CZ2002860A3 - Způsob oddělování sloučenin s vysokou molekulovou hmotností - Google Patents
Způsob oddělování sloučenin s vysokou molekulovou hmotností Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002860A3 CZ2002860A3 CZ2002860A CZ2002860A CZ2002860A3 CZ 2002860 A3 CZ2002860 A3 CZ 2002860A3 CZ 2002860 A CZ2002860 A CZ 2002860A CZ 2002860 A CZ2002860 A CZ 2002860A CZ 2002860 A3 CZ2002860 A3 CZ 2002860A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- molecular weight
- lactone
- high molecular
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu oddělování analogických sloučenin s vysokou molekulovou hmotností, obsahujících laktonový kruh a konkrétněji způsobu oddělování sloučenin s vysokou molekulovou hmotností, obsahujících laktonový kruh a majících odlišné postranní řetězce, za použití neiontové adsorpční pryskyřice a/nebo zásadité aktivní aluminy (přirozeného oxidu hlinitého).
Dosavadní stav techniky
Dosud bylo známé použití stříbrných iontů k oddělování cis-trans isomerů nanasycené alifatické kyseliny, majících stejný počet uhlíkových atomů (J. Chromatography 149. 417, 1978). Obvyklými postupy bylo ovšem obtížné oddělit analogické sloučeniny, nepatrně a částečně se lišící svou molekulovou strukturou, neboť ty mají stejný nebo téměř stejný počet uhlíkových atomů a jsou si proto podobné fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost a afinita k rozpouštědlům.
Podstata vynálezu
Autoři tohoto vynálezu provedli rozsáhlé studie k nalezení způsobu účinného oddělování analogických sloučenin, které si jsou vzájemně podobné fyzikálními vlastnostmi, aniž by došlo ke změně jejich chemické struktury. Neočekávaně nalezli způsob oddělování sloučenin o vysoké molekulové hmotnosti, obsahujících lakton a majících odlišný postranní řetězec, za použití neiontové adsorpční pryskyřice a vhodného elučního činidla a/nebo zásadité aktivní aluminy (přirozeného oxidu hlinitého) a vhodného elučního činidla.
·· · *· ···· ♦· ·· • · · · 9 9 4 9 4 9 4
9 44999 99 4
4 4 4 9 4 4 9
4 4 44 4 4 4 4 44 *· 44 9 9
Předkládaný vynález poskytuje způsob oddělování sloučenin s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, který zahrnuje podrobení směsi sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako postranní řetězec alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxylu, a jí analogické sloučeniny či sloučenin buď jednomu nebo oběma krokům, v jakémkoli pořadí, kterými jsou krok (A) pro adsorbování směsi na neiontovou adsorpční pryskyřici a eluování vodným rozpouštědlem, obsahujícím stříbrné ionty, a krok (B) pro adsorbování směsi na zásaditou aktivní aluminu a eluování organickým rozpouštědlem k oddělení každé ze sloučenin.
S výhodou se podle předkládaného vynálezu oba kroky (A) a (B) provádějí k oddělování sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako postranní řetězce jak skupinu nižšího alkenylu, tak i skupinu nižšího alkoxylu, od sloučeniny či sloučenin, které jsou jí analogické. Jako první se může provádět jak krok (A), tak i krok (B), ale obvykle se s výhodou bude provádět nejprve krok (A).
Krok (A) se s výhodou provádí k oddělování sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako postranní řetězec skupinu nižšího alkenylu, od sloučeniny či sloučenin, které jsou jí analogické.
Krok (B) se s výhodou provádí k oddělování sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako postranní
ΦΦ φ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ φ · ΦΦΦΦΦ φφ φ φ φ ·· Φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ řetězec skupinu nižšího alkoxylu, od sloučeniny či sloučenin, které jsou jí analogické.
Sloučeninami s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, na něž lze aplikovat způsob oddělování podle tohoto vynálezu, jsou myšleny takové sloučeniny, které mají ve své molekule jeden nebo více z laktonových kruhů a vykazují molekulovou hmotnost přibližně 400 nebo vyšší. Mohou mít monocyklickou, bicyklickou, tricyklickou nebo podobnou základní kruhovou strukturu. Výhodněji se počet atomů, které vytvářejí uvedenou základní kruhovou strukturu, rovná 12 nebo je vyšší. Takové monocyklické sloučeniny zahrnují erythromyciny, leukomyciny, methymyciny a podobně. Takové tricyklické sloučeniny, mající laktonový kruh, zahrnují tricyklické sloučeniny, které jsou uvedeny v EP 0 184 162, a tricyklické sloučeniny obsahující heteroatomy, uvedené v EP 0 427 680, EP 0 532 088 nebo WO 93/04680.
Upřednostňovanými tricyklickými sloučeninami, majícími laktonový kruh, jsou 1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxycyklohexyl)-1 -methylvinylj23,25-di-methoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa - 4 - azatricyklo [22.3.1,04,9]-oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon (uváděný zde jako sloučenina Z), (což je tacrolimus, pokud je poloha 17 substituována allylovou skupinou a poloha 3 je substituována methoxyskupinou a ascomycin, pokud je poloha 17 substituována ethylovou skupinou a poloha 3 je substituována methoxyskupinou), rapamyciny a podobně. Z těchto uvedených sloučenin se přednost dává tricyklickým sloučeninám a největší přednost se dává sloučenině Z.
Skupinou nižšího alkenylu jako postranním řetězcem sloučenin o vysoké molekulové hmotnosti a s obsahem laktonu mohou být alkenylové skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku s rovným nebo rozvětveným řetězcem, jako vinyl, propenyl (allyl nebo 1-propenyl), butenyl,
9« 9 »9*9*9 9* 99 *9 9*9 *9*9
9 *9·*· 99 9
9 99 99*9
9*99 9 9 9 · ♦ 999 99 9999 isobutenyl, pentenyl, hexenyl a podobně, z nichž se upřednostňují vinyl a propenyl.
Skupinou nižšího alkoxylu jako postranním řetězcem sloučenin o vysoké molekulové hmotnosti s obsahem laktonu mohou být alkoxylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku s rovným nebo rozvětveným řetězcem, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sekundární butoxyskupina, terciární butoxyskupina, pentyloxyskupiny, isopentyloxyskupina, hexyloxyskupina a podobně, z nichž se upřednostňují ty, které mají 1 až 4 uhlíkové atomy, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina a podobně.
Sloučeninou s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má být oddělena způsobem podle tohoto vynálezu a která má jako svůj postranní řetězec alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxylu, je s výhodou zvláště sloučenina, obsahující jako základní chemickou strukturu sloučeninu Z, u níž je skupinou nižšího alkenylu propenylová skupina a skupinou nižšího alkoxylu je je methoxyskupina, sloučenina, obsahující sloučeninu Z, u níž je skupinou nižšího alkenylu propenylová skupina a sloučenina, obsahující sloučeninu Z, u níž je skupinou nižšího alkoxylu je je methoxyskupina.
Analogickými sloučeninami sloučenin s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, na něž lze aplikovat způsob oddělování podle tohoto vynálezu, jsou myšleny takové sloučeniny, které mají stejnou nebo v podstatě stejnou základní chemickou strukturu jako výše popsaná sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, jako postranní řetězec či řetězce však mají odlišný substituent či substituenty. Sloučeninami analogickými sloučeninám, které mají jako
ΦΦ ·ΦΦ· » φ * • · · ·· ·· · φ φ postranní řetězec skupiny nižšího alkenylu, mohou být například sloučeniny o stejné základní chemické struktuře, mající ale místo skupiny nižšího alkenylu v téže poloze skupinu nižšího alkylu, skupinu nižšího alkoxylu, hydroxyskupinu a podobně. Takové analogické sloučeniny zahrnují i ty, jež mají chemickou strukturu poněkud odlišnou v jiných částech, než jsou výše uvedené polohy substituce, ale vykazují podobné vlastnosti jako celek.
Zvláště upřednostňovanými sloučeninami, analogickými sloučenině s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, mající jako postranní řetězec skupinu nižšího alkenylu, mohou být takové sloučeniny, které mají místo skupiny nižšího alkenylu skupinu nižšího alkylu; sloučeninami analogickými sloučenině, mající jako postranní řetězec skupinu nižšího alkoxylu, mohou být takové sloučeniny, které mají místo skupiny nižšího alkoxylu hydroxylovou skupinu a sloučeninami, analogickými sloučenině s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, mající jako různé postranní řetězece skupinu nižšího alkenylu a skupinu nižšího alkoxylu mohou být takové sloučeniny, které mají skupinu nižšího alkylu místo skupiny nižšího alkenylu a/nebo hydroxylovou skupinu místo skupiny nižšího alkoxylu.
Skupinou nižšího alkylu, tvořící postranní řetězec ve sloučeninách s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, mohou být alkylové skupiny s rovným nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundární butyl, terciární butyl, pentyl, isopentyl, hexyl a podobně, z nichž se nejvíce upřednostňují ty, které mají 1 až 4 uhlíkové atomy, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a podobně.
Adsorpce směsi, obsahující sloučeninu s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako svůj postranní řetězec či řetězce alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny ·· > ·* ·*<·« »* ·* • * ·· · · ♦ «4·· nižšího alkoxylu, a sloučeninu nebo sloučeniny jí analogické, na neiontovou adsorpční pryskyřici nebo na zásaditou aktivní aluminu (přirozený oxid hlinitý) a eluce předmětné sloučeniny z adsorbentu podle předkládaného vynálezu se může provádět následujícím způsobem.
Například v případě, že se směs sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako svůj postranní řetězec či řetězce alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxylu, a sloučeniny nebo sloučenin jí analogických, získává kvašením, závisí cesta k podrobení směsi postupu oddělování na tom, zda jsou tyto sloučeniny produkovány vně z bakterií, tedy extracelulárně (vněbuněčně), nebo zda jsou produkovány uvnitř bakterie, tedy intracelulárně (nitrobuněčně). Pokud jsou produkovány extracelulárně, je směs kvasné tekutiny podrobena způsobu oddělování podle tohoto vynálezu. Pokud jsou sloučeniny produkovány intracelulárně, působí se na bakterie vhodným rozpouštědlem a výsledný extrakt kapalné směsi je poté podroben způsobu oddělování podle předkládaného vynálezu. Směs kvasné tekutiny nebo extrakt kapalné směsi může být sám o sobě, nebo po zahuštění, nalit na kolonu nebo podobně naplněn adsorbentem. Jinou možností je zahuštění směsi kvasné tekutiny nebo extraktu kapalné směsi do sucha k poskytnutí zbytku, který může být poté rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle k poskytnutí roztoku, která se nalévá na kolonu nebo podobně.
Pokud se směs sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako svůj postranní řetězec či řetězce alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxylu a sloučeniny nebo sloučenin jí analogických, získává synteticky, mohou být reakční kapalina nebo kapalný extrakt, sami o sobě, nebo po zahuštění, nality na kolonu nebo podobně naplněny adsorbentem. Jinou možností je zahuštění reakční kapaliny nebo • A A A* A**· AA AA
AAAA AAA · · A A
A A A A AA· A « «
A < A A A * A A A A • A AA AAAA •AAA A·· AA aAA AA ««AA kapalného extraktu do sucha k poskytnutí zbytku, který může být poté rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle k poskytnutí roztoku, která se nalévá na kolonu nebo podobně.
Sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako svůj postranní řetězec či řetězce alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxylu a sloučenina nebo sloučeniny jí analogické, obsažené ve směsi, se selektivně eluují v závislosti na své afinitě k adsorbentu a eluentu a spojený eluát, obsahující požadovanou sloučeninu, se zahustí do sucha. Tak je požadovaná sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu oddělena.
Neiontovou adsorpční pryskyřicí, používanou jako adsorbent, může být polyethylenová pryskyřice, jejíž částečná struktura je představována vzorcem:
kde R je vodíkový atom nebo halogenový atom. S výhodou se specificky používají Diaion® HP20, Diaion® HP20SS, Sepabeads® SP207 (vyráběné firmou Mitsubishi Chemical Corporation, Japonsko) či podobné materiály. V případě, že základní chemickou strukturou sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu je například sloučenina Z, se obvykle upřednostňuje použití Diaion® HP20SS.
* ·* •lf* 44 »4
44 4 * · 4444
4 4 4 44* 44 4 o 44444444
- O - 444» 4*4 44 444 44 '<«»
K eluci sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, adsorbované neiontovou adsorpční pryskyřicí, se používá vodné rozpouštědlo s obsahem stříbrných iontů. Jako stříbrná sůl, obsažená ve vodném rozpouštědle s obsahem stříbrných iontů, se upřednostňuje dusičnan stříbrný, chloristan stříbrný a podobně, které ve vodě existují ve formě stříbrných iontů, z nichž se dusičnan stříbrný upřednostňuje v tom případě, že základní chemickou strukturou sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu je například sloučenina Z. Koncentrace stříbrných iontů se liší v závislosti na povaze sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, jež má být oddělena, ale obecně může být v rozmezí od 0,059 do 1,18 mol.l'1, lépe od 0,12 do 0, 59 mol.l'1, ještě lépe od 0,18 do 0,47 mol.I'1 a nejlépe od 0,24 do 0,35 mol.l'1, pokud se týká Ag+.
Příkladem vodného média pro vodné rozpouštědlo, obsahující stříbrné ionty, mohou být vodný aceton, vodný alkohol (například methanol a ethanol), vodný acetonitril a podobně. Například vodný aceton může být s výhodou použit v případě, že základní chemickou strukturou sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu je sloučenina Z.
Zásaditou aktivní aluminou, používanou jako adsorbent, může být v tom případě, že základní chemickou strukturou sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu je například sloučenina Z, s výhodou AC12 (™, vyrábí firma Sumitomo Chemical Company, Limited, Japonsko).
K eluci sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, adsorbované na zásaditou aktivní aluminu, se používá organické rozpouštědlo. Organickým rozpouštědlem, používaným jako eluent, může být vyhovující takové rozpouštědlo, jako ethylacetát, aceton, dichlormethan, směs chloroformu a methanolu, směs
• toto « · to • · ···· ethylacetátu a n-hexanu a podobně. Ethylacetát lze s výhodou použít v případě, že základní chemickou strukturou sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu je například sloučenina
Z.
Typ eluentu a, pokud je eluentem směsné rozpouštědlo, směsný poměr jsou s výhodou zvoleny v závislosti na povaze sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má být oddělena, prostřednictvím předběžné analýzy, jako je chromatografie na tenké vrstvě (TLC) a podobně.
Množství adsorbentu je s výhodou padesátinásobně větší než hmotnost sloučenin s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu v tom případě, že adsorbentem je neiontová adsorpční pryskyřice a s výhodou sedmdesátinásobně větší než hmotnost sloučenin s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu v tom případě, že adsorbentem je zásaditá aktivní alumina.
Rychlost toku SV elučního rozpouštědla se mění v závislosti na velikosti částic adsorbentu a obvykle může být přibližně od 3 do 5 ml za minutu v případě neiontové adsorpční pryskyřice a přibližně od 3 do 5 ml za minutu v případě zásadité aktivní aluminy.
Podíl či podíly, obsahující sloučeninu s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako svůj postranní řetězec či řetězce alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxylu, lze detegovat detektorem pracujícím v oblasti ultrafialového/viditelného světla nebo detektorem diferenčního indexu lomu, nebo chromatografií na tenké vrstvě, po získání několika podílů. Podíly, obsahující požadovanou látku, se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se požadovaná látka vyčistí.
• · · · ·
- 10 Ačkoli předkládaný vynález je způsobem oddělování pro sloučeninu s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako svůj postranní řetězec či řetězce alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxylu, je po oddělení sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu možné dále oddělit zbývající analogickou sloučeninu od jiných analogických sloučenin. Například se sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, mající jako postranní řetězec skupinu nižšího alkoxylu, oddělí od směsi s obsahem sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu a analogické sloučeniny, mající v podstatě stejnou základní chemickou strukturu a jako postranní řetězec hydroxylovou skupinu a poté může být postup podle vynálezu opakován znovu, k oddělování analogické sloučeniny elucí za použití odlišně polárního rozpouštědla.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je schéma, znázorňující oddělování kolonovou chromatografií za použití náplně Diaion® HP20SS a vodného acetonu jako eluentu.
Obr. 2 je schéma, znázorňující oddělování kolonovou chromatografií za použití náplně Diaion® HP20SS a vodného acetonu s obsahem dusičnanu stříbrného (0,294 mol.l·1) jako eluentu.
Příklady provedení vynálezu
Nejlepší způsob provedení vynálezu
Předkládaný vynález je nyní podrobněji vysvětlen pomocí příkladů, které slouží pouze k dokreslení vynálezu a nejsou míněny k omezení rozsahu tohoto vynálezu.
• · 9 9 9 9 · 9
9 · 9 9
9 9 9 9
9999
Přípravný příklad 1
Příprava směsi, obsahující sloučeninu s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako svůj postranní řetězec či řetězce alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxyíu a sloučeninu jí analogickou, kvašením.
Kultivační médium (100 ml), obsahující 1 % škrobu, 1 % glycerinu, 0,5 % glukózy, 1 % bavlníkové moučky, 0,5 % sušených kvasnic, 0,5 % kukuřičného výluhu a 0,2 % uhličitanu vápenatého bylo upraveno tak, aby pH mělo hodnotu 6,5, rozlito do osmi Erlenmeyerových baněk o obsahu 500 ml a sterilizováno 30 minut při teplotě 120 °C. Plná klička šikmo pěstované kultury Streptomyces tsukubaensis č. 9993 (ukládací číslo FERM BP-927 v National Institute of Bioscience and Human Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Japonsko, podle Budapešťské dohody) byla zaočkována do média v každé baňce a kultivace probíhala 72 hodin při teplotě 30 °C za použití rotační třepačky.
Tento kultivační bujón byl převeden jako inokulační kultura do 160 litrů téhož média, obsaženého ve fermentoru o objemu 200 I, předem sterilizovaného 30 minut při 120 °C, do něhož bylo přidáno 0,05 % Adekanolu® (odpěňovací činidlo, zapsaná značka, vyráběné firmou Asahi Denka Co., Japonsko) a 0,05 % silikonu (výrobek firmy Shinetsu Chemical Co., Japonsko). Tato směs byla kultivována 48 hodin při teplotě 30 °C a za promíchávání při 200 otáčkách za minutu a provzdušňování 160 litrů za minutu. Tento kultivační bujón (30 I) byl zaočkován do 3 000 litrů produkčního média o pH 6,8, předem sterilizovaného 30 minut při 120 °C a obsahujícího 3 % rozpustného škrobu, 0,8 % pšeničných klíčků, 0,4 % sušených kvasnic, 0,6 %
- 12 ·· · · • · · · · · · • · · · · · · « • · · ···· · • · · · · · • · · ··· ·· · · · · kukuřičného výluhu, 0,1 % uhličitanu vápenatého, 0,05 % Adekanolu ® a 0,05 % silikonu ve fermantačním tanku o objemu 4 000 litrů. Směs byla kvašena 168 hodin při 25 °C za promíchávání při 140 otáčkách za minutu a provzdušňování 1 500 litrů za minutu.
Takto získaný kultivační bujón byl zfiltrován za použití 50 kg křemeliny (infusoriové hlinky). Myceiiální koláče byly extrahovány 1 000 litry acetonu k poskytnutí 1 000 I extraktu. Acetonový extrakt z myceliálních koláčů a filtrát (2 700 i) byly spojeny k poskytnutí surového vzorku.
Příklad 1
Oddělování kolonovou chromatografií za použití Diaion® HP20SS jako neiontové adsorpční pryskyřice a eluentu s obsahem dusičnanu stříbrného
Směs (200 mg) látek tacrolimus, ascomycin a 17-propyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyklohexyl)-1-methylvinyl]-23,25dimethoxy - 13,19,21,27 - tetramethyl - 11,28 - dioxa - 4 -azatricyklo -[22.3.1.04,9] - oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon (zde uváděný jako látka A) v 50% vodném acetonu byla podrobena kolonové chromatografií za použití Diaionu® HP20SS (20 ml) tak, aby látky obsažené ve směsi byly adsorbovány.
Dále byly tacrolimus, ascomycin a sloučenina A eluovány při teplotě místnosti za použití 50% (objem/objem) vodného acetonu, obsahujícího dusičnan stříbrný (0,294 mol.l'1) a 60% (objem/objem) vodného acetonu jako eluentů při zatížení 9,5 g/L-R sloučeniny, pokud se týká takrolimu. Kontrolní test byl rovněž prováděn za stejného uspořádání, za použití vodného acetonu jako eluentu, neobsahujícího dusičnan stříbrný. Výsledky jsou znázorněny na obr. 1 a obr. 2.
- 13 Příklad 2
Oddělování kolonovou chromatografií za použití Diaion® HP20SS jako neiontové adsorpční pryskyřice a eluentu dusičnanu stříbrného
Surový vzorek (300 ml), získaný v Přípravném příkladu 1, byl podroben kolonové chromatografií za použití Diaion® HP20SS (20 ml) tak, aby obsažené látky byly adsorbovány. Kolona byla promyta 40% vodným acetonem (100 ml). Poté byla směs látek tacrolimus a 17-alIyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3,4-dihydroxycyklohexyl)-1-methylvinyi] -23,25 - dimethoxy - 13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo -[22.3.1.04|9]-oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon (zde uváděný jako látka B) eluována za použití 50% (objem/objem) vodného acetonu, obsahujícího dusičnan stříbrný (0,294 mol.l'1) jako eluentu. Následně byla směs ascomycinu a sloučeniny A za stejných podmínek odděleně promyta za použití 60% (objem/objem) vodného acetonu.
Množství každé ze sloučenin, obsažených v takto získaných oddělených podílech, byla měřena analýzou prostřednictvím HPLC [mobilní fáze: acetonitril/10% vodný roztok etheru polyoxyethylenlaurylalkoholu (Nakalai Tesque, lne., Kyoto, Japonsko)/voda v poměrech 40/10/50; kolona: TOSOH TSK-gel ODS-80Tm (5pm, 4,6 x 150 mm); teplota: 75 °C; vlnová délka pro detekci: 210 nm; rychlost toku: 1,0ml/minutu; injikovaný objem: 20 μΙ]. Výsledky oddělování směsi látek takrolimus a sloučenina B, ascomycin a sloučenina A jsou uvedeny v Tabulce 1.
···· · · · ·*·· • · ····· ·· · -14- · ·······
Tabulka 1
| číslo podílu | eluent | rozdělení směsi takrolimu a sloučeniny B | rozdělení ascomycinu * | rozdělení sloučeniny A * |
| 0 | surový vzorek | 100 % | 100 % | 100 % |
| 1 | procházející kapalina | 0 % | 0 % | 0 % |
| 2 | 40% vodný aceton (promýv. kapalina) | 0 % | 0 % | 0 % |
| 3 | 50% vodný aceton, obs. AgNO3 (0,294 mol.l'1) | 97,7 % | 19,2 % | 0 % |
| 4 | 60% vodný aceton (výtlačná kapalina) | 0,3 % | 80,8 % | 90,7 % |
| 5 | 100% aceton (výtlačná kapalina) | 0 % | 0 % | 9,3 % |
* počítáno z poměru plochy maxima (píku) vzhledem k tacrolimu
Jak je z Tabulky 1 jasně zřejmé, tacrolimus, sloučenina B, ascomycin a sloučenina A nebyly eluovány procházející kapalinou (podíl 1) nebo promývací kapalinou (podíl 2). Byly pryskyřicí plně adsorbovány. Elucí roztokem dusičnanu stříbrného (podíl 3) byly shromážděny tacrolimus a sloučenina B a eluce sloučeniny A byla pod hranicí rozlišitelnosti. V podílu, vytlačeném 60% vodným acetonem (podíl 4), byly přibližně stoprocentně selektivně shromážděny ascomycin a sloučenina A.
Souhrnně, adsorbováním směsi sloučenin o vysoké molekulové hmotnosti s obsahem laktonu, majících jako postranní řetězec skupinu • · · · · ··«· ·· ·· • · · · ♦ * · ·»·· • « ··<«· ·· «
- 15 • · · · · · · ♦ ···· ··· ·· ··· ·· ···· nižšího alkenylu (tacrolimus a sloučenina B) a sloučenin jim analogických (ascomycinu a sloučeniny B) na neiontovou adsorpční pryskyřici a elucí (promytím) vodným rozpouštědlem s obsahem stříbrných iontů lze oddělit sloučeniny o vysoké molekulové hmotnosti s obsahem laktonu, mající jako postranní řetězec skupinu nižšího alkenylu.
Výše uvedené výsledky dále ukazují, že je rovněž možné oddělit sloučeniny o vysoké molekulové hmotnosti s obsahem laktonu, mající jako postranní řetězec skupinu nižšího alkylu (ascomycin a sloučenina A).
Příklad 3
Oddělování kolonovou chromatografií za použití zásadité aktivní aluminy, AC12
Podíly, obsahující směs látek tacrolimus a sloučenina B, získané v Příkladu 2, byly zahuštěny a extrahovány ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a poté odpařena do sucha. Získaný zbytek byl podroben kolonové chromatografií za použití zásadité aktivní aluminy, AC12 (20 ml), balené s ethylacetátem. Při teplotě místnosti byla eluce prováděna za použití ethylacetátu (400 ml) jako eluentu a získány byly oddělené podíly (20 ml x 1 a 200 ml x 2).
Množství každé sloučeniny, obsažené vtakto získaných oddělených frakcích, bylo měřeno analýzou pomocí HPLC stejným zůsobem, jak bylo popsáno v Příkladu 2. Výsledky oddělení tacrolimu a sloučeniny B jsou uvedeny v Tabulce 2.
- 16 • · · · ·
Tabulka 2
| číslo podílu | množství kapaliny | tacrolimus | sloučenina B |
| 1 | 20 ml | 0% | 0 % |
| 2 | 100 ml | 59,7 % | 0 % |
| 3 | 100 ml | 10,4 % | 0 % |
| celkem | 220 ml | 70,1 % | 0 % |
Jak je z Tabulky 2 jasně zřejmé, adsorbováním směsi sloučeniny o vysoké molekulové hmotnosti s obsahem laktonu, mající jako postranní řetězec skupinu nižšího alkoxylu (tacrolimus) a sloučeniny jí analogické (sloučenina B) na zásaditou aktivní aluminu a eluováním organickým rozpouštědlem je možné sloučeninu o vysoké molekulové hmotnosti s obsahem laktonu, mající jako postranní řetězec skupinu nižšího alkoxylu, oddělit.
Svrchu uvedené výsledky dále ukazují, že lze oddělit také sloučeninu o vysoké molekulové hmotnosti s obsahem laktonu, mající jako postranní řetězec hydroxylovou skupinu.
Tacrolimus, což je sloučenina o vysoké molekulové hmotnosti s obsahem laktonu, mající jako postranní řetězce skupinu nižšího alkenylu a skupinu nižšího alkoxylu, byl oddělen provedením postupu podle Příkladu 2 a Příkladu 3, tj. provedením kroku adsorpce neiontovou adsorpční pryskyřicí a elucí vodným rozpouštědlem s obsahem stříbrných iontů a kroku adsorpce zásaditou aktivní aluminou a elucí organickým rozpouštědlem v tomto pořadí nebo v obráceném pořadí z roztoku, obsahujícího směs tacrolimu a sloučeniny této látce analogické.
Podle předkládaného vynálezu lze sloučeninu s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, mající jako postranní řetězec či řetězce alespoň jednu skupinu, zvolenou z nižší alkenylové skupiny a nižší alkoxylové skupiny, od analogické sloučeniny či sloučenin oddělit s neočekávaně vysokou účinností, provedením buď jednoho nebo obou kroků, kterými jsou krok adsorbování neiontovou adsorpční pryskyřicí a eluování vodným rozpouštědlem s obsahem stříbrných iontů a krok adsorbování zásaditou aktivní aluminou a eluování organickým rozpouštědlem.
Zastupuje:
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob oddělování sloučenin s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, vyznačující se tím, že se směs sloučeniny s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, která má jako svůj postranní řetězec alespoň jednu skupinu ze skupiny nižšího alkenylu a skupiny nižšího alkoxylu, a jí analogické sloučeniny či sloučenin, podrobí buď jednomu nebo oběma krokům, v jakémkoli pořadí, kterými jsou krok (A) pro adsorbování směsi na neiontovou adsorpční pryskyřici a eluování vodným rozpouštědlem, obsahujícím stříbrné ionty, a krok (B) pro adsorbování směsi na zásaditou aktivní aluminu a eluování organickým rozpouštědlem k oddělení každé ze sloučenin.
- 2. Způsob oddělování podle nároku 1, vyznačující se t i m , že sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu má jako své postranní řetězce jak skupinu nižšího alkenylu, tak i skupinu nižšího alkoxylu a odděluje se provedením kroků (A) a (B) v tomto nebo obráceném pořadí.
- 3. Způsob oddělování podle nároku 1, vyznačující se t i m , že sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu má jako svůj postranní řetězec skupinu nižšího alkenylu a odděluje se provedením kroku (A).
- 4. Způsob oddělování podle nároku 1, vyznačující se t í m , že sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu má jako svůj postranní řetězec skupinu nižšího alkoxylu a odděluje se provedením kroku (B).
- 5. Způsob oddělování podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, v y značující se tím, že jako sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu a jí analogická sloučenina či sloučeniny se používají tricyklické sloučeniny.
- 6. Způsob oddělování podle nároku 5, vyznačující se t í m , že jako sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu se použije sloučenina o základní chemické struktuře1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxycyklohexyl)-1 - methylvinyl] - 23,25 - di -methoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-díoxa-4-azatricyklo-[22.3.1.04’8 9] -oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu.
- 7. Způsob oddělování podle nároku 2, vyznačující se t í m , že jako sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu se použije sloučenina o základní chemické struktuře1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxycyklohexyl)-1 - methylvinyl] - 23,25 - di -methoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.04,9] -oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu, skupina nižšího alkenylu jako postranní řetězec je propenylová skupina a skupina nižšího alkoxylu jako postranní řetězec je methoxyskupina.
- 8. Způsob oddělování podle nároku 3, vyznačující se t í m , že jako sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu se použije sloučenina o základní chemické struktuře1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxycyklohexyl)-1 - methylvinyl] - 23,25 - di -methoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.04,9] -oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu a skupina nižšího alkenylu jako postranní řetězec je propenylová skupina.- 20
- 9. Způsob oddělování podle nároku 4, vyznačující se t í m , že jako sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu se použije sloučenina o základní chemické struktuře1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxycyklohexyl)-1 - methylvinylj - 23,25 - di -methoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo-[22.3.1.04,9] -oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraonu a skupina nižšího alkoxylu jako postranní řetězec je methoxyskupina.
- 10. Způsob oddělování podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 5, 6, 7 a 8, vyznačující se tím, že neiontová adsorpční pryskyřice má částečnou strukturu, která se charakterizuje vzorcem:kde R je vodíkový atom nebo halogenový atom.
- 11. Způsob oddělování podle nároku 10, vyznačující se t í m , že jako neiontová adsorpční pryskyřice se použijí látky Diaion® HP20, Diaion® HP20SS nebo Sepabeads® SP207.
- 12. Způsob oddělování podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 4, 5, 6, 7 a 9, vyznačující se tím, že jako zásaditá aktivní aiumina se použije AC12.
- 13. Způsob oddělování podle nároku 2, vyznačující se t í m , že jako analogická sloučenina se používá sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, mající, jako své postranní- 21 řetězce, místo skupiny nižšího alkenylu skupinu/nižšího alkylu a místo skupiny nižšího alkoxylu hydroxyskupinu.
- 14. Způsob oddělování podle nároku 2, vyznačující se t i m , že jako analogická sloučenina se používá sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, mající, jako svůj postranní řetězec, místo skupiny nižšího alkenylu skupinu nižšího alkylu.
- 15. Způsob oddělování podle nároku 4, vyznačující se t í m , že jako analogická sloučenina se používá sloučenina s vysokou molekulovou hmotností a obsahem laktonu, mající, jako svůj postranní řetězec, místo skupiny nižšího alkoxylu hydroxyskupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25381399 | 1999-09-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002860A3 true CZ2002860A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ302625B6 CZ302625B6 (cs) | 2011-08-10 |
Family
ID=17256507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020860A CZ302625B6 (cs) | 1999-09-08 | 2000-09-05 | Zpusob oddelování sloucenin s vysokou molekulovou hmotností s obsahem laktonu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6576135B1 (cs) |
| EP (1) | EP1210351B1 (cs) |
| JP (1) | JP3925198B2 (cs) |
| CN (1) | CN1195760C (cs) |
| AR (1) | AR025598A1 (cs) |
| AT (1) | ATE263773T1 (cs) |
| AU (1) | AU779331B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014016B1 (cs) |
| CA (1) | CA2384440C (cs) |
| CZ (1) | CZ302625B6 (cs) |
| DE (1) | DE60009723T2 (cs) |
| DK (1) | DK1210351T3 (cs) |
| ES (1) | ES2214307T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048991A1 (cs) |
| HU (1) | HU230126B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02002370A (cs) |
| NO (1) | NO328422B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517473A (cs) |
| PL (1) | PL195650B1 (cs) |
| PT (1) | PT1210351E (cs) |
| RU (1) | RU2245338C2 (cs) |
| TR (1) | TR200200593T2 (cs) |
| TW (1) | TW553946B (cs) |
| WO (1) | WO2001018007A2 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW553946B (en) * | 1999-09-08 | 2003-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds |
| US7452692B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-11-18 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method for extracting a macrolide from biomatter |
| KR20040086369A (ko) | 2002-02-13 | 2004-10-08 | 비오갈 기오기스제르갸르 알티. | 바이오매터로부터 마크롤라이드를 추출하는 방법 |
| US7220357B2 (en) * | 2003-07-24 | 2007-05-22 | Teva Gyógyszergyár Zártkörúen Múkó´dó´Résvénytársaság | Method of purifying macrolides |
| EP1697383B1 (en) * | 2003-12-05 | 2014-04-23 | Biocon Limited | Process for the purification of tacrolimus |
| EP1756290B1 (en) * | 2004-04-12 | 2016-05-04 | Biocon Limited | Streptomyces sp. bicc 7522 and its use for the production of macrolides |
| MX2007002808A (es) * | 2004-09-10 | 2007-10-10 | Ivax Pharmaceuticals Sro | Proceso para el aislamiento de tacrolimus cristalino. |
| ITMI20042098A1 (it) * | 2004-11-03 | 2005-02-03 | Antibioticos Spa | Processo per la purificazione di tacrolimus |
| JP2007519757A (ja) * | 2004-12-01 | 2007-07-19 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | ピメクロリマスの調製方法 |
| CA2586700A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Method of purifying tacrolimus |
| MX2007006119A (es) * | 2005-01-05 | 2007-07-19 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen | Tacrolimus amorfo y preparacion de el. |
| WO2007013017A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for purification of macrolides |
| ITMI20051549A1 (it) * | 2005-08-05 | 2007-02-06 | Antibioticos Spa | Purificazione del tacrolimus su supporti dimorigine vegetale |
| ATE468343T1 (de) * | 2006-03-15 | 2010-06-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Verfahren zur reinigung von tacrolimus |
| US20080000834A1 (en) * | 2006-03-15 | 2008-01-03 | Ladislav Cvak | Process for purifying Tacrolimus |
| US7952261B2 (en) * | 2007-06-29 | 2011-05-31 | Bayer Materialscience Ag | Electroactive polymer transducers for sensory feedback applications |
| KR101022067B1 (ko) | 2008-05-30 | 2011-03-17 | 이연제약주식회사 | 고순도 타크로리무스의 회수방법 |
| KR100910165B1 (ko) | 2008-09-18 | 2009-07-30 | (주) 제노텍 | 은 이온 용액 추출을 이용한 불포화 알킬기를 가진 락톤 화합물 정제방법 |
| WO2011163600A2 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Apt Pharmaceuticals, Inc. | Tacrolimus compositions for aerosol administration |
| HUE032954T2 (hu) | 2012-07-06 | 2017-11-28 | Godo Shusei Kk | Eljárás gyûrûs makrolidvegyület elválasztására |
| RU2694354C1 (ru) * | 2018-09-25 | 2019-07-11 | Закрытое акционерное общество "БиоХимМак СТ" | Способ сорбционно-хроматографического выделения и очистки такролимуса |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8406218D0 (en) | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU600187B2 (en) * | 1987-12-15 | 1990-08-02 | Unilever Plc | Process for concentrating lactones, as well as the use of the concentrate thus obtained for flavouring foodstuffs |
| NO176766C (no) * | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
| JPH03191788A (ja) | 1989-12-19 | 1991-08-21 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規抗生物質ｎｋ１５５１４１およびその製造法 |
| TW553946B (en) * | 1999-09-08 | 2003-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds |
-
2000
- 2000-08-29 TW TW089117479A patent/TW553946B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 US US10/069,964 patent/US6576135B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 BR BRPI0014016-3A patent/BR0014016B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 PT PT00956935T patent/PT1210351E/pt unknown
- 2000-09-05 RU RU2002108718/04A patent/RU2245338C2/ru active
- 2000-09-05 PL PL00353802A patent/PL195650B1/pl unknown
- 2000-09-05 NZ NZ517473A patent/NZ517473A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 CN CNB008125864A patent/CN1195760C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 AT AT00956935T patent/ATE263773T1/de active
- 2000-09-05 JP JP2001522230A patent/JP3925198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 CA CA002384440A patent/CA2384440C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 MX MXPA02002370A patent/MXPA02002370A/es active IP Right Grant
- 2000-09-05 CZ CZ20020860A patent/CZ302625B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 DE DE60009723T patent/DE60009723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 ES ES00956935T patent/ES2214307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 WO PCT/JP2000/006023 patent/WO2001018007A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-05 TR TR2002/00593T patent/TR200200593T2/xx unknown
- 2000-09-05 HU HU0203196A patent/HU230126B1/hu unknown
- 2000-09-05 DK DK00956935T patent/DK1210351T3/da active
- 2000-09-05 AU AU68713/00A patent/AU779331B2/en not_active Expired
- 2000-09-05 EP EP00956935A patent/EP1210351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-07 AR ARP000104697A patent/AR025598A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-01 NO NO20021024A patent/NO328422B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 HK HK03101134A patent/HK1048991A1/xx unknown
- 2003-04-07 US US10/407,168 patent/US6881341B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2002860A3 (cs) | Způsob oddělování sloučenin s vysokou molekulovou hmotností | |
| EP0589703B1 (en) | Proline derivative of rapamycin, production and application thereof | |
| DK174979B1 (da) | Fast dispersion af FR-900506 samt fremgangsmåder til fremstilling heraf | |
| CZ20014209A3 (cs) | Způsob oddělování sloučenin | |
| JP2917305B2 (ja) | Ｆｒ−９０１１５５物質およびその生産法 | |
| EP0450327B1 (en) | Biosynthesis of rebeccamycin analogs by tryptophan analogs feeding | |
| JPH07500351A (ja) | マクロライド系抗生物質のフルオロ糖誘導体 | |
| CN1298722C (zh) | 吲哚咔唑生物碱及其制备方法和用途 | |
| CN111808112B (zh) | 一种Pratensilin D化合物及其制备和应用 | |
| EP0445736A1 (en) | Rebeccamycin analog and pharmaceutical composition containing it | |
| JP5461082B2 (ja) | ストレプトミセス属に属する新規微生物、その微生物が産生する新規化合物、及びその化合物を有効成分とする医薬 | |
| CN108676013B (zh) | 具有自噬激活活性的黄醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用 | |
| RU2089614C1 (ru) | Противоопухолевый антибиотик вму-46164 и способ его получения | |
| CA2131373C (en) | 2-aminosugar derivatives of macrolides | |
| SK278338B6 (en) | Rebecamycine analogue, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing its |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200905 |