RU2321389C2 - Таблетки для рассасывания и способ их изготовления - Google Patents
Таблетки для рассасывания и способ их изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2321389C2 RU2321389C2 RU2004135377/15A RU2004135377A RU2321389C2 RU 2321389 C2 RU2321389 C2 RU 2321389C2 RU 2004135377/15 A RU2004135377/15 A RU 2004135377/15A RU 2004135377 A RU2004135377 A RU 2004135377A RU 2321389 C2 RU2321389 C2 RU 2321389C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- oral administration
- amount
- less
- tablets
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 49
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 21
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 claims description 3
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 10
- 238000003825 pressing Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 89
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 8
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 8
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 8
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 7
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 6
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 4
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 4
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 4
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 4
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 4
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000070918 Cima Species 0.000 description 1
- 229910021580 Cobalt(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается таблеток для перорального ведения, быстро рассасывающихся в полости рта, которые содержат, по меньшей мере, 59,5% высушенного распылением маннита; активный ингредиент в количестве менее или равном 10%; микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 18% со средним размером частиц примерно 50 мкм, где, по меньшей мере, 99 мас.% микрокристаллической целлюлозы имеет размер частиц менее 250 мкм; 1-4% кроскармеллозы натрия и 0,5-2% смазывающего агента; где, если не указано иначе, проценты выражены по массе от общей массы таблетки. Также предложен способ, включающий: просеивание и смешивание компонентов, за исключением смазывающего агента; смешивание всех компонентов и прямое прессование конечной смеси. Таблетки согласно настоящему изобретению обладают меньшим временем рассасывания, улучшенной вкусовой привлекательностью и повышенной механической прочностью. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Это изобретение относится к лингвальным таблеткам, иными словами, к таблеткам для перорального введения, которые быстро дезинтегрируют (рассасываются) в полости рта, в частности, менее чем за 30 секунд, и к способу их изготовления.
ПРЕПШЕСТВУЮШИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Создание твердых лекарственных форм, которые быстро дезинтегрируют (рассасываются) во рту, не требуя воды, вызвало большой интерес к преимуществам этих лекарственных форм, которые предполагают их применение для пациентов, имеющих проблемы с глотанием, таких как старики, дети младшего возраста, пациенты с психическими расстройствами и неконтактные пациенты, а также для населения в целом, поскольку это позволяет принимать лекарство не запивая его водой.
В Приложении 4.1 к 4 изданию Европейской фармакопеи, опубликованному в октябре 2001 года, лингвальные (orally disintegrating) таблетки определены как непокрытые оболочкой таблетки для размещения во рту, которые быстро дезинтегрируют (рассасываются) до того, как они будут проглочены. В этом документе также установлено время 3 минуты, как временной интервал, за который они должны дезинтегрировать в тесте на дезинтеграцию для таблеток и капсул в соответствии со способом 2.9.1. Европейской фармакопеи.
Были разработаны различные технологии, основанные на альтернативных способах, которые в отличие от стандартных способов, применяющихся для получения таблеток, позволяют получать лекарственные формы, быстро рассасывающиеся в полости рта и имеющие очень приятный вкус. Самые известные включают технологии, позволяющие получать лиофилизаты - матриксы для перорального приема, путем прессования частиц "волокон сдвинутой формы" ("shearform floss") на основе сахарида и пленок или облаток. Однако композиции, полученные с использованием указанных технологий, в большей или меньшей степени обладают такими недостатками, как их высокая ломкость, чрезвычайная чувствительность к атмосферной влажности, технологические трудности при получении и, в особенности, высокая стоимость при производстве в промышленном масштабе.
Чтобы упростить упомянутые технологии и, в частности, чтобы уменьшить затраты на производство и преодолеть указанные недостатки, были оптимизированы стандартные способы производства таблеток.
Наиболее часто применяемые способы изготовления таблеток включают:
a) Получение таблеток прямым прессованием смесей, которые содержат, по меньшей мере, один неорганический нерастворимый в воде наполнитель, например, фосфат кальция, один или более дезинтегрирующих агентов, например, кросповидон, и возможно, водорастворимые наполнители. Указанная технология зарегистрирована как Ziplets® фирмой Eurand и описана в международной публикации WO 9944580. Однако применяемые композиции содержат высокий процент нерастворимых наполнителей, значительное количество которых остается во рту и ставит под угрозу их вкусовую привлекательность.
b) Получение таблеток посредством прямого прессования смесей, которые содержат, по меньшей мере, наполнитель для непрямого прессования, например, декстрозу, маннит, сорбит, лактозу, и смазывающий агент. Указанная технология зарегистрирована как Durasolv® фирмой Cima и описана в патенте США №6024981.
c) Получение многокомпонентных таблеток, изготовленных из смесей микроинкапсулированных активных ингредиентов и наполнителей, которые содержат один или несколько дезинтегрирующих агентов, один или несколько гигроскопичных агентов и растворимый разбавитель для прямого прессования. Указанная технология зарегистрирована как Flashtab® фирмой Prographarm и описана в патенте ЕР 0548356.
d) Получение лингвальных таблеток, которые дезинтегрируют (рассасываются) в полости рта менее чем через 60 секунд и которые содержат высушенный распылением маннит, кросповидон и другие наполнители, посредством прямого прессования. Указанная технология описана в международной публикации WO 00/57857 фирмой Yuhan Corporation.
Однако все упомянутые способы изготовления таблеток имеют, в большей или меньшей степени, следующие недостатки:
- высокое содержание нерастворимых наполнителей или микроинкапсулированных активных ингредиентов, которые дают композицию, которая после того как она распадается в полости рта вызывает ощущение зернистости и, следовательно, проблемы, касающиеся вкусовой привлекательности.
- чрезмерно длительное время дезинтеграции таблетки по сравнению с лиофилизатами или облатками для перорального приема, которые обычно растворяются менее чем через 10 секунд.
- недостаточная механическая прочность таблетки, для того чтобы выдерживать стандартные процедуры упаковки и транспортировки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящего изобретения предложены таблетки для перорального введения, которые быстро дезинтегрируют (рассасываются) в полости рта, в частности, менее чем за 30 секунд, и которые едва могут быть замечены на языке после их дезинтеграции (рассасывания).
Во втором аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления указанных лингвальных таблеток (таблеток для рассасывания) посредством прямого прессования, где прямое прессование понимают как способ производства, который включает только операции просеивания, смешивания и прессования.
В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что при использовании разбавителя с высокой скоростью растворения и высокой прессуемостью и при ограничении количественного соотношения и размера частиц нерастворимых ингредиентов можно получать смеси с оптимальной прессуемостью. Эти смеси позволяют получать лингвальные таблетки, которые рассасываются во рту менее чем за 30 секунд, предпочтительно менее чем за 20 секунд, после того как они приходят в контакт со слюной в полости рта, и которые едва заметны на языке.
Дополнительное преимущество состоит в том, что таблетки, описанные в изобретении, обладают достаточной механической прочностью, чтобы выдерживать процессы производства и обращения лекарственных средств, в отличие от других быстро дезинтегрирующих композиций, таких как пероральные лиофилизаты, таблетки из "волокон сдвинутой формы" ("shearform floss") на основе сахарида и облаток. Таблетки согласно настоящему изобретению имеют хрупкость менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2%, как установлено в соответствии с п.2.9.7. Европейской фармакопеи. Эти значения хрупкости позволяют упаковывать их в любой вид упаковки, используя стандартное производственное оборудование, и не требуют специального внимания при хранении на промежуточном складе для бестарного хранения таблеток или в дозирующих системах, использующихся в процессе упаковки.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к таблетке для перорального введения, как определено в пп.1-11 формулы изобретения.
Теоретически в этом изобретении не существует никаких ограничений, касающихся активных ингредиентов, хотя активные ингредиенты, показанные для пациентов, имеющих проблемы с глотанием, таких как дети младшего возраста (до 2-7 лет), или старики, и/или неконтактные пациенты, например пациенты с психическими расстройствами, являются предпочтительными кандидатами.
Особый интерес представляют активные ингредиенты с дозировкой предпочтительно менее 50 мг на таблетку. Предпочтительные соединения выбирают из следующих ингредиентов (но не ограничиваются ими): противоязвенные средства: фамотидин; противорвотные средства: ондансетрон, гранисетрон, доласетрон, домперидон, метоклопрамид; гипотензивные средства: эналаприл, лозартан, кандезартан, валзартан, лизиноприл, рамиприл, доксазозин, теразозин; антигистаминные средства: лоратадин, цетиризин; нейролептические средства: рисперидон, оланзапин, кветиапин; антидепрессанты: пароксетин, флуоксетин, миртазапин; анальгетики и противовоспалительные средства: пироксикам; антигиперхолестеринемические средства: симвастатин, ловастатин, правастатин; средства против мигрени: золмитриптан, наратриптан, ризатриптан; противоэпилептические средства: ламотригин; противопаркинсонические средства: селегилин, апоморфин; анксиолитики: диазепам, лоразепам, золпидем; противоастматические средства: зафирлукаст, монтелукаст; агенты против эректильной дисфункции: силденафил; как в форме их свободного основания, так и в форме их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или изомеров.
Лингвальные таблетки, описанные в настоящем изобретении, распадаются менее чем через 30 секунд, предпочтительно, менее чем через 20 секунд, после того как они приходят в контакт со слюной в полости рта. Для определения времени дезинтеграции (рассасывания) вместе с тестом на дезинтеграцию in vivo был стандартизирован альтернативный способ in vitro, который является более дифференцированным, чем способ, описанный в 2.9.1. Европейской фармакопеи. Как видно, значения, полученные в обоих тестах, являются воспроизводимыми и взаимосвязанными, так как результаты, полученные in vivo, всегда меньше, чем результаты, полученные in vitro (см. Экспериментальная часть, Пример 1). Используемые тесты описаны ниже в части "характеристика таблеток", представленной в Экспериментальной части этого изобретения.
Высушенный распылением маннит - наполнитель, который имеется в продаже, такой как высушенный распылением маннит Mannogen™ EZ фирмы SPI Pharma и Pearlitol® SD фирмы Roquette, имеет физико-химические свойства, которые делают его идеальным для создания подходящего разбавителя для этого изобретения. Следующее представляет особый интерес:
- Он легко растворяется в воде (1 часть маннита в 5,5 частях воды при 20°С);
- Он быстро растворяется в воде (5 г растворяются примерно через 5 сек в 150 мл воды при 20°С). Эта скорость дезинтеграции является гораздо более высокой, чем скорость дезинтеграции маннита, полученного прямым прессованием, порошкообразного маннита и других родственных сахаридных наполнителей. Высушенный распылением маннит образуется в основном кристаллической формой α, в отличие от других типов маннита, которые образуются β-формой. Обе формы можно легко различить с помощью ИК-спектра.
- Он имеет оптимальную текучесть для способов прямого прессования (сыпучесть: 6 секунд, и осаждаемость: 16-18 мл).
- Он обладает высокой прессуемостью (коэффициент сцепления (Cohesion Index): 1500-2000).
- Он обладает хорошей разбавляющей способностью благодаря размеру и форме частиц, что позволяет адсорбировать большое количество активных ингредиентов, которые с трудом прессуются.
- Он представляет собой продукт, который при воздействии на него давления деформируется путем раздавливания, образуя новые поверхности частиц и становясь нечувствительным к потере прессуемости благодаря большему смазыванию гидрофобными смазывающими агентами.
- Он является химически очень стабильным, негигроскопичным и не вступает в реакции Майяра (Maillard) с аминогруппами подобно другим родственным сахаридным наполнителям.
- Он имеет оптимальные органолептические свойства благодаря отрицательной теплоте растворения (ощущение свежести), его подслащивающей способности, составляющей примерно 50% от таковой для сахарозы, и его превосходному вкусу из-за небольшого размера частиц.
Было установлено, что соединения по настоящему изобретению должны содержать, по меньшей мере, 59,5% высушенного распылением маннита.
Что касается растворяющей способности высушенного распылением маннита, то в общем было установлено, что для того чтобы гарантировать прессуемость и текучесть смеси, которая подлежит прессованию, содержание активного ингредиента не должно превышать 10 мас.% от общей массы таблетки. А для гарантии приятного вкуса конечного продукта и однородности смеси активный ингредиент должен представлять собой тонкий порошок, где, по меньшей мере, 90 мас.% активного ингредиента имеют размер частиц менее 100 мкм.
Для минимизации времени дезинтеграции и максимизации механической прочности таблеток по настоящему изобретению была разработана система активации дезинтеграции, включающая следующее:
- Микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel® PH 101 или Emcocel® 50 М) со средним размером частиц примерно 50 мкм, где, по меньшей мере, 99 мас.% микрокристаллической целлюлозы имеют размер частиц менее 250 мкм. Относительное количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 10 до 18 мас.% от общей массы таблетки, предпочтительно, от 12 до 15%. Указанное количество позволяет существенно улучшить прессуемость, уменьшить хрупкость и достичь существенного уменьшения времени дезинтеграции. Более высокие количества имеют отрицательное влияние на вкусовую привлекательность композиции, а меньшие количества ухудшают возможности активатора дезинтеграции.
- Кроскармеллозу натрия (например, Ac-Di-Sol®), присутствующую в количестве от 1 до 4% от общей массы таблетки, предпочтительно, от 2 до 3%. Более высокие количества имеют отрицательное влияние на вкусовую привлекательность композиции и не дают значительных преимуществ в отношении скорости дезинтеграции.
- При необходимости, может быть добавлен поглотитель влажности, такой как осажденный силикагель (например, Syloid®) в количестве от 0,1 до 0,5 мас.% от общей массы таблетки, который может нейтрализовать гидрофобность некоторых активных ингредиентов и улучшить текучесть смеси.
Предпочтительно, чтобы указанная система активации дезинтеграции присутствовала в количестве от 14 до 18,5% от общей массы смеси.
Для улучшения приема пациентом, таблетки по настоящему изобретению могут содержать также систему подсластитель/корригент, включающую:
Искусственный подсластитель или его комбинацию, которые должны соответствовать органолептическим свойствам активного ингредиента. Можно использовать следующее, но этот перечень не исключает других вариантов: аспартам, цикламат натрия, сахарин натрия, глицирризинат аммония, неогесперидина дигидрохалкон. Содержание искусственного подсластителя составляет от 0,5 до 2 мас.% от общей массы таблетки.
- Корригент, предпочтительно микроинкапсулированный порошковый корригект на носителе, который растворяется и дезинтегрирует в воде. Содержание корригента составляет от 0,5 до 2 мас.% от общей массы таблетки.
При необходимости, могут быть добавлены ионообменные смолы или полимеры, которые образуют комплексы с активными ингредиентами, позволяющие маскировать неприятный вкус. Можно использовать следующее, но этот перечень не исключает других вариантов: поливидон, β-циклодекстрин, полакрилин калия.
Особенно хорошие результаты, что касается маскировки неприятного вкуса активных ингредиентов, были получены при использовании системы, включающей аспартам, глицирризинат аммония, ментоловый ароматизатор и L-ментол (0,1-0,2 мас.%), которая благодаря ее освежающему эффекту имеет синергический эффект с высушенным распылением маннитом и хорошую способность корригировать вкус и запах лекарства благодаря ее остаточному эффекту. Поэтому композиция по настоящему изобретению с использованием этой системы подсластитель/корригент является выгодной, так как ее приготовление не связано с применением дорогостоящих способов, таких как микроинкапсуляция или покрытие оболочкой активных ингредиентов для маскировки их горького вкуса.
В конце концов, для облегчения процедуры прессования должны быть добавлены смазывающий агент и, при необходимости, антиагдезионный (противоприлипающий) агент в подходящем соотношении. Хотя предпочтительным смазывающим агентом является стеарат магния, могут быть использованы и другие, менее гидрофобные смазывающие агенты, противостоящие гидрофобности в случае некоторых специфических активных ингредиентов, таких как фумарат натрия, полиэтиленгликоль 6000, лаурилсульфат натрия и комбинация стеарата магния с лаурилсульфатом натрия (9:1) и эфиры сахарозы. Относительное количество смазывающего агента должно составлять от 0,5 до 2 мас.% от общей массы таблетки. Относительное количество антиагдезионного агента, такого как тальк, коллоидный диоксид кремния, должно составлять от 0,5 до 2 мас.% от общей массы таблетки.
Другое преимущество состоит в том, что вкусовая привлекательность улучшается еще больше, если относительное количество нерастворимых ингредиентов составляет менее 20%. Нерастворимые ингредиенты композиции по изобретению включают микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, поглотитель влажности, смазывающие агенты, антиагдезионные агенты и нерастворимые активные ингредиенты.
Настоящее изобретение демонстрирует, что можно оказывать существенное влияние на скорость рассасывания таблетки, изменяя размеры и форму таблетки. Обычно чем тоньше таблетка и больше ее пористость, тем быстрее нарушается структура матрикса, когда он соприкасается со слюной, так как процесс рассасывания (дезинтеграции) начинается после смачивания всего матрикса с помощью капиллярного воздействия. Также любая форма, которая максимизирует поверхность контакта со слюной, будет вызывать значительное уменьшение времени рассасывания, давая значения рассасывания менее 20 секунд. Предпочтительной формой по настоящему изобретению является плоская, круглая, со скошенными краями таблетка толщиной от 2,2 до 1,8 мм, хотя этим вариантом не ограничиваются.
Таким образом, смеси из указанных компонентов должны быть преобразованы в лингвальные таблетки (таблетки для рассасывания) в соответствии со способом их изготовления, описанным ниже и определенным в пунктах 12-14 формулы изобретения. Согласно изобретению, таблетки имеют:
- Хрупкость менее 0,5%, предпочтительно, менее 0,2%.
- Время рассасывания в полости рта менее 30 секунд, предпочтительно, менее 20 секунд.
- Объемную плотность от 1,1 до 1,3 г/мл.
Объемную плотность таблеток вычисляют путем деления массы (м) на объем (например, если таблетка является плоской и круглой, аналогично предпочтительной форме, предложенной настоящим изобретением, V=π·r2·h, где r представляет собой радиус и h - толщину таблетки). Было показано, что объемные плотности таблеток, полученные из композиций по настоящему изобретению, коррелируют с прочностью таблеток на излом и со временем их рассасывания во рту. Было также показано, что таблетки с объемными плотностями от 1,1 до 1,3 г/мл позволяют гарантировать такие технические требования хрупкости и дезинтеграции (рассасывания), которые являются задачей настоящего изобретения.
Обратили внимание также на то, что для того чтобы гарантировать выполнение такого технического требования как время рассасывания в полости рта, таблетки должны дезинтегрировать менее чем за 40 секунд в тесте на дезинтеграцию in vitro, описанном в Экспериментальной части настоящего изобретения, в части, посвященной характеристике таблеток.
Как указано выше, настоящее изобретение также относится к способу изготовления указанных лингвальных таблеток, включающему прямое прессование. Таблетки, описанные в изобретении, получают путем прессования порошкообразной смеси в твердую форму, размеры и форма которой позволяют еще больше минимизировать время дезинтеграции (рассасывания).
В частности, способ изготовления таблетки для перорального введения, как определено выше, включает следующие стадии:
1) Просеивание и смешивание компонентов, за исключением смазывающего агента;
2) Просеивание смазывающего агента;
3) Смешивание всех компонентов;
4) Прямое прессование конечной смеси.
В некоторых случаях может потребоваться последовательное смешивание, для того чтобы гарантировать однородность содержимого смеси или функциональную активность некоторых наполнителей (например, смесей активного ингредиента с полимерами без корригирования вкуса).
Благодаря высокой прессуемости композиций по настоящему изобретению, можно получать таблетки с подходящей механической прочностью, используя низкие давления при осуществлении способа прессования, предпочтительно, от 3 до 10 кН.
Смеси, которые рассматриваются в качестве подходящих для прессования, представляют собой смеси, которые обладают сыпучестью менее или равной 10 секундам, определенной в соответствии со способом, описанным в 2.9.16. Европейской фармакопеи, и/или осаждаемостью (V10-V500) менее или равной 20 мл, определенной в соответствии с 2.9.15. Европейской фармакопеи.
Предпочтительно, смесь должна также обладать предпочтительным коэффициентом сцепления (Cl от англ. Cohesion Index) свыше 700, где Cl - наклон прямой линии, которая определяет значения твердости (Ньютоны) в соответствии с силой прессования (декаНьютоны), умноженной на 105.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Чертеж схематически демонстрирует тест на дезинтеграцию in vitro. На указанном чертеже, таблетку 1 помещают в чашку Петри 2 на фильтровальную бумагу с 9-10 мл среды 3 для дезинтеграции.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Конкретные осуществления настоящего изобретения представлены следующими примерами без ограничения объема изобретения.
Общий способ:
- Взвешивание всех компонентов композиции.
- Просеивание, за исключением смазывающего агента, через 0,5 мм сито.
- Смешивание в миксере Túrbula T2B в течение 5 минут.
- Просеивание смазывающего агента через 0,32 мм сито.
- Смешивание в миксере Túrbuia T2B в течение 2 минут.
- Прессование в машине, снабженной подходящим прессовочным оборудованием, в соответствии с техническими требованиями установленной массы, толщины и твердости.
Характеристика таблеток:
Твердость (Н):
Определяется в дюрометре Schleuniger 6D с использованием способа определения прочности на излом, описанного в 2.9.8. Европейской фармакопеи. Среднее значение и диапазон определений подробно описываются.
Масса (мг):
Определяется с помощью аналитических весов с использованием образца (пробы) из 10 таблеток. Среднее значение и диапазон определений подробно описываются.
Толщина (мм):
Определяется штангенциркулем с использованием образца из 10 таблеток. Среднее значение и диапазон определений подробно описываются.
Хрупкость (%):
Определяется в анализаторе хрупкости Pharmatest с использованием способа, описанного в 2.9.7. Европейской фармакопеи.
Прочность на разрыв (Предел прочности) (Н/мм2):
Вычисляется на основе средних значений твердости и толщины согласно формуле T=2·F/π·d·h; где "F" означает прочность на излом, "d" означает диаметр таблетки, и "h" означает толщину.
Тест(ы) на дезинтеграцию in vitro:
На стеклянную чашку Петри 100×10 мм помещают фильтровальную бумагу диаметром 90 мм (ссылка: WH 1442090) и наливают в указанную чашку при комнатной температуре 9-10 мл среды для дезинтеграции (10% (мас./мас.) водный раствор 6-водного хлорида кобальта (II) Со(Cl)2·6Н2O). Наклоняют чашку до тех пор, пока вся бумага не будет смочена и под ней не останется никаких воздушных пузырей. Сразу после приготовления таблетку помещают на чашку и включают хронометр. Наблюдают, как вода поднимается благодаря капиллярному воздействию, и конечной точкой дезинтеграции считают время, когда таблетка полностью увлажнится. На каждой чашке анализируют шесть таблеток (см. чертеж, тест на дезинтеграцию in vitro).
Тест(ы) на дезинтеграцию (рассасывание) in vivo:
Лингвальную таблетку кладут на язык, включают хронометр и активно сосут до тех пор, пока она полностью не дезинтегрирует. Считают, что полная дезинтеграция достигается, когда таблетка полностью разрушится во рту, даже если все же останется не проглоченный остаток. Отмечают время в секундах. Выполняют тест с максимальным количеством из трех таблеток.
Пример 1
Лингвальные таблетки плацебо получали, используя общий способ, описанный выше, и композицию, представленную в Таблице 1. Таблица 1 дает краткое изложение результатов, полученных при характеристике таблетки. Таблицы 2 и 3 суммируют результаты, полученные в тестах на дезинтеграцию in vitro и in vivo двумя разными специалистами.
| Таблица 1 | |
| Лингвальные таблетки плацебо | |
| Состав 1000 таблеток | |
| Ингредиенты | количество (г) |
| Высушенный распылением маннит | 108,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,5 |
| Кроскармеллоза натрия | 4,5 |
| Аспартам | 2,0 |
| Мятная отдушка | 2,0 |
| Стеарат магния | 3,0 |
| Параметры | Значения |
| Форма | круглая 9,2 мм, плоская, со скошенными краями |
| Средняя масса (мг) | 141,8 (135,2-146,9) |
| Твердость (Н) | 21 (15-28) |
| Толщина (мм) | 1,94 (1,85-1,99) |
| Прочность на разрыв (Н/мм2) | 0,7 |
| Хрупкость (%) | 0,35 |
| Время дезинтеграции in vitro (сек) | См. Таблицу 2 |
| Время дезинтеграции in vivo (сек) | См. Таблицу 3 |
| Таблица 2 | ||
| Время дезинтеграции in vitro (сек) | ||
| Лингвальные таблетки плацебо Пример 1 | ||
| № | СПЕЦИАЛИСТ 1 | СПЕЦИАЛИСТ 2 |
| 1 | 26 | 27 |
| 2 | 32 | 28 |
| 3 | 19 | 23 |
| 4 | 14 | 13 |
| 5 | 12 | 25 |
| 6 | 17 | 30 |
| 7 | 33 | 14 |
| 8 | 14 | 15 |
| 9 | 23 | 21 |
| 10 | 30 | 15 |
| 11 | 22 | 14 |
| 12 | 15 | 24 |
| 13 | 30 | 22 |
| 14 | 12 | 13 |
| 15 | 16 | 17 |
| 16 | 18 | 16 |
| 17 | 14 | 14 |
| 18 | 12 | 29 |
| среднее | 19,94 | 20,00 |
| сек | 7,34 | 6,09 |
| Мин. | 12 | 13 |
| Макс. | 33 | 30 |
Нет статистически значимых различий между индивидуумами при определении конечной точки в тесте на дезинтеграцию in vitro (p=0,9804).
| Таблица 3 | ||
| Время дезинтеграции in vivo (сек) | ||
| Лингвальные таблетки плацебо Пример 1 | ||
| № | СПЕЦИАЛИСТ 1 | СПЕЦИАЛИСТ 2 |
| 1 | 13 | 9 |
| 2 | 11 | 12 |
| 3 | 11 | 14 |
| 4 | 17 | 13 |
| 5 | 11 | 13 |
| 6 | 7 | 11 |
| 7 | 10 | 11 |
| 8 | 12 | 9 |
| 9 | 10 | 9 |
| 10 | 16 | 9 |
| среднее | 11,8 | 11,0 |
| сек | 2,94 | 1,94 |
| Мин. | 7 | 9 |
| Макс. | 17 | 14 |
Нет статистически значимых различий между индивидуумами при определении конечной точки в тесте на дезинтеграцию in vivo (p=0,4817). Однако есть различия между тестами на дезинтеграцию in vivo и in vitro (p<0,05). Обычно значения, полученные в тесте in vitro, выше значений, полученных in vivo.
Примеры 2-6
Были приготовлены пять лингвальных таблеток плацебо с соединениями для определения оптимального содержания системы активации дезинтеграции и предложенного разбавителя с использованием общего способа, описанного выше, и композиций, подробно описанных в Таблице 4. Результаты, полученные при характеристике таблеток, представлены в Таблице 5.
| Таблица 4 | |||||
| Лингвальные таблетки плацебо | |||||
| Состав для 100 г | |||||
| Ингредиенты | Количество (г) | ||||
| Пр.2 | Пр.3 | Пр.4 | Пр.5 | Пр.6 | |
| Высушенный распылением маннит | 84 | 74 | 79 | - | 81 |
| Декстроза для прямого прессования | - | - | - | 79 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10 | 20 | 15 | 15 | 15 |
| Кроскармеллоза натрия | 5 | 5 | 5 | 5 | 3 |
| Стеарат магния | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Таблица 5 | |||||
| Характеристика таблеток в Примерах 2-6 | |||||
| Параметры | Пр.2 | Пр.3 | Пр.4 | Пр. 5 | Пр.6 |
| Форма | Круглая 9 мм, плоская, со скошенными краями | ||||
| Средняя масса (мг) | 147,5 | 146,2 | 144,5 | 151,7 | 148,5 |
| Твердость (Н) | 26,2 | 25,0 | 20,7 | 23,4 | 21,9 |
| Толщина (мм) | 2,09 | 2,12 | 2,15 | 2,09 | 2,12 |
| Прочность на разрыв (Н/мм2) | 0,9 | 0,8, | 0,7 | 0,8 | 0,7 |
| Хрупкость (%) | 0,46 | 0,07 | 0,07 | 0,84 | 0,14 |
| Время дезинтеграции in vitro (сек) | 24 | 21 | 19 | 27 | 18 |
| Время дезинтеграции in vivo (сек) | 20 | 12 | 11 | 18 | 13 |
| Вкусовая привлекательность | Остаток | Остаток (+) | Остаток | Остаток (++) | Надлежащая |
Результаты, полученные из этой серии экспериментов, подтверждают идеальную природу системы активации дезинтеграции, предложенную в настоящем изобретении.
Пример 7
Приготавливали смесь для лингвальных таблеток, содержащих ондансетрон, используя общий способ, описанный выше, с использованием композиции, представленной в Таблице 6. Чтобы определить влияние формы и размеров таблетки на время дезинтеграции, соединение прессовали тремя различными форматами. Полученные результаты представлены в Таблице 7.
| Таблица 6 | |
| Лингвальные таблетки, содержащие 8 мг ондансетрона | |
| Состав для 100 г | |
| Ингредиенты | Количество (г) |
| Ондансетрона свободное основание | 5,3 |
| Высушенный распылением маннит | 73,1 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 15,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 3 |
| Аспартам | 1,3 |
| Мятная отдушка | 1,3 |
| Стеарат магния | 1,0 |
| Таблица 7 | |||
| Характеристика таблеток в Примере 7 | |||
| Параметры | Пр. 7а | Пр. 7b | Пр. 7c |
| Форма | Круглая 8 мм, плоская, со скошенными краями | Круглая 9,0 мм, плоская, со скошенными краями | Круглая 9,0 мм, двояковыпуклая |
| Средняя масса (мг) | 153,1 (151,4-157,8) | 150,4 (147,2-153,8) | 149,1 (147,4-153,2) |
| Твердость (Н) | 22,3(19-29) | 21,5(18-27) | 23,1 (20-28) |
| Толщина (мм) | 2,75(2,71-2,8) | 2,17(2,11-2,2) | 2,32 (2,31-2,4) |
| Прочность на разрыв (Н/мм2) | 0,65 | 0,7 | 0,7 |
| Хрупкость (%) | 0,2% | 0,14% | 0,18% |
| Время дезинтеграции in vitro (сек) | 34,8 (32-38) | 22,9 (19-26) | 38,2 (34-41) |
| Время дезинтеграции in vivo (сек) | 20 (18-25) | 15 (14-16) | 24 (22-27) |
Показано, что плоские таблетки распадаются значительно быстрее, чем выпуклые таблетки, и что толщина также оказывает влияние на время дезинтеграции.
Пример 8
Приготавливали смесь для лингвальных таблеток, содержащих гранисетрон, используя общий способ, описанный выше; используемая композиция и результаты представлены в Таблице 8.
| Таблица 8 | |
| Лингвальные таблетки, содержащие 1 мг гранисетрона | |
| Состав для 100 г | |
| Ингредиенты | Количество (г) |
| Гранисетрона свободное основание | 2,0 |
| Высушенный распылением маннит | 75,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 15,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 3,0 |
| Глицирризинат аммония | 0,5 |
| Аспартам | 2,0 |
| Апельсиновая отдушка | 1,5 |
| Стеарат магния | 1,0 |
| Параметры | Значения |
| Форма | Круглая 5 мм, плоская, со скошенными краями |
| Средняя масса (мг) | 51,5 (42,4-58,1) |
| Твердость (Н) | 23,5 (18-34) |
| Толщина (мм) | 2,02 (1,97-2,08) |
| Прочность на разрыв (Н/мм2) | 1,5 |
| Хрупкость (%) | 0,08 |
| Объемная плотность (г/мл) | 1,2 |
| Время дезинтеграции in vitro (сек) | 16,4 (13-21) |
| Время дезинтеграции in vivo (сек) | 11 (10-14) |
Пример 9
Приготавливали смесь для лингвальных таблеток, содержащих рисперидон, используя общий способ, описанный выше; используемая композиция и результаты представлены в Таблице 9. Результаты, полученные при характеристике таблеток, также представлены в Таблице-9.
| Таблица 9 | |
| Лингвальные таблетки, содержащие 1 мг рисперидона | |
| Состав 100 г | |
| Ингредиенты | Количество (г) |
| Рисперидон | 1,0 |
| Высушенный распылением маннит | 77,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 15,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 1,5 |
| Глицирризинат аммония | 0,5 |
| Аспартам | 2,0 |
| Апельсиновая отдушка | 1,5 |
| Стеарат магния | 1,0 |
| Параметры | Значения |
| Форма | Круглая 7,5 мм, плоская, со скошенными краями |
| Средняя масса (мг) | 102,1 (93,2-106,1) |
| Твердость (Н) | 21,5 (16-42) |
| Толщина (мм) | 2,01 (1,93-2,06) |
| Прочность на разрыв (Н/мм2) | 0,9 |
| Хрупкость (%) | 0,2 |
| Объемная плотность (г/мл) | 1,17 |
| Время дезинтеграции in vitro (сек) | 19,7 (16-24) |
| Время дезинтеграции in vivo (сек) | 12-15 |
Пример 10
Приготавливали смесь для лингвальных таблеток, содержащих флуоксетин, используя общий способ, описанный выше; используемая композиция и результаты представлены в Таблице 10. Результаты, полученные при характеристике таблеток, также представлены в Таблице 10.
| Таблица 10 | |
| Лингвальные таблетки, содержащие 20 мг флуоксетина | |
| Состав для 100 г | |
| Ингредиенты | Количество (г) |
| Флуоксетина гидрохлорид | 7,5 |
| Высушенный распылением маннит | 71,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 15,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 3,0 |
| Глицирризинат аммония | 0,3 |
| Аспартам | 1,0 |
| L-ментол | 0,2 |
| Мятная отдушка | 1,0 |
| Стеарат магния | 1,0 |
| Параметры | Значения |
| Форма | Круглая 13 мм, плоская, со скошенными краями |
| Средняя масса (мг) | 301,3 (298,2-304,1) |
| Твердость (Н) | 34 (29-37) |
| Толщина (мм) | 1,92 |
| Прочность на разрыв (Н/мм2) | 0,9 |
| Хрупкость (%) | 0,31 |
| Объемная плотность (г/мл) | 1,18 |
| Время дезинтеграции in vitro (сек) | 32,4 (28-36) |
| Время дезинтеграции in vivo (сек) | 19 (16-21) |
Пример 11
Приготавливали смесь для лингвальных таблеток, содержащих пароксетин, используя общий способ, описанный выше; используемая композиция и результаты представлены в Таблице 11. Результаты, полученные при характеристике таблеток, также представлены в Таблице 11.
| Таблица 11 | |
| Лингвальные таблетки, содержащие 20 мг пароксетина | |
| Состав для 100 г | |
| Ингредиенты | Количество (г) |
| Пароксетина гидрохлорида полугидрат | 9,1 |
| Полакрилин калия | 9,1 |
| Высушенный распылением маннит | 67,6 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 10,0 |
| Кроскармеллоза натрия | 0,5 |
| Глицирризинат аммония | 0,5 |
| Аспартам | 1,0 |
| L-ментол | 0,2 |
| Мятная отдушка | 1,0 |
| Стеарат магния | 1,0 |
| Параметры | Значения |
| Форма | Круглая 13 мм, плоская, со скошенными краями |
| Средняя масса (мг) | 302,1 (298,2-307,4) |
| Твердость (Н) | 31 (26-34) |
| Толщина (мм) | 1,98 |
| Прочность на разрыв (Н/мм2) | 0,8 |
| Хрупкость (%) | 0,19 |
| Объемная плотность (г/мл) | 1,15 |
| Время дезинтеграции in vitro (сек) | 36,4 (33-40) |
| Время дезинтеграции in vivo (сек) | 21 (18-24) |
Несмотря на то, что изобретение было описано со ссылкой на упомянутые конкретные примеры осуществления изобретения, все модификации и изменения, которые могут быть сделаны специалистом в данной области в качестве рутинной практики, должны рассматриваться в пределах объема правовой защиты настоящего изобретения.
Claims (12)
1. Таблетка для перорального введения, которая быстро рассасывается в полости рта, менее чем за 30 с, содержащая
1) высушенный распылением маннит в количестве, по меньшей мере, 59,5%;
2) активный ингредиент в количестве меньшем или равном 10%,
3) микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 10 до 18%, со средним размером частиц примерно 50 мкм, где, по меньшей мере, 99 мас.% микрокристаллической целлюлозы имеет размер частиц менее 250 мкм;
4) кроскармеллозу натрия в количестве от 1 до 4%; и
5) смазывающий агент в количестве от 0,5 до 2 мас.%,
где, если не указано иначе, проценты выражены по массе от общей массы таблетки.
2. Таблетка для перорального введения по п.1, характеризующаяся тем, что имеет хрупкость менее 0,5%.
3. Таблетка для перорального введения по п.2, характеризующаяся тем, что имеет хрупкость менее 0,2%, причем активный ингредиент в указанной таблетке не является флуоксетином.
4. Таблетка для перорального введения по п.1, характеризующаяся тем, что имеет объемную плотность от 1,1 до 1,3 г/мл.
5. Таблетка для перорального введения по п.1, характеризующаяся тем, что содержит корригент в количестве от 0,5 до 2 мас.% от общей массы таблетки.
6. Таблетка для перорального введения по п.5, характеризующаяся тем, что содержит искусственный подсластитель в количестве от 0,5 до 2 мас.% от общей массы таблетки.
7. Таблетка для перорального введения по п.1, характеризующаяся тем, что содержит поглотитель влажности в количестве от 0,1 до 0,5 мас.% от общей массы таблетки.
8. Таблетка для перорального введения по п.1, характеризующаяся тем, что содержит антиадгезионный агент в количестве от 0,5 до 2 мас.% от общей массы таблетки.
9. Таблетка для перорального введения по п.1, характеризующаяся тем, что относительное количество нерастворимых элементов составляет менее 20 мас.% от общей массы таблетки.
10. Таблетка для перорального введения по любому из пп.1-9, характеризующаяся тем, что имеет круглую плоскую форму со скошенными краями и толщину от 1,8 до 2,2 мм.
11. Таблетка для перорального введения по п.10, характеризующаяся тем, что быстро рассасывается в полости рта, менее чем за 21 с.
12. Способ изготовления таблетки для перорального введения, как она определена в любом из пп.1-11, характеризующаяся тем, что включает следующие стадии:
1) просеивание и смешивание компонентов, за исключением смазывающего агента;
2) просеивание смазывающего агента;
3) смешивание всех компонентов; и
4) прямое прессование конечной смеси.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP-200201440 | 2002-06-10 | ||
| ES200201440A ES2199061B1 (es) | 2002-06-10 | 2002-06-10 | Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004135377A RU2004135377A (ru) | 2005-09-10 |
| RU2321389C2 true RU2321389C2 (ru) | 2008-04-10 |
Family
ID=29724735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004135377/15A RU2321389C2 (ru) | 2002-06-10 | 2003-06-04 | Таблетки для рассасывания и способ их изготовления |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060165781A1 (ru) |
| EP (1) | EP1534237B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005533045A (ru) |
| KR (1) | KR100826819B1 (ru) |
| CN (1) | CN100428926C (ru) |
| AR (1) | AR040183A1 (ru) |
| AT (1) | ATE422154T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003232415B2 (ru) |
| BR (1) | BR0311708A (ru) |
| CA (1) | CA2487834C (ru) |
| CY (1) | CY1108961T1 (ru) |
| DE (1) | DE60326074D1 (ru) |
| DK (1) | DK1534237T3 (ru) |
| EG (1) | EG25919A (ru) |
| ES (2) | ES2199061B1 (ru) |
| HK (1) | HK1076252A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20041158B1 (ru) |
| IL (1) | IL165523A (ru) |
| JO (1) | JO2560B1 (ru) |
| MA (1) | MA27309A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04012464A (ru) |
| MY (1) | MY139585A (ru) |
| NO (1) | NO334159B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ536966A (ru) |
| PE (1) | PE20040069A1 (ru) |
| PL (1) | PL207009B1 (ru) |
| PT (1) | PT1534237E (ru) |
| RU (1) | RU2321389C2 (ru) |
| SA (1) | SA03240275B1 (ru) |
| SI (1) | SI1534237T1 (ru) |
| TW (1) | TWI288002B (ru) |
| WO (1) | WO2003103629A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200409894B (ru) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7815937B2 (en) | 1998-10-27 | 2010-10-19 | Biovail Laboratories International Srl | Quick dissolve compositions and tablets based thereon |
| WO2000024380A1 (en) * | 1998-10-27 | 2000-05-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2005034921A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Andrx Pharmaceuticals Llc | Rapidly disintegrating formulation |
| ES2238001B1 (es) | 2004-01-21 | 2006-11-01 | Vita Cientifica, S.L. | Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos. |
| JP2005306770A (ja) * | 2004-04-21 | 2005-11-04 | Toa Eiyo Ltd | 口腔内速崩壊型製剤及びその製造方法 |
| IS7290A (is) * | 2004-05-28 | 2005-11-29 | Actavis Group | Lyfjasamsetningar sem innihalda risperidone |
| DE102004034043A1 (de) * | 2004-07-13 | 2006-02-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mirtazapin enthält |
| GB0423800D0 (en) | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
| WO2006087629A2 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Aurobindo Pharma Limited | Rapidly disintegrating composition of olanzapine |
| TWI383809B (zh) * | 2005-06-29 | 2013-02-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末 |
| US20070092586A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-04-26 | Alamo Pharmaceuticals | Compositions and methods for the administration psychotropic drugs which modulate body weight |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US7811604B1 (en) | 2005-11-14 | 2010-10-12 | Barr Laboratories, Inc. | Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same |
| CN100457100C (zh) * | 2005-12-23 | 2009-02-04 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 甲氧氯普胺口腔崩解片及其生产方法 |
| CN100360128C (zh) * | 2005-12-23 | 2008-01-09 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法 |
| EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| US20080254118A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Hans-Werner Wernersbach | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets |
| US7998505B2 (en) * | 2006-10-27 | 2011-08-16 | Fmc Corporation | Dry granulation binders, products, and use thereof |
| US20080254117A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Noel Cotton | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets |
| TWI547282B (zh) * | 2007-07-02 | 2016-09-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 樂命達之口服分解錠劑組合物 |
| BRPI0817927A2 (pt) * | 2007-10-01 | 2015-04-07 | Lesvi Laboratorios Sl | Comprimidos orodispersiveis |
| MX349677B (es) | 2007-11-13 | 2017-08-08 | Meritage Pharma Inc | Composiciones corticosteroides. |
| WO2009064480A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Manuel Gidekel | New extracts of deschampsia antarctica desv. with antineoplastic activity |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| CN102088959B (zh) * | 2008-06-20 | 2016-05-25 | 默克专利股份有限公司 | 可直接压缩的且快速崩解的片剂基质 |
| FR2933299B1 (fr) | 2008-07-04 | 2012-02-03 | Roquette Freres | Mannitol orodispersible |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| KR101033975B1 (ko) * | 2008-10-10 | 2011-05-11 | 이희엽 | 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형 |
| EP2198857A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-23 | Ratiopharm GmbH | Oral dispersible tablet |
| DE102009016584A1 (de) * | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Ratiopharm Gmbh | Schmelztablette, enthaltend ein Sildenafil-Salz |
| CN101874790B (zh) * | 2009-04-29 | 2012-06-06 | 齐鲁制药有限公司 | 雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片及其制备方法 |
| CN101904824B (zh) * | 2009-06-04 | 2012-07-18 | 齐鲁制药有限公司 | 奥氮平口崩片制剂及其制备方法 |
| US20110097401A1 (en) | 2009-06-12 | 2011-04-28 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
| US20110105441A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Fmc Corporation | Stable Orally Disintegrating Tablets Having Low Superdisintegrant |
| BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
| US20110150993A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Fmc Corporation | Fine Particle Croscarmellose and Uses Thereof |
| WO2011138797A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Cadila Healthcare Limited | Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6084826B2 (ja) * | 2012-11-27 | 2017-02-22 | 古河産機システムズ株式会社 | 造粒物検査装置および造粒物の検査方法 |
| WO2016126012A1 (en) * | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Boryung Pharmaceutical Co., Ltd | Tablet and method of preparing the same |
| KR101545268B1 (ko) | 2015-02-05 | 2015-08-20 | 보령제약 주식회사 | 정제 및 이의 제조방법 |
| WO2017038455A1 (ja) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | 株式会社ダイセル | 超速崩壊錠剤及びその製造方法 |
| CN107789328B (zh) * | 2016-09-07 | 2021-02-26 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含有盐酸多奈哌齐的口崩片及其制备方法 |
| KR102290312B1 (ko) | 2017-04-10 | 2021-08-17 | 주식회사 엘지생활건강 | 정제 조성물 및 이의 제조방법 |
| WO2019004155A1 (ja) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | 第一三共株式会社 | 錠剤 |
| EP4078055A4 (en) * | 2019-12-16 | 2024-03-27 | Northwestern University | FREEZE DRIED REAGENTS |
| CN113730365A (zh) * | 2021-08-10 | 2021-12-03 | 杭州新诺华医药有限公司 | 一种奥氮平口腔崩解片及其制备方法 |
| CN114224855B (zh) * | 2021-12-01 | 2023-11-28 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种甲磺酸多沙唑嗪口含片及其制备方法 |
| CN116251067B (zh) * | 2023-04-23 | 2024-06-07 | 淄博市中心医院 | 一种氟康唑片、制备方法及用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1987001936A1 (en) * | 1985-09-25 | 1987-04-09 | Gerhard Gergely | Desintegration tablet and process for its manufacture |
| IT1238072B (it) * | 1990-01-19 | 1993-07-03 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina |
| FR2710637B1 (fr) * | 1993-09-28 | 1995-12-08 | Roquette Freres | Mannitol pulvérulent de friabilité modérée et son procédé de préparation. |
| FR2722408B1 (fr) * | 1994-07-15 | 1996-10-04 | Vacher Dominique | Nouveau procede de realisation de formes pharmaceutiques seches a delitement quasiment instantane etles formes pharmaceutiques ainsi realisees |
| US5686107A (en) * | 1995-01-30 | 1997-11-11 | Fmc Corporation | Chewable pharmaceutical tablets |
| US6024981A (en) * | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
| JPH10298062A (ja) * | 1997-04-24 | 1998-11-10 | Pfizer Pharmaceut Co Ltd | 口腔内速溶型錠剤 |
| US5904937A (en) * | 1997-10-03 | 1999-05-18 | Fmc Corporation | Taste masked pharmaceutical compositions |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| AU3574500A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| JP2001058944A (ja) * | 1999-06-18 | 2001-03-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 速崩壊性固形製剤 |
| EP1203580A4 (en) * | 1999-06-18 | 2004-06-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | SOLID PREPARATIONS WITH FAST DISINTEGRATION |
| EP1202716A1 (en) * | 1999-08-17 | 2002-05-08 | Novartis Consumer Health S.A. | Rapidly dissolving dosage form and process for making same |
| CA2342121C (fr) * | 2000-03-29 | 2010-05-25 | Roquette Freres | Mannitol pulverulent et son procede de preparation |
-
2002
- 2002-06-10 ES ES200201440A patent/ES2199061B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-02 JO JO200361A patent/JO2560B1/en active
- 2003-06-02 PE PE2003000539A patent/PE20040069A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 ES ES03757165T patent/ES2320753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 DK DK03757165T patent/DK1534237T3/da active
- 2003-06-04 NZ NZ536966A patent/NZ536966A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 CA CA002487834A patent/CA2487834C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 KR KR1020047020152A patent/KR100826819B1/ko active IP Right Grant
- 2003-06-04 JP JP2004510749A patent/JP2005533045A/ja active Pending
- 2003-06-04 BR BR0311708-1A patent/BR0311708A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-06-04 SI SI200331569T patent/SI1534237T1/sl unknown
- 2003-06-04 EP EP03757165A patent/EP1534237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 CN CNB038135256A patent/CN100428926C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 AT AT03757165T patent/ATE422154T1/de active
- 2003-06-04 MX MXPA04012464A patent/MXPA04012464A/es active IP Right Grant
- 2003-06-04 AU AU2003232415A patent/AU2003232415B2/en not_active Expired
- 2003-06-04 RU RU2004135377/15A patent/RU2321389C2/ru active
- 2003-06-04 PL PL374197A patent/PL207009B1/pl unknown
- 2003-06-04 US US10/517,110 patent/US20060165781A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-04 PT PT03757165T patent/PT1534237E/pt unknown
- 2003-06-04 DE DE60326074T patent/DE60326074D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-04 WO PCT/IB2003/002446 patent/WO2003103629A1/en active Application Filing
- 2003-06-06 TW TW092115359A patent/TWI288002B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-09 MY MYPI20032134A patent/MY139585A/en unknown
- 2003-06-09 EG EG2003060542A patent/EG25919A/xx active
- 2003-06-10 AR ARP030102053A patent/AR040183A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-02 SA SA03240275A patent/SA03240275B1/ar unknown
-
2004
- 2004-12-02 IL IL165523A patent/IL165523A/en active IP Right Grant
- 2004-12-06 HR HR20041158 patent/HRP20041158B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-06 MA MA27981A patent/MA27309A1/fr unknown
- 2004-12-07 ZA ZA200409894A patent/ZA200409894B/xx unknown
- 2004-12-21 NO NO20045577A patent/NO334159B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-25 HK HK05110717.6A patent/HK1076252A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-13 CY CY20091100430T patent/CY1108961T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2321389C2 (ru) | Таблетки для рассасывания и способ их изготовления | |
| US6740339B1 (en) | Quickly disintegrating solid preparations | |
| KR101612137B1 (ko) | 구강 내 붕괴정 | |
| US20040265375A1 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| JP2001058944A (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
| JP4523265B2 (ja) | 排尿障害治療用口腔内崩壊製剤 | |
| JP2983973B1 (ja) | 口腔内速崩壊性固形製剤 | |
| JP2006070046A (ja) | 速崩壊性固形製剤 | |
| JP5337430B2 (ja) | 口腔内速崩壊錠 | |
| JP5466880B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| WO2006087629A2 (en) | Rapidly disintegrating composition of olanzapine | |
| JP4173670B2 (ja) | 口腔内崩壊製剤 | |
| ES2573708T3 (es) | Comprimido dispersable por vía oral que contiene base de sildenafilo compactada | |
| JP2003176242A (ja) | 速崩壊性圧縮成型物及びその製造法 | |
| JP2010241760A (ja) | 不快な味の軽減された口腔内速崩壊錠及びその製造方法 | |
| KR100762598B1 (ko) | 항혈전성 화합물을 포함하는 구강분산성 약제 조성물 | |
| JP2008280316A (ja) | 経口投与用錠剤 | |
| WO2002092058A1 (fr) | Preparation solide se desintegrant rapidement |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PD4A | Correction of name of patent owner |