CN116531320A - 一种低异构体含量的他克莫司软膏及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种低异构体含量的他克莫司软膏及其制备方法。该软膏的原料及重量份为：他克莫司3‑10份，聚氧乙烯脂肪酸酯20‑50份，三乙醇胺10‑30份，液状石蜡1200‑1800份，蜂蜡200‑500份，白凡士林7500‑8000份；在真空60±5℃下进行样品的配制。本发明通过改进软膏中添加的乳化剂、辅料等，并结合对软膏制备过程中的工艺改进，将软膏中他克莫司19‑差向异构体含量控制在2.0％以内，且经过加速试验，仍然控制在较好的水平，对他克莫司软膏中异构体含量控制来说，具有非常重要的实践意义。

Description

一种低异构体含量的他克莫司软膏及其制备方法
技术领域
本发明涉及药品制备技术领域，特别涉及一种低异构体含量的他克莫司软膏及其制备方法。
背景技术
他克莫司(Tacrolimus)，又名FK506，是一种大环内酯类抗生素，具有高效免疫抑制作用，最早由日本藤泽药品工业公司探索研究所于1984年从筑波链霉菌中分离得到。他克莫司主要通过抑制白介素-2(IL-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时他克莫司在治疗特应性皮炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。他克莫司，分子式C44H69NO12，分子量804.018，CAS登记号：104987-11-3，结构式如下所示。
他克莫司来源于微生物发酵，发酵过程中同时产生子囊霉素和二氢他克莫司等多个他克莫司类似物。生产过程中还可能产生不同的降解产物和互变异构体。由于他克莫司互变异构现象的存在，在制备过程中不可避免会产生相关的异构体杂质。美国药典USP37版他克莫司胶囊标准收载了他克莫司已知杂质他克莫司位置异构体，现有技术中也有许多专利涉及异构体检测、提纯、制备技术，如CN201410057153.X公开了一种他克莫司已知杂质他克莫司位置异构体的制备方法，CN201410057192.X公开了一种他克莫司已知杂质双烯他克莫司的制备方法，CN201310534184.5公开了一种制备高纯度他克莫司的工艺。
他克莫司软膏是一种皮肤外用药，具有抑制免疫的作用，主要用于治疗特应性皮炎。他克莫司软膏的主要成分为他克莫司，还添加有基质、乳化剂、渗透剂、抗氧剂，使其易分散、吸收、抗氧化。现有技术中公开了一些他克莫司软膏中杂质、异构体检测方面的专利，如CN202111620546.3公开了一种用反相色谱法检测他克莫司软膏中杂质XV含量的方法；2021106240117公开了一种他克莫司软膏异构体测定的前处理方法；2021106234366公开了一种他克莫司软膏有关物质的检测方法。
但现有技术中鲜有对他克莫司软膏中异构体进行含量控制的技术报道。他克莫司软膏质控中，他克莫司异构体含量是一个主要质控指标，因此，研发一种他克莫司软膏制备工艺，控制其中异构体含量，在他克莫司软膏质量控制中很有必要。他克莫司19-差向异构体，又称为他克莫司19，他克莫司互变异构体Ⅱ，他克莫司EP杂质G等，CAS登记号144490-63-1。他克莫司19-差向异构体在异构体中的含量最高(他克莫司易发生异构化成为他克莫司19-差向异构体)，对其进行含量控制，尤其重要。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种低异构体含量的他克莫司软膏及其制备方法。本发明通过改进软膏中添加的乳化剂、辅料等，并结合对软膏制备过程中的工艺改进，将软膏中他克莫司19-差向异构体含量控制在2.0％以内，且经过加速试验，仍然控制在较好的水平，对他克莫司软膏中异构体含量控制来说，具有非常重要的实践意义。
本发明的技术方案是：一种低异构体含量的他克莫司软膏，其特征是，其原料及重量份为：他克莫司3-10份，聚氧乙烯脂肪酸酯20-50份，三乙醇胺10-30份，液状石蜡1200-1800份，蜂蜡200-500份，白凡士林7500-8000份。
优选配比：他克莫司10份，聚氧乙烯脂肪酸酯50份，三乙醇胺30份，液状石蜡1200份，蜂蜡200份，白凡士林8000份。
制备方法：
(1)将他克莫司和聚氧乙烯脂肪酸酯、三乙醇胺在真空条件下加热溶解，搅拌均匀得混合溶液；
(2)将液状石蜡和蜂蜡混合后，加热溶解，搅拌均匀得油相液；
(3)将步骤(1)的混合溶液加入步骤(2)的油相液中，真空条件下加热搅拌均匀，最后加入白凡士林，真空条件下加热搅拌均匀，即得。
所述的步骤(1)-(3)的加热，优选加热温度为60±5℃。
采用上述原料及制备方法制备的他克莫司软膏，其他克莫司19-差向异构体含量控制在2.0％以内。
他克莫司异构体的产生为降解产物互变异构体，水分是加速他克莫司降解互变为异构体的主要因素。本发明的乳化剂采用聚氧乙烯脂肪酸酯和三乙醇胺，二者协同，不仅具有较好的乳化效果，同时又具有较好的吸水作用，可以更加严格的控制样品中水分的含量。本发明的样品配制条件选择在真空下60±5℃，上述条件下可以有效地除去辅料液状石蜡、蜂蜡、白凡士林的水分，进一步降低异构体含量。
本发明的技术效果：
1、本发明的乳化剂采用聚氧乙烯脂肪酸酯和三乙醇胺，从实验数据可以看出：二者复配后，软膏中他克莫司19-差向异构体含量可以控制在1％，相比使用单一乳化剂以及现有常用的他克莫司软膏配方，采用含有上述复配乳化剂的配方后，大大降低了软膏中他克莫司19-差向异构体含量。
2、本发明的软膏经过加速试验(在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月)，他克莫司19-差向异构体含量仍然控制在较好的水平(4.2％以内)。
总之，本发明通过改进软膏中添加的乳化剂、辅料，并结合对软膏制备过程中的工艺改进，将软膏中他克莫司19-差向异构体含量控制在2.0％以内，软膏经过加速试验，仍然控制在较好的水平(4.2％以内)，对他克莫司软膏中异构体含量控制来说，具有非常重要的实践意义。
附图说明
图1为实施例1制备得到的他克莫司软膏中他克莫司19-差向异构体的含量HPLC谱图；
图2为实施例2制备得到的他克莫司软膏中他克莫司19-差向异构体的含量HPLC谱图；
图3为实施例3制备得到的他克莫司软膏中他克莫司19-差向异构体的含量HPLC谱图；
图4为对比例1制备得到的他克莫司软膏中他克莫司19-差向异构体的含量HPLC谱图；
图5为对比例2制备得到的他克莫司软膏中他克莫司19-差向异构体的含量HPLC谱图；
图6为对比例3制备得到的他克莫司软膏中他克莫司19-差向异构体的含量HPLC谱图。
具体实施方式
下述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。本实施例的聚氧乙烯脂肪酸酯采用聚氧乙烯硬脂酸酯(PEG-10硬脂酸酯，CAS登记号：9004-99-3)。
实施例1：
他克莫司软膏配方(重量份)：他克莫司3份，聚氧乙烯硬脂酸酯20份，三乙醇胺10份，液状石蜡1800份，蜂蜡500份，白凡士林7500份。
他克莫司软膏的制备方法如下：
(1)将他克莫司和聚氧乙烯硬脂酸酯、三乙醇胺在真空条件下60±5℃加热溶解，搅拌均匀得混合溶液；
(2)将液状石蜡和蜂蜡混合后，60±5℃加热溶解，搅拌均匀得油相液；
(3)将步骤(1)的混合溶液加入步骤(2)的油相液中，真空条件下60±5℃加热搅拌均匀，最后加入白凡士林，真空条件下60±5℃加热搅拌均匀，即得。
他克莫司软膏的异构体含量检测：取本品约2g[含他克莫司约3mg]，置10ml具塞玻璃管中，加入正己烷4.0ml，60℃水浴使溶解，精密量取乙睛4.0ml，置同一具塞玻璃管中，静置分层，置冷冻冰箱中(-20℃)放置20分钟，立即小心取乙腈层，作为供试品溶液。照他克莫司含量测定项下的色谱条件(参见他克莫司在美国药典USP 40中的色谱条件)，精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算含量。经过检测，软膏中他克莫司19-差向异构体含量为1.2％，见图1。
将样品在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，在0、3、6月时间点取样检测，每个时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量的数据，见下表1。
表1各时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量
实施例2：
他克莫司软膏配方(重量份)：他克莫司10份，聚氧乙烯硬脂酸酯50份，三乙醇胺30份，液状石蜡1200份，蜂蜡200份，白凡士林8000份。
制备方法及异构体含量检测方法同实施例1。经过检测，软膏中他克莫司19-差向异构体含量为1.0％，见图2。
将样品在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，在0、3、6月时间点取样检测，每个时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量的数据，见下表2。
表2各时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量
实施例3：
他克莫司软膏配方(重量份)：他克莫司3份，聚氧乙烯硬脂酸酯25份，三乙醇胺15份，液状石蜡1800份，蜂蜡500份，白凡士林7500份。
制备方法及异构体含量检测方法同实施例1。经过检测，软膏中他克莫司19-差向异构体含量为1.8％，见图3。
将样品在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，在0、3、6月时间点取样检测，每个时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量的数据，见下表3。
表3各时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量
对比例1：
他克莫司软膏配方(重量份)：他克莫司10份，碳酸丙烯酯50份，液状石蜡1200份，蜂蜡200份，石蜡100份，白凡士林8000份
制备方法如下：
(1)将他克莫司和碳酸丙烯酯在真空条件下60±5℃加热溶解，搅拌均匀得混合溶液；
(2)将液状石蜡和蜂蜡、石蜡混合后，60±5℃加热溶解，搅拌均匀得油相液；
(3)将步骤(1)的混合溶液加入步骤(2)的油相液中，真空条件下60±5℃加热搅拌均匀，加入白凡士林，真空条件下60±5℃加热搅拌均匀，即得。
检测方法同实施例1。经过检测，软膏中他克莫司19-差向异构体含量为5.0％，见图4。
将样品在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，在0、3、6月时间点取样检测，每个时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量的数据，见下表4。
表4各时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量
对比例2：
他克莫司软膏配方(重量份)：他克莫司10份，聚氧乙烯硬脂酸酯70份，液状石蜡1200份，蜂蜡200份，白凡士林8000份。
制备方法(不加三乙醇胺)及异构体含量检测方法同实施例1。经过检测，软膏中他克莫司19-差向异构体含量为4.5％，见图5。
将样品在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，在0、3、6月时间点取样检测，每个时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量的数据，见下表5。
表5各时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量
对比例3
他克莫司软膏配方(重量份)：他克莫司10份，三乙醇胺70份，液状石蜡1200份，蜂蜡200份，白凡士林8000份。
制备方法(不加聚氧乙烯硬脂酸酯)及异构体含量检测方法同实施例1。经过检测，软膏中他克莫司19-差向异构体含量为4.4％，见图6。
将样品在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，在0、3、6月时间点取样检测，每个时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量的数据，见下表6。
表6各时间点检测得到的他克莫司19-差向异构体含量
此外，实施例1-3以及对比例1-3制备的他克莫司软膏在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，在0、3、6月时间点取样，检测其粘度、有关物质1(双烯他克莫司、内酯异构体、其余已知最大单杂、最大未知单杂)、有关物质2(8-位异构体)及他克莫司含量，有关物质的含量检测方法参见CN2021106234366(发明名称：一种他克莫司软膏有关物质的检测方法)，检测结果分别见表7和表8。
表7：实施例1-3的他克莫司软膏在0、3、6月时间点的取样检测结果
表8：对比例1-3的他克莫司软膏在0、3、6月时间点的取样检测结果
从表1-8的实验结果可以看出：
1、相比实施例2，对比例1中采用现有常用的他克莫司软膏配方(乳化剂采用碳酸丙烯酯)，其软膏中他克莫司19-差向异构体含量高达5.0％；而采用本发明的配方后(乳化剂采用聚氧乙烯硬脂酸酯和三乙醇胺复配)，其软膏中他克莫司19-差向异构体含量控制在1％，充分说明：采用本发明的配方后，大大降低了软膏中他克莫司19-差向异构体含量。
2、相比实施例2，对比例2-3中分别采用单一乳化剂(聚氧乙烯硬脂酸酯或者三乙醇胺)，其软膏中他克莫司19-差向异构体含量分别为4.5％和4.4％，而采用本发明的复配乳化剂，其软膏中他克莫司19-差向异构体含量控制在1％，充分说明：采用本发明的复配乳化剂后，大大降低了他克莫司19-差向异构体含量。
3、本发明的软膏经过加速试验证明，样品在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月仍然控制在较好的水平(本发明软膏控制在4.2％以内，对比例高达10.5％)，对他克莫司软膏中异构体含量控制来说，具有非常重要的实践意义。
4、从表7和表8检测结果来看，实施例1-3以及对比例1-3制备的他克莫司软膏在粘度、有关物质1、有关物质2、他克莫司含量方面上没有明显差异。

Claims (6)

1.一种低异构体含量的他克莫司软膏，其特征是，其原料及重量份为：他克莫司3-10份，聚氧乙烯脂肪酸酯20-50份，三乙醇胺10-30份，液状石蜡1200-1800份，蜂蜡200-500份，白凡士林7500-8000份。
2.如权利要求1所述的低异构体含量的他克莫司软膏，其特征是，其原料及重量份为：他克莫司10份，聚氧乙烯脂肪酸酯50份，三乙醇胺30份，液状石蜡1200份，蜂蜡200份，白凡士林8000份。
3.权利要求1或2所述的低异构体含量的他克莫司软膏的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将他克莫司和聚氧乙烯脂肪酸酯、三乙醇胺在真空条件下加热溶解，搅拌均匀得混合溶液；
(2)将液状石蜡和蜂蜡混合后，加热溶解，搅拌均匀得油相液；
(3)将步骤(1)的混合溶液加入步骤(2)的油相液中，真空条件下加热搅拌均匀，最后加入白凡士林，真空条件下加热搅拌均匀，即得。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述的步骤(1)-(3)的加热，加热温度为60±5℃。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，制备的软膏中他克莫司19-差向异构体含量控制在2.0％以内。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，制备的软膏在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，他克莫司19-差向异构体含量控制在4.2％以内。
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