PL207009B1

PL207009B1 - Tabletka rozpadająca się w ustach i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL207009B1
Application number: PL374197A
Authority: PL
Inventors: Ferran Javier Segado
Original assignee: Vita Cientifica
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-06-04
Publication date: 2010-10-29
Also published as: HRP20041158A2; ZA200409894B; AR040183A1; US20060165781A1; SA03240275B1; SI1534237T1; MXPA04012464A; DK1534237T3; AU2003232415A1; KR20050062467A; EP1534237A1; AU2003232415B2; RU2004135377A; ES2199061A1; PE20040069A1; JP2005533045A; CN1658838A; CN100428926C; IL165523A0; DE60326074D1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest tabletka rozpadająca się w ustach, czyli tabletki do podawania doustnego, która szybko rozpada się w jamie ustnej, w szczególności w czasie poniżej 30 sekund, jak również sposób jej wytwarzania.

Opracowanie stałych preparatów szybko rozpadających się w ustach nie wymagających wody wzbudza szerokie zainteresowanie ze względu na wynikające z ich podawania korzyści dla pacjentów mających trudności z połykaniem, takich jak ludzie starsi, niemowlęta, pacjenci z zaburzeniami osobowości i odmawiający współpracy, jak również pacjentów generalnie, ponieważ stwarza możliwość podawania leku bez potrzeby wody.

W czwartej edycji Farmakopei Europejskiej, Suplement 4.1, opublikowanej w październiku 2001, tabletki rozpadające się w ustach określone są jako niepowlekane tabletki do umieszczania w ustach, które przed poł knię ciem ulegają szybkiemu rozpadowi. Okreś lony jest również czas 3 minut jako czas, w którym muszą one ulec rozpadowi w teście rozpadu dla tabletek i kapsułek, zgodnie z metodą 2.9.1, Ph. Eur.

Opracowano różne technologie oparte na alternatywnych dla konwencjonalnych procesów, które umożliwiają otrzymanie preparatów o bardzo przyjemnym smaku szybko rozpadających się w jamie ustnej. Najbardziej znane technologie obejmują te, które umożliwiają otrzymywanie doustnych liofilizatów, matryc wytwarzanych przez tabletkowanie cząstek opartych na cukrach przy dużych siłach ścinania oraz błon lub opłatków. Jednakże, kompozycje otrzymywane przy użyciu wspomnianych technologii są w mniejszym lub większym stopniu obarczone wadami, takimi jak wysoka kruchość, wyjątkowa wrażliwość na wilgotność powietrza, trudności technologiczne w procesie wytwórczym, a zwłaszcza koszty produkcji na skalę przemysłową.

Dla uproszczenia wyżej wspomnianych technologii, a zwłaszcza obniżenia kosztów produkcji i przezwyciężenia powyższych niedogodności, zoptymalizowano standardowe procesy wytwarzania tabletek.

Najczęściej stosowane sposoby otrzymywania tabletek obejmują:

a) Otrzymywanie tabletek przez bezpośrednie tabletkowanie mieszanin zawierających co najmniej jedną nieorganiczną substancję pomocniczą, która jest nierozpuszczalna w wodzie, na przykład, fosforan wapnia, jeden lub więcej środków rozsadzających, na przykład, krospowidon i, ewentualnie, substancje pomocnicze rozpuszczalne w wodzie. Powyższa technologia jest zastrzeżona przez Eurand jako Ziplets® i opisana w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/44580. Jednakże stosowane kompozycje mają wysoki udział procentowy nierozpuszczalnych substancji pomocniczych, które pozostawiają dużą ilość osadu w ustach i psują wrażenie smakowe.

b) Otrzymywanie tabletek przez bezpośrednie tabletkowanie mieszanin zawierających co najmniej jeden wypełniacz nieulegający bezpośredniej kompresji, na przykład, dekstrozę, mannitol, sorbitol, laktozę, i czynnik smarujący. Technologia ta jest zarejestrowana przez Cima jako Durasolv® i opisana w patencie US 6,024,981.

c) Otrzymywanie tabletek złożonych z wielu cząstek, sporządzonych z mieszanin składników aktywnych i substancji pomocniczych zamkniętych w mikrokapsułkach, które zawierają jeden lub więcej czynników rozsadzających, jeden lub więcej czynników absorbujących wodę i rozpuszczalny rozcieńczalnik do bezpośredniego tabletkowania. Technologia ta jest zarejestrowana przez Prographarm jako Flashtab® i opisana w patencie EP 0548356.

d) Otrzymywanie tabletek rozpadających się w ustach o czasie rozpadu w jamie ustnej poniżej 60 sekund, zawierających suszony rozpyłowo mannitol, krospowidon i inne substancje pomocnicze, przez bezpośrednie tabletkowanie. Technologia ta jest opisana w zgłoszeniu patentowym WO 00/ /57857 przez Yuhan Corporation.

Jednakże, wszystkie wyżej wymienione procesy otrzymywania tabletek wiążą się, w większym lub mniejszym stopniu, z następującymi niedogodnościami:

- wysoką zawartością nierozpuszczalnych substancji pomocniczych lub zamknię tych w mikrokapsułkach substancji aktywnych, które po rozpadzie w jamie ustnej nadają preparatowi posmak piasku i, w konsekwencji, stwarzają problemy z wrażeniem smakowym;

- nadmiernie długimi czasami rozpadu w porównaniu z doustnymi liofilizatami lub opłatkami, które na ogół rozpuszczają się w czasie krótszym niż 10 sekund;

- niewystarczającą wytrzymałością mechaniczną podczas typowych operacji pakowania i transportu.

Wynalazek dotyczy tabletki do podawania doustnego szybko rozpadającej się w jamie ustnej w czasie poniż ej 30 sekund, która zawiera:

PL 207 009 B1

i) suszony rozpyłowo mannitol w ilości co najmniej 59,5%;

ii) składnik aktywny w ilości niższej lub równej 10%, w postaci drobnego proszku, w którym co najmniej 90% wagowych składnika aktywnego ma wielkość cząstek mniejszą niż 100 μm;

iii) mikrokrystaliczną celulozę w ilości od 10 do 18%, o średniej wielkości cząstek około 50 μm, gdzie co najmniej 99% wagowych mikrokrystalicznej celulozy ma wielkość cząstek poniżej 250 nm:

iv) sól sodową kroskarmelozy w ilości od 1 do 4%; i

v) czynnik smarujący w ilości od 0,5 do 2% wagowych;

przy czym o ile nie stwierdzono inaczej, procenty wyrażone są wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

Korzystnie tabletka taka ma ścieralność poniżej 0,5%, zgodnie z Ph.Eur. 2.9.7, a bardziej korzystnie ma ścieralność poniżej 0,2%, zgodnie z Ph.Eur. 2.9.7.

Korzystnie tabletka ma gęstość pozorną od 1,1 do 1,3 g/ml.

Korzystnie tabletka zawiera substancję aromatyzującą w ilości od 0,5 do 2% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki, korzystniej zawiera syntetyczną substancję słodzącą w ilości od 0,5 do 2% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

Korzystnie tabletka zawiera czynnik pochłaniający wodę w ilości od 0,1 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

Korzystnie tabletka zawiera czynnik przeciwadhezyjny w ilości od 0,5 do 2% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

Korzystnie udział składników nierozpuszczalnych wynosi poniżej 20% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

Korzystnie tabletka ma kształt okrągły, płaski, skośnie ścięty i grubość od 1,8 do 2,2 mm.

Korzystnie tabletka szybko rozpada się w jamie ustnej w czasie poniżej 20 sekund.

W zakres wynalazku wchodzi też sposób wytwarzania tabletki do podawania doustnego według wynalazku, określonej powyżej, obejmujący następujące etapy:

i) przesiewanie i mieszanie składników z wyjątkiem czynnika smarującego;

ii) przesiewanie czynnika smarującego; i iii) mieszanie wszystkich składników; i iv) bezpośrednie tabletkowanie mieszaniny końcowej.

Korzystnie mieszanina końcowa ma zdolność płynięcia niższą lub równą 10 sekund, zgodnie z Ph.Eur. 2.9.16.

Korzystnie mieszanina końcowa ma zdolność sedymentacji niższą lub równą 20 ml, zgodnie z Ph.Eur. 2.9.15.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że stosując rozcieńczalnik o dużej szybkości rozpuszczania i dużej prasowalności oraz ograniczając stosunek i wielkość cząstek składników nierozpuszczalnych, można otrzymać mieszaniny o optymalnej prasowalności. Mieszaniny te umożliwiają otrzymywanie tabletek rozpadających się w ustach w czasie poniżej 30 sekund, korzystnie poniżej 20 sekund, od zetknięcia się ze śliną w jamie ustnej, a przy tym są prawie niezauważalne na języku.

Kolejną zaletą jest to, iż opisane tabletki według wynalazku mają wystarczającą wytrzymałość mechaniczną podczas produkcji i dystrybucji, w przeciwieństwie do innych szybko rozpadających się preparatów, takich jak doustne liofilizaty, tabletki oparte na cukrach sporządzone przy dużych siłach ścinania i opłatki.

Tabletki według wynalazku mają ścieralność poniżej 0,5%, korzystnie poniżej 0,2%, zgodnie ze specyfikacją Ph.Eur., 2.9.7. Te wartości ścieralności umożliwiają pakowanie ich do dowolnego rodzaju opakowania przy użyciu typowych urządzeń, nie wymagają przedsięwzięcia żadnych specjalnych środków ostrożności przy przejściowym przechowywaniu masy tabletkowej lub w układzie podajnika stosowanym w operacji pakowania.

W tabletce według wynalazku nie ma żadnych ograniczeń a priori co do składnika aktywnego, jakkolwiek korzystnymi kandydatami są składniki aktywne wskazane u pacjentów z trudnościami przy połykaniu, takich jak niemowlęta lub pacjenci starsi i/lub pacjenci niechętni do współpracy, na przykład, pacjenci z zaburzeniami osobowości.

Szczególnie interesujące są składniki aktywne w dawce poniżej 50 mg na tabletkę. Korzystne związki są wybrane, ale nie wyłącznie, spośród następujących:

leki przeciwwrzodowe: famotydyna; antyemetyki: ondansetron, granisetron, dolasetron, domperidon, metoklopramid; leki przeciwnadciśnieniowe: enalapryl, lozartan, kandezartan, walzartan, lyzynopryl, ramipryl, doksazosyna, terazosyna; leki przeciwhistaminowe: loratadyna, cetyryzyna; leki an4

PL 207 009 B1 typsychotyczne: risperydon, olanzapina, kwetiapina; antydepresanty: paroksetyna, fluoksetyna, mirtazapina; leki przeciwbólowe i przeciwzapalne: piroksykam; leki przeciwhipercholesterolemiczne: symwastatyna, lowastatyna, prawastatyna; leki przeciwmigrenowe: zolmitryptan, naratryptan, ryzatryptan; leki antyepileptyczne: lamotrygina; leki przeciwparkinsonowe: selegilina, apomorfina; leki anksjolityczne: diazepam, lorazepam, zolpidem; leki przeciwastmatyczne: zafirlukast, montelukast; środki stosowane w zaburzeniach erekcji: sildenafil; zarówno w postaci wolnej zasady jak i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów, solwatów lub izomerów.

Tabletki rozpadające się w ustach według wynalazku rozpadają się w czasie poniżej 30 sekund, korzystnie poniżej 20 sekund, od momentu zetknięcia się ze śliną w jamie ustnej. Dla określenia czasu rozpadu, walidowano alternatywną metodę in vitro, która jest bardziej rozróżniająca niż metoda zaproponowana w Ph. Eur., 2.9.1. w połączeniu z testem rozpadu in vivo. Stwierdzono, że wartości uzyskane w obydwu testach są powtarzalne i korelują ze sobą, natomiast rezultaty in vivo są zawsze niższe niż uzyskane in vitro (patrz: część doświadczalna. Przykład 1). Stosowane testy opisano poniżej w charakterystyce tabletek w części doświadczalnej opisu.

Suszony rozpyłowo mannitol, substancja pomocnicza dostępna na rynku, na przykład, suszony rozpyłowo mannitol Mannogen™ EZ z SPI Pharma i Pearlitol® SD z Roquette, ma własności fizykochemiczne, które powodują, że jest idealnym rozcieńczalnikiem dla celów niniejszego wynalazku. Szczególnie interesujące są własności następujące:

- dobra rozpuszczalność w wodzie (1 część w: 5,5 częściach, w temp. 20°C);

- szybka rozpuszczalność w wodzie (5 g rozpuszcza się w 150 ml wody w czasie około 5 s, w temperaturze 20°C). Szybkość rozpadu jest znacznie wię ksza niż mannitolu do bezpośredniego tabletkowania, mannitolu w proszku i innych podobnych cukrowych substancji pomocniczych. Suszony rozpyłowo mannitol składa się głównie z krystalicznej formy α, w przeciwieństwie do innych typów mannitolu, które są złożone z formy β. Obydwie formy można łatwo rozróżnić na podstawie widma IR.

- Optymalna płynność do procesów bezpośredniego tabletkowania (zdolność płynięcia 6 sekund, zdolność sedymentacji: 16-18 ml).

- wysoka prasowalność (współczynnik kohezji: 1500-2000).

- duż a zdolność rozcieńczania wynikająca z wielkości i kształtu cząstek, co umożliwia przyjęcie dużych ilości składników aktywnych, które nie są łatwe do tabletkowania.

- Odkształcanie przez fragmentację przy poddawaniu działaniu ciśnienia, powodujące powstawanie nowych powierzchni cząstek i niewrażliwość na utratę zdolności do kompresji wynikającą z uż ycia nadmiernych ilości hydrofobowych czynników smarujących.

- Wysoka trwał o ść chemiczna; jest niehigroskopijny i w przeciwień stwie do innych podobnych cukrowych substancji pomocniczych nie wchodzi w reakcje Maillarda z grupami aminowymi.

- Optymalne wł asnoś ci organoleptyczne wynikają ce z ujemnego ciepł a rozpuszczania (odczucie świeżości), moc słodząca wynosząca około 50% mocy sacharozy i doskonały smak wynikający z małej wielkości cząstek.

Stwierdzono, że związki wchodzące w skład tabletki według niniejszego wynalazku powinny zawierać co najmniej 59,5% suszonego rozpyłowo mannitolu.

Odnośnie do zdolności rozpuszczania suszonego rozpyłowo mannitolu, generalnie stwierdzono, że w celu zagwarantowania prasowalności i płynności mieszaniny podlegającej tabletkowaniu, zawartość składnika aktywnego nie może przekraczać 10% wagowych ciężaru całkowitego tabletki. Ponadto, dla zapewnienia akceptowalnego smaku produktu końcowego i jednorodności mieszaniny, składnik aktywny musi być w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku, gdzie co najmniej 90% wagowych składnika aktywnego ma wielkość cząstek poniżej 100 μm.

W celu zminimalizowania czasu rozpadu i maksymalnego zwiększenia wytrzymałości mechanicznej tabletek według wynalazku, zaprojektowano system promotora rozpadu, o składzie następującym:

- Mikrokrystaliczna celuloza (np. Avicel® PH 101 lub

- Emcocel® 50 M) o średniej wielkości cząstek około 50 μm, przy czym co najmniej 99% wagowych mikrokrystalicznej celulozy ma wielkość cząstek poniżej 250 um. Ilość mikrokrystalicznej celulozy wynosi od 10 do 18% wagowych całkowitej masy tabletki, korzystnie od 12 do 15% wagowych całkowitej masy tabletki. Taka ilość umożliwia znaczące poprawienie prasowalności, zmniejszenie ścieralności i znaczne skrócenie czasu rozpadu. Wyższe ilości mają negatywny wpływ na smak preparatu, a niższe ilości pogarszają wydajność promotora rozpadu.

PL 207 009 B1

- Sól sodowa kroskarmelozy (np. Ac-Di-Sol®) występuje w ilości od 1 do 4%, korzystnie od 2 do 3% całkowitej masy tabletki. Wyższe ilości mają negatywny wpływ na smak preparatu i nie dają znaczących korzyści w odniesieniu do szybkości rozpadu.

- Ewentualnie, może być dodana substancja absorbująca wilgoć, taka jak strącona krzemionka (tj. Syloid®), w ilości od 0,1 do 0,5% wagowych całkowitej masy tabletki, która może przeciwdziałać hydrofobowości pewnych składników aktywnych i poprawiać płynność mieszaniny.

Korzystnie, wspomniany system promotora rozpadu powinien stanowić od 14 do 18,5% całkowitej masy mieszaniny.

Tabletki według wynalazku mogą ponadto zawierać, w celu większej akceptacji pacjenta, system słodząco-aromatyzujący, składający się z:

- syntetycznej substancji słodzącej lub jej kombinacji, która musi być dostosowana do własności organoleptycznych składnika aktywnego. Mogą być stosowane następujące substancje słodzące, ale lista nie wyklucza innych opcji: aspartam, cyklaminian sodu, sacharynian sodu, glicyryzynian amonu, dihydrochalkonian neohesperydyny.

Zawartość substancji nadającej smak wynosi od 0,5 do 2% wagowych masy całkowitej tabletki.

- Substancja nadająca smak, korzystnie mikrokapsułkowany proszek nadający smak na nośniku, który jest rozpuszczalny i który ulega rozpadowi w wodzie. Zawartość substancji nadającej smak wynosi od 0,5 do 2% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą tabletki.

Ewentualnie mogą być dodawane żywice jonowymienne lub polimery, które tworzą kompleksy ze składnikami aktywnymi, umożliwiając maskowanie nieprzyjemnego smaku. Mogą być stosowane następujące substancje, ale nie wyłącznie te wymienione: poliwidon, β-cyklodekstryna, poliakrylyną potasu (ang. potassium polacrilin).

Szczególnie dobre wyniki w maskowaniu nieprzyjemnego smaku składników aktywnych uzyskano stosując systemy składające się z aspartamu, glicyryzynianu amonu, aromatu mentolowego i L-mentolu (0,1-0,2% wagowych), który dzięki swojemu odświeżającemu działaniu wykazuje działanie synergiczne z suszonym rozpyłowo mannitolem i ma dużą zdolność maskowania smaku ze względu na utrzymujący się długo efekt. Zatem, tabletka według wynalazku z powyższym systemem słodzącym nadającym smak jest korzystna, ponieważ unika się stosowania kosztownych procesów, takich jak mikroenkapsulacja lub powlekanie składników aktywnych w celu zamaskowania ich gorzkiego smaku.

Wreszcie, w celu ułatwienia operacji tabletkowania, musi być dodany czynnik smarujący i, w razie potrzeby, czynnik przeciwadhezyjny, w odpowiedniej proporcji. Jakkolwiek korzystnym czynnikiem smarującym jest stearynian magnezu, mogą być stosowane inne mniej hydrofobowe czynniki smarujące, aby przeciwdziałać hydrofobowości w pewnych przypadkach określonych składników aktywnych, takie jak fumaran sodu, glikol polietylenowy 6000, laurylosiarczan sodu i kombinacja stearynianu magnezu z laurylosiarczanem sodu (9:1) i estrami sacharozy. Udział czynnika smarującego będzie wynosił od 0,5 do 2% wagowych masy całkowitej tabletki. Udział czynnika przeciwadhezyjnego, takiego jak talk, koloidalny dwutlenek krzemu, będzie wynosił od 0,5 do 2% wagowych całkowitej masy tabletki.

Inna zaleta wynalazku polega na tym, że wrażenie smakowe poprawia się jeszcze bardziej, jeśli udział nierozpuszczalnych składników tabletki wynosi poniżej 20%. Nierozpuszczalne składniki tabletki według wynalazku obejmują mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową kroskarmelozy, czynnik pochłaniający wodę, czynniki smarujące, czynniki przeciwadhezyjne i nierozpuszczalne składniki aktywne.

Wynalazek niniejszy pokazuje, że można wywierać znaczący wpływ na szybkość rozpadu tabletki modyfikując jej rozmiary i kształt. Na ogół, im cieńsza jest tabletka i im większa jest jej porowatość, tym szybciej struktura matrycy ulega osłabieniu, gdy wejdzie w kontakt ze śliną, ponieważ proces rozpadu zachodzi po zwilżeniu wszystkich porów przez działanie kapilarne. Ponadto, dowolny kształt, który zwiększa powierzchnię kontaktu tabletki ze śliną, będzie powodował znaczące zmniejszenie czasu rozpadu, dając czasy rozpadu poniżej 20 sekund. Korzystny kształt tabletki według wynalazku, jakkolwiek nie wyłącznie, to płaska, okrągła, skośnie ścięta tabletka o grubości od 2,2 do 1,8 mm.

Zatem, mieszaniny wyżej wymienionych składników będą przetwarzane w tabletki do podawania doustnego rozpadające się w ustach, zgodnie ze sposobem ich wytwarzania opisanym poniżej i określonym w załączonych zastrzeżeniach.

Zgodnie z wynalazkiem, tabletki wykazują:

- ścieralność poniżej 0,5%, korzystnie poniżej 0,2%;

- czas rozpadu w jamie ustnej poniżej 30 sekund, korzystnie poniżej 20 sekund.

- gęstość pozorną od 1,1 do 1,3 g/ml.

PL 207 009 B1

Gęstość pozorną tabletek oblicza się dzieląc masę (m) przez objętość (np. V=n-r²-h, gdy tabletka jest płaska i okrągła, jak w przypadku korzystnego kształtu proponowanego w rozwiązaniu według wynalazku, gdzie r oznacza promień, a h grubość tabletki). Wykazano, że gęstości pozorne tabletek według niniejszego wynalazku korelują z wytrzymałością tabletek na złamanie i czasem rozpadu w ustach. Wykazano ponadto, że tabletki o gęstości pozornej od 1,1 do 1,3 g/ml umożliwiają spełnienie wymagań odnośnie ścieralności i czasu rozpadu, co stanowi cel niniejszego wynalazku.

Zaobserwowano również, że dla zapewnienia spełniania wymagań odnośnie do czasu rozpadu w jamie ustnej, tabletki powinny ulegać rozpadowi w teście rozpadu in vitro, opisanym w dziale charakterystyki tabletek części doświadczalnej niniejszego wynalazku, w czasie poniżej 40 sekund.

Jak wspomniano uprzednio, niniejszy wynalazek odnosi się również do sposobu wytwarzania powyższych tabletek rozpadających się w ustach, obejmującego bezpośrednie tabletkowanie. Tabletki według w wynalazku otrzymuje się przez prasowanie sproszkowanej mieszaniny w postać stałą, której rozmiary i kształt umożliwiają nawet dalsze zmniejszenie czasu rozpadu.

W szczególności, w sposobie wytwarzania tabletek do podawania doustnego określonych uprzednio mogą być potrzebne kolejne procesy mieszania, w celu zagwarantowania jednorodności składu mieszaniny lub zapewnienia funkcjonowania pewnych substancji pomocniczych (np. mieszanin składnika aktywnego z polimerami do maskowania smaku).

Wysoka prasowalność składników tabletki według niniejszego wynalazku umożliwia uzyskanie tabletek o odpowiedniej wytrzymałości mechanicznej przy zastosowaniu niskich, korzystnie od 3 do 10 kN, sił nacisku w trakcie procesu tabletkowania.

Mieszaniny uważane za odpowiednie do tabletkowania stanowią te, które posiadają zdolność płynięcia, oznaczaną zgodnie z metodą opisaną w Ph. Eur., 2.9.16 - niższą lub równą 10 sekund, i/lub zdolność sedymentacji (V10-V500), oznaczaną zgodnie z Ph. Eur., 2.9.15 - niższą lub równą 20 ml.

Korzystnie, mieszanina powinna również posiadać korzystny współczynnik kohezji (CI) powyżej 700, który to CI stanowi nachylenie prostej zależności twardości (N) od siły nacisku przy tabletkowaniu (dN), pomnożony przez 10⁵.

Opis rysunków

Figura 1 przedstawia schematycznie test rozpadu in vitro. Na figurze 1, tabletka (1) jest umieszczona na szalce Petri'ego (2) na bibule filtracyjnej z 9-10 ml ośrodka rozsadzającego (3).

Część doświadczalna

Szczególne wykonania wynalazku są przedstawione w poniższych przykładach, nie ograniczających jego zakresu.

Proces ogólny:

- Odważenie wszystkich składników preparatu;

- przesianie, z wyjątkiem czynnika smarującego, przez sito 0,5 mm;

- mieszanie w mieszalniku Turbula T2B przez 5 minut;

- przesianie czynnika smarującego przez sito 0,32 mm;

- mieszanie w mieszalniku Turbula T2B przez 2 minuty;

- tabletkowanie w tabletkarce z odpowiednim wyposażeniem, zgodnie ze specyfikacją odnośnie do określonej masy, grubości i twardości.

Charakterystyka tabletek

Twardość (N):

Oznacza się w twardościomierzu Schleuniger 6D, metodą odporności na kruszenie zamieszczoną w Ph. Eur., 2.9.8. Podaje się szczegółowo wartość średnią i zakres oznaczeń.

Masa (mg):

Oznacza się na wadze analitycznej dla próby 10 tabletek. Podaje się szczegółowo wartość średnią i zakres oznaczeń.

Grubość (mm):

Oznacza się przez kalibrację pola powierzchni dla próby 10 tabletek. Podaje się szczegółowo wartość średnią i zakres oznaczeń.

Odporność na ścieranie (%):

Oznacza się w testerze kruchości Pharmatest metodą przedstawioną w Ph.Eur., 2.9.7.

Wytrzymałość na złamanie (N/mm²):

Oblicza się na podstawie średnich wartości twardości i grubości według wzoru T = 2-F/n-d-h; gdzie „F” oznacza wytrzymałość na kruszenie, „d” oznacza średnicę tabletki, a „h” jej grubość.

PL 207 009 B1

Test rozpadu in vitro (s):

Na szklanej szalce Petri'ego 100x10 mm należy umieścić sączek z bibuły o średnicy 90 mm (odnośnik: WH 1442090) i wylać na tę szalkę objętość 9-10 ml ośrodka dezintegrującego w temperaturze pokojowej ( wodny roztwór 10% wagowych 6-hydratu chlorku kobaltu(II)). Przechylić szalkę, aż cała bibuła nasiąknie i nie będzie pod nią pęcherzyków powietrza. Natychmiast po przygotowaniu umieścić tabletkę, na szalce i uruchomić chronometr. Obserwować jak podnosi się woda w wyniku działania kapilarnego, a za punkt końcowy rozpadu przyjąć moment, gdy tabletka jest całkowicie zmoczona. Na każdej szalce testuje się 6 tabletek (patrz Fig. 1: test rozpadu in vitro).

Test rozpadu in vivo (s):

Umieścić tabletkę rozpadającą się w ustach na języku, uruchomić chronometr i ssać do całkowitego rozpadu. Za całkowity rozpad przyjmuje się moment, gdy tabletka całkowicie rozpadnie się w ustach, nawet jeśli pozostaje nie rozpuszczony osad. Zanotować czas w sekundach. Przeprowadzić test dla maksimum trzech tabletek.

P r z y k ł a d 1

Tabletki placebo rozpadające się w ustach otrzymano stosując wstępnie ogólny proces i skład przedstawiony w Tabeli 1. W Tabeli 1 podaje się sumaryczne wyniki uzyskane przy charakteryzowaniu tabletek. W Tabelach II i III zestawiono wyniki uzyskane w testach rozpadu in vitro i in vivo przez dwóch niezależnych analityków.

T a b e l a I: Tabletki placebo rozpadające się w ustach

Skład na 1000 tabletek
Składniki	Ilość (g)
Mannitol suszony rozpyłowo	108,0
Mikrokrystaliczna celuloza	22,5
Sól sodowa kroskarmelozy	4,5
Aspartam	2,0
Środek nadający smak miętowy	2,0
Stearynian magnezu	3,0
Parametry	Wartości
Kształt	Okrągłe 9,2 mm, płaskie, skośnie ścięte
Masa średnia (mg)	141,8 (135,2-146,9)
Twardość (N)	21 (15-28)
Grubość (mm)	1,94 (1,85-1,99)
Wytrzymałość na rozerwanie (N/mm²)	0,7
Ścieralność (%)	0,35
Czas rozpadu in vitro (s)	Patrz Tabela II
Czas rozpadu in vivo (s)	Patrz Tabela III

T a b e l a II: Czas rozpadu in vitro (s)

Tabletki placebo rozpadające się w ustach. Przykład 1
Nr	Analityk 1	Analityk 2
1	2	3
1	26	27
2	32	28

PL 207 009 B1 cd. tabeli II

1	2	3
3	19	23
4	14	13
5	12	25
6	17	30
7	33	14
8	14	15
9	23	21
10	30	15
11	22	14
12	15	24
13	30	22
14	12	13
15	16	17
16	18	16
17	14	14
18	12	29
Średnia	19,94	20,00
S	7,34	6,09
Min.	12	13
Maks.	33	30

Nie obserwuje się statystycznie istotnej różnicy między osobnikami, gdy oznacza się punkt końcowy w teście rozpadu in vitro (p=0,9804).

T a b e l a III: Czas rozpadu in vivo (s)

Tabletki placebo rozpadające się w ustach.	Przykład 1
Nr	Analityk 1	Analityk 2
1	2	3
1	13	9
2	11	12
3	11	14
4	17	13
5	11	13
6	7	11
7	10	11
8	12	9
9	10	9

PL 207 009 B1 cd. tabeli III

1	2	3
10	16	9
Średnia	11,8	11,0
S	2,94	1,94
Min.	7	9
Maks.	17	14

Nie obserwuje się statystycznie istotnej różnicy między osobnikami, gdy oznacza się punkt końcowy w teście rozpadu in vivo (p=0,4817). Występują natomiast różnice między testami rozpadu „in vivo” i „in vitro”. Na ogół, wartości uzyskane w teście in vitro są wyższe od uzyskanych w teście in vivo.

P r z y k ł a d y 2 do 6

Sporządzono pięć mieszanin dla tabletki placebo rozpadającej się w ustach, w celu określenia optymalnej zawartości układu rozpadu i proponowanego rozcieńczalnika, stosując ogólny proces opisany wstępnie jak wyszczególniono w Tabeli IV. Wyniki uzyskane przy charakteryzowaniu tabletek przedstawiono w Tabeli V.

T a b e l a IV: Rozpadające się w ustach tabletki placebo

Kompozycja na 100 g
Składniki	Ilość (g)
	Przykł. 2 Przykł. 6	Przykł. 3	Przykł. 4	Przykł. 5
Mannitol suszony rozpyłowo	84	74	79	-	81
Dekstroza do bezpośredniego tabletkowania	-	-	-	79	-
Mikrokrystaliczna celuloza	10	20	15	15	15
Sól sodowa kroskarmelozy	5	5	5	5	3
Stearynian magnezu	1	1	1	1	1

T a b e l a V: Charakterystyka tabletek z przykładów 2-6

Parametry	Przykł. 2	Przykł. 3	Przykł. 4	Przykł. 5	Przykł. 6
Kształt	Okrągłe 9 mm, płaskie, skośnie ścięte
Masa średnia (mg)	147,5	146,2	144,5	151,7	148,5
Twardość (N)	26,2	25,0	20,7	23,4	21,9
Grubość (mm)	2,09	2,12	2,15	2,09	2,12
Wytrzymałość na rozerwanie (N/mm²)	0,9	0,8	0,7	0,8	0,7
Ścieralność (%)	0,46	0,07	0,07	0,84	0,14
Czas rozpadu in vitro (s)	24	21	19	27	18
Czas rozpadu in vivo (s)	20	12	11	18	13
Wrażenie smakowe	Pozostałość (osad)	Pozostałość (+)	Pozostałość	Pozostałość (++)	Prawidłowe

Wyniki uzyskane w tej serii testów potwierdzają idealny rodzaj systemu promotora rozpadu zaproponowanego w niniejszym wynalazku.

PL 207 009 B1

P r z y k ł a d 7

Sporządzono mieszaninę dla tabletek ondansetronu rozpadających się w ustach, stosując ogólny proces opisany na wstępnie i skład podany w Tabeli VI. W celu określenia wpływu kształtu i rozmiarów tabletki na czas rozpadu, mieszaninę tabletkowano do uzyskania trzech różnych formatów. Otrzymane wyniki przedstawiono w Tabeli VII.

T a b e l a VI: Tabletka ondansetronu 8 mg rozpadająca się w ustach

Skład na 100 g
Składniki	Ilość (g)
Ondansetron, zasada	5,3
Mannitol suszony rozpyłowo	73,1
Mikrokrystaliczna celuloza	15,0
Sól sodowa kroskarmelozy	3
Aspartam	1,3
Środek nadający smak miętowy	1,3
Stearynian magnezu	1,0

T a b e l a VII: Charakterystyka tabletek z Przykładu 7

Parametry	Przykł. 7a	Przykł. 7b	Przykł. 7c
Kształt	Okrągłe 8,0 mm płaskie, skośnie ścięte	Okrągłe 9,0 mm płaskie, skośnie ścięte	Okrągłe 9,0 mm dwustronnie wypukłe
Średnia masa (mg)	153,1 (151,4-157,8)	150,4 (147,2-153,8)	149,1 (147,4-153,2)
Twardość (N)	22,3 (19-29)	21,5 (18-27)	23,1 (20-28)
Grubość (mm)	2,75 (2,71-2,8)	2,17 (2,11-2,2)	2,32 (2,31-2,4)
Wytrzymałość na rozciąganie (N/mm²)	0,65	0,7	0,7
Ścieralność (%)	0,2	0,14	0,18
Czas rozpadu in vitro (s)	34,8 (32-38)	22,9 (19-26)	38,2 (34-41)
Czas rozpadu in vivo (s)	20 (18-25)	15 (14-16)	24 (22-27)

Stwierdzono, że tabletki płaskie rozpadają się znacznie szybciej niż wypukłe, a czas rozpadu zależy również od grubości.

P r z y k ł a d 8

Sporządzono mieszaninę dla tabletek granisetronu rozpadających się w ustach, stosując ogólny proces opisany na wstępnie i skład podany w Tabeli VIII.

T a b e l a VIII. Tabletki granisetronu 1 mg rozpadające się w ustach

Skład na 100 g
Składniki	Ilości (g)
1	2
Granisetron, zasada	2,0
Mannitol suszony rozpyłowo	75,0
Mikrokrystaliczna celuloza	15,0
Sól sodowa kroskarmelozy	3,0

PL 207 009 B1 cd. tabeli VIII

1	2
Glicyryzynian amonu	0,5
Aspartam	2,0
Środek nadający smak pomarańczowy	1,5
Stearynian magnezu	1,0
Parametry	Wartości
Kształt	Okrągłe 5 mm, płaskie, skośnie ścięte
Masa średnia (mg)	51,5 (42,4-58,1)
Twardość (N)	23,5 (18-34)
Grubość (mm)	2,02 (1,97-2,08)
Wytrzymałość na rozerwanie (N/mm²)	1,5
Ścieralność (%)	0,08
Gęstość pozorna (g/ml)	1,2
Czas rozpadu in vitro (s)	16,4 (13-21)
Czas rozpadu in vivo (s)	11 (10-14)

P r z y k ł a d 9

Sporządzono mieszaninę dla tabletek risperydonu rozpadających się w ustach, stosując ogólny proces opisany na wstępnie i skład podany w Tabeli IX. Wyniki uzyskane podczas charakteryzacji tabletek przedstawiono także w Tabeli IX.

T a b e l a IX: Tabletka risperydonu 1 mg rozpadająca się w ustach

Skład na 100 g
Składniki	Ilości (g)
1	2
Risperydon	1,0
Mannitol suszony rozpyłowo	77,5
Mikrokrystaliczna celuloza	15, 0
Sól sodowa kroskarmelozy	1,5
Glicyryzynian amonu	0,5
Aspartam	2,0
Środek nadający smak pomarańczowy	1,5
Stearynian magnezu	1,0
Parametry	Wartości
Kształt	Okrągłe 7,5 mm, płaskie, skośnie ścięte
Masa średnia (mg)	102,1 (93,2-106,1)
Twardość (N)	21,5 (16-24)
Grubość (mm)	2,01 (1,93-2,06)
Wytrzymałość na rozerwanie (N/mm²)	0,9

PL 207 009 B1 cd. tabeli IX

1	2
Ścieralność (%)	0,2
Gęstość pozorna (g/ml)	1,17
Czas rozpadu in vitro (s)	19,7 (16-24)
Czas rozpadu in vivo (s)	12-15

P r z y k ł a d 10

Sporządzono mieszaninę dla tabletek fluoksetyny rozpadających się w ustach, stosując ogólny proces opisany na wstępnie i skład podany w Tabeli X. Wyniki uzyskane podczas charakteryzacji tabletek przedstawiono także w Tabeli X.

T a b e l a X: Tabletka fluoksetyny 20 mg rozpadająca się w ustach

Skład na 100 g
Składniki	Ilości (g)
Fluoksetyna, chlorowodorek	7,5
Mannitol suszony rozpyłowo	71,0
Mikrokrystaliczna celuloza	15,0
Sól sodowa kroskarmelozy	3,0
Glicyryzynian amonu	0,3
Aspartam	1,0
L-mentol	0,2
Środek nadający smak miętowy	1,0
Stearynian magnezu	1,0
Parametry	Wartości
Kształt	Okrągłe 13 mm, płaskie, skośnie ścięte
Masa średnia (mg)	301,3 (298,2-304,1)
Twardość (N)	34 (29-37)
Grubość (mm)	1,92
Wytrzymałość na rozerwanie (N/mm²)	0,9
Ścieralność (%)	0,31
Gęstość pozorna (g/ml)	1,18
Czas rozpadu in vitro (s)	32,4 (28-36)
Czas rozpadu in vivo (s)	19 (16-21)

P r z y k ł a d 11

Sporządzono mieszaninę dla tabletek paroksetyny rozpadających się w ustach, stosując ogólny proces opisany na wstępnie i skład podany w Tabeli XI. Wyniki uzyskane podczas charakteryzacji tabletek przedstawiono także w Tabeli XI.

PL 207 009 B1

T a b e l a XI: Tabletka paroksetyny 20 mg rozpadająca się w ustach

Skład na 100 g
Składniki	Ilości (g)
Paroksetyna, monohydrat chlorowodorku	9,1
Poliakrylina potasu	9,1
Mannitol suszony rozpyłowo	67,6
Mikrokrystaliczna celuloza	10,0
Sól sodowa kroskarmelozy	0,5
Glicyryzynian amonu	0,5
Aspartam	1,0
L-mentol	0,2
Środek nadający smak miętowy	1,0
Stearynian magnezu	1,0
Parametry	Wartości
Kształt	Okrągłe 13 mm, płaskie, skośnie ścięte
Masa średnia (mg)	302,1 (298,2-307,4)
Twardość (N)	31 (26-34)
Grubość (mm)	1,98
Wytrzymałość na rozerwanie (N/mm²)	0,8
Ścieralność (%)	0,19
Gęstość pozorna (g/ml)	1,15
Czas rozpadu in vitro (s)	36,4 (33-40)
Czas rozpadu in vivo (s)	21 (18-24)

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Tabletka do podawania doustnego szybko rozpadająca się w jamie ustnej w czasie poniżej 30 sekund, znamienna tym, że zawiera:

i) suszony rozpyłowo mannitol w ilości co najmniej 59,5%;

ii) składnik aktywny w ilości niższej lub równej 10%, w postaci drobnego proszku, w którym co najmniej 90% wagowych składnika aktywnego ma wielkość cząstek mniejszą niż 100 um;

iii) mikrokrystaliczną celulozę w ilości od 10 do 18%, o średniej wielkości cząstek około 50 um, gdzie co najmniej 99% wagowych mikrokrystalicznej celulozy ma wielkość cząstek poniżej 250 um;

iv) sól sodową kroskarmelozy w ilości od 1 do 4%; i

v) czynnik smarujący w ilości od 0,5 do 2% wagowych;

przy czym, o ile nie stwierdzono inaczej, procenty wyrażone są wagowo w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

2. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że ma ścieralność poniżej 0,5%, zgodnie z Ph.Eur. 2.9.7.

3. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 2, znamienna tym, że ma ścieralność poniżej 0,2%, zgodnie z Ph.Eur. 2.9.7.

PL 207 009 B1

4. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że ma gęstość pozorną od 1,1 do 1,3 g/ml.

5. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję nadającą smak w ilości od 0,5 do 2% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

6. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera syntetyczną substancję słodzącą w ilości od 0,5 do 2% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

7. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera czynnik pochłaniający wodę w ilości od 0,1 do 0,5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

8. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera czynnik przeciwadhezyjny w ilości od 0,5 do 2% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

9. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 1, znamienna tym, że udział składników nierozpuszczalnych wynosi poniżej 20% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

10. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 1-9, znamienna tym, że ma kształt okrągły, płaski, skośnie ścięty i grubość od 1,8 do 2,2 mm.

11. Tabletka do podawania doustnego według zastrz. 1-10, znamienna tym, że szybko rozpada się w jamie ustnej w czasie poniżej 20 sekund.

12. Sposób wytwarzania tabletki do podawania doustnego, określonej zastrz. 1 - 11, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

i) przesiewanie i mieszanie składników z wyjątkiem czynnika smarującego;

13. Sposób wytwarzania tabletki według zastrz. 12, znamienny tym, że mieszanina końcowa ma zdolność płynięcia niższą lub równą 10 sekund, zgodnie z Ph.Eur. 2.9.16.

14. Sposób otrzymywania tabletki według zastrz. 12, znamienny tym, że mieszanina końcowa ma zdolność sedymentacji niższą lub równą 20 ml, zgodnie z Ph.Eur. 2.9.15.