TW553946B - Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds - Google Patents
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Description
553946 A7 __ B7 五、發明說明（i ) 技術範圍 本發明爲關於類似含內酯之高分子量化合物之分離方法 ，尤其是利用非離子性吸附性樹脂和/或鹼性活性鋁氧來 分離具有不同支鏈的含內酯之高分子量化合物的方法。 技術背景 現已知利用銀離子來分離具有相同碳原子數的未飽和脂 肪酸之順反異構物（人 射（叹/π打，149(1978)417-) ，然而很難利用一般方法來分離分子結構只有些微和部份 不同的類似化合物，因爲它們具有相同或幾乎相同的碳原子 數，且相應的物理性質也彼此相似，例如對於溶劑的溶解度 和親合力。 發明揭示 本發明之發明者們經多方面硏究發現，在不改變化學結 構下，有效分離物理性質彼此相似之類似化合物的方法。出 乎意料之外，他們發現一種利用非離子性吸附性樹脂及適當 的溶離劑和/或鹼性活性鋁氧及適當的溶離劑來分離具有不 同支鏈的含內酯之高分子量化合物之方法。 本發明提供一種含內酯之高分子量化合物的分離方法， 其由至少具有低碳烯基和低碳烷氧基之一爲其支鏈的含內 酯之高分子量化合物及其類似化合物爲主所組成之混合物 ，藉由以下一種或兩種步驟及任何順序之 步驟（A )爲將混合物吸附於非離子性吸附性樹脂與利用 含有銀離子之水溶劑溶離’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) '訂· i線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553946 A7 ------ B7 五、發明說明（2 ) 步驟（B )爲將混合物吸附於鹼性活性鋁氧與利用有機溶 劑溶離， 分離每一個化合物。 根據本發明’步驟（A )及（B )可將具有至少低碳烯基 和低碳烷氧基爲其支鏈的含內酯之高分子量化合物與其類 似化合物適當的進行分離，步驟（A )或（B )皆可優先進 行’但通常由步驟（A )先進行較佳。 步驟（A)可將具有低碳烯基爲其支鏈的含內酯之高分子 量化合物與其類似化合物適當的進行分離。 步驟（B )可將至少具有低碳烷氧基爲其支鏈的含內酯之 高分子量化合物與其類似化合物適當的進行分離。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 運用本發明分離方法的含內酯之高分子量化合物是指其 分子中具有一或多個內酯環大約具有400或以上之分子量 ，它們可能具有單環、雙環、三環或如鹼式環之結構，且形 成該鹼式環結構之原子數爲12或以上更佳。這些單環化合 物包括紅黴素、白黴素、曼西黴素（methymycins)等。這些 具有內酯環之三環化合物包括如EP0 1 8 4 1 62所揭示之三環 化合物；EP0427680 、 EP0532088 或 WO93/04680 所揭示含 有異原子之三環化合物，而具有內酯環之三環化合物較佳的 爲1，14 -二羥-12-〔 2-(4 -羥-環己基）-1-甲基乙烯基〕_ 23,25 -二甲氧基-13, 19,21，27 -四甲基-11，28 -二噂-4-氮雜 三環〔22 · 3 · 1 . 0 4 9〕廿八-18-烯-2，3，10 , 16 -四酮（以下簡 稱化合物Z )(當第1 7位置被烯丙基取代，第3位置被甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 基取代時爲塔庫林曼斯（t a c 1· ο 1 i m u s );當第1 7位置被乙基 取代，第3位置被甲氧基取代時爲子囊黴素、雷帕黴素等。 在這些化合物中以三環化合物較佳，且以化合物Z更佳。 含內酯之高分子量化合物以低碳烯基爲支鏈時，其可具 有2-6個碳原子之直鏈或支鏈烯基，如乙烯基、丙烯基（烯 丙基或1-丙烯基）、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基 等，其中以乙烯基和丙烯基較佳。 含內酯之高分子量化合物以低碳烷氧基爲支鏈時，其可 具有1-6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基 、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第 三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等，其中以具有1-4 個碳原子較佳，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基等。 尤其是根據本發明所分離之至少具有低碳烯基和低碳烷 氧基之一爲其支鏈的含內酯之高分子量化合物中，其較佳者 爲一種含化合物Z爲基礎結構而低碳烯基爲丙烯基和低碳 烷氧基爲甲氧基、一種含化合物Z爲基礎結構而低碳烯基爲 丙烯基，或一種含化合物Z爲基礎結構而低碳烷氧基爲甲氧 基。 本申請之發明分離方法中，含內酯之高分子量化合物的 類似化合物是指具有如上所述相同或實際上相同之基礎化 學結構的含內酯之高分子量化合物，但其支鏈具有不同的取 代基，例如具有類似以低碳烯基爲其支鏈的化合物，其具相 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 ;訂： 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 B7 五、發明說明（4 ) 同基礎化學結構，但可能爲低碳烷基、低碳烷氧基、羥基等 來替代相同位置上之低碳烯基。這些類似化合物中也包含除 上述所提可取代位置外其他部分稍微不同之基礎化學結構 者，但大體來說其表現出相似的性質。 類似以具有低碳烯基爲其支鏈的含內酯之高分子量化合 物的更佳化合物，其可具有低碳烷基來替代低碳烯基；類似 以具有低碳烷氧基爲其支鏈的化合物，其可具有羥基來替代 低碳烷氧基；及類似以具有低碳烯基和低碳烷氧基爲其不同 支鏈的含內酯之高分子量化合物的化合物，其可具有低碳烷 基來替代低碳烯基和/或羥基來替代低碳烷氧基。 含內酯之高分子量化合物其具有低碳烷基爲支鏈者，其 具有1-6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異 戊基、己基等，其中以具有1_4個碳原子較佳，如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至少具有低碳烯基和低碳烷氧基之一爲其支鏈的含內酯 之高分子量化合物和其類似化合物的混合物，在非離子性吸 附性樹脂或鹼性活性鋁氧之吸附性，及由吸附物所溶離之標 的化合物可根據本發明經由下列方式進行。 例如至少具有低碳烯基和低碳烷氧基之一爲其支鏈的含 內酯之高分子量化合物和其類似化合物的混合物，其經由發 酵作用獲得。混合物經分離方法進行取決於這些化合物是否 爲細菌所製造出來，換言之爲細胞外的；或是否在細菌內所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 B7 五 發明說明（ 如 假 法 方 離 的分 內之 胞明 細發 爲本 之用 言利 換可 ，液 造合 製混 酵造 發製 則內 ’胞 造細 製在 外物 胞合 細化 在如 們假 它 本縮 用濃 利或 能液 才·原 後依 之， 液液 合合 混混 出取 取粹 粹或 ,液 ΓΠΊ 1 理合 處混 劑酵 溶發 當 。 適法 以方 先離 0 分 細之 貝 , 發 酵物 發餘 來將 了 ;然 純， 被物 可餘 中殘 物得 似而 類縮 其濃 或燥 柱乾 管經 之可 物皆 附者 吸二 滿液 充取 於粹 置或 液液 化 純 中 物 似 類 其 或 柱 管 於 再 劑 溶 當 適 於 溶 含獲 的成 鏈合 支由 其物 爲合 一 混 之的 基物 氧合 烷化 碳似 低類 和其 基和 烯物 碳合 低化 有量 具子 少分 至高 果之 如酯 內 來 出 化 純 被 可 中 物 似 類 其 或 得柱 管經 之可 物皆 附者 吸二 滿液 充取 於粹 置或 液液 縮應 濃反 或 液 原 依 液 取 粹 或 液 摧心 反 則 管 於 再 劑 溶 當 適 於 溶 物 餘 殘 將 後 然 7 ο 物化 餘純 殘中 得物 而似 縮類 濃其 燥或 乾柱 基 氧 烷 碳似 低類 和其 基和 烯物 碳合 低化 有量 具子 少分 至高 之 物 合 化 酯物 內附 含吸 的對 鏈據 支根 其丨 爲 - 之 物 合 混 的 離 溶 被 的 性 擇 選縮 可濃 力而 合燥 親 乾 的經 劑液 r二 j j rrE 離離 溶溶 及合 組合 之化 物量 合子 化分 得高 欲之 有酯 含 內 含 之 得 欲 此 如 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •L裝 訂· 線· 出 離 分 被 可 即 物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其 脂 樹 烯 乙 聚 爲 可 脂 樹 性 附 吸 性 子 ： 離示 非所 之下 物如 附式 吸構 爲結 作分 RH 音 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 B7 五、發明說明（6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R爲氫或鹵素原子。尤其是使用Diaion® HP20 、 Diaion® HP20SS、Sepabeads® SP207 (日本三菱化學公司 製造）等較佳。例如含內酯之高分子量化合物之基礎結構化 合物Z，通常使用Diaion® HP20SS較佳。 經吸附於非離子性吸附性樹脂來溶離含內酯之高分子量 化合物，可使用含銀離子水溶劑，含銀離子水溶劑所含在水 中可解離出銀離子的銀鹽較佳者爲硝酸銀、過氯酸銀等，其 中硝酸銀較適合於含內酯之高分子量化合物之基礎結構化 合物Z。銀離子濃度的變化取決於被分離出天然的含內酯之 高分子量化合物，但銀離子濃度通常爲0.059至1.18莫耳/ 升，0.12至0.59莫耳/升較佳，0.18至0.47莫耳/升更佳 ，0.24至0.35莫耳/升最佳。 含銀離子水溶劑之水性介質如丙酮水溶液、醇水溶液（ 如甲醇和乙醇）、乙腈水溶液等。例如酮水溶液較適合於含 內酯之高分子量化合物之基礎結構化合物Z。 鹼性活性鋁氧作爲吸附物以AC 1 2較佳（曰本住友化學公 司製），例如其較適合於含內酯之高分子量化合物之基礎結 構化合物Z。 請 先 間 讀 背 面 之 注 意 事 項
t 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 B7 五、發明說明（7 ) 有機溶劑作爲將吸附於鹼性活性鋁氧中的含內酯之高分 子量化合物溶離出來’慣例上作爲溶離劑的有機溶劑如醋酸 乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿和甲醇混合物、醋酸乙酯和 η -己烷混合物等，例如醋酸乙酯較適合於含內酯之高分子量 化合物之基礎結構化合物Ζ。 如果溶離劑爲混合溶劑，則溶離劑的型式和混合率的較 佳選擇是根據天然的含內酯之高分子量化合物，其經過如薄 層層析法（thin layer chromatography，TLC)等初步分析後 來決定。 吸附物中以分子量大於含有內酯之高分子量化合物5 0倍 者爲佳’如非離子性吸附性樹脂；以分子量大於含內酯之高 分子量化合物7 0倍者較佳，如鹼性活性鋁氧。 溶離劑的流率SV之變化取決於吸附物粒子的大小，如非 離子性吸附性樹脂通常約爲3至5毫升/分，鹼性活性鋁氧 通常約爲3至5毫升/分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶離出之濾份中含有至少具有低碳烯基和低碳烷氧基之 一爲其支鏈的含有內酯之高分子量化合物，其可用紫外光可 見偵測儀（u 1 t r a v i ο 1 e t - v i s i b 1 e d e t e c t 〇 r )或微差折射率 偵測儀（d i f f e r e n t i a 1 r e f r a c t i v e i n d e x d e t e c t o r )檢測或 取得濾份後利用TLC，含有欲求物質的濾份在減壓下經結合 和蒸發而乾燥，藉此可以純化欲求物質。 然而本發明爲具有至少低碳烯基和低碳烷氧基之一爲其 支鏈的含有內酯之高分子量化合物的分離方法，其在分離含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 內酯之高分子量化合物之後，合理的將類似化合物之間進一 步分離。例如具有低碳烷氧基爲其支鏈的含內酯之高分子量 化合物由含內酯之高分子量化合物和其類似化合物所組成 之混合物中分離出來，其類似化合物具有幾乎完全相同的基 本化學結構和羥基爲其支鏈，因此，本發明再被運用於經具 有不同極性溶劑之溶離法來分離類似化合物。 圖示之簡要說明 圖1爲圖示利用Di a i on® HP20SS和丙酮水溶液爲溶離劑 之管柱層析。 圖2爲圖示利用Diaion® HP20SS和含有硝酸銀之丙酮水 溶液爲溶離劑（0 · 2 9 4莫耳/升）之管柱層析。 進行本發明之最佳型式 本發明現以詳述實施例的方式來說明，其僅供例證本發 明，但不應被解釋爲限定本發明之範圍。 製備實施例1 利用發酵來製備一種混合物，其包含具有至少低碳烯基 和低碳烷氧基之一爲其支鏈的含內酯之高分子量化合物及 其類似化合物。 將每100ml之中含有1 %玉米澱粉、1 %甘油、0.5%葡萄糖 、1 %棉花子粉、0 · 5%乾燥酵母菌、〇 . 5%玉米浸漬液和0 . 2% 碳酸鈣之培養基質調整至pH 6. 5，置於八個5 0011)1之錐形 瓶且於1 20 °C消毒30分鐘。用釣菌環沾滿生長於斜面培養 基之 ⑽;No. 9 9 9 3 (存放號 FERM -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
訂 線 553946 A7 --- B7 五、發明說明（9 ) BP - 9 2 7於國家生物技術及人類工程協會，日本，於布達佩 斯條款下）接種於每一個錐形瓶且置於旋轉震盪器上以3 0 °C培養72小時。以此培養液爲基礎加入裝有1 60公升相同 培養液之200公升發酵瓶中，發酵瓶先以120 °C消毒30分鐘 且加入0.05% Adekanol® (去泡劑，商標及製造於日本旭 電化公司）和0 . 05%聚矽氧（日本新雪化學公司製造），此 培養液以200!· pm震盪及160公升/分曝氣下，於30 t培養 48小時，將此培養液（30公升）加入預先調整至pH 6 . 8及 於1 2 0 °C消毒3 0分鐘之生產培養液3 0 0 0公升中，此生產培 養液含有3%可溶性澱粉、0.8%麥芽精、0.4%乾燥酵母菌、 0.6%玉米浸漬液、0.1%碳酸鈣、0.05% Adekanol®及 〇 · 05%聚矽氧而置於4000公升之桶中，以140 r pm震盪及1 500 公升/分曝氣下於2 5 °C培養1 6 8小時。 然後所得之培養液經由5 0公斤矽藻土過濾，被粹取之菌 絲塊混以1 000公升丙酮後而得1 000公升粹取液，由菌絲塊 所得之丙酮粹取液和濾液（2 7 0 0公升）結合而得到粗製樣 品。 實施例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以管柱色層分析進行分離，非離子性吸收性樹脂爲 Diaion® HP20SS，溶離劑爲硝酸銀。 含有塔庫林曼斯、子囊黴素和1 7 -丙基-1 , 1 4 -二羥_丨2 -〔 2-(4 -羥-3-甲氧基環己基）-卜甲基乙烯基〕-23,25 -二甲氧 基-13, 19 ,21，27-四甲基-11，28 -二噂-4-氮雜三環〔 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 __ B7 五、發明說明（10) 22 . 3 . 1 . 04·9〕廿八-1 8-烯-2，3，1 0 , 16 -四酮（以下簡稱化合 物A )之混合物200毫克，加入50%丙酮水溶液中，以Di a丨on® HP20SS ( 20毫升）進行管柱層析，故混合物所包含的物質 會被吸附，之後在裝塡9 · 5克/ L - R之塔庫林曼斯型式下，塔 庫林曼斯、子囊黴素及化合物A，以含硝酸銀（〇 · 29 4莫耳 /升）之5 0 % ( v / v )丙酮水溶液和6 0 % ( v / v )丙酮水溶液 爲溶離劑，在室溫下進行溶離。控制試驗以相同方式進行， 但溶離劑爲不含硝酸銀之丙酮水溶液，結果揭示於圖1與圖 2 〇 實施例2 以管柱層析進行分離，非離子性吸收性樹脂爲D i a i on® HP20SS，溶離劑爲硝酸銀。 製備實施例1所得之粗製樣品以Di a ion® HP2 OSS (毫升 )進行管柱層析，故所包含的物質會被吸附。以4 0 %丙酮溶 液（1 00毫升）淸洗管柱，然後將含塔庫林曼斯和1 7 -烯丙 基-1,14 -二羥-12-〔 2-(3,4 -二羥環己基）-1-甲基乙烯基〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二噚-4-氮 雜三環〔22 . 3 . 1 · 04.9〕廿八-1 8-烯-2，3 , 1 0，16 -四酮（以下 簡稱化合物B )之混合物，以含硝酸銀（〇 . 2 9 4莫耳/升） 之5 0 % ( v / v )丙酮水溶液在室溫下進行溶離。隨後，在相 同狀況下含子囊黴素及化合物A之混合物經6 0 % ( v / v )丙 酮水溶液溶離後而分離。 包含於分離濾份之每一化合物的含量可利用HPLC分析而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 B7 五、發明說明（11 ) 獲得（移動相：乙腈/ 1 0%聚氧甲烯月桂基醇醚（N a k a 1 a i Tesque， Inc.，Kyoto, Japan ) /水=40/10/50 ;管柱： 丁〇S〇H TSK-gel ODS-80Tm ( 5//m，4.6# M50_);溫度： 7 5 °C ;偵測波長：21 Onm ;流率：1 · 0毫升/分；注射量： 20 // L )。塔庫林曼斯和化合物B、子囊黴素和化合物A之 混合物的分離結果揭示於表1。 表1 濾份 編號 溶離劑 含塔庫林曼斯 和化合物B混 合物之分佈 子囊黴素* 之分佈 化合物A* 之分佈 〇 粗製樣品 100 % 100 % 100 % 1 通過液 0 % 0 % 0 % 2 40%丙酮水溶液 (淸洗液） 0 % 0 % 0 % 3 含硝酸銀（0.294莫 耳/升）之50%丙酮水 溶液 99.7 % 19.2 % 0 % 4 60%丙酮水溶液 (壓出液） 0.3 % 80.8 % 90.7 % 5 100%丙酮（壓出液） 0% 0 % 9.3 % 由最大區計算塔庫林曼斯方面 (請先閱讀背面之注意事項再邊寫本頁) KL裝 寫太 訂_· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由表1可淸楚了解，塔庫林曼斯、化合物B、子囊黴素和 化合物A不會被通過液（濾份1 )或淸洗液（濾份2 )溶離 出來，它們完全的被樹脂吸附，塔庫林曼斯和化合物B藉由 -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 ) 硝酸銀溶液（濾份3 )可收集近乎1 00%，而化合物A之溶離 則低於可偵測程度，被6 0%丙酮水溶液（濾份4 )推擠出的 濾份中，子囊黴素和化合物A被選擇性的收集近乎1 〇〇%。 槪括來說，藉由將具有低碳烯基爲其支鏈的含內酯之高 分子量化合物（塔庫林曼斯和化合物B )和其類似化合物（ 子囊黴素和化合物A )之混合物吸附於非離子性吸收性樹脂 及經含有銀離子水溶劑溶離後，具有低碳烯基爲其支鏈的含 內酯之高分子量化合物就能被分離。 進一步來說，以上結果顯示具有低碳烷基爲其支鏈的含 有內酯之高分子量化合物（子囊黴素和化合物A)也會被分 離。 實施例3 以管柱層析進行分離，鹼性活性鋁氧爲AC 1 2。 由實施例2所得含塔庫林曼斯和化合物B混合物之濾份經 濃縮及醋酸乙酯粹取，有機層經硫酸鎂乾燥，然後再蒸發乾 燥，所得殘餘物利用醋酸乙酯裝塡鹼性活性鋁氧AC1 2 ( 20 毫升）進行管柱層析，以醋酸乙酯（400毫升）爲溶離劑， 在室溫下進行溶離後得到分離之濾份（20毫升X 1及400 毫升X 2 )。 如實施例2之相同方式，包含於分離濾份之每一化合物的 量可利用HPLC分析而獲得，塔庫林曼斯和化合物B的分離 結果揭不於表2。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項
訂 線 553946 A7 五、發明說明（13) 袠2 -------- __¥份編號 溶液量 塔庫林曼斯 化合物B 1 -------- 20毫升 0 % 0 % 2 100毫升 59.7 % 0 % 3 100毫升 10.4 % 0 % __總數 220毫升 70.1 % 0 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由表2可淸楚了解，藉由將具有低碳烷氧基爲其支鏈的含 內酯之高分子量化合物（塔庫林曼斯）和其類似化合物（化 合物B )之混合物吸附於鹼性活性鋁氧及經有機溶離劑溶離 後’具有低碳烷氧基爲其支鏈的含內酯之高分子量化合物就 能被分離。 進一步來說，以上結果顯示具有羥基爲其支鏈的含內酯 之高分子量化合物（化合物B )也會被分離。 塔庫林曼斯爲具有低碳烯基和低碳烷氧基爲其支鏈的含 內酯之高分子量化合物，經由進行實施例2及3時被分離出 。換言之，進行吸附於非離子性吸收性樹脂及經含有銀離子 水溶劑溶離之步驟，與吸附於鹼性活性鋁氧及經有機溶離劑 溶離之步驟，按此順序或相反順序皆可分離出溶液中包含塔 庫林曼斯和其類似化合物之混合物。 產業之利用性 根據本發明，具有至少低碳烯基和低碳烷氧基之一爲其 支鏈的含內酯之高分子量化合物，經由（以下一種或兩種步 驟）吸附於非離子性吸收性樹脂及經含有銀離子水溶劑溶離 -1 5- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) !裝 訂· 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） 553946 A7 __B7________五、發明說明（14 )之步驟，與吸附於鹼性活性鋁氧及有機溶離劑溶離之步驟， 對於與其類似化合物分離有意想不到的高效率。 (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 訂· —線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 5539爆 I 5. 2 〇· J六、申請專利範圍 •第89117479號「含內酯之高分子量化合物分離方法」專利案 (91年5月2〇日修正） A申請專利範圍： 1· 一種含內酯之高分子量化合物之分離方法，其由至少具有 低碳烯基和低碳烷氧基之一爲其支鏈的含內酯之高分子 量化合物與其類似化合物爲主所組成之混合物，其藉由以 下列任一種步驟或以任意順序之兩種步驟， 步驟（A )爲將混合物吸附於非離子性吸附性樹脂與利用 含有銀離子之水溶劑溶離， 步驟（B )爲將混合物吸附於鹼性活性鋁氧與利用有機溶 劑溶離， 分離每一個化合物。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中含內酯之高分子量化 合物具有低碳烯基和低碳烷氧基二者爲其支鏈，且經由步 驟（A )和步驟（B )之順序或相反順序進行分離。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中含內酯之高分子量化 合物具有低碳烯基爲其支鏈，且經由步驟（A)進行分離 〇 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中含內酯之高分子量化 合物具有低碳烷氧基爲其支鏈，且經由步驟（B )進行分 離。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中含內酯之高分子量化 合物與其類似化合物爲三環化合物。 553946 六、申請專利範圍 6 .如申請專利範圍第5項之方法，其中含內酯之高分子量化 合物具有1，14 -二羥-12 -〔 2-(4 -羥-環己基）-1-甲基乙烯 基〕-23 ,25 -二甲氧基-13, 19 ,21,27 -四甲基-11，28 -二噚 -4-氮雜三環〔22.3.1. 04 9〕廿八-18-烯-2，3, 10, 16-四酮 之基礎化學結構。 7 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中含內酯之高分子量化 合物具有1，14 -二羥-12 -〔 2-(4 -羥-環己基）-1-甲基乙烯 基〕-23, 25 -二甲氧基-13, 19, 21，27 -四甲基-11，28 -二噚 -4-氮雜三環〔22.3.1.04·9〕廿八-18-烯- 2,3，10,16 -四酮 之基礎化學結構，其支鏈之低碳烯基爲丙烯基且支鏈之低 碳烷氧基爲甲氧基。 8 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中含內酯之高分子量化 合物具有1，14 -二羥-12 -〔 2-(4 -羥-環己基）-1-甲基乙烯 基〕-23,25 -二甲氧基-13, 19, 21，27 -四甲基-11，28 -二曙 -4 -氮雜三環〔22.3.1. 04 9〕廿八-18-烯-2，3, 10, 16-四酮 之基礎化學結構，且支鏈之低碳烯基爲丙烯基。 9 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中含內酯之高分子量化 合物具有1，14 -二羥_12-〔 2-(4 -羥-環己基）-1-甲基乙烯 基〕-23 ,25 -二甲氧基-n，19, 21，27 -四甲基-11，28 -二噂 -4-氮雜三環〔22.3.1.04·9〕廿八-18-烯- 2,3 ,10, 16 -四酮 之基礎化學結構，且支鏈之低碳烷氧基爲甲氧基。 1 0 ·如申請專利範圍第1、2、3、5、6、7及8項中任一項之 方法’其中非離子性吸附性樹脂具有之部分結構式如下 553946 六、申請專利範圍 所示： 一CH2 CH 一CH〇 —CH ——UM2—CH —— 其中R爲氫或鹵素原子。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中非離子性吸附性樹 脂爲 Diaion® HP20、 Diaion® HP20SS 或 Sepabeads® SP207 ° 1 2 ·如申請專利範圍第1、2、4、5、6、7及9項中任一項之 方法，其中鹼性活性鋁氧爲AC 1 2。 1 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中類似化合物爲含內 酯之高分子量化合物，其支鏈以低碳烷基和羥基分別置 換低碳烯基和低碳烷氧基。 1 4 .如申請專利範圍第3項之方法，其中類似化合物爲含內 酯之高分子量化合物，其支鏈以低碳烷基置換低碳烯基 〇 i 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中類似化合物爲含內 酯之高分子量化合物，其支鏈以羥基置換低碳烷氧基。
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