NO334159B1 - Oralt desintegrerende tabletter og fremgangsmåte for å oppnå dem - Google Patents

Oralt desintegrerende tabletter og fremgangsmåte for å oppnå dem Download PDF

Info

Publication number
NO334159B1
NO334159B1 NO20045577A NO20045577A NO334159B1 NO 334159 B1 NO334159 B1 NO 334159B1 NO 20045577 A NO20045577 A NO 20045577A NO 20045577 A NO20045577 A NO 20045577A NO 334159 B1 NO334159 B1 NO 334159B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tablet
oral administration
proportion
specified
weight
Prior art date
Application number
NO20045577A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20045577L (no
Inventor
Javier Segado Ferran
Original Assignee
Warner Chilcott Iberia Sl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29724735&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO334159(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Chilcott Iberia Sl filed Critical Warner Chilcott Iberia Sl
Publication of NO20045577L publication Critical patent/NO20045577L/no
Publication of NO334159B1 publication Critical patent/NO334159B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen angår oralt desintegrerende tabletter, med andre ord tabletter for peroral administrering som desintegrerer hurtig i munnhulen, særlig på mindre enn 30 sek., og fremgangsmåte til å oppnå dem.
Utvikling av faste formuleringer som desintegrerer hurtig i munnen uten å kreve
vann har reist stor interesse på grunn av de fordelene dette gir for pasienter som har vanskeligheter med å svelge, så som gamle mennesker, barn, pasienter med mentale problemer og ikke samarbeidende pasienter, så vel som befolkningen generelt, siden de gjør det mulig for legemidlet å administreres uten behov for vann.
I European Pharmacopoeia (Ph. Eur) 4. utgave, supplement 4.1, publisert i oktober 2001, er oralt desintegrerende tabletter definert som ikke-belagte tabletter for plassering i munnen som desintegrerer hurtig før de svelges. Den etablerer også 3 min. som tiden under hvilke de må desintegrere i en desintegrasjonstest for tabletter og kapsler, i henhold til Ph. Eur. 2.9.1. fremgangsmåten.
Forskjellige teknologier er blitt utviklet, basert på alternativer til de konvensjonelle prosessene brukt til å oppnå tabletter, som gjør mulig å oppnå formler som desintegrerer hurtig i munnhulen, og som er meget velsmakende. De mest velkjente inkluderer de som gjør det mulig å oppnå oralt lyofilisat, matriser ved sammenpresning av sakkaridbaserte skjærformfnuggpartikler og filmer eller "wafere". Sammensetningene oppnådd ved å bruke nevnte teknologier har imidlertid ulemper i større eller mindre grad, så som at de er meget skjøre, ekstremt følsomme for atmosfærisk fuktighet, teknologisk vanskelig å oppnå og spesielt kostbare å produsere i industriell skala. For å forenkle de ovennevnte teknologier og særlig for å redusere produksjonskostnadene og overvinne de ovennevnte ulemper, er standard tablettproduksjonsprosesser blitt optimaliserte.
De oftest brukte fremgangsmåter for å oppnå tabletter inkluderer:
a) Å oppnå tabletter ved direkte kompresjon av blandinger som inneholder minst én uorganisk eksipient som er uoppløselig i vann, f.eks. kalsiumfosfat, én eller flere desintegrerende midler, f.eks. krospovidon og eventuelt vannoppløselige eksipienter. Nevnte teknologi er registrert som Ziplets<®>av Eurand og er beskrevet i den internasjonale patentsøknad WO 99/44580. Sammensetningene brukt inneholder imidlertid en høy prosentandel av uoppløselige eksipienter som etterlater en stor mengde av rester i munnen og ødelegger deres smak. b) Å oppnå tabletter via direkte kompresjon av blandinger som inneholder minst én ikke-direkte kompresjonsfyllmasse, f.eks. dekstrose, mannitol,
sorbitol, laktose og smøremiddel. Nevnte teknologi er registrert som Durasolv<®>av Cima, og er beskrevet i patent US 6 024 981.
c) Å oppnå multipartikulære tabletter fremstilt av blandinger av mikroinnkapslede aktive ingredienser og eksipienter som inneholder én eller
flere desintegrerende midler, én eller flere hygroskopiskemidler og et direkte kompresjonsoppløselig fortynningsmiddel. Nevnte teknologi er registrert som Flashtab® av Prographarm og er beskrevet i patent EP 0548356.
d) Å oppnå oralt desintegrerende tabletter som desintegrerer i oralhulen på mindre enn 60 sek., og som inneholder spraytørket mannitol, krospovidon og
andre eksipienter, ved direkte kompresjon. Nevnte teknologi er beskrevet i patentsøknad WO 00/57857 av Yuhan Corporation.
Alle ovennevnte prosesser for å oppnå tabletter involverer imidlertid i større eller mindre grad følgende ulemper: - Et høyt innhold av uoppløselige eksipienter eller mikroinnkapslede aktive ingredienser som gir formelen en sandaktig følelse etter at de er desintegrert i munnhulen og, følgelig problemer med smaken. - Overmåte lange desintegreringstider i sammenligning med orale lyofilisater eller wafere, som generelt oppløses på mindre enn 10 sek. - Utilstrekkelig mekanisk motstand for å motstå konvensjonell pakking og transport.
En første side ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe tabletter for oral administrering som desintegrerer hurtig i munnhulen, særlig på mindre enn 30 sek., og som neppe kan kjennes på tungen etter desintegrering.
En annen side av foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for å oppnå nevnte oralt desintegrerende tabletter via direkte kompresjon, hvor direkte kompresjon er forstått som en fremstillingsprosess som involverer bare silings-, blandings- og kompresjonsoperasjoner.
Overraskende har den foreliggende oppfinnelse klargjort at ved å bruke et fortynningsmiddel med høy oppløsningsgrad og høy kompressibilitet, å begrense andelen og størrelsen av partiklene til de uoppløselige ingredienser, kan blandinger med optimal kompressibilitet oppnås. Disse blandingene gjør det mulig å oppnå oralt desintegrerende tabletter som desintegrerer i munnen på mindre enn 30 sek., fortrinnsvis mindre enn 20 sek., med én gang de kommer i kontakt med spytt i munnhulen, og som neppe kan kjennes på tungen.
En ytterligere fordel er at tablettene beskrevet i oppfinnelsen har tilstrekkelig mekanisk motstandsstyrke for å motstå produksjons- og distribusjonstrinn, ulik andre hurtig desintegrerende formler så som orale lyofilisater, tabletter av sakkaridbasert skjæreformsfnugg og wafere. Tablettene i henhold til oppfinnelsen har en skjørhet på under 0,5 %, fortrinnsvis under 0,2 %, som spesifisert av Ph. Eur. 2.9.7. Disse skjørhetsverdiene gjør mulig pakking i enhver type pakke ved å bruke konvensjonelt maskineri, og krever ikke at spesielle retningslinjer må følges ved mellomlagring av tablettvolumene eller i matesystemene brukt i pakkevirksomheten.
Som et resultat angår den første side av foreliggende oppfinnelse en tablett for oral administrering som definert i de vedlagte krav 1-11.
A priori er det ingen begrensninger på de aktive ingredienser i denne oppfinnelse, skjønt de aktive ingredienser indisert for pasienter med svelgevanskeligheter, så som barn eller gamle pasienter og/eller ikke samarbeidsvillige pasienter, f.eks. pasienter med mentale problemer, er foretrukne kandidater.
Av spesiell interesse er de aktive ingredienser med doser fortrinnsvis under 50 mg pr. tablett. De foretrukne forbindelser er valgt fra, men ikke begrenset til følgende: antimavesårmedikamenter: famotidin; antiemetikum; ondansetron, granisetron, dolasetron, domperidon, metoklopramid; antihypertensive medikanenter: enalapril, losartan, kandesartan, valsartan, lisinopril, ramipril, doksazosin, terazosin; antihistaminmedikamenter: loratadin, cetirizin; antipsykotiske medikamenter: risperidon, olanzapin, quetiapin; antidpressive midler: paroksetin, fluoksetin, mirtazapin; analgetika og antiinflammatoriske medikamenter: piroksikam; antihyperkolesterolemimedikamenter: simvastatin, lovastatin, pravastatin; antimigrenemedikamenter: zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan; anti-epileptiske medikamenter: lamotrigin; anti-Parkinson-medikamenter: selegilin, apomorfin; anxiolyttiske medikamenter: diazepam, lorazepam, zolpidem; anti-astmalegemidler: zafirlukast, montelukast; ereksjonsdysfunksjonsmidler: sildenafil; både i deres fri baseform og i deres akseptable farmasøytiske salter, hydrater, sol vater eller isomerer.
De oralt desintegrerende tabletter beskrevet i foreliggende oppfinnelse desintegrerer på mindre enn 30 sek., fortrinnsvis på mindre enn 20 sek., med én gang de kommer i kontakt med spyttet i munnhulen. For å bestemme desintegrasjonstiden har en alternativ in vitro metode blitt standardisert som er mer diskriminerende enn den som er fremsatt i Ph. Eur. 2.9.1., sammen med en in vivo desintegrasjonstest. Verdiene oppnådd i begge testene er blitt funnet å være reproduserbare og er beslektet, hvor in vivo resultater alltid er lavere enn de oppnådd in vitro (se den eksperimentelle delen, eksempel 1). Testene brukt er beskrevet nedenfor i "tablettkarakterisering" delen fremsatt i den eksperimentelle delen i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Spraytørket mannitol, en eksipient som er kommersielt tilgjengelig, så som Mannogen™ EZ spraytørket mannitol fra SP1 Pharma og Pearlitol<®>SD fra Roquette har fysikalsk-kjemiske egenskaper som gjør dem ideelle for å utgjøre det egnede fortynningsmiddel i foreliggende oppfinnelse. Følgende er av spesiell interesse:
- Det oppløses lett i vann (1 i 5,5 deler ved 20°C).
- Det oppløses hurtig i vann (5 g oppløses på ca. 5 s i 150 ml vann ved 20°C). Denne desintegreringsgraden er mye hurtigere enn den til direkte sammenpresset mannitol, den til pulvermannitol og andre beslektede sakkarideksipienter. Spraytørket mannitol er grunnleggende bygget opp av den krystallinske form a, ulik de andre typene av mannitol, som er bygget opp av P-formen. Begge former kan lett skilles ved å bruke IR-spektrum. - Den har optimal fluiditet for direkte kompresjonsprosesser (strømbarhet: 6 sek. og evne til å sette seg: 16-18 ml).
- Den er meget komprimerbar (kohesjonsindeks: 1500-2000).
- Den har god fortynningskapasitet på grunn av størrelsen og formen til partikkelen, som gjør det mulig å akseptere store mengder av aktive ingredienser som ikke er så lett komprimerbare. - Dette er et produkt med en deformering ved fragmentering når det blir utsatt for trykk, som danner nye partikkeloverflater og blir ufølsom til tap av komprimerbarhet på grunn av oversmøring med hydrofobe smøremidler. - Den er meget kjemisk stabil; ikke-hygroskopisk og danner ikke Maillard-reaksjoner med aminogrupper så som andre beslektede sakkarideksipienter. - Den har optimale organoleptiske egenskaper på grunn av den negative oppløsningsvarmen (følelse av friskhet), dens søtningskraft på ca. 50 % av den til sukrose, og har en utmerket smak på grunn av dens lille partikkelstørrelse.
Det har blitt etablert at forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse må inneholde minst 59,5 % av spraytørket mannitol.
Med hensyn på oppløsningskapasiteten til spraytørket mannitol generelt er det blitt etablert at for å garantere komprimerbarhet og fluiditet i blandingen som skal komprimeres, må det aktive ingrediensinnhold ikke overskride 10 vekt% regnet på total vekt av tabletten. Også for å garantere smaken til det avsluttede produkt og blandingens homogenitet må den aktive ingrediens være et fint pulver, hvor minst 90 vekt% av den aktive ingrediens har en partikkelstørrelse på mindre enn 100 jam.
For å minimalisere desintegrasjonstid og maksimalisere den mekaniske motstand til
tablettene i henhold til foreliggende oppfinnelse, har et
desintegrasjonspromotersystem blitt konstruert, fremstilt av følgende:
- Mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. Avicel<®>PH 101 eller Emcocel<®>50 M) med gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 50 u.m, hvor minst 99 vekt% av den mikrokrystallinske cellulosen er under 250 (.im. Andelen av mikrokrystallinsk cellulose er fra 10-18 vekt% regnet på den totale vekt av tabletten, fortrinnsvis fra 12-15 %. Nevnte mengde gjør det mulig å forbedre signifikant komprimerbarheten, redusere skjørheten og oppnå en betydelig reduksjon i desintegrasjonstid. Høyere mengder har en negativ innflytelse på formelens velsmakenhet og lavere mengde reduserer kapasiteten til desintegrasjonspromoteren. - Natriumkroskarmellose (f.eks. Ac-Di-Sol<®>) er tilstede i en andel fra 1-4 vekt% regnet på den totale vekten til tabletten, fortrinnsvis fra 2-3 %. Høyere mengder har en negativ innflytelse på formelens smak og gir ikke signifikante fordeler med hensyn på desintegrasjonsgrad. - Eventuelt kan et fuktighetsabsorberende middel tilsettes, så som utfelt silika (f.eks. Sylcid<®>) i en andel fra 0,1-0,5 vekt% regnet på den totale vekten av
tabletten, som kan motvirke hydrofobisiteten til visse aktive ingredienser og forbedre fluiditeten til blandingen.
Fortrinnsvis bør nevnte desintegrasjonspromotersystem være i en andel av 10-18,5 vekt% regnet på den totale vekten til blandingen.
Tablettene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også inneholde et søtningssystem/smakssystem for å forbedre pasientaksepteringen, fremstilt av: - Et kunstig søtningsstoff eller en kombinasjon derav som er tilpasset i henhold til de organoleptiske egenskaper til den aktive ingrediens. Følgende kan anvendes, men listen ekskluderer ikke andre muligheter: aspartam, natriumcyklamat, natriumsakkarin, ammoniumglykyrrizinat, neohesperidindihydrochalkon. Innholdet av kunstig søtningsstoff er fra 0,5-2 vekt% regnet på den totale vekten av tabletten. - Et smaksmiddel, fortrinnsvis et mikroinnkapslet pulversmaksmiddel på en understøttelse som er oppløselig og som desintegrerer i vann. Smaksmiddelinnholdet er fra 0,4-2 vekt% regnet på den totale vekten av tabletten.
Eventuelt kan ioniske utvekslingsharpikser eller polymerer som danner komplekser med de aktive ingredienser tilsettes, noe som gjør mulig maskering av ubehagelige smaker. De følgende kan anvendes, men listen ekskluderer ikke andre muligheter: polyvidon, (3-syklodekstrin, kaliumpolakrilin.
Særlig gode resultater med hensyn på maskering av ubehagelig smak av aktive ingredienser er blitt oppnådd ved å bruke systemet fremstilt av aspartam, ammoniumglykyrrizinat, mentolert smaksmiddel og L-mentol (0,2-0,2 vekt%), som på grunn av sin oppfriskende virkning har en synergistisk effekt med den spraytørkede mannitol og en god smaksmaskerende kapasitet på grunn av sin residualvirkning. Derfor er sammensetningen i henhold til oppfinnelsen med sitt søtnings/smakssystem gunstig ved at den unngår anvendelse av kostbare prosesser så som mikroinnkapsulering eller belegging av de aktive ingrediensene for å maskere deres bitre smak.
Avslutningsvis for å lette kompresjonsoperasjonen kan et smøremiddel tilsettes, og hvis nødvendig et antiklebende middel i egnet forhold. Skjønt det foretrukne smøremidlet er magnesiumstearat kan andre mindre hyrofobe smøremidler anvendes for å motvirke hydrofobisiteten i visse tilfeller av spesifikt aktive ingredienser så som natriumfumarat, polyetylenglykol 6000, natriumlaurylsulfat og en kombinasjon av magnesiumstearat med natriumlaurylsulfat (9:1) og sukroseestere. Andelen av smøremiddel skal være fra 0,5-2 vekt% regnet på den totale vekten av tabletten. Andelen av antiklebende middel, så som talkum, kolloidalt silikondioksid, skal være fra0,5-2 vekt% regnet på den totale vekten av tabletten.
En annen fordel er at smaken forbedres til og med mer hvis andelen av uoppløselige ingredienser er under 20 %. Uoppløselige ingredienser i sammensetningen i henhold til oppfinnelsen inkluderer: mikrokrystallinsk cellulose, natriumkroskarmellose, fuktighetsadsorberende middel, smøremiddel, antiklebemidler og uoppløselige aktive ingredienser.
Den foreliggende oppfinnelse viser at det er mulig å ha en signifikant innflytelse på desintegreringshastigheten til tablettene ved å modifisere dimensjoner og fasong til
tabletten. Generelt, desto tynnere tabletten er og desto større dens porøsitet er jo hurtigere blir matriksstrukturen svekket når den kommer i kontakt med spytt, siden desintegrasjonsprosessen blir igangsatt etter fukting av hele matrisen via kapillærvirkning. I tillegg vil enhver form som maksimaliserer kontaktoverflaten med spyttet fremstille en signifikant reduksjon i desintegrasjonstid, og oppnår desintegrasjonsverdier på opptil under 20 sek. Den foretrukne fasong i henhold til foreliggende oppfinnelse er en flat rund avfreset tablett med tykkelse fra 2,2-1,8 mm, skjønt dette er ikke eksklusivt.
Således skal blandingen av de ovennevnte forbindelser transformeres til oralt desintegrerende tabletter i henhold til fremgangsmåten for å oppnå dem beskrevet nedenfor og definert i de vedlagte krav 12-14.
I henhold til oppfinnelsen har tablettene:
- En skjørhet under 0,5 %, fortrinnsvis under 0,2 %.
- En desintegrasjonstid i munnhulen på mindre enn 30 sek., fortrinnsvis mindre enn 20 sek.
En tilsynelatende tetthet fra 1,1 -1,3 g/ml.
Den tilsynelatende tetthet på tablettene blir beregnet ved hjelp av å dele massen (m) med volumet (f.eks. V=7t-r<2->h, hvis tabletten er flat og rund lik den foretrukne fasong foreslått i foreliggende oppfinnelse, hvor r er radius og h er tykkelsen til tabletten). Det er blitt vist at de tilsynelatende tetthetene til tablettene oppnådd i henhold til foreliggende oppfinnelse korrelerer til motstand mot brekkasje av tablettene og deres desintegrasjonstid i munnen. Det er også blitt vist at tablettene med tilsynelatende tettheter fra 1,1-1,3 g/ml gjør det mulig å garantere spesifikasjonene av skjørhet og desintegrasjon, som er målet med foreliggende oppfinnelse.
Det er også blitt observert at for å garantere oppfyllelse av spesifikasjonen av desintegrasjonstiden i munnhulen bør tablettene desintegrere på mindre enn 40 sek. i in vitro desintegrasjonstest beskrevet i tablettkarakteriseringsdelen av den eksperimentelle del av foreliggende oppfinnelse.
Som nevnt tidligere angår foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte til å oppnå nevnte oralt desintegrerende tabletter som omfatter direkte kompresjon.
Tablettene beskrevet i oppfinnelsen blir oppnådd ved kompresjon av en pulverblanding til en fast form, hvor dimensjoner og fasong gjør mulig enda ytterligere minimalisering av desintegrasjonstid.
Særlig omfatter fremgangsmåten for å oppnå en tablett for oral administrering som tidligere definertfølgende trinn: i) siling og blanding av komponentene med unntagelse av smøremidlet;
ii) siling avsmøremidlet;
iii) blanding av alle komponentene; og
iv) direkte kompresjon av den endelige blanding.
I noen tilfeller kan sekvensielle blandingsprosesser være nødvendig for å garantere homogeniteten til innholdet av blandingen eller for å garantere funksjonaliteten til visse eksipienter (f.eks. blandinger av aktiv ingrediens med polymerer for smaksmaskering).
På grunn av den høye komprimerbarheten til sammensetningen i henhold til foreliggende oppfinnelse er det mulig å oppnå tabletter med egnet mekanisk motstand, ved å anvende lave trykk under kompresjonsprosessen, fortrinnsvis fra 3-10 kN.
Blandinger som er vurdert egnet for kompresjon er de som har en flytbarhet under eller lik 10 sek., bestemt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Ph. Eur. 2.9.16 og/eller en evne til å tette seg (V10-V500) under eller lik 20 ml, bestemt i henhold til Ph. Eur. 2.9.15.
Fortrinnsvis må blandingen også ha en foretrukket kohesjonsindeks (CI) på over 700, CI er helningen til den rette linje som justerer hardhets verdi ene (Newtons) i henhold til styrken på kompresjonen (decaNewtons), multiplisert med IO<5>.
Beskrivelse av figurene
Fig. 1- viser skjematisk in vitro desintegrasjonstesten. I fig. 1 er tablett 1 plassert i en Petriskål 2 på et filterpapir med et 9-10 ml desintegrasjonsmedium 3.
Eksperimentell del
Spesielle utforminger er vist ved følgende eksempler uten å begrense oppfinnelsens område.
Generell prosess:
- Vei alle komponentene i formuleringen.
- Sil, med unntagelse av smøremidlet, gjennom en 0,5 mm sil.
- Bland i en Turbula T2B-blander i 5 min.
- Sikt smøremidlet gjennom en 0,32 mm sikt.
- Bland i en Turbula T2B-blander i 2 min.
- Komprimer i en maskin tilpasset de egnede kompresjonsverktøy, i henhold til spesifikasjoner av etablert vekt, tykkelse og hardhet.
Karakterisering av tabletter:
Hardhet (N):
Dette blir bestemt i en Schleuniger 6D durometer ved å bruke motstand mot knusingsmetoden fremsatt i Ph. Eur. 2.9.8. Den Gjennomsnittlige verdi og området for målingene er beskrevet i detalj.
Vekt (mg):
Dette blir bestemt ved en analytisk vekt med en prøve på 10 tabletter. Gjennomsnittlig verdi og område av bestemmelsene er beskrevet i detalj.
Tykkelse (mm):
Dette blir bestemt med en kaliperfirkant ved å bruke en prøve på 10 tabletter. Gjennomsnittlig verdi og område på bestemmelsene er beskrevet i detalj.
Sprøet (%):
Dette blir bestemt i en Pharmatest sprøhetstester ved å bruke fremgangsmåten fremsatt i Ph. Eur. 2.9.7.
Strekkstyrke (N/mm<2>):
Dette blir beregnet basert på Gjennomsnittlige verdier for hardhet og tykkelse i henhold til formelen T = 2-F/7i-d-h; hvor "F" er motstand mot knusing, "d" er diameter av tabletten og "h" er tykkelsen.
In vitro desintegrasjonstest (s):
På en 100x10 mm glass Petriskål, plasser et 90mm i diameter filterpapir (referanse: WH 1442090) og hell på nevnte skål et volum på 9-10 ml desintegrasjonsmedium ved romtemperatur (vandig oppløsning av 10 % (vekt/vekt) av kobolt II 6-hydratklorid). Tipp skålen inntil hele papiret er gjennomvått og det er ingen luftbobler under det. Øyeblikkelig etter fremstilling, plasser en tablett på skålen og start kronometeret. Observer hvordan vannet stiger ved kapillærvirkning og det avsluttende desintegrasjonspunkt er beregnet å være når tabletten er totalt våt. Seks
tabletter blir testet på hver skål (se fig. 1: in vitro desintegrasjonstest):
In vivo desintegrasjonstest (s):
Plasser den oralt desintegrerende tablett på tungen, start kronometeret og sug aktivt inntil den er fullstendig desintegrert. Total desintegrasjon er vurdert å ha blitt nådd når tabletten er fullstendig nedbrutt i munnen, selv om det fremdeles kan være rest som skal svelges. Noter ned tiden i sekunder. Utfør testen med maksimalt tre
tabletter.
EKSEMPEL 1
En placebo for oralt desintegrerende tabletter ble oppnådd ved å bruke den generelle fremgangsmåten beskrevet innledningsvis og sammensetningen gitt i tabell I. Tabell I gir en oppsummering av resultatene oppnådd ved karakterisering av tablettene. Tabell II og III setter sammen resultatene oppnådd i in vitro og in vivo desintegrasjonstestene ved to forskjellige analyser.
Det er ingen statistisk signifikante forskjeller mellom individene under deteksjon av det avsluttende punkt i in vitro desintegrasjonstesten (p=0,9804)
Det er ingen statistiske signifikante forskjeller mellom individene ved deteksjon av det avsluttende punkt i in vivo desintegrasjonstesten (p=0,4817). Det er imidlertid forskjeller mellom "in vivo" og "in vitro" desintegrasjonstest (p<0,05). Generelt er verdiene oppnådd i in vitro testen høyere enn de oppnådd in vivo.
EKSEMPLER 2-6
Fem oralt desintegrerende placebotablettforbindelser ble fremstilt for å bestemme det optimale innhold av det desintegrerende system og det foreslåtte fortynningsmiddel, ved å bruke generelle fremgangsmåter beskrevet innledningsvis og med sammensetningen som beskrevet i detalj i tabell IV. De oppnådde resultatene ved karakterisering av tablettene er gitt i tabell V.
Resultatene oppnådd fra denne serie av eksperimenter styrker de ideelle egenskaper til promotersystemet for desintegrasjonen foreslått i foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 7
En blanding av oralt desintegrerende tabletter av ondansetron ble fremstilt ved å bruke den generelle fremgangsmåten beskrevet tidligere og med sammensetningen som gitt i tabell VI. For å bestemme innvirkningen av fasong og dimensjoner til tabletten på desintegrasjonstiden, ble forbindelsen presset med tre forskjellige formater. Resultatene oppnådd er gitt i tabell VII.
Det er vist at de flate tablettene desintegrerer signifikant hurtigere enn de konvekse og at tykkelsen også påvirker desintegrasjonstiden.
EKSEMPEL 8
En blanding av oralt desintegrerende tabletter av granisetron ble fremstilt, ved å bruke den generelle fremgangsmåten tidligere beskrevet og med sammensetning og resultater gitt i tabell VIII.
EKSEMPEL 9
En blanding av oralt desintegrerende tabletter med risperidon ble fremstilt, ved å bruke den generelle fremgangsmåten beskrevet tidligere og med sammensetning og resultater gitt i tabell IX. De oppnådde resultatene ved karakterisering av tablettene er også gitt i tabell IX.
EKSEMPEL 10
En blanding av oralt desintegrerende tabletter med fluoksetin ble fremstilt ved å bruke den generelle fremgangsmåten beskrevet tidligere og med sammensetninger og resultater gitt i tabell X. Resultatene oppnådd i karakterisering av tablettene også gitt i tabell X.
EKSEMPEL 11
En blanding av oralt desintegrerende tabletter med paroksetin ble fremstilt ved å bruke den generelle fremgangsmåten beskrevet tidligere og med sammensetninger og resultater gitt i tabell XI. Resultatene oppnådd i karakterisering av tablettene er også gitt i tabell XI.
Skjønt oppfinnelsen er blitt beskrevet med referanse til de ovennevnte spesifikke utformingene, må alle modifikasjoner og forandringer som kan foretas av en mann med kunnskap på området som rutinepraksis vurderes innenfor foreliggende oppfinnelses beskyttelsesområde.

Claims (14)

1. Tablett for oral administrering som desintegrerer hurtig i munnhulen på mindre enn 30 sek., karakterisert vedat den omfatter: i) spraytørket mannitol i en andel på minst 59,5 %; ii) aktiv ingrediens i en andel under eller lik 10 %, som et fint pulver hvori minst 90 % av vekten av den aktive ingrediens har en partikkelstørrelse på mindre enn 100 u,m; iii) mikrokrystallinsk cellulose i en andel fra 10-18 %, med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 50 um, hvor minst 99 % av vekten av mikrokrystallinsk cellulose har en partikkelstørrelse under 250 jam; iv) natriumkroskarmellose i en andel på 1-4 %; og v) et smøremiddel i en andel fra 0,5-2 % i vekt, hvor, med mindre noe annet er spesifisert, prosentandelene er uttrykt i prosent vekt regnet på den totale vekten av tabletten.
2. Tablett for oral administrering som angitt i krav 1, karakterisert vedat den har en sprøhet under 0,5 % i henhold til Ph. Eur.
2.9.7.
3. Tablett for oral administrering som angitt i krav 2, karakterisert vedat den har en sprøhet under 0,2 % ifølge Ph. Eur. 2.9.7.
4. Tablett for oral administrering som angitt i krav 1, karakterisert vedat den har en tilsynelatende tetthet fra 1,1-1,3 g/ml.
5. Tablett for oral administrering som angitt i krav 1, karakterisert vedat den har et smaksmiddel i en andel fra 0,5-2 vekt% regnet på den totale vekten av tabletten.
6. Tablett for oral administrering som angitt i krav 5, karakterisert vedat den har et kunstig søtstoff i en andel fra 0,5-2 vekt% regnet på den totale vekten av tabletten.
7. Tablett for oral administrering som angitt i krav 1, karakterisert vedat den har et fuktighetsadsorberende middel i en andel fra 0,1-0,5 vekt% regnet på den totale vekten av tabletten.
8. Tablett for oral administrering som angitt i krav 1, karakterisert vedat den har et antiklebemiddel i en andel fra 0,5-2 vekt% regnet på den totale vekt av tabletten.
9. Tablett for oral administrering som angitt i krav 1, karakterisert vedat andelen av uoppløselige elementer er under 20 vekt% regnet på den totale vekten av tabletten.
10. Tablett for oral administrering som angitt i ethvert av de tidligere krav,karakterisert vedat nevnte tablett har rund fasong og er flat og avfreset, hvori nevnte tablett har en tykkelse fra 1,8-2,2 mm.
11. Tablett for oral administrering som angitt i krav 10, karakterisert vedat den desintegreres hurtig i munnhulen på mindre enn 20 sek.
12. Fremgangsmåte til å oppnå en tablett for oral administrering som angitt i ethvert av kravene 1-11, karakterisert vedat den omfatter følgende trinn: i) siling og blanding av komponentene med unntagelse av smøremidlet; ii) siling av smøremidlet; iii) blanding av alle komponentene; og iv) direkte kompresjon av den endelige blanding.
13. Fremgangsmåte til å oppnå en tablett som angitt i krav 12,karakterisert vedat den nevnte endelige blanding har en gjennomstrømbarhet under eller lik 10 sek i henhold til Ph. Eur. 2.9.16.
14. Fremgangsmåte til å oppnå en tablett som angitt i krav 12,karakterisert vedat den endelige blanding har en evne til å sette seg under eller lik 20 ml i henhold til Ph. Eur 2.9.15.
NO20045577A 2002-06-10 2004-12-21 Oralt desintegrerende tabletter og fremgangsmåte for å oppnå dem NO334159B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200201440A ES2199061B1 (es) 2002-06-10 2002-06-10 Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.
PCT/IB2003/002446 WO2003103629A1 (en) 2002-06-10 2003-06-04 Orally disintegrating tablets and process for obtaining them.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20045577L NO20045577L (no) 2004-12-21
NO334159B1 true NO334159B1 (no) 2013-12-23

Family

ID=29724735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045577A NO334159B1 (no) 2002-06-10 2004-12-21 Oralt desintegrerende tabletter og fremgangsmåte for å oppnå dem

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20060165781A1 (no)
EP (1) EP1534237B1 (no)
JP (1) JP2005533045A (no)
KR (1) KR100826819B1 (no)
CN (1) CN100428926C (no)
AR (1) AR040183A1 (no)
AT (1) ATE422154T1 (no)
AU (1) AU2003232415B2 (no)
BR (1) BR0311708A (no)
CA (1) CA2487834C (no)
CY (1) CY1108961T1 (no)
DE (1) DE60326074D1 (no)
DK (1) DK1534237T3 (no)
EG (1) EG25919A (no)
ES (2) ES2199061B1 (no)
HK (1) HK1076252A1 (no)
HR (1) HRP20041158B1 (no)
IL (1) IL165523A (no)
JO (1) JO2560B1 (no)
MA (1) MA27309A1 (no)
MX (1) MXPA04012464A (no)
MY (1) MY139585A (no)
NO (1) NO334159B1 (no)
NZ (1) NZ536966A (no)
PE (1) PE20040069A1 (no)
PL (1) PL207009B1 (no)
PT (1) PT1534237E (no)
RU (1) RU2321389C2 (no)
SA (1) SA03240275B1 (no)
SI (1) SI1534237T1 (no)
TW (1) TWI288002B (no)
WO (1) WO2003103629A1 (no)
ZA (1) ZA200409894B (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1323400A (en) * 1998-10-27 2000-05-15 Fuisz Technologies Ltd. Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters
US7815937B2 (en) 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP2007507548A (ja) * 2003-10-07 2007-03-29 アンドルックス ファーマスーティカルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 速崩壊型製剤
ES2238001B1 (es) 2004-01-21 2006-11-01 Vita Cientifica, S.L. Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos.
JP2005306770A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Toa Eiyo Ltd 口腔内速崩壊型製剤及びその製造方法
IS7290A (is) * 2004-05-28 2005-11-29 Actavis Group Lyfjasamsetningar sem innihalda risperidone
DE102004034043A1 (de) * 2004-07-13 2006-02-09 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mirtazapin enthält
GB0423800D0 (en) 2004-10-27 2004-12-01 Orexo Ab New pharmaceutical formulations
WO2006087629A2 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Aurobindo Pharma Limited Rapidly disintegrating composition of olanzapine
TWI383809B (zh) * 2005-06-29 2013-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末
US20070092586A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Alamo Pharmaceuticals Compositions and methods for the administration psychotropic drugs which modulate body weight
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US7811604B1 (en) 2005-11-14 2010-10-12 Barr Laboratories, Inc. Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
CN100457100C (zh) * 2005-12-23 2009-02-04 北京科信必成医药科技发展有限公司 甲氧氯普胺口腔崩解片及其生产方法
CN100360128C (zh) * 2005-12-23 2008-01-09 北京科信必成医药科技发展有限公司 石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US20080254118A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Hans-Werner Wernersbach Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
EP2076249A2 (en) * 2006-10-27 2009-07-08 FMC Corporation Dry granulation binders, products, and use thereof
US20080254117A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Noel Cotton Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
EP2205213A2 (en) 2007-10-01 2010-07-14 Laboratorios Lesvi, S.L. Orodispersible tablets
EP3354276B1 (en) 2007-11-13 2020-01-01 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
US20100310686A1 (en) * 2007-11-14 2010-12-09 Uxmal S.A., Chile Extracts of deschampsia antarctica desv, with antineoplastic activity
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
ES2676288T3 (es) * 2008-06-20 2018-07-18 Merck Patent Gmbh Matriz de comprimidos directamente compresible y rápidamente desintegrable
FR2933299B1 (fr) 2008-07-04 2012-02-03 Roquette Freres Mannitol orodispersible
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
KR101033975B1 (ko) * 2008-10-10 2011-05-11 이희엽 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
EP2198857A1 (en) 2008-12-19 2010-06-23 Ratiopharm GmbH Oral dispersible tablet
DE102009016584A1 (de) * 2009-04-06 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein Sildenafil-Salz
CN101874790B (zh) * 2009-04-29 2012-06-06 齐鲁制药有限公司 雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片及其制备方法
CN101904824B (zh) * 2009-06-04 2012-07-18 齐鲁制药有限公司 奥氮平口崩片制剂及其制备方法
CA2765033C (en) 2009-06-12 2020-07-14 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
US20110105441A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Fmc Corporation Stable Orally Disintegrating Tablets Having Low Superdisintegrant
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP2515879A4 (en) * 2009-12-22 2014-04-02 Fmc Corp Inc FINE PARTICLE CROSCARMELLOSIS AND USES THEREOF
WO2011138797A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Cadila Healthcare Limited Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6084826B2 (ja) * 2012-11-27 2017-02-22 古河産機システムズ株式会社 造粒物検査装置および造粒物の検査方法
WO2016126012A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd Tablet and method of preparing the same
KR101545268B1 (ko) 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법
JP6469234B2 (ja) * 2015-09-04 2019-02-13 株式会社ダイセル 超速崩壊錠剤及びその製造方法
CN107789328B (zh) * 2016-09-07 2021-02-26 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片及其制备方法
KR102290312B1 (ko) 2017-04-10 2021-08-17 주식회사 엘지생활건강 정제 조성물 및 이의 제조방법
ES2969702T3 (es) * 2017-06-27 2024-05-22 Daiichi Sankyo Co Ltd Comprimido
CN115176118A (zh) * 2019-12-16 2022-10-11 西北大学 冻干的试剂
CN113730365A (zh) * 2021-08-10 2021-12-03 杭州新诺华医药有限公司 一种奥氮平口腔崩解片及其制备方法
CN114224855B (zh) * 2021-12-01 2023-11-28 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种甲磺酸多沙唑嗪口含片及其制备方法
GB2627294A (en) * 2023-02-20 2024-08-21 Novumgen Ltd A fast-disintegrating tablet of bisoprolol or pharmaceutically acceptable salts thereof and its process of preparation
CN116251067B (zh) * 2023-04-23 2024-06-07 淄博市中心医院 一种氟康唑片、制备方法及用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987001936A1 (en) * 1985-09-25 1987-04-09 Gerhard Gergely Desintegration tablet and process for its manufacture
IT1238072B (it) * 1990-01-19 1993-07-03 Sclavo Spa Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina
FR2710637B1 (fr) * 1993-09-28 1995-12-08 Roquette Freres Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation.
FR2722408B1 (fr) * 1994-07-15 1996-10-04 Vacher Dominique Nouveau procede de realisation de formes pharmaceutiques seches a delitement quasiment instantane etles formes pharmaceutiques ainsi realisees
US5686107A (en) * 1995-01-30 1997-11-11 Fmc Corporation Chewable pharmaceutical tablets
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
JPH10298062A (ja) * 1997-04-24 1998-11-10 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 口腔内速溶型錠剤
US5904937A (en) * 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
SE9803240D0 (sv) * 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
WO2000057857A1 (en) * 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
JP2001058944A (ja) * 1999-06-18 2001-03-06 Takeda Chem Ind Ltd 速崩壊性固形製剤
WO2000078292A1 (fr) * 1999-06-18 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations solides a desintegration rapide
EP1202716A1 (en) * 1999-08-17 2002-05-08 Novartis Consumer Health S.A. Rapidly dissolving dosage form and process for making same
CA2342121C (fr) * 2000-03-29 2010-05-25 Roquette Freres Mannitol pulverulent et son procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NZ536966A (en) 2006-08-31
CN100428926C (zh) 2008-10-29
HRP20041158A2 (en) 2005-04-30
HK1076252A1 (en) 2006-01-13
PL374197A1 (en) 2005-10-03
PL207009B1 (pl) 2010-10-29
NO20045577L (no) 2004-12-21
IL165523A0 (en) 2006-01-15
MY139585A (en) 2009-10-30
DE60326074D1 (de) 2009-03-19
TWI288002B (en) 2007-10-11
RU2004135377A (ru) 2005-09-10
TW200403080A (en) 2004-03-01
ZA200409894B (en) 2006-05-31
CA2487834A1 (en) 2003-12-18
MXPA04012464A (es) 2005-06-08
ES2199061A1 (es) 2004-02-01
PT1534237E (pt) 2009-05-05
BR0311708A (pt) 2005-03-15
CA2487834C (en) 2009-07-14
AU2003232415B2 (en) 2008-05-15
US20060165781A1 (en) 2006-07-27
SI1534237T1 (sl) 2009-06-30
IL165523A (en) 2011-07-31
ES2199061B1 (es) 2005-02-16
CY1108961T1 (el) 2014-07-02
PE20040069A1 (es) 2004-03-25
KR100826819B1 (ko) 2008-05-02
RU2321389C2 (ru) 2008-04-10
HRP20041158B1 (en) 2012-11-30
JP2005533045A (ja) 2005-11-04
EP1534237B1 (en) 2009-02-04
EG25919A (en) 2012-10-15
WO2003103629A1 (en) 2003-12-18
SA03240275B1 (ar) 2008-11-19
DK1534237T3 (da) 2009-05-04
CN1658838A (zh) 2005-08-24
AU2003232415A1 (en) 2003-12-22
EP1534237A1 (en) 2005-06-01
ES2320753T3 (es) 2009-05-28
ATE422154T1 (de) 2009-02-15
JO2560B1 (en) 2010-09-05
MA27309A1 (fr) 2005-05-02
KR20050062467A (ko) 2005-06-23
AR040183A1 (es) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334159B1 (no) Oralt desintegrerende tabletter og fremgangsmåte for å oppnå dem
US6740339B1 (en) Quickly disintegrating solid preparations
KR101740835B1 (ko) 작용화 탄산칼슘을 포함하는 속붕해성 고형 제형 제제 및 이의 제조 방법
KR101360526B1 (ko) 개선된 약력학적 특성을 갖는 약물 제형
KR101442862B1 (ko) 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제
US20100233278A1 (en) Rapidly disintegrating solid preparation
WO2000057857A1 (en) Rapidly disintegrable tablet for oral administration
JP4551627B2 (ja) 口腔内崩壊錠剤の製造方法
JP2012188364A (ja) ガランタミンを含有する口腔内崩壊錠剤
US7811604B1 (en) Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same
AU2003215708B9 (en) Orodispersible pharmaceutical composition comprising perindopril
EP1634586A1 (en) Fast water-dispersible domperidone tablets
US8906949B2 (en) Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
JP4329947B1 (ja) 内服用錠剤
JP2007224021A (ja) イグラチモドを含有する速崩壊性錠剤
JP5584509B2 (ja) 口腔内崩壊錠剤
EP1093810B1 (en) Fast-dissolving tablet comprising brotizolam
TW201626989A (zh) 超高速崩解錠劑

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired