NO328422B1 - Fremgangsmate for a separere laktonholdige forbindelser - Google Patents
Fremgangsmate for a separere laktonholdige forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO328422B1 NO328422B1 NO20021024A NO20021024A NO328422B1 NO 328422 B1 NO328422 B1 NO 328422B1 NO 20021024 A NO20021024 A NO 20021024A NO 20021024 A NO20021024 A NO 20021024A NO 328422 B1 NO328422 B1 NO 328422B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- lactone
- compound
- side chain
- containing compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 84
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 17
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims description 11
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)CCCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 5
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 14
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 14
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 6
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 101150098207 NAAA gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920013716 polyethylene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å separere en laktonholdig forbindelse som angitt i krav 1. Nærmere bestemt separeres laktonholdige forbindelser med høy molekylvekt og som har forskjellige sidekjeder, ved anvendelse av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks og/eller et basisk, aktivt aluminiumoksid.
Teknikkens stilling
Det er kjent å anvende sølvioner for separasjon av cis-trans-isomerer av en umettet, alifatisk syre som har det samme antall karbonatomer (J. Chromatography, Vol 149, 1978, s. 417-). Men det har vært vanskelig å separere analoge forbindelser som er svakt og delvis forskjellige i sin molekylstruktur ved vanlige prosesser, fordi de har det samme eller nesten det samme antall karbonatomer og følgelig ligner hverandre i fysikalske egenskaper, såsom løselighet i og affinitet til løsemidler.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det er i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse gjort utstrakte undersøkelser vedrørende en fremgangsmåte for effektiv separasjon av analoge forbindelser som ligner hverandre i fysikalske egenskaper, uten å forandre deres kjemiske struktur. Det ble uventet funnet en fremgangsmåte for å separere laktonholdige forbindelser med høy molekylvekt og som har forskjellig sidekjede, ved anvendelse av en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks og et passende elueringsmiddel og/eller et basisk, aktivt aluminiumoksid og et passende elueringsmiddel.
Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for å separere en laktonholdig forbindelse omfattende å underkaste en blanding av en laktonholdig forbindelse som har en kjemisk grunnstruktur 1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioksa-4-azatricyklo-[22 . 3 .1 . 04-9] oktakos-18-en-2, 3,10,16-tetraon og minst én av en (C2-C6)-alkenylgruppe og/eller en (Ci-C6)-alkoksygruppe som sidekjed(r), og dens analoge forbindelse(r) enten for ett eller begge trinn i enhver rekkefølge
et trinn (A) for å adsorbere blandingen på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks og eluere med et vandig løsemiddel som inneholder sølvioner, og
et trinn (B) for å adsorbere blandingen på et basisk, aktivt aluminiumoksid og eluere med et organisk løsemiddel,
for å separere hver av forbindelsene.
Ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis både trinnene (A) og (B) for å separere en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har både en lavere alkenylgruppe og en lavere alkoksygruppe som sine sidekjeder, fra dens analoge forbindelse (r) . Enten kan trinn (A) eller trinn (B) utføres først, men vanligvis kan fortrinnsvis trinn (A) utføres først.
Trinn (A) utføres fortrinnsvis for å separere en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har en lavere alkenylgruppe som sin sidekjede, fra dens analoge forbindelse(r).
Trinn (B) utføres fortrinnsvis for å separere en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har en lavere alkoksygruppe som sin sidekjede, fra dens analoge forbindelse(r).
De laktonholdige, høymolekylære forbindelser som separasjonsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes på er forbindelser som har grunnstrukturen 1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-cykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioksa-4-azatricyklo-
[22 . 3 .1 . 04'9] oktakos-18-en-2, 3,10,16-tetraon (heretter henvist til som "forbindelse Z") (som er takrolimus når 17-stillingen er substituert med allylgruppe og 3-stillingen i cykloheksyl i 4-hydoksy-cykloheksylenheten er substituert med metoksygruppe, og askomycin når 17-stillingen er substituert med etylgruppe og 3-stillingen i cykloheksyl i 4-hydoksy-cykloheksylenheten er substituert med metoksygruppe) .
Den lavere alkenylgruppe som sidekjeden i de laktonholdige, høymolekylære forbindelser kan være uforgrenede eller forgrenede alkenylgrupper som har 2-6 karbonatomer, såsom vinyl, propenyl (allyl eller 1-propenyl), butenyl, iso-butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende, blant hvilke vinyl og propenyl er foretrukne.
De lavere alkoksygrupper som sidekjeden i de laktonholdige, høymolekylære forbindelser kan være uforgrenede eller forgrenede alkoksygrupper som har 1-6 karbonatomer, såsom metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, heksyloksy og lignende, hvoriblant de foretrukne har 1-4 karbonatomer, såsom metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy og lignende.
Særlig er den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som skal separeres ifølge oppfinnelsen og som har minst én av den lavere alkenylgruppe og den lavere alkoksygruppe som sidekjeden fortrinnsvis en som inneholder forbindelse Z som sin kjemiske grunnstruktur hvor den lavere alkenylgruppe er propenylgruppe og den lavere alkoksygruppe er metoksygruppe, en som inneholder forbindelse Z som sin kjemiske grunnstruktur hvor den lavere alkenylgruppe er propenylgruppe, eller en som inneholder forbindelse Z som sin kjemiske grunnstruktur hvor den lavere alkoksygruppe er metoksygruppe .
Forbindelser analoge med den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes på betyr forbindelser som har den samme eller hovedsakelig den samme kjemiske grunnstruktur som den ovenfor beskrevne laktonholdige, høymolekylære forbindelse, men som har forskjellig(e) substituent(er) som sidekjede(r). For eksempel kan forbindelser som er analoge med den som har de lavere alkenylgrupper som sidekjede være de som har den samme kjemiske grunnstruktur, men som har en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en hydroksygruppe eller lignende istedenfor den lavere alkenylgruppe i samme stilling. Slike analoge forbindelser omfatter de som har en kjemisk grunnstruktur som er litt forskjellig i andre deler enn den ovennevnte substitusjonsstilling, men som foreviser lignende egenskaper som et hele.
Særlig foretrukne forbindelser som er analoge med den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som har en lavere alkenylgruppe som sidekjede kan være de som har en lavere alkylgruppe istedenfor den lavere alkenylgruppe, forbindelser som er analoge med den som har en lavere alkoksygruppe som sidekjede kan være de som har en hydroksygruppe istedenfor den lavere alkoksygruppe, og forbindelser som er analoge med den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som har en lavere alkenylgruppe og en lavere alkoksygruppe som forskjellige sidekjeder kan være de som har en lavere alkylgruppe istedenfor den lavere alkenylgruppe og/eller en hydroksygruppe istedenfor den lavere alkoksygruppe.
Den lavere alkylgruppe som sidekjede i de laktonholdige, høymolekylære forbindelser kan være uforgrenede eller forgrenede alkylgrupper som har 1-6 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl og lignende, hvoriblant de foretrukne har 1-4 karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl.
Adsorpsjon av blandingen som inneholder den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som har minst én av lavere alkenylgruppe og lavere alkoksygruppe som sidekjede(r), og dens analoge forbindelse(r) på den ikke-ioniske adsorpsjonsharpiks eller det basiske, aktive aluminiumoksid, og eluering av forbindelsen fra adsorpsjonsmidlet ifølge oppfinnelsen kan utføres på følgende måte.
Når f.eks. en blanding av en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har minst én av lavere alkenylgruppe og lavere alkoksygruppe som sidekjede, og dens analoge forbindelse (r) fremstilles ved fermentering, avhenger måten blandingen underkastes separasjonsfremgangsmåten av om disse forbindelser fremstilles utenfor bakterier, dvs. ekstracellulært, eller om de fremstilles inne i bakterier, dvs. intracellulært. Dersom de fremstilles ekstracellulært underkastes fermenteringsvæskeblandingen separasjonsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Dersom forbindelsene fremstilles intracellulært behandles bakterien med et passende løse-middel, og den resulterende ekstraktvæskeblanding underkastes deretter separasjonsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Fermenteringsvæskeblandingen eller ekstraktvæske-blandingen, som den er eller etter å ha blitt konsentrert, kan helles i en søyle eller lignende fylt med et adsorpsjonsmiddel. Alternativt kan fermenteringsvæsken eller ekstraktvæsken konsentreres til tørr tilstand for å gi en rest, og deretter kan resten løses i et passende løsemiddel for å gi en løsning som helles inn i søylen eller lignende.
Dersom en blanding av en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har minst én av lavere alkenylgruppe og lavere alkoksygruppe som sin sidekjede, og dens analoge forbindelse (r) oppnås ved syntese, kan reaksjonsvæsken eller ekstraktvæsken, som den er eller etter å ha blitt konsentrert, helles inn i en søyle eller lignende fylt med et adsorpsjonsmiddel. Alternativt kan reaksjonsvæsken eller ekstraktvæsken konsentreres til tørr tilstand for å gi en rest, og deretter kan resten løses i et passende løsemiddel for å gi en løsning, som helles inn i søylen eller lignende.
Den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som har minst én av lavere alkenylgruppe og lavere alkoksygruppe som sidekjede(r), og dens analoge forbindelse(r) inneholdt i blandingen, elueres selektivt i samsvar med deres affinitet til adsorpsjonsmidlet og elueringsmidlet, og et kombinert eluat som inneholder en ønsket forbindelse konsentreres til tørr tilstand. Således separeres den ønskede laktonholdige, høymolekylære forbindelse.
Den ikke-ioniske adsorpsjonsharpiks som anvendes som adsorpsjonsmiddel kan være en polyetylenharpiks som har en partiell struktur representert ved formelen:
hvor R er et hydrogen- eller halogenatom. Spesielt anvendes fortrinnsvis "Diaion" HP 20, "Diaion" HP20SS, "Sepabeads" SP207 (fremstilt av Mitsubishi Chemical Corporation, Japan) eller lignende. For eksempel foretrekkes det vanligvis å anvende "Diaion" HP20SS når den kjemiske grunnstruktur til den laktonholdige, høymolekylære forbindelse er forbindelse
Z.
For eluering av den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som er adsorbert av den ikke-ioniske adsorpsjonsharpiks, anvendes det et sølvionholdig, vandig løsemiddel. Som sølvsalt inneholdt i det sølvionholdige, vandige løsemiddel foretrekkes sølvnitrat, sølvperklorat eller lignende, som foreligger som sølvioner i vann, blant hvilke sølvnitrat foretrekkes når den kjemiske grunnstruktur i den laktonholdige, høymolekylære forbindelse er forbindelse Z. Konsentrasjonen av sølvioner varierer avhengig av naturen til den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som skal separeres, men den kan generelt være fra 0,059 til 1,18 mol/l, fortrinnsvis fra 0,12 til 0,59 mol/l, mer foretrukket fra 0,18 til 0,47 mol/l, mest foretrukket fra 0,24 til 0,35 mol/l, hva angår Ag<+>.
Som et vandig medium for det sølvionholdige, vandige løsemiddel kan et vandig aceton, en vandig alkohol (f.eks. metanol og etanol), et vandig acetonitril eller lignende eksemplifiseres. For eksempel kan et vandig aceton fortrinnsvis anvendes når den kjemiske grunnstruktur til den laktonholdige, høymolekylære forbindelse er forbindelse Z.
Det basiske, aktive aluminiumoksid som anvendes som adsorpsjonsmiddel kan fortrinnsvis være AC12 (handelsnavn, fremstilt av Sumitomo Chemical Company, Limited, Japan) når den kjemiske grunnstruktur til den laktonholdige, høy-molekylære forbindelse f.eks. er forbindelse Z.
Et organisk løsemiddel anvendes for å eluere den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som er adsorbert av det basiske, aktive aluminiumoksid. Det organiske løsemiddel som anvendes som elueringsmiddel kan være et konvensjonelt løsemiddel, såsom etylacetat, aceton, diklormetan, en blanding av kloroform og metanol, en blanding av etylacetat og n-heksan. For eksempel kan etylacetat fortrinnsvis anvendes når den kjemiske grunnstruktur til den laktonholdige, høymolekylære forbindelse er forbindelse Z.
Typen elueringsmiddel, og dersom elueringsmidlet er et blandet løsemiddel, blandingsforholdet i dette, velges fortrinnsvis i samsvar med naturen til den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som skal separeres gjennom preliminær analyse, såsom tynnsjiktskromatografi (TLC) eller lignende.
Mengden adsorpsjonsmiddel er fortrinnsvis 50 ganger større enn vekten av de laktonholdige, høymolekylære forbindelser når adsorpsjonsmidlet er en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks og fortrinnsvis 70 ganger større enn vekten av de laktonholdige, høymolekylære forbindelser når adsorpsjonsmidlet er
basisk, aktivt aluminiumoksid.
Elueringsløsemidlets strømningshastighet SV varierer avhengig av adsorpsjonsmidlets partikkelstørrelse og kan vanligvis være fra ca. 3 til 5 ml/min. for den ikke-ioniske adsorpsjonsharpiks og vanligvis fra ca. 3 til 5 ml/min. for det basiske, aktive aluminiumoksid.
Fraksjonen(e) som inneholder den laktonholdige, høy-molekylære forbindelse som har minst én av lavere alkenylgruppe og lavere alkoksygruppe som sidekjede(r) kan påvises ved hjelp av en ultrafiolett-synlig detektor eller en differensial-brytningsindeks-detektor eller ved tynnsjiktskromatografi etter oppnåelse av atskillige fraksjoner. Fraksjoner som inneholder en ønsket substans kombineres og inndampes til tørr tilstand under senket trykk, hvorved den ønskede substans renses.
Selv om den foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåten for å separere en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har minst én av lavere alkenylgruppe og lavere alkoksygruppe som sidekjede(r), er det mulig å separere ytterligere en analog forbindelse som blir igjen fra de andre analoge forbindelser etter separasjonen av den laktonholdige, høymolekylære forbindelse. For eksempel separeres en laktonholdig, høy-molekylær forbindelse som har en lavere alkoksygruppe som sin sidekjede fra en blanding som inneholder den laktonholdige, høymolekylære forbindelse og en analog forbindelse som har hovedsakelig den samme kjemiske grunnstruktur og en hydroksygruppe som sin sidekjede, og deretter kan fremgangsmåten anvendes igjen for å separere den analoge forbindelse ved eluering under anvendelse av et løsemiddel som har en forskjellig polaritet.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 er et diagram som viser separasjon ved søylekromato-grafi under anvendelse av "Diaion" HP20SS og et vandig aceton som elueringsmiddel. Fig. 2 er et diagram som viser separasjon ved søylekromato-grafi under anvendelse av "Diaion" HP20SS og sølvnitrat-holdig, vandig aceton (0,294 mol/l) som elueringsmiddel.
Beste utførelsesform av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vil når bli forklart i detalj ved hjelp av eksempler, som bare er for illustrasjon av oppfinnelsen.
Fremstillingseksempel 1
Fremstilling av en blanding inneholdende en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har minst én av en lavere alkenylgruppe og en lavere alkoksygruppe som sidekjeder og dens analoge forbindelser ved fermentering.
100 ml av et kulturmedium som inneholdt 1% maisstivelse, 1% glyserol, 0,5% glukose, 1% bomullsfrømel, 0,5% tørket gjær, 0,5% maisstøpevæske og 0,2% kalsiumkarbonat, ble justert til pH 6,5, helt i åtte 500 ml Erlenmeyer-kolber og sterilisert ved 120 °C i 30 minutter. En full sløyfe "loopful" av kultur på skråsubstrat av Streptomyces tsukubaensis nr. 9993 (deponering nr. FERM BP-927 hos National Institute of Bioscience and Human Technology, Japan, under Budapest-konvensjonen) ble inokulert i mediet i hver av kolbene og dyrket ved 30 °C i 72 timer i en rotasjonsrister. Denne dyrkede buljong ble overført som en podekultur til 160 1 av det samme medium som befant seg en 200 1 krukkefermentor som var forhåndssterilisert ved 120 °C i 30 minutter og hvortil det var tilsatt 0,05% "Adekanol" (skumdemper, varemerke, fremstilt av Asahl Denka Co., Japan) og 0,05% silikon (fremstilt av Shinetsu Chemical Co., Japan). Dette ble dyrket ved 30 C i 48 timer med omrøring ved 200 omdr./min. under lufting med 160 l/min. Denne dyrkede buljong, 30 1, ble inokulert i 3000 1 av et produksjonsmedium med pH 6,8, som var forhåndssterilisert ved 120 °C i 30 minutter og inneholdt 3% løselig stivelse, 0,8% hvetespirer, 0,4% tørket gjær, 0,6% maisstøpevæske, 0,1% kalsiumkarbonat, 0,05% "Adekanol" og 0,05% silikon i en 4000 1 beholder, og ble
fermentert ved 25 °C i 168 timer under omrøring ved 140 omdr./min. under lufting med 1500 l/min.
Den dyrkede buljong som derved ble oppnådd ble filtrert ved anvendelse av 50 kg diatoméjord. Myceliekaker ble ekstrahert med 1000 1 aceton, hvorved det ble oppnådd 1000 1 ekstrakt. Acetonekstraktet fra myceliekakene og filtratet (2700 1) ble kombinert for å gi en råprøve.
Eksempel 1
Separasjon ved søylekromatografi under anvendelse av "Diaion" HP20SS som en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks og et elueringsmiddel inneholdende sølvnitrat.
200 mg av en blanding av takrolimus, askomycin og 17-propyl-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioksa-4-azatricyklo-[22.3.1.04'9] oktakos-18-en-2, 3,10,16-tetraon (heretter benevnt "forbindelse A") i 50%ig, vandig aceton ble underkastet søylekromatografi under anvendelse av 20 ml "Diaion" HP20SS, slik at substansene i blandingen ble adsorbert. Deretter ble takrolimus, askomycin og forbindelse A eluert ved romtemperatur ved anvendelse av en 50 volum%ig vandig aceton inneholdende 0,294 mol/l sølvnitrat og en 60 volum%ig vandig aceton som elueringsmidler i en mengde på 9,5 g/l-R hva angår takrolimus. En kontrolltest ble også utført på samme måte under anvendelse av vandig aceton som elueringsmiddel som ikke inneholdt sølvnitrat. Resultatene er vist fig. 1 og 2.
Eksempel 2
Separasjon ved søylekromatografi under anvendelse av "Diaion" HP20SS som en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks og et sølvnitratelueringsmiddel.
300 ml av den i fremstillingseksempel 1 fremstilte råprøve ble underkastet søylekromatografi under anvendelse av 20 ml
"Diaion" HP20SS slik at inneholdte substanser ble adsorbert. Søylen ble vasket med 100 ml 40%ig, vandig aceton. Deretter ble en blanding av takrolimus og 17-allyl-l,14-dihydroksy-12-[2-(3, 4-dihydroksycykloheksyl)-1-metyl- vinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioksa- 4-azatricyklo- [22 . 3 .1. 04'9] oktakos-18-en-2, 3,10,16-tetraon (heretter benevnt "forbindelse B"), eluert ved romtemperatur under anvendelse av som et elueringsmiddel en 50 volum%ig, vandig aceton inneholdende 0,294 mol/l sølvnitrat. Deretter ble under de samme betingelser en blanding av askomycin og forbindelse A eluert separat under anvendelse av 60 volum%ig, vandig aceton.
Mengden av hver forbindelse i de separate fraksjoner som derved ble oppnådd ble målt ved HPLC-analyse (mobil fase: acetonitril/10%ig, vandig løsning av polyoksyetylenlauryl-alkoholeter (Nakalai Tesque, Inc., Kyoto, Japan)/vann = 40:10:50; søyle: TOSOH TSK-gel ODS-80Tm (5 pm, 4,6 $ x 150 mm); temperatur: 75 °C; bølgelengde for påvisning: 210 nm; strømningshastighet: 1,0 ml/min; injeksjonsmengde: 20 ul). Resultatene for separasjon av en blanding av takrolimus og forbindelse B samt askomycin og forbindelse A er vist i tabell 1.
Som det kan sees klart av tabell 1 ble takrolimus, forbindelse B, askomycin og forbindelse A ikke eluert i passerings-væsken (fraksjon 1) eller i vaskevæsken (fraksjon 2). De ble fullstendig adsorbert av harpiksen. Ved eluering med sølv-nitratløsningen (fraksjon 3), ble takrolimus og forbindelse B oppsamlet ca. 100%, og elueringen av forbindelse A var under et påvisbart nivå. I fraksjonen som ble ekstrudert med den 60%ige, vandige aceton (fraksjon 4) ble askomycin og forbindelse A selektivt oppsamlet ca. 100%.
For å oppsummere kan de laktonholdige, høymolekylære forbindelser som har en lavere alkenylgruppe som sidekjede separeres ved å adosorbere blandingen av laktonholdige, høymolekylære forbindelser som har en lavere alkenylgruppe som sidekjede (takrolimus og forbindelse B) og deres analoge forbindelser (askomycin og forbindelse A) på den nonioniske adsorpsjonsharpiks og eluere med sølvionholdig, vandig løsemiddel.
Videre viser resultatene ovenfor at de laktonholdige, høymolekylære forbindelser som har en lavere alkylgruppe som sidekjede (askomycin og forbindelse A) også ble separert.
Eksempel 3
Separasjon ved søylekromatografi under anvendelse av et basisk, aktivt aluminiumoksid, AC12.
Fraksjonene som inneholdt blandingen av takrolimus og forbindelse B, oppnådd i eksempel 2, ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat. Et organisk sjikt ble tørket med magnesiumsulfat og deretter inndampet til tørr tilstand. Den oppnådde rest ble underkastet søylekromatografi under anvendelse av 20 ml av et basisk, aktivt aluminiumoksid, AC 12, pakket med etylacetat. Ved romtemperatur ble eluering utført ved anvendelse av 400 ml etylacetat som elueringsmiddel, og separate fraksjoner, 20 ml x 1 og 200 ml x 2, ble oppnådd.
Mengden av hver forbindelse i de separate fraksjoner som ble oppnådd slik ble målt ved HPLC-analyse på samme måte som i eksempel 2. Resultatene for separasjon av takrolimus og forbindelse B er vist i tabell 2.
Som det sees klart av tabell 2 kunne den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som har en lavere alkoksygruppe som sidekjede separeres ved å adsorbere blandingen av en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har en lavere alkoksygruppe som sidekjede (takrolimus) og dens analoge forbindelse (forbindelse B) til det basiske, aktive aluminiumoksid og eluere med det organiske løsemiddel.
Dessuten viser resultatene ovenfor at den laktonholdige, høymolekylære forbindelse som har en hydroksygruppe som sidekjede (forbindelse B) også ble separert.
Takrolimus, som er en laktonholdig, høymolekylær forbindelse som har en lavere alkenylgruppe og en lavere alkoksygruppe som sidekjeder, ble separert ved å utføre eksemplene 2 og 3, dvs. ved å utføre trinnet med adsorpsjon ved hjelp av den ikke-ioniske adsorpsjonsharpiks og eluering med det sølvionholdige, vandige løsemiddel, og trinnet med adsorpsjon ved hjelp av det basiske, aktive aluminiumoksid og eluering med det organiske løsemiddel i denne rekkefølge eller i omvendt rekkefølge med løsningen som inneholdt en blanding av takrolimus og dens analoge forbindelse.
Industriell utnyttbarhet
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan en laktonholdig høymolekylær forbindelse som har minst én av en lavere alkenylgruppe og en lavere alkoksygruppe som sidekjede(r) separeres fra analog(e) forbindelse(r) med uventet høy effektivitet ved å utføre enten det ene eller begge trinn i et trinn for å adsorbere på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks og eluere med et sølvionholdig, vandig løsemiddel og et trinn for å adsorbere på et basisk, aktivt aluminiumoksid og eluere med et organisk løsemiddel.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for å separere en laktonholdig forbindelse omfattende å underkaste en blanding av en laktonholdig forbindelse som har en kjemisk grunnstruktur 1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksycykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-l3,19,21,27-tetrametyl-ll,28-dioksa-4-azatricyklo- [22.3.1.04,9] oktakos-18-en-2, 3,10,16-tetraon og minst én av en (C2-C6)-alkenylgruppe og en (Ci-C6)-alkoksygruppe som sidekj ede (r) , og dens analoge forbindelse (r) enten for ett eller begge trinn i enhver rekkefølge
et trinn (A) for å adsorbere blandingen på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks og eluere med et vandig løsemiddel inneholdende sølvioner, og
et trinn (B) for å adsorbere blandingen på et basisk, aktivt aluminiumoksid og eluere med et organisk løsemiddel,
for å separere hver av forbindelsene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den laktonholdige forbindelsen både har en (C2-C6)-alkenylgruppe og en (Ci-C6)-alkoksygruppe som sidekjeder og separeres ved at trinnene (A) og (B) utføres i denne rekkefølge eller i omvendt rekkefølge.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den laktonholdige forbindelsen har en (C2-C6)-alkenylgruppe som sin sidekjede og separeres ved at trinn (A) utføres.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori den laktonholdige forbindelsen har en (C1-C6)-alkoksygruppe som sin sidekjede og separeres ved at trinn (B) utføres.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori (C2-C6) -alkenylgruppen som sidekjeden er en propenylgruppe og (Ci-C6) -alkoksygruppen som sidekjeden er en metoksygruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori (C2-C6) -alkenylgruppen som sidekjeden er en propenylgruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvori (Ci-C6)-alkoksygruppe som sidekjeden er en metoksygruppe.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, hvori den ikke-ioniske adsorpsjonsharpiksen har en partiell struktur representert ved formelen:
hvor R et hydrogenatom eller et halogenatom.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvori den ikke-ioniske adsorpsjonsharpiksen er Diaion® HP20, Diaion® HP20SS eller Sepabeads® SP207.
10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2, 4, 5, 6, 7 og 9, hvori det basiske, aktive aluminiumoksid er AC12.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvori den analoge forbindelsen er en laktonholdig forbindelse som har en (Ci-C6)-alkylgruppe og en hydroksygruppe istedenfor henholdsvis (C2-C6)-alkenylgruppen og (Ci-C6) -alkoksygruppen som sine sidekjeder.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvori den analoge forbindelsen er en laktonholdig forbindelse som har en (Ci-C6) -alkylgruppe istedenfor (C2-C6) -alkenylgruppen som sin sidekjede.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvori den analoge forbindelsen er en laktonholdig forbindelse som har en hydroksygruppe istedenfor (Ci-C6)-alkoksygruppen som sin sidekjede.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, hvori propenyl-gruppen er allyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25381399 | 1999-09-08 | ||
| PCT/JP2000/006023 WO2001018007A2 (en) | 1999-09-08 | 2000-09-05 | Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021024D0 NO20021024D0 (no) | 2002-03-01 |
| NO20021024L NO20021024L (no) | 2002-05-02 |
| NO328422B1 true NO328422B1 (no) | 2010-02-15 |
Family
ID=17256507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20021024A NO328422B1 (no) | 1999-09-08 | 2002-03-01 | Fremgangsmate for a separere laktonholdige forbindelser |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6576135B1 (no) |
| EP (1) | EP1210351B1 (no) |
| JP (1) | JP3925198B2 (no) |
| CN (1) | CN1195760C (no) |
| AR (1) | AR025598A1 (no) |
| AT (1) | ATE263773T1 (no) |
| AU (1) | AU779331B2 (no) |
| BR (1) | BR0014016B1 (no) |
| CA (1) | CA2384440C (no) |
| CZ (1) | CZ302625B6 (no) |
| DE (1) | DE60009723T2 (no) |
| DK (1) | DK1210351T3 (no) |
| ES (1) | ES2214307T3 (no) |
| HK (1) | HK1048991A1 (no) |
| HU (1) | HU230126B1 (no) |
| MX (1) | MXPA02002370A (no) |
| NO (1) | NO328422B1 (no) |
| NZ (1) | NZ517473A (no) |
| PL (1) | PL195650B1 (no) |
| PT (1) | PT1210351E (no) |
| RU (1) | RU2245338C2 (no) |
| TR (1) | TR200200593T2 (no) |
| TW (1) | TW553946B (no) |
| WO (1) | WO2001018007A2 (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW553946B (en) * | 1999-09-08 | 2003-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds |
| WO2003068980A2 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Method for extracting a macrolide from biomatter |
| US7452692B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-11-18 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Method for extracting a macrolide from biomatter |
| ATE378345T1 (de) * | 2003-07-24 | 2007-11-15 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Verfahren zur aufreinigung von makroliden |
| WO2005054253A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Biocon Limited | Process for the purification of macrolides |
| DK1756290T3 (en) * | 2004-04-12 | 2016-08-22 | Biocon Ltd | Streptomyces sp. BICC 7522 AND THE USE THEREOF FOR THE PRODUCTION OF MACRO-LIDER |
| EP1786915A1 (en) * | 2004-09-10 | 2007-05-23 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Process for isolation of crystalline tacrolimus |
| ITMI20042098A1 (it) * | 2004-11-03 | 2005-02-03 | Antibioticos Spa | Processo per la purificazione di tacrolimus |
| WO2006060614A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Teva Gyógyszergyár Zàrtköruen Muködo Rèszvènytàrsasàg | Methods for preparing pimecrolimus |
| JP2007523200A (ja) * | 2004-12-22 | 2007-08-16 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | マクロライドを精製する方法 |
| JP2007527434A (ja) * | 2005-01-05 | 2007-09-27 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | 非晶質タクロリマス及びその調製 |
| WO2007013017A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | A process for purification of macrolides |
| ITMI20051549A1 (it) * | 2005-08-05 | 2007-02-06 | Antibioticos Spa | Purificazione del tacrolimus su supporti dimorigine vegetale |
| US20080000834A1 (en) * | 2006-03-15 | 2008-01-03 | Ladislav Cvak | Process for purifying Tacrolimus |
| CA2640161A1 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for purifying tacrolimus |
| JP5602626B2 (ja) * | 2007-06-29 | 2014-10-08 | アーティフィシャル マッスル，インク． | 感覚性フィードバック用途のための電気活性ポリマートランスデューサー |
| KR101022067B1 (ko) | 2008-05-30 | 2011-03-17 | 이연제약주식회사 | 고순도 타크로리무스의 회수방법 |
| KR100910165B1 (ko) | 2008-09-18 | 2009-07-30 | (주) 제노텍 | 은 이온 용액 추출을 이용한 불포화 알킬기를 가진 락톤 화합물 정제방법 |
| WO2011163600A2 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Apt Pharmaceuticals, Inc. | Tacrolimus compositions for aerosol administration |
| KR20150028245A (ko) | 2012-07-06 | 2015-03-13 | 고도 슈세이 가부시키가이샤 | 고리형 매크로라이드계 화합물의 분리 방법 |
| RU2694354C1 (ru) * | 2018-09-25 | 2019-07-11 | Закрытое акционерное общество "БиоХимМак СТ" | Способ сорбционно-хроматографического выделения и очистки такролимуса |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8406218D0 (en) * | 1984-03-09 | 1984-04-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU600187B2 (en) * | 1987-12-15 | 1990-08-02 | Unilever Plc | Process for concentrating lactones, as well as the use of the concentrate thus obtained for flavouring foodstuffs |
| NO176766C (no) * | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
| JPH03191788A (ja) * | 1989-12-19 | 1991-08-21 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規抗生物質ｎｋ１５５１４１およびその製造法 |
| TW553946B (en) * | 1999-09-08 | 2003-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Method for separating lactone-containing high-molecular weight compounds |
-
2000
- 2000-08-29 TW TW089117479A patent/TW553946B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 US US10/069,964 patent/US6576135B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 WO PCT/JP2000/006023 patent/WO2001018007A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-05 HU HU0203196A patent/HU230126B1/hu unknown
- 2000-09-05 CZ CZ20020860A patent/CZ302625B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 PL PL00353802A patent/PL195650B1/pl unknown
- 2000-09-05 PT PT00956935T patent/PT1210351E/pt unknown
- 2000-09-05 DK DK00956935T patent/DK1210351T3/da active
- 2000-09-05 TR TR2002/00593T patent/TR200200593T2/xx unknown
- 2000-09-05 EP EP00956935A patent/EP1210351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 CA CA002384440A patent/CA2384440C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 BR BRPI0014016-3A patent/BR0014016B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 DE DE60009723T patent/DE60009723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 CN CNB008125864A patent/CN1195760C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 MX MXPA02002370A patent/MXPA02002370A/es active IP Right Grant
- 2000-09-05 AU AU68713/00A patent/AU779331B2/en not_active Expired
- 2000-09-05 NZ NZ517473A patent/NZ517473A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 ES ES00956935T patent/ES2214307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 AT AT00956935T patent/ATE263773T1/de active
- 2000-09-05 JP JP2001522230A patent/JP3925198B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-05 RU RU2002108718/04A patent/RU2245338C2/ru active
- 2000-09-07 AR ARP000104697A patent/AR025598A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-01 NO NO20021024A patent/NO328422B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-17 HK HK03101134A patent/HK1048991A1/xx unknown
- 2003-04-07 US US10/407,168 patent/US6881341B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328422B1 (no) | Fremgangsmate for a separere laktonholdige forbindelser | |
| KR930010705B1 (ko) | Fr-900520 물질의 제조방법 | |
| AU775075B2 (en) | Method for separating analogous organic compounds | |
| EP0388152B1 (en) | Process for producing an immunosuppressant agent (demethimmunomycin) using a mutant strain of a microorganism | |
| US5468849A (en) | Rebeccamycin analogs by tryptophan analogs feeding | |
| US5324644A (en) | Process for producing immunosuppressant agent | |
| DK143570B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af maytansinol maytanacin og eller maytansinolpropionat | |
| RU2089614C1 (ru) | Противоопухолевый антибиотик вму-46164 и способ его получения | |
| CA1107212A (en) | Antibiotic c-15003 | |
| EP0403242A1 (en) | New L-683,590 microbial transformation product | |
| CA2580123A1 (en) | Process for isolation of macrolide compounds | |
| JPWO2014007362A1 (ja) | 環状マクロライド系化合物の分離方法 | |
| Petuch et al. | Microbial transformation of immunosuppressive compounds III. Glucosylation of immunomycin (FR 900520) and FK 506 by Bacillus subtilis ATCC 55060 | |
| EP0478235A2 (en) | A directed biosynthesis for an immunomycin derivative | |
| CA2037783C (en) | Rebeccamycin analogs by tryptophan analogs feeding | |
| NO176523B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av tricykloforbindelsen FR-900523 | |
| GB2185480A (en) | Production of avermectins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN 6 VINGTOFT POSTBOKS 1003 SENTRUM OSLO, 0 |
|
| MK1K | Patent expired |