TW510896B - Calcium receptor active compounds, the salt or hydrate thereof, and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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Teruyuki Sakai
Atsuya Takase
Rika Suzuki
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Kirin Brewery
Nps Pharma Inc
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Description

510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 技術領域 有關—種，可調節無機離子受體，尤其是調節@ =…生之新穎性分子的設計、開發、組合物及其使 背景技術 广t:體内之某些細胞不只會應答於化學信號，同時還备 怎合於細胞、外如飼離子（Ca2 + )般之離子。細胞外Cp濃二 (二下稱之爲[Ca2 + ])之變化，會改變此等細胞之機能性-合。此類特疋細胞中之一種，係分泌上皮小體荷爾蒙（ 甲狀腺荷爾蒙，pTH)之上皮小體細胞(副甲狀腺細胞） PTH係控制血中及細胞外液中之Ca2+伍常性的重 .泌因子。 PTH會對骨骼及腎臟細胞作用，而增大血中之以2+濃 []之增大，取後係作爲抑制PTH分泌之負的回授 信號作用。[Ca2 + ]與PTH分泌之相互關係，係維持體内^ Ca-恆常性的必要機構。 …〈 細胞外Ca2+，係直接作用於上皮小體細胞，抑制ρτΗ分 泌。感知[Ca^]之變化的上皮小體細胞表面蛋白質之 在，已後確認。此係發表於Br〇wn等人之366 Nature : 19=又獻中。上皮小體細胞中，該蛋白質係作爲供細胞 Ca2+用之受體（「鈣受體」）作用，感知[Ca2勹之變化， 開始作機能性細胞應答，亦即開始PTH分泌。 如 Nemeth 等人在 Cell Calcium 3 19，1990 中之概説， 外Ca’可對不同之細胞機能發揮影響。甲狀腺旁濾胞 應 分 存 574. 外 而 細胞 細胞 請 是‘ 閲‘ 讀 背 意 項
頁 訂 -4- 本、’·氏張尺度適用中關家標準（CNS )⑽胁（MX29?公慶） 510896 ，A7 Ef? 五、發明説明（2 ) - 一 ^ (C-細胞）及上皮小體細胞之細胞外Ca2+的作用，在Nemeth, 11 Cell Calcium 323Γ 1990中曾有討論。此等細胞，會表現 類似之Ca2+受體。此係揭示於Brown等人在366 Nature， 1993 上 ’ Μ丨thal等人在 9 Suppl· 1 J· Bone 及 Mineral Res. s282, 1994 上，R〇gers等人在 9 Suppl. 1 J. Bone 及 Mineral Res· s409，1994 上；Garrett等人在 9 Suppl 1 J. Bone 及 Mineral Res」s409, 1994上所發表之文獻。骨骼之破骨細胞 的細胞外Ca-之作用’係在Zaidi所發表之1〇 Bioscience Reports 493，1990文獻中有討論。另外，角蛋白細胞、旁 系球體細胞、營養芽細胞、胰臟0細胞及脂肪細胞，均係 應答於細胞外鈣之增加，此點似乎反映此等細胞之鈣受體 -的活性化。 各種化合物在體外模倣細胞外Ca2+之能力，在Nemeth等 人發表於 Calcium-Binding Proteins in Health and Disease，，， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 987 Academic Press，Inc.，pp· 33-35(精胺及精脒）上， Brown等人發表於"128 Endocrinology 3047，1991n(例如新 黴素）上，Chen等人發表於 5 J .Bone and Mineral Res. 581， 1990(吉魯其阿賽姆及其衍生物，TA-3090)，及Zaidi等人 發表於 167 Biochem. Biophys· Res. Commun· 807，1990(見 拉帕米魯）中已有討論。另外，Nemeth等人之PCT/US93/ 01642(國際公開 W094/18959)、Nemeth 等人之 PCT/US92/ 〇7Π5(國際公開 WO93/04373)、Nemeth 等人之 PCT/US94/ 121 17(國際公開 W095/11221)、及Nemeth等人之 PCT/US95/ 13704(國際公開W096/12697)中，曾記載可調節及於具有 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896
典機離子受體的細胞之無機離子之影響，特別好的是可調 節及於鈣受體的鈣之影響的各種化合物。 本發明之目的，係在提供一種具有與上述化合物不同構 造之新穎無機離子受體活性化合物。 發明之概要 本發明之特徵係可調節無機離子受體的一種或複數種之 活性的分子、。較佳的是，此分子可模倣或影響及於鈣受體 之細胞外Ca的影響。此種分子的較佳用途是，藉由變化 無機離子受體之活性，較佳的是變化鈣受體之活性，而治 療疾病及疾患。 本發明係具有下式：
Arv[CRiR2]rX-[CRJR4]q-[CR5R6]-NR7-[CR8R9]-Ar2 (1) [式中，
Aq係自包括芳基、雜芳基、芳基甲基芳基甲胺基、雜芳 基甲基雜芳基甲胺基及芳基甲基雜芳基甲胺基之集團所選 出； X係自包括氧、硫、亞磺醯基、磺醯基、羰基及胺基之集 團所選出； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1、R2、R3、R4、R5、R6、r^r9，係自包括氫、燒基、環 烷基、烯基、炔基、三自甲基、芳基、雜芳基、雜脂環 基、IS素、羥基、烷氧基、硫代烷氧基、芳氧基、硫代芳 氧基、羰基、硫代羰基、c -羧基、〇 _羧基、c -醯胺基、 N-S盈胺基、〇 -胺基曱醯基、N -胺基甲醯基、〇_硫代胺基 甲醯基、N -硫代胺基甲醯基、氰基、硝基、胺基及 NRMR11之集團獨立地選出； -6- 本紙張尺度適;^^國家標準（CNS )柳^ ( 21〇χ297公p 510896 A7 ----——_________B7_ 五、發明説明（4 ) … 上述R1G及R11係自包括氳、烷基、烯基、炔基、環烷基、 方基、羰基、三卣乙，醯基、磺醯基、及三_甲烷磺醯基之 集團獨JL地選出；或是一起形成爲至少含有一個氮之五元 素環或六元素環之雜脂環基； 任意兩個相鄰之R基，也可兵同形成五元素環或六元素 環之縮合環虎基； R7係自包括氫、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、鹵 素、氰基、羥基、烷氧基、0-羧基、三鹵乙醯基及三鹵 曱坑確S區基之集團所選出；
Ar*2係自包括芳基及雜芳基之集團所選出； p係0 - 6之整數； q係0 - 1 4之整數] 之化合物，或上述化合物之藥學上容許的鹽或水合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本I .明書中’用*吾「方基」係指一個或一個以上之環具 有完全共軛之7Γ電子系的單環式或多環式縮合環（亦即， 共有相鄰之碳原子對的環）之基。芳基之可舉實例爲：苯 基、莕基、蒽基、菲基、芴基及茚基，但不受此之限制。 芳基也可具有取代基。在被取代之場合，取代基宜爲選自 鹵素、三函甲基、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、芳 氧基、氫硫基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、 羰基、硫代羰基、C -羧基、〇 -羧基、〇 -胺基甲醯基、Ν _ 胺基甲S篮基、0 -硫代胺基曱酿基、Ν -硫代胺基甲酿基、 C -醯胺基、Ν-醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、s -胺磺醯 基、Ν-胺磺醯基、三鹵甲烷-胺磺醯基、胺基、及NR1 〇Rn (式中，R1g及R11係自包括氫、烷基、環烷基、芳基、羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 __________B7_ _ 五、發明説明（5 ) 基、磺醯基及三卣甲烷磺醯基之集團獨立地選出，或是一 起形成爲至少含有二個氮之五元素環或六元素環之雜脂環 基，該雜脂環基可未經取代，也可由一個或一個以上之鹵 素取代）之一個或一個以上之基。 輕濟部中央標準局員工消費合作社印製 「雜芳基」係指環中具有選自包括氮、氧及硫之集團的 一個或一個以上之原子，且具有至少一個環係完全共軛之 電子系的I環式或縮合環（亦即共有相鄰之原子對的環）之 基。雜芳基之可舉實例爲：吡咯基、呋喃基、氧芴基、咔 唑基、吖啶基、嘧吩基、咪唑基、苯並咪唑基、噁唑基、 噻唑基、酚噻嗪基、三唑基、嘧二唑基、吡唑基、苯並噁 唑基、苯並噻唑基、吲哚基、苯並呋喃基、啕唑基、吡啶 基、嘧啶基、4 p林基、異峻淋基、p奎tr坐琳基、嘌呤基、酉太 嗪基及黃_基等，但不受此之限制。該雜芳基可經取代也 可不經取代。在經取代之場合，取代基宜爲烷基、環烷 基、鹵素、三鹵甲基、羥基、烷氧基、芳氧基、氫硫基、 硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、羰基、硫代羰 基、C-複基、0-複基、0 -胺基甲醯基、N -胺基甲醯基、 〇-硫代胺基甲醯基、N -硫代胺基甲醯基、c -酸胺基、N -醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、S -胺磺醯基、N -胺磺醯 基、三鹵甲燒-胺續醯基、胺基、及Nr10rh(式中，r1〇及 R11係如本説明書中早先所定義）之—個或—個以上之基。 本說明書中所稱之「L基」，係指飽和脂肪族烴基，包 含直鏈或支鏈之基。較佳的是，烷基具有^2〇個碳原子。 更好的是’其爲具有1-10個碳原子之中型燒基。最好的 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐^' —--- 五、發明説明（6 疋其爲具有1 - 4個碳原子之低級烷基。烷基可經取代也 可未經取代。在經取代之場合，取代基宜爲自環烷基、芳 基、雖万基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、氫硫 ^、石足代说乳基、硫代芳氧基、氰基、齒素、羰基、硫代 莰基、0 -胺基甲醯基、N _胺基曱醯基、〇 _硫代胺基甲醯 基N - I代胺基甲醯基、c _醯胺基、N _醯胺基、c _羧 基、〇 -羧巷、硝基、胺磺醯基、三鹵甲烷胺磺基、胺基 及NR R (R及Rn係如説明書中早先所定義）獨立選出之 一個或一個以上之基。更好的是，烷基係可由自包括画 素、趕基、硝基、氰基、未取代低級烷氧基、由一個或一 個以上之卣素所取代之低級烷氧基、未取代低級烷基、及 •由一個或一個以上之鹵素所取代之低級烷基的集團所獨立 選出的一個或一個以上之基任意取代的中級或低級烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「每坑基」係指所有的環均完全不具有共軛之π電子系 的均爲碳之單環基或縮合環基（亦即，共有相鄰的碳原子 之對的環）。環烷基之可舉實例爲：得自環丙烷 '環丁 燒、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、環庚烷、及環 庚二烯之基，但不受此之限制。環烷基可經取代或未經取 代。在經取代之場合，取代基宜爲自烷基、芳基、雜芳 基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、氫硫基、硫代烷 氧基、硫代芳氧基、氰基、自素、羰基、硫代羰基、C -複 基、〇-羧基、0 -胺基曱醯基、Ν -胺基甲醯基、C -醯胺 基、Ν -醯胺基、S -胺磺醯基、Ν -烷胺磺醯基、硝基、胺 基及NR10RU(R10及R11係如説明書中早先所定義）獨立選出 -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） < —個或一個以上之基。更好的是，環烷基係自包括未取 代環丙烷，未取代環戊烷，未取代環己烷，及以自_素、 硝基、氰基、羥基、未取代低級烷氧基、R，，爲未取代低級 k基之C - #反基、R”爲未取代低級貌基之〇 _叛基獨立選出 < —種或一種以上的基所取代之環丙烷、環戊烷及環己烷 的集團所選出。 「晞基」」系指由至少二個碳原子及至少一個碳·碳雙鍵 所構成之本説明書中所定義的烷基。「低級烯基」係指至 少具有一個雙键之低級烷基。 「環烯基」係指環中具有一個或一個以上之雙鍵，雙鍵 在環中完全不生成共軛之；r電子系的環烷基。 「炔基」係指由至少二個碳原子及至少一個碳-碳三鍵 所構成之本説明書中所定義的烷基。「低級炔基」，係指 至少具有一個三鍵之低級烷基。 曰 「雜脂環基」，係指環中具有一個或一個以上之自包括 氮、氧及硫的集團所選出之原子的單環基或縮合環基。環 中可具有一個或一個以上之雙鍵。然而，所有的環均完^ 不具有共輛之7Γ電子系。雜脂環基可經取代也可未、細取 代。在經取代之場合，取代基宜爲自烷基、環烷基^自 素、三齒甲基、#1基、燒氧基、芳氧基、氯硫基、1代二 氧基、硫代方氧基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、c ·羧 基、0 -羧基、0 -胺基甲醯基、N _胺基甲醯基、〇 _硫代胺 基甲酷基、N -硫代胺基甲醯基、亞磺醯基、磺醯基、s _ 胺磺醯基、N -胺磺醯基、C -醯胺基、N_醯胺基、胺基及 -10 - 510896 Α7
(式 出之一個或一個以上♦之基 「笨基」係指具有六元素環之芳基。 「苄基」详指苯基-ch2-基。 「羥基」係指-0H基。 「烷氧基」係指本說明書中所定義之_〇_烷基及七-严女 基二者。李交〜佳的是，烷氧基係甲氧基或三卣甲氧基。衣/ 「三鹵甲氧基」係指γ/Ο-基（γ係如本說明金 較佳的是Υ爲氟）。 " ^ ： 「苄氧基」係指芊基基。 「方氧基」係指本説明書中所定義之芳基及·〇·雜十 基二者。「S分氧基」係指芳基爲苯基之芳氧基。「言^ 基」係指-SH基。 土 氣石」 「硫代烷氧基」係指本説明書中所定義之烷美 ^ 環烷基。 儿土 ^ 「羰基」或「醯基」，係指_c(=〇)_R"基（式中，汉"係隹 包括本說明書中所定義之氫、烷基、環烷基、芳基、雜交 基（介以環碳結合）及雜脂環基（介以環碳結合）之集團 出）。 木与 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「甲3益基」係指R ’’爲氯之談基。 「乙醯基」係指R"爲CH3之羰基。 「硫代羰基」係指-c卜S)-R”基（式中，R，，係如本説明, 中所定義）。 . " 「三ί甲基」係指-CY3基（式中，丫係_素，較佳的是， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 510896 A7
Y係氟）。 「C -羧基」係指-C(=0)0-R”基（式中，Rn係如本説明書 中所定義）。 「〇-羧基J係指R"C(=0)〇-基（式中，R"係如本説明書中 所定義）。 「乙醯氧基」係指以”爲CH3之〇-叛基。 「羧酸基J係指R”爲氫之C -羧基。 「鹵素」係指氟、氣、溴或硪。 「二鹵甲%醞基」係指Y3CS(=〇)2-基（式中，γ係如上 所定義）。.. 「三自甲烷胺磺醯基」，係指Y3CS(=〇)2NRio_基（式中， 丫及尺10係如本説明書中所定義）。 「亞磺醯基」係指-S(=0)-R’’基（式中，R”係如本説明書 中所定義，或是，R，，可爲共價鍵）。 「磺醯基」係指-S( = 0)2-R”基（式中，R”係如本説明書中 所定義，或是，R，，可爲共價鍵）。 「S -胺磺醯基」，係指-S( = O)2NR10R"(式中，Ri(^Rii 係如本説明書中所定義）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「1^-胺續§虽基」係指1^108(=〇)^&11-基（式中，|^1〇及|^11 係如本說明書中所定義）。 「0 -胺基甲醯基」係指-OCpC^NRiOR11基（式中，Rio及 R11係如本説明書中所定義）。 「N -胺基甲醯基」係指R10〇c( = 〇)NRn-基（式中，Rl0及 R11係如本説明書中所定義）。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（1〇 起濟部中央榡準局員工消費合作社印製 「〇-硫代胺基甲醯基」係指_oc(=s)nr10r11基 R1°及R11係如本說明書中所定義）。 ， 「N-硫代胺基曱醯基」係指R10〇C(=S)NRU-基（式中 r1°m"係如本説明書中所定義）。 中’ 「胺基」係指-NRl〇Ru基（式中，R10及R丨丨係如本說明金 中所定義）。 . 曰 「CU芒基」係指卜〇)nr10r11(式中，&1〇及汉 本說明書中所定義）。 7 「N-S!胺基」係指Rl〇c(=〇)NRll4(式中，r1。及r 如本説明書中所定義）。 ’、 「硝基」係指-N〇2基。 「氰基」係指-c S N基。 「曱一氧基」係指兩個氧與芳基或雜芳基之相鄰碳原 作共扼價鍵結之-〇CH2〇-基。 氧基」係彳9兩個氧與芳基或雜芳基之相鄰碳原 作共價鍵結之-〇CH2CH2〇·基。 枚佳的是’於式⑴中，R5係自包括氫、未取代低級垸基 及由個 < ㈣以上之卣素所取代之低級燒基之集團所 出；R|、R2、R、r4、R6&r7係氫，r8&r9係自包括氫、 代烷基、由一個或一個以上之_素所取代之低級烷基 耳代烯基由一個或一個以上之卣素所取代之低級炔基 的$團獨互地選出，或是一起形成爲環烷基或環烯基。 又，較佳的是，Ari係自包括-苯基、萘基、吲哚基、 基、二苯並呋喃基、咔唑基、苯並噁唑_2_基、苯並噻 子 子 選未 芴 口坐- (請先閲讀背面之注意事項再_馬本頁) -裝- -訂_ 13- 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) - - 基、吡啶-4-基、。奎啉-2-基及二芊胺基之集團所選出； Ar2係自包括苯基、莕基、峻琳-4-基、p比淀-2-基、p比症-3-基、p比咬-4-基、癌咬基、啥喃-2-基、吱喃-3 _基、違吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基之集團所選出。較 佳的是，Ar〗係由自包括未取代低級燒基、自素、三自甲 基、未取代低級烷氧基、三ί甲氧基、三S乙醯基及硝基 之集團所選出之一個或一個以上之基所取代的苯基；Ar2 係自包括可任意取代之苯基或可任意取代之萘基的集團所 選出，特別好的是，Αγ2爲3 -甲氧基苯基或未取代茶基。 較佳的是，R8係氫、R9係曱基、X係氧或硫。 由其他層面而言，本發明提供一種具有下式之化合物： Ar3-(CHR,2)r-Q-(CH2)s-CHR,3-NH-CRl4R15-Ar4 ⑺ [式中， Ah係選自包括芳基及雜芳基之集團；該芳基及雜芳基可 由獨立選自包括未取代低級烷基、由一個或一個以上之齒 素所取代之低級烷基、未取代低級烯基、由一個或一個以 上之卣素所取代之低級烯基、卣素、巍基、未取代低級燒 氧基、由一個或一個以上之_素所取代之低級烷氧基、未 取代低級硫代烷氧基、硝基、甲醯基、乙醯氧基、乙醯 基、-CH2OH、CH3CH(OH)-、-C(=0)NH2、氰基、-N(低級 烷基）2、苯基、苯氧基、芊基、芊氧基、曱二氧基、乙二 氧基、-二甲芊基及-OCH2COOH之集團的一個或一個 以上之基任意地取代； - A“係選自包括芳基及雜芳基之集團；該芳基及雜芳基可 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 ---------- 五、發明説明（12 ) _ ^" 一 由獨立選自包括未取代低級烷基、由一個或—個以上之齒 素所取代之低級烷基*、未取代低級晞基、由—個或一個以 上之i素所取代之低級烯基、未取代低級烷氧基、由一個 或一個以上之卣素所取代之低級烷氧基'羥基、低級硫代 烷氧基、卣素、甲二氧基、乙二氧基、乙醯氧基、 -OCH^OOH、_C(=0)NH2、氰基及 _CH2〇h< 集團的一個或 一個以上之基任意地取代； r係0 - 6之整數； s係0 -14之整數； Q係選自包括氧、硫、羰基及-NH•之集團； R卜係氫或低級貌基；及 R14及R1。係獨立選自包括氫及烷基之集團，或是一起形成 環fe基或環歸基] ’或該化合物在藥學上容許之鹽或水合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳的是，於式（2)中，Ar*3係選自包括：由獨立選自未 取代低級:1¾基、由一個或一個以上之齒素所取代之低級燒 基、卣素、未取代低級烷氧基、由一個或一個以上之自素 所取代之低級烷氧基、硝基、二甲胺基及未取代苯基之一 個或一個以上的基所取代之苯基，未取代苯基，及可任意 取代之奈基的集團；A1·4係選自包括：由獨立選自未取代 低級燒基、由一個或一個以上之卣素所取代之低級烷氧基 及鹵素之一個或一個以上的基所取代之苯基，未取代苯 基，及可任意取代之莕基的集團。 由另一觀點而言，本發明提供一種具有下式之化合物： -15- 本紙乐尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公慶） 510896 A7 B7 五、發明説明（13 ) . ~~
Ar5-(CHRl6)rW.(CH2)u.CHRl7.NH.CH(Rl8)-Ar6 (3) [式中， 、令 Αι*5係芳基、二環式或三環式之雜芳基、芳基甲基芳基甲 胺基推芳-基甲基雖芳基甲胺基或芳基甲基雜芳基曱胺 基，其可由獨立選自包括：未取代低級烷基、未取代低級 烯基、_素、羥基、未取代低級烷氧基、未取代低級硫代 烷氧基、由i一個或一個以上之鹵素所取代之低級烷基、由 一個或一個以上之卣素所取代之低級晞基、由一個或一個 以上之_素所取代之低級烷氧基、硝基、甲醯基、乙醯氧 基、乙醯基、-CH2〇H、、_C(=〇)NH2、氰基、 -N(未取代低級烷基h、苯基、苯氧基、芊基、芊氧基、 ι，α·二甲芊基、甲二氧基、乙二氧基及_〇CH2C〇〇h的集 團之一個或一個以上的基所取代；
Ah係芳基或二環式或三環式之雜芳基，其可由獨立選自 包括·未取代低級坑基、由一個或一個以上之卣素所取代 之低級纪基、未取代低級缔基、由一個或一個以上之鹵素 所取代之低級晞基、未取代低級烷氧基、由一個或一個以 上之卣素所取代之低級烷氧基、_素、羥基、未取代低級 硫代坑氧基、由一個或一個以上之_素所取代之低級硫代 燒氧基、苄氧基、甲二氧基、乙二氧基、乙醯氧基、 -och2c〇oh、-C(=0)NH2、氰基及-CH2〇H之集團的一個或 一個以上的基任意地取代； t係0或1 ; _ u係0-1 1之整數； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閎 讀 背 面 I 事 項
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 五、發明説明（14 ) — ' W係選自包括氧、硫、亞續醯基、續醯基、窥基及胺基之 集團； 一 R16及R17係氫或未取代低級烷基；及 R18係未取代低級烷基] ，或該化合物在藥學上容許之鹽或水合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳的是，於式（3)中，Αγ5係苯基、啕哚基、苯並噻唑 基、苯並鳴L唑基、氧芴基、卡唑基、ρ比啶基、芴基、峻淋 基、萘基、氧莕基、四氫苯並嘧則平基、二芊胺基、苯基 莕基甲胺基、苄基p比淀基甲胺基、P塞嗯基甲基芊胺基、吱 喃基甲基芊胺基、或N -烷基吡咯基甲基苄胺基，其可由 獨立i|：自包括：未取代低級燒基、自素、未取代低級燒氧 基、由一個或一個以上之卣素所取代之低級烷基、由一個 或一個以上之自素所取代之低級烷氧基、硝基、二甲胺基 及未取代苯基之集團的一個或一個以上之基任意地取代。 另外’較佳的是，Ah係噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯 基、奈基、P比咬基、p比唤基或。塞唆基，其可由獨立選自包 括：未取代低級烷基、自素、未取代低級烷氧基、由一個 或一個以上之卣素所取代之低級烷基、由一個或一個以上 之鹵素所取代之低級烷基、由一個或一個以上之_素所取 代之低級烷氧基、羥基及可由自素或甲基所取代之芊氧基 的集團之一個或一個以上之基任意地取代。更好的是， Ah係苯基，其可由獨立選自包括：未取代低級烷基、函 素、未取代低級烷氧基、由一個或一個以上之自素所取代 (低級基及由-個或-個以上之自素所取代之低級燒 -17- 510896 五、發明説明（15 ) 基的集團之一個或一個以上之基任意地取代；而係3 · 甲氧基苯基或“-貧基。另外，較好的是，A。係二苄胺 基、芊基莕基甲胺基或芊基吡啶基甲胺基，其可由獨立選 目包括：未取代低級烷基、自素、未取代低級烷氧基、由 一個或一個以上之卣素所取代之低級烷基及由一個或一個 以上之卣素所取代之低級烷氧基的集團之一個或一個以上 的基取代；、而Ah係莕基或甲氧基苯基。 較佳的是，式（1)、（2)或（3)所示之本發明化合物係^對 映結構物。此外，本發明又提供上述化合物之前體藥物。 : 本發明提供-種藉由使用説明書中所述之化合物 節=體活性的方法。本發明化合物，較佳的是藉由模仿 Ca，+文體中（Ca2+的效果（鈣模仿調節）或遮斷鈣受體中 Ca~的效果㈤拮抗調節），較佳的是藉由每模傲調節， 調節Ca2 +與Ca2+受體之相互作用。 指 質 2發明又提供—種治療患者之疾病之方法。該疾病係 因一種或一種以上之無機離子或其他生理 該濃度可由-種或-種…受體: = 趨濟部中央標準局員工消費合作社印製 制）而被賦與特徵之疾病。特別是，使用本説明書中= π化合物的治療，係針對在—種或—種以 養 度 上Γ、體細胞、破骨細胞、腎傍系球體細胞；= 芽：二…角蛋白細胞、甲狀腺傍滤泡細胞及胎盤營 ([二V:田公此之限制）中，因異常之細胞外ca2+濃 本紙張尺咖 -18 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) _ 所謂之「異常」狀態，係由未罹患特定疾病之患者身上 所觀察到的屬性之位準與統計學上不同屬性之位準，而被 賦與特徵。亦即，例如有關無機離子濃度，用語「異 常」，係指醫學界之人士認爲有問題之離子的濃度，在健 康之患者的該離子之濃度的正常範圍以外。 本说明書中，用语Γ治療」係指減輕或祛除疾病及/或 一種或一#以上，宜爲減輕所有之伴隨症狀的方法，及/ 或對該疾病具有預防效果之方法。 由其他觀點而言，本發明係指供一種包含將治療上有效 量之本發明化合物投與於患者之治療或預防原發性或二次 性副甲狀腺機能亢進症（原發性及二次性上皮小體機能亢 進症）、腎性骨異營養症、伴隨惡性腫瘤之高鈣血症及骨 質疏鬆症、佩吉特氏症及高血壓的方法。 本説明書中，用語「投與」係指將本發明化合物以體外 及體内導入的方法。亦即，例如以本説明書中所記載之化 合物及方法，研究無機離子受體之活性的重要性，並將關 連之疾病預防及治療。存在於生體外之細胞，在細胞培養 皿中可予維持或增殖。於此一意義下，可在人類等複雜之 多細胞生體内嘗試使用該化合物之前，決定特定化合物對 於無機離子受體活性的影響能力，亦即決定化合物:ic5〇 或EC50,最好是EC50(以下定義）等。就生體外之細胞，有 投與化合物之多數種方法，此爲業界所熟知。例如有細胞 微/主射、轉形及許多之載體技術’但不受此之限制 就保持於多細生體内之細胞，存在有投與化合物之無數 -19- 本纸張尺度適用中國國-家標準^阳^料見格㈡⑺:^^了公釐）^^〜 -— -- 丨1.1裝— (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 B7 五、發明説明（17 ) =方法，此亦爲業者所知曉。例如，可適用的有經口、 、·二口、經皮、注射及♦氣溶膠，但不受此之限制。
曰本發明之特徵在提供一種方法，其係使用本發明書中所 柄不又化合物，調節無機離子受體之一種或一種以上的活 性。較佳的是，無機離子受體係Ca2+受體。本發明之化合 物，可模倣（含增強）或遮斷及於鈣受體之細胞 I 鄉、， '^ a ^ 二。此種尖合物之較佳用途是，調節無機離子受體活性， 藉2而治療選擇之疾病。特別是，本發明化合物可藉調節 Ca2+受體活性，而用於治療指示之疾病。 E^即 本發明又提供一種用以調節細胞之Ca2+與細胞之c^+受 體的相互作用之含上述本發明化合物的組合物。本發明2 .提供一種含上述本發明化合物之組合物，其係用以治療患 有特徵爲因Ca2+受體之活性而被控制之離子或物質的位準 兴吊足疾病，或是患有特徵爲因上皮小體細胞、破骨細 胞、腎傍系球體細胞、近位尿細管細胞、角蛋白細胞、甲 狀腺傍濾泡細胞或胎盤營養芽細胞中之異常的「Ca2+」或 [Ca2 + ]i之疾病的患者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之又一觀點爲，提供一種含上述本發明化合物之 用以治療原發性或二次性副曱狀腺機能亢進症（原發性及 二次性上皮小體機能亢進症）、腎性骨異營養症、高鈣血 症、及骨質疏鬆症的醫藥組合物。 細胞外Ca2+ ’係在嚴密之恆常性控制下，可控制血液凝 固、神經及肌肉之可興奮性、及正常骨形成等各種過程。 鈣受體蛋白質’可使某種特定細胞，應答於細胞外Ca2+濃 -20 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2!〇><297公董） 510896 五、發明説明（18 ) 度之變化。例如’細胞外Ca2+，會阻礙出自 I上皮小體荷爾蒙时分泌，阻礙破骨細胞之：植細胞 刺激出自C細胞之降約素的分泌。 ^收，以及 使用可調節無機離子受體活性之化合物 離子受體之一種或一種以上的 B由對於無機 病，對於泉者帶來右 ”來影響’可治療疾 η:::'結果。例如，骨質疏鬆症，係以 月里足減'及月折危險增加爲其特徵之有關年=導因於破骨細胞之骨收吸，直接(例如破骨細胞：：模=):二遮斷，或藉由將内因性降㈣準增加而 ;二:了子模倣化合物)遮斷，及/心 例如上皮小體細胞離子模做化合物) '而达断之化3物，可使量減少延緩’因此，可對罹患骨 疏鬆症之患者，帶來有益之影響。 又’低用ΡΤΗ的間歇式投與，可對骨量及適切之 的癒合生長，帶來同化之效果，此已爲人知。是以，可，I 起上皮小體荷爾蒙之過渡性增加的化合物及投與養生（例 如、，上皮小體細胞離子拮抗劑（i〇nlytic)之間歇性投與） 對於罹心a貝疏鬆症之患者，可增加其骨量。 、再者’特徵馬一種或一種以上之無機離子受體活性缺 之疾病也可由本發明治療。例如，原發性上皮小體機 =進症之某種形態，其特徵係在於異常高位準之上皮小 何爾冡及對於循環鈣之上皮小體的減少之應答性。使用 受體調節劑，可調節對於鈣之上皮小體細胞的應答性。 幸又佳的疋，此化合物可用於因調節鈣受體活性，調節鈣 頁 質 訂 骨 引 失 能 體 鈣 % 21 本纸張尺度顏( CNS )公幻_ 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -22-
發明説明（19 又缸,種，種以上之活性，而可被影響之疾病的治 療幸乂佳勺&《病的特徵在於異常之骨及礦物質怪常 性，更好的I，該特徵爲㈣常性。 、異常之鈣译主常性，其特徵係在以下之活性的一種或一種 二⑴血鈣〈異常增加或減少；⑺鈣由尿排出之增 加或減少；（3)骨鈣立進，^， ^ 例如由骨礦物質密度測定所評估 爾之異常增加或減少，食㈣之異常吸收 對於㈣常性帶來影響之循環信使或荷爾蒙，例如上皮小 體_及_素的產生及/或放出之異常增加或減少。 ::心鈣恆吊性不同的觀點下之異常的增加或減少，係與 叙集图中所生者有關’—般係伴隨有疾病之發生。 .更-般而言’調節無機離子受體之活性的分子，在治療 馬兴常性無機離子恆常性之疾病上有用。較佳的是， :匕分子調節無機離子受體之—種或—種以上的影響。無機 料受體調節劑，包含離子模倣劑（i_imedes)、離子括 I ( onlytics)鈣模倣劑（calcimimetics)及鈣拮抗劑 (calcilytics) 0 2子模倣劑’係模倣無機離子受體中增加之離子濃度的 分子。較佳的是，此分子對於一種或一種以上之勞 文體活性有影響。轉模倣劑係對—種或一種以上之每受體 活性有影響之鈣模倣劑，較佳的是與鈣受體結合。 鈣拮抗劑係將無機離子受體中，由無機離子^引起之一 種或一種以上的活性予以減少或遮斷之分子。較佳的是， 此分予能妨礙-種或-種以上之料體活性1括抗劑， 本纸狀度適用ϋϊ家標準（CNS ) A4規格（210X2974^17
五、發明説明（2〇 ) :::阻礙由細胞外料引起之一種或_種以上 ㈣離子拮抗劑，魏的受體結合。 “ 秦：：離子文體'周即劑’可以藥劑或組合物狀製劑，並對 。藥劑或组合物，爲供投與於哺乳動物，較佳的 疋又Μ於人類，其係通當形態之 投與之形態，應考岸之鞔金U 關適於 〜忍砧馬此技術領域中之人士所孰知， 包括毒性"、溶解性、投與路徑及活性保持。 /發=其他層面，又-特徵方法係使用本説明書中所 :…劑。周節無機離予受體活性，而治療疾病。有必 ，此種治療之患者，可以標準之醫學技術，例如以曰 :::液分析所鑑定。例如，可利用產生或分泌會受無機 離子很度所影響（蛋白質的缺失之檢出，或是利用對於益 機離子怪常性有影響之異常位準的無機離子或荷爾蒙之檢 出。 " 疾 輕濟部中央標準局員工消費合作社印製 治療万法包含將治療±有效量之無機離子受體調節劑， 投與於患者。於較佳的態樣中’係用以治療以異常之益機 離子怔常性爲特徵的疾病，較佳的是治療以異常之甸離子 恨常性爲特徵的疾病。以異常之約離子恆常性爲特徵之 病，其可舉實例爲上皮小體機能尤進症、骨質疏鬆症、 之 of 藉 患 性骨異營養症及其他之骨及礦物質關連疾病，以及類似 疾病（例如，如標準醫學敎科書"Harris〇n,s pdneipies International Medicine"等中所記載者）。此種疾病係使用 將一種或一種以上之Ca2+的影響予以模倣或遮斷，而在 者體内對蛋白質或其他分子的位準，直接或間接地予以影 23- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS )⑽篇（·χ297公们 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) . — 響之鈣受體調節劑，而予以治療。 「治療有效量」厂係指對於患者，將疾病之一種或一種 以上的症狀作某種程度之緩和，或是將與疾病有關或其原 因之一種或一種以上的物理學或生物學變數，部份或完全 予以復原至正常之藥劑的量。 於較佳之態樣中，患者罹患有特徵爲一種或一種以上之 鈣焚體控制、成分呈異常位準之疾病，此一分子，對於選自 以下集團之細胞的鈣受體，具有活性。此集團包含：上皮 小體細胞、破骨細胞、腎傍系球體細胞、近位尿細管細 胞、遠位尿細管細胞、中樞神經系細胞、抹消神經系細 胞、亨利氏襻之粗上行腳及/或集合管之細胞、表皮中之 角蛋白細胞、甲狀腺中之傍濾泡細胞（C細胞）、腸細胞、 胎盤中之營養芽細胞、血小板、血管平滑肌細胞、心房細 胞、胃泌素分泌細胞、胰高血糖素分泌細胞、腎系球體間 質細胞、乳腺細胞、々細胞、脂肪細胞、免疫細胞及胃腸 管細胞。 更好的是，細胞係上皮小體細胞，分子可將患者血清中 之上皮小體荷爾蒙之位準降低。尤其好的是，位準爲了能 引起血漿Ca2之減少’降低至充份之程度；最好的是，上 皮小體荷爾蒙位準，降低至正常個體中所存在之位準。 如上所述，本發明之特徵在提供一種有用之藥劑及方 法，藉由調節無機離子受體之活性，而治療疾病。例如， 本發明之分子，可檢出細胞外鈣之變化而將與其應答之不 同類型的細胞之鈣受體，作爲標的使用。例如，可使用模 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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510896 A7 B7 五、發明説明（22 ) * - 倣細胞外鈣之分子，選擇性地控制出自上皮小體之上皮小 體荷爾蒙的分泌，或_抑制源於破骨細胞之骨吸收，或刺激 出自C細胞之降鈣素的分泌。此種分子，可用於治療特徵 爲異常之鈣恆常性的疾病，例如上皮小體機能亢進症、腎 性骨異營養症及骨質疏鬆症的治療。 本發明之其他徵及利點，可由以下之本發明較佳態樣之 説明及申請專利範圍，獲得深一層之瞭解。 較佳態樣之説明 本發明中所記載的是，在無機離子受體中，可將無機離 子之影響模倣或遮斷之無機離子受體調節劑。無機離子受 體調節劑的較佳用途是，藉由調節無機離子受體活性，而 治療疾病。較佳的是，此分子用於治療以異常之離子怪常 性，尤其是異常之鈣恆常性爲特徵的疾病。無機離子受體 調節劑之其他用途，例如診斷用途，係爲此技術領域中爲 人所知者。請參見Nemeth等人之PCT/US93/01642(國際特 許公開 W094/18959)。 I .鈣受體 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鈣受體及將鈣受體编碼之核酸，係記載於Nemeth等人之 PCT/US93/01642(國際公開W094/18959)中。鈣受體係存在 於不同種類之細胞。例如存在於上皮小體細胞、破骨細 胞、腎傍系球體細胞、近位尿細管細胞、遠位尿細管細 胞、中樞神經系細胞、抹消神經系細胞、亨利氏襻之粗上 行腳及/或集合管之細胞、表皮中之角蛋白細胞、曱狀腺 中之傍濾泡細胞（C細胞）、腸細胞、胎盤中之營養芽細 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 _____B7__ 五、發明説明（23 ) - 胞、血小板、血管平滑肌細胞、心房細胞、胃泌素分泌細 胞、胰高血糖素分沿細胞、腎系球體間質細胞、乳腺細 胞、y5細胞、脂肪細胞、免疫細胞及胃腸管細胞。此等類 蛩之細胞上的鈣受體説不定有所不同。又，細胞也有可能 鼻有兩個類型以上之鈣受體。 不同細胞之#5受體活性及胺基酸序列的比較，可顯示出 玎區別之气受體類型的存在，例如，鈣受體會應答於各種 三價及四價陽離子。上皮小體鈣受體，係應答於舞及 ，另一方面，破骨細胞係應答於鈣等之二價陽離子， 但不應答於Gd3+。是以，上皮小體鈣受體，可與破骨細胞 上之鈣受體作藥學上之區別。 另一方面’將上皮小體細胞及C細胞中存在之辑受體編 碼之核酸序列，顯示此等受體具有非常類似之胺基酸構 造。總而言之，鈣模倣化合物，就上皮小體細胞及C細 胞’具有樂理學之差異，可控制不同的活性。是以，即使 鈣受體具有類似之構造，鈣受體之藥理學性質，依受體發 現之細胞或臟器之類型，有非常顯著之不同。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般而言，鈣受體對於細胞外Ca2+具有親和性（表現上之 Kd，一般而言係較約〇·5 mM爲高）。鈣受體説不定包含游 離或結合之效應物質（Cooper，Bloom及Roth等人，，，The Biochemical Basis of Neuropharmacology’’，Ch.4)，是以， 可與細胞内i弓受體（例如calmodulin蛋白質及肌妈蛋白）區 別。 鈣受體係應答於細胞外鈣位準之變化。實際之變化，係 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 例如，及 包含以下 =之受體及含該…細胞株”所不 數者。小體細胞中之％受體㈣之體外的影 1 ·細胞内每之增加 或細胞内鈣之移動 述： 此一增加係源於細胞外鈣 細胞内鈣之增加的特徵， 之流入及/ 係如下所 = ⑽値爲止之―)且暫時性之增 之、二原於“咖、妨害係無反應性，(在細胞外 <不存在下）可由離予黴素之前處理阻止； (b)增加不會由二氫吡啶類妨害； ::)暫時性增加，可由1〇福之氟化納的ι〇分鐘前處理而 阻止。 1 )曰時性增加，可由蛋白質磷酸化酯C (PKC)之活性化 j例如大戟二萜醇肉豆蔻酸酯乙酸酯（PMA)、美柴蘭或 (-)-啕哚拉庫塔姆V等之前處理而減少。蛋白質磷酸化酶 C活性化劑之總體效果，對於最大應答不會有影響，將對 舞k度-應答曲線右移；及 (e)百曰％毒素（1〇〇 ng/ml，4小時）之處理，對於增加沒有 影響； 2 .肌醇-丨，4,5_三磷酸或二醯丙三醇之生成急速（<3〇秒）增 大。百曰咳毒素（1 〇〇 ng/ml，>4小時）之處理，對於此一增 加並無影響。 3 ·多巴胺-及異丙腎上腺素-刺激循環amp生成之妨害。 此一效果，可藉百曰咳毒素（1〇〇 ng/mg，>4小時）之處理而 510896 五、發明説明（25 遮斷；及 4 · PTH分泌之妨堂〇♦利: 、 ° 百曰％母素（100 ng/mg，>4小時） 之處理，對於PTH分泌之妨害，沒有影響。 藉由使用此技術領域中爲人所知之手法，可容易 =不：細胞中之其他_的影響。此種影響，就細 肊曰加’與上皮小體細胞中所觀察到的相同。然 而’就其他，觀點，例如，對上皮小體細胞荷爾蒙以外： 何爾冡的放出之原因或妨害的影響，預期將會有所不同。 II·無機離子受體調節i 繼子受體調節劑，會唤起一個或一個以上之無機離 子文體活性，或是遮斷由細胞外無機離子所引起之—個戋 上之無機離子受體活@。舞受體調節齊！，可將及於 弼受體之細胞外Ca2+的影響，予以模傲或遮斷。較佳之. 受體調節劑，係鈣模倣劑及鈣拮抗劑。 開 無機離子受體調節劑，可藉將某一分子具有特定之活性 ，點（亦即領先分子）顯示後所設計的分子，予以篩選而鑑 定。請參見Nemeth等人之PCT/US93/〇1642(國朽八 W094/18959) 〇 •… 極
訂 本發明中所記載之較佳的無機離子受體調節劑，且有 低之EC5G値。 ’、 EC50係指引發最大效果之一半效果的分子之濃度。％。 係引起最大遮斷效果之一半效果的分子之濃度。EC50或 ICw，可藉無機離子受體中之無機離子的一個或一個以上 之活性予以抑制所決定。此種抑制，就特定之鈣受體係屬 -28- 本紙張尺^^iiiiiT_CNS) A4 規格（210χ297$ 510896 五、發明説明（26 ) 特異。例如，較佳的抑制县… 制疋疋產生或分泌由特定之無 機離子受體所調節之*荷爾蒙。 [Ca2、之增加，例如可藉使用螢光謗導劑，或藉測定注 入有將鈣受韓編碼之核酸的非洲爪蛙彡卩母細胞中之c丨_電流 的增加，以標準之手法檢出。請見Nemeth等人之PC 丁 / US93/01642(國際公開w〇94/18959)。例如，自發現鈣受體 之、、田肊外如自上皮小體細胞、破骨細胞、腎傍系球體細 胞、近位尿細官細胞、遠位尿細管細胞、中樞神經系細 胞、抹消神經系細胞、亨利氏襻之粗上行腳及/或集合管 之細胞、表皮中之角蛋白細胞、曱狀腺中之傍濾泡細胞（c 細胞）、腸細胞、胎盤中之營養芽細胞、血小板、血管平 滑肌細胞、心房細胞、胃泌素分泌細胞、胰高血糖素分泌 細胞、腎系球體間質細胞、乳腺細胞、卢細胞、脂肪細 胞、免疫細胞及胃腸管細胞可獲得聚（A)+mRNA。較佳的 是’核酸由上皮小體細胞、C細胞或破骨細胞獲得。更好 的是，核酸係將鈣受體編碼，存在於質體或載體上。 輕濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳的是’該分子係在|弓受體中具有5 β Μ以下，更好的 是1 " Μ以下，1〇〇 ηΜ、10 ηΜ或1 ηΜ之EC5〇或IC5〇的每模 倣劑或鈣拮抗劑。此種低ec5G或IC5G之値，可降低因治療 或診斷之故而應用於體内或體外的分子之濃度，因此有 利。此種具有低EC5G及IC5G之分子的發現，可使具有同樣 之效力及有效性的其他分子之設計及合成變得可能。 於一種較佳的態樣中，鈣受體調節劑，係可在體外妨害 出自上皮小體細胞之上皮小體荷爾蒙的分泌，可在體内減 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（27 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 少PTH分泌，在體外促進出自c細胞之降轉素分泌，在體 内提高降轉素位準，，在體外遮斷源自破骨細胞之骨吸收: 在體内妨害骨吸收之鈣模倣劑。 在其他之較佳態樣中，鈣受體調節劑係可在體内引起出 自上皮小體細胞之上皮小體荷爾蒙的分泌，在體内提高上 皮小體荷爾蒙之位準的鈣拮抗劑。 較佳的是1，此一藥劑在特定之細胞中，將無機離子受體 活性、特別好的是將鈣受體活性選擇性地作爲標的。 擇性」係指該分子就某一既定濃度之藥劑，對於一種類 之細胞，較之其他類型之細胞，因無機離子受體活性， 較大之影響。較佳的是，影響之差異在丨〇倍或丨〇倍 上。較佳的是，濃度係指血漿濃度，受測定的影響，係 胞外訊息，例如血漿降鈣素、上皮小體荷爾蒙或血漿 等，何如，在一種較佳的是態樣中，此藥劑係與降鈣素 泌比較，將PTH分泌選擇性地作爲標的。 於其他較佳之態樣中，該分子具有就自包括：上皮小 細胞、破骨細胞、腎傍系球體細胞、近位尿細管細胞、 位尿細管細胞、中樞神經系細胞、抹消神經系細胞、亨利 氏襻之粗上行腳及/或集合管之細胞、表皮中之角蛋白 胞、甲狀腺中之傍遽泡細胞（C細胞）、腸細胞、胎盤中 營養芽細胞、血小板、血管平滑肌細胞、心房細胞、胃 素分泌細胞、胰高血糖素分泌細胞、腎系球體間質細胞 乳腺細胞、細胞、脂肪細胞·、免疫細胞及胃腸管細胞 集團所選出的一種或一種以上，但並非所有的細胞中之i 型 有 以 細 鈣 分 體 遠 細 之 泌 之 -30- 510896 A7 ---------- B7 五、發明説明（28 ) β Μ以下的EC5〇或ic5〇。 車乂佳的疋’典機離子受體調節劑，係於具有無機離子受 體之細胞中’模倣或遮斷細胞外離子之所有影響。例如， 鈣受體調節劑，較佳的是在具有鈣受體之細胞中，模倣或 遮斷細胞外離子之所有影響。鈣模倣劑，並無必要具有細 胞外Ca~之所有的生物學活性，但至少要模倣一種此類活 性。同樣％，鈣拮抗劑並無必要減少或妨害由細胞外鈣所 引起I所有活性。再者，不同之鈣模倣劑及不同之鈣拮抗 劑’爲了顯示其影響，並無必要結合於與鈣受體上之細胞 外Ca2+同一部位。 A .鈣模倣劑 鈣受體中，模倣或遮斷Cah活性之分子的能力，係可以 此技術領域中既知之方法決定，此係記載於Nemeth等人之 PCT/US93/01642(國際公開 W094/18959)。例如，妈模倣 劑’在體外就上皮小體細胞試驗時，宜具有以下活性的一 種或一種以上，最好是都有： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 ·分子係造成[Ca^L之急速（至辠値爲止之時間< $秒）且 暫時性之增加，此增加對源於i " M之La3+或i " M之Gd3 + 的妨害係典反應性。[Ca2 L之增加，在細胞外ca2 +之不存 在下係持續，但可由（細胞外Ca2+之不存在下）離子黴素的 前處理而阻止； 2 ·分子促進因細胞外Ca2+之準最大濃度所謗發的[Ca2 + ]i 之增加。 - 3·由細胞外Ca2+所謗發之[Ca^L的增加，不會由二氛吡 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4^格（210X297公釐〉 510896 五、發明説明（29 ) 淀所妨害。 由1 〇 a Μ之 广由分子所引起之[Ca2+]的暫時性增加， 氟化鈉的1 〇分鐘前處理獲得阻止； " 由分子所引起之[Ca2—]的暫性增加， 化酶C (PKC)的活性化劑，例如大 蛋白質磷酸 酉旨（PMA) '美柴蘭或㈠_ 4丨哚拉庫塔姆v等=^蔻，乙酸 少。蛋白質，磷酸化酶C活性劑之整體效果，不二:，而減 答給予影響，而是將分子之濃度_應答曲線右移，’取大應 6. 分子會引起肌醇-Μ，5·三磷酸及/或二/丙三醇生 之急速（< 3 0秒）增加； 叹 7. 分子會妨害多巴胺或異丙腎上腺素形成； 8·分子會妨害PTH分泌； 9 .百曰咳毒素（1〇〇 ng/mi，4小時）之前處理，雖會妨堂 循環AMP形成中之分子的阻礙效果，但對[Ca2 + L、肌醇· 1，4,5-三磷酸或二醯丙之醇之增加及pth分泌之減少，沒有 影響。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10.分子在注入有得自牛或人類上皮小體細胞之聚（A)+渡 縮mRNA的非洲爪蛙卵母細胞中，雖會謗發cr電流之增 加，但對注入有水或鼠類之腦或肝臟mRN A的非洲爪蛙卵 母細胞，則無影響。 1 1 ·同樣地，在使用得自上皮小體細胞之選殖化鈣受體的 場合，分子大概也會謗發注入有將受體編碼之特定cDNA 或mRNA分子的非洲爪娃卵母細胞之應答。 使用可獲得之技術，可測定不同之鈣活性。請參見 32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A7 ____B7 五、發明説明（30 ) -
Nemeth等人之 PCT/US93/01642(國際公開 W094/18959)。有 關在其他之鈣應答性細胞，較佳的是在鈣受體中，模傲 Ca2+活性之分子的相同之定義，可由本説明書及Nemeth等 人之PCT/US?3/0 164·2(國際公開w〇94/18959)中所提供之實 施例獲得暸解。 較佳的是，此藥劑可藉本説明書或Nemeth等人之 PCT/US93/0J642(國際公開W094/18959)中所記載之生物測 定法而測定’具有以下之活性的一種或一種以上，最好均 具有··謗起細胞内鈣之暫時性增加（較佳的是藉由令細胞 内〆移動），具有較3 0秒爲飯之延遲時間；誘起[Ca2+]i之 急速（3 0秒之内產生）增加；謗發[Ca2+]i之持續性增加（較 3 0秒爲長）（較佳的是藉由引起細胞外鈣之流入）；誘發肌 醇-1，4,5-三磷酸或二醯丙之醇之位準的增加（較佳的是較 6 0秒爲短之期間）；妨害多巴胺或異丙腎上腺素刺激循環 AMP形成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [Ca2 + ]i之暫時性增加，宜藉由將細胞以1〇 mM之說化鋼 作1 0分鐘前處理而阻止，或是，該暫時性增加，可藉由以 蛋白質磷化酶C (PKC)之活性化劑，較佳的是以大戟二 萜醇肉旦寇酸乙酸酯（PMA)、美柴蘭或(-)-吲哚拉庫塔姆V 將細胞輕微（1 0分鐘以内）前處理而減少。 B .鈣拮抗劑 將細胞外鈣之活性遮斷的分子之能力，可利用標準方法 判定。請參見Nemeth等人之PCT/US93/01642(國際公開 W094/18959)。遮斷細胞外鈣之影響的分子，就上皮小體 -33- 510896 A7 B7 五、發明説明（31 ) ，" : 細胞使用之場合，在體外就上皮小體細胞試驗時，宜保有 以下之活性的一種或♦一種以上，最好全部保有： 1 ·分子部份或完全地將增加之細胞外Ca2+濃度的以下之 能力遮斷： a) [Ca2+]之增加 b )細胞内Ca2 +之移動 c) 肌醇吁，4,5-三磷酸之生成的增加 d) 多巴胺或異丙腎上腺素-刺激循環amp形成之減少，及 e) PTH分泌之妨害； 2 ·分子雖會妨害因細胞外Ca2+或鈣模倣劑所誘發之注入 有得自牛或人類上皮小體細胞之聚（A)+ mRNA的非洲爪蛙 卵母細胞中之cr電流的增加，但就注入有水或肝臟111111^八 的非洲爪蛙卵母細胞，則無妨害； J ·同樣地’使用得自上皮小體細胞之選殖化鈣受體的場 合’分子會妨害由注入有將鈣受體編碼之特定的cDAN、 mRAN或cRNA的非洲爪蛙卵母細胞之細胞外Cah或鈣模倣 化合物所謗發的應答。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鈣應答性細胞中，較佳的是鈣受體中，遮斷Cah活性之 分子的相同之定義，可由本說明書中及Nemeth等人之 PCT/US93/01642(國際公開W094/18959)中所提供的實施 例，獲得瞭解。 III.疾病之治舂 本况明書中所1己載的化合物之較佳用途，係藉由調節無 機離子受體活性，而治療或預防不同之疾病。本發明之盔 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐） 五、發明説明（32 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 種式:又⑯°周FP 5=1彳，對於無機離子受體會有影響，引發-種以上之細㈣效果’終而產生治療之效果。 :由以具有無機離子受體，例㈣受體之細胞爲標的， w .、發明可治療不同之疾病。例如’原發性上皮小體機 几C症（HPT)係以同鈣血症及循環ρτΗ之 其：徵。伴隨於航之主要類型的缺陷，是上皮小體細： 〈對於源於，胞外C a、負回饋控制之感受性的減少。是 以，有關得自原發性HPT患者之組織，對於細胞外〜+之 :設疋點」係朝右挪移，因此，爲了抑制pTH分泌，較通 常馬高的細胞一外Caa濃度有所必要。再者，彳關原發性 Η P 丁 ’就連是高的細胞外C a 2 +濃度也會常只能部份地抑制 PTH刀必。有關二次（尿毒症）之Ηρτ，即使c?+所抑制之 PTH分泌的程度正常，相對細胞外Ca2+之設定點被觀察到 係作同樣地增加，ΡΤΉ分泌之變化，係與[Ca2+R變化平 行·細胞外Ca~+誘導性之[ca2、增加的設定點，係向右挪 移’此種增加之程度減少。 模傲、.’田胞外Ca之作用的分子，在原發性及二次hpt二 者的長期管理上有益。此種分子，對在高鈣血症狀態單獨 之下操法達成之PTH分泌控制，係賦與必要的附加刺激， 藉此，有助於減輕高鈣血症狀態。具有較細胞外Ca2+爲大 <效力的分子，可征服腺腫狀組織中特別危險的PTH分泌 之明顯性非抑制可能因子。另外或附帶地，長期高鈣血 症’在牛及人類腺腫症上皮·小體組織中，顯示可抑制 prepro PTH mRNA之位準，因此，此種分子可抑制pth之 請 kj 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填_ 寫 本 頁 訂 % 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公爱 510896 A7 B7 五、發明説明（33 合成。長期高鈣血症又可抑制上皮小體細胞體外的增殖， 是以，鈣模倣劑對於在二次HPT上具有特徵之上皮小體細 胞過形成之限制，有其效果。 上皮小體以外之細胞，係可直接應答於細胞外Ca2+濃度 之物理變化。例如，源自甲狀腺中之傍濾泡細胞（C-細胞） 的降鈣素分泌，係可藉細胞外Ca2+之濃度的變化控制。 經單離气破骨細胞，係應答於細胞外Ca2+之濃度的增 加，與此相對應，部份地，由細胞内Ca2+之移動所生的 [Ca2+；h增加。破骨細胞中[Ca2+]i之增加，係伴隨著骨吸收 的阻礙。源自骨形成破骨細胞之鹼磷酸酯酶的放出，係由 鈣直接刺激。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .源自腎臟之傍系球體細胞的腎素之分泌，與PTH分泌相 同，係藉細胞外Ca2 +之濃度的增加所抑制。細胞外Ca2+， 在此等細胞中，係引起細胞内Ca2 +之移動。應答於|弓之其 他腎細胞’係如下所述，上昇之Ca2+，係阻礙源於近位尿 細管細胞之1，25 (OH)2-維他命D的形成，在遠位尿細管 細胞中’係刺激妈結合蛋白質之產生，妨害Ca2+及Mg2+之 尿細管再吸收及亨利氏襻之髓賢粗上行腳（MTAL)中的抗 利尿激素之作用，減少皮質集合管細胞中之抗利尿激素之 作用’對於腎系球體之血管的血管平滑肌細胞造成影響。 赶又會促進邱氏細胞、乳腺細胞及皮膚細胞之分化，妨 害出自心房之心房性鈉利尿胜肽之分泌，減少血小板中 cAMP之蓄積，變化胃泌素及高血糖素之分泌，作用於血 官平滑肌細胞而變化細胞之血管作動性因子的分泌，又對 -36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs )八4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（34 ) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中樞神經，系及末梢神經系之細胞造成影變。 是以’ Ca2+，除了’其作爲細胞内信號之重要角色，還是 指示作爲細胞外信號發揮機能又㈣某種特定 的充分性指標。本發明之分子，可用於治療與此等細^ 被破壞< Ca +應答有關連的疾病。 根據被影響之細胞而可進行治療或預防之特定疾病，包 括：諸如性發作 '中風、頭部外傷 ' 脊_、低氧症 誘導性神經細胞障礙(例如心跳停止或新生免窘迫）、癲 癇、神經變質性疾病（例如阿茲海默耳症、韓金頓症及 金森症）、痴呆、月几肉緊張、憂费症、不安、巩^症、 迫神經症、外傷後緊張症、精神分裂症、惡性ϋ弛缓 候群、以及初雷特症候群等之中框神經系疾病；諸如不〜 當ADH分泌（SIAH)症候群、肝硬化、心臟機能不佳及腎病 等之與腎之過多水分再吸收有關之疾病；高血壓症；源 陽離子性抗生物質（例如胺基菩抗生物質）之腎毒性的預 及/或@減輕；諸如下痢及大腸痙攣等之消化道運動性 病；胃腸潰瘍疾病；諸如結節病等之胃腸吸收疾病；以 自我免疫疾病及臟器移植排斥等。 本發明I無機離子受體調節劑，典型上係用於人類患 之治療，但亦可用於他種溫血動物，例如其他之靈長類 豬、牛、家禽等之家畜，以及馬、犬及貓等之競技動物 寵物所發生之相同疾病的治療。 本發明化合物或其藥學上容許之鹽、水合物或前體 请 先 聞 面 注 意 帕強症 適 於 疾及 者及及 藥 -37-
f ir MU896 A7 B7 五、發明説明（35 =二可以其本身，或於與適當之載體或賦形劑混合而成之 醫藥組合物中之形落下投與於患者。藥劑之處方及供投與 請 先 閱 讀 背 5 I 事 項 再 填I 本 頁 〈技術，可於，，Remington、Pharmaceutical sciences”，Mack shing C〇·，Easton、PA之取新版找到。離子模倣劑及 離子拮柷劑之投與，在Nemeth等人之pcT/US93/〇l64^國 際公開W094/1 8959)中已有討論。 、斤稱之Γ、醫藥組合物」，包括一種或一種以上在本説明 書2所開示之化合物，或是其藥學上容許之鹽類、水合物 或前體藥物，以及與其他之化學化合物，例如與生理上容 弄之載體及賦形劑之混合物。醫藥組合物之目的，係爲了 使化合物對於生物之投與容易。 訂 「前體藥物」係指在體内可變換成母藥劑之藥劑。前體 藥物依場合之要較母藥劑更易投與，因此常屬有用。例 如，其因經口投與而有生物學利用能力，而母藥劑並非如 此。又，前體藥物也可具有與母藥劑相較，在醫藥組合物 中較佳又落解性。前體藥物之實例爲，以酯投與，使通過 細胞膜I輸送（因此處水溶性並非有利）容易化，而之後一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 旦進入細胞内（此處係水溶性有利），可代謝性地水解成爲 幾酸之本發明化合物，但不受此限制。 於本説明書中使用之場合，「酯」係指以R”記載之基 中，其爲氫以外之任意基的本説明書中所定義之羧基。 本説明書中，「生理學上容許之載體」，係指對於生物 不會引起有意義之刺激，且不會妨害投與之化合物的生物 學活性及特性的載體或稀釋劑。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ;^ 510896 A7 B7 五、發明説明（36 經 濟 部 中 A 準 局 員 費 合 作 社 印 製 「賦形劑」’係指添加於醫藥組合物中，可使化合物之 技與進一步容易化之惰性物質。賦形劑之可舉實例爲，碳 酸鈣、麟酸鈣、各種糖及澱粉、纖維素衍生物、明膠、植 物油及聚乙二醇，但不受此限制。 適當义形態’係部份地依存於用途及注入路徑（例如經 口、經皮或注入）。此種形態，不管標的細胞存在於多細 胞宿王中二存在於培養物中，都需使藥劑能到達標的細 胞。例如，注入於血液中之藥學製劑或組合物，在可使用 之；辰度下必須爲可溶性。其他之因子在此技術領域中已 習知，其中包含對於藥劑或組合物是否具有妨害其投與 果之毒性及形態等等的考慮。 木刈又可以樂學上容許之鹽（例如酸加成鹽）及其複合 處万。此種鹽之製造，可在不妨害藥劑之生理學效果 下，藉由變更藥劑之物理學特性而作藥理學之使用。物 學性質〈有用變更，包含降低熔點使經粘膜投與容易化 以及提高溶解性以能作更高濃度藥劑之投與。 王身技Μ中，較佳的是經口投與。作爲其代替法，也。 使用例如肌肉内、靜脈内、腹腔内及皮下注射。爲供注射 之故，可將本發明之分子以液狀溶液狀，較佳的是在韓克 溶液或林格溶液等生理學上適合性之緩衝液中處方。 外，也可將分子以固形處方，或在使用前再溶解或再 浮。也可製成凍結乾燥形態。 也可藉由經枯膜或經皮方法作全身投與，或將分子經口 投與1供經枯膜或經口投與，可將對於待浸透之分隔壁 屬 效 體 可 另 39 本纸張尺度適用中)八娜(210x1^^ 而言適當之浸透劑用认老、 f ^ . 4用於處万。此種浸透劑一般而言在…仏
術領域中係屬f知，'例如包含供經枯膜投蚊膽汁酸鹽》 褐霉酸衍生物。再者，也可使用界面活性劑使浸透容I 化...工枯膜投與，例如可使用鼻腔喷灑或座藥。爲供經c 投與’可將分子以膠香 .. 夕囊、錠劑及補藥等慣用之經口投與开 態處方。 爲供局（投與，可將本發明之分子處方A此㈣領域_ -般馬人所知之軟膏、膏藥'凝膠或乳劑。 一般而言，治疼士古4 e ·、有效f，係取決於其EC50或IC50及惠 者之年4及體格、以、、、 羅心 < 疾病，通常分子約爲 1 η Μ〜1 # Μ。一般上，4孤 .、 相對待>口療之動物1 kg，約使用 〇·1〜50mg，宜使用〇.〇1〜2〇mg之量。 實施例 以下，兹將本發明化合物之合成 此等例之限制。 冬贫Λ不又 於實施例1〜23中，合成圖1所示之化合物。於式⑴中， X爲〇之本發明化合物’作爲其起始原 你（）中 或4:氣酴，依圖2之過程予以合成。於式⑴中，二3之 本發明化合物，作爲其起始原料，係 紛，依圖3之過程予以合成 广 田- #沿彡、 野口《要，作爲溶嫫# # 用—虱甲燒…於式⑴中，Ar,爲 茱：： 之本發明化合物，係依圖4之過程予以合成。戈本並0惡峻 又，於實施例24〜36中，係依屬5〜圖7所亍 發明化合物。 又過程合成本 -40- 510896 A7 — --- -B7___ 五、發明説明（38 ) " 一' ' - (實施例1 )化合物2之合成 首先，將2 -氯酚500 mg (3·88 mm〇1)溶解於乙腈i〇 w 中’在室溫下將碳酸鉀582 mg (4·28爪爪叫及丨，4_二溴丁烷 =加於其中·，在8 0 °C、3小時加熱回流下令其反應。反應 終了後，在室溫下予以放置冷卻，再將水注入其中，以乙 酸乙進仃分液萃取。而後，將所獲得之有機層以飽和食 鹽水洗淨、再以硫酸鈉乾燥之。繼之，將此等有機層在減 壓下濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠層析柱5〇 g(己烷/丙酮 1 2 · 1)純化’獲得無色透明糖聚狀之化合物1，其量爲$ % mg (3.88 mmol)，收率 ι〇〇〇/0。 而後’將所獲得之994 mg化合物1 (3.88 mmol)溶解於乙腈 18 ml中，在室溫下將碳酸钾652 mg (4.7 mmol)及（R)-3-甲 氧基曱芊胺U g (7.2 8 mmol)添加之，在9〇 °C下於12 小時加熱回流下予以攪拌。反應終了後，在室溫下予以放 置冷卻，將水注入其中。繼之，以乙酸乙酯、飽和食鹽水 分別進行分液淬取及洗淨，將所獲得之有機層以硫酸鈉乾 燥。而後，將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠 層析柱100 g(氯仿/甲醇=50:1)純化，獲得淡黃色透明糖漿 狀化合物2 ’其量爲643 mg (1.93 mmol)，收率50.2 %。 MS m/z:333。ΙΗ_ΝΜίιί ·· 1.34 (3H，d，J=6.7Hz)，1.60-1.73 (1H， m)l.78-1.90 (1H，m)，2.48-2.62 (2H，m)，3·75 (3H，q，J=6.7Hz)5 3.81 (3H，s)，3·98 (2H，t，J=6.7Hz)，6·77 (1H，dd，J=7.4Hz， J = 2.0 Hz)，6.89-6.90 (4H，m)，7.16=7.26 (2H，m)，7.34 (1H， dd5 J = 9.0Hz，J = 2.6 Hz)。 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 1 ! - —il !|| . -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 溴戊烷，依相同之二步 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39 (貫施例2 )化合物4之合成 代替1，4·二溴丁烷、使用15-驟，獲得目的化合物。 MS m/z:347。1H NMRd : ι·35 (3H，d，J=6.5Hz)，1.48-1.57 (4H， m)，1.79-1.84 (2H，m)，2.44-2.55 (2H，m)，3.74 (1H，q，J=6.5Hz)， 3.81(3H，s)，4.00(2H，T，J=6.5Hz)，6.77-6.79 (lH，m)，6.85- 6.89 (4H，m)，7.16-7.26 (2H，m)。 (實施例3 ) 同樣地，代替1，4·二溴丁烷，使用二溴己烷，依相同 之二步驟，獲得目的化合物i。 MS m/z:361。η nmr $ ·」35 (3H，卜7 〇Hz)，^ “ I 39 (2H， m)，1.45-1.54 (4H，m)，1.78-1.84 (2H，m)，2..41-2.54 (2H5 m)， 3 73 ( 1H，q，J = 7.0Hz)，3.81 (3H，s)，4.00 (2H，t，J=6.5Hz)， 6.77-6.78 (1H，m)，6.85-6.90 (4H，m)，7.17-7.26 (2H，m)，7.34 (1H，dd，J = 8.0Hz，J:l.〇Hz) 〇 (實施例4 )化合物8之合成 首先，3 -氯g分548 mg (4·25 mmol)溶解於乙腈i〇 mi 中’在A溫下將碳酸鉀652 mg (4·72 mmol)及1，4·二溴丁烷 0·)6 ml (4·69 mmol)添加於其中，在8〇。〇、3小時加熱回流 下令其反應。反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，再將 水注入其中，以乙酸乙酯進行分液萃取。而後，將所獲得 之有機層以飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥之。繼之， 和此等有機層在減|下濃縮，將所獲得之殘渣;以碎膠層析 柱50 g(己燒/丙酮=12:1)純化，獲得無色透明糖漿狀之化 -42- 本紙張尺度適财關家^(CNS ) A4規格（2l^97公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、、發明説明（4〇 a 物 2_ 其昼爲 846 mg (3·3 1 mmol)，收率88 3〇/〇。 而後，將所獲得之，846 mg化合物Ι(3·31匪〇1)溶解於乙腈 lj ml中’在室溫下將碳酸钟523呵（3 78匪⑷及⑻甲 氧基α -甲-卞胺550 mg (3.64 mmol)添加之，在9〇 °C下於 12小時加熱回流下予以攪拌。反應終了後，在室溫下予以 放I冷卻，將水柱入其中。繼之，以乙酸乙酯、飽和食鹽 水分別進行i分液淬取及洗淨，將所獲得之有機層以硫酸鈉 乾壤。而後’將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽 膠層析柱100 g(氯仿/甲醇=50:1)純化，獲得淡黃色透明糖 漿狀化合物I，其量爲481 mg (1.46 mmol)，收率45.0%。 MS m/z:333。1Η·ΝΜΙ^ : 135 (3H，d，J = 6 6Hz)，！ 57」67 (2H， m), 1.73-1.83 (2H, m)5 2.46-2.60 (2H? m), 3.74 (1H? q), 3.81 (3H，s)，3.90 (2H，T5 J=6.5Hz)，6·74 (1H，dd，J=8.0Hz，J=2.5Hz)， 6.85-6.86 ( 1H，m)，7.5-7.18 (1H，dd，J = 2.7Hz)，7.22-7.26 (1H， m) 〇 (實施例5 )化合物1 〇之合成 代替1，4-二溴丁燒，使用1，5_二溴戊燒，依相同之二步 驟，獲得目的化合物1 〇。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS m/z:347。1H-NMRd : 1.35 (3H，d，J=6.0Hz)，1.43-1.56 (4H， m)，1.72-1.77 (2H，m)，2.43-2.56 (2H，m)，3.73 (1H，q，J=6.5Hz)， 3.81 (3H5 s)，3.90 (2H，t，J=7.0Hz)，6·76 (1H，dd，J=2.0Hz， J = 8.5Hz)，6.70-6.79 (1H，m)，6·86-6·91 (4H，m)，7·17 (1H，dd， J二3.0Hz)，7.22-7.26 (1H，m)。_ (實施例6 )化合物1 2之合成 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 ------------_______ 五、發明説明（41 ) 同樣地，代替1，4-二溴丁烷，使用丨，6-二溴己烷，依相同 之一步驟’獲得目的’化合物1 2。
MS m/Z:361。: U5 (3H，d，J=6 5Hz)，i 33」53 ⑽ m)? 1.72-1.77 (2H? m)5 3.73 (1H5 m)? 3.81 (3H? s), 3.9〇 (2H t，J = 6.5Hz)，6.74-6.79 (2H，m)，6.86-6.91 (4H，m)，7.17 〇H dd，J-8.3Hz)，7.22-7.26 (1H，m) o (實施例7」化合物i 4之合成 首先，將2-氣酚362 mg (2.82 mmol)溶解於乙腈5 ml中， 在1：溫下將碳酸鉀429 mg (3· 10 mmol)及1，4-二溴丁烷（〇 36 ml (3.01 mmol)添加於其中，在80。(：、3小時加熱回流下令 其反應。反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，再將水注 入其中，以乙酸乙酯進行分液萃取。而後，將所獲得之有 機層以飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥之。繼之，將此 等有機層在減壓下濃縮，將所獲得之殘渣以矽膠層析柱5〇 g(己燒/丙g同=12:1)純化，獲得無色透明糖漿狀之化合物 其量爲 414 mg (1.62 mmol)，收率69.4%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 而後’將所獲得之846 mg化合物1 3 ( 3·3 1 mmol)溶解於乙 月月1 8 ml中’在室溫下將碳酸_ 523 mg (3.78 mmol)及（R)-3_ 甲氧基-α-甲苄胺550 mg (3·64 mmol)添加之，在90°C下於 1 2小時加熱回流下予以攪拌。反應終了後，在室溫下予以 放置冷卻’將水注入其中。繼之，以乙酸乙酯、飽和食鹽 水分別進行分液坪取及洗淨，將所獲得之有機層以硫酸鈉 乾燥。而後，將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽 膠層析柱100 g(氯仿/甲醇=50:1)純化，獲得淡黃色透明糖 _________ - 44 -_ 本紙^尺度適用中國國家標準（Cns ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（42 永狀化口物 1土 ’其！爲 481 mg (1·46 mmol)，收率 45.0% 0 MS m/z:333。則Μ、： i 35(3H，d，j=6 5Hz)，i 56] 67 (2h， m)，1.73-1.83 (2H，m)，2·46-2·60 (2H，m)，3.72-3.76 (1H，q， J = 6.5Hz)，3.?1 (3H，s)，3·89 (2H，t，J=7_0Hz)5 6.77-6.79 (3H， m)，6.88-6.90 (2H，m)5 7·19-7·26 (3H，m)。 (實施例8)化合物16之合成 代替l，4-^漠丁烷，使用丨，5_二溴戊烷，依相同之二步 驟，獲得目的化合物丄丘。 MS m/z:347。1H__d : 1.34 (3Η，d，J-6.5Hz)，1.43-1.56 (4Η， m)5 4.7 1-1.77 (2H5 m)? 2.42-2.55 (2H? m)? 2.42-2.55 (2H? m), 3·72 (2H，q，卜6.5Hz)，3.80 (3H，s)，3.89 (2H，t，J=6.5Hz)， 6·76-6·80 (3H，m)，6.87-6.89 (2H，m)，7·19-7.26 (3H，m)。 (實施例9 )化合物l 8之合成 同樣地，代替1，扣二溴丁烷，使用丨，心二溴己烷，依相同 之二步驟，獲得目的化合物18。 MS m/z:361 〇 lH-NMRd ： 1.35 (3H5 d? J = 7.0Hz)? 1.32-1.53 (6H5 m)，1.71-1.77 (2H，m)，2·41-2·53 (2H，m)，3.73 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.89 (2H，T，J=7.0Hz)，6.77-6.81 (3H，m)，6.88-6.89 (3H，m)，7.19-7.26 (3H，m)。 (實施例1 0 ) 化合物2 0之合成 首先’將2 -氣苯硫紛330 mg (2.28 mmol)溶解於二氯甲燒 6.5 ml中，於室溫下將三乙胺〇·35 mi (2 51 mm〇i)A1，弘二 溴丙 '坑0·2 3 ml (2.26 mmol)添加於其中，在45 °C下令其在 加熱回流下反應6小時。反應終了後，再於室溫下於反應 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
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系中滴入二乙胺〇·30 ml (2.15 mm〇i)，再將（κ)·3·曱氧基 -甲芊胺350 mg (2·3Γηπηο1)添加之，在9(rc下作i 2小時之 加熱回流下攪拌。反應終了後，在室溫下放置冷卻，將2 ’小、加其中。辑之，以乙故乙醋、飽和食鹽水分別作分液萃 取及洗淨，將所獲得之有機層以硫酸鈉乾燥。而後，將有 機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠層析柱5〇 g(氣仿 /曱醇=65: 1」純化’獲得淡黃色糖漿狀化合物n，其量爲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 102 mg (0.304 mmol)，二步驟收率 13.2%。 MS m/z:335。1H'NMRd : 1.35 (3H，d，J=6.7Hz)，1.79-1.86 (2H， m)，2.55-2.69 (2H，m)，2.91-3.03 (2H，m)，3.74 (1H，q, J=6.7Hz)， 3·81 (3H，s)，6·78 (1H，dd，J=2.5Hz，J=8.0Hz)，6.88-6.90 (2H， m)，7.07-7.11 (1H，m)，7.18-7.26 (3H5 m)，7·34 (1H，dd，J=8.0Hz， J=1.2 Hz)。 (實施例1 1 ) 化合物2 2之合成 同樣地’代替1，3-二溴丙燒，使用1，4_二溴丁虎，依相同 之二步驟獲得目的化合物2 2。 MS m/z:349。1H_NMRd : 1.33 (3H，D，J=6.5HZ)，1.58-1.72 (4H， m)，2.43-2.56 (2H，m)，2·90 (2H，t，J=7.5Hz)，3·72 (1H，q， J=6.5Hz)，3.80 (3H，s)，6.76-6.78 (1H，m)，6·87-6·88 (2H，m)， 7.07-7.10 (1H，m)，7·18-7·26 (3H，m)，7·35 (1H，dd，J=8.0Hz)。 (實施例1 2 ) 化合物2 4之合成 同樣地，代替1，3-二溴丙烷，使用1，5-二溴戊烷，依相同 之二步驟獲得目的化合物。- MS m/z:363。1H-NMRd : 1.34 (3H，d，J=7.0Hz)，1.42-1.55 (4H， -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 510896 Α7 Β7 五、發明説明（44 ) m)，1.64-1.72 (2H，m)，2.40-2.53 (2H，m)，2.90 (2H，t，J=7.5Hz) 3·72 (1H，q，J=7.0Hz)，3·81 (3H，s)，6.77-6.79 (1H，m)，6 87
6.91 (2H，m)，7.07-7.10 (1H，m)，7.18-7.26 (3H，m)5 7·35 (1H d，JUHz)。 (實施例1 3 ) 化合物2 6之合成 同樣地，代替1，3-二溴丙烷，使用ι，6-二溴己烷，依相同 之二步驟獲J导目的化合物2 6。 MS m/z:377。k34 (3H，d，J = 6 5Hz), i 41] 5〇 (4h， m)，1.64-1.70 (2H，m)，2.90 (2H，t，】=7·5Ιίζ)，3.72 (1¾ ，H， J二6.5Hz), 3.81 (3H，s)，6.77-6.79 (1H，m)，6.88-6.89 (2H，m) 7·06-7·11 (1H，m)，7.19-7.26 (3H，m)，7.35 (1H，d，J = 8.〇HZ)。 (實施例1 4 ) 化合物2 8之合成 首先’知4 -氣本硫盼540 mg (3.77 mmol)溶解於二氣甲燒 10 ml中，於室溫下將三乙胺i 60 ml (11 5 mm〇1)&l 3•二 溴丙奴0.63 ml (4· 10 mmol)添加於其中，在45 °C下令其在 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加熱回流下反應3小時。反應終了後，將二氣甲烷在減壓 下’人除去’並將所得之殘、/查溶解於乙赌9 m 1中。而後， 在室溫下添加碳酸鉀5〇〇 mg (3.62 mmol)，再將（R)-3-甲氧 基-α -甲卞胺350 mg (2.3 1 mmol)滴入，在9 0 °C下作1 2小 時之加熱回流下攪拌。反應終了後，在室溫下放置冷卻， 將水添加其中。繼之，以乙酸乙酯、飽和食鹽水分別作分 液萃取及洗淨，將所獲得之有機層以硫酸鈉乾燥。而後， 將有機層在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠層析柱75 g(氣仿/曱醇=65:1)純化，獲得淡黃色糖漿狀化合物&， -47- 本紙張尺度適用^國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） — 510896 A7 B7 五、發明説明（45 其量爲 397 mg(1.13 mmol)，二步驟收率 33.1% MS m/z:335
1 H-NMR cf : 1·33 (3H，d，J = 7.0Hz)，1.72-1.78 (2H， 經遍部中央標準局員工消費合作社印製 m)，2.50-2.55 (1H，m)，2.56-2.64 (1H，m)，2.86-2.97 (2H，m)， 3.71(lH，q，J=7.0Hz)，3.81(3H，s)，6.77-6.79 (lH，m)，6.85-6.89 (2H，m)，7.22-7.25 (4H，m)。 (實施例1 5 ) 化合物3 0之合成 同樣地，ι代替1，3-二溴丙烷，使用1，4-二溴丁烷，依相同 之二步驟，獲得目的化合物3 0。 MS m/z:363。1H-NMRd ·· 1.35 (3H，d，J二6.7Hz)，1.39-1.49 (2H， m)，1.60 (2H，tt，J二7.5Hz)，2.39-2.44 (1H，m)，2·86 (2H，t， J = 7.3Hz)，3.72 (1H，q，J=6.7Hz)，3.81 (3H，s)，6.77-6.79 (1H， m), 6.87-6.88 (2H，m)，7.20-7.26 (5H，m)。 (實施例1 6 ) 化合物3 2之合成 同樣地，代替1，3-二溴丙烷，使用1，5-二溴戊烷，依相同 之二步驟，獲得目的化合物3 2。 MS m/z:377。1H_NMRd : 1.35 (3H，d, J=6.7Hz)，1.27-1.48 (4H， m)，1.60 (2H，tt，J二7·5Ηζ)，2.39-2.44 (1H，m)，2.49-2.51 (1H， m)，2.85 (2H，t，J二7.3Hz)，3.72 (1H，q，J = 6.7Hz)，3.81 (3H， s)，6.76-6.79 (1H，m)，6.87-6.89 (2H，m)，7.21-7.26 (5H，m)。 (實施例1 7 ) 化合物3 4之合成 同樣地，代替1，3-二溴丙烷，使用1,6-二溴己烷，依相同 之二步驟，獲得目的化合物3 4。 MS m/z:349。iH-NMRd: 1·34 (3H，d，J = 6.5Hz)，1.52-1.67 (6H， m), 2.40-2.45 (1H, m), 2.48-2.53 (1H, m)? 2.86 (2H, t, J-7.0Hz)5 -48- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 頁
1T 510896 A7 B7 五 發明説明（46 ) 3.71(lH，q，J=6.5Hz)，3.80(3H，S)，6.76-6.79(lH，m)，6 86- 6.88 (2H，m)。 ， ，，’ (實施例1 8 ) 化合物3 6之合成 首先，將2-氫硫基苯並嘍唑440 mg (2.63 mmol)溶解於二 氣甲燒9 mi中’於室溫下將三乙胺^如（7 89 mm〇i)及 1，4-二溴丁燒〇·35 ml (2.93 mmol)添加於其中，在同溫产下 令其反應1 $小時。反應終了後，將二氯甲烷在減壓下一次 除去，並將所得之殘渣溶解於乙腈8 ml。而後，在室溫下 添加碳酸钾800 mg (5.79 mmol)，再將（R)_3-甲氧基· q ·甲 卞胺320 mg (2.12 mmol)滴入，在90 C下作12小時之加熱 回流下攪拌。反應終了後，在室溫下放置冷卻，將水添加 -其中。繼之，以乙酸乙酯、飽和食鹽水分別作分液萃取及 洗淨，將所獲得之有機層以硫酸鈉乾燥。而後，將有機層 在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠層析柱7〇 g(氯仿/甲 醇二50:1)純化，獲得淡黃色糖漿狀化合物&，其量爲267 mg (0.72 mmol)，二步驟收率 27·1°/〇。 MS m/z:372。1H-NMRi ·· h34 (3Η，d，J二6.5Hz)，1.61-1.68 (2Η， m)，1.82-1.88 (2H，m)，2.46-2.60 (2H，m)，3.32 (2H，t，J = 7.5Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.73 (1H, q? 6.5Hz)? 3.80 (3H, s)? 6.76-6.78 (1H, m), 6.86- 6·89 (2H，m)，7.21-7.30 (2H，m)，7·38-7·42 (1H，m)，7.74 (1H， d，J = 8.0Hz)，7·84 (1H，d，J=8.0Hz)。 (實施例1 9 ) 化合物3 8之合成 首先’將2 -氫硫基苯並p塞峻4〇 9 mg (2.45 mmol)溶解於乙 腈4 ml中，於室溫下將碳酸鉀69〇 mg (4.99 mmol)及1，5-二 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 經身部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（47 ) - ' 溴戊燒0.32 ml (2.68 mmol)添加於其中，在同溫度下攪拌1 小時。反應終了後’在室溫下再添加碳酸鉀420 mg (3·〇4 mmol)，又將（R)-3-甲氧基-以-曱爷胺260 mg (1 72 mm〇1)滴 入，在9 0 °C下作1 2小時之加熱回流下攪拌。反應終了 後，在室溫下放置冷卻，將水添加其中。繼之，以乙酸乙 酯、飽和食鹽水分別作分液萃取及洗淨，將所獲得之有機 層以硫酸納乾燥。而後’將有機層在減壓下濃給 y 1 ’反細，將所得 之殘渣以矽膠層析柱50 g(氯仿/甲醇=50:丨）純化，於〃得、、内 黃色糖漿狀化合物，其量爲215 mg (〇 57 m v mmol)，二步 驟收率45.0%。 MS m/z:389 〇 : 1.33 (3H, d, J=6.5Hz), 1.44^.55 (4Hj
m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.42-2.51 (2H, m), 3.32 (2H t τ . -,TT Ά t，J=7.3Hz), 3.71 (1H5 q5 J = 6.5Hz), 3.81 (3H5 s)5 6.76-6.78 (]U 、乙。 m)5 6.86- 6.88 (2H? m)? 7.22 (1H5 dd5 J=8.0Hz), 7.26-7.30 rm 、。 m)5 7.39- 7.42 (1H, m)，7.74 (1H，d，J=7.5Hz)，7.85 (1H，d5 5Hz；)。 (實施例2 0 ) 化合物4 0之合成 同樣地，代替1，5-二溴戊烷，使用1，6-二溴p、卜 7、1 沃已烷，依相同 之二步驟，獲得目的化合物4 0。 MS m/Z:400。1H.NMRd : 1.34 (3H，d，J = 6.5Hz)，143] 5〇 (6h m), 1.80 (2H，tt，J=7.5Hz)，2.40-2.52 (2H，m)，3 32 (2H 丈 J = 7.8Hz), 3.72 (1H，q，J = 6.5Hz)，3.81 (3H，s)，6·76·6 78 (1H m)，6.87-6.89 (2H，m)，7.22-7.30 (2H，m)，7·4〇 (m 化 J = 7.5Hz)，7·74 (1H，d，>7·5Ηζ)，7·85 (1H，d，J=8 〇Hz)。’ ’ (實施例2 1 ) 化合物4 2之合成 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦) '~ ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 攀— 、11 510896 A7 五、發明説明（48 ) 首先，將2-氫硫基噁唑467 mg (3〇9 mm〇1)溶解於乙腈7 ml中’於室溫下將碳酸鉀527叫（3.81 mmol)及1，4-二溴丁 烷〇·41 ml (3·43 mmol)添加於其中，在同溫度下攪拌i 2小 時。反應終了後，再將乙腈4·4 ml及碳酸鉀42〇 (3 〇4 mmol)添加之，又將（R)-弘甲氧基I-甲苄胺wo mg (2 12 mmol)滴入’在90 °C下作1 2小時之加熱回流下攪拌。反應 終了後，在〜室溫下放置冷卻，將水添加其中。繼之，以乙 酸乙酯、飽和食鹽水分別作分液萃取及洗淨，將所獲得之 肴機層以硫酸鈉乾燥。而後，將有機層在減壓下濃縮， 、y » - 和 獲 所得之殘渣以矽膠層析柱50 g(氣仿/甲醇=6〇••丨）純化， 得淡黃色糖漿狀化合物生2_，其量爲147 mg (〇·41 mm〇1)， •二步驟收率27.1 %。 MS m/z:356。Η·麵 J : 1·35 (3H，d，J:6.7)，1.61-1.68 (2h m)，1.81-1.89 (2H，m)，2.46-2.59 (2H，m)，3.28 (2H，t，J=7.5Hq 3.73 (1H，q，J=6.7Hz)，3.80 (3H，s)，6.76-6.78 (1H，m)，6 88 ’ 6.89 (2H5 m)，7·21-7·28 (3H，m)，7.42 (1H，d，J=8.0Hz)，7 58 (1H，d，J = 8.0Hz) o (實施例2 2 ) 化合物4 4之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 同樣地，代替1，4-二溴丁烷，使用i，5-二溴戊烷，依相同 之二步驟，獲得目的化合物4 4。
MS m/z:370。IH-NMRd : 1·33 (3H，d，J = 6.8Hz)，1.46-1.56 (4H m)，1.81 (2H，m)，2.41-2.53 (2H，m)，3·29 (2H，t，J=7.3Hz)， 3.72 (1H，q，J=6.8Hz)，3.81 (3H，s)，6.76-6.78 (1H，m)，6 86 6.89 (2H，m)，7.20-7.29 (1H，d，J=8.0Hz)，7.42 (1H，d，J=8.〇Hz) -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A7
7·59 (1H，d，j=7 5Hz)。 (實施例2 3 )化合物4 6之合成 、同樣地’代替1，4-二溴丁烷，使用丨，心二溴己烷，依相同 之一步.¾ ’乘仔目的化合物46。 MS m/z:384。1H_NMR r ι η 」τ …ττ
4 ^ ： 1.34 (3H5 d5 J=6.5Hz)5 1.32-1.62 (6H m)，U1 (2H，qq，j = 7.5Hz)，Liu (2H，m)，3 29 (2h，丈’ H.5Hz)，3J2 (1H，q，J=6.5Hz)，3·81 (3H，s)，6·76.6.79 (jH: m)，6·87-6·89 (2H，m)，7·21-7·29 (3H，m)，7.43 (1H, d，卜8.0HZ)’ 7·59 (1H，d，J=8.0Hz)。 ’ (實施例2 4 ) 化合物5 2及5 3之合成 在 5 -甲氧基禾胺 47 (25 g，122.4 mmol)之 EtOH (500 ml)溶 液中，添加 NaBH4 (21.5 g，568.3 mmo 卜 4.6 moleq·)，再作 5·5小時之加熱攪拌。反應終了後，將np^ci添加於反應液 中’在A溫下擅;掉後’將反應液添加於水中。以A c 〇 E t萃 取之。AcOEt層係以水及飽和NaClaq.洗淨。以Na2S04乾燥 後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之結晶以層析柱[碎膠， CHCl3-AcOEt]純化後，獲得無色柱狀晶48 (17.31 g ， 87.8%) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在化合物 48 Π7.3 g，107.5 mmol)之無水THF (500 ml)溶液 中，添加 52·9〇/〇 NaH (20 g，500 mmol，4·6 moleq.)，在室 溫下攪1.5小時。而後，將對甲苯磺醯氣（30 g，d= 1.333， 157.4 mmol，1.5 moleq·)添加之，在室溫下攪:拌6小時。反 應終了後，將反應液在冰冷下注於水中，以AcOEt萃取 之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq.洗淨。在以Na2S04乾燥 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公瘦） 510896 A7 B7 五、發明説明（50 後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之結晶以層析柱[矽膠， CHCVAcOEt]純化後，獲得無色柱狀晶处（36.8 g， 82.8%) 0 而後，將 PBr3 (17 nU，d=2.698，183.1 mmol)，在内溫 0〜5°C滴入溶有化合物妞（28 43 g，9〇 25 mm〇1)之 (800 ml)溶液中，在室溫下攪拌4小時。在反應終了後，將 反應液在冰u冷下注於水中，以CHW!2萃取之。將 以水及飽和NaClaq·洗淨。在以Ν^〇4乾燥後，將溶媒減 壓餾去。繼之，將所獲得之結晶以層析柱[矽膠4〇〇 g， CHCh:MeOH= l〇〇〇:l]純化後，獲得無色柱狀晶尬（16 46 g，60.6%) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在化合物(16.46 g，54·7 mmol)之 MeCN (300 ml)溶液 中，添加 1.3-二溴丙烷（11.2 m卜 d= 1.333，109.5 mmol，2.0 moleq.)及 K2C03 (22 g，159.2 mmol，2·9 moleq·)，在夕卜溫 6 0 °C下予以加熱攪拌2.5小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq. 在以NaJO4乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之 結晶以層析柱[矽膠，n -己烷-丙酮]純化後，獲得無色柱 狀晶 ϋ (18.34 g，79.7%)。 在化合物 5jL (200 mg，0.48 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 中，添加（R)-3-甲氧基-π-曱苄胺（142.52 mg，0.95 mmol， 2.0 moleq·)及 K2C03 (131.3 mg，0·95 mmol，2.0 moleq.)， 在外溫6 0 °C下作4小時之加熱攪拌。反應終了後，將反應 液濃縮，予以注於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以 -53- ------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（51 ) 水及飽和NaClaq.洗淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓 餾去。將所獲得之C渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純 化，獲得無色油狀物11 (122.6 mg，93.8%)。 MS m/z:338 (M+)。h-NMR 6 : 1.36 (3H，d，J=6.7Hz，Ciis)， 1.97 (2H，dt5 J = 6.7, 12.8Hz，CEb)，2.30 (3H，s，CH3)，2.67 (1H，dt，J=6.7，11.6Hz，CH2)，2.74 (1H，dt，J=6.7，13.4Hz， CH2)，3·77』1Η，q，J=6.7Hz，CK)，3·78 (3H，s，OCH3)，4.07 (2H，m，CH2)，6.78 (1H，dd，J=1.8，7.9Hz，C6-H)，6.82 (1H， dd，J=1.8，7·9Ηζ，C6-H)，6.90 (2H，d，J=1.8Hz，C2-H)，6.91 (1H，d，J=7.9Hz，C4-H)，6.94 (1H，s，C2-H)，6.99 (1H，d， J=1.8Hz，C4，-H)，7.21 (1H，d，J = 7.9Hz，Cr-H)，7.23 (1H，t， J = 7.9Hz，C5-H)，7·81 (1H，s，Νϋ)。 在化合物 11 (200 mg，0.48 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 中’泰加（R)-l-(l-莕基）乙胺（162.7 mg，0·95 mmol，2.0 moleq.)及 K2C〇3 (131.3 mg ’ 0.95 mmol，2.0 moleq.)，在外 溫6 0 °C下作4小時加熱攪拌。反應終了後，將反應液注於 水中’以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq.洗 淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。再將所獲得之 黃褐色殘渣溶解於EtOH (1 ml)中，再添加35% KOHaq. (1 ml) ’在外溫8 0 °C作2小時攪拌加熱。反應終了後，將反應 液濃縮，並予注於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以 水及飽和NaClaq.洗淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓 餾去。而後將所獲得之殘渣以層析柱[矽膠，Ac〇Et-正己 '坑]純化’獲传典色油狀物53 (122.6 mg，93.8%)。 -54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經请部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 _ B7 五、發明説明（52 ) MS m/z:358 (M+) ° ^-NMR : 1.53 (3H5 d5 J=6.7Hz? CH3)5 2·〇3 (2H，dt, J=6.7，、l2.8Hz，CH2)，2.30 (3H，s，CIi3)，2.83 (2H，dt，J=6.7，12.8Hz，CH2)，4.12 (2H，dt，J=3.1，9.2Hz， cH2), 4.68 (1H5 q, J=6.7Hz, CH), 6.83 (1H5 dd5 J=1.8? 9.2Hz, C2-H)，6.94 (1H，s，C2，-H)，7.01 (1H，d5 J=1.8Hz，C4-H)，7·21 (1H，d，J=7.9Hz，C4-H)，7.48 (1H，t，J=7.9Hz，C；3-H)，7·49 (1H，t，j二7^9ΗΖ，c6-H)，7·50 (1H，t，J=7.9Hz，C7-H)，7.68 (1H, d5 J=7.9Hz, C5-H)5 7.75 ( 1H, d, J=7.9Hz? C8-H)5 7.82 (1H，s，NH)，7.88 (1H，dd，J=1.8, 7·9Ηζ，C6-H)，8·21 (1H，d， J = 7.9Hz，C7，-H)。 (實施例2 5 ) 化合物5 6之合成 首先，在9 -羥基芴54 (500 mg，2.74 mmol)之甲苯溶液 中’添加 3 -溴-1-丙醇（0.273 ml，d=1.537，3.02 mmol，1.1 moleq.)及 p-TsOH · H20 (5.1 mg，0.027 mmol，0.01 moleq·)，在室溫下攪拌1小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層‘以水及飽和NaClaq. 洗淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。繼之，將所 獲得之殘渣以層析柱[矽膠，正己烷-AcOEt]純化後，獲得 無色油狀物U (723.4 mg，87.0%)。 在化合物 (220 mg，0.66 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 中，添加（R)-3-甲氧基-α·甲芊胺（I48.5mg，0.99mmol， 1.5 moleq.)及 K2CO3 (136.8 mg，0.99 mmol，1·5 moleq.)， 在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將其注於水 中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq·洗 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
510896 A7 B7 五、發明説明（ 53 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 淨。以NaJCU乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得 二殘潰以層析柱[石夕膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色油 狀物逆（216.6 mg，88.0%)。 MS m/z:373 (M+) 〇 ^-NMR d : 1.30 (3H? d, J=6.7Hz? CH3)5 167 (2H, dt, J=6.75 13.4Hz, CH2)5 2.49 (1H? dt5 J=6.7? 14.0Hz? Cii2)，2.56 (1H，dt，J=6.7, 11.6Hz，CH2)，3.21 (2H，t5 J=6.7Hz， CH2)，3.69 丄 1H，q，J=6.7Hz，Cii)，3.78 (3H，s，OCH3)，5·59 UH，s，Cii)，6·76 (1H，dd，J=1.8, 7·9Ηζ，C6-H)，6·85 (1H，d， J=1.8Hz，C2-H)，6·87 (1H，d，J=7.9Hz，C4-H)，7:21 (1H，t， J = 7.9Hz，C5-H)，7·28 (2H，t，J=7.9Hz，C3.，C6，-H)，7·37 (2H， 丁，>7.9Hz，C2·，C7-H)，7·53 (1H，d，J = 7.9Hz，C4-H)，7.55 (1H，D，J = 7.9Hz，C5-H)，7·65 (2H，d，J=7.9Hz，C1S C8，-H)， 7.81 (1H，s，祖）。 (實施例2 6 ) 化合物5 9之合成 首先，在2-¾ 基芴 57 (200 mg，1.1 mmol)之 Me CN (3 ml) 溶液中，添加 1,3-二溴丙烷（0.22 ml，d=1.333，2.2 mmol， 2.0 moleq.)及 K2C03 (18.20 mg，1.32 mmol，1.2 moleq.)， 在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq. 洗淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。繼之，將所 獲得之殘渣以層析柱[矽膠，正己烷-AcOEt]純化後，獲得 無色柱狀晶 ϋ (202.4 mg，73.3%)。 !H-NMR : 2.35 (2H5 dt5 J=6.15 12.2Hz? CH2)5 3.64 (2H3 t5 J-6.1Hz5 CH2)5 3.86 (2H5 s? C9-H2)? 4.17 (2H, t? J=6.1Hz, -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 頁 訂 510896 A7 ____B7_ 五、發明説明（54 )
Cii2)，6·93 (1H，dd, J=1.8, 7.3Hz，C2-H)，7.11 (1H，d，J=1.8Hz， C4-H)，7.23(lH，t，J‘7.3Hz，C6-H),7.34(lH，t，J = 7.3Hz，C7-H)，7.50 (1H，d5 J=7.3Hz，C^-H)，7·67 (1H，d，J=6.7Hz，C8-H)， 7·69 (1H，t，J，6.7Hz，C5-H) 〇 在化合物丛（100 mg，0·33 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 中，添加（R)-3-甲氧基-π -曱苄胺（49.5 mg，0·33 mmol，1 moleq.)及 KjC03 (54.7 mg，0.40 mmol，1.2 moleq.)，在外 溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將其注於水中， 以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq.洗淨。以 Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘渣 以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色油狀物ϋ (216.6 mg ^ 8 8.0%) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS m/z:373 (M+)。W-NMR β ·· 1·36 (3H，d，J=6.7Hz，CH3)， 1·96 (2H，m，CIL2)5 2·65 (1H，dt，J=6.7，11·6Ηζ，CE2)，2·73 (1H，dt，J=6.7, 12·2Ηζ，CEb)，3.77 (1H，q，J=6.7Hz，CH)，3.78 (3H，s，〇CH3)，3.85(2H，s，CIL2)，4.07(2H，q，J=5.5Hz，C9-ί12)，6.77 (1H，dd，J=L8, 7·3Ηζ，C6-H)，6.89 (1H，d，J=1.2Hz， C2-H)，6.90 (1H，d，J=7.3Hz, C4-H)，6.90 (1H，d，J=7.3Hz， C2-H), 7.06 (1H, s, C4«-H)? 7.22 (1H, t, J=7.3Hz, C5-H), 7.22 (1H, t? J = 7.3Hz, C6-H)? 7.33 (1H, t, J=7.3Hz, C7.-H)? 7.49 (1H, d? J=7.3Hz? Cr-H)? 7.65 (1H3 d? J=7.3Hz5 C8.-H)? 7.68 (1H，d，J=7.3Hz，Cj.-H) o (實施例2 7 ) 化合物6 2之合成 首先，在鄰-氣驗^_ (500 mg，3.89 mmol)之 MeCN (3 ml) ______-57-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 __ B7 五、發明説明（55 ) 落液中，添加 1，3_ 二溴丙烷（0.39 ml，d=1.989，3.89 mmol，1·〇 m〇leq·)及 K2c〇3 (591.2 mg，4.28 mmol，1·1 moleq·)，在外溫6 〇 °C下加熱擾拌4小時。反應終了後，將 反應液注於-水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽 和NaClaq·洗淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。 繼之，將所獲得之殘渣以層析柱[矽膠，正己烷-Ac0Et]純 化後，獲得、無色油狀物紅（824.0 mg，84.9%)。 在化合物 (200 mg，0.66 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 中’添加（R)-3-甲氧基-α-甲苄胺（148.5 mg，0.99 mmol， 1·5 moleq.)及 K2C03 (136.8 mg，0·99 mmol，1·5 moleq.)， 在外溫6 0 °C下加熱攪掉4小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq. 洗淨。以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲 得之殘渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色 油狀物尬（222.6 mg，87.1%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS m/z:319 (M+) 〇 ]H-NMR d : 1.37 (3H? D5 J=6.7Hz, CH3)? 1.99 (2H，dt，J=6.7, 12.2Hz，CH2)，2.67 (1H，dt，J=6.7, 13.4Hz， CH2), 2.75 (1H, dt? J=6.7? 11.6Hz, CH2), 3.75-3.79 (1H, m5 CH), 3.78 (3H, s, OCH3)5 4.09 (2H, dt5 J=1.8, 6.1Hz, CH2)5 6.77(lH，dd，J=1.8,7.3Hz，C6-H)，6.89(lH，t，J=7.9Hz，C4-H)，6.90 (1H, d，J=1.8Hz，C2-H)，6·90 (1H，d，J=7.9Hz，C4-H)， 6.90(lH，d，J=7.9Hz5C3，-H)，7.20(lH，dt，J=1.8,7.3Hz，C5，-H)，7·22 (1H，t，J=7.9Hz5 C5-H)，7.4 (1H，dd，J=l-8, 7.9Hz， C6，-H)。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 ——-_________B7 五、發明説明（56 ) (實施例2 8 ) 化合物6 5之合成 首先’在間-氯酚(5〇〇 mg，3.89 mmol)之 MeCN (3 ml) 洛液中’添加 1，3-二溴丙烷（0.39 ml，d=1.989，3.89 mmol ’ 1·〇 m〇ieq )及 k2C03 (591.2 mg，4.28 mmol，1.1 moleq.) ’在外溫6 0 °C下加熱擾拌4小時。反應終了後，將 反應液注於水中，以Ac0Et萃取之。將Ac0Et層以水及飽 和NaClaq·选淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。 繼之’將所獲得之殘渣以層析柱[矽膠，正己烷· Ac〇Et]純 化後’獲得無色油狀物(884.2 mg，91.1%)。 在化合物紅（200 mg，0.66 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 中’添加（R)-3-甲氧基-α-甲爷胺（148.5 mg，0.99 mmol， 1.5 moleq.)及 K2C〇3 (136.8 mg，0.99 mmol，1.5 moleq.)， 在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq· 洗淨。以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲 得之殘渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色 油狀物❽（229·3 mg，89.7%)。 MS m/z:319 (M+)。'H-NMR d : 1·35 (3H，d，J=6.7Hz，CH3)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.88- 1.96 (2H, m, CH2)5 2.61 (1H? dt? J=6.75 11.6Hz, CH2)5 2·70 (1H，dt，J = 6.7, 11.6Hz，CK2)，3·75 (1H，q，J=6.7Hz，Cii)， 3.80 (3H，s5 〇CK3)，3.96為·04 (2H，m，CH_2)，6.75 (1H，d， J = 7.9Hz，C6-H)，6·78 (1H，d，卜7.9Hz，C6-H)，6·88 (1H，s)， 6.88- 6.92 (3H5 m)，7.17 (1H，t，J=7.9Hz，C5i-H)，7.23 (1H，t， J = 7.9Hz，C5-H)。 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（57 ) (實施例2 9 ) 化合物6 8之合成 首先’在對-氣 1分 6^6 (500 mg，3.89 mmol)之 MeCN (3 ml) 溶液中，添加 1，3-二溴丙烷（0.39 ml，d=1.989，3.89 mmol，1.0 moleq·)及 K2C03 (591.2 mg，4.28 mmol，1·1 moleq·)，在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將 反應液注於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽 和NaClaq·^淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。 繼之，將所獲得之殘渣以層析柱[矽膠，正己烷-AcOEt]純 化後’獲得無色油狀物垃（876.5 mg，90.3%)。 在化合物 E (200 mg，0.66 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 中’添加（R)-3-甲氧基-以-甲爷胺（148.5 mg，0.99 mmol， 1.5 moleq.)及 K2C03 (136.8 mg，0·99 mmol，1·5 moleq·)， 在外溫6 0 °C下加熱攪摔4小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq. 洗淨。以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲 得之殘渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色 油狀物 (293.1 mg，87.2%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS m/z:319 (M+)。^-NMR (90MHz) d: 1·35 (3H，d，J=6.4Hz， CH3)，1·91 (2H，dt，J=6.4, 12.7Hz，CH2)，2.67 (2H，dt，J=2.4, 6.4Hz，Cii2)，3.75 (1H，q，J=6.4Hz，CII)，3·79 (3H，s，OCIi3)， 3·98 (2H，t，J=6.4Hz，CH2)，6.70-6.91 (5H，m)，7·14 (3H，m)。 (實施例3 0 ) 化合物7 1之合成 首先，在3 -羥基二苯並呋喃H (500 mg，2.71 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液中，添加ι，3-二溴丙烷（0.55 ml， -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " — 510896 A7 B7 五、發明説明（58 ) d=l.989，5.43 mmol，2.0 moleq.)及 K2C03 (750.1 mg，5·43 mmol，2·0 moleq·)，♦在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應 終了後，將反應液注於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt 層以水及飽步NaClaq.洗淨。在以Na2S04乾燥後，將溶媒 減壓餾去。繼之，將所獲得之殘渣以層析柱[矽膠，正己 烷- AcOEt]純化後，獲得無色柱狀晶21 (804.3 mg， 77.0%) 〇 ^ 在化合物 2_0_ (800 mg，2.62 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 中’添加（R)-3-曱氧基-泛-甲字胺（590.2 mg，3.93 mmol， 1.5 moleq.)及 K2C03 (543.7 mg，3.93 mmol，1·5 moleq·)， 在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq. 洗淨。以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲 得之殘渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色 油狀物 U (880.8 mg，89.5%)。 MS m/z:375 (M+)。！H-NMR 丫 ： 1.38 (3H，d，J=6.7Hz，CH3)， 2·01 (2H，m，CK2)，2·70 (1H，dt，J=6.7，14.0Hz，Cii2)，2.77 (1H，dt，J = 6.7，13.4Hz，CH2)，3·80 (1H，q，J = 6.7Hz，CH)5 3.80 (3H，s，OCH3)，4.10-4.17 (2H，m，CH2)，6·79 (1H，dd， J=1.8, 7.3Hz，C6-H)，6.91 (1H，d，J=1.8Hz，C2-H)，6·92 (1H， d，J = 7.3Hz，C4-H)，7.02 (1H，dd，J=2.5，8·6Ηζ，C3，-H)，7.24 (1H，t，J=7.3Hz，C5-H)，7·33 (1H，t，J = 7.3Hz，C6，-H)5 7.41 (1H，d，J=2.5Hz，Cr-H)，7.45 (1H，dt，J=1.2, 7.3Hz，C7.-H)， 7.46 (1H，d，J = 7.3Hz，C5，-H)，7·55 (1H，d，J=8.6Hz，C4-H)， -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 請 先 閲 讀 背 5 I 事 項 再
填I !·裝 頁I 訂 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 _______^_ 五、發明説明（59 ) 7.91 (1H，d，J=7.3Hz，C8，-H)。 (實施例31) 化合物74之合成 首先’在 2 -茶醇 7 2 (300.0 mg，2·16 mmol)之無水thf (3 ml)溶液中，添加 3 -溴-1-丙醇（300 ml，d=1.537，2 16 mmol，1.0 moleq.)及 pph3 (622.7 mg，2.37 mmol，i.i moleq.) ’ 又在其中添加 DEAD (0.41 ml，d二 1.106，2.37 mmol，1.1 p〇leq·)之THF (3 ml)溶液在室溫下攪拌4小時。 反應終了後，將反應液注於水中，以AcOEt萃取之。將 AcOEt層以水及飽和NaClaq.洗淨。在以Na2S04乾燥後，將 溶媒減壓餾去。繼之，將所獲得之殘渣以層析柱[矽膠， 正己烷- AcOEt]純化後，獲得無色油狀物21 (551.8 mg， 100.0%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在化合物 22_(200 mg，0.75 mmol)之 MeCN (5 ml)溶液 中，添加（R)-3 -甲氧基-α -甲爷胺（198.8 mg，1.33 mmol， 1.5 moleq·)及 K2C〇3 (156.5 mg，1.13 mmol，1.5 moleq.)， 在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq. 洗淨。以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲 得之殘渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色 油狀物 21 (230.8 mg，91.3%)。 MS m/z:335 (M + )。W-NMR d : 1.41 (3H，d，卜6·7Ηζ，CK3)， 2.13 (2Η, dt? J=6.7, 12.8Hz5 CH2)5 2.73 (1H3 dt? J=6.75 11.6Hz? CH2)，2·85 (1H，dt，J=6.7, 11.6Hz，CH_2)，3.79 (3H，s，OCH3)， 3·83 (1H，q，J = 6.7Hz，CH)，4·23 (2H，dt5 J=1.2, 6·1Ηζ，CII2)， -62- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（60 ) 6.80 (1H，dd，J=2.457.9HZ，C6-H)，6.83(lH，d，J=7.3HZ，C2·-H)，6.92 (1H，d，J=2.4’Hz，C2-H)，6.93 (1H，d，J=7.9Hz，C4-H)， 7·24 (1H, t，J = 7.9Hz，C5-H), 7.39 (1H，t，J=7.9Hz，C6,-H)， 7.45 (1H，d，J = 7.9Hz，C4-H)，7.48(lH，dd，J=1.2,7.9Hz，C3·-H), 7.52 (1H，dt，J=1.2, 7.9Hz，C7.-H)，7.83 (1H，d，J = 7.9Hz, C5，-H)，8·22 (1H，d，J=7.9Hz，C8，-H)。 (實施例L2 ) 化合物7 7之合成 首先，在 2 -莕硫醇 U (300 mg，1.87 mmol)之 CH2C12 (5 ml)溶液中，添加 1，3 -二溴丙烷（0.23 ml，d= 1.989，2.25 mmol，1.2 moleq.)及 Et3N (0.31 ml，d=〇.726，2.25 mmol， 1.2 moleq·)，在外溫40 °C下加熱攪拌4小時。反應終了 後，將反應液注於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層先 以5% HClaq.、水，再以飽和NaClaq.洗淨。在以Na2S04乾 燥後，將溶媒減壓餾去。繼之，將所獲得之殘渣以層析柱 [矽膠，正己烷-AcOEt]純化後，獲得無色油狀物丛（241.3 mg，45.9%) 0 經身部中央標準局員工消費合作社印製 在化合物丛（241 mg，0.86 mmol)之 MeCN (5 ml)溶液 中’添加（R)-3-甲氧基-α-甲爷胺（193.0 g，1.29 mmol，1.5 moleq.)及 K2C03 (177.8 mg，1.29 mmol，1.5 moleq.)，在外 溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將反應液注於水 中’以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq·洗 淨。以NaJCU乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得 之殘渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色油 狀物 U (209.8 mg，69.7%)。 __ -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 510896 A7 B7 五、發明説明（61 ) MS m/z:351 (M+)。iH-NMR d : 1.38 (3H，d，J=6.7Hz，CH3)， 2.01 (2H? dt? J=6.7Hz? CH2)? 2.73 (2H5 dt, J=6.7, 25.0Hz? CH2)9 3.80 ( 1 H? q, J=6.7Hz? CH)? 3.80 (3H, s5 OCH3), 4.13 (2H，m，CH2)，6.79 (1H，dd，J=1.8, 7.3Hz，C6-H)，6·91 (1H，d， J二 1.2Hz，C2-H)5 6.92 (1H，d5 J=7.3Hz，C4-H)，7.02 (1H，dd， J=2.5，7.3Hz，C3.-H)，7.24 (1H，t，J=7.3Hz，C5-H)，7·33 (1H，t， J = 7.3Hz，CfH)，7·41 (1H，d，J=2.5Hz，Cr-H)，7·45 (1H，dt， J=l.2, 7·3Ηζ，C7.-H)，7·46 (1H，d，J=7.3Hz，C4-H)，7.55 (1H， d，J = 7.3Hz，C5-H)，7.91 (1H，d，J=7.3Hz，C8…H)。 (實施例3 3 ) 化合物8 0之合成 首先，在 5-羥基啕哚 21 (500 mg，3.76 mmol)之 MeCN (5 ml)溶液中，添加 1,3-二澳丙统（833.9 mg，d= 1.989，4.13 mmol，1.1 moleq.)及 K2C03 (570.9 mg，4.13 mmol，1·1 moleq.)，在外溫6 0 °C下作4小時之加熱攪拌。反應終了 後，將反應液注於水中。以AcOEt萃取之。將AcOEt層以 水及飽和NaClaq.洗淨。以Na2S04乾燥後，將溶媒減壓餾 去。繼之，將所獲得之殘渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己 烷]純化，獲得無色油狀物21(5 86 mg，61.4%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR d : 2.33 (2H, dt, 1=6.1, 12.2Hz? CH2), 3.63 (2H? t, J-6.1Hz, CH2), 4.13 (2H, t? J=6.1Hz, CH2), 6.47 (1H, t, J=2.4Hz, C3-H), 6.85 (1H? dd, 1=2.4, 8.5Hz, C6-H), 7.12 (1H, d, J = 2.4Hz, C4-H)? 7.17 (1H, t, J=2.4Hz? C2-H), 7.26 (1H5 d5 J=8.5Hz? C7-H)，8.03 (1H，s，職）。 在化合物 (200 mg，0.79 mmol)之 MeCN (3 ml)溶液 -64 - 本紙張尺度適用中Ϊ國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一~ 510896 A7 ____ B7_ ____ 五、發明説明（62 ) 中，添加（R)-3-甲氧基-α-甲苄胺（118.1 mg，0.79 mmol， 1.5 moleq.)及 K2C03 (130.6 mg，0.94 mmol，1·2 moleq.) ’ 在外溫4 0 °C下加熱攪掉4小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq· 洗淨。以Na2S〇4乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲 ί于之殘逢以層析柱[石夕膠，AcOEt-正己:t完]純化，獲得無色 油狀物尬(265 mg ^ 82.2%) 〇 MS m/z:324(M+) 〇 !H-NMR ί ： 1.38 (3Η? d, J=6.7Hz5 CH3)5 2.01 (2H，dt，J=6.7, 12.8 Hz, CH2)，2.67 (1H, dt，J=6.7, 11·6Ηζ， CH2)，2.74 (1H, dt，J=6.7, 13.4Hz，Cii2)，3.78 (1H，q，J=6.7Hz， CH)，3.81 (3H, s，OCK3)，4.02-4.09 (2H，m，CH2)，6.47 (1H，t， J = 3.1Hz，C3’-H)，6.78 (1H，dd，J=3.1，7·9Ηζ，C6-H)，6·83 (1H， dd，J二2.4，8.5Hz，C6.-H)，6.90 (1H，d，J = 3.1Hz，C2-H)，6.91 (1H，d，J = 7.9Hz，C4-H)，7.09 (1H，d，J=2.4Hz，C^-H)，7.18 (1H，T，J二3.1HZ，Cr-H)，7.23 (1H，T，J=7.9Hz，C5-H)，7.27 (1H，d，J = 8.5Hz，C7-H)，8.07 (1H，s, NH} 〇 (實施例3 4 ) 化合物8 3之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先，在4-苯盼^1 (400 mg，2·3 5 mmol)之MeCN (5 ml) 落液中，添加 1，3-二溴丙烷（0.48 mg，d=l.989, 4.7 mmol， 2.0 moleq.)及 K2C03 (389.3 mg，2.82 mmol，1.2 moleq·)， 在外溫60 °C下作4小時之加熱攪拌。反應終了後，將反應 液注於水中。以AcOEt萃取之。將Ac0Et層以水及飽和 NaClaq.洗淨。以NaJC»4乾燥後，將溶媒減壓餾去。墻 之，將所獲得之殘渣以層析柱[矽膠，Ac〇E卜正己烷]純 — -65- 本紙張IS用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 510896 A7 ---~______ __ 五、發明説明（63 ) 化’獲得無色柱狀晶il (564.9 mg，82.5%)。 在化合物 (300，mg，1.03 mmol)之 MeCN (4 ml)溶液 中’添加（R)-3-曱氧基-以-曱芊胺（309.3 mg，2.06 mmol， -·〇 moleq.)每 K2C03 (284.9 mg，2·06 mmol，2.0 moleq·) ’ 在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。反應終了後，將反應液注 於水中，以AcOEt萃取之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq. 洗淨。以N^2S04乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲 得之殘渣以層析柱[矽膠，AcOEt-正己烷]純化，獲得無色 柱狀晶虹（311.9 mg，83.8%)。 MS m/z:361 (M+)。^-NMR d : 1·36 (3H，d，J=6.7Hz，CHj)， ^93-2.01 (2H, m, CH2)? 2.65 (1H, dt5 J=6.7, 11.6Hz, CH2)? 2*73 (1H? dt? J = 6.7? 11.6Hz, CH2)5 3.77 ( 1 H? q5 J = 6.7Hz5 CH)5 3.80 (3H，s，〇CH3)，4·02-4·10 (2H，m，Cii2)，6·79 (1H，dd， J=1.8, 7.3Hz, C6-H), 6.90 (1H, d? J=1.8Hz? C2-H)? 6.91 (1H? d, J-7.3Hz5 C4-H), 6.95 (2H? dt, J=2.4, 9.2Hz, C3-H)5 7.24 (1H，t，J=7.3Hz，C5-H)，7.30 (1H，t，J=7.3Hz，C4、H)，7.42 (2H，t5 J = 7.3Hz，C3V-H)，7.51 (2H，dt，J=2.4,9.2Hz，C2V- H)，7·55 (2H，dd，J=1.2, 7·3Ηζ5 Cw-H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例3 5 ) 化合物8 8之合成 首先’在（R)-3 -甲氧基-α-甲罕胺（600 mg，4.0 mmol)之 CH2C12 (5 ml)溶液中，添加乙基丙二醯氣（662.4 mg， d=1.176，4.4 mmol，1·1 moleq·)及 Et3N (0.66 ml，d=0.726， 4.8 mmol，1.2 moleq·)，在室溫下作2小時之攪拌。反應終 了後，將反應液注於水中。以CH2C12萃取之。將CH2C12層 -66 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ''~" A7 B7 五、發明説明（64 ) _ 依序以5% HClaq.、水及飽和NaClaq.洗淨。以Na2S04乾燥 後’將溶媒餾去。繼之，將所獲得之結晶以層析柱[石夕 膠’正己烷-AcOEt]純化，獲得無色柱狀晶仏（790 mg， 9M%) 〇 1H-NMR d ·· 1·21 (3H，t5 J=6.7Hz，CH2CH3)，1.42 (3H，d，J=6.7Hz， Cl·)，3·23 (2H，d，J=4.3Hz，CH2)，3.73 (3H，s，〇CK3)，4.12 (2H， 七 J = 6.7Hz、CIi2CH3)5 5.04 ( 1H，dt，J=6.7, 14.0Hz，CE)，6.72 〇H, dd? 1=1.8, 7.9Hz? C6-H)? 6.79 (1H? d, J=1.8Hz; C2-H)? 6.83 (1H，d，J=7.9Hz，C4-H)，7·18 (1H，丁，J=7.9Hz，C5-H)， 7·36 (1H，s，祖）。 在化合物^1(897.6 mg，3.39 mmol)之 EtOH (5 ml)溶液中， 添加10% NaOHaq (2 ml)，以外溫8(TC作1小時加熱授拌。 反應終了後，將反應液濃縮，以5% HClaq.使其成爲酸 性，再將反應液注於水中。再以AcOEt將其萃取之。將 AcOEt層以5% HClaq·、水、而後再以飽和NaClaq.予以洗淨 後，以Na2S04乾燥之，再將溶媒餾去。將所獲得之結晶以 層析柱[矽膠，正己烷-AcOEt]純化，獲得無色柱狀晶M (790 mg，98.4%) 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lH-NMR d : 1.47 (3H, d? J=6.7Hz5 CH3)? 3.27 (2H? d5 J=9.2Hz? CH2)? 3.77 (3H, s5 OCH3)? 5.05 (1H? dt5 J=6.7? 14.0Hz5 CH)5 6·78 (1H，dd，J = 2.4,7.9Hz，C6-H)，6.83(lH，d，J=2.4Hz5C2-H)，6·86 (1H，d，J = 7.9Hz，C4-H)，7.23 (1H，t，J=7.9Hz，C5-H), 7·47 (1H, D，J = 7.9Hz，NH) 〇 ' 在化合物(400 mg，1·68 mmol)之 DMF (5 ml)溶液中， -67- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇χ297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（65 ) 參 - ----- 添加（R)-3-甲氧基-α -甲苄胺（278.5 mg，1.86 mmol，1.1 moleq.)及 WSC · HCr(389.5 mg，2·02 mmo卜 1.2 moleq.)， 在室溫下加熱1小時。反應終了後，將反應液注於水中， 以AcOEt萃％之。將AcOEt層以水及飽和NaClaq·洗淨。以 NajO4乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘渣 以層析柱[矽膠，正己烷-AcOEt]純化，獲得無色柱狀晶虹 (615.4 mg ^98.5%) 〇 MS m/z:370 (M+) 〇 ^-NMR : 1.42 (6H? d? J=6.7Hz? CH3)? 3.15 (2H，s，CH_2)，3.75 (6H，s，OCH3)，5.04 (2H，dt，J=7.9, 14.7Hz，CiL)，6.77 (2H，dd，J=2.4, 7.9Hz，C6,6,-H)，6·80 (2H， d，J = 2.4Hz，C2,2，-H)，6·83 (2H，d，J=7.9Hz，C4,4.-H)，7.20 (2H， T，J = 7.9Hz，C5 5,-H)，7.47 (2H，s，NH)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在化合物il (100 mg，0.270 mmol)之無水THF (5 ml)溶液 中’在冰冷下添加BH3 · THF 1 mol溶液（0.59 mg，0.59 mmol，1·2 moleq·)將溫度昇溫至室溫，予以攪拌3小時。 反應終了後，將反應液注於水中，再添加5% HClaq.形成 酸性後，以AcOEt萃取之。將5% HClaq.形成鹼性後，以 AcOEt萃取。再將AcOEt層以水及飽和NaClaq.洗淨。以 NajO4乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘渣 以層析柱[矽膠，正己烷-AcOEt]純化，獲得無色柱狀晶丛 (76.3 mg ^ 82.6%) 〇 MS m/z:342 (M+)。^H-NMR d : 1.43 (6H，d，J=6.7Hz，CK3)， 1.62 (2H，dt，J=6.7, 13.4Hz，Cfib)，2·46 (2H，dt，J=6.7, 13·4Ηζ5 CH2), 2.54 (2H, dt, 1=6.7, 11.6Hz, CH2), 3.70 (2H5 q5 J=6.7Hz5 -68- 本紙張尺度適用中國國篆CNS ) A4規格（210X 297公釐) ~ ~ ~ 510896 A7 B7 五、發明説明（66 ----^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH)，3.80 (6Η，s，OCH3)，6.77 (2Η，dd，J=2.4, 7.3Hz，C6,6.-H)5 6·86 (2H，d，J=2.4Hz;C2,2，-H)，6·87 (2H，d，卜7.3Hz，C4,4.-H)， 7.23 (2H，T，J=7.3Hz，C5,5-H)。 (實施例3 6,） 化合物9 3之合成 首先’在（R)-l-(l-秦基）乙胺(600 mg，3·5 mmol)之 CH2C12 (5 ml)溶液中，添加乙基丙二醯氣（580.3 mg， ¢1:1.176 ’ 2.85 mmol，1.1 moleq.)及 Et3N (〇·559 mg， d二0.726，4.2 mmol，1.2 moleq.)，在室溫下作 2 小時之攪 拌。反應終了後，將反應液注於水中。以CH2C12萃取之。 f 將CH2C12層依序以5% HClaq.、水及飽和NaClaq.洗淨。以 NaJO4乾燥後，將溶媒館去。繼之，將所獲得之結晶以層 析柱[矽膠，正己烷-AcOEt]純化，獲得無色柱狀晶过 (662.9 mg ^ 66.5%) 〇 ^-NMR d ： M6 (3H, T? J=7.3Hz? CH2CH3), 1.60 (3H, d5 J二7.3HZ，CH3)，3.24 (2H，dd，J=17.7, 26.3Hz，CH2)，4.07 (2H, q, J-7.3Hz, CH2CH3)5 5.89 (1H? dt5 J=7.3, 14.6Hz? CH)? 7.35 (1H，d，J=7.9Hz，NH)，7.38 (1H，t，J = 7.9Hz，C3-H)，7·44 (1H， t，J二 12·2Ηζ，C6-H)，7·45 (1H，d，J=7.9Hz，C2-H)，7·46 (1H，T, J=12.2Hz，C7-H)，7.72 (1H，d，J=7.9Hz，C4-H)，7·79 (1H，d， J = 7.9Hz，C5-H)，8.03 (1H，d，J=7.9Hz，C8-H)。 在化合物迎（662.5 mg，2.32 mmol)之 Et OH (5 ml)溶液 中，添加10% NaOHaq· (2 ml)，以外溫80 °C作1小時加熱 攪拌。反應終了後，將反應液濃縮，以5% HClaq·使其形 成爲酸性後，再將反應液注於水中。再以AcOEt將其萃取 請 閎 讀 背 5
I r 訂 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896
五 '發明説明（67 <。再將AcOEt層以5%HClaq.、水、而後以飽和NaClaq.予 以洗淨後，以NaJO·4乾燥之，再將溶媒餾去。將所獲得之 結晶以層析柱[矽膠，正己烷_ Ac〇Et]純化後，獲得無色柱 狀晶 2J_ (596.0 mg，99.8%)。 ^-NMR : 1.66 (3H, d, J=6.7Hz, CH3)9 3.20 (2H, dd3 J=18.3, 29.9Hz，Cil2)，5.91 (1H，dt，J=6.7, 14.7Hz，CK)，6·99 (1H，d， >7·3Ηζ，Νφ，7·43 (1H，t，J=7.9Hz，C3-H)，7·48 (1H，t，J=7.9Hz， C6-H)，7.49 (1H，d，J=7.9Hz，C2-H)，7·53 (1H，dt，J=1.2, 7·9Ηζ， C7-H)，7.77 (1H，d, J=7.9Hz，C4-H)，7.83 (1H，d，J=7.9Hz， CVH)，8_00 (1H，d，J=7.9Hz，C8-H)。 在化合物 £1 (400 mg，1.56 mmol)之 DMF (5 ml)溶液中， 添加（R)基）乙胺（293 2 mg，1.71 mmol，1 · 1 moleq·) 及 WSC · HC1 (359.2 mg，1.87 mmol，1.2 moleq.)，在室溫 下作1小時攪拌。反應終了後，將反應液注於水中。再以 Ac〇Et萃取之。將AcOEt層以5%水及飽和NaClaq·予以洗淨 後’以NaJCU乾燥之，再將溶媒減壓餾去。將所獲得之結 晶以層析柱[矽膠，正己烷-AcOEt]純化後，獲得無色柱狀 晶 £2 (615.1 mg，96.4%) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在化合物£1 (100 mg，〇·24 mmol)之無水THF (5 ml)溶液 中’在冰冷下添加BH3 · THF 1 mol溶液（0.54 mg，0.54 mmol，2·2 moleq.)將溫度昇溫至室溫，予以作3小時攪 拌。反應終了後，將反應液注於水中，再添加5% HClaq. 使其形成酸性，再以AcOEt將其萃取之。在5% HClaq.層中 添加5% NaOHeq.予以形成驗性後，以AcOEt萃取之。將 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 ___B7 ______ 五、發明説明（68 )
AcOEt層以水及飽和NaClaq.洗淨後，以Na2S04乾燥之，再 將溶媒減壓餾去。將所獲得之結晶以層析柱[矽膠，正己 烷-AcOEt]純化後，獲得無色油狀物ϋ (82.0 mg， 88.0%)。 · MS m/z:382 (M+)。b-NMR β ·· 1.47 (6H，d，J=6.7Hz，Cii3)， 1·72 (2H，dt，J=6.7, 13·4Ηζ，CH2)，2.62 (2H，dt，J=6.7, 13·4Ηζ， CH2)? 2.68 {2H? dt? J=6.7, 11.6Hz? CH2)5 4.60 (2H? q? J-6.7, CH)，7.45 (2H，t，J二7.9Hz，C3,3.-H)，7.48 (2H，dt5 J=l.8, 7.9Hz， C6,6，-H)，7.50 (2H，t，J=7.9Hz，C7,7.-H)，7.60 (2H，d，J=7.9Hz， C2,2，-H)，7·74 (2H, d，J=7.9Hz，C4,4-H)，7.87 (2H，dd，J二l·8, 7.9 H z，C 5 5 · _ H)，8 · 16 (2 H，d，J=7 · 9 H z，C 8，8 …H) o (實施例3 7)化合物103之合成 化合物102 首先’在6-輕基黃嗣（300 mg，1.26 mmol)之乙腈（5 ml) 溶液中，添加 1，3-二溴丙烷（0.26 ml，d=1.989，2·52 mmol，2.0 mol eq.)及碳酸鉀（208.8 mg，1.51 mm〇l，I2 mol eq·)，在外溫6 0°C下加熱攪拌4小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙酷萃取之。 以水及飽和食鹽水將乙酸乙§旨層洗淨。在以硫酸納予以乾 燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘潰以層析柱 [矽膠，乙酸乙酯-正己烷]純化，獲得無色柱狀晶之化合 物 111，其量爲 361.8mg(80.0%)。 MS m/z:375 (Μ.)。^-NMR 3 ·· 2.34-2·39 (2H，m，Cik)， 3·62 (2H，t，卜6.7Hz，CEi)，4.22 (2H，t，h6.7Hz，cH!)，6·82 ___-71 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -- 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) (1H，s，Ar-H)，7.29 (1H，dd，J二3.1，9·2Ηζ，Ar-E)，7.51 (4H， m, Ar-H, dD, J = 3.1, 9.2Hz, Ar-H), 7.51 (4H, m? Ar-H)5 7.61 (1H，d，J=3.1Hz，Ar-H)，7.92 (1H，dd，J=1.8，7.9Hz，Ar-H)， 7.19 (1H? dd, J = 3.1, 9.2Hz? Ar-H)5 7.44-7.53 (7H, m? Ar-H), 7.57 (1H，d, J=3.1Hz，Ar-£L)，7·68 (1H，d，J=7.3Hz，Ar-H)5 7.74 (1H，D，J=7.9Hz，Ar-H)，7.86 (1H，D，J=7.9Hz，Ar-E)， 7.91-7.93 (2H, m, Ar-H), 8.19 (1H5 d, J=8.5Hz5 Ar-H) ° 化合物103 首先，在上述化合物 102 (125.8 mg，0.38 mmol，1.2 mol eq·)之乙腈（3 ml)溶液中，添加（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺（50 mg，0.29 mmol)及碳酸钾（60.5 mg，0.44 mmol，1.5 mol e q.)，在夕卜溫4 0 °C下加熱攪掉4小時。 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙醋萃取之。 以水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。在以硫酸鈉予以乾 燦後，將溶媒減壓傲去。而後，將所獲得之殘潰以層析柱 [矽膠，乙酸乙酯-正己烷]純化，獲得無色油狀化合物 103，其量爲 67.1 mg (89.5%)。 MS m/z:449 (M+)。W-NMR d : 1.55 (3H，d，J = 6.7Hz， CH^, 2.04, (2H, t, J-6.1Hz, CH^), 2.07 (1H5 s? NH), 2.82 (2H，m，CH^)，4.15 (1H，t，J=6.1Hz，CH!)，4.71 (1H，Q， J二6.7Hz，Cii)，6.82 (1H，s，Ar-H)，7.19 (1H，dd，J二3.1，9.2Hz， Ar-H)，7.44-7.53 (7H, m, Ar-E), 7.57 (1H，d，J=3.1HZ, Ar-H)， 7.68 (1H，d，J二7·3Ηζ，Ar-ϋ)，7·74 (1H，d，J = 7.9Hz5 Ar-£L)， 7.86 (1H? d, J=7.9Hz, Ar-H)5 7.91-7.93 (2H, m? Ar-H)3 8.19 -72 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 填衰_ 頁 訂 510896 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) (1H，d，J=8.5Hz，Ar-ϋ)。 (實施例3 8)化合物，1〇6之合成 化合物105 首先，在 9·-羥基苗 1〇4 (5〇〇 mg，2.74 mmol)之甲苯（5 ml) 溶液中，添加3-溴-1·丙醇（0,273如，d=1 537，3〇2 _〇1， 1.1 mol eq.)及對-甲苯磺酸.水合物」mg，〇 〇27， 0·01 mol eqj，在室溫攪拌i小時。 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之。 以水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。在以硫酸鈉予以乾 燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘渣以層析柱 [矽膠，正己烷-乙酸乙酯]純化，獲得無色油狀之化合物 105，其量爲 723.4 mg (87.0%)。 化合物106 首先，在上述化合物105 (106.2 mg，〇 h m n。 v ^ u.j) mmo卜 1.2 mol eq.)之乙腈（3 ml)溶液中，添加（R)-( + )小（1•萘基）乙胺 mg，0.29 mmol)及碳酸钾（48·4 mg，〇 以…t V δ mm〇卜 12 m〇1 eq.)，在外溫60°C下加熱攪摔6小時。 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙醋萃取之。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。名 在以瓴酸鈉予以乾 燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘造以層析柱 [矽膠，乙酸乙酯-正己烷]純化，獲得無色油二之^合二 106，其量爲 33 ·7 mg (76.1%)。 口 MS m/z:393 (M+)。^-NMR cT: 1·47 (3H，d ，，〜ό·1Ηζ，CH!)， 1·70-1.76 (2Η· m，Cib), 2.60-2.71 (2Η，m rw、 —一 八叫，3.26 (2H，t5 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（71 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J = 6.1Hz5 CH2), 4.61 (1H? q, J=6.7Hz? CH)? 5.59 (1H? s? CH)5 7.26 (1H? t5 J-7.3Hz； Ar-H), 7.28 (1H? T5 J=7.3Hz5 Ar-H), 7·37 (1H, d，J=7.3Hz, Ar-Hj，7_38 (1H，t，J=7.3Hz，Ar-H)， 7.46 (1H，t，J=7.3Hz，Ar-a)，7·48(1Η，t，J=7.3Hz，Ar-H)， 7.49 (1H, t, J-7.9Hz? Ar-H), 7.53 (1H? d, J=7.3Hz? Ar-H)? 7·54 (1H，d, J = 7.3Hz，Ar-H)，7.63 (1H，d，J=6_7Hz，Ar-H)， 7.66 (2H, d? J-7.9Hz? Ar-H), 7.75 (1H5 d? J-8.5Hz, Ar-H), 7·88 (1H，d，J=7.9Hz，Ar-H)，8·20 (1H, d，J二8.5Hz，Ar-H)。 (實施例3 9)化合物109之合成 化合物108 首先，在2-羥基苯並呋喃107 (500 mg，2.71 mmol)之乙 腈（5 m 1)溶液中，添加1，3 -二溴丙燒（0.5 5 m 1，1 _989， 5.43 mmol，2.0 mol eq.)及碳酸钾（750.1 mg，5.43 mmol， 2.0 m ο 1 e q.)，在外溫6 0 °C下加熱攪拌4小時。 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之。 以水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。在以硫酸鈉予以乾 燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘渣以層析柱 [石夕膠，乙酸乙醋-正己燒]純化，獲得無色油狀化合物 108，其量爲 804.3 mg (77.0%)。 化合物109 首先，在上述化合物 108 (106.9 mg，0.35 mmol，1.2 mol eq.)之乙腈（3 ml)溶液中，添加（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺（50 mg，0.29 mmol)及碳酸钾（60.5 mg，0.44 mmol，1.5 mol eq.)，在外溫60°C下加熱攪拌6小時。 -74 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 閱 讀 背 意 事 項 再 填 頁 訂 510896 A7 B7 五、發明説明 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項 再 填 頁 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之。 以水及飽和食鹽水將*乙酸乙酯層洗淨。在以硫酸鈉予以乾 燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘渣以層析柱 [矽膠，乙酸，乙酯-正己烷]純化，獲得無色油狀之化合物 109，其量爲 67.2 mg (58.3%)。 MS m/z:395 (M+)。！Η·ΝΜΙΙ 6 : 1.53 (3H，d，J=6.7Hz， CH3), 2.02-2.07 (2H? m? CH^), 2.78-2.89 (2H? m, CH2), 4.13-4.16 (2H，m，CH_i)，4.69 (1H，q，J = 6.7Hz，CHJ，7.00 (1H，dd5 J = 2.4, 8.6Hz，Ar-H)，7·33 (1H，t，J=7.3Hz，Ar-H)，7.38 (1H，d， ]=2Allz, Ar-H), 7.44-7.51 (6H, m, Ar-H), 7.67 (1H? d? 1=1,3Hz, Ar-H), 7.75 (1H, d, J-7.9Hz, Ar-H), 7.87 (1H? dd? J-2.4, 9.7H，Ar-H)，7.89 (1H，d，J=7.9Hz，Ar-H)，8.22 (1H，d，J = 8.6Hz， Ar-H) .° (實施例4 〇 )化合物112之合成 化合物111 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先，在5-經基吲嗓ΠΟ (500 mg，3.76 mmol)之乙腈（3 ml)溶液中，添加 1，3-二溴丙烷（833.9 mg，d= 1.989，4.13 mmol，1_1 mol eq.)及碳酸鉀（570.9 mg，4.13 mmol，1.1 mol eq.)，在外溫6 0 °C下加熱攪掉4小時。 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之。 以水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。在以硫酸鈉予以乾 燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘渣以層析柱 [矽膠，乙酸乙酯-正己烷]純化，獲得無色油狀之化合物 11 1，其量爲 586 mg (61.4%)。 75- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經身部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 __B7 五、發明説明（73 ) lH-NMR ^ : 1.70 (3H? d, J-6.7Hz, CH2), 3.63 (2H? t? J-6.7Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J=6.7Hz9 CH2_)5 6.47 (1H? t? J = 2.4Hz? Ar-H), 6.85 (1H, dd, J=2.4? 9.2Hz? Ar-H), 7.12 (1H? d? J=2.4Hz5 Ar-H), 7.17 (1H, t, J = 2.4Hz, Ar-H)? 7.26 (1H, d9 J=8.5Hz? Ar-iL)，8.03 (1H，s，NH)。 化合物1 12 首先，在i上述化合物 111 (65.3 mg ’ 0.26 mmol ’ 1.5 mol eq.)之乙腈（3 ml)溶液中，添加（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺（29·3 mg，0.17 mmol)及碳酸鉀（35.5 mg，0.26 mmol，1·5 mol eq.)，在外溫6(TC下加熱攪拌6小時。 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之。 以水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。在以硫酸鈉予以乾 燥後，_將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之殘渣以層析柱 [矽膠，乙酸乙酯-正己烷]純化，獲得無色油狀之化合物 112，其量爲 36.5 mg (62.0%)。 MS m/z:344 (M+)。iH-NMR d : 1.52 (3H，d，J二6·1Ηζ， CH^, 1.99-2.04 (2H? m, 2.76-2.86 (2H? m? CH^), 4.05- 4·12 (2H，m，嗎)，4·67 (1H，q，J = 6.1Hz，CE)，6.47 (1H，s， Ar-H), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz? Ar-H), 7.09 (1H, d? J = 2.4Hz, Ar-ϋ)，7.17 (1H，t，J = 2.4Hz，Ar-H)，7.26 (1H，d J = 9.2Hz，Αγη)， 7.44-7.50 (3H， m， Ar-ϋ)， 7.67 (1H， d， J 二 7.3Hz， Ar-ϋ), 7.74(lH，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.87(lH，dd，J=2.4,6.7Hz，Ar-K)，8.10 (1H，s，NK)，8.20 (lH，d，J = 7.9Hz，Ar-E)。 (實施例4 1 )化合物117之合成 -76- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X Μ?公釐）—一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T B7 五、發明説明（74 ) —~" --- 化合物1 1 4 々首先，在（R)-(十）4:0-萘基）乙胺（600 mg，3.5 mmol)之二 氯甲烷（5 ml),谷液中，添加乙基丙二醯氯ιΐ3 (58〇 3， 乂h mmo卜 u m〇1 eq )及三乙胺（〇 59 ^，d=〇 726，3 85 mmol ’ ι·ι mol eq.)，在室溫下加熱攪拌2小時。 反應終了後，.將反應液注於水中，以二氯甲烷萃取之。 依序以）％ gCl水溶液、以水及飽和食鹽水將二氯甲燒層洗 =。在以硫酸鈉予以乾燥後，將溶媒餾去。而後，將所獲 侍之結晶以層析柱[矽膠，乙酸乙酯_正己烷]純化，獲得 與色柱狀晶之化合物114，其量爲662 9 (66.5%)。 H-NMR d : 1.16 (3H5 t? J = 7.3Hz, CH2CH1)5 1.60 (3H5 d, J-7.3Hz，CHi)，3.24 (2H，dd，J=17.7, 26.3Hz，CK!)，4.07 (2H， q? J = 7.3Hz5 CHiCH3)? 5.89 (1H, dt5 J = 7.35 14.6Hz? CH)? 7.35 (1H，d，J:7.9Hz，NK)，7.38 (1H，t，J=7.9Hz，Ar-K)，7·44 (1H， t，J=12.2Hz，Ar_E)，7.46 (1H，t，J=12.2Hz，Ar-H)，7·72 (1H， d，J = 7.9Hz，Ar-ii)、7·79 (1H，d，卜7.9Hz，Ar-a)、8.03 (1H， d，J = 7.9Hz，Ar-H)。 化合物1 1 5 首先，在上述化合物114 (662.5 mg，2.32 mmol)之乙醇（5 ml)溶液中，添加1 〇%氫氧化鈉在外溫8 〇 °C下加熱攪拌4小 時。 反應終了後，將反應液濃縮，以5 %鹽酸水溶液令其成 爲酸性後，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之。依序 以5% HC1水溶液、水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。在 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7
以硫酸銷予以乾燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得 之結晶以層析柱[矽叔，乙酸乙酯·正己烷]純化，獲得無 色油狀化合物115，其量爲659·5 mg。 !H-NMR ; 1.66 (3Η, d? J=6.7Hz? CHs), 3.20 92H, dd, J=i8.3 29.9Hz，CH_2_)，5.91 (1H，dt，J=6.7, 14_7Hz，Cii)，6.99 (1H，d J二7·3Ηζ，顺)，7·43 (1H，t，J=7.9Hz，Ar.，7·48 (1H，d5 J=7.9Hz，
Ar-H), 7.53 <1H? dt, J-i.2? 6.7Hz5 Ar-H), 7.77 (1H? d5 J=8.5Hz5
Ar-H)? 7.83 (1H5 d5 J=7.9Hz? Ar-H)5 8.00 ( 1H5 d3 J=8.5Hz5 Ar-H)。 ， 化合物116 首先’在上述化合物115 (5〇 mg，〇」9 mmol)之N，N-二曱 基甲醯胺（3 ml)溶液中，添加+ 莕基）乙胺（45 〇 mg，0.21 mmo卜 1.1 m〇i eq·)及 WSC · HC1 (44·9 mg，〇 23 mmol，1.2 mol eq·)，在室溫下攪拌i小時。 經 •濟 部 中 央 標 準 員 工 消 t 合 作 社 印 製 反應終了後，將反應液注於水中，以乙酸乙酯萃取之。 以水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。在以硫酸鈉予以乾 燥後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之結晶以層析柱 [矽膠，乙酸乙酯-正己烷]純化，獲得無色柱狀晶之化合 物 116，其量爲 61.6 mg (70.5%)。 h-NMR d : 1·43 (3H，d，J=6.7Hz，1.72 (3H，d， J=6.7Hz，Cty，3.38 (2H，d，J=2.5Hz，Cty，4·36 (2H，q，J=6.7Hz， Cii^CH〕)，5.32-6.01 (1H，m，CH)，6·88 (1H，D，J = 9.2Hz，Ar-Hj， 7.21 (1H, t, J = 6.7Hz? Ar-H), 7.33 (1H, d5 J=8.6Hz5 Αγ-^)5 7.40 (1H，d，J=7.9HZ，Ar-H)，7.44-7.56 (5H，m，Ar-H)，7·8〇 __ _ -78- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 9 8ο A7 _____________B7 五、發明説明（76 ) (1H, d9 J-7.9HZ, Αγ-Η)3 7.88 ( 1Η5 d? J=9.2Hz? Ar-H), 8.06 (1H, d, J-7.9Hz? Ar-H)? 8.11 (1H5 d5 J=8.5Hz? Ar-H), 8.29 (1H，d，J=1.8Hz，Ar-ϋ)。 化合物Π 7 ， 首先’在上述化合物丨16 (5〇 mg，〇丨丨mmol)之四氫呋喃 (3 ml)溶液中’在冰冷下添加BHs · thf 1莫耳溶液，將溫 度昇溫至室〜溫，攪拌6小時。 反應終了後’將反應液注於水中，再添加5% HClaq.使其 成爲酸性’然後以乙酸乙酯萃取之。將5〇/〇 HClaq·層以5% NaOHaq·之添加形成鹼性，再以乙酸乙酯萃取。而後，以 水及飽和食鹽水將乙酸乙酯層洗淨。在以硫酸鈉予以乾燥 後，將溶媒減壓餾去。而後，將所獲得之結晶以層析柱 [矽膠.，乙酸乙酯 '正己烷]純化，獲得無色油狀化合物 117，其量爲 18.0 mg (88.0%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS m/z:421 (M+)。iH-NMR d : 1.38 (3H，d，J=7.3Hz，CHfH^)， 1.56 (3H，d，J=6.7Hz，CHi)，1.90 (2H，m，CHi)，2.75 (1H，m， C·)，2.81 (2H，m，Cj^)，3·29 (2H，t，J = 6.7Hz，CHi)，4.29 (2H，q，J二7·3Ηζ，CK!CH3)，4·79 (1H，q，J=6.1Hz，CH)，6.81 (1H, dd, J=1.8? 8.6Hz? Ar-H)? 7.13 (1H, t? J=7.3Hz? Ar-H), 7·20 (1H，d，J = 8.6Hz，Ar-H)，7.27 (1H，d，J=1.8Hz，7,32 (1H， d，J = 7.9Hz，Ar-H)，7.39 (1H，t，卜7·3Ηζ，Ar-H)，7·46 (3H，m， Ar-K)，7.65 (1H，d，J=10.4HZ，Ar-迂)，7.75 (1H, d，J=8.6Hz， Ar-H)，7.86(lH，dd，J=2.4，6:7Hz，Ar-ii)，7.98(lH，d，J-7.3Hz，Ar-迂)，8.16 (1H，d，J=8.6Hz，Ar-K) 0 _ ·79_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ — 510896 A7 B7 五、發明説明（77 ) (實施例42)化合物123之合成 化合物119 一 首先’將2 -甲氧基羰基苯硫驗118 (9.7 g)溶於NN-二甲 基曱fei胺（2Q0 ml)中’在其中於0 C下添加氫氧化鋼（6〇%) (2.7 g)，待發泡趨缓後，添加（± )-2-第三丁氧基羰基胺基_ 甲烷磺醯氧-2-苯基乙烷（20.0 g)，在室溫下攪拌12小時。 反應終了 ，在添加過量之氯化銨之後，以乙酸乙g旨萃 取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥之，再 將溶媒減壓餾去。將所獲得之結晶以層析柱[石夕膠，乙酸 乙酯-正己烷]純化後，獲得化合物119 (16.0 g)。 化合物120 將上述化合物119 (1.9 g)溶解於二苯醚中，在其中添加 對-甲苯磺酸-水合物（100 mg)，將其以250-260°C加熱40分 鐘0 予以放置冷卻後，以層析柱予以純化之，以乙酸乙酉旨_ 正己烷溶出，獲得化合物120 (700 mg)。 化合物12 1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 將上述化合物120 (150 g)溶解於THF中，在其中添加氫 化銘經（3 1 0 mg)，予以加熱回流5小時。 在反應終了後’在添加過量之硫酸鈉· 1 0水合物之後， 作氟鐵石過滤。將滤液濃縮之’獲得化合物12 1 (3 3 0 mg) 〇 化合物122 將上述化合物121 (3.0 g)之三乙胺（1.5 g)溶解於thF中， -80- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A7 ---------B7 五、發明説明（7δ ) _ ^ ^— 在冰冷下添加丙烯醯氯（1.2 g)，在室溫下攪拌3 〇分鐘。而 後’添加飽和碳酸氣鈉水溶液，再以氣仿萃取之。、 將萃取液以飽和食鹽水洗淨，而後再以硫酸鈉乾燥，再將 洛媒減壓餾去。之後’將所得之殘餘物以層析柱[秒膠j 乙酸乙酯·正己烷]純化後，獲得化合物122 (15 g)。 / 化合物123 將上述化&合物 122 (1 50 mg，〇·51 mmol)及 基）乙（104.5 mg，0.61 mmo卜1.2 m〇i eq·)溶解於氯仿甲醇 (3 ml)中，在室溫下放置1星期。 反應終了後，將溶媒減壓餾去。而後將所獲得之油狀物 以層析柱[矽膠，氯仿-甲醇]純化後，獲得無色油狀化合 物 123，其量爲 167.4 mg (70.7%)。 MS πι/Ζ:466 (M+)。iH-NMR J : ι·46 (3H，q，卜6·7Ηζ，CH3)， 2.33-2.36 (1H，m，CH2)，2.79-2.93 (3H，m，CH2)，3.25-3.38 (1H，m，CH2)，3.57-3.65 (1H，m5 CH2)，4.41-4.45 (1H，m， CH2)? 4.56-4.65 (2H? m, CH2)5 6.30-6.34 (1H? m5 CH), 7 07-7.17 (jH? m, Ar-ti), 7.27-7.51 (9H, m3 Ar-H[)5 7.63 ( 1H, T, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J-4.9Hz，Ar-ίΐ)，7·73 (1H，t，J=8.5Hz，Ar-ϋ)，7.84-7.87 (1H， m，Ar-HJ，8.11-8.19 (1H，m，Ar-过）。 (實施例43) K-2003之合成 首先，將4 -溴酚520 mg (3 ·〇1 mmol)溶解於乙腈11 ml 中，在室溫下依序添加碳酸鉀1.243 g (8·99 mmol)、1，3-二 溴丙烷0·37 ml (3.64 mmol)，在9 5 °C加熱回流下攪拌4小 時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將竣酸钾8〇〇 mg •81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇、ϋ公釐1 ' 510896 A7 B7 五、發明説明（79 ()·79 mmol)、（R)-(+)-3-甲氧基-α -甲芊胺 45〇 mg (2.98 mmol)依序添加於反應系中，再於9 $下授掉i 8小時。 在反應終了後’在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後’再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇 = 100:1)純％，獲得346 mg (ΐ·〇〇 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2003，收率爲33%。 ^OOMHz NMR 7.22 (1H, dd? J = 8.3HZ? J-8.3 Hz)? 7.34 (2H, dd，J = 8.3Hz，J = 8.3Hz)，6.87-6.88 (lH，m)，6.87(lH，s)，6.76-6·78 (1H，m)，6·74 (2H，dd，J = 8.3Hz，J=2.0Hz)，3.93-4.00 (2H，m)，3·79 (3H，s)，3·74 (1H，q，J=6.5Hz)，2.58-2.71 (2H， m)，1.88-1.95 (2H，m)，1.53 (1H，m), 1.34 (3H，d，J=6.5Hz)， m/z二363, 365 o (實施例44) K-2004之合成 首先’將4 -溴g分570 mg (3.29 mmol)溶解於乙腈η mi 中，在室溫下依序添加碳酸鉀1.08 g (7 81 mm〇1)、丨，4_二 /臭丁烷0.44 ml (3.68 mmol)，在9 5 °C加熱回流下攪拌4小 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀455 mg (3·29 m_l)、（11)-(+)-3-甲氧基 u 芊胺· mg (2 64 mmol)依序添加於反應系中，再於95 X：下攪拌1 8小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所後得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 _— _ -82- 本紙張尺度適用中ϊϋ家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公慶） 510896 A7 -----B7 五、發明説明（80 ) 縮後’再知殘餘之有機物以碎膠層析柱（氯仿··甲醇 =100·· 1)純化’獲得4*22 mg (1.11 mm〇l)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2004，收率爲43%。 500MHz NMR 7.34 (2H5 d, J-9.0Hz)5 7.23 (1H? dd? J=8.3Hz5 J=8.3Hz)，6·77-6·88 (3H，m)，6.73 (2H，d，J=6.5Hz)，3·86 (2H， t，J二6.5Hz)，3.80 (3H，s)，3·72 (1H，q，J=7.0Hz)，2.46-2.59 (2H，m)，1.Z3-1.83 (2H，m)，1.56-1.67 (2H，m)，1·51 (1H，s)， 1·34 (3H，d，J = 7.0Hz)，m/z=377，379。 (實施例45) K-2005之合成 首先’將4 -溴酚710 mg (3.01 mmol)溶解於乙腈11 mi 中，在1：溫下依序添加碳酸鉀71〇 g (514 mm〇l)、丨，5•二溴 戊0.44 ml (4·55 mmol) ’在9 5 °C加熱回流下攪;拌4小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀455 (3.29 mmol)、（R)-( + )-3-曱氧基甲基苄胺37〇 mg (2 45 mmol) 依序添加於反應系中，再於9 5 °C下攪拌2 4小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿…甲醇 = 100:1)純化，獲得295 mg (0.75 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2005，收率爲31%。 500MHz NMR 7..34 (2H? d? J=7.〇Hz)5 7.23 (1H, dd5 J=8.5Hz? >8.5Hz)，6.87-6.89 (2H，m)，6.77 (1H5 dd，J=8.5Hz，J=1.5Hz)， 6·74 (2H，d，J = 8.5Hz)，3·88 (2H，T，J==6.3Hz)，3 8〇 (3H，m)， ____ -83- 本紙張尺國家標準（CN$ ) A4規格（210^97^^一~'—--- A7 --—---- —__B7^_ 五、發明説明（S1 ) 3-72 (1H, q, J=6.5Hz), 2.36-2.55 (4H, m), 1.55-1.77 (2H, m), 1-43-1.^7 (2H, m), 1.34 (3H, d, J=6.5Hz), m/z=391, 393 ° (實施例4 6 ) K-2006之合成 首先，將·4-溪紛500 mg (2.89 mmol)溶解於乙腈1〇 ml 中，在室溫下依序添加碳酸鉀54〇 mg (3 9〇 mm〇1)、丨介二 溴己烷0.49 ml (3·18 mm〇i)，在95。〇加熱回流下攪拌4小 時。在以T&C確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀4〇〇 (2.89 mm〇l)、（RH + )_3i 氧基 n 爷胺 27〇 呵（ι·79 mmol)依序添加於反應系中，再於95Ό下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 舲所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿··甲醇 = 100:1)純化，獲得364 mg (0.896 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2006，收率爲50%。 500MHz NMR 7.34 (2H，d，>8·0Ηζ)，7·23 (1H，dd，H.OHz， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J二8·0Ηζ)，6·88-6·89 (1H，m)，6.88 (1H5 s)，6·78 (1H，dd，J=8.0Hz， J=3.0Hz)，6.75(2H，d，JN8.0Hz)，3.88(2H，t，J=6.3Hz)，3.81 (3H，s)，3.73 (1H，q，J = 7.0Hz)，2.41-2.53 (2H，m)，1.71-1.77 (2H，m)，1.35-1.52 (7H，m)，1.34 (3H，d，J=7.0Hz)，m/z=405, 407 ° (實施例47) K-2007之合成 首先，將4 -溴酚490 mg (2.83 mmol)溶解於乙腈10 ml 中，在室溫下依序添加碳酸鉀495 mg (3.58 mmol)、1，7-二 -84- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐)" " ~ 510896 A7
/穴庚：k 0·53 ml (3· 10 mmol)，在9 5 °C加熱回流下攪拌4小 時。在以TLC確認反♦應終了後，在室溫下將碳酸鉀4〇〇mg (2,89 mmol)、（R)-(+)-3-甲氧基-α -甲苄胺 3〇〇 叫98 mmol)依序添加於反應系中，再於9 5。〇下攪摔2 4小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以鼠仿作分液萃取’再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之、有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 -100:1)純化’獲得150 mg (0.36 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2007，收率爲18%。 500MHz NMR 7.34 (2H，d，J=8.5Hz), 7.24 (1H，dd，J=7.8Hz， J=7.8Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 6.79 (1H, dd? J=7.8Hz, J=1.8Hz), 6.75 (2H，d，J = 8.5Hz)，3.88 (2H，t，J = 6.3Hz)，3.82 (3H，s)， 3.79-3.80 (lH，m)，2.43-2.54 (2H，m)，1.7(M.84(2H，m)，1.20-1·56 (9H，m)，1·41 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=419, 421 〇 (實施例48) K-2010之合成 首先，將3-三氟甲基苯硫酚615 mg (3.45 mmol)溶解於乙 腈12 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀467 mg (3·38 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mmol)、1，4-二溴丁燒 0.46 ml (3.85 mmol)，在同溫下攪掉 5 小時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸钟2 1〇 mg (1.5 2 mmol)、（RH+)-3 -甲氧基-α -甲芊胺 360 mg (2.38 mmol)依序添加於反應系中，再於9 5 °C下攪掉1 8小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， -85- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（83 ) 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之+有機物以矽膠層析柱（氯仿··甲醇 = 150:1)純化，獲得180 mg (0.47 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2010，收率爲20〇/〇。 500MHz NMR 7.51 (1H，s)，7.35-7.44 (3H，m)，7.23 (1H， dd，J = 8.0Hz，J=8.0Hz)，6.86-6.88 (2H，m)，6.76-6.78 (1H，m)， 3.80 (3H，sj，3.71 (1H，q，J=6.5Hz)，2.93 (2H，t，J=7.5Hz)， 2.50-2.55 (1H，m)，2.42-2.47 (1H，m)，1.55-1.71 (4H，m)，1.45 (1H，s)，1.33 (jH，d5 J=6.5Hz)，m/z=383 o (實施例49) K-2011之合成 首先’將3-三氟甲基苯硫酚6〇〇 mg (3 ·3 7 mm〇l)溶解於乙 腈12 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀54〇呵（3 89 mmol)、1，5-二溴戊:¾ 〇·5〇 ml (3.67 mmol)，在同溫下揽拌 5 小時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀24〇 mg (1·74 mmol)、（卟（外3_ 甲氧基 n 爷胺3〇〇 叫（1·98 mmol)依序添加於反應系中，再於95χ：下攪拌1 8小時。 經4部中央標準局員工消費合作社印製 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽梦層析柱（氯仿：甲醇 二ΐ5〇··υ純化，獲得220 mg(0 55 mm〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物Κ-201 1，收率爲28〇/0。 500MHz NMR 7.51 (1H, s), 7.45-7.44 (lHj m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 6.86-6.88 (2H, m), ____ -86- 本紙張尺度適用?ii^^NS ) A4a^^x297公^ 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（84 ) - 一 6·76,6·79，（1Η，m)5 3·81 (3H，s)5 3·71 (1H，q，J=6.5Hz)，2.93 (2H? t? J-7.3Hz)5 2.47=2.52 (1H? m)? 2.40-2.45 (1H, m)? 1.61- h67 (2H，m)，1.41-1.52 (5H，m)，1·34 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z= 397 〇 · ， (實施例50) K-2012之合成 首先’將3 -三氟甲基苯硫紛515 mg (2·89 mmol)溶解於乙 月月10 ml中一，在室溫下依序添加碳酸_ 440 mg (3· 18 mmol)、U6-二溴戊烷〇_45 ml (2·93 mm〇1)，在同溫下揽掉 5 小時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸奸27〇 m§ (1.95 mmol)、（R)-( + )-3-甲氧基-α -曱芊胺 260 mg (1·72 mmol)依序添加於反應系中，再於9 5°C下攪拌24小時。 、在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所狻得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 -150.1)純化’獲得272 mg (0.66 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2012，收率爲38%。 500MHz NMR 7.51 (1H? s), 7.43-7.45 (1H? m)? 7.35-7.40 (2H，m)，7·23 (1H，dd，J=7.5Hz，J=7.5Hz)，6.87-6.89 (2H，m)， 6.76-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3·71 (1H，q，J=6.5Hz)，2.93 (2H5 t? J=7.5Hz)5 2.46-2.5 1 (1H5 m)5 2.40-2.44 (1H, m), 1.61- 1.67 (2H, m)5 1.3 8- 1.50 (7H? m), 1.34 (3H, d? J=6.5Hz), m/z= 41卜 (實施例51) K-2015之合成 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項 再 填 頁 im 訂 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（85 首先，，將2 -溴苯硫酚445 mg (2.3 5 mmol)溶解於乙腈1〇 ml中，在室溫下依序·添加碳酸鉀42〇呵（3.04 mmol)、1-漠_ 2-氯乙烷0.22 ml (2·64 mmol)，在同溫下攪拌4小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀315 mg (2 28 mmol)、（R)-(+)-3-甲氧基甲芊胺 25〇 mg (1.65 mmol)依 序添加於反應系中，再於9 5 °C下攪拌120小時。 在反應終i了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇 =1 50:1)純化，獲得270 mg (0·57 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-20 1 5，收率爲34%。 )00MHz NMR 7·53 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.18-7.26 (4H，m)， 6.87-6.88 (2H, m), 6.78-6.81 (1H? m), 3.81 (3H, s), 3.04 (2H? t，J = 7.0Hz)，3.76 (1H，q，J=6.5Hz)，2.67-2.81 (2H，m)，1.73 (iH，s)，1.35 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=365，367。 (實施例52) K-2016之合成 首先，和2 -溴苯硫酚517 mg (2 73 mm〇i)溶解於乙腈1〇 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀475 mg (3 44 mm〇1)、丨，^ 一溴丙烷0.31 ml (3.05 mmol)，在同溫下攪拌4小時。在以 TLC崔μ反應終了後，在室溫下將碳酸_ μ〕爪名（I% 議〇1) ' (R)-⑴-3_甲氧基+曱爷胺25〇叫（ι 65麵〇1)依 序添加於反應系中，再於100。0下攪拌1 2小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 88- 本紙張尺度適用中關家鮮（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 辦 訂 中，錢仿作分液林，再以飽和食鹽水作洗、淨。繼之， 將所獲得之有機層以·無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 =15〇:1)純化，，獲得249 mg (0·66軸〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2016，收率爲40%。 500MHz NMR 7.52 (m，d，J=7.5Hz)，7 22·7 26 (3H，叫， 7.00 (1H, ddd, J=7.5Hz, J=7.5Hz, J=2.0Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5Hz), 6.87 (1H, s), 6.77 (1H, dd> J=7.5Hz, J=2.0Hz)! 3.81 (3H, s), 3.73 (1H, q, J=7.〇Hz), 2.90-3.02 (2H, m), 2.55-2.69 (2H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 1.46 (iH, s)5 1.34 (3H, d, J = 7.0Hz)，m/z=379, 38 1。 (實施例53) K-2017之合成 首先，將2 -溴苯硫酚505 mg (2.67 mmol)溶解於乙腈l〇 ml中，在1：溫下依序添加碳酸鉀445 mg (3.22㈤則丨）、κ 二溴丁烷0.35 ml (2.93 mmol)，在同溫下攪摔4小時。在以 TLC確涊反應終了後，在室溫下將碳酸鉀33〇 (2 39 mmol)、⑻-㈩士曱氧基1 _甲芊胺25〇邮（1 65 _〇1)依 序添加於反應系中，再於95。(：下攪拌小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後’再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 = 150:1)純化’獲得31 i mg (〇·79 mm〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2017，收率爲48%。 -—-—_____________- 89 - 本紙張尺度適财國國家標準（CNil7ST7H)X297公釐） 510896 A7 五、發明説明（87 ) 500MHz NMR 7·52 (1H，d，J=8.0Hz)，7.19-7.25 (3H，m)， 7 0〇 (1H，ddd，J=8.0’Hz，J=8.0Hz，J=2.0Hz)，6.87-6.88 (2H， m)，6·78 (1H, dd，J=2.0Hz，J=8.0Hz)，3.80 (3H，s)，3·72 (1H， t ^6·5Ηζ)，·2·90 (2H，T;’卜7.5Hz)，2.43-2.56 (2H，m)， / L73 (2H，m)，1.68-1.73 (2H，m)，1.57-1.67 (2H，m)，1·47 (1H， s)，1·34 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=393, 395。 (實施例5J ) K-2018之合成 首先，將2 - >臭苯硫驗445 mg (2·35 mm〇i)溶解於乙腈i〇 ml中’在室溫下依序添加碳酸鉀407 mg (2.95 mmol)、i，5-一漠戊烷0.31 ml (2.60 mmol)，在同溫下攪拌4小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀330 mg (2.39 mmol)、（R)-( + )-3-甲氧基-α -甲芊胺 22〇 mg (1.46 mmol)依 序添加於反應系中，再於9 5 °C下攪拌1 2小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：曱醇 = 150:1)純化，獲得307 mg (〇·75 mm〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2018，收率爲52%。 )00MHz NMR 7.52 (1H，d，J=6.5Hz)，7.18-7.25 (3H，m), 6.99 (1H，dd，卜7.5Hz，J=7.5Hz)，6.87-6.89 (2H，m)，6·78 (1H，dd，J:7.5Hz，J:2.0Hz)，3·81 (3H，s)，3·72 (1H，q，J=6.5Hz)， 2.90 (2H, q? J = 7.5Hz), 2.41-2.51 (2H5 m)5 1.65-1.69 (2H5 m), 1.44- 1.53 (5H, m), 1.34 (3H? d5 J=6.5Hz), m/z=409 0 -90- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) (實施例5 5 ) K-2027 (N-{5-[(4-氯苯基）硫]戊基卜N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 首先，將4 -氯苯硫酚550 mg (3.80 mmol)溶解於乙腈6.0 ml中，在室吳下依序添加碳酸鉀520 mg (3.76 mmol)、1，5-二溴戊燒0.52 ml (3.82 mmol)，在同溫下攪拌1小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀241 mg (1.74 mmol)、（R)-( + )-1-(1-莕基）乙胺 0.31 mg (1.92 mmol)依序添 加於反應系中，再於9 5 °C下攪拌1 2小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 -縮後，再將殘餘之有機物以碎膠層析柱（氣仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得288 mg (0.75 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2027，收率爲40%。 500MHz NMR 8.17 (1H，d，J=8.0Hz)，7.87 (1H，d，J=7.5Hz) 7.74 (1H，d，J = 9.0Hz)，7.63 (1H，d，J = 9.0Hz)，7·63 (1H，d， 卜7.5Hz)，7.45-7.52 (3H，m)，7.19-7.23 (4H，m)，4·61 (1H，q， J = 6.5Hz)，2.85 (2H，t，J=7.2Hz)，2.50-2.61 (2H，m)，1 1·63 (7H，m)，1.48 (3H，d，卜6.5Hz)，m/z=383。 (實施例5 6) K-2030之合成 首先，將3 -氯驗420 mg (3.27 mmol)溶解於乙腈9 〇㈤ 中’在室溫下依序添加碳酸钟1.19g(8.61 mmo 1)、；[•溪2 氯乙燒0.41 ml (4.93 mmol)，在7 0 °C加熱回流下檀掉2 4小 時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸_丨7〇 g -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） ' ' -— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 510896 A7
(12.3 mmol)、（R)-(+)-i-(i-莕基）乙胺 〇 45 ml (2 79 依 序添加於反應系中，*再於100°c下攪拌120小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後’再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇 =150:1)純华，獲得32111^(0.99111111〇1)之淡黃色糖衆狀化 合物K-2030，收率爲35%。 500MHz NMR 8·21 (1H，d，J=8.5Hz)，7·87 (1H，d，J=7.5Hz)， D5 (1H，d，J=8.0Hz)，7.69 (1H，d，J=8.0Hz)，7.46-7.53 (3H， m)，7·18 (1H，dd，J=8.0Hz)，6.89-3.93 (2H，m)，6·764·78 (1H， dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz)，4.71 (lH，q，J=6.5Hz)，4.04 (2H，t， J-5.3Hz)? 2.90-3.00 (2H, m)5 1.78 (1H, s), 1.53 (3H? d5 J-6.5Hz)? m/z=325 o (實施例5 7) K-2033之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先’將4 -硝基苯硫醇470 mg (3 _〇3 mmol)溶解於乙腈 7 ·0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀450 mg (3 ·26 mmol)、 U4-二溴丁烷0·36 ml (3.01 mmol)，在同溫下攪掉3小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀250 mg (1.81 mmol)、（R)-( + )-3-甲氧基-泛-甲芊胺 250 mg (1.65 mmol)依 序添加於反應系中，再於100°C下攪拌12小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 -92 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 510896 κ Ό Α7 Β7 五、發明説明（9〇 ) 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿··甲醇 =150:1)純化’獲得2Ό6 mg (0.57 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2033，收率爲35%。 500MHz NMR 8.11 (2H? d, J=9.0Hz)5 7.29 (2H, d5 J=9.0Hz)5 7·24 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz)，6.88 (1H，d，J=8.0Hz)，6.87 (1H，s)，6.79 (1H，dd，J=8.0Hz，J=2.5Hz)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，q，J二6二5Hz)，2.99 (2H，t，J=7.5Hz)，2.44-2.60 (2H，m)， 1.71-1.76 (2H，m)，1·60-1·66 (3H，m)，1·35 (3H，d，J = 6.5Hz)， m/z=360 o (實施例5 8) K-2034之合成 首先’將4 -硝基苯硫醇520 mg (3.35 mmol)溶解於乙腈 7.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀492 mg (3.56 mmol)、 1，5-一 >臭戊坑0.46 ml (3.38 mmol)，在同溫下攪拌3小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀3〇〇 mg (2.17 mmol)、(RH + )-3-甲氧基-泛-甲芊胺 3〇〇 mg (198 mm〇1)依 序添加於反應系中，再於100。(3下攪拌1 2小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •在反應終了後’在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 所後彳于之有機層以無水硫酸銷乾燥，並在減壓下予以濃 、、傾後，再和殘餘之有機物以碎膠層析柱（氯仿：甲醇 -150:1)純化’獲得1〇2 mg (0,27 mmol)之黃色糖漿狀化合 物K-2034，收率爲14%。 500MHz NMR 8.11 (2H, d, J=9.5Hz)5 7.28 (2H? d3 J=9.5Hz)3 7.24 (1H，dd，J=7.48Hz，J=7.8Hz)，6.87-6.89 (2H，m)，6.77- 93- 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（91 79 (lH，'m)，3·81 (3H，s)，3.72 (1H，q，j=6.5Hz)，2.99 (2H， J = 7.5Hz)? 2.49-2.52 (1H? m)? 2.41-2.45 (1H, m)? 1.67-1.72 (2H，m)，L45J.53 (5H，m)，L35 (3H，d，J=6 5Hz)，m/z==374。 (實施例5 9J K-2035之合成 首先，將4 -硝基苯硫醇460 mg (2·96 mmol)溶解於乙腈 7.〇1111中，在室溫下依序添加碳酸鉀432 1^(3.13111111〇1)、 1,6-二溴己,0·46 ml (2.99 mmol)，在同溫下攪拌3小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀12〇mg(〇86 mmol)、（RH+)_3_ 甲氧基 + 甲芊胺 23〇 mg (152 _〇〇依 序添加於反應系中，再於100°C下攪掉1 2小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 .中，以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後’再將殘餘之有機物以；?夕膠層析柱（氣仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得133 mg (0.342 mmol)之黃色糖漿狀化合 物K-2035，收率爲23%。 500MHz NMR 8.12 (2H, d? J=9.0Hz), 7.29 (2H3 d5 J=9.0Hz)5 7.24 (1H? dd, J=8.0Hz)5 6.88 ( 1 H, d? J = 8.0Hz), 6.88 (1H5 s)? 6.77-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.73 (1H，q，J=6.5Hz)，2.99 (2H, t? J=7.5Hz), 2.40-2.53 (2H, m)3 1.67-1.73 (2H5 m)? 1.41- 1.50 (5H，m)，1.25-1.36 (2H，m)，1.35 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z二 388 ° (實施例60) K-2040之合成 首先’將4 -氟苯硫醇520 mg (4.06 mmol)溶解於乙腈lo o -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |齡. 訂 510896 A7 ---------B7 五、發明説明（92 ) ml中’在J溫下依序添加碳酸鉀864 mg (6 % mm〇1)、丨，心 一溴丁烷0·49 ml (4:12 mmol)，在同溫下攪拌1()小時。在 以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀32〇 mg (2 32 mm〇l) (R)-( + )-3-甲氧基- π-甲苄胺31〇 mg (2.05 mmol)依 序添加於反應系中，再於10(TC下攪拌12小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿i作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 -1)0:1)純化，獲得170 mg (0.51 mm〇i)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2040，收率爲25%。 ， 500MHz NMR 7.28-7.32 (2H5 m)? 7.23 (1H5 dd5 J-8.3Hz, J = 8.3Hz)，6.95-6.70 (2H，m)，6.86-6.87 (2H，m)，6.76-6.79 (1H? m)5 3.80 (3H? s)5 3.71 (1H, q? J=6.5Hz)5 2.83 (2H? dd5 J二7.0Hz，J = 7.0Hz)，2.47-2.52 (1H，m)，2.39-2.44 (1H，m)， 1·52-1·64 (5H，m)，1.33 (3H，d，卜6.5Hz)，m/z=333。 (實施例6 1) K-2041之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先’將4 -氟苯硫醇590 mg (4.61 mmol)溶解於乙腈lo o ml中，在室溫下依序添加碳酸4甲340 mg (2.46 mmol)、1，5_ 二溴戊烷0.63 ml (4.62 mmol)，在同溫下攪摔3小時。在以 TLC確#忍反應終了後’在室溫下將碳酸钟wo mg (2.46 mmol)、（R)-(+)_3-曱氧基-α-甲芊胺 350 mg (2.31 mmol)依 序添加於反應系中，再於100°C下攪拌1 2小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐）~ "·~'~ 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93 ) 中’以氯，仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以·無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：曱醇 =1 50:1)純化’獲得245 mg (0.7 1 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2041，收率爲3 1%。 500MHz NMR 7.29-7.32 (2H，m)，7.23 (1H，dd，J=8.0Hz， J = 8.0Hz)，6^96-6.99 (2H，m)，6.86-6.88 (2H，m)，6.77-6.79 (1H, m)，3·81 (3H, s)，3.71 (2H，q，J = 7.0Hz)，2.83 (2H，t， J二7.2Hz)，2.45-2.50 (1H，m)，2.38-2.43 (1H，m)，1.54-1.60 (2H，m)，1.38-1.48 (3H，m)，1.34 (3H，d，J=7.0Hz)，m/z:347。 (實施例6 2 ) K-2045之合成 首先，將3 -溴苯硫醇650 mg (3.44 mmol)溶解於乙腈lo.o ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀524 mg (3·79 mm〇1)、卜溴 -2-氯乙烷〇·29 ml (3.48 mmol)，在同溫下攪拌3小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀28〇 mg (2 〇2 mmol)、（11)-( + )-3-甲氧基-α-甲苄胺42〇 mg (2 78 mm〇1)依 序添加於反應系中，再於l〇〇°C下攪拌120小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 = 185:1)純化，獲得395 mg (1.23 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2045，收率爲44%。 500MHz NMR 7·43 (1H，s)，7·28 (1H，d，J=8.0Hz), 7·22 ________ - 96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297；^y--—- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •辦
、1T 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _- B7 五、發明説) " '~
(1H? dd, J-8.0Hz5 J=8.0Hz)? 7.18 (1H, d? J=8.〇Hz)5 7.19 (1H dd，J = 7.5Hz，J=7.5Hz)，6·87 (1H，d，J = 7.5HZ)，6·86 (1H，认 6.77 (1H，dd，J=7.5Hz，J=1.5Hz)，3.80 (3H，s)，3·74 (1H ， J-6.5HZ), 3.02 (2H? t5 J=6.5Hz), 2.66-2.77 (2H5 m), L68 ^ s)，1.34 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=365, 367。 ’ (實施例6 3 ) K-2046之合成 首先，將溴苯硫醇580 mg (3·06 mm〇i)溶解於乙猜9 〇 ml中，在室溫下依序添加破酸4甲432 mg (3· 13 mmol)、1 3 二溴丙烷0·31 ml (3·05 mmol)，在同溫下攪拌5小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀28〇 ^ (2犯 mmol)、（RH+)-3-甲氧基甲：^ 胺23〇 mg (1 52 _〇1)依 •序添加於反應系中，再於iOOt下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 =150:1)純化，獲得213 mg (0.56 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2046，收率爲37%。 500MHz NMR5 7.40-7.41 (1H, m)? 7.18-7.28 (3H5 m)3 7.11 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz)，6.86-6.88 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)5 3.80 (3H，s)，3.72 (1H，q，J = 7.0Hz)，2.88 (2H，m)， 2.49-2.54 (1H，m)，2.41-2.46 (1H，m)，1.54-1.69 (2H，m)， 1.34 (3H，d，J = 7.0Hz)，m/z=379, 38 1。 (實施例6 4 ) K-2047之合成 -97- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· -^1 510896 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 ) ^ -- 首先，，將3-溴苯硫醇470 mg (2 49 mm〇1)溶解於乙腈1〇 〇 ml中，在室溫下依序添加碳酸_ 347 mg (2.51 mm〇l)、i，心 二溴丁烷0.30 ml (2·51 mmol)，在同溫下攪拌5小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀32〇 w mm〇1)、（RH+)_3_甲氧基_甲爷胺2〇〇呵（1力匪叫依 序添加於反應系中，再於100。(：下攪拌24小時。 在反應灸了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 和'所獲得之有機層以無水硫酸納乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得185 mg (0·47 mmol)之淡黃色糖漿狀化 •合物K-2047，收率爲36%。 500MHz NMR 7.19-7.28 (3H5 m)? 7.02-7.13 (2H? m)? 6.86- 6.88 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，3·81 (3H，s)，3·77 (1H，q， J二6.5Hz)，1.76-1.79 (2H，m)，2.89-3.01 (2H，m)5 2.60-2.65 (1H，m)，2,51-2·56 (1H，m)，2.31-2.42 (2H，m)，1.52 (1H，s)， 1.33 (3H，d，J = 6.5Hz)，m/z=393，395 o (實施例6 5 ) K-2048之合成 首先’將3 -溴苯硫醇530 mg (2.80 mmol)溶解於乙腈10.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀395 mg (2.86 mmol)、1，5-二溴戊烷0.38 ml (2·78 mmol)，在同溫下攪拌2小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀213 mg (154 mmol)、（R)-(+)-3 -甲氧基-α -甲芊胺 2〇〇 mg (1.32 mmol)依 序添加於反應系中，再於1 〇〇°C下攪拌2 4小時。 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（96 ) 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃^取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 乡倍後’再將，殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 -150:1)純化，獲得226 mg (〇·55 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2048，收率爲42%。 )〇〇MHz yMR 7.41 (1H，s)，7.18-7.28 (3H，m)，7.11 (1H， dd，J = 7.5Hz，J = 7.5Hz)，6·88 (1H，d，J = 7.5Hz)，6·87 (1H，s)5 6.78 (1H，dd，J=7.5Hz，J=2.5Hz)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，q， J = 6.5Hz),2.89(2H，q，J=7.2Hz)，2.47-2.51(lH，m)，2.40- 2.43 (1H，m)，1.62 (2H，m)，1·4(Μ·50 (5H，m)，1 234 (3H，d， J=6.5Hz) 〇 (實施例66) K-2049之合成 首先，將3 -溴苯硫醇600 mg (3.17 mmol)溶解於乙腈10.0 ml中’在室溫下依序添加碳酸鉀50〇 mg (3 62 mm〇i卜丨，6_ 二漠己烷0·50 ml (3.25 mmol)，在同溫下攪拌2小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀2〇5 mg (1.48 mmol)、（ΐΐΗ + )_3-甲氧基 甲芊胺 25〇 mg (166 mm〇1)依 序添加於反應系中，再於1 〇〇°C下攪拌2 4小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲仔之有機層以無水硫酸銷乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得267 mg (0.63 mmol)之淡黃色糖漿狀化 -99- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丁 ί I I ,1- c - / / ^ 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（97 ) 合物K-2049，收率爲38%。 500MHz NMR 7.4Γ(1Η，dd，J=1.8Hz，J=l.8Hz)，7.19-7.27 (3H, m)，7.11 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8'〇Hz)，6.87-6.89 (2H，m)， 6·77 (1H，dd.3 J=8.〇Hz，J=2.5Hz)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，t， J=6.5Hz)，2.88(2H，t，J=7.8Hz)，2.39-2.51(2H，m)，1.50-1.65 (2H，m)，1.25-1.49 (7H，m)，1·34 (3H，d，J二6.5Hz)。 (實施例6、7 ) K-2050之合成 首先，將3-溴苯硫醇525 mg (2.78 mmol)溶解於乙腈10·0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀325 mg (2.36 mmol)、1，7-二澳庚烷0·47 ml (2.75 mmol)，在同溫下攪拌1小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀182 mg (1.32 mmol)、（R)-(+)-3-甲氧基曱芊胺 21〇 mg (1.39 mmol)依 序添加於反應系中，再於1 〇〇。〇下攪摔2 4小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸納乾燥，並在減壓下予以濃 縮後’再將殘餘之有機物以碎膠層析柱（氣仿··甲醇 -150:1)純化’獲得260 mg (0.60 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2050’收率爲43%。 500MHz NMR 7.41 (1H? dd5 J=2.0Hz? J = 2.0Hz)? 7.23-7.27 (2H，m)，7.18-7.21 (1H，m)，7.11 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz)， 6·90 = 6·93 (2H，m)，6.80 (1H，dd, J=8.0Hz，J=2.5Hz)，3.82 (3H，s)，3.77-3.80 (1H，m)，2.88 (2H，t，J=7.5Hz)，2.42-2.54 (2H，m)，1.58-1.64 (2H，m)，1.50- 1.55 ( 1H，m)，1.35-1.45 (4H, -100- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T M0896 A7 五、發明説明（98 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m), 1.42 (3H, d, J=7.5Hz), 1.21-1.29 (4H, m), m/z=4.35, 437 〇 (實施例68) K-2051之合成 首先，將3 -溴苯硫醇61〇 mg (3·22 _〇1)溶解於乙腈i〇 〇 ml中，在室；下依序添加碳酸神 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀2i8 mg (ι.58 mm〇1)、（R)J⑴-3-甲氧基|甲爷胺25〇呵（ι加臟〇1)依 序添加於反應系中，再於100°C下攪拌24小時。 在反應終了 I，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 和所獲彳于之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 鈿後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇 二130:1)純化’獲得170 mg (〇 38 mm〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-205 1 ’收率爲24%。 500MHz NMR 7.41-7.42 (1H，m)，7.19-7.27 (3H，m)，7·11 (1Η, dd, J=7.8Hz5 J=7.8Hz)5 6.90-6.92 (2H? m)5 6.79 (1H5 dd5 J-7.8Hz，卜2·0Ηζ)，3·82 (3H，s)，3.76-3.82 (1H，m)，2·89 (2H， t, J=7.8Hz)? 2.42-2.53 (2H5 m)5 1.59-1.65 (2H, m)5 1.49 (1H? m)，1.41 (3H，d，J = 6.5Hz)，1·36-1·43 (4H，m)，1.22-1.28 (6H， m)，m/z=449，45 1。 (貫施例69) K-2052 (N-{5-[(4-氟苯基）硫]戊基卜n_[(1R)- l-U-莕基）乙基]胺）之合成 首先’將4-氟苯硫醇46〇 mg (3 6〇 min〇1)溶解於乙腈1〇 ml中在主，皿下依序添加碳酸钾500 mg(3.62 mmol)、1 Ο 5- -101
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. -訂_ 510896 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一矣戊燒0.50 ml (3.67 mmol)，在同溫下攪拌i小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀21〇叫（1^ mmol)、⑻-⑴小^萘基）乙胺3〇〇 mg 〇 %麵叫依序添 加於反應系中，再於l〇〇°C下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之〜有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿··甲醇 叫50:1)純化，獲得21〇11^(0.57111111〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2052，收率爲31%。
500MHz NMR 8.17 (1H，d，J=8.0Hz)，7.87 (1H，d，J=8.5Hz) 7.74 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.62 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.41-7.50 (5H m)，7.29 (2H，d5 J=8.5Hz)，4.61 (1H，q，J=6.5Hz)，2.82 (2H，^ J = 5Hz)，2.56-2.57 (2H, m)，2.37-2.43 (2H，m)，1.40] 59 (5H，m)，1.46 (3H，d，J-6.5HZ)，m/z=367 〇 (實施例70) K-2055之合成 首先’將4 -三氟甲基苯硫醇4〇8 mg (2·29 mmol)溶解於乙 腈10.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸卸330 mg G μ mmol)、1，3-二溴丙：)：完 〇·23 ml (2.28 mmol)，在同溫下授掉工 小時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸卸172 mg (1.25 mmol)、（R)-(+)-3-甲氧基-π-甲芊胺 210 mg (1 % mmol)依序添加於反應系中，再於i〇〇°C下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
I
、1T 510896 A7 B7 五、發明説明（100 ) 請 先 閱 讀 背 面 I 事 項 再 填 I鱗 頁 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之，有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得122 mg(0.33 mm〇1)之淡黃色糖衆狀化 合物K-2055，收率爲24%。
500MHz NMR 7.44-7.50 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8.5Hz) 7-23 (1H, dd, J=8.5Hz, J=8.5Hz), 7.17-7.20 (1H, m), 6.85-6-88 (2H, m), 6.77-6.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.70-3.74 (1H m), 1.77-1.83 (2H, m), 1.34 (3H, d, J=6.5Hz), 1.25-1.26 (1h! m)，m/z=369 0 ’ (實施例7 1) K-2056之合成 訂 首先，將4-三氟甲基苯硫醇487 mg(2 74 mm〇i)溶解於乙 腈10.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀374 mg (2 71 mmol)、1，4-二溴丁淀 〇·33 ml (2·77 mm〇1)，在同溫下^攪摔^^ 小時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀i72 mg U.25 mmol)、⑻-⑴_3_ 曱氧基 n 节胺 25〇 呵（ι·65 mmol)依序添加於反應系中，再於1〇〇χ：下攪拌24小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：曱醇 = 150:1)純化，獲得152 mg (ο.* mm〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2056，收率爲24%。 500MHz NMR 7.49 (2H, d, J=8.5Hz), 7.32 (2H, d, J^S.OHz), 7.23 (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 6.86-6.88 (2H, m), 6.76- -103- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 五、發明説明（1〇1 ) 6·79 (1H，m)，3.80 (1H，s)，3 7 。 (1H, q, J=6.5Hz)? 2.92-2 95 (2H，t，J = 7.5Hz)，1.55-1.73 (4H 、 ·
, ’瓜），1.47 (1H，s) 1 33 门H J=6.5Hz)? 2.50-2.55 (1H5 m) 2 )，·33 (3H， r 參、A " ’ ·42*·2·47 (1H，ni)，m/z=383。 (貝她例72) K-2057之合成 首先，將4-三氟曱基苯硫醇5 萨 ιη n , , 0 mg (3.15 mmol)溶解於乙 月月10.0 ml中，在室溫下依 序添加碳酸卸440 mg (3 19 mmol)、込^二溴戊燒 〇 43 m I ·16 mmol)，在同溫下攪拌i 小時。在以TLC確認反應終 後’在至》皿下將碳酸4甲240 mg (1.74 mmol)、（R)-(+)-3-甲 g 曾 ^ # 虱基甲卞胺290 mg (1 92 mmol)依序添加於反應系中， · 丹於100 C下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於並 :’以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所後得之有機層以無水繞酸納乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇 150.1)純化，狻侍129 mg (〇 32 _叫之淡黃色糖漿狀化 合物K-2057，收率爲1 7%。 5〇〇MHz NMR 7.49 (2H, d, J=8.5Hz), 7.31 (2H, d, J=8.〇Hz)> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1H, dd, J=8.0Hz, J=8.〇Hz), 6.86-6.89 (2H, m), 6.76-6-79 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.71 (1H, q, J=6.8Hz), 2.94 (2H, t, J=7.3HZ)，2.40-2.5】（2H，m)，(2H，m)，142_151’ (5H，m)，14.34 (3H，d，卜6·8Ηζ)5 m/z=397。 (實施例73) K_2〇58之合成 .—I I—I. .1— 首先，將4-三氟甲基苯硫醇5〇〇 mg (2 81 mm〇i)溶解於乙 腈10.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀42〇 mg (3 64 -104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公 510896
發明説明（102 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 mmol)、1，6-二溴己烷〇·43 ml (2 79 mm〇1)，在同溫下攪拌 i 小時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀i5〇 mg (1.09 mmol)、（RH+)-3-甲氧基 ^ 甲芊胺 26〇 mg (ι·72 mmol)依序添·加於反應系中，再於1〇yC下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得气有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 -150:1)純化，獲得155 mg (〇·38 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2058，收率爲22%。 500MHz NMR 7·49 (2H，d，J=8.5Hz)，7.32 (2H，d，J:7.0Hz)， 7.23 (1H? dd, J = 8.0Hz5 J=8.0Hz), 6.87-6.89 (2H, m)? 6.76- 6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.72 (lH，q，J=6.5Hz), 2.94 (2H，t， J-7.5Hz)，2.39-2.52 (2H, m)，1·63-1·69 (2H，m)，1.39-1.50 (5H，m)，1·29-1·34 (2H，m)，1.34 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=411。 (實施例74) K-2059之合成 首先’將4-三氟甲基苯硫醇5〇〇 mg (2 mmol)溶解於乙 腈10.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀42〇 mg (3·64 mmol)、1，7 -二臭庚：fe〇.48 ml (2.81 mmol)，在同溫下攪;摔 1 小時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀i5〇 mg (1.09 mmol)、（R)-(+)-3-甲氧基-α-甲芊胺 260 mg (1.72 mmol)依序添加於反應系中，再於100°C下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 6 9 08 1X 5 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 __^_£7______ 五、發明説明（103 ) 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之^有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得204 mg (0.48 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2059 :收率爲28%。 500MHz NMR 7.49 (2H，d，J=8.5Hz)，7.32 (2H，d，】=6·5Ηζ)， 7.23(lH，dd，J=6.0Hz，J=6.0Hz)，6.87-6.89 (2H，m)，6,76-6.79 (1H，n^)，3·81 (3H，s)，3.73 (1H，q，J=6.0Hz)，2·94 (2H， T，J = 6.5Hz)，2.39-2.51 (2H，m)，1.61-1.68 (2H，m)，1.34-1·48 (9H，m)，1.35 (3H，d，J=6.0Hz)5 m/z=425。 (實施例75) K-2061之合成 首先，將3 -氯苯硫醇460 mg (3· 18 mmol)溶解於乙腈1〇·〇 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀44〇 mg (3 19 、丨，3- 二溴丙烷0.32 ml (3.15 mmol)，在同溫下攪拌2小時。在以 TLC確認反應終了後’在室溫下將碳酸钾21〇 mg (ΐ·52 mmol)、(RH+)-3-甲氧基-α-甲苄胺 300 mg (199 111111〇1)依 序添加於反應系中，再於100°C下攪拌2 4小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鋼乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得272 mg (0.81 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2060，收率爲41 %。 500MHzNMR7.11-7.27(5H，m)，6.86-6.88 (2H，m)，6.77-6·79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.70 (1H，q，J=6.5Hz)，2.89-3.01 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 訂 510896 經^部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（1〇4 ) (2H? m), 2.60-2.65 (1H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 1.75-1.81 (2H; m), 1.47 (1H，s)，1·33 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=335。 (實施例76) K-2〇66之合成 首先’將2·，5-二溴苯硫醇575 mg (3·21 mm〇l)溶解於乙腈 11.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀44〇 mg (3 19 mm〇i)、 溴-2-氯乙燒0.26 ml (3.12 mmol)，在同溫下攪拌1小時。 在以TLC確声反應終了後，在室溫下將碳酸鉀225 mg (1 63 mmol)、（R)-( + )-3-曱氧基-π -曱芊胺 340 mg (2 25 mm〇1M^ 序添加於反應系中，再於1 〇〇°C下攪拌1 〇〇小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸納乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得182 mg (0.51 mmol)之淡黃色糖衆狀化 合物K-2066，收率爲23%。 500MHz NMR 7.21-7.30 (3H, m)? 7.19 (1H, d, J=2.5Hz), 6.88- 6·89 (2H，m)，6.77 (1H, dd，J=8.5Hz，J=2.5Hz)，3·81 (3H，s)， 3.76 (m5 q，J=6.5Hz)，3.04 (2H5 t，J=7.0Hz)，2.72-2.83 (2H， m)，1.66 (1H，s)，1·36 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=355, 357。 (實施例77) K-2075之合成 首先，將2 -溴苯硫醇702 mg (3.7 1 mmol)溶解於乙腈no ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀525 mg (3.80 mmol)、1，5- 二溴戊燒0.50 ml (3.67 mmol) ’在同溫下攪拌1小時。在以 TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸_ 247 mg (1.79 107 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 510896 A7 B7 五、發明説明（1〇5 ) mmol)、（R)-(+)-l-(i-莕基）乙胺 0.30 如（1 86 mmol)依序添 加於反應系中，再於·1〇〇Ό下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取’再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 =200:1)純化，獲得144 mg (0.34 mmol)之淡黃色糖襞狀化 合物K-2075，收率爲18%。 500MHz NMR 8·18 (1H，d，J=8.5Hz), 7.87 (1H，d，J=8.5Hz)， 7‘64 (1H, d，J=8.5Hz)，7.74 ((1H，d，J=8.5Hz)，7.45-7.53 (4H，m) 7.13-7.25 (2H，m)，6.99 (1H, ddd，J=1.5Hz，J=6,0Hz，J=6.〇Hz)， 4·62 (1H，q，J=7.0Hz)，2.89 (2H，t，J=7.5Hz)，2.52-2.63 (2H，m)， 1.66-1.71 (2H，m)，1.45-1.59 (5H，m)，1.49 (3H，d，J=7.〇Hz)， m/z=247 o (實施例 78) K-2076 (N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]_Ν-(5_{[4· (三氟甲基）苯基]硫}戊基）胺之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 首先，將4-三氟甲基苯硫醇510 mg (2.861 mmol)溶解於乙 腈12.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀4〇〇 mg (2 89 mmol)、1，5-二溴戊坑0.39 ml (2.86 mmol)，在同溫下攪掉 1 小時。在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸卸2q〇 mg (1.45 mmol)、（RH+)-1-(1-莕基）乙胺 〇·28 ml (1·73 mm〇i) 依序添加於反應系中，再於1 〇〇°C下攪拌2 4小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（210X297公釐） M0896 A7 B7 經i部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（106 ) 知所獲得之有機層以無水疏酸鈉乾燥，並在減|下予以濃 縮後，再將殘餘之，有機物以矽膠層析柱（氣仿··甲醇 = 180:1)純化，獲得53 mg (〇 13 mm〇1)之淡黃色糖漿狀化合 物K-2076，收率爲7%。 500MHz NMR 8.18 (1H? d5 J=8.5Hz), 7.87 (1H? d5 J=7.0Hz)5 7.74 (1H，d，J=6.5Hz)，7·63 (1H，d，J=6.5Hz)，7.45-7.52 (5H，m)， 7.J〇 (2H，（，J=8.0Hz)，4·62 (1H，q，J=6.5Hz)，2·93 (2H，t， J-6.5Hz)? 2.93 (2H5 t5 J=7.0Hz)? 2.51-2.63 (2H? m)? 1.63-1.69 (2H，m)，1·44-1·56 (5H，m)，1.49 (3H，D，J=6.5Hz)，m/z=417。 (實施例79) K-2078之合成 丨 首先’將3,4-二氣苯硫醇469 mg (2·62 mm〇1)溶解於乙腈 10.0 ml中’在室溫下依序添加碳酸鉀400 mg (2 89 mm〇1)、 l，h—溴丙烷〇·27 ml (2.67 mmol)，在同溫下攪拌i小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀18〇 mg (13〇 mmol) (R)-(+)-3-曱氧基 甲苄胺 mg (159 依 序添加於反應系中，再於1〇(rc下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿作分液萃取’再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：曱醇 = 1)0:1)純化，獲得143 mg (0 39 mm〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2078，收率爲25%。 500MHz NMR 7.36 (1H5 d, J=1.5Hz)? 7.31 (1H5 d? J=8.5Hz)? 7·24 (1H，dd，J=6,5Hz，J=6.5Hz)，7·10 (1H，dd，J=8.5Hz，J=1.5Hz)， -109- 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS )⑽胁（·χ297公慶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（107) 6.85-6.88 (2H, m)? 6.77-6.79 (1H, m)? 3.81 (3H9 s)? 3.71 (1H? q J=6.5Hz)? 2.88-3.00 (¾ m)? 2.50-2.64 (2H, m)5 1.71-1.81 (2H; m), 1.^2 (1H, s)? 1.33 (3H? d, J-6.5Hz), m/z=369, 371 〇 (實施例80) K-2079之合成 首先，將3,4-二氯苯硫醇446 mg (3 n mm〇i)溶解於乙腈 12.0…中，在室溫下依序添加碳酸鉀412呵（2·99 mm〇i)、 1，4_一溴丁 〇·37 ml (3 1〇 mm〇1)，在同溫下攪拌i小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀242 (1·75 mmol)、（RH+)-3-甲氧基冬甲爷胺28〇叫（1 85丽〇1)依 序添加於反應系中，再於10(rc下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 •中，以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇 二150:1)純化，獲得156mg(0.4i mm〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2079，收率爲22%。 i)OOMHz NMR 7·34 (1H，d，J=2.5Hz)，7.31 (1H，d，J=8.5Hz)， 7.23 (1H? dd5 J=7.5Hz? J=7.5Hz), 7.10 (1H, dd5 J=8.5Hz5 J=2.5Hz)? 6·87 (1H，d，J-7.5Hz)，6.86 (1H，s)，6.76-6.79 (1H，m)，3.80 (3H， s)，3.71 (1H，q5 J=7.0Hz)，2·87 (2H，t，J=7.0Hz)，2.41-2.54 (2H， m)，1.53-1.68 (4H，m)，1.46 (1H，s)，1·33 (3H，d，J=7.0Hz)， m/z=383, 385 。 ’ (實施例8 1) K-2080之合成 首先’將3,4- 一乳本硫醇515 mg (2·88 mmol)溶解於乙腈 _______ -110- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896
五、發明説明（108 11.0 ml中，纟至值下依序添加礙酸_楊mg (2 97匪叫、 1’3 — 4 /¾ m9 (2·86 mmol)，在同溫下揽拌}小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸钾23〇mg(166 随⑷、（RH，3-甲氧基_ ·甲亨胺26〇叫（ι 72匪〇1)依 序添加於反應系巾，再於wc下攪拌24小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氣4(作分液萃取’再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鋼乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 =1：)0:1)純化’獲得250 mg (〇·63 mm〇1)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2080，收率爲370/〇。 500MHz NMR 7.34 (1H，d，>2·5Ηζ)，7.31 (1H，d，卜8·5Ηζ)， 7.22-7.2) (1H，m)，7.09 (1H，dd，J=2.5Hz，J=8.5Hz)，6·88 (1H，d， J=8.5Hz)，6.87 (1H，s)，6·78 (1H，dd，J=8.5Hz，J=2.5Hz)，3·81 (3H，s)，3.72 (1H，d，J=6.5Hz)，2·87 (2H，t，J=8.0Hz)，2.39-2.52 (2H，m)，1.59-1.64 (2H，m)，1.38-1.51 (5H，m)，1.34 (3H，d， J=6.5Hz)，m/z=395, 397。 (實施例82) K-2082之合成 首先’將3,4-一 >臭表硫醇720 mg (4.02 mmol)溶解於乙腈 15.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀55〇 mg (3.98 mmol)、 1，7-二溴庚烷0.64 ml (3 ·75. mmol)，在同溫下攪拌！小時。 在以TLC確έ忍反應終了後’在室溫下將碳酸钟23 0 mg (1.66 mmol)、（RH + )-3-甲氧基甲苄胺 360 mg (2.38 mmol)依 序添加於反應系中，再於1 〇〇°C下攪拌2 4小時。 ____ -111- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -____ B7 __ 五、發明説明（1〇9 ) 在反應終了後，在室溫下丁以放置冷卻，將水添加於其 中，以氣仿作分液草取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿··甲醇 =150:1)純化，獲得253 mg (0.59 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2082，收率爲25%。 500MHz NMR 7.35 (1H5 d? J=2.5Hz), 7.31 (1H? d5 J=8.0Hz)? 7.22-7.25 (1H，m)，7.10 (1H，dd，J=8.5Hz，J=2.5Hz)，6.88-6.90 (1H，m), 6.90 (1H，s)，6·78 (1H，dd，J=2.5Hz，J-8.5Hz)，3.81 (3H， s)，3·75 (1H，q，J=6.5Hz)，2·87 (2H，t，J=7.3Hz)，2.40-2.52 (2H， m)5 1·58-1·64 (2H，m)，1.48 (1H，s)，1.34-1.64 (2H，m)，L37 (3H, d，J=6.5Hz), 1.24-1.33 (4H，m)，m/z=425, 427。 (實施例8 3 ) K-2084之合成 首先，將2,6-二氯苯硫醇540 mg (3·02 mmol)溶解於乙腈 1 1·0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀420 mg (3·04 mmol)、 1，3-二溴丙烷〇·3 1 ml (3.05 mmol)，在同溫下攪拌1小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀234 mg (1.69 mmol)、（R)-(+)-3 -甲氧基-α -曱芊胺 230 mg (1.52 mmol)依 序添加於反應系中，再於100°C下攪拌2 4小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以♦膠層析柱（氯仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得182 mg (0.49 mmol)之淡黃色糖聚狀化 -112- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •:^丨
、1T 510896 A7 ______ B7 五、發明説明（110 ) 合物K-2084，收率爲32%。 500MHz NMR 7.6 (2H, d5 J=8.0Hz)5 7.22 (1H, dd, J-8.0Hz? J = 8.0Hz)，7.16 (1H，dd，J=8.0Hz)，J = 8.0Hz)，6·86 (1H，d， J=8.0Hz)，6·?5 (1H，s)，6.76-6.78 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.70 (1H, q, J=6.0Hz), 2.89-2.98 (2H? m), 2.52-2.64 (2H5 m), 1.65- 1·71 (2H，m)，1.46 (1H，s)，1.32 (3H，d，J=6.0Hz)，m/z=369, 371 〇 (實施例84) K-2085之合成 首先，將2,6-二溴苯硫醇500 mg (2·79 mm〇l)溶解於乙腈 10.0 ml中’在室溫下依序添加碳酸钾4〇〇 mg (2.90 mmol)、 Μ-二溴丁烷0·33 ml (2.76 mmol)，在同溫下攪拌1小時。 -在以TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀23〇 mg (1 65 mmol)、（R)-(+)-3-甲氧基-α-甲苄胺 250 mg (165 111111〇1)依 序添加於反應系中，再於1 〇〇°C下攪拌2 4小時。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：曱醇 = 150:1)純化，獲得293 mg (0.76 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2085，收率爲46%。 500MHz NMR 7.36 (2H? d? J=7.5Hz)? 7.23 (1H, dd? J=7.5Hz, J = 7.5Hz)，7.16 (1H，dd，J=8.0Hz，J = 8.0Hz)，6.85-6.87 (1H， m)，6.86 (1H，s)，6.76-6.78 (lH，m)，3.81 (3H，s)，3.70 (1H，q， J = 6.5Hz)，2·89 (2H，t，J=7.0Hz)，2.38-2.51 (2H，m)，1.51- _______ -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）— ~ 510896 A7 111 五、發明説明（ 1.63 (4H，m)，1·49 (1H，s)，1·32 (3H，d，J=6.5Hz)。 (實施例 85) K-20S7 (N-[(1R)-1-(1-莕基）乙 (二氟甲基）苯基]硫} 丁基）胺）之合成 首先’和二氟甲基冬硫醇670 mg (3.76 mmol)溶解於乙 腈14.0 ml中，在室溫下依序添加碳酸鉀516 mg (3.73 mmol)、1，4-二溴丁'烷 〇·45 ml (3.77 mmol)，在冰冷下攪拌 2 小時。在]^TLC確認反應終了後，在室溫下將碳酸_ 3〇〇 mg (2.17 mmol)、（R)-( + )-l-(i-萘基）乙胺 〇.30 ml (186 mm〇1) 依序添加於反應系中，再於1 〇〇°C下攪拌1 2小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氣仿作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鋼乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇 = 150:1)純化，獲得298 mg (0.74 mmol)之淡黃色糖漿狀化 合物K-2087，收率爲40%。 500MHz NMR 8·18 (1H，d，J=8.0Hz)，7.86-7.88 (1H，m)， 7.74 (1H, d, J=8.0Hz), 7.63 (1H, d, J=7.5Hz)? 7.45-7.52 (4H, m)，7.41-7.43 (1H，m)，7.33-7.39 (2H，m)，4.62 (1H，q，J=6.5Hz)， 2.92 (2H，d，J=7.0Hz)，2.60-2.65 (1H，m)，2.52-2.57 (1H，m)5 1.63-1.72 (4H，m)5 4.54 (1H，s)，1·48 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z= 403 〇 (實施例 86) K-2117 ((R)-N-[l-(l，-莕基）乙基]-2-(2，，5，-二 氯苯基硫）乙胺）之合成 首先，將2,5-二氯苯硫醇5.10 mg (28.5 mmol)溶解於乙腈 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7
3〇㈣，在室溫下依序添加碳酸4甲4·2〇 g (30.4 mmol)、κ 漠-2-氯乙燒2·45 ml’C29.4 mmol)，在冰冷下攪拌2小時 以丁 LC確認反應終了後，在室溫下將碳酸鉀4〇 § (Mg mmol)、（R)-⑴小（1;基）乙胺3·70 ml (22 9匪〇1)依序添 加於反應系中，再於10CTC下攪拌i 2小時。 ‘ 在反應終了後在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿I作分液萃取，再以飽和食鹽水作洗淨。繼之， 將所獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃 縮後，再將殘餘之有機物以矽膠層析柱（氣仿：甲醇 =200:1)純化，獲得5·70 g(15.2 mm〇1)之淡黃色糖漿狀化合 物K-2117，收率爲66%。 500MHz NMR 8.17 (1H5 d? J=8.5Hz)3 7.85-7.87 (1H3 m), 7·73 (1H，d，卜8.0Hz)，7.65 (1H，d，J = 7.5Hz)，7.44-7.52 (4H， m)，7.26 (1H，d，J二8·5Ηζ)，7.20 (1H，d，J=2.5Hz)，7·05 (1H， dd，J:2.5HZ，J=8.5HZ)，4.65(lH，q5J = 6.5Hz) 3〇9(2H，m)， 2.82-2.91 (2H，m)，1.68 (1H，s)，1·51 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z= 375, 377 〇 (實施例8 7 ) K-2 117鹽酸鹽之合成 首先’將Κ-2117取7·01 g (18.6 mmol)溶解於ι〇〇/ο鹽酸-曱 醇溶液（HCl-MeOH) 40 ml中，在室溫下攪5分鐘。 反應終了後’將反應系原狀減壓濃縮，將鹽酸_甲醇溶 液完全除去。將所得之殘渣以桐山漏斗過遽，將結晶以乙 醚洗淨’獲得白色結晶體之K-2117。鹽酸鹽5.87 g (14.2 mmol)，收率爲 76%。 -115- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^, 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 五、發明説明（113 m/z=375, 377, ^-NMR (400MHz) 1〇 97 k、， , ’ υ·97 (1H，bs)，10.30 (1H， bs)? 8.18 (1H? d5 J=7.32Hz), 7.88-797 ΠΗ 、， ^ •y/ (3H5 m)5 7.53-7.66 (3H，m)，7.31 (1H，d，，J=2.4Hz)，7 14 η τ。
•i4 (1H，d，J=8.56Hz)，7.01 (1H, dd, J=1;36Hz5 J=8.56Hz) 5 23 s 0^7 /iTT ；5 2J"5*27 OH, m), 3.55-3.61 (實施例88) K-2117之合成 首先，將、二节胺U.O g ’ 〇.51 mmGl)及三乙胺（Q Μ㈤， 0.61 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿中 w 丁 ’在冰冷下其中添加 丙烯醯氯（0.505 g，0.56 mmol，1 1 、心. U m〇1 eq.)，在室溫下攪 拌3 0分鐘。 在反應終了後，將反應液添加於水中，以氯仿作萃取。 將氯仿層以水及飽和食鹽水作洗淨。繼之，以硫酸鈉乾 燥，將溶媒減壓餾去。再將所獲得之結晶以層析柱（矽 膠，氯仿_甲醇）純化，獲得無色柱狀晶（1〇85 g，85 〇%)。 將所獲得之化合物（50 mg，〇.2〇 mmol)與（R)-( +)-1-(1-蕃 基）乙胺（41·0 mg，0.24 mmol，1·2 m〇i eq )溶解於氯仿-甲 醇（2 ml)中，在室溫下放置1星期。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應終了後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀物以層 析柱（矽膠，氯仿-甲醇）純化後，獲得5〇.9 mg之無色油狀 K-2177 (66.5%) 〇 MS m/z: 422 (M+) 〇 ^-NMR ： 1.53 (3H, d5 J=6.7Hz5 CH^, 2.60-2.70 (2H5 m, CH^), 2.86-2.96 (2H5 m5 CH^), 4.42 (2H5 s3 CE!)，4·62 (2H，s，CE!)，4·69 (1H，q5 J二6·7Ηζ，CK)，7.13 (2H5 d? J = 7.3Hz5 Ar-H), 7.21 (2H, d? J=6.7Hz5 Ar-H)? 7.27-7.36 116- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 "—-------_ 五、發明綱7^1 .~~~ -~~~ (6H, m, Ar-H), 7.45-7.50 (3H, m, Ar-H), 7.70 (1H, d, J=6.7Hz Ar-E)，7.74 (1H, d，J=*7.9Hz，Ar-a)，7·86 (1H，机 J=1 8, 6 7Hz’ ΑΓ-ϋ)，8.16 (1H，d，J=7.9Hz，Ar-a) 〇 (實施例 8 9) K-2246 (N-KIRHW-萘基）乙基 (三氟甲基）苯基]硫} 丁基）胺）之合成 主首先，將4-三氨甲基苯硫酚960 mg (5.39 mm〇i)溶解於乙 腈8 ml中，、在室溫下依序添加碳酸鉀8〇2 mg (5 8〇 、 1，4-二漠丁烷〇 65 ml (5 44 mm〇1)，在同溫下攪拌3〇小時。 在以TLC確認反應終了後，在室溫下將乙腈5 m卜碳酸_ 69:> mg (5·01 mmol)、（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺 〇49ml(296 mmol)分別添加於反應系中，再於85°c下攪拌1 2小時。 •在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中’以氯仿、飽和食鹽水作分液萃取及洗淨。繼之，將所 獲得之有機層以硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃縮後，再 將殘渣以矽膠層析柱（80 g，氯仿/甲醇=200/1)純化，獲得 2 1 0 mg (〇·52 mmol)之淡黃色透明糖漿狀化合物K-2246，收 率爲17.6%。 繼之，將所得之K-2246溶解於10%-鹽酸甲醇溶液中，作 5分鐘之攪拌，而後在原狀下減壓濃縮之。之後，將生成 之結晶以乙酸洗淨，獲得白色結晶狀之K-2246鹽酸鹽104 mg (0.24 mmol，8.1%) 0 ^•NMR (400MHz) 10.6 1H，bs)，10.1 (1H，bs)，8.24 (1H，d， J = 7.08Hz)，7.99(lH，d，J=8.52Hz)，7.90-7.96 (2H，m)，7.55-7.67 (3H, m)? 7.39-7.41 (2H, m)5 7.17-7.19 (2H5 m), 5.17- -117- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2!〇ϋ7公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 _#f 510896 A7 ___________B7 _ 五、發明説明（115 )
5·24 (lH,，m)，2.73-2.84 (4H，m)，2.H-2.18 (2H，m)，2·06 (3H d，J = 6.60Hz)，1·57-1:δ2 (4Η，m)，m/z=403 0 (實施例90) K-2076之合成 首先’ 4-二氣甲基本硫驗1·〇4〇 mg (5_83 mmol)溶解於 乙腈10 ml中’在室溫下添加碳酸钾1.024 g (7.40 mm〇i)、 1，5-二溴戊烷0.80 ml (5.87 mmol)，在同溫下攪掉！小時。 在以TLC確^忍反應終了後’在室溫下將乙猜8 ml、碳酸卸 853 mg (6.17 mmol)、（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺 〇 6〇 ml (3·63 mmol)分別添加於反應系中，再於85°C下攪拌1 2小時。 在反應終了後，在室溫下予以放置冷卻，將水添加於其 中，以氯仿、飽和食鹽水作分液萃取及洗淨。繼之，將所 -獲得之有機層以硫酸鈉乾燥，並在減壓下予以濃縮後，再 將殘渣以矽膠層析柱（100 g，氣仿/甲醇=200/1)純化，獲得 240 mg (0.57 mmol)之淡黃色透明糖漿狀化合物K-2076，收 率爲17.7%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 繼之，將所得之K-2076溶解於10%-鹽酸甲醇溶液中，作 5分鐘之攪拌，而後在原狀下減壓濃縮之。之後，將所生 成之結晶以乙醚洗淨，獲得白色結晶狀之K-2076鹽酸鹽 115 mg (0.25 mmol ? 6.9%) 0 lH-NMR (400MHz) 10.55 (1H5 bs)5 10.〇l (iH? bs), 8.24 (1H? d，J=7.08Hz)，7.89-7.99 (3H，m)，7.52-7.66 (3H，m)，7·44 (2H， d，J = 8.32Hz)，7.23 (2H，d，J=8.32Hz)，5.19 (1H，bs)，2·82 (2H，t，J=7.08Hz)，2.74(2H，bs)，2.04(3H，d，J=6.36Hz)，1.96-2.04 (2H，m)，1.50-1.57 (2H，m)，1.30-1.38 (2H，m)，m/z=417。 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896 A7 _______B7 五、發明説明（116 ) (實施例 91) K-2243 (Nl，N1-二（4 -氣苄基）|{[(111)小 (1-莕基）乙基]胺基}芮烷醯胺）之合成 首先，在對-氯苯磕（500 mg，3.56 mmol)與對·氯宇胺 (5 03.6 mg，3 ·56 mmol，1.0 mol eq·)中，添加四異丙氧化鈦 (1.26 ml，4.27 mmol，1·2 mol eq·)，在室溫下攪拌4 小時。 反應終了後，將反應混合物溶解於甲醇中，再添加氫硼化 鈉（5 3 8.7 mg，14.24 mmol，4.0 mol eq·)，在室溫下檀摔 j 2 小時。 反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙g旨、水注 於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙醋洗 淨’將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙醋声以 水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餘 去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氣仿]純 化後，獲得無色油狀之化合物124 (819 mg，86J%；)。 MS m/z: 266 ]H-NMR : 3.74 (4H? d? J=2.7? CH2 x 2), 7.24-7.30 (8H，m，Ar-H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上述化合物124 (500 mg，1.88 mmol)及三乙胺（〇 31 ml ’ 2.26 mmol , 1·2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將丙 烯醯氣（187.1 mg，2.07 mmol，1.1 m〇l eq·)添加之，在室 溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水中，並以 氣仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨，以硫酸鋼 將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀物以層析 柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀化合物125 (57〇 3 mg，94.9%)。 —-119- 本^^度適用中國國家標準⑺叫八冗格以以—公慶) ' --- 5 6 9 8ο A7 ——-_______ B7 五、發明説明（117 ) MS m/z: 320 W-NMR ί : 4.47 (2H，s，CHi)，4·59 (2H，s， CHs), 5.77 (1H5 dd5 J=2.7? 9.8Hz, CH-CH2), 6.52 (1H, d, J=2.7Hz，CH=CH2)，6·54 (1H，d，J=9.8Hz，CH=CH!)，7.08 (2H， d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.18 (2H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.29 (2H，d， J = 8.1Hz? Ar-H), 7.33 (2H? d? J=8.1Hz? Ar-H) 0 將上述化合物 125 (100 mg，〇·3ΐ mrn〇l)與（R)-(+)-(i_莕基） 乙胺（64.2 〇ig，〇·3 8 mmol，ΐ·2 m〇i eq )溶解於氯仿-曱醇 (4:1)中’在室溫下放置丨星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2243 C106.6 mg，69」％)。 MS m/z: 491 ^H-NMR d ： 1.51 (3H? d5 J = 6.6Hz5 CH,), 2.60 (2H，t，J=6.1Hz, CE!)，2.84-2.96 (2H，m，CHJ，4·35 (2H，s， CH!)，4·53 (2H，s，CHJ，4·66 (1H，q，J=6.6Hz，CH)，7.03 (2H, d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.12 (2H，d，J = 8.3Hz，Ar-H)，7.27 (2H，d， 卜8.3Hz，Ar-H)，7.30 (2H，d，J = 8.3Hz，Ar-H)，7.47 (1H, t， J = 5.1Hz, Ar-H)，7.48 (1H，t，I=5.1Hz，Ar-H)，7·49 (1H，t， Ar-H)，7·67 (1H，d，J=5.1Hz，Ar-H)，7.74 (1H，d， J-5.1Hz，Ar-H)，7.87 (1H，d，J=7.5Hz，Ar-H)，7.16 (1H，d， J = 7·5Ηζ，Ar-H) 0 (貫施例92) K-2257 (N1，N1-二[4-(三氟甲氧基）苄基卜 3-{[UR)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 首先，在對·（二氟曱氧基）芊胺（5〇〇 mg，2.62 mmol)與對 -(二氟曱氧基）苯醯（497.3 mg，2.62 mmol，1.0 mol eq ) 中’添加四異丙氧化鈦（0.926 ml，3 14 mmol，1.2 mQl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
510896 A7 B7 五、發明説明（ 118 A.)’在室溫下擅掉4小時。反應終了後，將反應混合物 溶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 解於甲醇中，再添力口♦氫硼化鈉（396.5 mg，1() 48 mol eq·)，在室溫下攪拌丨2小時。反應终了後，將产 、 壓館去，而後將乙酸乙酯、水注於所得夕太 、減 〈以’旦干’再作蠢 鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙酯洗淨，將濾液及洗液—併以 乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層以水及飽和食鹽水洗淨，以 以硫酸鈉乾〜燥後，將溶媒減壓館去。繼之，在將所與〜在 油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油= 合物 126 (835.2 mg，87.5%)。 MS m/z: 365 ^-NMR ί : 3.80 (4Η5 s5 χ 2)5 7.17 (4Η dJ:8.1Hz，Ar-H)，7·36 (4Η，d，J = 8.1Hz，Ανη)。 ’ ’將上述化合物126 (500 mg ’ 1.37 mni〇1)及三乙胺（〇 23 ml ’ 1.64 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將丙 缔醯氣（136.3 mg，1.51 mmol，1·1 mol eq·)添加之，在室溫 下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水中，並以氯 仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨，以硫酸鋼將 其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀物以層析柱 [矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀化合物丨27 (5 19.3 mg，90.5%) 〇 MS m/z: 419 lH-NMR cJ :4.53 (2H, s5 CH2)? 4.64 (2H5 s? ^ —l)5 5.79 (1H, dd? J—2.7, 9.5Hz, CH — C), 6.53 (1H? d, J = 2.7Hz, CH = CH2), 6.56 (1H, d? J = 9.5Hz? CH=CH2_), 7.15-7.3 1 (8H, m, Ar-H) °將上述化合物 127 (450 mg，1.07 mmol)與（R)-( + )-(l-莕基） 121 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ·»1 -訂_ 510896 A7 ---- B7 五、發明説明（119 ) 乙胺（220.7 mg ’ 1.29 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿-甲醇 (4·· 1)中，在室溫下放置！星期。反應終了後，將溶媒減壓 館去’以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2257 (363 mg，。 MS m/z: 590 b-NMR d : 1·5〇 (3H，d，J=6.6Hz，七也)，2.60 (2H，t，J=5.9Hz，2·84_2·97 (2H，m，CHi)，4.41 (2H，s， CH2), 4.57 ^.(2H? s? CH2)5 6.65 (1H? q, J=6.6Hz? CH)5 7.12- 7·29 (8H, m，Ar-H)，7.44-7.51 (3H，m，Ar-H), 7·66 (1H，d， J = 6.8Hz，Ar-H)，7.73 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7·86 (1H，dd， J = 2.4, 7.1Hz，Ar-H)，8·17 (1H，d，J=7.1Hz，Ar-H)。 (實施例93) K-2259 (Nl，Nl-二[4-(三氟甲基）苄基]-3-{[(1 R)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先’在對-(三氟曱基）芊胺（500 mg，2.85 mmol)與對-(二氟甲基）苯醯（497.1 mg，2.85 mmol，1.0 mol eq.)中，添 加四異丙氧化鈦（1·〇1 ml，3.43 mmol，1.2 mol eq.)，在室 溫下攪拌4小時。反應終了後，將反應混合物溶解於甲醇 中’再添加氫硼化鋼（431.3 mg，11.4 mmol，4.0 mol eq·)， 在室溫下攪拌1 2小時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而 後將乙酸乙酯、水注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。 將殘渣以乙酸乙酯洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃 取。將乙酸乙酯層以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾 燥後，將溶媒減壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層 析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀之化合物128 (458.7 mg ^ 48.3%) 0 , -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ------------B7__五、發明獅（12Τΐ ~ ~ —— MS m/z: 333 ^H-NMR d ： 3.86 (4H? s5 CH.X 2)? 7.47 (4H d J = 8.1Hz，Ar-H)，7.59，(4H，d，J=8.1Hz，Ar.H)。 ，， 將上述化合物128 (450 mg，丨.35 mm〇1)&三乙胺（〇 u m卜1.62 mm.o卜1.2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將丙 晞醯氯（134.4 mg，1.48 mm〇l，umdeq)添加之，在室溫 下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水中，並以氯 仿萃取之、以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨，以硫酸鈉將 其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀物以層析柱 [矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀化合物129 (519 3 mg，99.3%) 〇 MS m/z·· 387 !H-NMR d : 4·59 (2H，s，CKJ，4·70 (2H，s， CH2_), 5.80 (1H, dd? J=3.7? 8.8Hz? CH=CH2_)? 6.54 (1H, d5 J-3.7Hz, CH=CH2)5 6.56 ( 1 H3 d, J=8.8Hz? CH=CH2_), 7.23-7.64 (8H，m，Ar-H)。 將上述化合物 129 (800 mg，2.06 mmol)與（R)-(+)-(1 -審基） 乙胺（424.0 mg，2.4 8 mmol，1·2 mol eq·)溶解於氣仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2259 (580.7 mg，50.3%)。 MS m/z: 558 ^-NMR ^ : 1.51 (3H5 d? J=6.6Hz5 CHs), 2.60 (2H，t，J=6.1Hz，CH!)5 2.85-2.98 (2H，m，CH2)，4.47 (2H，s， CHi)，4.64 (2H，s，CH!)，4.65 (1H，q，J=6.6Hz，Cii)，7·23 (2H， d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.31 (2H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.44-7.51 (3H，m，Ar-H)，7·55 (2H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7·59 (2H，d， -123- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂 • j · - li—· I· 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（121 J = 8.3Hz，Ar-H)，7·66 (1H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7·74 (1H，d， J = 8.1Hz，Ar-H)，7·87’(1Η，dd，2.4，8.1Hz，Ar-H)，8.18 (1H， dd，J=2.4, 8.1Hz，Ar-H)。 (實施例94)1^-2247 (>11-苄基以1-(4-氯芊基）-3-{[(11〇- 1-(卜莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 首先，在4-氯苯醯（500 mg，3.56 mmol)與苄胺（381.2 mg，3.56 njjnol，1.0 mol eq·)中，添加四異丙氧化鈦（126 ml，4·27 mmol，1.2 mol eq.)，在室溫下攪拌4小時。反應 終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫硼化鈉 (53 8_7 mg，14.24 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下攪拌 j 2 小 時。反應終了後’將溶媒減壓鶴去，而後將乙酸乙酉旨、水 注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙醋 洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙g旨層 以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓 餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]
純化後’獲得無色油狀物201 (572.6 mg，69」％；)。MS m/V 23 1。 將二芊胺體201 (300 mg，1·29 mmol)及三乙胺（〇 92如， 1.55 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙烯醯氯（128.9 mg，1.42 mmol，1 1 π」 n mol eq )添加 之，在室溫下檀掉30分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之I狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得血 / . …、巴曲狀物202 -124 表纸張尺度適用中關家標準（CNS ) M規格（2lQx297公董） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T • !=- - I · 510896 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（122 ) (372.1 mg，100.0%) 〇 MS m/z: 285 〇 將共軏酮體 202 (Γ〇〇·3 mg，0.35 mmol，1.2 mol eq·)與 (RH + H1-莕基）乙胺（50 mg，0.29 mmol)溶解於氯仿-曱醇 (4:1)中’在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2247 (64.5 mg，40.2%)。 MS m/z: 456, ]H-NMR d : 1.53 (3H? d? J=6.7Hz? CH^), 2.60- 2.67 (2H，m，CE!), 2.86-2.95 (2H, m, Cii!)，4.39 (2H，d， J二 18.3Hz，CHJ，4·58 (2H，d，J=13.4Hz，CH。，4·69 (1H，q， J=6.7Hz，Cii)，7.04 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7·12 (1H，d， 卜6·7Ηζ，Ar-H)，7.15 (1H，d，J=8.5Hz, Ar-H)，7·20 (1H，d， J = 6.7Hz，Ar-H)，7.28-7.36 (5H，m，Ar-H)，7.46-7.51 (3H，m， Ar-H)，7.69 (1H，d，J=7.3Hz，Ar-H)，7.75 (1H，d，J=7.9Hz， Ar-H)，7·87 (1H，dd，J=1.8, 7.9Hz，Ar-H)，8·17 (1H，d，J=7.9Hz， Ar-H) 〇 (實施例95) K-2248之合成 首先，在2 -菩酿（500 mg，3·20 mmol)與爷胺（343.1 mg， 3.20 mmol，1.0 mol eq.)中，添加四異丙氧化鈥（1.13 ml， 3 ·84 mmol，1 ·2 mol eq.)，在室溫下攪摔4小時。反應終了 後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫硼化鈉（484·2 mg，12.8 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下攪;拌12小時。反 應終了後，將溶媒減壓館去’而後將乙酸乙S旨、水注於所 得之殘渣中，再作氟缓石過滤。將殘丨查以乙酸乙醋洗淨’ 將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層以水及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I- —I--- I- - - 1--- > »1 訂 -125- 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 。川的6 A7
飽和食鹽，水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餘去。 之’在將所獲得乏油狀物以層析柱[碎膠，氯仿]純化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 後，獲得無色油狀物 203 (769.1 mg，97.1%)。MS m/z· 247 〇 . 訂 將二苄胺體 203 (500 mg，2.02 mmol)及三乙胺（〇 μ ml， 2.43 mmol，1·2 mol eq·)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶解於 氣仿之丙埯醯氯（201.3 mg，2.22 mmol，ΐ·ι m〇i eq )添加 之，在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物2〇4 (579.7 mg，95.0%) 〇 MS m/z: 301 〇 將共軛酮體 204 (105.8 mg，0.35 mmol，1.2 mol eq.)與 (R)-(+)-(l-莕基）乙胺（50 mg，0·29 mmol)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2248 (69.8 mg，42.0%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 MS m/z: 472, lH-NMR ^ : 1.52 (3H, dd5 J = 6.7, 8.5Hz, 2.66-2.69 (2H? m, CH^, 2.89-3.00 (2H5 m5 4.51 (2H5 d5 J-65.3Hz5 CH2)5 4.67 ( 1H, q5 J=36.7Hz, CH)5 4.75 (2H5 d? J=4.82Hz，Ciy，7.16 (1H，d，J=7.3Hz，Ar-H)，7.22-7.39 (5H， m，Ar-H)，7.43-7.52 (5H，m，Ar-H)，7·58 (1H，d，J=25.6Hz， Ar-H)，7.68-7.88 (6H，m，Ar-H)，8.17 (1H，dd，J=7.9, 21.4Hz， Ar-H)。 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（124 (實施例96) K-2249之合成 首先，在2_氯苯i盛（500 mg，3.56 mmol)與苄胺（381.2 mg，3.56 mmol，1.0 mol eq·)中，添加四異丙氧化鈦（126 ml，4.27 mmol，1.2 mol eq.)，在室溫下攪拌4小時。反應 終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫硼化釣 (53 8.7 mg，14.24 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下攪拌！ 2 小 時。反應終t了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙酯、水 注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙醋 洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙g旨層 以水及飽和食鹽水洗淨’在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓 餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氣仿] 純化後’獲得無色油狀物205 (427.7 mg，5 1.9%；)。MS m/z. 231 〇 將二芊胺體 205 (300 mg，1.29 mmol)及三乙胺（〇22 ml， 1.55 mmol，1.2 mol eq·)落解於氣仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙烯醯氯（128.9 mg，1.42 mmol，1·ΐ m〇1 eq )添加 之，在室溫下攪掉3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鋼將其乾燥後’將落媒減壓館去。將所獲得之，由狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物2〇6 (358.8 mg ^ 96.8%) ° MS m/z: 285 ° 將共扼 _ 體 206 (100.3 mg，0.35 mmol，1 2 m〇i eq )與 (RH + Hl-莕基）乙胺（50 mg，0.29 mmol)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇X297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（125 ) 館去’以層析柱[發膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲知典色油狀之(618 mg，50D。MS m/t iH-NMR d : 1.53 (3H，dd，J=6 7, 4 3Hz，c即，2 51-2 74 (2H， m，Cii!)，2.85-2.98 (2H，m，CH!)，4.50 (2H，d，J=9.8Hz，CH!)， 4.64 (1H? s, CH^, 4.66-4.70 (1H, m? CH)? 4.78 (1H? s? CH^, 7.1)(lH,d，J = 7.9Hz，Ar-H)，7.19-7.39(8H，m，Ar-H)，7.45- 7.51 (3H，miAr-H)，7·7〇 (1H，t，J=7 9Hz，Ar-H)，7 74 (1H，dd， J~〇.7，7.9Hz，Ar-H)，7·87 (1H，d，J=7.3Hz，Ar-H)，8.17 (1H，t， J二7·3Ηζ，Ar-H)。 (實施例 97) K-2250 (Nl -芊基-Nl-(3,4 -二氯苄基）_3- {[(1 R)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 首先，在笨酿（300 mg，2.83 mmol)與 3，4-二氯芊胺（4 97.7 mg，2.83 mmol，1·〇 m〇i eq )中，添加四異丙氧化欽（1〇〇 ml，3.39 mmol，1.2 m〇l eq·)，在室溫下攪拌4小時。反應 終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫硼化鈉 (42 8.2 mg，1 1.3 2 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下攪拌 ^ 2 小 時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙酯、水 注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙醋 洗淨’將濾、液及洗液一併以乙酸乙@旨萃取。將乙酸乙酯層 以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓 餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氯仿] 純化後，獲得無色油狀物207 (568 mg，75.5%卜Ms m/z. 266 〇 將二苄胺體 207 (300 mg，1·13 mmol)及三乙胺（〇i89 ml， -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 、11 510896 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（126 ) 1.3 5 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將容解於 氯仿之丙烯醯氯（112.3 mg，1.24 mmol，1 1 . _ , •A inoi eq·)添加 之’在室溫下攪拌30分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[碎膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物2〇8 (358.3 mg，、99.3%)。MS m/z: 320。 將共軏酮體 208 (100 mg，0·31 mmol)與（R)·( + )_(莫基） 乙胺（64.2 mg，0.3 8 mmol，1.2 mmol eq.)溶解於氣仿.甲醇 (4·· 1)中’在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2250 (96.5 mg，62.9%)。 MS m/z: 491, lH-NMR ί : 1.51 (3Η? d? J = 6.6Hz5 CH^, 2.49-2.68 (2H, m, CH^, 2.82-2.96 (2H5 m? CH^), 4.38 (2H5 d5 J-32.4Hz? CH2)5 4.54 (1H5 s, CH^, 4.67 (1H5 d5 J=42.5Hz5 CilD，4·66 (1H，q，J=6.6Hz，CH)，7.11 (1H，d，J=6.6Hz，Ar· H)，7·19 (1H，d，J=6.8Hz，Ar-H)，7·21-7·41 (6H，m，Ar-H)， 7.43-7.51 (3H，m，Ar-H)，7·67 (1H，dd，J=2.0, 7.1Hz，Ar-H)， 7.74 (1H, d5 J=8.3Hz? Ar-H)? 7.86 (1H, dd5 J=2.2, 8.1Hz? Ar-H)，8.16 (1H5 d，J=7.3Hz，Ar-H)。 (實施例98) K-225 1之合成 首先，在苯醯（300 mg，2.83 mmol)與 2,4-二氣芊胺（497.7 mg ’ 2.83 mmol，1.0 mol eq.)中，添加四異丙氧化钦（1·〇〇 ml ’ 3.3 9 mmol，1.2 mol eq.)，在室溫下攪拌4小時。反應 -129- 参纸承尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公麓） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 五、發明説明（127) - ' ·— 終了後將反應混合物落解於乙醇中，再添加氫刪化鋼 (42 8.2 mg，1 1·32 mniol，4.0 mol eq·)，在室溫下攪拌 1 2 小 時。反應終了後，將溶媒減壓鶴去，而後將乙酸乙酯、水 注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙酯 洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層 以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓 餾去。繼之〜，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氣仿] 純化後，獲得無色油狀物209 (469 mg，62.4%)。MS m/z: 266 ° 將二苄胺體 209 (300 mg，1.13 mmol)及三乙胺（〇· 1 89 ml， 1.3 5 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙烯醯氯（1 12.,3 mg，1.24 mmol，1 · 1 mol eq.)添加 之’在1：溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物2! 〇 (311.6 mg，86.3%)。MS m/z: 320。 將共耗酮體210 (100 mg，0.31 mmol)與（R) _(+)_(ι-：^基） 乙胺（64.2 mg，0.3 8 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氣仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-225 1 (126.7 mg，82.6%)。 MS m/z: 491，h-NMR β : 1.51 (3H，dd，J=2.5, 6.6Hz CH〇 2.51-2.53 (1H5 m? CH^), 2.64-2.68 (1H5 CH^), 2.84-2.06 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 510896 A7 B7 五、發明説明（128 ) (2H，m，CHi)，4.46 (2H，d, J=13.4Hz，CHi)，4.60 (1H，s， CK!)，4.65-4.68 (lH「m，CH)，4·69 (1H，s，CH2)，7.13 (1H，d5 J = 7.3Hz，Ar-H)，7.17-7.39 (7H，m，Ar-H)，7.44-7.50 (3H，m， Ar-H)，7.67 (JH，t，J=7.3Hz，Ar-H)，7.73 (1H，dd，J=3.75 7.9Hz， Ar-H)，7·86 (1H，d，J=7.3Hz，Ar-H)，8.16 (1H，d，J=7.9Hz，Ar-H) 〇 (實施例9J) K-2252之合成 首先，在氣苯醯（500 mg，4.71 mmol)與3 -氣芊胺（667.2 mg，4.71 mmol，1.0 mol eq_)中，添加四異丙氧化鈥（1.67 ml，5·65 mmol，1.2 mol eq.)，在室溫下攪掉4小時。反應 終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫卿化鋼 (712.7 mg，18.48 mmol，4.0 mol eq·)，在室溫下授掉} 2 小 時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙g旨、水 注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙酉旨 洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙g旨層 以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓 餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[碎膠，氣仿] 純化後，獲得無色油狀物21 1 (930.5 ，μ 9Q/、 6 J •- /〇) 0 MS m/z: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 231。 將二芊胺體 211 (500 mg，2.16 mmol)及-r n、 ^ 二乙胺(0.36 ml， 2·59 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氯仿中，力、u 严 在冰令下將溶解於 鼠仿之丙浠醯氯（2 14.8 mg，2.37 mm〇丨，" 、 士、 M mol eq·)添加 又，在1：溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，脱c ,^ ^ 佼將反應液注於水 中，並以鼠仿年取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨， -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以規格（2i〇X297公釐 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（129 ) 以硫酸鈉，將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，—氣仿]純化後，獲得無色油狀物212 (308.5 mg，50.0%)。MS m/z: 285 〇 將共軏 g同體 212 (1〇〇 mg，〇·35 mmol)與（R)-( + )_(i_莕基） 乙胺（71.8 mg，0·42 mmol，1·2 mol eq.)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層i析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2252 (85.0 mg，53.2%)。 MS m/z: 456, !H-NMR ： 1.50 (3H? d? J = 6.6Hz, CH3)? 2.61 (2H, dt, J=6.1, 21.0Hz, CH^), 2.82-2.96 (2H? m? CH2)5 4 40 (2H，d, J=19_3Hz，CKi)，4.60 (2H，d，J=13.7Hz，CIi2)，4.66 (1H? q; J-6.6Hz3 CH)? 7.13 (2H, d5 J = 7.1Hz5 Ar^H)? 7.20- 7.37 (7H, m，Ar-H)，7.43-7.51 (3H，m，Ar-H)，7.68 (1H d J = 8.1Hz，Ar-H)，7·73 (1H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.86 (1H dd 卜2.2, 7.3Hz，Ar-H)，8.17 (1H，d，J=7.6Hz，Ar-H)。 (實施例100) K-2253之合成 首先，在3 -氯苯醯（500 mg，3.56 mmol)與3 -氯爷胺 (503.7 mg，3.56 mmol，1.0 mol eq.)中，添加四異丙氧化欽 (1.26 ml，4·27 mmol，1·2 mol eq·)，在室溫下攪拌4小時。 反應終了後’將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫爛化 鈉（53 8.7 mg，14.24 mmol，4.0 mol eq·)，在室溫下授掉 j 2 小時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙g旨、 水注於所得之殘造中，再作氟鍰石過濾。將殘逢以乙酸乙 酯洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酉匕 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^^~~-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .擎-
、1T 510896 A7 B7 五 、發明説明（13〇 ) 層以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒咸 壓鶴去。繼之’在將所獲仔之油狀物以層析柱[砂膠，氣 仿]純化後，獲得無色油狀物213 (756.5 mg，80.3%)。Ms m/z: 266 ° 將二芊胺體 213 (500 mg，1.88 mmol)及三乙胺（〇 ml， 2.26 mmol，1 ·2 mol eq.)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙年醯氯（187.1 mg，2.07 mmol，1.1 m〇i eq )添加 之，在室溫下攪摔3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物2 14 (595.3 mg，98.8%)。MS m/z: 320。 將共軏酮體 214 (100 mg，0.3 1 mmol)與（R)-(+)·( 蕃基） 乙胺（64.2 mg，0.3 8 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中’在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2253 (96.5 mg，62.9%)。 MS m/z: 4915 ^-NMR d : 1.51 (3H5 d3 J=6.1Hz5 2.58 (2H，t，J二6.1Hz，CH。，2.85-2.97 (2H，m5 CEi)，4·38 (2H，s， CE!)，4.57 (2H，d，J = 3.1Hz，CE!)，4.65 (1H，q，J=6.1Hz，CE)， 6·99 (1H，d，J = 5.5Hz，Ar-H)，7.08 (1H，d，J = 6.1Hz，Ar-H)， 7.11 (1H5 s? Ar-H)? 7.20 (1H? s3 Ar-H)? 7.23-7.27 (4H, m? Ar- H)，7.44-7.49 (3H，m，Ar-H)，7·67 (1H，d，J=7.3Hz，Ar-H)， 7.72 (1H，d，J = 7.9Hz，Ar-H)，7·85 (1H，d，J=7.9Hz5 Ar-H)， -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v 一口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（131 ) 8.18 (1H，d，J=7.9Hz，Ar-H)。 (實施例101) K-2254之合成 首先’在2-氣冬酸（500 mg ’ 3·56 mmol)與2_氯爷胺 (503.6 mg，3..56 mmol，1.0 m〇l eq.)中，添加四異丙氧化鈦 (1.25 ml ’ 4.27 mmol，1.2 mol eq·)，在室溫下攪拌4 小時。 反應終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫爛化 鈉（5 3 8.7 mg，14.24 mmol，4.0 mol eq·)，在室溫下擾掉 J 2 小時。反應終了後，將溶媒減鏖餾去，而後將乙酸乙醋、 水注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙 酯洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酉旨 層以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減 壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[碎膠，氣 仿]純化後，獲得無色油狀物205 (632.6 mg，66>9%：)。Ms m/z: 266 0 將二苄胺體215 (400 mg，1.50 mmol)及三乙胺（〇 ?5如， 1·80 mmol，1·2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙烯醯氯（149.7 mg，1.65 mmol，m〇l eq)添加 之，在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於^ 中’並以鼠仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[碎膠，氣仿]純化後，獲得無色^由狀物216 (391.7 mg，81.2%)。MS m/z: 320。 將共轭酮體 216 (100 mg，0.31 mmol)與莫美） 乙胺（64.2 mg ’ 0.3 8 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿-甲醇 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ’~~^ -_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 Α7 _______ Β7 五、發明説明（132) (4:1)中，，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2254 (72.7 mg，47.4%)。 MS m/z: 491, ^-NMR J : 1.49 (3H, d, J-6.6Hz, CHs), 2.53-2.60 (2H? m, CH^), 2.83-2.93 (2H? m? CH^), 4.57 (2H, s5 CH^), 4.64 (1H，q，J=6.6Hz，卿，4.77 (2H，s5 卿，7·13-7·38 (8H， m，Ar-H)，2.44-7.51 (3H，m，Ar-H)，7·66 (1H，d，J=6.6Hz， Ar-H), 7.72 (1H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.85 (1H，dd, J=2.45 7·1Ηζ，
Ar-H)，8.14 (1H，dd，卜2.2, 7.1Hz，Ar-H)。 (實施例102) K-2256之合成 首先，在4-氟苯臨（484.2 mg，3.90 mmol)與4-氟苄胺 (500 mg，3.90 mmol，1·〇 m〇l eq·)中，添加四異丙·氧化鈥 (1.38 ml，4.68 mmol，1·2 mol eq·)，在室溫下攪拌 4小時。 反應終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫硼化 鈉（5 90.1 mg，15.64 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下擾掉 i 2 小時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙酯、 水注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙 酉曰洗淨’和'/慮液及洗液一併以乙酸乙g旨萃取。將乙酸乙酉旨 層以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減 壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氣 仿]純化後，獲得無色油狀物217 (783.2 mg，84.0〇/。卜MS m/z: 233 〇 將二芊胺體 217 (500 mg，2.15 mmol)及三乙胺（〇 36 ml， 2.58 mmol，1·2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 _____-135- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格Y^< 297公瘦） ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（133 氯仿之丙晞醯氯（213·6 mg，2.36 mm〇1，i」削1 eq )添加 (’在室溫下授拌30分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物218 (572.6 mg，86.8%) 〇 MS m/z: 287。 將共軛嗣、體 218 (800 mg，1.63 mmol)與（r)_(+)_(卜莕基） 乙胺（3 34.7 mg，1.95 mmol，1·2 mol eq.)溶解於氯仿-甲醇 (4.1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 館去’以層析柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後， 後得無色油狀之K-2256 (375.1 mg，48.2%)。 MS m/z: 458, ^-NMR ά : 1.50 (3Η, d? J=6.6Hz, 2.60 (2H，t，J:6.1Hz，CH^)，2.84-2.96 (2H，m，C·)，4·36 (2H，s， CH2), 4.54 (2H? s, CH.2), 4.66 (1H5 q, J-6.6Hz? CH), 6.95- 7.09 (6H，m, Ar-H)，7.16 (1H，d，J = 8.8Hz，Ar-H)，7.17 (1H，d， J=8.8Hz，Ar-H)，7·43-7·5ί (3H，m，Ar-H)，7.67 (1H，d，J=6.6Hz， Ar-H)，7·73 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.87 (1H，dd5 J=2.4, 7·0Ηζ，Ar-H)，8.17 (1H，dd，J=2.0, 7.3Hz，Ar-H)。 (實施例103) K-2261之合成 首先’在3 -氯苯醯（992·7 mg，7.06 mmol)與4 -氯爷胺（1 g ’ 7·0ό mmol ’ ι·〇 m〇i eq )中，添加四異丙氧化欽（2.5 ml，8·47 mmol，1.2 mol eq·)，在室溫下攪拌4小時。反應 終了後’將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫删化鋼 (1.0683 mg ’ 28.24 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下攪拌 12 -136- 本、.，氏張尺度適财_家榡準（CNS ) M規格（·χ297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（134) 小時。反·應終了後，將溶媒減壓館去，而後將乙酸乙酉旨、 水’/主於所仔之殘〉查f ’再作氟錢石過滤。將殘渣以乙酸乙 酿洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙醋 層以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸納乾燥後，將溶媒減 壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氯
仿]純化後，獲得無色油狀物219 (1.5 847 mg，84.4%>。MS m/z: 266 ° 如 一 + 胺體 2 19 (1.3 g，4.89 mmol)及三乙胺（〇 82 ml， 5.56 mmol，1·2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 氣仿之丙烯醯氯（486.6 mg，5.38 mmol，1.1 m〇i eq )添加 之’在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物22〇 (1.2967 mg ^ 82.7%) 〇 MS m/z: 320 〇 將共軛酮體220 (1 g，3.13 mmol)與+ 莕基）乙胺 (642.2 mg，3.75 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿-甲醇（4:1) 中，在1：溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓餾 去，以層析柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後，獲 得無色油狀之 K-2261 (624.8 mg，40.9%)。 MS m/z: 491, ^-NMR ： 1.50 (3H? d? J=6.6Hz? CH3)? 2.54- 2·63 (2H，m，CEJ，2.82-2.96 (2H，m，Cty，4·36 (2H，d， J:4.4Hz，CHJ，4.55 (2H，d，J=2.9HZ，CtLi)，4 65 (1H，q， J-6.6Hz，CH)，7.04 (2H，d，J:8.6Hz，Ar-H)，7.13 (2H，d， -137 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公I ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^Τ 510896 A7 B7 五、發明説明（135 ) >8.6Ηζ，Αγ-Η)，7.18-7.31 (4H，m，Ar-Η)，7·4·7·51 (3H，m， Ar-H)，7.67 (1H，d，’J=7.3Hz，Αι·-Η)，7·73 (1H，d，J=8.1Hz， Ar-H)，7·85 (1H，dd，J=2.2Hz，J=7.3Hz，Ar-H)，8.16 (1H，d， JUHz，Ar'H) 〇 (實施例 104) K-2262 (N 1-(2-氯苄基-N 1-(4 -氯苄基）_3_ {[(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙燒醯胺）之合成 首先’在_2 -鼠表酿（992.7 mg，7.06 mmol)與4 -氣爷胺（1 g，7.06 mmol，1.0 mol eq·)中，添加四異丙氧化鈦（2 5 nU ’ 8.47 mmol，1.2 mol eq·)，在室溫下攪拌4小時。反應 終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫硼化鈉 (1.0683 mg ’ 28.24 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下攪摔 12 小時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙酯、 水注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙 酷洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙醋 層以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減 壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氯 仿]純化後，獲得無色油狀物221 (673.4 mg，40%)。MS m/z: 266 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將一苄胺體 221 (600 mg，2.26 mmol)及三乙胺（〇 38 ml， 2.7 1 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶解於 氣仿之丙烯醯氯（224.6 mg，2.48 mm〇i，1 3則丨％ )添加 之，在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注2水 中，並以氣仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨， 以硫酸鋼將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲^之油狀 -138- 本紙張尺度適用中國國篆標準（CNS ) A4規格（210X297公釐^ --- 510896 A7
五、發明説明（136 ) 經4部中央標準局員工消費合作社印製 物以層析.柱[矽膠，氣仿]純化後，獲得無色油狀物222 (684.2 mg，94.8%)。一MS m/z: 320。 知共扼 S同體 222 (500 mg，ι·56 mmol)與（R)+ 茶基） 乙胺（321.1 mg，1.88 mmol，12 mol eq·)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中’在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 館去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油Ji大之 K-2262 (552.4 mg，72.0%)。 MS m/z: 491, !H-NMR ^ ： 1.56 (3H? d? J=6.6Hz? 2.51- 2.72 (2H，m，CHi)，2.83-2.98 (2H，m，CH^)，4·43 (1H，s， CH^, 4.48 (1H, s, CH^, 4.56 (1H? d, J=4.5Hz, CH^), 4.68- 4.72 (1H? m, CH), 4.73 (1H? d? J = 5.6Hz? CH2), 7.05 (1H5 d9 J = 8.3Hz，Ar-H)，7.15 (1H，d，J = 8.3Hz，Ar-H)，7.20-7.39 (6H， m，Ar-H)，7.45-7.52 (3H，m，Ar-H)，7·68 (1H，d，J=6.3Hz，
Ar-H), 7.75 (1H? d, J=8.3Hz? Ar-H), 7.87 (1H5 d, J=7.1Hz? Ar-H)，8.14 (1H，d，J二6.6Hz，Ar-H)。 (實施例 105) K-2264 (Nl-(3,4-二氯苄基）-Nl-(4 -三氟甲 基）芊基）-3-{[(lR)-l-(l-萘基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合 成 首先，在3,4-二氯苯醯（1 g，5.71 mmol)與4 -三氟甲芊胺 (1 g，5.71 mmol，1.0 mol eq.)中，添加四異丙氧化鈦（2.02 ml，6.86 mmol，1.12 mol eq.)，在室溫下攪拌4小時。反應 終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫硼化納 (864.6 mg，22.86 mmol，4.0 mol eq·)，在室溫下攪拌 1 2 小 時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙酯、水 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 510896 A7 ___ B7 五、發明説明（彳37 ) 注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙醋 洗淨’將濾液及洗浞一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙醋層 以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減廢 飽去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氯仿] 純化後，獲得無色油狀物223 (1.688 g，87.4%)。 MS m/z: 334, !H-NMR d ： 3.75 (2H5 s? CH^), 3.84 (2H? s3
Ci^)，7.17 (1H，dd，J=2.2, 8.3Hz，Ar-H)，7·39 (2H，d，8.3Hz， Ar-H)，7.45 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.46 (1H，d，J=2.2Hz，
Ar-H)，7·59 (2H，d，J=8.3Hz，Ar-H)。 將二苄胺體 223 (800 mg，2.39 mmol)及三乙胺（〇 4 ml， 2·87 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙烯醯氣（238.4 mg，2.63 mmol，l.i m〇i eq )添加 之’在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物218 (930 mg，100.0%) 〇 MS m/z: 388, ^-NMR ^ : 4.54 (2H? d5 J=42.〇Hz, CH,) 4 64 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2H，d，J=39.0Hz，CHi)，5.79-5.82 (1H，m，CH=CH7) 6 53 6.60 (2H5 m, CH = CH.2)? 7.23-7.45 (5H, m5 Ar-H), 7.58 (1H d J二7.8Hz，Ar-H)，7.63 (1H，d，J = 7.8Hz，Ar-H)。 將共軛酮體 224 (800 mg，2.06 111111〇1)與+ •苒基） 乙胺（3 87·7 mg，2·26 mmol ’ 1.1 mol eq·)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN^T^4規格（210x297公釐） '' ---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 ΑΊ ___________ Β7 五、發明説明（13δ) 餾去，以層析柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲 4于典色油狀之 Κ-2264 (807.4 mg，70 1%)。 MS m/z: 559, lH-NMR d : 1.51 (3H? d, J=6.6Hz, CHs), 2.59 (2H，t，J二6.1，Hz，CHi)，2·85-2·98 (2H，m，Ciii)，4.41 (2H，d5 J=42.0Hz，Ciii)，4.58 (2H，d，J=38.iHz，CHJ，4·66 (1H，q， J=6.6Hz，CH)，7.19 (1H，d，J=2.0Hz，Ar-H)，7.22 (1H，d， J=8.3Hz，A[-H)，7.30 (2H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.44-7.52 (3H， m，Ar-H)，7·5) (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.59 (1H，d，J=8.3Hz， Ar-H)，7·66 (1H，d，J=7.1Hz，Ar-H)，7.74 (1H，d，J=8.3Hz，
Ar-H)? 7.86 (1H, dd? J-2.9, 6.6Hz? Ar-H)? 8.17 (1H? d? J=8.3Hz5 Ar-H)。 (貫施例 106) K-2265 (Nl，Nl-二（3,4-二氣苄基）-3-{[(lR)- 1-(1-各基）乙基]胺基}丙}完醯胺）之合成 首先’在3,4-二氯苯醯（500 mg，2.86 mmol)與3,4-二氯芊 胺（0.382 mg，2.86 mmol，）中，添加四異丙氧化鈦（1.51 ml ’ 5_14 mmol，1·8 mol eq·)，在室溫下攪拌28小時。反應 終了後’將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫硼化鈉 (443 mg ’ 1 1·44 mmol，4·0 mol eq·)，在室溫下攪拌 2〇 小 時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙醋、水 注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙酯 洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙g旨層 以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓 餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[珍膠，己 烷：乙酸乙酯（9:1-4:1)]純化後，獲得無色油狀物225 -141 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4冗格（210X297公釐） '' (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) •夢丨
、1T 510896 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 B7 五、發明説明（139 ) (712.2 mg ^ 74.3%) ° MS m/z: 335, ^-NMR ^ · 3.74 (4H? D, J=2.7? CH2 x 2)5 7.17 (2H，dd，J=2.0，8.3Hz，Ar-H)，7.39 (2H，d5 J=8.3Hz，Ar-H)， 7·44 (2H，d，J二2.0Hz，Ar-H)。 將二苄胺體225 (3 1 5 mg，0·94 mmol)及三乙胺（〇 16 m卜 1 · 1 3 mmol，1.2 mol ecl·)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 氣仿之丙吃醯氯（94 mg，1·〇4 mmol，ΐ·ι mol eq )添加之， 在室溫下攪拌1小時。反應終了後，將反應液注於水中， 並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨，以碳 酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀物以 層析柱[^夕膠，氯仿]純化後’獲得無色油狀物2 2 6 (3 4 7.1 mg，94.9%)。 MS m/z: 389, ^-NMR ci ： 4.47 (2H, s? CH^.), 4.58 (2H5 s5 5·58 (1H，dd，J=5.9，6.6Hz，CH=Ciii)，6.52 (1H, d， J=5.9Hz5 CH=CH2), 6.52 (1H, d, J=6.6Hz, CH^CH^, 6.99 (1H； d，J = 7.6Hz，Ar-H)，7.08 (1H，d，J=7.6Hz，Ar-H)，7·23 (1H, s， Ar-H)，7·32 (1H，s，Air-H)，7.39 (1H，d，J=7.8Hz，Ar-H)，7.44 UH，d，J=7.3Hz，Ar-H)。 將共軛酮體 226 (280 mg，0.72 mmol)與（R)-(+)-(i-菩基） 乙胺（148 mg，0.864 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置8日。反應終了後，將溶媒減壓餘 去’以層析柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後，獲 得無色油狀之K-2265 (314.1 mg，77.9%)。而後，將所獲得 之 K-2265 (201.7 mg，0.36 mmol)溶解於 10%-鹽酸-甲醇溶 __ -142- 本紙用中關家標準（CNS ) M規格（21()><297公楚） "—'' ~— (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（140 ) 液中，攪拌1 0分鐘，在原狀下減壓濃縮之。繼之，將又生 成之結晶以乙醇-水再結晶，獲得K-2265鹽酸鹽（188.2 mg，87.6%) 0 MSm/z:560，1H-NMRd:1.56(3H，d，J=6.6Hz，CEi)，2.55-2.63 (2H，m，CH^)，2.86-2.99 (2H，m，CH!)，4.35 (2H，s，CKJ， 4.51 (2H，s，CHi)，4.71 (1H，q，J=6.6Hz，CH)，6·94 (1H，dd， J = 2.2, 8.3Hz，Ar-H)，7.04 (1H，dd，J=2.2, 8.1Hz，Ar-H)，7.18 (1H，d，J=2.0Hz，Ar-H)，7·27 (1H，d，J=2.0Hz，Ar-H)，7.37 (lH，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.40(lH，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.45- 7.52 (3H，m，Ar-H)，7.68 (1H，d，J=6.6Hz，Ar-H)，7.75 (1H，d， J = 8.1Hz，Ar-H)，7·87 (1H，dd，J=2.2, 7.3Hz，Ar-H)，8·15 (1H， d，J = 7.3Hz, Ar-H)。 (實施例107) K-2266 (Nl-(4-氯芊基）-Nl-[4-(三氯曱基） +基]-3-{[(lR)-l-(l -秦基）乙基]胺基}丙燒醯胺）之合成 首先，在4-(三氟甲基）苯醯（1 g，5.74 mmol)與4 ·氯芊胺 (813.2 mg，5.74 mmol，1.0 mol eq.)中，添加四異丙氧化鈦 (12.03 ml，6.89 mmol，1.2 mol eq.)，在室溫下攪拌 4 小 時。反應終了後’將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氫 硼化鈉（868.6 mg，22.96 mmol，4.0 mol eq·)，在室溫下授 摔1 2小時。反應終了後’將落媒減壓餘去，而後將乙酸乙 酯、水注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙 酸乙酯洗淨，將濾液及洗液一併以乙酸乙酯萃取。將乙酸 乙酯層以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶 媒減壓餾去。繼之’在將所獲得之油狀物以層析柱[石夕 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公羞） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 5f10896 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 Β7 五、發明説明（141 ) 膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物227 (1.6267 mg， 94.5%” ★ MS m/z: 299, iH-NMR d : 3·77 (2Η, s，CH。，3.84 (2Η, s， CH^), 7.27 (2H, d? J=9.0Hz, Ar-H)? 7.30 (2H? d, J=9.〇Hz, Ar- H)? 7.46 (2H, d, J=8.1Hz5 Ar-H)5 7.58 (2H? d? J=8.9Hz? Ar-H) 〇 將二芊胺J豊 227 (800 mg，2.67 mmol)及三乙胺（〇·45 3.20 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙烯醯氯（265.7 mg，2.94 mm〇i，1·1 mol eq·)添加 之，在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氣仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物228 (938.5 mg，99.3%) 〇 MS m/z: 353, ^-NMR ί : 4.53 (2Η? d5 J=26.8Hz? CH^), 4.65 (2H，d，J=24.4Hz，Ciii)，5·79 (1H，dd，J=2.4, 9.8Hz，CH=Cii2)， 6.50 (1H，dd，J=2.4，16.6Hz，CH=CH2), 6.59 (1H，dd，J=9.8, 16.6Hz，CH^CH^), 7.10 (1H，d，卜8·3Ηζ，Ar-H)，7.19 (1H，d， J=8.3Hz，Ar-H)，7·27 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.29 (1H，d， J=8.3Hz，Ar'H)，7.34 (1H，d，J=7.8Hz，Ar-H)，7.36 (1H，d， J二6·8Ηζ，Ar-H)，7·57 (1H, d，J二7.8Hz，Ar-H)，7·62 (1H，d5 J = 7.8Hz，Ar-H)。 將共輪酮體 228 (800 mg，2.26 mmol)與（R)_ (+)_(卜莫基） 乙胺（425.4 mg，2·48 mmol，1 · 1 mol eq.)溶解於氯仿-甲醇 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 A7 B7 五、 發明説明（142) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (4:1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餘去’以層析柱[砍膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2266 (981.5 mg，82.8%)。
、1T MS m/z: 524, lH-NMR d ： 1.52 (3H? d, J=6.6Hz? CH^, 2.57-2·64 (2H, m，Cii。，2.84-2.97 (2H，m，Cii。，4.41 (2H，D， J=23.9Hz，CHD，4.59 (2H，d，J=24.9Hz，CH^)，4·67 (1H，q， j=6.6Hz，CJI)，7.04 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.13 (1H，d， J==8.3Hz，Ar-H)，7.21 (ih，d，J = 8.3Hz，Ar-H)，7.26 = 7.31 (3H， m，A卜H)，7.44 = 7.51 (3H，m5 Ar-H)，7·55 (1H，d，J=8.1Hz， Ar-H)，7.59 (1H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.67 (1H，dd，J=3.0, 6.6Hz，Ar-H)，7.74 (ih，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.87 (1H，dd， J-2.0,8.1Hz，Ar-H)，8.17(lH，d，J=8.1Hz，Ar-H)。 (貫施例 108) K-2267 (Nl-(4-氣爷基）-Nl-[3,4-(二氯芊 基）-3-{[(111)-1-(1-萘基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 首先在4氟节胺（lg’ 7.06 mmol)與3,4-二氯爷醯（1.36 g ’ 7.77 mmol ’ u m〇1 eq )溶於甲醇中，在其中添加 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
MgS〇4 (1·02 g ’ 8·47 _〇1，1·2 mol eq·)，AcOH (10滴）， 在至脈下揽摔2小時。反應終了後，於冰冷下於反應混合 物中再添加氯蝴化鈉（334 〇邮，8·83爪則丨，i 25 m〇i eq〇 ’在至溫下攪拌12小時。反應終了後，將溶媒減壓餘 ^丄而後將殘渣以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層以飽和碳 I氫鈉水、水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將 :媒減壓館纟。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽 ^氣仿]純化後’獲得無色油狀物229 (1.6777 mg， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 145- 釐 公 510896 A7 B7 五、發明説明（143 ) 79.2%) 〇 MS m/z: 279, ^-NMR ί : 3.72 (2Η ς PXr , 〜s，Ci^)，3·73 (2Η，s, CH.2), 7.15 (1Η, dd? J=2.05 8.1Ηζ? Ar^H) η ίλ L ’·24 (2Η，d，J=8.8Hz. A r ** Η)， 7 · 2 9 (2 Η， d， J=8 · 8 Η ζ， A r 鳴 Η) 7 3 8 广】u (1H，d，卜8·1Ηζ5
Ar-H)，7.43 (1H，d5 J=2_0Hz，Αγ-Η) 〇 將二苄胺體 229 (800 mg，2.66 mmol)及二,m ,c 一乙胺（0.45 m卜 J-19 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿中，Α 〆 ^ T在冰冷下將溶解於 鼠仿之丙烯醯氯（265 mg，2.93 mmol！ 、 υι H mol eq.)添加 m溫下攪拌30分鐘。反應終了 [將反應液注於水 中，並以氣仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[珍膠，氯仿]純化後，獲得無色=狀物23〇 (768.9 mg，81.4%)。 MS m/z: 333, Ή-NMR ^ : 4.47 (2H, d, J=l3.4Hz, CH2), 4.57 (2H, d, J=13.9Hz, CH,), 5.79 (1H, dd, J=3.2, 9.0Hz, CH^CH,), 6.50 (1H, dd, J=3.2, 16.6Hz, CH=CH2), 6.57 (1H, dd, J = 9.0, 16.6Hz, CH^CH^), 7.08 = 7.47 (7H, m? Ar-H) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 和共#厄酮體 230 (600.3 mg ’1.69 mmol)與（r)_(+)_(茶基） 乙胺（347.2 mg，2.03 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿-甲醇 (4:1)中’在室溫下放置i星期。反應終了後，將溶媒減壓 館去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2267 (721.3 mg，81.1%)。 MS m/z: 504, lH^NMR : 1.51 (3H? d5 J-6.6Hz? CH^, 2.55- 2·62 (2H5 m，CH^)，2.84-2.97 (2H，m，Cj^)，4·35 (2H，d， -146
-----J 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ί44 ) J=18.3Hz, CjHb), 4.52 (2H? d? J=12.9Hz? CH^), 4.66 (1H5 q3 J=6.6Hz，Cii)，7.04一(2H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.13 (1H，d J=8.3Hz，Ar-H)，7.27-7.29 (1H，m，Ar-H)，7·31 (1H，d，J=8.3Hz Ar-H)，7.36.(lH，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.39(lH，d，J=8.1Hz Ar-H)，7.45-7.50 (3H，m，Ar-H)，7·66 (1H5 d5 J=7.1Hz，Ar-H) 7.74 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.87 (1H，dd，J=2.2，8.3Hz，Ar· H)，8.17(iy，d，J = 7.1Hz，Ar-H)。 (實施例 109) K-2270 (Nl，Nl-二（4 -甲氧基苄基）i{[(1R) -1-(1-茶基）乙基]胺基}丙燒醯胺）之合成 首先’在4 -茴香酸（0.447 mg ’ 3.67 mmol)與4 -曱氧基爷 胺（0.479 mg，3·67 mmol，1.0 mol eq.)中，添加四異丙氧化 鈥（1.30 ml，4.40 mmol，1 ·2 mol eq.)，在室溫下揽掉 1 〇 小 時。反應終了後，將反應混合物溶解於乙醇中，再添加氣 硼化鈉（555 mg，14.68 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下揽掉 1 2小時、反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙 醋、水注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘逢以乙 酸乙酯洗淨’將滤液及洗液一併以乙酸乙醋萃取。將乙酸 乙酯層以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶 媒減壓館去。繼之’在將所獲得之油狀物以層析柱[石夕 膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物23 1 (762 7 mg， 80.9%) 〇 MS m/z: 257, lH-NMR ci : 3.73 (4H, s? CH^), 3.80 (6H5 s5 〇CH_i), 6.86 (4H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7·25 (4H，d, J = 8.5Hz
Ar-H)。 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^丨 訂 510896 A7
B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（145 ) 將二爷胺體 23 1 (500 mg，1.95 mmol)及三乙胺（〇 33 ml， 2.33 mm〇1，L2 mol eq·)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶解於 氣仿之丙婦酿氯（195 mg，2.15 mmol，i j m〇i叫）添加 之，在室溫下攪拌30分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析辱[矽膠，氣仿]純化後，獲得無色油狀物232 (602.8 mg，99.4%)。 MS m/z: 311, ^-NMR : 3.80 (3H, s? 〇CH3)5 3.81 (3H5 s, OCtLi)，4·43 (2H，s，CH!)，4·56 (2H，s，CiiJ，5.73 (1H，dd， J=2.2，10.2HZ，CH=CH^)，6.48(lH，dd，J=2.2，16.6HZ，Cii=CH2)， 6·62 (1H，dd，J=10.2, 16.6Hz，CH^CIiz)，6·85 (2H，d，J=8.5Hz， Ar-H), 6·88 (3H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.08 (2H，d，J二8.5Hz，
Ar-H), 7.19 (1H, d, J = 8.5Hz, Ar-H) ° 將共扼酮體 232 (450 mg，1.45 mmol)與（R)-( + )-( i _ 菩基） 乙胺（297 mg，1.74 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置2星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2270 (366.9 mg，52.5%)。而後，將所獲 得之 K-2270 (244.5 mg，0·5 1 mmol)溶解於 10%-鹽酸-甲醇 溶液中，予以攪拌1 〇分鐘，在原狀下予以減壓濃縮之。繼 之，將生成之結晶以乙醇-水再結晶，獲得無色結晶之K-2270鹽酸鹽（150.7 mg，57.3%)。 MS m/z: 4825 ^-NMR : 1.58 (3H, d5 J-6.6Hz5 CH^, 2.63- -148 > 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .夢丨 訂 510896 A7 B7 五、發明説明（146 ) … 2.75 (2H，m，CE!)，2·86-2·98 (2H，m，CH!)，3·79 (3H，s，OCKi)， 3.80 (3H, s，OCKi)，（32 (2H，s，CE!)，4.48 (1H，d，J=14.5Hz， C£l2_)，4.55 (1H，d，J=14.5Hz，CJU，4.75 (1H，q，J=6.6Hz， CH), 6.83 (2H, d? J=8.8Hz, Ar-H)? 6.86 (2H? d. J=8.6Hz? Ar- H)，7.03 (2H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.H (2H，d，J=8.5Hz，Ar-H)， 7.46-7.53 (3H，m，Ar-H)，7.74 (1H，d，J=7.8Hz，Ar-H)，7·76 (1H，d·卜8」8Hz，Ar-H)，7·88 (1H，d，J二7·6Ηζ，Ar-H)，8·15 (1H，d，J = 8.1Hz，Ar-H) 〇 (實施例 110) K-2272 (Nl-(3,4-二氣苄基）-Ν1-[4·(三氟甲 氧基）芊基）-3-{[(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之 合成 首先，在3,4-二氯苄胺（〇.3 79 ml，2.84 mmol)與4-(三氟甲 氧基）苯酸（503.6 mg，3.56 mmol，1.0 mol eq.)溶於甲醇 中，再添加 MgS04 (410.2 mg，3·41 mmol，1.2 mol eq.)，及 AcOH (3滴），在室溫下攪拌〇·5小時。反應終了後，在反 應液中’再添加氫爛化鋼（134 mg，3.55 mmol，1.25 mol 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) eq·)，在室溫下攪拌1 〇分鐘。反應終了後，將溶媒減壓餘 去，而後所得之殘渣以氯仿萃取。將氯仿層以飽和碳酸氫 鈉水、水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒 減壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[带膠， 己烷··乙酸乙酯（9:14:1)]純化後，獲得無色油狀物a” (777.3 mg ? 78.2%) 〇
MS m/z: 350，i-NMR d : 3.76 (2H，s，CiiJ，3·79 (2H CEJ，7·18 (1H，dd，J=2.0 8·5Ηζ，Ar-H)，7·18 (2H，d，j=8 5Hz ’ ___- 149 _ 本纸張尺度適用中國國家標準|CNS )八4規格"^^297公幻 --— 510896 A7 ___ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（147) Ar-H)，7'36 (2H，d, J=8.5Hz，Ar-H) 7 39 MR a t ，八r nj，(1H，d，卜8 5Hz Ar-H), 7·46 (1H，D，Γ=2·〇Ηζ，Ar-H)。 將二芊胺體 233 (500 mg，！ 43 mmnn乃一 7 S i.4 3 mmol)及二乙胺（〇 238 ml， 1.71 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙晞醒氯（142 mg，1.57 mmo卜1」则丨eq )添加 之，在室溫下攪拌30分鐘。反應終了《，將反應液注於水 中，並以％仿萃取心。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氣仿]純化後，獲得無色油狀物234 (454.6 mg，78.7%)。 MS m/z: 404, iH-NMR d : 4·50 (2H，d，J=19.0Hz，Ci^)，4.61(2H? d5 J=21.7Hz? CH^), 5.80 (1H5 dd5 J=1.7, 9.5Hz? CH=CH2)? 6·53 (1H，d，J=1.7，16.6Hz，CH=CH2)，6·58 (1H，d，J=9.5,16.6Hz? CH^CH^), 7.16-7.22 (5H5 m5 Ar-H), 7.32 (1H? s? Ar-H)，7.41 (1H，d，J = 8.3Hz，Ai-H)。 將共軛酮體 234 (350 mg，0.87 mmol)與（R)-( + )-(i_莕基） 乙胺（178 mg，1.04 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氯仿_甲醇 (4:1)中，在室溫下放置丨星期。反應終了後，將溶媒減壓 館去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2272 (360.7 mg，72.4%)。而後，將所 得之 K-22 72 (250 mg，0.435 mmol)溶解於 10%-鹽酸-曱醇 液中’攪拌1 〇分鐘，原狀在減壓下予以濃縮之。繼之，將 生成之結晶以乙醇-水再結晶，獲得K-2272鹽酸鹽（230.2 mg，86.5%) 〇 獲 溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\-5 -150 令，我張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 經身部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（148) MS m/z: 575, ^-NMR d : 1.60 (3H? d5 J=6.6Hz5 CH^, 2.60- 2·76 (2H，m，CH。，2.88-3.02 (2H，m，CH!), 4.37 (2H, d， J = 22.7Hz，CH_i)，4.51 (1H，d，J=2.4Hz, CH^)，4.57 (1H，d， J二6.1Hz，CH^)，4.72-4.82 (1H，m，CK)，7.13 (1H，d，J=8.8Hz， Ar-H)，7·15 (1H，d，J=7.3Hz，Ar-H)，7.17 (1H，d，J=6.8Hz， Ar-H)，7.19 (1H，d，J=8.8Hz，Ar-H)，7.22 (1H，d，J=8.8Hz， Ar-H)，7.28」1H，d，J=2.0Hz，Ar-H)，7.37 (1H，d5 J=8.3Hz， Ar-H)，7·38 (1H，dd，J=8.3, 9.3Hz，Ar-H)，7.47-7.55 (3H，m， A卜H)，7·72 (1H，d，J=7.1Hz5 Ar-H)，7.77 (1H，d，J=8.1Hz5 Ar-H)，7.88 (1H，dd，>2.0，7.8Hz，Ar-H)，8·14 (1H，d， J = 7.8Hz，Ar-H)。 (實施例111) K-2283 (N 1-(4-氣苄基）-Nl-[4-(三氟甲氧基） 卞基]-3-{[(1 R)-1-(1-萘基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 首先’在4-(二說甲氧基）节醯（0.555 ml，3.88 mmol，1 · 1 mol eq·)與4-氯苄胺（〇·430 ml，3.53 mmol)溶於甲醇中，再 於其中添加 MgS04 (509.89 mg，4.23 mmol，1.2 mol eq.)， 及AcOH (3滴），在室溫下攪拌i 〇分鐘。反應終了後，在 反應液中’再添加氫化鋼（1 67 mg，4.4 1 mmol，1.25 mol eq.)，在室溫下攪拌1 〇分鐘。反應終了後，將溶媒減壓餾 去，而後將所得之殘渣以氯仿萃取。將氯仿層以飽和碳酸 氫鈉水、水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶 媒減壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽 膠，己烷：乙酸乙酯（9:1-4:1)]純化後，獲得無色油狀物 235 (1.092 mg，98.1%) 〇 -151 - 本，氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線fr· 510896 A7 B7 五、發明説明（149 ) MS m/z: 315, •H-NMR , ： 3.77 (2H, s, 〇Ε2), 3.79 (2H, s, CH^), 7.18 (2H, d, J=7.8Hz, Ar-H), 7.29 (4H, d, J=2.2Hz, Ar-H)，7.37 (2H，d，JUHz，Ar-H)。 ’ 將二爷胺體235 (500 mg，1.58 mmol)及三乙胺（〇 265 m卜 1.90 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙蹄酷氯（158 mg，L74 mm〇h丨j m〇1 eq)添加 之，在室曼下攪摔3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將 1 物以層析柱[，膠，氣仿]純化後，獲得無斤色後= (521.3 mg，89.3%)。 MS m/z: 369, ^-NMR d ： 4.50 (2H? d? J-4.9Hz, CH2)? 4.61 (2H? d, J-8.1Hz? CH.2), 5.78 (1H5 dd5 J=2.7, 9.5Hz CH=CH2) 6.50 (1H，dd5 J=2.7，16.6Hz，CH=CH2)，6.57 (1H，dd，J=9.5, 16.6Hz? CH=CH2_)5 7.09 (1H, d, J=8.3Hz5 Ar-H), 7.15-7 21 (4H，m，Ar-H)，7.27 (1H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7·28 (1H，d J二8.1Hz，Ar-H)，7.33 (1H，d，J二8.1Hz，Ar-H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將共軛酮體 236 (400 mg，1.08 mmol)與（R)-( + )_(i_萘基） 乙胺（222 mg，1.3 0 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氯仿-曱醇 (4:1)中’在室溫下放置8日。反應終了後，將溶媒減壓館 去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後，獲 ί于典色油狀之K-2283 (452.0 mg，77.4%)。而後，將所獲得 之 K-2283 (248.9 mg，0.46 mmol)溶解於 10%-鹽酸-曱醇溶 液中，攪拌15分鐘，再於原狀下減壓濃縮之。繼之，將生 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ297公釐） 510896 :’ A7 B7 五、發明説明（150) 成之結晶、以乙醚洗淨，獲得無色結晶K-2283鹽酸鹽（235.0 mg，88.5%) 〇 MS m/z: 540, lH-NMR ^ ： 1.60 (3H, d? J-6.3Hz? CH^, 2.62-2.74 (2H, m, CH^), 2.87-2.99 (2H? m5 CH^, 4.38 (2H? d5 J二4.9Hz，Ci^)，4·55 (2H，t，J=8.3Hz，Cii!)，4.75-4.80 (1H, m， CH)? 7.04 (1H? d? J=8.5Hz, Ar-H), 7.12 (2H? d, J-8.5Hz, Ar- H)，7.14 (lli，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.22 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)， 7·27 (2H，d，J = 8.5Hz，Ar-H)，7.30 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)， 7.45-7.53 (3H，m，Ar-H)，7·72 (lH，d，J = 7.1Hz，Ar-H)，7.77 (1H, d, J = 8.1Hz5 Ar-H), 7.88 (1H5 dd? J = 2.0, 7.3Hz, Ar-H)5 8·14 (1H, d，J = 7.8Hz，Ar-H)。 (實施例112) K-2289 (Nl-(4-氯芊基）-Nl-(4 -甲氧基爷 基）-3-{[(111)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙燒醯胺）之合成 首先’在 4-氣节酿（564 ml，4·01 mmol，1.1 mol eq·)與 4-甲氧基苄胺（4 76 mg，3.64 mmol)溶於甲醇中，再於其中添 加 MgS04 (525.8 mg ’ 4.37 mmol，1.2 mol eq·)，及 AcOH (5 滴）’在室溫下攪拌4 0分鐘。反應終了後，在反應液中， 再添加氫硼化鈉（172 mg，4.55 mmol，1·25 mol eq·)，在室 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
溫下攪拌1 5分鐘。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後所 獲得之殘渣以氯仿萃取。將氯仿層以飽和碳酸氫鈉水、水 及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾 去。繼之’在將所獲得之油狀物以層析柱[石夕膠，己燒： 乙酸乙酯（9:1-4:1)]純化後，獲得無色油狀物237 (71 1 8 mg，74.8%)。 ______-153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X29^7公釐） '~~'~ --- 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（151 ) - * — MS m/z: 261? ^-NMR d : 3.72 (2H? s? CH^, 3.75 (2H5 s, CH.2), 3.80 (3H? s, OCH^, 6.86 (2H, d5 J=8.5Hz? Ar-H), 7.24 (2H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.28 (4H，d，J=2.2Hz，Ar-H)。 將二芊胺-體 237 (501.4 mg，1·92 mm〇i)及三乙胺（〇 32 ml，2.30 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶 解於氯仿之丙烯醯氯（191 mg，2· 11 mmol，1.1 m〇l eq.)添 加之，在乾溫下攪掉3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於 水中’並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗 淨’以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之 油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物 238 (557.2 mg，91.9%)。 MS m/z: 315, ^-NMR ό ： 3.80 (3Η? d, J=5.4Hz? OCH^, 4.44 (2H，d，J二8·5Ηζ，CilD，4·57 (2H，d，J=4.1Hz，CH!)，5.75 (1H5 dd，J=1.7，10.3Hz，CH=CH2_)，6·48 (1H，dd，J=l.7，16·6Ηζ， CIKii!)，6·64 (1H，dd，J=10.3，16·6Ηζ，CH=CK!)，6·85 (1H， d，J = 8.3Hz，Ar-H)，6·88 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.07 (1H，d， 卜8·3Ηζ，Ar-H)，7.08 (1H5 d5 J=6.3Hz，Ar-H)，7.17 (1H，d， J=8.8Hz，Ar-H)，7.19 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7·28 (1H，d， JUHz，Ar-H)，7·32 (2H，d，J=7.8Hz，Ar-H)。 將共軛酮體 238 (414 mg，1.31 mmol)與（R)-( + )-(l-莕基） 乙胺（270 mg，1.57 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置12日。反應終了後，將溶媒減壓餘 去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後，獲 得無色油狀之K-2289 (441.8 mg，69.3%)。而後，將所獲得-154- (請先閱讀背面之注意事項再填 -裝丨 •頁 、11 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（152 ) " ^^ 之 K-2289 (269.4 mg，〇·55 mmol)溶解於 10%-鹽酸-甲醇溶 液中，攪拌1 5分鐘r再於原狀下減壓濃縮之。繼之，將生 成之結晶以乙醇·水再結晶，獲得無色結晶K-2289鹽酸鹽 (270.1 mg ^ 93.2%) 〇 MS m/z: 486? !H-NMR d ： 1.56 (3H, d, J=6.6Hz? 2.57. 2.70 (2H，m，CHD，2.84-2.95 (2H，m，Cii2)，3.80 (3H d J二2.2Hz，O〜CHi)，4.33 (2H，d，J=5.4Hz，CH_i)，4·52 (2H，t J = 6.6Hz，CH^)，4.70-4.74 (1H，m，CH)5 6·83 (1H，d，卜9·〇Ηζ， Ar-H)，6·85 (1H，d，J=9.〇Hz，Ar-H)，7·02 (1H，d，J=8.5Hz， Ar-H)，7.03 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.12 (1H，d，J=8.5Hz， Ar-H)，7.13 (1H，d，J = 8.3Hz，Ar-H)，7·27 (1H，d，J=8.5Hz， Ar-H)，7.29 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.46-7.52 (3H，m，A卜H)， 7.71 (1H? dd? J-3.4, 6.8Hz? Ar-H)? 7.75 (1H? d? J=8.3Hz? Ar- H), 7·87 (1H，d，卜7.6Hz，Ar-H)，8.15 (1H，d，J=7.6Hz，Ar- H) 〇 ， (實施例II3) K-2290 (Nl-(4-甲氧基芊基）-]^；^心（三氟甲 基）芊基]-3-{[(lR)-l-(l_萘基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 首先，在4-(三說甲基）节醯（1 269 ml，9 29 mm〇1)與4甲 氧基下胺（1 g，7.29 mmol，1·〇 m〇i eq)溶於甲醇中，再於 其中添加 MgS04 (1.0530 mg，8·75 _〇1，i 2 m〇1 eq )，及
AcOH (10滴），在室溫下攪拌2小時。反應終了後，將反應 混合物溶解於曱醇中，再添加氫硼化鈉（344.7 mg，9ιι mmo卜1.25 mol eq·)，在室溫下攪拌12小時。反應終了 後，將溶媒減壓餾去，而後將所獲得之殘渣以乙酸乙酯萃 ___ -155- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ --~ (請先閱讀背面之注意事項再填 1^4頁} •裝 、訂 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（153) 取。將乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉水、水及飽和食鹽水洗 淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾去。繼之，在將所 獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得益色油 狀物 239 (1.40 g，65.0%)。 、 MS m/z: 295, W-NMR d : 3·73 (2H，s，CHi)，3·8〇 (3H，s， OCH^)，3.83 (2H，s，CHi)，6.87 (2H，d，J=8.5Hz，Ar-H) 7 24 (2H? d, J—8^.5Hz, Ar-H)? 7.45 (2H, d, J—8.5Hz? Ar-H) 7 57 (1H，d，J二8.5Hz，Ar-H)，7.59 (1H，d5 J = 8.5Hz，Ar-H)。 將二苄胺體 239 (1.30 g，4·4〇 mmol)及三乙胺（〇 74 ml， 5.28 mmol，1·2 mol eq.)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿之丙締醢氯（438.3 mg，4.84 mmol，1 · 1 mol eq·)添加 之，在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗淨， 以硫故鋼將其乾燥後’將溶媒減唇館去。將所獲得之油狀 物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物24〇 (974.7 mg，63.5%) 〇 MS m/z: 349, ^-NMR d : 3.80 (3H? d5 J=4.9Hz5 OCH^, 4.53 (2H，d，J = 52.0Hz，CHJ，4·61 (2H，d，J=45.1Hz，CKi)，5.77 (1H，dd，J=2.0, 10.5Hz，6.49 (1H，dd，J二2.0, 16.6Hz， Cil=CH2)，6·65 (1H，dd5 J=10.5，16.6Hz，CH=CH2_)，6.85 (1H， d，J = 8.3Hz，Ar-H)，6.89 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.07 (1H5 d, J二8·3Ηζ，Ar-H)，7·17 (1H，d，J = 8.1Hz，Ar-H)，7·27 (1H，d J二6·8Ηζ，Ar-H)，7.35 (1H，d，J = 7.8Hz，Ar-H)，7.56 (1H，d， J=8.1Hz，Ar-H)，7.61 (1H，d，J=7.3Hz，Ar-H)。-156- I^-- (請先閱讀背面之注意事項再頁)
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο'〆297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ~ — - - - { 7 五、發明説明（154 ) 將共梃酮體240 (874.7 mg，2·5〇 _〇1)與⑻_(+Ηι_蕃基） 乙胺（513.9 mg，3.0(jmmol，i 2福eq )溶解於氣仿甲醇 (4:1)中’在室溫下放以星期。反應終了後，將溶媒減壓 飽去，以層柝柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2290 (1.005 g，77。 MS m/z: 520, iH-NMR，： L51 ㈤，dd，J=3 〇, 6 6Hz，c亂 2.55 (1H, t5J=6.1Hz5 CH,), 2.67 (1H, t5 J=6.1Hz5 CH^ 2.82- 2.98 (2H，m，CHi)，3.79 (3H，d，J=4.6Hz，OCil!)，4.39 (2H，d, J = 28.3Hz, CHl)? 4.57 (2H? d? J = 3〇.〇Hz9 CH,), 4.64-4.70 (in! m? CH)5 6.83 (1H, d, J=8.8Hz? Ar-H), 6.86 (1H, d5 J=8.8Hz5
Ar-H)，7.03 (1H，d，J=8.8Hz，Ar-H)，7·12 (1H，d，J=8.6Hz，
Ar-H)，7.21 (1H，d，J=8.1HZ，Ar.H)，no (1H，d，J=8 3Hz，
Ar-H)，7.43-7.51 (3H，m，A卜H)，7.54 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)， 7.57 (1H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.68 (1H，t，J=7.6Hz，Ar-H)， 7.73 (1H，dd，J=3.7, 8·1Ηζ，Ar-H)，7.86 (1H，dd，J=2.4, 7.3Hz，
Ar-H)，8.17 (1H，d，J=7.6Hz，Ar-H)。 (實施例114) K-2291 (N 1-(4-氣芊基）_N 1-(2-莕基甲基）-3- {[(lR)-l-(l -茶基）乙基]胺基}丙燒醯胺）之合成 首先’在2 -秦酿（500 ml ’ 3.20 mmol)與4-氯爷胺（0.389 mg，3.20 mmol，1.0 mol eq·)中，添加四異丙氧化鈦（17〇 ml，5.76 mmol，1.8 mol eq.)，在室溫下攪拌4小時。反應 終了後’將反應混合物落解於乙醇中，再添加氫蝴化鋼 (485 mg，12.82 mmol，4.0 mol eq.)，在室溫下攪拌 2 9 小 時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將乙酸乙g旨、水 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填 頁) 裝* 訂 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（155 ) _ 注於所得之殘渣中，再作氟鎂石過濾。將殘渣以乙酸乙酯 洗淨，知’慮液及洗液♦一併以乙酸乙醋萃取。將乙酸乙醋層 以水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓 I田去。繼之’在將所獲得之油狀物以層析柱[碎膠，氯仿] 純化後’獲得無色油狀物241 (767.4 mg，85.2%)。 MS m/z·· 281，tNMR d : 3.80 (2H，s，CEi)，3·95 (2H，s， CiU，7·26、(2H，d，J=12.0Hz，A卜H)，7.31 (2H，d，J=12.0Hz，
Ar-H)? 7.42-7.49 (3H? m5 Ar-H)? 7.75 (1H5 s? Ar-H), 7.81 (1H3 d，J = 8.1Hz，Ar-H)，7.82 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7·83 (1H，d5 J=8· 1 Hz，Ar-H) 〇 知一节胺體 241 (506.7 mg，1.80 mmol)及三乙胺（0.301 ml ’ 2· 16 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶 解於氯仿之丙烯醯氯〇79 mg，1.98 mmol，1.1 m〇l eq·)添 加之’在室溫下攪拌3 〇分鐘。反應終了後，將反應液注於 水中’並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗 淨’以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之 油狀物以層析柱[矽膠，氣仿]純化後，獲得無色油狀物 242 (652.4 mg，100%) 〇 MS m/z: 335, lH-NMR d : 4.58 (2H5 d5 J-65.9Hz? CH^), 4.74 (2H? d? J=52.0Hz? CH2)3 5.76 ( 1H? dd5 J=2.〇, l〇.2Hz, CH^CH,), 6.53 (1H? dd? J=2.0, 16.6Hz, CH=CH2), 6.54 (1H? dd? J=10.9, 16.6Hz，CH=CH!)，7.10 (1H, d，JN8.1Hz，Ar-H)，7.21-7.35 (4H，m，Ar-H)，7.47-7.62 (3H，m，Ar-H)，7.79-7.86 (3H，m，
Ar-H) 〇 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —--------裝-- (請先閎讀背面之注意事項再填頁) 訂
510896 A7 B7 五、發明説明（156 ) 將共軛g同體242 (500 mg，149 _〇1)與•蕃基） 乙胺（307 mg ’ 1.79 hmoh 12 m〇1 eq )溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中，在1：溫下放置3日。反應終了後，將溶媒減壓餾 去，以層析掉[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後，獲 得典色油狀之K-2291 (521.1 mg，69.0%)。而後，將所獲得 之 K-2291 (3 94.1 mg，0.7 8 mmol)溶解於 1〇%_ 鹽酸-甲醇溶 液中，攪#J 5分鐘，再於原狀下減壓濃縮之。繼之，將生 成之結晶以乙醇-水再結晶，獲得無色結晶κ_2291鹽酸鹽 (358.7 mg，85.1%) 〇 MS m/z: 506? ^-NMR ： 1.56 (3H, d? J=6.8Hz? CU^)^ 2.61-2.76 (2H5 m, CH^), 2.88-3.01 (2H? m? CH^), 4.38 (1H5 s5 CH^), 4.55 (1H，s, CH^)，4.62 (1H，d，J = 3.7Hz，CH^)，4.75 (1H，d， J-6.8Hz5 CH.2), 4.70-4.76 (1H5 m? CH)5 7.05 ( 1H, d5 J=8.5Hz5
Ar_H)，7.16 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.28 (1H，d，J=8.5Hz， Ar-H)，7.30 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.44-7.58 (6H，m，Ar-H)， 7.69-7.89 (7H; m，Ar-H)，8.10-8.17 (1H，m，Ar-H)。 (實施例 115) K-2294 (Nl-(3,4-二氯芊基）-Nl-(4 -甲芊基）· 3-{[(1 R)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 經4部中央標準局員工消費合作社印製 首先，在3,4-二氯节醯（1.444 g，8.25 mmol)與 4 -曱；胺（1 g，8.25 mmol，1.0 mol eq.)溶於甲醇中，再於其中添加 MgS04 (1.1920 mg，9.90 mmol，1.2 mol eq.)，及 AcOH (1〇 滴），在室溫下攪拌2小時。反應終了後，在反應液中，再 添加氫石朋化鋼（390.2 mg，10.30 mmol，1.25 mol eq·)，在室 溫下攪摔1 2小時。反應終了後，將溶媒減壓餾去，而後將 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --—------- -Β7 五、發明説明（157 ) =獲得之殘渣以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酉旨層以飽和碳酸 :内水纟及飽和食鹽水洗淨’在以硫酸鈉乾燥後，將溶 媒減壓餾去。繼之，在蔣斛猶思+ 4此心 在婿所獲仔之油狀物以層析柱[石夕 膠，氯仿b純化後’獲得無色油狀物243 (ι 5942 69.2%) 〇 MS m/z: 2805 ^-NMR ^ ： 2.34 (3H5 s5 〇Ηχ)5 3.73 (4H5 s5
CiLy 2)，7」4 (2H，d，卜8·1Ηζ，Ar-H)，7.16 (1H，dd，卜2.8, UHz，Ar-H)，7·19 (2H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.37 (1H，d， J=8.1Hz，Ar-H)，7·43 (1H，d，J=2.0Hz，A卜H)。 將二爷胺體 243 (1.4942 mg，5·35 mmol)及三乙胺（〇 89 m卜6·42 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶 ~ 於氣仿之丙晞gf氣（532.6 mg，5.88 mmol，1 · 1 m〇i 叫）添 加足，在室溫下攪拌3 〇分鐘。反應終了後，將反應液注於 水中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗 淨，以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之 油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物 244 (1.6589 mg，92.9%) 〇 MS m/z: 334, ^-NMR d : 2.34 (3H, d? J=6.3Hz? CH3), 4 46 (2H，d，J=13.4Hz，CH!)，4·58 (2H，d，J=16.1Hz，CH2)，5 76 (1H，dd，J二2.0, 1〇·2Ηζ，CH=CH!)，6·48 (1H，dd，J二2.0, 16 8Hz Cii=CH2)，6.63 (1H，dd，J=10.2, 16.8Hz，CHNC%)，7.04 (2h d，J = 7.8Hz，Ar-H)，7.09 (1H，d，J8.3Hz，Ar-H)，7·17 (2H，d J-7.8Hz, Ar-H)? 7.31 (1H? s5 Ar-H), 7.37 (1H5 d? J-8.3H2 Ar-H)。 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填 1P14頁) -裝_ 線 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（158) • *. — -一 將共軛酮體 244 (1.5587 mg，4.67 mmol)與（R)-(+)-(l-莕基） 乙胺（959.6 mg ’ 5.6CT mmol，1.12 mol eq·)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中’在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 鶴去’以層〖斤柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2294 (2.1 1 15 mg，89.3%)。 MS m/z: 505, W-NMR 〆：1·50 (3H，d，J=6.6Hz，CEi)，2.34 (3H? d, J-6.6Hz? CH^, 2.52 (1H? dt? J=3.4? 9.3Hz, CH^), 2.63 (1H，t，J=6.3Hz，CH^)，2.74-2.96 (2H，m，CK!)，4·35 (2H， d? J-22.0Hz? CH2), 4.53 (2H? d, J=7.13.7Hz5 CH^), 4.62-4.68 (1H, m? CH)? 6.99 (1H, d5 J=7.8Hz5 Ar-H), 7.04 (1H, dd, J = 2.0，8.1Hz，Ar-H)，7.09 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.12 (1H， d，J = 8.1Hz，Ar-H)，7.14 (1H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.26 (1H，d， J二2·0Ηζ，Ar-H)，7.34 (1H，d，J = 8.3Hz5 Ar-H)，7·43-7·53 (3H, m? Ar-H)? 7.68 (1H? d9 J = 7.1Hz? Ar-H), 7.72 (1H, d5 J=8.1Hz5 Ar-H)，7.85 (1H，d，J = 7.1Hz，Ar-H)，8·17 (1H，d，J=7.1Hz， Ar-H)。 (實施例116) K-2299 (Nl-(4-甲芊基）-Nl-[4-(三氟曱基） 芊基莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 首先，在4-(三氟曱基）苄醛（1·4369 g，8·25 mmol)與4_甲 芊胺（1§，8.25 111111〇1，1.〇111〇1叫）溶於甲醇中，再於其中 添加 MgS〇4 ( 1.1920 mg，9.90 mmol，1·2 mol eq·)，及 AcOH (1 0滴），在罜溫下攪拌2小時。反應終了後，將反應混合 物溶解於曱醇中，再添加氫硼化鈉（390.2 mg，10.32 mmol，ι·25 mol eq·)，在室溫下攪掉12小時。反應終了 _ -161 - 本紙張尺關家標準（CNS ) A4規格—(21()>< 297公董*-- (請先閎讀背面之注意事項再 -裝- 頁)
、1T 線 B7 五、發明説明（159 ) 後，將溶媒減壓餾去，而後將所獲得之殘渣以乙酸乙酯萃 取。將乙酸乙醋層以，飽和石炭酸氫鋼水、水及飽和食鹽水洗 淨，在以硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓餾去。繼之，在將所 獲得之油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油 狀物 245 (1.6877 g，73.2%)。 ’、 MS m/z: 279, ^-NMR d ·· 2.34 (3H，s，Cili)5 3 76 (2H，s， CH2), 3.85J：2H? s5 CH2)? 7.14 (2H? d? J=7.8Hz? Ar-H), 7.21 (2H，d，J=8.1HZ，Ar-H)，7·46 (2H，d，Ar-H)，7·57 (2H，d5 J二8.3Hz，Ar-H)。 ’ 將一芊胺體 245 (1.5877 mg，5.68 mmol)及三乙胺（〇 % ml ’ 6·82 mmol，1·2 mol eq.)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶 解於氣仿之丙晞醯氣（565.96 11^，6.25 111111〇卜1.1111()1^) 添加之，在室溫下攪掉3 〇分鐘。反應終了後，將反應液注 於水中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗 淨’以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餘去。將所獲得之 油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物 246 (1.5568 mg，82.0%)。 MS m/z: 333, ^-NMR d : 2.34 (3H5 d5 J=6.8Hz? CH3)? 4.52 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2H，d，J=26.8Hz，CH!)，4·65 (2H，d，J=22.4Hz，CE!)，5.76 (1H，dd，J=1.7, 10·2Ηζ，CH=CH2_)，6.49 (1H，dd，J=1.7, 16.8Hz， CH = CH^), 6.64 (1H, dd5 J=10.2, 16.8Hz, CH = CH2), 7.05 (2H， d，J = 7.8Hz，Ar-H)，7.17 (2H，d，J=7.8Hz，Ar-H)，7.35 (2H，d， J二8.1Hz，Ar-H)，7·56 (2H，d，J=8.1Hz，Ar-H)。 將共軛酮體 246 (1.4568 mg，4.3 6 mmol)與（R)-(+)_(1 •萘基） -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) '" 510896 A7 B7 五、發明説明（16〇) 乙胺（896.8 mg，5.24 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置1星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後， 狻得無色油养之 K-2299 (884.4 mg，40.1%)。 MS m/z: 5049 !H-NMR : 1.51 (3H5 d5 J-6.6Hz? CH^), 2.33 (3H，d，J=6.3Hz，CUD，2.53 (1H，dt，J=6.1，19.3Hz，CHD， 2·66 (1H，CH_i)，2·77_2·97 (2H，m，CH^)，4.40 (2H5 d，J=19.8Hz，叫)，4·59 (2H，d，J二24.9Hz，CHi)，4.65-4.69 (1H，m，Cii)，7.00 (1H，d，J=7.8Hz，Ar-H)，7.08 (1H，d，J=8.3Hz，
Ar-H), 7.12 91H, d5 J=7.8Hz? Ar-H)5 7.14 (1H3 d? J=7.8Hz?
Ar*-H)，7.20 (1H，d，J=8.1Hz，Ar*-H)，7.30 (1H，d，J=8.1Hz， Ar-H)，7.43-7.51 (3H，m，Ar-H)，7.53 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)， 7.57 (1H，d，J=8.1Hz，Ar-H)，7.68 (1H，d，J=6.8Hz，Ar-H)， 7.73 (1H，dd，J=3.2, 8.1Hz，Ar-H)，7.86 (1H，dd，J=2.2, 7.6Hz，
Ar-H)，8.17 (1H5 d，J=7.6Hz，Ar-H)。 (實施例 117) K-2300 (Nl，N-二（4 -甲苄基）-3·{[(1R)-レ (l-莕基） 乙基] 胺基 } 丙 燒醯胺） 之合成 首先’將苯基乙酸（500 mg，3.56 mmol)與4 -曱字胺（5〇3 6 mg，3.56 mmol，1.0 mol eq.)溶於曱醇中，再於其中添加
MgS04 (514.2 mg，4.27 mmol，1.2 mol eq·)，及 Ac〇H (3 滴），在室溫下攪拌5 0分鐘。反應終了後，在反應溶液 中’再添加氫石朋化鋼（168.3 mg，4.45 mmol，1 25 mol eq.)，在室溫下攪拌15分鐘。反應終了後，將溶媒減壓館 去，而後將所獲得之殘渣以氯仿萃取。將氣仿層以飽和碳 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再 頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（161 酸氯納水、水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將 溶媒減壓館去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[石夕 膠，己，燒：乙酸乙醋（9:1-4:1)]純化後，獲得無色油狀物 247 (819.4 mg，88.2%)。 MS m/z: 225，W-NMR d : 2·33 (6H, s，2)，3.75 (4H，s， CH^x 2)，7.13 (4H，d，卜7.8Hz，Ar.H)，7 22 (4H，d，卜7 8Hz, Ar-H) 〇 5 ’ 將二爷胺體 247 (500 mg，2.22 mmol)及三乙胺（〇 π w， 2·67 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶解於 氯仿足丙晞酿氯（221 mg ’ 2.44 _〇卜u副叫）添加 之，在室溫下攪捽30分鐘。反應終了後，將反應液注於水 中，並以氯仿、萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗淨， 以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之油狀 物以層析柱[碎膠，氣仿]純化後，獲得無色油狀物248 (534.5 mg，86.3%)。 MS m/z: 279, *H-NMR ^ : 2.34 (3H, s, C^s), 2.35 (3H, s, CH3), 4.45 (2H, s, CH,), 4.60 (2H, s, Ca2), 5.71 (1H dd J=2.2, 10.2Hz, CH=CHi)5 6.47 (1H, dd, J=2.2, l6.6Hz, CH^CH2), 6.60 91H, dd, J=10.2, 16.6Hz, CH^), 7.〇5 (2H, d, J=7.8Hz! Ar-H)，7.13-7,17 (6H，m，Ar-H) o 將共軛酮體 248 (400 mg，1.43 mmol)與（rh+)_(h 某） 乙胺（295 mg，l·72 mm〇l，1·2 m〇l ecj·)溶解於氯仿-甲醇 ㈣中，在室溫下放置2星期。反應終了後，將溶媒減壓 餾去，以層析柱[矽膠，氣仿]將所獲得之油狀物純化後， -164 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） I----------批衣—— (請先閲讀背面之注意事S5再頁)
、1T 510896 A7 B7 五、發明説明（162 ) 獲得無色油狀之K-2300 (372.5 mg，57.9%)。而後，將所獲 得之 K-2300 (2 53.6 mg，0.56 mmol)溶解於 1〇%-鹽酸-甲醇 溶液中，攪拌1 5分鐘，再於原狀下減壓濃縮之。繼之，將 生成之結晶，以乙醇-水再結晶，獲得K-2300鹽酸鹽（113.7 mg，41 ·4%)。 MS m/z: 450，^-NMR Θ : 1.57 (3Η，d，J=6.6Hz，Ciy，2.34 (3H? s? CEi)? 2.34 (3H? s, CH^, 2.60-2.71 (2H? m5 CH^), 2.85-2.97 (2H，m，CHL!)，4·35 (2H，s，CKi)，4·52 (1H，d， J=14.6Hz，Ci^)，4·59 (1H，d，J=14.6Hz，CHi)，4·74 (1H，q， J = 6.6Hz, CH), 7.00 (2H5 d? J = 8.1Hz, Ar-H)? 7.11 (4H? d? J=1.2Hz，Ar-H)，7·14 (2H，d，J=7.8Hz，Ar-H)，7.45-7.52 (3H， m，Ar-H)，7.74 (1H，d，J=7.8Hz，Ar-H)，7.75 (1H，d，J=8.8Hz， Ar-H)，7.87 (1H，dd，J二2.2, 7·8Ηζ，Ar-H)，8·14 (1H，d5 J=7.8Hz，
Ar-H) 〇 (實施例 118) K-2309 (Nl-(3,4-二氯苄基）-Nl-(4 -甲氧基 卞基）-3-{[(lR)-l-(l-奈基）乙基]胺基}丙燒g盛胺）之合成 首先，在3,4-二氯苯酿（702 mg，4.01 mmol，1.1 mol eq ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與4-曱氧基芊胺（0.476 ml，3.64 mmol)溶於甲醇中，再於 其中添加 MgS〇4 (525.8 mg，4·37 mmol，1.2 mol eq.)，及 AcOH (5滴），在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了後，在反 應溶液中，再添加氫硼化納（172 mg，4.55 mmol，1.25 πι〇1 eq.)，在室溫下攪拌20分鐘。反應終了後，將溶媒減壓餘 去，而後將所獲得之殘渣以氣仿萃取。將氯仿層以飽和碳 酸氫鈉水、水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將 -165- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)Χ297公釐） 510896 A7 ____B7 五、發明説明（163 ) 溶媒減壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[石夕 膠，己烷··乙酸乙靡（9:1-4:1)]純化後，獲得無色油狀物 249 (827.9 mg ^ 76.8%) 〇 MS m/z·· 296，W-NMR β : 3·72 (2H，s，CHi)，3.74 (2H，s， Ciii)，3·80 (3H，s，OCHi), 6.87 (2H，d，J=8.8Hz，Ar-H)，7·18 (1H，dd，J=2.0，8·3Ηζ，Af-H)，7.24 (2H，d，卜8.3Hz，Ar-H) 7·38(1Η，1>8.1Ηζ，Αι·-Η)，7.45(1Η，ο1，】=2·ΟΗΖ，Αι^Η)。 將二芊胺體 249 (711.2 mg，2.41 mmol)及三乙胺（〇 402 ml ’ 2.89 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶 解於氯仿之丙晞醯氯（240 mg，2.65 mmol，1.1 m〇i eq )添 加之，在室溫下攪摔4 5分鐘。反應終了後，將反應液注於 水中’並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氣仿層洗 淨’以硫納將其乾煤後’將落媒減壓館去。將所獲得之 油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物 250 (837.2 mg，99.3%) 0 MS m/z: 350, h-NMR d : 3.81 (3H，s，OCiy，4.50 (2H，d， J-44.2Hz, CH2)? 4.54 (2H5 d5 J-49.3Hz? CH^), 5.78 (1H5 dd5 10.2Hz，CH^CI^)，6.59 (1H，dd，J二 1.7, 16·6Ηζ，CH=CH2)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6.65 (1H, dd, J=10.25 16.6Hz, CH=CH.2)5 6.89 (2H, d3 J=8.5Hz,
Ar-H)，7.07(2H,d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.09(lH，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.30 (1H，s，Ar-H)，7.38 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)。 將共軛酮體 250 (692.4 mg，1.98 mmol)與（r)_( + )-(1-萘基） 乙胺（407 11^，2.37 111111〇1，1.2 111〇16卩.）溶解於氣仿-甲醇 (4:1)中，在室溫下放置2星期。反應終了後，將溶媒減壓 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（164 ) 館去’以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後， 獲得無色油狀之K-2309 (835.9 mg，81.0%)。而後，將所獲 得之 K-2309 (63 0.1 mg，ι·2ΐ mmol)溶解於 10%-鹽酸-甲醇 溶液中，攪袢1 5分鐘，再於原狀下減壓濃縮之。繼之，將 生成之結晶以乙醇·水再結晶，獲得K-2309鹽酸鹽（566.8 mg ^ 84.0%) 〇 MS m/z: 52J5 'H-NMR d : 1.55 (3H? d5 J=6.3Hz5 CH^, 2.55- 2.70 (2H，m，CH。，2.86-2.97 (2H，m，CH!)，3·80 (3H，d， J=3.4Hz，OCiy，4.33 (2H，d，J=12.7Hz，CHi)，4·51 (2H，d， J=8.8Hz，喝)，4.68-4.73 (1H，m，CH)，6.85 (2H，d，J=8.8Hz， Ar-H)，7.02 (2H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.11 (1H，d，J=8.5Hz， Ar-H)，7.26 (1H，s, Ar-H)，7·35 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)， 7.45-7.52 (3H，m，Ar-H)，7·70 (1H，t，J = 6.8Hz，Ar-H)，7.75 UH，d，J = 8.3Hz，Ar_H)5 7.87 ( 1H，dd，J=2.2, 7.8Hz，Ar-H)， 8·16 (1H，d，J=7.8Hz，Ar-H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例119) K-23 10 (N 1-(4-甲芊基）-Nl-[4-(三氟甲氧基） 宇基]-3-{[(1 R)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺）之合成 首先’在4-(三氟甲氧基）苯路（0.64 8 ml ,4.54 mmol，1.1 mol eq.)與4-甲苄胺（0.525 ml，4.13 mmol)溶於甲醇中，再 於其中添加 MgS04 (596.6 mg，4.96 mmol，1·2 mol eq·)，及 AcOH (1 0滴），在室溫下攪拌4 〇分鐘。反應終了後，在反 應落液中，再添加氫石朋化鋼（195 mg，5· 16 mmol，1.25 mol eq.)，在室溫下攪拌2 0分鐘。反應終了後，將溶媒減壓館 去’而後將所獲得之殘渣以氯仿萃取。將氣仿層以飽和碳 -167- ----- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 五、發明説明（165) 2虱鈉水、水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將 :媒減壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[矽 膠，己烷：乙酸乙酯（9:1-4:1)]純化後，獲得無色油狀物 25 1 (979.1 mg，80.4%)。 MS m/z: 295，^-NMR d ·· 2·34 (3H，s，CUD，3.76 (2H，s， CH,)5 3.79 (2H? x5 CH^, 7.14 (2H5 d? J=8.1Hz9 Ar-H)5 7.16 (2H，d，H/Hz，Ar-H)，7.22 (2H，d，卜8.1HZ，Ar-H)，7.36 (2H，d，J=8.5Hz，Ar-H) o 將二苄胺體 251 (846.8 mg，2.87 mmol)及三乙胺（0.480 ml ’ 3.44 mmol ’ 1·2 mol eq·)溶解於氯仿中，在冰冷下將溶 解於氯仿之丙烯醯氣（286 mg，3.16 mmol，1·1 mol eq·)添 加t ’在室溫下攪掉4 5分鐘。反應終了後，將反應液注於 水中’並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗 淨，以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之 油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物 252 (844.5 mg，84·3〇/〇) 0 MS m/z: 349，h-NNlR β : 2.34 (3Η，d，J=6.8Hz, CH3)，4.55 (2H? d, J=49.0Hz, CH2)5 4.56 (2H? d5 J = 50.2Hz? CH^, 5.75 (1H，dd，J=2.2，1〇·〇Ηζ，CH=CHi)，6.49 (1H，dd，J=2.2，16.8Hz. CH=CH2), 6.62 (1H, dd, J=10.0, 16.8Hz, CH^C^), 7.04 (2H, d，J = 7.8Hz，Ar-H)，7.13-7.21 (4H，m，Ar-H)，7.28 (2H，d 卜8.5Hz，Ar-H) o 將共軛酮體 252 (685.1 mg，1·96 mmol)與莕基: 乙胺（4 03 mg，2.36 mmol ’ 1 ·2 mol eq·)溶解於氯仿·甲轉 168 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210XM7公釐） I---------參—— (請先閲讀背面之注意事項再頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 五、發明説明（166 ) (4:1)中，在室溫下放置1 2日。反應終了後，將溶媒減壓餾 去，以層析柱[矽膠、氯仿]將所獲得之油狀物純化後，獲 得無色油狀之K-23 10 (777.8 mg，76.3%)。而後，將所獲得 之 K-23 10 (5)9.0 mg，1.04 mmol)溶解於 10%-鹽酸-甲醇溶 液中，攪拌1 5分鐘，再於原狀下減壓濃縮之。繼之，將生 成之結晶以乙醇-水再結晶，獲得K-23 10鹽酸鹽（493.0 mg，85.1%}。 MS m/z: 520? ^-NMR ci : 1.52 (3H? d5 J-6.6Hz, 2.34 (3H, d5 J-5.4Hz? CHs), 2.62 (2H5 dt5 J=5.9? 21.7Hz5 CH^, 2.84-2·96 (2H，m，叫)，4.38 (2H，s，CH!)，4.56 (2H，d，J=8.6Hz， CH2), 4.67 (1H, q? J=6.6Hz5 CH)5 7.00 (2H? d? J=8.1Hz? Ar-H)，7.07-7.18 (4H，m，Ar-H)，7·22 (2H，d，J=8.6Hz，A卜H)， 7.44-7.51 (3H; m, Ar-H), 7.68 (1H, d5 J = 6.6Hz, Ar-H)5 7.73 (1H，d，J = 8.1Hz，Ar1-H)，7.86 (1H，dd，J=2.2, 8.1Hz，Ar-H)， 8.16 (1H，d，J = 8.5Hz，Ar-H) o (實施例120) K-2311之合成 首先，在4-(三氣曱氧基）苯酸（0.537 ml，4.01 mmol，1. i mol eq·)與4-甲氧基芊胺（0_476 ml，3.64 mmol)溶於曱醇 中，再於其中添加MgS04 (525.8 mg，4.37 mmol，1.2 mol eq·)，及AcOH (5滴），在室溫下攪拌3 0分鐘。反應終了 後，在反應液中，再添加氫·化鋼（1 72 mg，4.55 mmol， 1.2 5 mol eq.)，在室溫下攪摔3 0分鐘。反應終了後，將溶 媒減壓餾去，而後將所獲得之殘渣以氯仿萃取。將氯仿層 以飽和碳酸氫鈉水、水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾 (請先閲讀背面之注意事項再頁) -裝· 線 1 169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） ： '^ 510896 A7 — ____B7 五、發明説明（167 ) 燥後’將，溶媒減壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層 析柱[矽膠，己烷：♦乙酸乙酯（9:1-4:1)]純化後，獲得無色 油狀物 253 (944.0 mg，83.4%)。 MS m/z: 311，，b-NMR d : 3.74 (2H，s，CH!)，3·79 (2H，s， CH^), 3.80 (3Η? s? OCH^), 6.87 (2H? d? J=8.5Hz, Ar-H)? 7.17 (2H，d, J=8.3Hz，Ar-H)，7.25 (2H，d, J=8.3Hz，Ar-H)，7.37 (2H，d5 J=8:5Hz，Ar-H) 〇 將一芊胺體 253 (766.5 mg，2.46 mmol)及三乙胺（0411 ml ’ 2.95 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶 解於氯仿之丙烯醯氯（245 mg，2·71 mmol，1·1 mol eq )添 加之’在室溫下攪拌4 5分鐘。反應終了後，將反應液注於 水中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗 淨，以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之 油狀物以層析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物 254 (749.0 mg，83.4%)。 MS m/z: 365, ^-NMR ^ : 3.80 (3H? s? OCH^, 4.48 (2H d 卜 13.4Hz，CKi)，4.60 (2H，d，J=12.4Hz，_，5·76 (1H，dd， J=2.05 10.2Hz? CH-CH2), 6.49 (1H? dd? J-2.03 16.8Hz, CH-CH2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6.65 (1H，dd，J=l〇.2 16.8Hz，CH^CH^)，6.84 (1H，d，J = 8 5Hz Ar-H)，6.88 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7.07 (1H，d，卜8 3Hz Ar-H)，7·16 (1H，d，J = 8.8Hz，Ar-H)，7.18 (3H，d，j = 7 6Hz Ar-H)，7·27 (1H，d，J=9.5Hz, Ar-H)。 將共軛酮體 254 (612.8 mg，1.68 mmol)與（R)-(+)_(1 ·審芙） 乙胺（345 mg，2.01 mmol，1.2 mol eq·)溶解於氣仿·甲醇 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（168 ) (4:1)中 '在1：溫下放置1 2曰。反應終了後，將溶媒減壓餾 去，以層析柱[矽膠-，氯仿]將所獲得之油狀物純化後，獲 得無色油狀之K-23 1 1 (668.3 mg 。 MS m/z: 536? ^-NMR d ： 1.53 J=6 6Hz? 2.55- 2.73 (2H，m，Caj，2·84-2·96 (2H，m，CiL!)，3·79 (3H，d， J = 3.2Hz5 OCH^, 4.36 (2H5 d3 J-1〇.〇Hz5 CH^), 4.54 (2H? d5 J=12.9Hz? CH^, 4.70 (1H5 q? J-6.6Hz? CH), 6.82 (1H5 d. J=8.8Hz，Ar-H)，6.85 (1H，d，J=8.8Hz，Ar-H)，7.02 (1H，d， J = 8.5Hz，Ar-H)，7.12 (1H，d，J=8.8Hz，Ar-H)，7.13-7.18 (3H， m，Ar-H)，7·22 (1H，d，卜8.5Hz，Ar-H)，7.45-7.51 (3H，m， Ar-H)，7.70 (1H，t，J = 6.6Hz，Ar-H)，7·74 (1H，d，卜8.3Hz， Ar-H)· 7.86 (1H，d，J = 8.1Hz，Ar-H)，8.16 (1H，d，J=8.1Hz，
Ar-H)。 (實施例121) K-2312之合成 首先，將 4-羥基芊醛（490 ml，4.01 mmol，1.1 mol eq·)與 4-甲氧基芊胺（0.476 ml，3.64 mmol)溶於甲醇中，再於其 中添加 MgS〇4 (525.8 mg ’ 4.37 mmol，1·2 mol eq.)，及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
AcOH (5滴），在室溫下攪拌4 5分鐘。反應終了後，在反 應落液中’再添加氫化納（172 mg，4.55 mmol，1.25 mol eq.)，在室溫下攪拌1 0分鐘。反應終了後，將溶媒減壓餾 去，而後將所獲得之殘渣以氯仿萃取。將氯仿層以飽和碳 酸氫鈉水、水及飽和食鹽水洗淨，在以硫酸鈉乾燥後，將 溶媒減壓餾去。繼之，在將所獲得之油狀物以層析柱[石夕 膠，己烷··乙酸乙酯（9:1-4:1)]純化後，獲得無色油狀物 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（169 ) 255 (858·9 mg，97.1%) 〇 MS m/z: 243, W-NMR d : 3.69 (2H，s，CH^)，3.77 (2H，s， Ciii)，3·79 (3H, s，OCiii)，6·64 (2H，d，J = 8.5Hz，Ar-H)，6.86 (2H，d，J = 8.8Hz，Ar-H)，7.09 (2H，d，卜8.5HZ，Ar-H)，7.26 (2H，d，J=8.5Hz，Ar-H) o 將二苄胺體 255 (521.4 mg，2.15 mmol)及三乙胺（0.359 ml ’ 2·57 m、mol ’ 1·2 mol eq.)溶解於氣仿中，在冰冷下將溶 解於氣仿之丙晞酿氣（214 mg，2.36 mmol，1 · 1 mol eq.)添 加之’在室溫下攪捽1小時。反應終了後，將反應液注於 水中，並以氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水將氯仿層洗 淨，以硫酸鈉將其乾燥後，將溶媒減壓餾去。將所獲得之 油狀物以肩析柱[矽膠，氯仿]純化後，獲得無色油狀物 256 (375.5 mg，58.8%)。 MS m/z: 297? lH-NMR d ： 3.80 (3H5 d5 J=6.8Hz5 OCH^, 4.44 (2H? d5 J=16.1Hz5 CH2_)5 4.56 (2H, d5 J=9.0Hz, CH^, 5.76 (1H，dd，J=2.2, 10·2Ηζ，CH^CH^)，6·48 (1H，ddd，J=2.2, 7.1， 16.6Hz? CH=CH2)? 6.64 (1H? ddd, J=3.2, 10.2, 16.6Hz? CH=CH2)3 6.79 (1H, d? J=8.5Hz5 Ar-H)? 6.83 (1H, d? J=8.5Hz, Ar-H), 6.85 (1H5 d5 J=8.5Hz, Ar-H)5 6.89 ( 1 H? d? J=8.5Hz? Ar-H), 6.98 (1H，d，J=8.3Hz，Ar-H)，7.08 (1H，d5 J=6.8Hz，Ar-H), 710 (1H5 d，J = 6.8Hz，Ar-H)5 7.19 (1H，d，J = 8.5Hz，A卜H)。 將共軛酮體 256 (260.2 mg，0.88 mmol)與（R)-( + >(1：^ 芙） 乙胺（180 mg，1.05 mmol，1.2 mol eq.)溶解於氣仿甲醇 (4:1)中，在室溫下放置1 3日。反應終了後，將溶媒減壓館 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 抑衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填頁)
、1T 510896 A7 B7 五、發明説明（170 去，以層析柱[矽膠，氯仿]將所獲得之油狀物純化後，獲 得無色油狀之 Κ-2312Γ (177.4 mg，43.3%)。 MS m/z: 468, ^-NMR cJ : 1.61 (3H? d? J = 6.8Hz, 2.62- 2.71 (1H, m, CH.2), 2.81-2.88 (2H? m, CH^), 2.95 (1H? d5 J = 5.4Hz，CH^)，3·78 (3H，d，J=5.4Hz，OCUD，4.22 (2H，d， J=18.3Hz，CHD，4·27 (2H，d，J=30.5Hz，Ci^)，4.81-4.86 (1H， m，CH)，6乂2 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，6·74 (1H，d，J=8.5Hz， Ar-H)，6·82 (1H，d，J=8.8Hz，Ar-H)，6·83 (1H，d，J=8.5Hz， Ar-H)，6·85 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，6.98 (1H，d，J=8.8Hz， Ar-H)，7.02 (1H，d，J=8.5Hz，Ar-H)，7·10 (1H，d，J=8.5Hz， Ar-H)，7.45-7.54 (3H，m，Ar-H)，7·77 (2H，d，J=7.6Hz，Ar-H)， 7.88 (1H，d, J = 8.1Hz，Ar-H)，8.11 (1H，d，J = 8.1Hz，Ar-H)。 (實施例122) K-2280 (N-{5-[(4-甲氧基苯基）硫]苯基_1 [(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 首先，將4 -甲氧基苯硫酚753 mg (5.37 mmol)溶解於乙腈 10 ml中，在在室溫下依序添加碳酸鉀754叫 mmol)、1，5-二溴丙燒〇 73 ml (5.35 mmol)於其中，於室溫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下攪拌3小時。在以tlc確認反應終了後，在同溫度下將 碳酸钟 931 mg (6·75 mmol)、（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺 〇·52 加 (3.22 mmol)添加於反應系中，再於85。〇下攪拌12小時。反 應終了後，將其在室溫下放置冷卻，再將水注於其中，以 氣仿乾和食鹽水作分液萃取及洗淨。而後，將所獲得之 有機層以典水硫酸鈉乾燥，在減壓下予以濃縮後，將殘留 之有機物以矽膠層析柱（氯仿：甲醇=200:1)純化，獲得淡 _-173- 本錄尺度悄--_____—— 510896 kl B7 五、發明説明（171 ) 更色糖漿，狀之自由體化合物K-2280。繼之，在所獲得之κ_ 2280中添加10%-HCr-MeOH 5 ml，在放置3分鐘後予以濃 縮。然後，將所獲得之淡黃色結晶作桐山過濾，將濾物以 乙酸洗淨，以鹽酸鹽獲得白色結晶狀之K-228〇 (21〇 mg， 0.55 mmol，收率 20.6%)。 400MHZ-NMR 1〇·49 (1H，bs)，9.98 (1H，bs)，8·24 (1H，d， J-7.32Hz)? J.98 (1H? d? J-8.56Hz), 7.94 (1H, dd? J=8.04Hz5 J =1.48Hz)，7.90(lH，d，J=8.28Hz)，7.52-7.68 (3H,m)，7.19. 7·23 (2H，m)，6.73-6.77 (2H，m)，5.14-5.24 (1H，m)，3.73 (3H， s)，2.67-2.75 (2H，m)，2.65 (2H，t，J=7.20Hz)，2.02 (3H，d J = 6.84 Hz), 1.91-1.99 (2H5 m)5 1.38- 1.46 (2H? m)5 1.21-1.35 (2H，m)，m/z=379。 (實施例 123) K-2281 (N-[(1R)小（1-荔基）乙基 _N_[(2,4,5-三氯苯基）硫]丁基]胺）之合成 首先’將2,4,5-三氣苯硫紛770 mg (3.61 mmol)溶解於乙 月月10 ml中’在在室溫下依序添加碳酸_ wo 0.05 mmol) 1’4-一 溴丁燒 〇·43 ml (3.60 mmol)於其中，於室溫 下攪拌3小時。在以几^崔認反應終了後，在同溫度下將 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 碳酸钟 545 mg (3·94 随〇1)、⑻-(+)-1-(1-莕基）乙胺 0.41 ml (3·94 mmol)添加於反應系中，再於85。〇下攪拌12小時。反 留 淡 應終了後，將其在室溫下放置冷卻，再將水注於其中，以 氯仿飽和食鹽水作分液萃取及洗淨。而後，將所獲得之 有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下予以濃縮後，將殘 4有機物以矽膠層析柱（氣仿：曱醇=2〇〇:1)純化，獲得 -174- 本紙張尺度適用中國國家 510896 ----____ B7 五、發明説明（172 ) 更色糖繁狀之自由體化合物K-2281。繼之，在所獲得之K-2281中添加1〇%-Hcl:Me〇H 1〇茁卜在放置5分鐘後予以濃 縮。然後，將所獲得之淡黃色結晶作桐山過濾，將濾物以 乙酸洗淨，0鹽酸鹽獲得白色結晶狀之K_228i (28〇 mg， 0.59 mmol，收率 1 5.0%)。 400MHZ-NMR 10.64 (1H? bs)5 10.07 (1H5 bs)? 8.26 (1H? dd? J = 7.3Hz, J=0.7Hz)5 8.01 (1H5 d=8.3Hz)5 7.90-7.95 (2H5 m)? 7·52-7·68 (3H，m)，7.36 (1H，s)，7.11 (1H，s)，5·20-5·26 (1H， m)，2·76 (2H，t，J=〇.7Hz)，2.76-2.82 (2H，m)，2·87 (3H，d， -6.8Hz)，1.53-1.63 (2H，m)，m/z=437, 439。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例 m) K-2282 (N-[(1R)小（1-莕基）乙基 _N_{5_ [(2,4,5-二氣苯基）硫]戊基]胺）之合成 首先’知2,4,5-二氯苯硫紛1 53 g (7· 15 mmol)溶解於乙月膏 15 ml中，在在室溫下依序添加碳酸鉀1〇83叫（7 84 mmol)、1，5-二溴戊坑0·98 ml (719 mm〇1)於其中，於室溫 下抗拌2.5小時。在以TLC確認反應終了後，在同溫度下將 碳酸钟1.00 mg (7·25 mm〇1)、⑻·⑴小（1-莕基）乙胺〇·69 ml (4.27 mmol)添加於反應系中，再於85下攪拌i 2小 時。反應終了後，將其在室溫下放置冷卻，再將水注於其 中，以氣仿、飽和食鹽水作分液萃取及洗淨。而後，將所 獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下予以濃縮後， 將殘留之有機物以矽膠層析柱（氯仿：曱醇=2〇〇:1)純化， 後得淡黃色糖漿狀之自由體化合物κ_2282。繼之，在所獲 得之Κ-2282中添加10%-HCMvle〇H 15 mi，在放置5分鐘^ — -175- i纸張尺度適用中國國家規格（210'^^--~_ 510896 A7 B7 五、發明説明（173 ) 予以濃縮。然後，將所獲得之淡黃色結晶作桐山過濾，將 濾物以乙醚洗淨，以V鹽酸鹽獲得白色結晶狀之K-2282 (283 mg，0.5 8 mmol，收率 13.5%)。 400MHZ-NMR 10.55 (1H, bs)5 10.03 (1H? bs)5 8.25 (1H? d5 J = 7.3Hz)，8.00(lH，d，J=8.5Hz)，7.90-7.95 (2H，m)，7.54-7·68 (3H，m)，7·37 (1H，s)，7.16 (1H，s)，5.17-5.26 (1H，m)， 2.73-2.82 (4H, m), 1.97-2.05 (2H? m)? 2.05 (3H, d? J=6.6Hz)5 1·52·1·60 (2H，m)，1.31-1.45 (2H，m)，m/z=451，453。 (實施例125)1^2287 (1[(111)-1-(1-莕基）乙基-义(4-{[4- 三氟曱氧基）苯基]硫} 丁基）胺）之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先，將4-三氟甲氧基苯硫酚908 mg (4·68 mmol)溶解於 乙腈10 ml中，在在室溫下依序添加碳酸鉀679 mg (4·91 mmol)、1，4 -二溴丁貌 0.568 ml (4.69 mmol)於其中，於室溫 下攪拌5小時。在以TLC確認反應終了後，在同溫度下將 碳酸 _710 mg (5.14 mmol)、（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺 〇·53 ml (3.28 mmol)添加於反應系中，再於90°c下攪拌！ 2小時。反 應終了後，將其在室溫下放置冷卻，再將水注於其中，以 氯仿、飽和食鹽水作分液萃取及洗淨。而後，將所獲得之 有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下予以濃縮後，將殘留 之有機物以矽膠層析柱（氯仿··甲醇=2〇〇: 1)純化，獲得淡 育色糖衆狀之自由體化合物K-2287。繼之，在所獲得之 2287中添加i〇〇/0-HCl-MeOH 10 ml，在放置5分鐘後予以濃 縮。然後’將所獲得之淡黃色結晶作桐山過濾，將濾物以 乙醚洗淨，以鹽酸鹽獲得白色結晶狀之κ_2287 (245 mg， -176- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公螫） 510896 A7
0.54 mmol，收率 16.5%)。 400MHz-NMR 10.58 (1H，bs)，ι〇·〇7 (1H，bs)，8.25 (1H，d J=6.8Hz)，8.00 (1H，d，J=8.5Hz)，7.90-7.96 (2H，m)，7·52_ 7.67(3H，m)，7.15-7.19(3H，m)，7.〇2-7.04(2H，m)，5.i9:
5.24 (1H, m)5 2.73-2.76 (4H5 m)5 2.06-2.17 (2H? m)? 2.06 (3H d，j-6.8Hz)，1.41-1.59 (2H，m)，m/z=4i9。 (實施例 i26) K-2288 (N-tURW-U-莕基）乙基 _N_(5_{[4_ 二氣甲乳基）冬基）硫]戊基]胺）之合成 首先，將4-二氟曱氧基笨硫酚995 mg (5·12 mm〇1)溶解於 乙腈10 ml中，在在室溫下依序添加碳酸鉀715 (m mmol)、1，5-二溴戊燒〇·70 ml (5 14 mm〇1)於其中，於室溫 下攪拌5小時。在以TLC確認反應終了後，在同溫度下將 碳酸鉀 770 mg (5.57 mmol)、（RH+)小（1-莕基）乙胺 〇 58 ml (3.59 mmol)添加於反應系中，再於85乇下攪拌12小時。反 應終了後，將其在室溫下放置冷卻，再將水注於其中，以 氯仿、飽和食鹽水作分液萃取及洗淨。而後，將所獲得之 有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下予以濃縮後，將殘留 之有機物以石夕膠層析柱（氣仿：甲醇=2〇〇: 1)純化，獲得淡 買色糖永狀之自由骨豆化合物K - 2 2 8 8。繼之，在所獲得之κ _ 2288中添加10%-HCl-MeOH 10 ml，在放置5分鐘後予以濃 縮。然後’將所獲彳于之淡黃色結晶作桐山過濾，將滤物以 乙醚洗淨，以鹽酸鹽獲得白色結晶狀之K-2288 (313 mg， 0.67 mmol，收率 18.7%)。 400MHZ-NMR 10.53 (1H，m)，10.03 (1H，bs)，8.24-8.26 (1H， -177- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填· 1裝1 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 _ B7 五、發明説明（175 ) m)，7.99 (1H，d，卜8.3Hz)，7.52-7.67 (3H，m)，7.19-7.23 (2H， m)，7.04-7.07 (2H，ηι)Γ5·15-5·25 (1H，m)，2.76 (2H，t，J=7.2Hz)， 2.69-2.68 (2H，m)，2.03 (3H，d，J=6.8Hz)，1·92-2·04 (2H，m)， 1.49 (2H，tt，J=7.4Hz，J=7.4Hz)，1.27-1.38 (2H，m)，m/z=433。 (實施例 127) K-2293 (N-{4-[(4-氯苯基）硫]丁基 _N屮1R> 1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 首先’將十氯苯硫酚782 mg (5·41 mmol)溶解於乙腈1〇 ml 中，在在室溫下依序添加碳酸鉀85〇 mg (6 15出则丨）、丨，4_ 二溴丁烷0.65 ml (5.44 mmol)於其中，於室溫下攪拌5小 時。在以TLC確認反應終了後，在同溫度下將碳酸鉀775 mg (5.61 mmol)、⑻-⑴小⑴莕基）乙胺〇 62如（3料随〇1) 添加於反應系中，再於85。(：下攪拌24小時。反應終了後， 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 將其在室溫下放置冷卻，再將水注於其中，以氣仿、飽和 食鹽水作分液萃取及洗淨。而後，將所獲得之有機層以無 水硫酸鈉乾燥，在減壓下予以濃縮後，將殘留之有機物以 矽膠層析柱（氯仿：甲醇=200:1)純化，獲得淡黃色糖漿狀 之自由體化合物K-2293。繼之，在所獲得之K-2293中添加 10%-HCl-MeOH 10 ml，在放置5分鐘後予以濃縮。然後， 和所獲得之淡黃色結晶作桐山過濾，將濾物以乙醚洗淨， 以鹽酸鹽獲得白色結晶狀之K-2293 (420 mg，1.03 mmol， 收率 26.9%)。 400MH2-NMR l〇.58 (1H3 bs)? 10.05 (1H? bs)? 8.25 (1H5 d5 J=6.8Hz)5 7·99 (1H，d，】=8·3Ηζ)，7.94 (1H，dd，卜8.0Hz， 12Hz)，7.91 (1H，d，J=8.04Hz)，7.52-7.67 (3H，m)，7.12-7.16 ~_____ -178- 本’氏張尺度適用中國國家標準（⑽規格（训x 公瘦） 510896 A7 B7 五、發明説明（176 ) ~ (2H? m)? 7.06-7.10 (2H? m)? 5.16-5.25 (1H, m)5 2.70-2.74 (4H, m)，2.06-2.15 (2H，m}，2.05 (3H，d，J=6.6Hz)，14(M 57 (2H’ m)，m/z=369 〇 ’ 三氟甲基苯 ’獲得白色 (實施例 128) K-2240 (N-[(1R)-H1_萘基）乙基] n_{[4-(三 氟甲基）苯基]硫}丙基）胺）之合成 佐K-22 93之合成法’將4-氯苯硫酚改換成4· 硫酚，且畸I，4-二溴丁烷改換成I，3·二溴丙燒 結晶狀之K-2240鹽酸鹽。rn/z=389。 (實施例 129) K-2263 (N-{4-[(4-氟苯基）硫]丁基}-N_[(ir) -1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 依K-2293之合成法，將4 ·氣苯硫酚改換成仁氟苯硫酚， 獲得白色結晶狀之K-2263鹽酸鹽。 400MHZ-NMR 10·57 (1H，bs)，10.04 (1H，bs)，8·24 (1H, d, J-7.3Hz)，7.99 (1H，d，J-8·52Ηζ)，7.90-7.96 (2H m) 7 52 7·67 (3H，m)，7.15-7.20 (2H，m)，6.86-6.92 (2H，m) 5 1、 5.22 (1H? m)3 2.67-2.77 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=7 1Hz) 2 05 2.15 (2H，m)，2.05 (3H，d，J=6.8Hz)5 1.36-1.54 (2H m) m/z= 353。 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例130) K-2269 (N-{4-[(3-曱氧基苯基）硫]丁基卜Ν· [(1R)-1-(1-萘基）乙基]胺）之合成 依K-2293之合成法’將4 -氣冬硫齡改換成甲氧基苯石令 酉分’獲得白色結晶狀之K - 2 2 6 9鹽酸鹽。
400MHZ-NMR 10.58 (1H，bs)，10.06 (1H，bs)，8.24-8.26 (1H m)，7.99 (1H，d，J=8.3Hz)，7.88·7·94 (3H，m)，7.53-7.67 (3H -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 _____B7 五、發明説明（177 ) m)，7.08 (1H，dd，J=8.3Hz，J=8.3Hz)，6.71-6.74 (2H，m) 6 64 (1H，ddd，J=8.3Hz，>2·4Ηζ，J=1.0Hz)，5.15-5.25 (1H，m)， 2.70-2.79 (2H，m)5 2.75 (2H，t，J=7.2HZ)，2.07-2.16 (2H，m), 2.05 (3H，d，J二6.8Hz)，1.43-1.60 (2H，m)，m/z=365。 (具施例131) K-2271 (N-{[4-(5-乙氧基-1，3-苯並p塞唆”2-基） 硫]丁基}-N-[(lR)-l-(l-蕃基）乙基]胺）之合成 依K-2293、之合成法，將4-氯苯硫酚改換成6-乙氧基氫 硫基苯並噻唑，獲得白色結晶狀之K-2271鹽酸鹽。 400MHZ-NMR 10.56 (1H，bs)，10.04 (1H，bs)，8.29 (1H，d， J = 7.0Hz)，8.02(lH,d，J=8.5Hz)，7.87-7.92 (2H，m)，7.52-7·70 (4H，m)，7.13 (1H，d，J=2.2Hz)，6·96 (1H，dd，J = 8.8Hz， J=2.2Hz), 5.20-5.28 (1H5 m)9 4.02 (2H? dd5 J-13.9Hz? J-7.1Hz), 3.27(2H，dd，J=7.1Hz，J=7.1Hz)，2.20-2.60 (4H，m)，2.12-2·23 (2H，m)，2·06 (3H，d5 J=6.6Hz)，1.76-1.87 (2H，m)，1.42 (3H, t, J=6.8Hz)? m/z=436 ° (實施例132) K-2279 (N-{[5-(3-甲氧基苯基）硫]戊基}-N- [(lR)-l-(l-莕基）乙基]胺）之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成3 -甲氧基苯硫 酚，將1，4-二溴丁烷改換1，5-二溴戊烷，獲得白色結晶狀 之K-2279鹽酸鹽。 400MHz-NMR 10.51 (1H，bs), 9·99 (1H，bs)，8·24 (1H，d， 7.1Hz)，7.89-7.99 (3H，m)，7.54-7.67 (3H，m)，7.10 (1H，dd， J = 7.9Hz, J = 7.9Hz) 6.75-6.79 (2H, m)5 6.61-6.65 (1H? ddd, J = 8.0Hz, J=2.4Hz, J=0.7Hz)5 5.14-5.24 (1H5 m)? 3.72 (3H, s)5 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 _ B7 五、發明説明（178 ) 2.68-2.79 (4H? m)? 2.03 (3H, d5 J=6.8Hz), 1.93-1.99 (2H, m), 1.47-1.54 (2H，m)，1.24-1.38 (2H，m)，m/z=379。 (實施例 133) K-2284 (N-[(lR)-l-(i_ 莕基）乙基]-；^_(5-{2，:>，5,6-四爲-4-(二說甲基）苯基]硫}戊基）胺）之合成 依K-2293之合成法，將4 -氣苯硫g分改換成2,3,5,6 -四氟>* 4-二氟甲基秦硫紛’且將i，4-二溴丁燒改換成丨，^二溴戊 虎，獲得气色結晶狀之K_2284鹽酸鹽。 400MHz-NMR 10.54 (1Η，bs)，10.43 (1Η，bs)，8.24 (1Η，d， J=6.6Hz), 7.99 (1H5 d, J=8.3Hz)? 7.90-7.96 (2H5 m)? 7.55-7.67 (3H，m)，5·15-5·25 (1H，bs)，2.91 (2H，t，J=7.2Hz)，2.70-2.80 (2H，m)，2.04 (3H，d，J=6.6Hz)，1.93-2.02 (2H，m)，1.48 (2H， tt? J —7.4Hz? J=7.4Hz), 1.26-1.41 (2H, m), m/z—489 0 (實施例134) K-2286 (N-{6-[(4-氯苯基）硫]己基}-义 [(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 依K-2293之合成法，將1，4-二溴丁烷改換成1，6-二溴己 奴’獲得白色結晶狀之K-2286鹽酸鹽。m/z=3 9 7。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例 135) K-2292 (N-[(1R)-1-(1-萘基）乙基]-N-(7-{[2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基）苯基]硫}庚基）胺）之合成 依K-2293之合成法，將4 -氣苯硫紛改換成2,3,5,6 -四氟-4-三氟甲基苯硫酚，且將1，4-二溴丁烷改換成1，7-二溴丁 烷，獲得白色結晶狀之K-2292鹽酸鹽。 400MHz-NMR 10.48 (1H，bs)，9.98 (1H，bs)，8·26 (1H，d， J = 6.8Hz), 8.00 (1H? d, J=8.3Hz), 7.94 (1H? d, J=7.3Hz)? 7.91 (1H，d，J=8.0Hz)，7.54-7.68 (3H，m)，5.21 (1H，bs)，2·92 (2H， -181 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（179) t，J=7.3Hz)，2.74 (2H，bs)，2.05 (3H，d，J=5JHz)，1·97 (2H， bs)，1·42-1·50 (2Η，ίη)，1.23-1.38 (2H，m), 1.17 (4H，bs)， m/z=5 1 7 o (實施例13j5) K=2295之合成 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成2,4,5-三氯苯 硫酚，且將1，4-·二溴丁烷改換成卜溴-2-氯乙烷，獲得白色 結晶狀之〖:2295鹽酸鹽。 400MHZ-NMR 10.94 (1H，bs)，10.31 (1H，bs)，8.17 (1H，d， J=6.6Hz)，7.88-7.96 (3H，m)，7.55-7.65 (3H，m)，7.42 (1H，s)， 7.29 (1H5 s)5 5.20-5.28 (1H5 m)5 3.47-3.59 (2H? m)5 2.92-3.07 (2H，m)，2.03 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=409。 (實施例137) K-2296 (N-{5-[(2,5-二氯苯基）硫]苯基丨-N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成2,5-二氣苯硫 酚，且將1，4-二溴丁烷改換成1，5-二溴戊烷，獲得白色結 晶狀之K-2296鹽酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-NMR 10.63 (1H，bs)，10·08 (1H，bs)，8·26 (1H，d， J=6.8Hz)，8.01 (1H，d，=8·5Ηζ)，7.90-7.94 (2H，m)，7.52-7.68 (3H, m), 7.18 (1H? d5 J=8.3Hz), 6.98-7.02 (2H5 m)5 5.18-5.28 (1H，m)，2.75-2.84 (2H，m)，2·77 (2H，t，J=7.2Hz)，2.12-2.20 (2H，m)，2.07 (3H，d，J=6.6Hz)，1.56-1.67 (4H，m)，m/z=417 o (實施例 138) K-2297 (N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]-N-4-{[2,3,5，6-〒氣-4-(二氣曱基）冬基]硫} 丁基）胺）之合成 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟_ -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ297公慶) '一 510896 A7 ___ B7 五、發明説明（180 ) 4·三氟甲基苯硫酚，獲得白色結晶狀之K-2297鹽酸鹽。 400MHZ-NMR 10·59、（1Η，bs)，10.08 (1H，b)，8·23 (1H，d， J=6.6Hz)，8·00 (1Η，d5 J=8.3Hz)，7.94 (1Η，dd，J=8.0Hz，J= 1·2Ηζ)，7.55:7.67 (3H，m)，5.18-5.23 (1H，m)，2.89 (2H，t， J = 7.3Hz)，2.70-2.82 (2H，m)，2.04-2.13 (2H，m)，2.05 (3H，d， J = 6.6Hz)，1.47-1.60 (2H，m)，111/2=475。 (實施例卩9) K-2298 (N-{4-[2,5-二氣苯基）硫]丁基卜N-[(lR)-l-(l-莕基）乙基]胺）之合成 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成2,5-二氯苯硫 酉分’獲得白色結晶狀之K-2298鹽酸鹽。 400MHZ-NMR 10.64 (1H，bs)，10.09 (1H，bs)，8·26 (1H，d， J = 6.6Hz)，8.01(lH，d，J = 8.3Hz)，7.89-7.94 (2H，m)，7·52- 7·68 (3H，m)，7·18 (1H，d，卜8·3Ηζ)，7·01 (1H，dd，J=6.6Hz， J = 2.4Hz)，5.18-5.28 (1H，m)，2.73-2.85 (2H，m)，2.76 (2H，t， J=7.2Hz)，2.16 (2H，tt，J=7.2Hz，J=7.2Hz), 2.07 (3H，d，J=6.8Hz)， 1.52-1.68 (2H，m)，m/z=403 0 (實施例140)〖-2301 (义[(111)-1-(1-茬基）乙基卜1^(6-{[4-(三氟甲氧基）苯基]硫}己基）胺）之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依K-2293之合成法，將4-氣苯硫酚改換成4_三氟甲氧基 苯硫酚，且將1，4-二溴丁烷改換成1，6-二溴己虎’獲彳于白 色結晶狀之K-2301鹽酸鹽。 400MHz-NMR 10.53 (1H，bs)，10.00 (1H，bs)，8.27 (1H，d’ J=7.3Hz),8.00(lH，d，J=8.3Hz)，7.89-7_95(2H，m)，7·52- 7·68 (3H，m)，7.21-7.24 (2H，m)，7.05-7.08 (2H，m)，5·21 (1H’ -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（181) bs)，2.70-2.78 (2H，m)，2.76(2H，t，J=7.3Hz)，2.06(3H，d，J-6·6Ηζ)，1.92-2.02 (2H，m)，1.46-1.54 (2H，m)，1.17-1.35 (4H， m)，m/z=447 ο (實施例 14·1) K-2302 (N-{4-[(2,4-二甲基苯基）硫]丁基}-N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 、11 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成2,4-二甲基苯 硫酚，獲I白色結晶狀之K-2302鹽酸鹽。 400MHz-NMR10.60(lH，bs)，10.05(lH，bs)，8.25(lH，d，J-7·3Ηζ)，7.99 (1H，d，J=8.6Hz)，7·93 (1H，d5 J=7.84Hz)，7.89 (1H，d，J=8.3Hz)，7.51-7.66 (3H, m)，7.00 (1H，d，J = 7.8Hz)， 6.90 (1H, s)5 6.83 (1H? d5 J-7.8Hz)5 5.1 5-5.24 (1H5 m)5 2.70-2.78 (2H? m)9 2.66 (2H? t? J=7.2Hz)? 2.22 (6H, s), 2.07-2.13 (2H，m)，2.05 (3H，d，J=6.8Hz)，1.40-1.55 (2H，m)，m/z=363。 (實施例142) K-2303 (N-[5-[(2,4-二甲基苯基）硫]戊基}-N-[(1 R)-1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成2,4-二甲基苯 硫盼，且將1，4-二溴丁虎改換成1，5-二溴己院，獲得白色 結晶狀之K-2303鹽酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-NMR 10.51 (1H，bs), 10.00 (1H，bs)，8.25 (1H，d， J=7.1Hz)，7.98 (1H，d，J=8.3Hz)，7.94 (1H, dd，J=7.8Hz，J= 1·2Ηζ)，7.90 (1H，d，J=8.3Hz)，7.53-7.67 (3H, m)，7.05 (1H， d，J = 7.8Hz), 6.90 (1H5 s)，6·85 (1H，d，J = 7.8Hz)，5.14-5.23 (1H，m), 2.67-2.78 (2H, m)，2.67 (2H，t，J = 7.3Hz)，2·24 (3H， s)，2.21 (3H，s)，2.02 (3H，d，J=6.6Hz)，1.92-2.01 (2H，m)， -184- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（182 ) 1.43-1.51(2H，m)，1.27-1.34 (2H，m)，m/z=377。 (實施例143) K-23D4 (N-{4-[(4-甲基苯基）硫]丁基卜义 [(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成4-甲基苯硫 酚，獲得白色結晶狀之K-2305鹽酸鹽。 400MHz-NMR 10·55 (1H，bs)，10.03 (1H，bs)，8.25 (1H，d， J = 7.1Hz)，7:99 (1H，d，J=8.5Hz)，7.93-7.95 (1H，m)，7.89 (1H， d, J = 8.0Hz)? 7.06-7.86 (5H? m), 6.96-6.99 (2H5 m)5 5.18-5.22 (1H, m)，2.68-2.77 (2H，m)，2.69 (2H，t，J=7.2Hz)，2·25 (3H， s)，2.04-2.14 (2H，m)，2.04 (3H，d，J=6.6Hz)，1.37-1.55 (2H， m)，111/2=349 0 (實施例144) K-2305 (N-{5-[(4-甲基苯基）硫]戊基}-义 [(1R)-1-(1-莕基）乙基]胺）之合成 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成4-曱基苯硫 酚，獲得白色結晶狀之K-2305鹽酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-NMR 10.50 (1H，bs)，9·99 (1H，bs)，8·25 (1H，d，J= 7.1Hz)，7·98 (1H，d，J=8.3Hz)，7·94 (1H，dd，J=7.8Hz，J=1.2Hz)， 7.89 (1H，d，J=8.3Hz)，7.52-7.66 (3H，m)，7·11-7·13 (2H，m)， 6.98-7.00 (2H，m)，5·18 (1H，bs)5 2.68-2.73 (2H，m)，2.71 (2H，t，=7,2Hz)，2.24(3H，s)，2.02(3H，d，J=6.6Hz)，1.91-1.99 (2H，m)，1.42-1.50 (2H，m)，1·26·1·34 (2H，m)，m/z= 363 〇 (實施例M5) K_2275之合成 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成3-三氟曱基苯 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（183 ) 硫S分，且將1，4-二溴丁垸改換成1 _溴_2_氯己燒，獲得白色 結晶狀之K-2275鹽酸’鹽。 400MHz-NMR 10.88 (1H，bs)，10.25 (1H，bs)，8·16 (1H，d5 J=6.6Hz)? 7.87-7.95 (3H, m)5 7.52-7.65 (3H, m)5 7.40 (1H, bs)，7.31-7.34 (H，m)，7·21-7·26 (1H，m)，5.18-5.28 (2H，m)， 3·53 (2H，t，J=7.7Hz)，2.91-3.06 (2H，m)5 2·01 (3H，d5 J=6.84Hz)5 m/z=375 o (實施例146) K-2314之合成 依K-2293之合成法，將4-氣苯硫酚改換成4-甲氧基苯硫 酚，獲得白色結晶狀之K-23 14鹽酸鹽。 400MHz-NMR 10.55 (1H，bs)，10.03 (1H，bs)，8·25 (1H，d， J = 7.4Hz)，7.99(lH，d，J=8.5Hz)，7.89-7.95 (2H，m)，7.52-7.68 (3H? m)3 7.15-7.18 (2H5 m)? 6.71-6.75 (2H? m)3 5.18-5·22 (1H，m)，3·74 (3H，s)，2.67-2.76 (2H，m)，2·64 (2H，t5 J = 7.1Hz), 2.03-2.15 (2H, m)? 2.05 (2H5 d, J = 6.8Hz)? 1.32-1.50 (2H，m)，m/z=365 o (實施例147) K-2008之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依K-2293之合成法，將4-氯苯硫酚改換成3-三氟曱基苯 硫酚，且將1,4·二溴丁烷改換成1-溴-2-氯乙烷，將（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺改換成（R)-(+)-3-甲氧基-α -甲芊胺獲得白 色結晶狀之Κ-2008鹽酸鹽。m/z=3 5 5。 (實施例148) S-1之合成 首先’將2,5-二曱基硫驗580 mg (4.20 mmol)溶解於乙賭6 ml中’在室溫下依序添加碳酸钾785 mg (5.68 mmol)、1 - ·/臭 ____-186-___ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（184 ) -2-氣乙烷0.35 ml (4.21 mmol)，在室溫下攪捽2 5小時。在 以TLC確認反應終T後，於同溫下將碳酸鉀73() (5.28 mmol)、（RH+)-3-甲氧基-α -字基曱胺500 mg (3 3〇咖叫 添加於反應系中，再於9 0 °C下攪拌2 4小時。反應終了 後，在室溫下放置冷卻，再將水注於其中，以氯仿、飽和 食鹽水作分液萃取及洗淨。而後，將所獲得之有機層以無 水硫酸鈉乾i燥，在減壓下予以濃縮後，將殘留之有機物以 矽膠層析柱（氯仿：甲醇=200:1)純化，獲得淡黃色糖衆狀 之化合物 S-1 (332 mg，1.05 mmol，收率 3 1.8%)。 SOOMHz^H-NMR 7.30 (1H5 d5 J=8.0Hz)? 7.21 (1H, dd5 J=8.0Hz5 J = 8.0Hz)，7.06 (1H，s)，6.86-6.90 (3H，m)，6·75-6·78 (1H，m)， 3.80 (3H? s)5 3.74 (1H? q? J=6.5Hz)3 2.95-3.03 (2H5 m)3 2.68- 2·77 (2H，m)，2.32 (3H，s)，2·27 (3H，s)，1·34 (3H，d，卜 6.5Hz)? m/z=3 15 ° (實施例149) S-2之合成 依S-l之合成法，將所用之1-溴-2-氯乙烷改換成丨，3-二漠 丙烷，以大致相同之方法合成S-2。
500MHz-lH-NMR 7.22 (1H, dd5 J=8.0Hz5 J=8.〇Hz)5 7.〇6 (1H s)，7.02 (1H，d，J=7.5Hz)，6.86-6.88 (3H，m)，6.76-6.78 (1H， m)，3.80 (3H，s)，3·72 (1H，q，J=6.5Hz)，2.85-2.96 (2H，m)， 2.53-2.66 (2H? m)? 2.29 (3H, s), 2.28 (3H5 s)5 1.74-1.82 (2H, m)，1.33 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=329 o (實施例150) S-3之合成 依S-l之合成法，將所用之1-溴-2-氯乙境改換成二溪 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再填I •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（185 ) 丁烷，以大致相同之方法合成S-3。 500MHz」H-NMR 7·22 (1H，dd, J=8.3Hz，J=8.3Hz)，7·04 (1H， s)? 7.03 (1H, d? J=8.0Hz)? 6.85-6.89 (3H? m)? 6.75-6.78 (1H? m)，3.80 (3H，，s)，3.71 (1H，q，J=6.8Hz)，2·85 (2H，t, J=7.3Hz)， 2.42-2.55 (2H? m), 2.30 (3H? s)? 2.29 (3H? s), 1.56-1.70 (4H5 m)? 1·33 (3H，d，J=6:8Hz)，m/z=343。 (實施例1^1) S-4之合成 依S-l之合成法，將所用之1-溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴 戊烷，以大致相同之方法合成S-4。 500MHz-lH-NMR 7.23 (1H5 dd, J=8.3Hz? J-8.3Hz), 7.05 (1H? s)，7.03 (1H，d，J=7.5Hz)，6.87-6.88 (3H，m)，6.76-6.78 (1H5 m)，3.81 (3H，s)，3·72 (1H，q，J=6.5Hz)，2.85 (1H，t，J=7.5Hz)， 2.40-2:51 (2H，m)，2·31 (3H，s)，2.30 (3H，s)，1·61-1·67 (2H， m)，1.42-1.51 (4H，m)，1.34 (3H，d，J = 6.5Hz)，m/z=357。 (實施例152) S-5之合成 依S-l之合成法，將所用之1-溴-2-氯乙烷改換成1;6-二溴 己烷，以大致相同之方法合成S-5。 500MHz」H-NMR 7.23 (1H，dd，J = 8.0Hz，J = 8.0Hz)，7·05 (1H， s)，7.03 (1H，d，J=8.0Hz)，6.86-6.89 (3H，m)，6·67-6·78 (3H， m)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，q，卜7·0Ηζ)，2·85 (2H，t5 J=7.3Hz)， 2.39-2.52 (2H，m)，2.31 (3H，s)，2.30 (3H，s)，1.61-1.67 (2H， m)，1.39-1.50 (4H)，1.34 (3H，d，J=7.0Hz)，1.29-1.34 (2H，m)， m/z=371 0 (實施例153) S-6之合成 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再
頁 訂 -188- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（186) 依S-1之合成法，將所用之1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴 庚烷，以大致相同之方法合成S-6。 SOOMHz^H-NMR 7.22 (1H? dd? J-8.0Hz? J=8.0Hz), 7.05 (1H? s)，7.03 (lHLd，J=7.5Hz)，6.80-6.86 (3H，m)，6.75-6.78 (1H， m)，3·81 (3H，s)，3·72 (1H, q，J=6.8Hz)，2·85 (2H，t，J = 7.5Hz)， 2.38- 2.51 (2H，m)，2.31 (3H，s)，2.29 (3H，s)，1.60-1.66 (2H， m), 1.37-1.48 (4H? m), 1.34 (3H? d? J-6.8Hz)? 1.27-1.30 (4H? m)，m/z=385 0 (實施例I54) S-7之合成 依S-l之合成法，將所用之1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8_二溴 辛烷，以大致相同之方法合成S-7。 SOOMHzJH-NMR 7·23 (1H，dd，J=8.3Hz，J=8.3Hz)，7.06 (1H， s)，7.03 (1H，d，J==8.0Hz)，6.87-6.89 (3H，m)，6.75-6.78 (1H， m)，3.81 (3H，s)，3·72 (1H，q，J=6.5Hz)，2·86 (2H，t，J=7.5Hz)， 2.39- 2.51 (2H，m)，2.31 (3H，s)，2.30 (3H，s)，1.61-1.67 (2H， m)? 1.38-1.47 (4H? m)5 1.34 (3H, d, J-6.5Hz), 1.23-1.31 (6H, m)，m/z=399 0 (實施例155) S-8之合成 依S-l之合成法，將所用之（R)-( + )-3-甲氧基-α-甲芊基甲 胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙烷，以大致相同之方法合成 S-8。 500MHz」H-NMR 8.16 (1H，d，J=8.8Hz)，7.83-7.87 (1H，m)， 7.74 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.64 (1H，d，J二7.1Hz)，7.42-7.51 (3H， m)5 7·05 (1H，s)，7·03 (1H，d，J=8.0Hz)，6.88 (1H，d，J=7.8Hz)， 請 先 閲 讀 背 ιέ 5 ί 事 項 再
頁 訂 -189 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（187 ) 4.63 (lH，q，J=6.6Hz)，3·05 (2H，t，J=6.6Hz)，2.77-2.87 (2H， m)? 2.32 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.49 (3H, d5 J=6.6Hz), m/z= 335 - (實施例15-6) S-9之合成 依S-l之合成法，將所用之1-溴-2-氯乙烷改換成i，3_二溴 丙烷，將（R)-(+)-3-曱氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-i-(i_ 莕基）乙胺^以大致相同之方法合成S-9。 SOOMHz^H-NMR 8.18 (1H5 d? J=8.3Hz)? 7.83-7.88 (1H5 m)5 7.74 (1H，d，J=8.3Hz)，7·64 (1H，d，J=6.8Hz)，7.44-7.52 (3H， m)，7·25 (1H，s)，7.06 (1H，s)，7·02 (1H，d，J=7.7Hz)，6·87 (1H，d，J二7.7Hz)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)，2·87-3·00 (2H，m)， 2.64-2.77 (2H，m)5 2.28 (3H，s)，2.27 (3H，s)，1.81-1.88 (2H， m)，1.49 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=349。 (實施例157) S-10之合成 依S-ϊ之合成法，將所用之1-溴-2-氯乙烷改換成l，4-二溴 丁烷，且將（R)-(+)-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（ρχ+ρί-Ο-莕基） 乙胺 ，以 大致相 同之方 法合成 S-10 。 500MHz」H-NMR 8.17 (1Η，d，J=8.3Hz)，7.85-7.88 (1Η，m)， 7·74 (1H，d, J=8.0Hz)，7.66 (1H，d，J二6·8Ηζ)，7·03 (1H，s)， 7.01 (1H，d，J=7.8Hz)，6.86-6.89 (1H，m)，4·64 (1H，q，J=6.2Hz)， 2.85 (2H，t5 卜6·8Ηζ)，2·55-2·65 (2H，m)，2.30 (3H，s)，2·28 (3H，s)，1.65-1.70 (4H，m)，1.50 (3H，d，J=6.2Hz)，m/z=363 0 (實施例158) S-ll之合成 依S-l之合成法，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴庚烷， -190- 本紙張尺度適ITS®家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） ~ 510896 A7 B7 五、發明説明（188 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將（R)-( + ),-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基） 乙胺，以大致相同之^方法合成S-11。 500MHz」H-NMR 8·45 (1H，d，J=8.0Hz)，8·17 (1H，d，J=8.3Hz)， 7.85-7.88 (1H? m)? 7.74 (2H? d, J=8.3Hz), 7.64 (1H, d? J=7.1Hz), 7.42-7.52 (3H, m)，7.01-7.04 (2H，m)，6.87 (1H，q，J=7.6Hz)， 4·62 (1H，q，J=6.5Hz)，2.85 (2H，t，J二7.3Hz)，2.51-2.63 (2H， m), 3.00 (3H? s)? 2.29 (3H, s)? 1.61-1.68 (2H, m)5 1.44-1.57 (4H, m), 1.49 (3H, d，J = 6.5Hz)，m/z=377。 (實施例159) S-12之合成 依S-l之合成法，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷， 將（R)-(+)-3-甲氧基-α-芊基曱胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基） 乙胺，以大致相同之方法合成S-12。 500MHz」H-NMR 8.17 (1H，d，J=8.3Hz)，7·73 (1H，d，J = 8.0Hz)， 7.64 (1H, d, J = 7.1Hz)? 7.40-7.52 (3H, m), 6.06-6.98 (2H? m), 6.87 (1H，d，J二7.6Hz)，4·62 (1H，q，J = 6.6Hz)，2.84 (2H，t5 J = 7.3Hz)，2.49-2.63 (2H, m)，2_30 (3H, s)，2_29 (3H，s)， 1.59-1.67 (2H，m)，1.46-1.55 (2H，m)，1.49 (3H，d，J二6.6Hz)， 1.27-1.46 (4H，m)5 m/z=39 卜 (實施例160) S-113之合成 依S-l之合成法，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷， 將（R)-( + )-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（RH+)-l-(l-莕基） 乙胺，以大致相同之方法合成S-1 3。 500MHz-iH-NMR 8.17 (1H，d，J二8.3Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7.74 (1H，d，J=8.3Hz)，7.68 (1H，d，J = 7.1Hz)，7.41-7.53 (3H， 191 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 5 意 事 項 再 填 陳 頁 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（189 ) m)，7.04 (1H，s)，7·02 (1H，d，J=7.6Hz)，6.87 (1H，d，J=7.6Hz)， 4.66 (1H，q，J二6.5Hz)，2.84 (2H，t，J=7.3Hz)，2.30 (3H，s)， 2.29(3H，s)，1.58-1.66 (2H，m)，2.53(3H，d，J=6.5Hz)，1.34-1.44 (2H，m)2 1.26-1.30 (4H，m)，m/z=405 o (實施例161) S-14之合成 依S-l之合成法，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷， 將（11)-(+)-3:甲氧基_ α -芊基甲胺改換成（11)-(+)-1-(1-萘基） 乙胺，以大致相同之方法合成S-14。m/z=4 19。 (實施例162) S-15之合成 依S-1之合成法，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，10-二溴癸 烷，將（R)-( + )-3-甲氧基芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-1 5。 400MHz」H-NMR 8.18 (1H，d，J=8.6Hz)，7.83-7.88 (1H，m)， 7.73 (1H，d，J二8.3Hz)，7.65 (1H，d，J = 6.8Hz)，7.40-7.52 (3H， m)，7.06 (1H，s)，7.03 (1H，d，J二7.6Hz)，6.87 (1H，d，J=7.6Hz)， 4.63 (1H，q，J = 6.5Hz)，2·86 (2H，t，J = 7.3Hz)，2.50-2.62 (2H， m)，2.31 (3H，s)，2.30 (3H，s)，1.60-1.70 (2H，m)，1.49 (3H，d， J = 6.5Hz), 1.20-1.50 (14H，m)，m/z二447。 (實施例163) S-16之合成 依S-l之合成法，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，12-二溴十二 烷，將（R)-(+)-3-甲氧基苄基甲胺改換成（R)-( + )-b(l-莕 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-16。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H? d? J=8.3Hz)? 7.85-7.88 (1H5 m)5 7.74(lH,d,J=8.0Hz)，7.65(lH，d，J=7.1Hz)，7.46-7.53(3H， 請 先 閲 讀 背 冬 意 事 項 再
頁 訂
-192- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（190 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m)，7·06 (1H，s)，7.03 (1H，d，J=7.8Hz)，6.87 (1H，d，J=7.8Hz)， 4.63 (1H，q, J = 6.6Hz\ 2.87 (2H，t，J=7.4Hz)，2.50-2.63 (2H， m)，2.31 (3H，s)，2·30 (3H，s)，1.61-1.69 (2H，m)，1.15-1.55 (18H，m)，1.5J) (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=475。 (實施例164) S-17之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，以t大致相同之方法合成S-17。 400MHz-1H-NMR 7.21 (1H? dd5 J = 8.0Hz, J=8.0Hz)? 7.14 (1H, d，J二8.0Hz)，6·98 (lH，s)，6.90-6.92 (1H，m)，6.85-6.88 (2H， m)，6.75-6.81 (1H，m)，3.80 (3H，s)，3·72 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.93-2.97 (2H，m)，2.62-2.74 (2H，m)，2·34 (3H，s)，2·27 (3H， s)，1.33 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=315。 (實施例165) S-18之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將1 _溴-2_氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大致相 同之方法合成S-18。 400MHz-!H-NMR 7.22 (1H, dd3 J-8.1Hz? J = 8.1Hz)? 7.16 (1H, d，J=7.8Hz)，6.98 (1H，s)，6.92-6.95 (1H，m)，6.86-6.88 (2H， m)，6.75-6.79 (1H, m)，3.80 (3H，s)，3·71 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.80-2.93 (2H, m)? 2.51-2.65 (2H? m)? 2.32 (3H? s)5 2.28 (3H, s)，1.70-1.81 (2H，m)，1·32 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=329。 (實施例166) S-19之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 項
頁 訂 510896 A7 B7 五、發明説明（191 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 同之方法合成S-19。 400MHz-1H-NMR 7.23 (1H? dd, J=8.3Hz? J-8.3Hz)? 7.16 (1H5 d，J = 7.8Hz)，6_98 (1H，slike)，6.93-6.95 (1H，m)，6.86-6.88 (2H: m)，6.75-6.79 (1H，m)，3·80 (3H，s)，3.71 (1H，q， 6.6Hz)，2.81 (2H，t，J=6.9Hz)，2.40-2.54 (2H，m)，2.33 (3H， s)，2.28 (3H，s)，1.53-1.66 (4H，m)，1.33 (3H，d，J=6.6Hz)， m/z=343 0 (實施例167) S-20之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相 同之方法合成S-20。 400MHz-1H-NMR 7.23 (1H? dd? J=8.0Hz5 J = 8.0Hz)? 7.16 (1H, d，J = 7.8Hz)，6.98 (1H，s)，6·95 (1H，d，J二8.0Hz)，6.66-6.89 (2H，m)，6.70-6.79 (1H, m)，3.81 (3H，s)，3.71 (1H，q，J = 6.6Hz)， 2.81 (2H，t，J=7.3Hz)，2.38-2.52 (2H，m)，2·33 (3H，s)，2.28 (3H, s)，1.56-1.64 (2H，m)，1.35-1.60 (4H，m)，1.34 (3H，d， J = 6.6Hz)，m/z二357 0 (實施例168) S-21之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相 同之方法合成S-21。 400MHz-1H-NMR 7.23 (1H5 dd? J = 8.0Hz? J = 8.0Hz)5 7.16 (1H? d，J=7.8Hz)，6·98 (1H，s)5 6.93-6.96 (1H，m)，6.87-6.90 (2H， m)，6.75-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，q，J=6.6Hz)， -194- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 % 事 項 再 b 頁 裝 1 丁 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（192) 2.81 (2H，t，J = 7.3Hz)，2.38-2.51 (2H，m)，2·34 (3H，s)，2.28 (3H，s)，1·56·1·64 (2H，m)，1.24-1.50 (6H，m)，1.34 (2H，d， J = 6.6Hz)，m/z=371 o (實施例169) S-22之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二曱基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相 同之方法合成S-22。 400MHz-丨H-NMR 7·23 (1H，dd，J = 8.0Hz，J = 8.0Hz)，7.16 (1H， d，J = 7.8Hz)，6.99 (1H，s)，6.93-6.96 (1H，m)，6·87-6·90 (2H， m), 6.73-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.81 (2H5 t, J-7.4Hz)? 2.37-2.51 (2H5 m)3 2.34 (3H? s)? 2.28 (3H，s)，1.56-1.64 (2H, m)，1.24-1.46 (8H，m)，1.34 (3H，d， J = 6_6Hz)，m/z=385 0 (實施例170) S-23之合成 依S-Γ之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相 同之方法合成S-23。 400MHz」H-NMR 7.23 (1H，dd，J二8·3Ηζ，J=8.3Hz)，7.17 (1H， d，J = 8.0Hz)，6.99 (1H，s)，6·95 (1H，d，J=8.0Hz)，6.87-6.89 (1H，m)，6.75-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.82 (2H? t3 J-7.4Hz)5 2.28-2.52 (2H, m)? 2.34 (3H, s)5 2.28 (3H，s)，1.55-1.64 (2H，m)，1·2(Μ·50 (10H，m)，1.34 (3H，d， J二6.6Hz)，111/2=399 0 (實施例171) S-24之合成 195 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 © 冬 意 事 項 再 $ 頁 訂 510896 A7 B7
五、發明説明（193 ) 依S-1之合成法’將2,5-二甲基苯硫g分改換成2,4-二甲基 苯硫纷’將（R)-(+)-3-甲氧基芊基甲胺改換成 (1-莕基）乙胺，以大致相同之方法合成S-24。 400MHz-lH-NMR 8.15 (1H5 d5 J=8.16Hz)? 7.83-7.90 (1H, m)5 7.72 (1H，d，J=8.0Hz)，7·63 (1H，d，J=7.3Hz)，7.42-7.52 (3H， m)，7.14 (1H，d，J=7.8Hz)，6.98 (1H，s)，6.87-6.90 (1H，m)， 4.61 (1H, qtJ = 6.5Hz)，3.02 (2H，t，J=8.7Hz)，2.73-2.81 (2H， m)，2.34 (3H，s)，2.27 (3H，s)，1·48 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z= 335 〇 (實施例I72) S-25之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成ι，3-二溴丙烷，將（R)-(+)-3-曱氧基-α -芊基甲胺改換成+ 莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-25。m/z=349。 (實施例Π3) S-26之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氣乙烷改換成l，6-二溴己烷，將（R)-( + )-3-甲氧基苄基甲胺改換成（r)-( + )_i_(i_葚基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-26。 400MHz-1H-NMR 8.15 (1H, d, J=8.31Hz)? 7.85-7.87 (1H5 m), 7·23 (1H，d，J = 8.3Hz)，7·64 (1H，d5 J=7.1Hz)，7.15 (1H，d， J=7.8Hz)，6·98 (1H，s)，6·93-6·95 (1H，m)，4·62 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.80 (2H，t，J=7.3Hz)，2.48-2.62 (2H，m)，2_35 (3H，s)，2.27 (3H，s)，1.57-1.63 (2H，m)，1.43-1.53 (2H，m)，1.25-1.44 (4H， -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（194 ) m)，1.49 (3H, d，J=6.6Hz)，m/z=391。 (實施例174) S-27之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將卜溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（R)-(+)_ 3 -甲氧基-<^-爷基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-奈基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-27。 400MHz」H:NMR 8.15 (1H，d，J=8.3Hz)，7·87 (1H，d，J = 6.0Hz)， 7·68-7·78 (2H，m)，7.45-7.55 (3H，m)，7·15 (1H，d，卜7·8Ηζ)5 6·98 (1H，s)，6.94 (1H, d，J=7.8Hz)，4·69 (1H，q，J=6.6Hz)5 2.79 (2H, t5 J=7_3Hz)，2.50-2.63 (2H，m)，2.33 (3H，s)，2.27 (3H，s)，1.14-1.62 (13H，m)5 m/z=405。 (實施例175) S-28之合成 依S:1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1,8-二溴辛烷，將（RH + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l」莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-28。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-lH-NMR 8.15 (1H, d, J = 8.0Hz)5 7.86-7.90 (1H, m)? 7.70-7.80 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.16 (1H? d, J=7.8Hz)? 6·98 (1H，s)，6.94 (1H，d，J=7.8Hz)，4·72 (1H，q，J=6-4Hz)， 2.80 (2H，t，卜7.4Hz)，2.50-2.65 (2H，m)，2·33 (3H，s)，2.27 (3H，s)5 1.17-1.63 (15H，m)，m/z=419。 (實施例176) S-29之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫S分，以大致相同之方法合成S-29。 _il£ZL:____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（195) 400MHz-1H-NMR 7.21 (1H? dd, J=8.1Hz? J=8.1Hz), 7.05-7.12 (3H, m)? 6.83-6.86 (2H, m)? 6.73-6.78 (1H? m)? 3.80 (3H5 s)5 3.69 (1H，q，J=6.6Hz)，2.72-2.82 (2H，m)，2.57-2.64 (2H，m)， 2.51 (6H，s)，.1.32 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=315。 (實施例177) S-30之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二曱基 苯硫酚，將J -溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大致相 同之方法合成S-30。 400MHz-iH-NMR 7.22 (1H，dd，J=8.1Hz，J=8.1Hz)，7.05-7.09 (3H，m)，6.84-6.86 (2H，m)，6.74-6.78 (1H，m)，3.80 (3H5 s)， 3.69 (1H, q，J=6.6Hz)，2.62-2.70 (2H，m)，2.51-2.60 (2H，m)， 2.50 (6H，s)，1.61-1.70 (2H，m)，1.32 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z= 329 〇 (實施例178) S-31之合成 依S-Γ之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相 同之方法合成S-31。 400MHz-丨H-NMR 7.22 (1H，dd，J=8.0Hz，J二8.0Hz)，7.04-7.09 (3H，m)，6.85-6.88 (2H，m)，6.77 (1H，ddd，卜8.0Hz，J = 2.4Hz， J=1.0Hz)，3.80 (3H，s)，3.70 (1H，q，J=6.6Hz)，2·61 (2H，t， J-6.7Hz)5 2.51 (6H? s)? 2.39-2.48 (2H? m), 1.48-1.58 (4H, m)5 1.32 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=343。 (實施例179) S-32之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再
頁 訂 198- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（196 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯硫紛，將1 -溴-2-氯乙燒改換成1，5-二溴戊燒，以大致相 同之方法合成S-32。* 400MHz-1H-NMR 7.23 (1H5 dd? J = 8.0Hz, J=8.0Hz)? 7.06-7.11 (1H，m), 6.86,6.88 (2H，m)，6.75-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)， 3.71 (1H，q，J=6.6Hz)，2.61 (2H，t，J=7.3Hz)，2.52 (6H，s)， 2.38-2.49 (2H，m)，1.34-1.54 (6H，m)，1.33 (3H，d，J=6.6Hz)， m/z=357 o (實施例180) S-33之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫酿，將1 -溴-2 -氯乙燒改換成1,6 -二溴己坑，以大致相 同之方法合成S-33。 lOOMHz-iH-NMR 7.23 (1H，dd，J二8_0Hz，J=8.0Hz)，7.07-7.11 (3H，m)，6.86-6.88 (2H，m)5 6.75-6.79 (1H，m)，3·81 (3H，s)， 3.71 (1H5 q，J = 6.6Hz)，2.61 (2H，t，J = 7.3Hz)，2·52 (6H，s)， 2.36-2.50 (2H，m)，1·21-1·54 (8H，m)，1.33 (3H，d，J=6.6Hz)， m/z=3 71 o (實施例181) S-34之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相 同之方法合成S-34。 400MHz-IH-NMR 7.20-7.25 (1H5 m)5 7.07-7.09 (3H, m), 6.86-6·90 (2H，m)，6.75-6.78 (1H，m)，3.81 (3H，s)5 3·72 (1H，q， J二6.6Hz)，2.61 (2H，t，J=7.32Hz)，2.53 (6H，s)，2.36-2.50 (2H， m)，1.20-1.54 (10H，m)，1.34 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=385。 -199- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 ik 背 意 事 項 再 頁 510896 A7 B7 五、發明説明（197 ) (貫施例182) S-35之合成 依8_1之合成法，將2,5 -二甲基苯硬g分改換成2,6-二甲基 苯硫酚，將卜溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相 同之方法合成S-35。 400MHz-lH-NMR 7.20-7.25 (1H? m)? 7.05-7.10 (3H? m)? 6.88-6.89 (2H, m)，6.76-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3·73 (1H，q， J=6.5Hz)，2:61 (2H，t5 J=7.3Hz)，2·53 (6H，s)，2·37-2·49 (2H， m)5 1.20- 1.55 ( 1 2H，m), 1.35 (3H，d，J = 6.5Hz)，m/z=399。 (實施例183) S-36之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫S分，將（R)-(+)-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(1-莕基）乙胺，以大致相同之方法合成S-36。 400MHz-1H-NMR 8.15 (1H? d? J=8.0Hz)5 7.83-7.90 (1H5 m)? 7·73 (1H，d，J=8.3Hz)，7.63 (1H，d，J二7·1Ηζ)，7.43-7.52 (3H， m)，7.04-7.12 (3H，m)，4.59 (1H，q，J=6.6Hz)，2.77-2.86 (2H， m)，2.70 (2H，t，J=6.6Hz)，2.50 (6H，s)，1·47 (3H，d，J二6.6Hz)， m/z=335 o (實施例184) S-37之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5·二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，將 3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（11)-(+)]-(1-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-37。 400MHz-lH-NMR 8.15 (1H, d, J=8.0Hz), 7.84-7.87 (1H, m)5 7·73 (1H，d，J=8.3Hz)，7·62 (1H，d，J=7.1Hz)，7.44-7.51 (3H， ___-200- _ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐)~"" 510896 A7 _ B7 五、發明説明（198 ) m)，7.04-7.11 (3H，m)，4.58 (1H，q，J=6.5Hz)，2.58-2.73 (4H， m), 2.50 (6H, s)? 1.68-Γ.75 (2H, m)? 1.47 (3H, d? J=6.5Hz), m/z=349 。 (實施例185) S-38之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成i，4-二溴丁烷，將（R)_(+)_ 3-甲氧基-2-芊基甲胺改換成莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-38。 400MHz-1H-NMR 8.16 (1H, d5 J=8.3Hz)? 7.85-7.88 (1H? m)? 7·73 (1H，d，J=8.3Hz)，7.63 (1H，d，J=7.1Hz)，7·44-7·52 (3H， m)，7·05-7·11 (3H，m)，4·61 (1H，q，J=6.5Hz)，2.61 (2H，t， J二7.3Hz)，2.50-2.59 (2H，m)，2.50 (6H，s)，1.50-1.64 (4H，m)， 1.48 (3H5 d，J=6.5Hz)，m/z=363。 (實施例186) S-39之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，將（R)-(+)"" 3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )_ 1-(卜茶基）乙胺’ 大致相同之方法合成S-39。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H5 d, J=8.0Hz), 7.85-7.88 (lH, 7.74 (1H，d，J=8.3Hz)，7.63 (1H，d，J=7.1Hz)，7.4心7·52 (3H’ m)，7.06-7.08 (3H，m)，4·61 (1H，q，J=6.6Hz)，2·61 (2H，t’ J=7.1Hz)，2.50-2.58 (2H，m)，2·51 (6H，s)，1.35-1.55 (6H，ni)’ 1.48 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=377 (實施例187) S-40之合成 -201 - ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（199 ) 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，將（R)-(+)_ 3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（RH+)-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之矛法合成S-4〇。. 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H? d5 J=8.0Hz)? 7.85-7.87 (1H? m)5 7.74 (1H，d，J=8.0Hz)，7.64 (1H，d，J = 5.9Hz)，7.44-7.52 (3H， m)? 7.05-7.09 (3H, m), 4.62 (1H3 q? J=6.5Hz)5 2.50-2.62 (4H5 m)，2.52 (6H，s)，1.23-1.53 (8H，m)，1.49 (3H，d，J=6.5Hz)， m/z=391 o (實施例188) S-41之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二甲基 -苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1,7-二溴庚烷，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-1-(1-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-41。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H? d? J=8.3Hz)? 7.85-7.88 (1H, m)5 7·74 (1H，d，J二8.3Hz)，7.64 (1H5 d，J = 7.1Hz)，7.44-7.53 (3H， m)，7.07-7.09 (3H，m)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)，2.50-2.62 (4H， m)，2.52 (6H，s)，1.20-1.53 (10H，m)，1.49 (3H, d，J=6.6Hz)， m/z=405 o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例189) S-42之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,6-二曱基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（RH+)-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-42。 -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（200 ) 400MHz-1H-NMR 8.15 (1H, d, J=8.6Hz)? 7.86-7.89 (1H3 m)3 7.74- 7.78 (2H，m)，7.46-7.54 (3H，m)，6.99-7.10 (3H，m)， 4.70-4.78 (1H，m)，2.51-2.62 (4H，m)，2.52 (6H，s)，1·07-1·84 (12H，m)，1·5·9 (3H，d，J=6.1Hz)，m/z=419。 (實施例190) S-43之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚，以u大致相同之方法合成S-43。 400MHz-1H-NMR 7.21 (1H? dd? J=8.0Hz? J-8.0Hz)? 7.11 (1H? s)，7·00-7·07 (2H，m)，6.80-6.87 (2H，m)，6.75-6.87 (2H，m)， 6.75- 6.78 (1H? m)5 6.75-6.87 (2H? m), 6.75-6.78 (1H? m)3 3.79 (3H，s)，3·72 (1H，q，J=6.5Hz)，2.95-2.99 (2H，m)，2.63· 2.70 (2H，m)，2.21 (3H，s)，2.20 (3H，s)，1·33 (3H，d，J=6.5Hz)， m/z二3 1 5 ° (實施例191) S-44之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酪，將1 -溴-2-氣乙烷改換成1,3-二溴丙烷，以大致相 同之方法合成S-44。 400MHz」H-NMR 7.20-7.25 (lH，m)，7.12 (1H，s)，7.01-7.08 (2H，m)，6.84-6.88 (2H，m)，6.75-6.78 (1H，m)，3·80 (3H，s)， 3.70 (1H，q，J=7.0Hz)，2.83-2.95 (2H，m)，2.50-2.63 (2H，m)， 2.22 (3H，s)，2·21 (3H，s)，1.72-1.77 (2H，m)，1.32 (3H，d， J = 7.0Hz)，m/z=329 0 (實施例192) S-45之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 -203- ----------批衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填 頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（201) 苯硫S分，將1 -溴-2 -氯乙燒改換成1，4 -二溴丁燒，以大致相 同之方法合成S-45 400MHz」H-NMR 7·22 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz)，7.11 (1H， s)，7·01-7·07·(2Η，m)，6.85-6.87 (2H, m)，6.75-6.78 (1H, m)， 3.80 (3H，s)，3.70 (1H，q，J=7.0Hz)，2·84 (2H，t，J=7.5Hz)， 2.40-2.52 (2H，m)，2.22 (3H，s)5 2·21 (3H, s)，1.54-1.65 (4H， m)，1.32 (3尽，d，J二7.0Hz)，m/z=343。 (實施例193) S-46之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相 同之方法合成S-46。m/z=357。 (實施例194) S-47之合成 依S:1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相 同之方法合成S-47。 400MHz」H-NMR 7.23 (1H，dd，J = 8.0Hz5 J = 8.0Hz)，7.12 (1H， s), 7.02-7.08 (2H? m)? 6.86-6.89 (2H? m)? 6.75-6.78 (1H? m), 3.81 (3H? s), 3.71 (1H? q? J=7.0Hz), 2.84 (2H? t, J = 7.3Hz)? 2.38-2.50 (2H，m)，2.23 (3H，s)，2.22 (3H，s), 1.56-1.62 (2H， m)，1.24-1.48 (6H，m)，1.33 (3H，d，J = 7.0Hz)，m/z二377。 (實施例195) S-48之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相 同之方法合成S-48。 -204 - (請先閲讀背面之注意事項再填頁) -裝·
、1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 . A7 B7 五、發明説明（2〇2 ) 400MHz-1H-NMR 7.22 (1H, dd5 J=8.0Hz, J=8.0Hz)5 7.11 (1H? s), 7.01-7.08 (2H, m)； 6.86-6.88 (2H? m)? 6.75-6.78 (1H, m)5 3.80 (3H，s)，3.71 (1H，q，J=6.5Hz)，2·80 (2H, t，J=7.5Hz)， 2.38- 2.50 (2H, m), 2.22 (3H? s), 2.21 (3H5 s)? 1.56-1.62 (2H5 m)，1.33-1.45 (4H，m)，1·33 (3H，d，J=6.5Hz), 1.24-1.28 (4H， m)，m/z=385 ° (實施例p6) S-49之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛院，以大致相 同之方法合成S-49。 400MHz-lH-NMR 7.21-7.25 (1H? m)5 7.12 (1H, s)? 7.02-7.08 (2H，m)，6.87-6.89 (1H，d，J=8.0Hz)，6·87 (1H，s)，6.76-6.78 (1H，m)，3.80 (3H，s)，3.70-3.74 (1H，m)，2.85 (2H，t，J=7.8Hz)， 2.38- 2.50 (2H，m)，2·22 (3H，s)，2.21 (3H，s)，1.56-1.62 (2H， m)，1.33-1.46 (4H5 m)，1.34 (3H，d，J=7.0Hz)，1.25 (6H，bs)， 111/^=399 0 (實施例197) S-50之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚，將（R)-(+)-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(1-备基）乙胺’以大致相同之方法合成S-50。m/z=3 3 5。 (實施例198) S-51之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，將（R)·卜> 3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l·莕基）乙胺，以 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（2〇3 ) 大致相同，之方法合成S-5 1。 400MHz-1H-NMR 8.16 (1H? d5 J=8.5Hz)? 8.85 (1H, d, J=9.0Hz)? 7.72 (1H，d，J=8.0Hz)，7·61 (1H，d, J=7.5Hz)，7·43·7·49 (3H， m)，7.11 (1H·，s)，6.97-7.07 (2H，m)，4.58 (1H，q，J=6.5Hz)， 2.85-2.97 (2H，m)，2.61-2.73 (2H，m)，2.22 (6H，s)，1.76-1.82 (2H，m)，1.46 (3H，d，J = 6.5Hz)，m/z=349 0 (實施例1$9) S_52之合成 依S-l之合成法’將2,5 -二甲基苯硫驗改換成3,4-二甲基 苯硫酿，將1-溴-2-氣乙：t完改換成ι，4-二溴丁燒，將（R)-(+)-3 -甲氧基- π-苄基甲胺改換成（R)-(+)_i_(卜莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S - 5 2。 400MHz-lH-NMR 8.86 (1H, d5 J=9.0Hz)5 8.18 (1H5 d? J-8.5Hz), 7.73 (1H, d，J二8·0Ηζ)，7·62 (1H，d，J = 7.0Hz)，7.44-7.51 (3H， m)，7.11 (1H，s), 7.01-7.07 (2H，m)，4.60 (1，q，J = 6.5Hz)， 2.84 (2H，t，J=6.8Hz)，2.50-2.62 (2H，m)，1.60-1.84 (4H， 1.47 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z==363 o (實施例200) S-53之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4_二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成l，5-二溴戊烷，將（R)_(+) 3-甲氧基芊基甲胺改換成+ 气卜莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-53。 400MHz-lH.NMR 8.17 (1H5 d5 J=8.5Hz)5 7.86 (1H5 dd? J-8.〇h2 J=1.5Hz)? 7.73 (1H, d, J=8.0Hz), 7.62 (lH? d5 J=7.〇Hz)? Ί ^
7·51 (3H，m)，7.11 (1H，s)，7.01-7.09 (2H，m)，4.60 (1H 5 q， ____ - 206 - 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公楚） ----- 510896
發明説明（204 )
J=6.5Hz), 2.84 (2H, t, J=7.3Hz), 2.5〇.2.61 (2H, m), 2.22 (3H s), 2.24 (3H, 3),1.57-1.63 (2H, m), 1.41-1.53 (4H, m), 1.48 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=377。 (實施例2〇]) S-54之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4_二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氣乙烷改換成丨，、二溴己烷，將（RH+)_ 3-甲氧基基甲胺改換成（rh + m_(i_莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-54。m/z=3 91。 (實施例202) S-55之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚’將1-溴-2-氯乙燒改換成1，7_二溴庚烷，將（r)_( + )_ 3 -甲氧基-α-芊基甲胺改換成+ 莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-55。 400MHz-lH-NMR 8.18 (1H, d, J=8.0Hz)5 7.86 (1H, d? J = 8.0Hz)5 7.73 (1H，d，J二8.0Hz)，7·63 (1H，d，J = 7.5Hz)，7.39-7.51 (3H， m)，7.11 (1H，s)，7·01·7.07 (2H，m)，4.60 (1H，q，J=6.5Hz)， 2·83 (2H，T，J=7.3Hz)，2.49-2.59 (2H，m)，2·22 (3H，s)，2.20 (3H，s)，1.28-1.62 (10H，m)，1·48 (3H，d，J二6.5Hz)，m/z=405。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例203) S-56之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,4-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（RH+)_ 3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(卜茶基）乙胺’以 大致相同之方法合成S-56。 400MHz」H-NMR 8.18 (1H，D，J=8.0Hz)，7.87 (1H，d，J=8.0Hz)， -207 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（205 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.74 (lH，.d，J=8.0Hz)，7.65 (1H，d，J=7.5Hz)，7.45-7.52 (3H， m)，7.12 (1H，s)，7·(Γ2-7.08 (2H，m)，4.63 (1H，q，J=7.0Hz)， 2.84 (2H, t, J=7.3Hz), 2.51-2.62 (2H? m)? 2.22 (3H? s)5 2.21 (3H, s)? 1.56-1.62 (2H? m), 1.50 (3H? d? J=7.0Hz)? 1.45-1.55 (2H，m)，1.33-1.42 (2H，m)，1.25-1.28 (6H，m)，m/z=419。 (實施例204) S-57之合成 依S-l之會成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，以大致相同之方法合成S-57。 400MHz-丨H-NMR 7.24 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz)，6.96 (2H， s)，6.88-6.91 (2H，m)，6·82 (1H，s)，6.78-6.80 (1H，m)，3·82 (3H，s)，3·76 (1H，q，J = 6.5Hz)，3.01-3.06 (2H，m)，2.69-2.78 (2H，m)，2.28 (6H，s)，1.36 (3H，d，卜6.5Hz)，m/z=315 〇 (實施例205) S-58之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚、將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大致相 同之方法合成S-58。 400MHz」H-NMR 7.22 (1H，dd，J = 8.0Hz，J二8·0Ηζ)，6·93 (2H， s)，6.86-6.88 (2Η，m)，6.76-6.78 (2Η，m)5 3·80 (3Η，s)，3.71 (1H, q, J=6.5Hz)? 2.86-2.98 (2H? m)? 2.51-2.65 (2H? m)? 2.27 (6H，s)，1.74-1.81 (2H，m)，1.32 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=329。 (實施例2〇6) S-S9之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相 同之方法合成S-59。 -208- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 δ 5 意 事 項 再 填 寫4 頁 訂 510896 A7 B7 五、發明説明（2〇6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-1H-NMR 7.22 (1H5 dd5 J=7.5Hz, J=7.5Hz), 6.92 (2H, s), 6.86-6.88 (2H，m)' 6.75-6.78 (2H，m), 3·80 (3H，s)，3.71 (1H，q，J=7.0Hz)，2·86 (2H，t，J=7.0Hz)，2.39-2.54 (2H，m)， 2.27 (6H，s)，· 1.55-1.68 (4H，m)，1·33 (3H，d，J=7.0Hz)，m/z= 343。 (實施例207) S-60之合成 依S-l之f成法，將2,5_二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相 同之方法合成S-60。 々OOMHz^H-NMR 7.22 (1H，dd，J二8.0Hz，J=8.0Hz)，6·92 (2H， s)，6.86-6.88 (2H，m)，6.75-6.78 (2H，m)，3.81 (3H，m)，3.71 (1H，q，J=7.0Hz)，2.87 (2H，t，J=7.3Hz)，2.39-2.51 (2H，m)， 2·27 (6H，s)，1.58-1.65 (2H，m)，1.40-1.49 (4H，m)，1.33 (3H， d，J = 7.0Hz), m/z=357。 (實施例208) S-61之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二曱基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相 同之方法合成S-61。 400MHz-!H-NMR 7.23 (1H? dd? J=8.0Hz, J=8.0Hz), 6.93 (2H? s)，6.86-6.89 (2H，m)，6.76-6.78 (2H，m)，3.81 (3H，s)，3.71 (1，H，q，J二6.5Hz)，2·87 (2H，t，J=7.3Hz)，2.39-2.88 (2H，m)， 2.27 (6H, s)，1.58-1.65 (2H，m)，1.36-1.49 (4H，m)，1.33 (3H， d，J = 6.5Hz)，1.25-1.31 (2H，m)，m/z=371。 (實施例209) S-62之合成 -209 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填▲ 頁 訂 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2〇7 ) 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相 同之方法合成S-62。 400MHz-lH-NMR 7.23 (1H, dd? J=8.0Hz? J=8.0Hz)? 6.93 (2H, s)? 6.86-6.89 (2H? m), 6.75-6.78 (2H, m), 3.81 (3H, s)5 3.72 (1H，q，J二7.0Hz)，2.87 (2H，t，J = 7.5Hz)，2.38-2.51 (2H，m)， 2.72 (6H, s^, 1.58-1.64 (2H, m), 1.35-1.47 (4H? m)? 1.33 (3H, d，J二7.0Hz)，1.25-1.30 (4H，m)，m/z=385。 (實施例210) S-63之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相 同之方法合成S-63。 400MHz」H-NMR 7·21 (1H，dd，J=8.0Hz，J二8·0Ηζ), 6·91 (2H， s)，6.85-6.88 (2Η，m)，6·77 (1Η，s)，6.74-6.75 (1Η，m)5 3.79 (3H，s)，3.71(lH，q，J=6.5Hz)，2.86(2H，t，J = 7.5Hz)，2.37-2.49 (2H, m), 2.26 (6H? s)? 1.57-1.63 (2H, m), 1.34-1.43 (4H5 m)，1.32 (3H，d，J = 6.5Hz)，1·20-1·30 (6H，m)，m/z=399。 (實施例211) S-64之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫紛，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(1-莕基）乙胺，以大致相同之方法合成S-64。 400MHz」H-NMR 8·15 (1H，d，J=8.0Hz)，7.85-7.87 (1H，m)， 7.72 (1H, d, J = 8.0Hz)5 7.63 ( 1H, d5 J-6.5Hz)? 7.42-7.52 (3H? m), 6.93 (2H? s), 6.79 (1H, s), 4.62 (1H? q, -6.5Hz), 3.05 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 裝· 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（208 ) (2H，t，J=6.5Hz)，2.76-2.84 (2H，m)，2.24 (6H，s)，1.48 (3H， d，J = 6.5Hz)，m/z=335、 (實施例212) S-65之合成 依S-l之合_成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，將（RH + )-3-甲氧基-π-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之u方法合成S-65。 400MHz」H-NMR 8.18 (1H，d，J=8.5Hz)，7.86 (1H，d，J二7·0Ηζ)， 7.24 (1Η，d，J=8.5Hz)，7.63 (1Η，d，J=6.5Hz)，7.45-7.51 (3Η， m),6.93(2H，s)，6.78(lH，s)，4.60(lH，q，J=6.5Hz)，2.89-3.01 (2H，m)，2.63-2.75 (2H，m)，2·26 (6H，s)，1.79-1.85 (2H， m)，1·48 (3H，d，J = 6.5Hz)，m/z=349 o (實施例213) S-66之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-66。 400MHz」H-NMR 8.86 (1H，d，J=8.5Hz)，8·18 (1H，d，J二8·0Ηζ)， 7.63 (1Η，d，J=7.5Hz)，7·23 (1Η，d，J二8·0Ηζ)，7.44-7.51 (3Η， m)，6.92(2H，s)，6.78(lH，s)，4.61(lH，q，J=7.0Hz)，2.86· 2.88 (2H，m)，2.53-2.64 (2H，m)，2.26 (6H，s)，1.60-1.70 (4H， m)，1.48 (3H，d，J = 7.0Hz)，m/z=363 o (實施例214) S-67之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 -211 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（209 ) 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成ι，5-二溴戊烷，將（R^+h 3-甲氧基芊基甲1改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S - 6 7。 400MHz-1H-NMR 8.85 (1H? d, J=7.5Hz)? 8.16 (1H? d5 J=8.5Hz), 7·72 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.61 (1H，d，J = 7.5Hz)，7.43-7.50 (3H， m)，6.91 (2H，s)，6.77 (1H，s)，4.60 (1H，q，J=6.5Hz)，2.85 (2H，t，J=7:5Hz)，2.49-2.60 (2H，m)，2.25 (6H，s)，1.58-1.64 (2H，m)，1.41-1.53 (4H，m)，1.47 (3H，d, J=6.5Hz)，111/^=377。 (實施例215) S-68之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，將（R)-(+)-•3 -甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-68。 400ΜΗζ-!Η-ΝΜΚ 8.18 (1Η, d, J=8.5Hz), 7.86 (1H, d5 J=7.5Hz), 7·73 (1H，d，J二8.0Hz)，7.63 (1H，d，J=7.5Hz)，7.46-7.50 (3H， m), 6·92 (2H，s)，6.77 (1H，s)，4·61 (1H，q，J=6.5Hz)，2·86 (2H，t，J=7.3Hz)，2.52-2.61 (2H，m)，2.26 (6H，s)，1.57-1.64 (2H，m)，1.45-1.57 (2H, m)，1.48 (3H，d，J = 6.5Hz)，1.35-1.44 (2H，m)，1.29-1.36 (2H，m)，m/z=391 0 (實施例216) S-69之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-69。 -212- (請先閱讀背面之注意事項再填^^4頁) 、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 A7 B7五、發明説明（210 ) 400MHz-1H-NMR 8.18 (1H, d9 J=8.0Hz)? 7.86 (1H, D, J-8.0Hz), 7.73 (1H，d, J=8.0Hz)，7.64 (1H，d，J=7.5Hz)，7.45-7.52 (3H， m)，6.92 (2H，s)，6·78 (1H，s), 4.62 (1H，q，J=7.0Hz)，2.86 (2H，t，J=7.3Hz)，2.51-2.60 (2H，m)，2·27 (6H，s)，1.79-1.85 (2H，m)，1.57-1.63 (2H，m)，1.49 (3H，d，J=7.0Hz)，1.39 (2H， bs)，1.29 (4H，bs)，m/z=405 0 (實施例2J7) S-70之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3,5-二甲基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1,8-二溴辛烷，將（RH+)-3-甲氧基-α -苄基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-70。 400MHz-丨H-NMR 8·18 (1H，d，J=8.5Hz)，7·86 (1H，d，J=8.0Hz)， 7.73 (1H，d，J=8.0Hz)，7·64 (1H，d，J=7.5Hz)，7.44-7.52 (3H， m)，6·93 (2H，s), 6·78 (1H，s)，4.62 (1H，q，J=6.5Hz)，2.87 (2H，t，J二7.5Hz)，2.50-2.61 (2H，m)，2·27 (6H，s)，1.58-1.64 (2H, m), 1.47-1.52 (2H5 m)5 1.49 (3H5 d5 J = 6.5Hz)5 1.35-1.42 (2H, m)，1.24-1.30 (6H，m)，m/z=419。 (實施例218) S-71之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，以大致相同之方法合成S-7 1。 400MHz-lH-NMR 7.33-7.37 (2H? m)? 7.22 (1H, dd? J=8.0Hz5 J = 8.0Hz)，7.13-7.16 (2H，m)，6.83-6.87 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，3.80 (3H，s)5 3.72 (1H，q，J=6.5Hz)，2.99 (2H，t， J二6.5Hz)，2.59-2.75 (2H，m)，1.34 (3H，d，J = 6.5Hz)，m/z=365, -213- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） I 批衣-- (讀先閲讀背面之注意事項再填1¾-頁) 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（211 ) 367 ° (實施例219) S-72之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，將1 -溴：2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大致相同之 方法合成S-72。 400MHz-!H-NMR 7.37 (2H? d? J-8.8Hz), 7.23 (1H, dd5 J-8.1Hz? J = 8.1Hz)，7:15 (2H，d，J=8.8Hz)，6·85-6·88 (2H，m)，6.78 (1H， ddd，卜8·1Ηζ，J=2.4Hz，J=1.0Hz)，3.80 (3H，s)，3·71 (1H，q， J = 8.2Hz)，2.85-2.98 (2H, m)，2.50-2.65 (2H，m)，1.71-1.81 (2H，m)，1.33 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=379, 381。 (實施例220) S-73之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相同之 方法合成S-73。 400MHz-IH-NMR 7.37 (2H? d? J-8.5Hz), 7.23 (1H5 dd? J=8.1Hz, J = 8.1Hz)，7.15(2H，d，J = 8.5Hz)，6.85-6.88 (2H，m)，6.75-6·79 (1H，m)，3.80 (3H, s)，3·71 (1H，q，J = 6.6Hz)，2.85 (2H，t， J = 7.1Hz)，2.39-2.54 (2H，m)，1.51-1.69 (4H，m)，1.33 (3H，d， J二6.6Hz)，m/z=393, 395 〇 (實施例221) S-74之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相同之 方法合成S-74。 400MHz-lH-NMR 7.37 (2H, d, J=8.8Hz)? 7.23 (1H, dd? J=8.2Hz, 請 先 閲 讀 背 © 之 注 意 事 項 再
頁 訂 - 214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（212 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J = 8.2Hz)，7.15(2H，d，J=8.8Hz)，6.86-6.88 (2H，m)，6.76-6.69 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3·72 (1H，q，J=6.6Hz)，2.86 (2H，t, J二7.3Hz)，2.38-2.52 (2H，m)，1.60 (2H，tt，J=7.3Hz，J=7.3Hz)， 1.36-1.51 (4H，m)，1.34 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=407, 409。 (實施例222) S-75之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酉分，將1 - :¾ - 2 -氯乙燒改換成1,6 -二溴己虎，以大致相同之 方法合成S-75。 々OOMHz^H-NMR 7.37 (2H，d，J=8.6Hz)，7.23 (1H，dd，J=8.1Hz， J-8.1Hz)? 7.15 (2H, d, J=8.6Hz), 6.87-6.89 (2H? m)5 6.76-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，q，J=6.6Hz)，2.86 (2H，t， J=7.3Hz)，2.38-2.52 (2H，m)，1.60(2H，tt，J=7.3Hz)，1.23-1·50 (6H，m)，1·35 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=421，423。 (實施例223) S-76之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相同之 方法合成S-76。 400MHz」H-NMR 7.38 (2H，d，J=8.5Hz)，7.23 (1H，dd，J=8.1Hz， J=8.1Hz)，6.87-6.89 (2H，m)，6.78 (1H，ddd，J=8.3Hz，J=2.4Hz， J=1.0Hz)，3.81 (3H，s)，3·73 (1H，q，J=6.6Hz)，2.86 (2H，t， J二7.3Hz)，2.38-2.52 (2H，m)，1.60 (2H，tt，J=7.3Hz，J=7.3Hz)， 1.08-1.50 (8H，m)，1.36 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=435, 437。 (實施例224) S-77之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成4-溴苯硫 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 5 I 事 項 再
頁 訂 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（213 ) 酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相同之 方法合成S-77。 > 400MHz-1H-NMR 7.35-7.40 (2H? m)3 7.23 ( 1H? d? J=8.0Hz)? 7.14-7.18 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 6.74-6.80 (1H? m)5 3.81 (3H，s)，3·75 (1H, q，J=6.7HZ)，2·86 (2H，丁，J=7.6Hz)， 2.39-2.53 (2H，m)，1.54-1.64 (2H，m)，1·20-1·50 (10H，m)， 1·38 (3H，dLJ=6.7Hz)，m/z=449，451。 (實施例225) S-78之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成‘溴苯硫 酉分，將（R)-( + )-3-甲氧基-心芊基甲胺改換 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-78。m/z=385, 387。 (實施例226) S-79之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，將（R)-(+)-3-甲 氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-79。 400MHz」H-NMR 8·16 (1H，d，J=7.8Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7·74 (1H，d，J=8.3Hz)，7·62 (1H，d，J=6.8Hz)，7.44-7.52 (3H， m)，7.32-7.42 (2H，m)，7.10-7.15 (2H，m)，4.60 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.83-3.05 (2H，m)，2.60-2.77 (2H，m)，1.76-1.87 (2H，m)， 1.49 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=399，401 0 (實施例227) S-80之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，將（R)-(+)-3-甲 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（214) 氧基-α-苄基甲胺改換成（RM + )-l-(l-莕基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-8(T。 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.84-7.88 (1H? m)? 7.74 (1H，d，J=8.28Hz)，7.62 (1H，d，J=6.6Hz)，7.43-7.52 (3H， m)，7.33-7.37 (2H，m)，7.11-7.16 (2H，m)，4.61 (1H，q，J=6.5Hz)， 2.85 (2H，d，J=7.0Hz)，2.50-2.64 (2H，m)，1.58-1.68 (4H，m)， 1.48 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=413, 415。 (實施例228) S-81之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基、苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，將（R)-(+)-3-曱 氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-81。 400MHz-,H-NMR 8.17 (1H, d? J = 8.3Hz), 7.85-7.88 (1H5 m)5 7.74 (1H，d，J二8·2Ηζ)，7·64 (1H，d，J = 7.3Hz)，7.45-7.53 (3H， m)，7.34-7.37 (2H，m)，7.11-7.16 (2H，m)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.85 (2H，t，J = 7.3Hz)，2.49-2.62 (2H，m)，1.40-1.65 (6H，m)， 1.49 (3H, d，J二6.6Hz)，m/z=427, 429。 (實施例229) S-82之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1,6-二溴己烷，將（R)-( + )-3-甲 氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-萘基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-82。m/z=441，443。 (實施例230) S-83之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 請 先 閲 讀 背 ιέ 5 I 事 項 再
頁 訂 217- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 510896 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（215 ) 酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（R)-( + )-3-甲 氧基-α-苄基甲胺β換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-83。 400MHz-lH-NMR 8.30 (1H, bs)5 8.10 (1H? d? J-8.0Hz)? 7.90 (1H，d，J=8.1Hz)，7.82 (1H，d，J=8.1Hz)，7.49-7.59 (3H，m)， 7.33- 7.38 (2H，m)，7.11-7.15 (2H，m)，4.96 (1H，bs)，2.80 (2H，t，J=7jHz)，2.54-2.74 (2H，m)，0.95-1.88 (13H，m)，m/z= 455, 457 ° (實施例231) S-84之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-溴苯硫 紛，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（R)-(+)-3-曱 氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-84。 400MHz」H-NMR 8.35 (1H，bs)，8·13 (1H，d, J = 8.0Hz)，7.88 (1H，d，J = 8.2Hz)，7·79 (1H，d5 J=8.3Hz)，7.45-7.56 (3H，m)5 7.33- 7·39 (2H，m)，7.12-7.18 (2H，m)，4.82 (1H，bs)，2.84 (2H, t? J=7.3Hz)? 2.58-2.64 (2H, m), 1.00-1.74 (15H? m)? m/z= 469, 47卜 (實施例232) S-85之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-碘苯酚， 將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大致相同之方法 合成S-85。 400MHz-lH-NMR 7.50-7.54 (2H, m)5 7.21 (1H, dd5 J-8.0Hz5 J二8·0Ηζ)，6.86-6.88 (2H，m)，6·76 (1H，dd，J=8.0Hz，J二2·5Ηζ)， 請 先 閣 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 b 頁 裝 訂 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（216) 6.61-6.65 (2H，m)，3.93-4.00 (1H，m)，3.78 (3H，s)，3·72-3·76 (1Η，m)，2.58-2.70 (ΪΗ，m)，1·86-1·94 (2Η，m)，1·34 (3Η，d， J = 7.0Hz)，m/z=41 1。 (實施例23_3) S-86之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-碘苯驗’ 將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相同之方法 合成S-86 400MHz-lH-NMR 7.50-7.53 (2H5 m)? 7.22 (1H? dd? J-7.3〇Hz? J = 3.0Hz)，6.87-6.89 (2H，m)5 6.76-6.78 (1H，m)，6.61-6.64 (2H，m)，3·88 (1H，t，J=6.8Hz)，3.80 (3H，s)，3·73 (1H，q， J = 6.8Hz)，2.46-2.58 (2H，m)5 1.72-1.82 (2H，m)，1.55-1.67 (2H，m)，1.34 (3H，d，J=6.8Hz)，m/z=425。 (實施例234) S-87之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-碘苯酚， 將1 -溴-2 *氯乙坑改換成1，5 -二溪戊'j：完’以大致相同之方法 合成S - 8 7。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz」H-NMR 7·52 (2H，d，J=8.5Hz)，7.20-7.25 (1H，m)， 6.87 (2H，s)，6.74-6.80 (1H，m)5 6·64 (2H，d，J=8.0Hz)，3·88 (2H, t, J-6.5Hz), 3.80 (3H, s)5 3.72 ( 1H3 q5 J=6.3Hz), 2.40-2.55 (2H，m)，1.71-1.77 (2H，m)，1·4(Μ·45 (4H，m)，1.34 (3H， d, J二6·3Ηζ)，m/z=439。 (實施例235) S-88之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成‘破苯酚， 將1 -溴-2-氣乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相同之方法 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 __ B7 五、發明説明（217) ό 成 S - 8 8 〇 40〇MHz」H-NMR 7.52，（2H，d，J=9.0Hz)，7.23 (1Η，dd，J二8·0Ηζ， J=8.0Hz)，6.87-6.89 (2H，m)，6.77 (1H，dd，J=8.0Hz，J=2.0Hz)， 6·64 (2H，d，_J=9.0Hz)，3.88 (3H，t，J=6.5Hz)，3.81 (3H，s)， 3·72 (1H5 q5 J=7.0Hz), 2.41-2.53 (2H, m)? 1.71-1.76 (2H, m)? 1.46-4.50 (2H，m)，1.39-1.45 (2H，m)，1.31-1.38 (2H，m)， 1·34 (3H，diJ=6.5Hz)，m/z=453 o (實施例236) S-89之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫驗改換成4-琪苯驗’ 將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相同之方法 合成S - 8 9。 400MHzJH-NMR 7.52 (2H，d，J=9.0Hz)，7·22 (1H, dd，J=8.0Hz， J二8·0Ηζ)，6.87-6.89 (2H，m)，6.76-6.78 (1H，m)，6·65 (2H，d， J = 8.5Hz)，3.88 (2H，t，J=6.5Hz)，3·81 (3H，s)，3·72 (1H，q， J二6·5Ηζ)，2·39-2·51 (2H，m)，1.70-1.76 (2H，m)，1.37-1.49 (4H，m)，1.34 (3H，d，J=6.5Hz)，1·25-1·35 (6H，m)，m/z=467。 (實施例237) S-90之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-碘苯酚， 將1 ·溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相同之方法 合成S-90。 400MHz-IH-NMR 7.53 (2H, d5 J-8.5Hz)? 7.23 (1H, dd5 J-8.0HZ, J = 8.0Hz)，6.87-6.89 (2H，m)，6.75-6.78 (1H，m)，6·65 (2H，d， J二8·5Ηζ)，3.89 (2H，t，J=6.8Hz)，3·81 (3H，s)，3·72 (1H，q， J = 6.5Hz)，2.39-2.51 (2H，m)，1.71-1.76 (2H，m)，1.38-1.47 -220- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 297公慶） 510896 A7 B7 五、發明説明（218 ) (4H，m)，1·34 (3H，d，J-6.5Hz)，1.25-1.35 (6H，m)，m/z=481。 (實施例238) S-91之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯疏g分改換成4-換苯g分， 將1-溴-2-氯-乙燒改換成1，3-二溴丙燒，將甲氧基 -α -苄基甲胺改換成（R)-( + )· 1-(1-莕基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-91。 400MHz」H:NMR 8.17-8.19 (1H，m)，7.84-7.87 (1H，m)，7.73 (1H, d，J=8.0Hz)，7·61 (1H，d，J=7.〇Hz)，7.50-7.53 (2H，m)， 7.34-7.49 (3H，m)，6·61 (2H，d，J=9.0Hz)，4·63 (1H，q, J=6.5Hz)， 3.95-4.01 (2H，m)，2.69-2.80 (2H5 m)5 1·91-1·97 (2H，m)， 1.49 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=431。 (實施例239) S-92之合成 依S -1之合成法’將2，5 - —甲基苯硫紛改換成心破苯驗’ 將1-溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，將（R>( + )-3_甲氧基 -α -苄基甲胺改換成（R)-( + )-1-(1-莕基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-92。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400ΜΗζ-]Η-ΝΜΚ 8.19 (1H? d? J=7.5Hz)? 7.86 (1H, d? J=8.0Hz)? 7.73 (1H, d, J=8.0Hz)5 7.64 (1H, d? J=8.0Hz)5 7.45-7.52 (5H? m)，6·61 (2H，d，J = 7.5Hz)，4·63 (1H，q，JT=6.5Hz)，3.88 (2H， J = 6.5 H z)，2 · 5 6 - 2 · 6 9 (2 H，m)，1 · 7 4 -1.8 4 (2 H，m)，1 · 6 2 -1 · 6 8 (2H，m)，1.49 (3H，d，J = 6.5Hz)，m/z=445。 (實施例240) S-93之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫紛改換成4-破苯®分’ 將1-溴-2-氯乙烷改換成1,5-二溴戊燒，將（R)-( + )-3-甲氧基 -221 - 本紙張尺度適用中國國家標準丨⑶^从規格⑺以別公爱） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（219 ) 苄基、曱胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-93。 > 400MHZ」H-NMR 8·18 (1H，d，J=8.0Hz)，7·86 (1H，d，J二8.5Hz)， 7·73 (1H，d，J=8.0Hz)，7·64 (1H，d，J=7.0Hz)，7·45_7·53 (5H， m)，6.63 (2H，d，J=8.5Hz), 4.58-4.64 (1H，m)，3.85-3.88 (2H， m)，2.50-2.65 (2H，m)，1.70-1.76 (2H，m)，1.404 55 (4H, m)， 1.49 (3H，d:J=6.5Hz)，m/z=459。 (實施例241) S-94之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成典苯酚， 將1-溴-2-氯乙垸改換成1，6-二溴己燒，將甲氧基 +基甲胺改換成（R)-(+)-1 -(1 -茶基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-94。 400MHz-1H-NMR 8.18 (1H, d, J—8.5HZ), 7.83 (1H, d, J = 7.〇Hz)? 7.72 (1H，d，J二7.5Hz)，7.74 (1H，d5 J=7.5Hz)，7.40-7.53 (5H， m)，6.63 (2H，d，J=9.5Hz)，4·62 (1H，q，J=6.5Hz)，3·87 (2H，t， J二6·5Ηζ)，2·50-2·62 (2H，m)，1.70-1.75 (2H，m)，1.35-1.60 (6H，m)，1.49 (3H，d，J = 6.5Hz)，m/z=473。 (實施例242) S-95之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-碘苯驗’ 將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（RH + )-3-甲氧基 -α -芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-95。 400ΜΗζ-]Η-ΝΜΚ 8.17 (1Η, d, J=8.5Hz), 7.87 (1H, d? J = 8.0Hz)3 7.74 (1H5 d，J=7.5Hz)，7.67 (1H，d，J二7.0Hz), 7.45-7.53 (5H， -222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 訂 五、發明説明（22〇 m)’ 6.64 (2H，d，】=8·5Ηζ)，4·65 (1H，q，j=7.0Hz)，3.87 (2H，t， J-6.8HZ), 2.51-2.63 '(2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 1.69-1.75 (2H，m)，i.52 (3H，d，J=7.〇Hz)，！ 25-1 45 (6H，叫，m/z=487。 (實施例2义3) S-96之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4_碘苯酚， 將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（RH+)_3•甲氧基 芊基甲,改換成（幻-(+)-1-(1_莕基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-96。 ^OMHz^H.NMR 8.86 (1H? d? J=7.5Hz)3 8.18 (1H, d5 J=8.5Hz)? 7.74 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.66 (1H，d，J=7.5Hz)，7.45-7.54 (5H, m)，6.65 (2H，d，J=8.5Hz)，4.64 (1H，q，J=6.5Hz)，3.88 (2H5 t， J = 6.8Hz)? 2.51-2.63 (2H? m)5 1.79-1.85 (2H? m)? 1.70-1.75 (2H，m)，1.51 (3H，d，J-6.5Hz)，1.24-1.43 (8H，m)，m/z=501。 (實施例2料）S-97之合成 依S -1之a成法’爿$ 2,5 -—"甲基冬硫紛改換成2 -審硫驗， 以大致相同之方法合成S-97。m/z=337。 (實施例245) S-98之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-1之合成法，將2,5·二甲基苯硫酚改換成2-萘硫酚， 將1 -溴-2-氯乙院改換成1，3-二溴丙燒，以大致相同之方法 合成S-98。 400MHz-IH-NMR 7.75-7.77 (1H, m)? 7.69-7.73 (3H5 m)5 7.37-7.48 (3H，m)，7.21 (1H，dd，J=8.2Hz，J=8.2Hz)，6.85-6.88 (2H，m)，6.75-6.79 (1H，m)，3.79 (3H，s)，3.71 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.98-3.11 (2H，m)，2.54-2.68 (2H，m)，1·78-1·87 (2H，m)，1.32 -223 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2i〇x297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（221) (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=351 〇 (實施例246) S-灼之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-萘硫酚， 將1 -溴-2-氯_乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相同之方法 合成S-99。 400MHz-1H-NMR 7.69-7.78 (4H? m)5 7.38-7.51 (3H? m)? 7.21 (2H，dd，J:8.0Hz，J=8.0Hz)，6.85-6.88 (2H，m)，6.76 )1H， ddd，J二8.3Hz，J=2.4Hz，J=l.〇Hz)，3.79 (3H，s)，3.71 (1H，q， J = 6.6Hz)，2.99(2H，t，J=7.1Hz)，2.41-2.55(2H，m)，1.56- 1.74 (4H，m)，1.33 (3H，d，J=6.6Hz)，111/2=365 0 (實施例247) S-100之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-萘硫酚’ 將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相同之方法 合成S-100。 400MHz-!H-NMR 7.69-7.78 (4H? m)? 7.37-7.51 (3H5 m), 7.22 (1H，dd，J = 8.0Hz，J=8.0Hz)，6.86-6.88 (2H，m)，6.77 (1H， ddd，J = 8.0Hz，J=2.4Hz，J=1.0Hz)，3.80 (3H，s)，3·71 (1H，q， J=6.6Hz)，2.99 (2H，t，J=7.3Hz)，2.39-2.52 (2H，m)，1·67 (2H， tt，J=7.3Hz，J二7·3Ηζ)，1.41-1.53 (4H，m)，1.33 (3H，d，J=6.6Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m/z:379 0 (實施例248) S-101之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-莕硫驗’ 將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相同之方法 合成S-101 〇 -224- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 510896 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（ 222 ) 400MHz-1H-NMR 7.70-7.78 (4H? m)5 7.38-7.47 (3H, m)? 7.23 (1H, dd5 J=8.3Hz? J=8.3Hz), 6.86-6.88 (2H? m)? 6.77 (1H, ddd，J = 8.3Hz，J=2.4Hz，J=1.0Hz), 3·80 (3H，s)，3.71 (1H，q， J = 6.6Hz)? 2.99 (2H? t? J=7.3Hz), 2.37-2.51 (2H, m)? 1.67 (2H? tt，J=7.3Hz，J二7.3Hz)，1.39-1.50 (4H，m)，1.25-1.35 (2H，m)5 1·33 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=393 o (實施例2^9) S-102之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-莕硫酚， 將1 -溴-2-氯乙烷改換成1,7-二溴庚烷，以大致相同之方法 合成S-102。 400MHz-lH-NMR 7.70-7.78 (4H? m)5 7.38-7.47 (3H, m)5 7.24 (1H，dd，J=8.1Hz，J=8.1Hz)，6.90-6.95 (2H，m)，6.78-6.81 (1H， m)，3·81 (3H，s)，3.79-3.82 (1H，m)，2·99 (2H，t，J = 7.4Hz)， 2.41-2.54 (2H，m)，1.66 (2H，tt，J=7.4Hz，J = 7.4Hz)，1.15-1.55 (8H，m)，1·43 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=407。 (實施例25〇) S-l〇3之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-莕硫酚， 將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相同之方法 合成S-103。 400MHz-1H-NMR 7.70-7.78 (4H5 m)5 7.38-7.47 (3H? m)5 7.23 (1H，d，J = 7.8Hz)，6·88-6·92 (2H5 m)，6.78 (1H，ddd，J二8·3Ηζ， J = 2.7Hz, J=1.0Hz)? 3.81 (3H, s)? 3.76 (1H? q, J=6.4Hz)? 2.99 (2H，t，J = 7.3Hz)，2.39-2.52 (2H，m)，1.66 (2H5 tt，J = 7.3Hz， J = 7.3Hz)，1.15-1.55 (10, m)，m/z=42 卜 請 閲 讀 背 ιέ 5 ί 事 項 再
頁 訂 -225 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 510896 A7 ____B7 五、發明説明（223 ) (實施例251) S-l〇4之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-莕硫酚， 將（RM + )-3-甲氧基-芊基甲胺改換成（R)-(+)-i-(i-莕基） 乙胺，以大？文相同之方法合成S-104。m/z=357。 (實施例252) S-105之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-莕硫酚， 將1-溴-2_氮乙烷改換成I，3-二溴丙烷，將（r)-( + )_3-甲氧基 -α -苄基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-105。 400MHz-lH-NMR 8.14-8.16 (1H5 m)? 7.84-7.88 (1H, m)5 7.75-7.77(2H，m)，7.68-7.76 (3H，m)，7.64(lH，d，J=6.6Hz)，7.36-7.48(6H，m)，4.61(lH，q，J=6.6Hz)，3.00-3.14(2H，m)，2.66-2·79 (2H，m)，1.88 (2H，m)，1.49 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=371。 (實施例253) S-106之合成 依S-ϊ之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-萘硫酚， 將1-溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，將（R)-( + )-3-甲氧基 +基甲胺改換成（R)-( + )- l- (l-莕基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-106。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-lH-NMR 8.16 (1H5 d? J=8.1Hz)5 7.84-7.87 (1H? m)? 7.74-7.77 (2H，m)，7·68-7·72 (3H，m)，7·63 (1H，d，卜7·1Ηζ)， 7·36-7·51 (6H，m)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)，2·98 (2H，t，J = 7.0Hz)， 2.52-2.65 (2H，m)，1.63-1.76 (4H，m)，1.48 (3H，d，J=6.6Hz)， m/z=385 0 (實施例254) S-107之合成 __ - 226 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） " ~' 510896 A7 B7 五、發明说明（224 ) 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-莕硫驗’ 將卜溴-2-氣乙烷改換成1，5-二溴戊烷，將（RH + )-3-甲氧基 •江-芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-萘基）乙胺，以大致相同 之方法合成$-107。m/z=399。 (實施例255) S-108之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-萘硫紛’ 將卜溴冬氧乙烷改換成1，6_二溴己烷，將（RH + )小甲氧基 -α -芊基甲胺改換成（Κ>(+)]-(1-萘基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-108。 400MHz」H-NMR 8.16 (1Η，d，J=8.3Hz)，7.85-7.88 (1Η，m)， 7.74-7.77 (2H，m)，7.69-7.73 (3H，m)，7·64 (1H，d，J=7.lHz)， 7.38-7.52 (6H，m)，4.62 (1H，q，J=6.5Hz)，2·98 (2H，t，J=7.4Hz)， 2.49-2.62 (2H? m)? 1.66 (2H? tt? J=7.4Hz? J=7.4Hz)5 1.27-1.54 (6H，m)5 1.49 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=413 0 (實施例256) S-109之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-莕硫驗’ 將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（RH + )-3-甲氧基 -泛-芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-109。 400MHz」H-NMR 8·16·(1Η，m)，7.84-7.87 (1H，m)，7.69-7.77 (5H，m)，7.64 (1H，d，J=6.8Hz)，7.37-7.53 (6H，m)，4·62 (1H， q，J二6·6Ηζ)，2·98 (2H，t，J=7.4Hz)，2.48-2.62 (2H，m)，1.65 (2H，tt，J = 7.4Hz，J=7.4Hz)，1.25-1.52 (8H，m), 1·49 (3H，d， J = 6.6Hz)，111/2=427 0 ____-227-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（225 ) (實施例257) S-110之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2_茬硫齡， 將1-溴-2-氣乙虎改換成1，8-二溴辛燒，將甲氧基 -α -爷基甲联改換成（R)-(+)-1-(1-審基）乙胺，以大致相同 之方法合成S-110。 400MHz-1H-NMR 8.14 (1H5 d5 J=8.3Hz)? 7.85-7.88 (1H? m)5 7.67-7.79 0H，m)，7.37-7.53 (6H，m)，4.70 (1H，q，J = 6.6Hz)， 2.98 (2H，t，J二7·3Ηζ)，2.50-2.65 (2H，m)，1.65 (2H，tt，J = 7.3Hz， J=7.3Hz)，1.05-1.60 (10H，m)，1.57 (3H，d, J二6·6Ηζ)，m/z= 44卜 (實施例258) S-lll之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2-甲氧基苯 石ϋ酉分，以大致相同之方法合成S-1 11。m/z=3 17。 (實施例259) S_112之合成 依S-1之合成法，將2,5_二甲基苯硫酚改換成2-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大致相同 之方法合成S-112。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-jH-NMR 7.21-7.25 (2H5 m)? 7.14-7.19 (1H? m)3 6.82-6·92 (4H，m)，6·77 (1H，ddd，J=8.3Hz，J=2.4Hz，J=1.0Hz)， 3·87 (3H，s)5 3.80 (3H，s)，3·73 (1H，q，J二6.6Hz)，2.85-2.98 (2H，m)，2.52-2.67 (2H，m)，1.73-1.86 (2H，m)，1·33 (3H，d， J=6.6Hz)，m/z=33 1 0 (實施例260) S-113之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-甲氧基苯 _-228-_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（226 ) 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1,4-二溴丁烷，以大致相同 之方法合成S-113。+ 400MHz-1H-NMR 7.21-7.25 (2H, m)5 7.14-7.19 (1H? m)? 6.82-6.93(4H，m)i6.75-6.79 (lH，ddd，J=8.0Hz，J=2.4Hz，J=1.0Hz)， 3.88 (3H，s)，3.80 (3H，s)，3.72 (1H，q，J二6·6Ηζ)，2.86 (2H，t， J二7.0Hz)，2.41-2.55 (2H，m)，1·58-1·71 (4H，m)，1·34 (3H，d， J=6.6Hz)，m/z=355 o (實施例261) S-114之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相同 之方法合成S-1 14。 400MHz」H-NMR7.21-7.26(2H，m)，7.13-7.18(lH，m)，6.82-6·93 (4H，m)，6.76-6.69 (1H，m)，3.88 (3H，s)，3.81 (3H, s)， 3.72 (1H，q，J = 6.6Hz)，2·86 (2H，t5 J二7·4Ηζ)，2.38-2.52 (2H， m)，1.56-1.67 (2H，m)，1·38-1·53 (4H，m)，1·34 (3H，d，J=6.6Hz)， m/z=359 0 (實施例262) S-115之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相同 之方法合成S-1 15。 400MHz-1H-NMR 7.19-7.24 (2H, m), 7.12-7.16 (1H5 m)? 6.81-6·91 (4H，m)，6.74-6.77 (1H，m)，3.86 (3H, s)，3.79 (3H，s)， 3.70 (1H，q，J二6.6Hz)，2.84 (2H5 t，J = 7.5Hz)，2.36-2.50 (2H5 m)，1.57-1.65 (2H，m)，1.23-1.48 (6H，m)，1·32 (3H，d，J=6.6Hz)，-229- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 一 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 510896 Α7 Β7 五、發明説明（227 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m/z=373 〇 (實施例263) S-116之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-甲氧基苯 硫酚，將1_溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相同 之方法合成S-110。 400MHz-lH-NMR 7.21-7.27 (2H? m)? 7.13-7.18 (1H, m)? 6.89- 6.97 (4H，ηι)，6.80-6.85 (1H，m)，3.88 (3H，s)，3·83 (3H，s)， 3.80-3.83 (2H，t，J=7.3Hz)5 2.85 ( 1H，m)，2.43-2·56 (2H，m)， 1·36-1·66 (6H，m)，1·47 (3H，d，J=6.2Hz)，1.18-1.30 (4H，m)， m/z=387 o (實施例264) S-117之合成 依S -1之合成法，將2，5 -二甲基苯石荒紛改換成2 -甲乳基冬 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相同 之方法合成S-117。 400MHz-1H-NMR 7.21-7.25 (2H, m)5 7.13-7.18 (1H? m)5 6.82-6.94 (4H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，3.88 (3H，s)，3.81 (3H，s)， 3.73 (2H? t? J=7.3Hz), 2.86 (1H5 q? J=6.5Hz), 2.38-2.52 (2H5 m)，1.60-1.70 (2H，m)，1.20-1.60 (10H，m)，1·35 (3H，d，J= 6.5Hz)，m/z=401。 (實施例265) S-118之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-曱氧基苯 硫S分，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以大致相同之方法合成S-118。 400MHz」H-NMR 8.15 (1H，d，J=7.6Hz)，7·84-7·87 (1H, m)， 230- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填I· 頁 裝 訂 510896 A7 B7 五、發明説明（228 ) 7.73 (lH，，d，J=8.0Hz), 7.64 (1H，d，J=6.4Hz)，7.40-7.51 (3H， m)，7.24 (1H，dd，J=7:6Hz，J=1.7Hz)，7·18 (1H，ddd，J=7.8Hz， J=7.8Hz，J=1.7Hz)，6.81-6.88 (2H，m)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)， 3.84 (3H，s)，3.05 (2H，t，J=6.4Hz)，2.73-2.82 (2H，m)，1.48 (3H, d? J=6.6Hz), m/z^Sdl ° (實施例266) S-119之合成 依S-l之合成法’將2,5 -二甲基苯硫驗改換成2 -甲氧基笨 硫酚，將1-溴-2-氯乙燒改換成1，3-二溴丙燒，將 甲氧基-α -芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-119。 400MHz」H-NMR 8·15 (1H，d，J=7.6Hz)，7.82-7.86 (1H，m) 7.72 (1H，d，J = 8.3Hz)，7.63 (lH，d，J=6.8Hz)，7·43-7·5〇 (3h m)，7.21 (1H，dd，J二7.6Hz，J=1.5Hz)，7·14 (1H，ddd，JuHz J二8.0Hz，J二 1·5Ηζ)，6·87 (1H，dd，J = 7.6Hz，J=1.2HZ)，6 8l (1H，dd，J = 8.0Hz，J=l.lHz)，4.61 (1H，q，J=6.6Hz)，3.84 (3h s)，2.85-2.99 (2H, m)，2.61-2.77 (2H，m)，1.78-1.86 (2H， 1·47 (3H，d，J:6.6Hz)，m/z=351。 ’ (實施例267) S-120之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-甲氧基笨 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，將+ 甲氧基-“-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-120。 400MHz」H-NMR 8.17 (1H，d，J=8.0Hz)，7.85-7.88 (1H，m) 7.73 (1H，d，J=8.3Hz)，7.64 (1H，d，J=7.1Hz)，7.44-7.52 (3h -231- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896
m)，7·21 (1H，dd，J=7.8Hz，J=1.6Hz)，7.13-7.18 ΠΗ ⑺、< V1 ai, mj, 6.89 (ddd, J = 7.6Hz，J = 7:6Hz，J=1.2Hz)，6.82 (1H，dd，J=8 3Hz J二 1·2Ηζ)，4·62 (1H，q，J=6.5Hz), 3.86 (3H，s)，2.83-2.88 (2H m)，2.52-2.65, (2H，m)，1.64-1.70 (4H，m)，1.49 (3H，d J=6 5Hz) m/z=365 o (實施例268) S-121之合成 依S-l之會成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成甲氧美苯 硫酚，將1 -溴-2-氣乙烷改換成1，5-二溴戊烷，將（R)_( + ) 3 甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1_萘基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-12 1。 400MHz-IH-NMR 8.17 (1H? d? J=8.0Hz), 7.83-7.88 (1H m) 7.71-7.75 (1H，m)，7·63 (1H，d，J=7.0Hz)，7.41-7.52 (3H，m)， 7.21 (1H，dd，卜7·6Ηζ，卜 1.7Hz)，7.15 (1H，ddd，J=7.6Hz， 7.6Hz, J-1.7Hz)? 6.90 (1H5 ddd5 J=7.6Hz, J-7.6Hz5 J=1.2Hz) 6.82 (1H? dd5 J=8.2Hz5 J=1.1Hz)? 4.61 (1H, q? J-6.6Hz)5 3.87 (3H, s), 2.85 (2H, t? J=7.3Hz)5 2.50-2.62 (2H, m)5 1.40-1.48 (6H，m)5 1.49 (3H，d，J=6.6Hz)，111/2=379 〇 (實施例269) S-122之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法’將2,5 -二甲基苯硫紛改換成2_甲氧基苯 硫紛’將1 -溴-2-氣乙：!：完改換成1，6-二溴己燒，將（r)_( + )_3· 甲氧基-α-卞基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l -茶基）乙胺，以大 致相同之方法合成S -122。m/z=393。 (實施例270) S-123之合成 依S -1之合成法，將2，5 -二甲基苯硫盼改換成1 2 -甲氧基 -232 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（23〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 苯硫酚，.將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（RH+)-3-曱氧基-π-芊基甲+胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-123。 400MHz-IH-NMR 8.15 (1H? d, J=8.3Hz), 7.87 (1H? d, J-7.1Hz)? 7.70- 7.78 (2H，m)，7.41-7.51 (3H，m)，7.21 (1H，dd，J=7.6Hz, J=1.5Hz)，7.12-7.17 (1H，m)，6·90 (1H，ddd，J=7.6Hz，J=7.6Hz， J二 1.2Hz)，6:80-6.83 (1H，m)，4.67垂4.75 (1H，m)，3·87 (3H，s)， 2·84 (2H，t，J=7.3Hz)，2.51-2.64 (2H，m)5 1.05-1.64 (13H，m)， m/z=407 0 (實施例271) S-124之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成1，2-甲氧基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-π-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-124。 400MHz-lH-NMR 8.16 (1H，d，J二8·3Ηζ)，7.86-7.89 (1H，m)， 7.70- 7.78 (2H，m)，7.46-7.55 (3H，m)，7.22 (1H，dd，J = 7.6Hz5 J吐7Hz)，7.13-7.17 (1H，m)，6.87-6.92 (1H，m)，4.70 (1H， bs)，3.88 (3H，s)，2.85 (2H, t，J二7·4Ηζ)，2.52-2.64 (2H，m)， 1.05- 1.65 ( 1 5H，m)，m/z二421。 (實施例272) S-125之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-曱氧基苯 硫酚，以大致相同之方法合成S-125。 400MHz-!H-NMR 7.22 (1H? d5 J=8.0Hz)? 7.16 (1H5 dd5 J-8.0Hz, J=8.0Hz)，6.83-6.89 (4H，m)，6·77 (1H，ddd，J=8.0Hz，J=2.6Hz， -233- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 5 I 事 項 再 頁 訂 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（231 ) J=1.0Hz)，6.71 (1H，ddd，J=7.5Hz，J=2.6Hz，J=l.〇Hz)，3·8〇 (3H，s)，3.78 (3H，s): 3·74 (1H，q，J=6.5Hz), 3.02-3.06 (2H， m)，2.67-2.78 (2H，m)，1.35 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=317。 (實施例27-3) S-126之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基笨 硫紛，將卜》臭-2-氯乙燒改換成1，3 -二溴丙燒，以大致相同 之方法合成J-126。 400MHz」H-NMR 7·23 (1H，dd，J = 8.0Hz，J = 8.0Hz)，7·18 (1H， dd, J=8.0Hz，J=8.0Hz)，6.86-6.89 (3H，m)，6.85 (1H，dd，J=2.1Hz， J = 2.1Hz), 6.78 (1H, ddd5 J=8.0Hz, J=2.4Hz, J=1.2Hz)5 6.70 (1H，ddd，J=8.4Hz，J=2.7Hz，J=1.〇hz)，3·81 (3H，s)，3.78 (3H，s)，3·72 (1H，q，J = 6.6Hz)，2.88-3.02 (2H，m)，2·51-2·66 (2H，m)，1.74-1.87 (2H，m)，1·33 (3H，d，J二6.6Hz)，m/z=331。 (實施例274) S-127之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酿改換成3 -甲氧基苯 硫S分，將1 -溴-2-氯乙燒改換成1，4-二溴丁燒，以大致相同 之方法合成S -12 7。 400MHz-lH-NMR 7.23(1H? dd, J=8.0Hz? J-8.0Hz), 7.18 (1H5 dd, J = 8.0Hz? J=8.0Hz), 6.86-6.89 (3H, m)? 6.83-6.84 (1H, m), 6.76-6.79 (1H, m)? 6.69 (1H? ddd5 J=8.0Hz, J=2.4Hz, J=1.0Hz)? 3·81 (3H，s)，3·79 (3H，s)5 3.72 ( 1 H，q，J二6·6Ηζ)，2.89 (2H，t， j = 7.1Hz)，2.40-2.55 (2H，m)，1.53-1.72 (4H，m)，1.34 (4H5 m)，m/z=345 o (實施例275) S-128之合成-234- 0¾ (請先閲讀背面之注意事項再填頁}
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 __B7 五、發明説明（232 ) 依S -1之合成法’將2，5 -二甲基苯硫紛改換成3 _手氧基苯 石无驗’將1 - >臭-2 -氣乙坑改換成1，5 -二漠戊燒，以大致相同 之方法合成S-128。 400MHz」H-NMR 7.23 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz)，7·18 (1H， dd，J = 8.0Hz，J=8.0Hz)，6.86-6.89 (3H，m)，6.84 (1H，dd，J= 4.1Hz，J=4.1Hz)，6.76-6.79 (1H，m)，6.70 (1H，ddd，J=8.0Hz， J=2.4Hz，J=1.0Hz)，3.81 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.72 (1H，q， J = 6.5Hz)，2.89(2H，t，J=7.3Hz)，2.38-2.52 (2H，m)，1.59-1.67 (2H，m)，1.37-1.52 (4H，m)，1·34 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z= 359 ° (實施例276) S-129之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相同 之方法合成S-129。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-丨H-NMR 7·24 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz)，7.18 (1H， dd，J = 8.0Hz，J=8.0Hz)，6.86-6.90 (3H，m)，6.83-6.85 (1H，m)， 6.76-6.79 (1H，m)，6·69 (1H，ddd，J=8.3Hz，J=2.6Hz，J=1.0Hz)5 3·81 (3H，s)，3.79 (3H，s)，3.72 (1H，q，J=6.6Hz)，2.89 (2H，t， J = 7.3Hz)，2·37·2·51 (2H，m)，1.59-1.67 (2H，m)，1.24-1.52 (6H，m)，1·35 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=373。 (實施例277) S-130之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相同 之方法合成S-130。 _-235-_____ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 __ B7 五、發明説明（233 4〇〇MHz-1H-NMR 7.24 (1H, dd5 J=8.0Hz? J=8.〇Hz), 7.18 (1H? dd，J = 8.〇Hz，J=8.0Hz)，6.86-6.90 (3H，m)，6·76-6·80 (1H，m)， 6.69 (1H，ddd，J二8.0Hz，J=2.4Hz，J=l.〇Hz)，3.81 (3H，s)， 3.79 (3H，sh 3·74 (1H，q，J=6.6Hz)，2·89 (2H，t，J=7.3Hz)， 2.38-2.52 (2H，m), 1.58-1.66 (2H，m)，1.19-1.49 (8H，m)， 1.37 (3H，d，J=6:6Hz)，m/z=387 o (實施例2?8) S-131之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相同 之方法合成S-131。 400MHz」H-NMR 7·23 (1H，dd，J=8.0Hz，=8·0Ηζ)，7·18 (1H， dd, J = 8.0Hz，J二8·0Ηζ)，6.87-6.91 (3Η，m)，6.84-6.85 (1Η，m)， 6.78 (1H，ddd，J = 8.0Hz，J二2·4Ηζ，J = 〇.8Hz)，6.69 (1H，ddd， J-8.0Hz, J = 2.4Hz? J-0.8Hz)? 3.91 (3H? s)? 3.79 (3H5 s)5 3.73 (1H，q，J = 6.5Hz)，2·89 (2H，t，J=7.4Hz)，2.38-2.52 (2H，m)， 1.59-1.70 (2H，m)，1.20-1.50 (10H，m)，1.35 (3H，d，J=6.5Hz)， m/zMOl o (實施例279) S-132之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基苯 硫酚，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-萘基）乙胺，以大致相同之方法合成S-132。 400MHz-lH-NMR 8.15 (1H? d? J = 7.8Hz)? 7.85-7.87 (1H, m)? 7.73 (1H，d，J = 8.3Hz)，7·63 (1H，d，J=6.6Hz)，7.42-7.55 (3H， m)5 7.12-7.16 (1H，m)，6.85-6.89 (2H，m)，6.69-6.72 (1H，m)， 236- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 閲 讀 背 5 意 事 項 再 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 _ B7 五、發明説明（234 ) 4·63 (1H，q，J=6.5Hz)，3.76 (1H，s)，3.08 (2H，t，J=6.4Hz)， 2.76-2.87 (2H，m)，1Λ9 (3H，d，J=6.5Hz)，111/2=337 0 (實施例280) S-133之合成 依S-l之合，成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-曱氧基苯 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成丨，3_二溴丙烷，將（R)-(+)-3-甲氧基+基甲胺改換成（R)-( + )-1-(1-萘基）乙胺，以大 致相同之方J去合成S-133。 400MHz-1H-NMR 8.18 (1H, d, J=9.4Hz), 7.85-7.88 (1H5 m)5 7.74 (1H，d，J=8.0Hz)，7.63 (1H，d，J=6.6Hz)，7.44-7.52 (3H， m)，7.16 (1H，dd，J = 7.8Hz，J=7.8Hz), 6.84-6.89 (2H，m)， 6.68-6.71(lH，m)，4.61(lH，q，J=6.6Hz)，3.77(3H，s)，2.91-3.04 (2H，m)，2·62-2·76 (2H，m)，1.80-1.90 (2H，m)，1.48 (3H， d，J = 6.6Hz)，m/z二35 1 0 (實施例281) S-134之合成 依S-ί之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基苯 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1,4-二溴丁烷’將（ΚΜ + )-3-甲氧基-“-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-苯基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-134。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H? d, J=8.0Hz)? 7.85-7.88 (1H? m)5 7.73 (1H，d，J二8.0Hz)，7.63 (1H，d，J=6.84Hz)，7.44-7.52 (3H， m)，7.16 (iH，dd，J二7·8Ηζ，J = 7.8Hz)，6.83-6.88 (2H，m)， 6.67-6.70 (1H，m)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)，3.77 (3H，s)，2.89 (2H，t，卜7.1Hz)，2.51-2.65 (2H，m)，1.59-1.73 (4H，m)，1.49 (3H，d, J二6.6Hz)，m/z=365 0 -237- 本紙張尺度適用巧國家標準（CNS ) A4規格（2i0x297公釐） 510896 A7 ________ B7__ 五、發明説明（235 ) (實施例282) S-135之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基笨 硫紛，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，5_二溴戊烷，將（R)-(+)-3-甲氧基- 基甲胺改換成（R)-( + )_ 1_(卜苯基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-135。 400MHz」H-NMR 8·17 (1H，d，J=8.0Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7.74 (1H，d:J=8.1Hz)，7·63 (1H，d，J=6.6Hz)，7.43-7.52 (3H， m)，7.17 (1H，dd，J=8.0Hz，J=8.0Hz)，6·85-6.88 (1H，m)，6.84 (1H, dd, J=2.1Hz, J=2.1Hz)) 6.69 (1H, ddd, J=6.7Hz? 1=2.4Hz, J = 0.7Hz)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)，3·78 (3H，s)，2·88 (2H，t， J二7.3Hz)，2.50-2.63 (2H，m)，1.59-1.67 (2H，m)，1.40-1.55 (4H，m)，1.49 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=379 〇 (實施例283) S-136之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-136。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-1H-NMR 8.16 (1H? d5 J=8.3Hz)? 7.80-7.88 (2H, m)? 7.73-7.76 (1H5 m)，7.41-7.53 (3H，m)，6.85-6.88 (1H，m)， 6.83 (1H? dd, J=2.1Hz5 J=2.1Hz), 6.68 (1H, ddd, J=8.4Hz3 J=2.4Hz，J=〇.9Hz)，4.67 (1H，q，J=6.6Hz)，2·87 (2H，t，J = 7.3Hz)， 2.51-2.63 92H，m)，1.25-1.66 (1 1H，m)，m/z=393。 (實施例284) S-137之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基苯 238 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（236 ) — 硫酚，將，卜溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（R)-( + )-3-曱氧基-α -芊基甲胺·改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-137。 400MHz-1H-NMR 8.15 (1H? d? J=8.3Hz)? 7.86-7.89 (1H5 m), 7.75-7.80 (2H，m)，7.45-7.55 (3H，m)，7·16 (1H，dd，J=8.1Hz， J=8.1Hz)，6.82-6.88 (2H，m)，6·68 (1H，ddd，J=8.3Hz，J=2.4Hz， J = 0.7Hz)，f.70-4.78 (1H，m)，3·78 (3H，s)，2·86 (2H，t， J二7.3Hz)，2.52-2.65 (2H，m)，1.05-1.65 (13H，m)，m/z=407。 (實施例285) S-138之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成3-甲氧基苯 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-138。 400MHz-1H-NMR 8.14 (1H, d? J-8.0Hz)5 7.87-7.89 (1H? m)? 7·77 (1H，d，J=8.0Hz)，7.47-7.55 (3H，m)，7·17 (1H，dd5 J=8.1Hz5 J=8.1Hz)，6.83-6.89 (2H，m)，6.68 (1H，ddd，J=8.3Hz，J=2.4Hz5 卜1.0Hz)，4·75 (1H，bs)，3·78 (3H，s)，2_88 (2H，t5 J=7.3Hz)， 2.53-2.66 (2H，m)，1.00-1.75 (15H，m)，m/z=421。 (實施例286) S-139之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲氧基苯 硫盼，以大致相同之方法合成S -1 3 9。 400MHz-1H-NMR 7.28 (2H5 d5 J=8.0Hz? 7.21 (1H5 dd5 J=8.0Hz J = 8.0Hz)，6.75-6.88 (5H，m)，3.80 (3H，s)，3·78 (3H，s)，3.70 (1H，q，J = 6.6Hz)，2.88-2.93 (2H，m)，2.57-2.70 (2H，m)，1.34 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） — 批衣-- (請先閎讀背面之注意事項再填頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 五、發明説明（237 ) (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=317 〇 (實施例287) S-RO之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大致相同 之方法合成S-140。 400MHz」H-NMR 7.31 (2H，d，J=8.8Hz)，7·23 (1H，dd，J二8·ΐΗζ， J=8.1Hz)，6:85-6.88 (2Η，m)，6.82 (2Η，d，J=8.8Hz)，6.77 (1Η， ddd，J = 8.2Hz，J=2.7Hz，J=1.0Hz)，3.80 (3H，s)，3.79 (3H，s)， 3.70 (1H，q，J=6.6Hz)，2.77-2.89 (2H，m), 2.49-2.64 (2H，m)， 1.64-1.80 (2H，m)，1.32 (3H，d，J=6.6Hz)，331。 (實施例288) S-141之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相同 之方法合成S· 141。 400MHz-1H-NMR 7.31 (2H5 d? J-8.8Hz)5 7.23 (1H? dd9 J-8.〇Hz? J = 8.0Hz)，6.85-6.89 (2H，m)，6.82(2H，d，J=8.8Hz)，6.76- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6·79 (1H，m)5 3.81 (3H，s)，3.79 (3H，s)5 3.71 (1H，q，Ρ6·6Ηζ)， 2.75-2.80 (2H? m)5 2.33-2.53 (2H5 m)5 1.53-1.62 (4H? m)5 1.33 (3H, d，J=6.6H)5 m/z=345 0 (實施例289) S-142之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲氧基苯 硫酚，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相同 之方法合成S-142。 400MHz」H-NMR 7.31 (2H，d，J=8.8Hz)，7.23 (1H，dd，卜8·〇Ηζ， -240- __ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 ___B7 五、發明説明（238 ) J = 8-0Hz)，，6.86-6.89 (2H，m)，6.83(2H，d，J=8.8Hz)，6.76-6·80 (1H，m)，3.81 (3H, s)，3·79 (3H，s)5 3.71 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.78 (2H，t，J=7.3Hz)，2.38-2.52 (2H，m)，1.50-1.60 (2H，m)， 1.36-1.50 (4H, m)，1.34 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=359。 (實施例290) S-143之合成 依S -1之合成法，將2，5 -二曱基苯硫紛改換成4 -甲氧基苯 硫S分’將1二溪-2 -鼠乙:fe改換成1，6 -二澳己奴，以大致相同 之方法合成S-143。 400MHz-,H-NMR 7.31 (2H? d? J=8.8Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.0Hz5 J = 8.0Hz)，6.87-6.90 (2H，m)，6.81-6.85 (2H，m)，6.76-6.80 (1H，m)，3·81 (3H，s)，3·79 (3H，s)，3·73 (1H，q，卜6·6Ηζ)， 2·78 (2H，t，J=7.3Hz)，2.38-2.51 (2H，m)，1.2 卜 1·59 (8H，m)， 1·35 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z二373 〇 (實施例291) S-144之合成 依S-Γ之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相同 之方法合成S-144。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz」H-NMR 7·32 (2H，d，J=8.8Hz)，7.24 (1H，dd，J=8.0Hz， J:8.0Hz)，6.88-6.91(2H，m)，6.83(2H，d，J=8.8Hz)，6.76-6.80 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3·79 (3H，s)，3.75 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.78 (2H，t，J:7.4Hz)，2.38-2.52 (2H，m)，1·4〇-1·6〇 (4H，m)， 1.20-1.30 (4H，m)，1.32-1.40 (2H，m)，1.37 (3H，d，J=6.6Hz)， m/z二387 o (實施例292) S-145之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -241 - —_ 510896 A7 B7 _________ 五、發明说明（239 ) _ - 依S-1冬合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4_甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷’以大致相同 之方法合成S-145。 400MHz-1H-NMR 7.29-7.33 (2H5 m)? 7.25 (1H, dd? J-8.〇Hz? 〇Hz), 6.92-6.99 (2H, ni)? 6.79-6.85 (2H? m), 3.83 (3H? s)5 3.79 (3H? s), 3.81-3.84 (1H? m), 2.78 (2H, t? J=7.4Hz)5 2.43-2.56 (2H，mj>，1.43-1.60 (4H，m)，1.19-1.40 (8H，m)，1.48 (3H， d，J = 5.9Hz)，m/z=401 0 (實施例293) S_146之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫盼改換成4_甲氧基笨 硫酚，將（RH+)-3-甲氧基-從-芊基甲胺改換成（Κ)·(+)-1-(1-茬基）乙胺，以大致相同之方法合成s_146。 400MHz」H-NMR 8·15 (1H，d，卜7·6Ηζ)，7.85-7.89 (1H，m)， 7.73 (1H，d，J = 8.2Hz)，7.62 (1H，d，J=6.6Hz)，7.42-7.52 (3H， m)，7.27-7.30 (2H，m)，6.75-6.80 (2H，m)，4.61 (1H，q，J=6.5Hz)， 3.78 (3H，s)，2·97 (2H，t，J二6.2Hz)，2.68-2.78 (2H，m)，1.48 (3H，d，J二6.5Hz)，m/z=337 0 (實施例294) S-147之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成甲氧基笨 硫盼’將1 - >臭-2 -氣乙^元改換成1，3 - ~〉臭丙坑，以大致相同 之方法合成S-147。 400ΜΗζ」Η-ΝΜΙΙ 8·15 (1H，d，J=7.8Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7.74 (1H，d，J = 8.3Hz)，7.64 (1H，d，J = 7.1Hz)，7.46-7.52 (3H m)，7.27-7.31 (2H，m)，6.77-6.82 (2H，m)，4.61 (1H，q，J = 6.5Hz)， -242- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 -----^ --- 五、發明説明（24〇 ) 3.78 (3H，，s)，2.79-2.92 (2H，m)，2.61-2.75 (2H，m)，I·73，1·81 (2H，m)，1.49 (3H，d，7=6.5Hz)，m/z=351。 (實施例295) S-148之合成 依S-l之合·成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相同 之方法合成S-148。 400MHz-lH-NMR 8.16 (1H? d? J-8.0Hz)5 7.85-7.88 (lH? m)5 7.74 (1H, d, J=8.3Hz), 7.64 (1H? d, J = 6.4Hz)? 7.45-7.53 (3H5 m)，7.28-7.31 (2H，m)，6.78-6.82 (2H，m)，4.62 (1H，q，J=6.4HZ)5 3·78 (3H，s)，2.78 (2H，t，J=6.7Hz)，2.49-2.63 (2H，m)，1.46麵 1.68 (4H，m)，1·49 (3H，d，J=6.4Hz)，m/z=365。 (實施例296) S-149之合成 依S:1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相同 之方法合成S-149。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H, d5 J=8.3Hz)? 7.83-7.88 (1H, m)5 7·74 (1H，d，J=8.0Hz)，7.63 (1H，d，J = 7.1Hz)，7.46-7.53 (3H， m)，7.28-7.32 (2H，m)，6·79-6·83 (2H，m)，4·62 (1H，q，J= 6.6Hz)，3·78 (3H，s)，2·78 (2H，t，J=7.3Hz)，2.48-2.61 (2H， m)，1.46-1.60 (4H，m)5 1.49 (3H，d，J=6.6Hz)，1.36-1.44 (2H5 m)，m/z=379 o (實施例297) S-150之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相同 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） " — " 510896 A7 B7 五、發明説明（241 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之方法合，成S-150。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H，d，J=8.0Hz)，7.82-7.88 (1H，m)， 7·74 (1H，d，J=8.3Hz)，7.65 (1H，d，J二7·1Ηζ)，7.41-7.54 (3H， m)，7·28-7·33_(2Η，m)，6.80-6.84 (2H，m)，4.63 (1H，q，J=6.4Hz)， 3·78 (3H，s), 2.75-2.79 (2H，m)，2.49-2.61 (2H，m)，1·24_1·58 (8H，m)，m/z = 393。 (實施例2$8) S-151之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成4-曱氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相同 之方法合成S-151。 400MHz」H-NMR 8.15 (1H，d，J二8·0Ηζ)，7.86-7.88 (1H，m)， 7.71- 7.77 (2H, m)? 7.46-7.54 (3H? m)? 7.29-7.32 (2H? m), 6.80- 6.84 (2H，m)，4·69 (1H，bs)，3.80 (3H，s)，2.77 (2H，t， J二7.5Hz)，2.51-2.64 (2H，m)，1.00-1.64 (13H，m)，m/z=407。 (實施例299) S-152之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲氧基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相同 之方法合成S-152。 400MHz-1H-NMR 8.15 (1H, d, J=8.0Hz), 7.86-7.89 (1H5 m), 7.71- 7.77 (2H, m), 7.45-7.54 (3H, m), 7.29-7.33 (2H? m), 6.80- 6.85 (2H5 m)? 4.66-4.76 (1H, m), 3.78 (3H5 s)5 2.78 (2H, t，J=7.3Hz)，2.51-2.64 (2H，m)，1.05-1.56 (15H，m)5 m/z=421。 (實施例300) S-153之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 -244 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填衰•裝 頁 訂 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（242 ) _ 苯硫酚，（以大致相同之方法合成S-1 53。 400MHz-1H-NMR 7.2l (1H, dd9 J=8.0Hz, J=8.0Hz)? 6.96-7.06 (1H，m)，6·82-6·86 (2H，m)，6.74-6.77 (1H，m), 3·80 (3H，s)， 3.70 (1H? q? J = 6.6Hz), 3.03 (2H? t? J = 6.0Hz)? 2.55-2.67 (2H5 m), 1·34 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=359 0 (實施例301) S-154之合成 依S-l之免成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大致相 同之方法合成S-154。 400MHz-lH-NMR 7.23 (1H, dd, J=8.3Hz? J-8.3Hz)? 6.97-7.06 (1H，m)，6.84-6.87 (2H，m)，6.74-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)5 3.70 (1H，q，J = 6.6Hz)，2.90-3.03 (2H，m)，2.49-2.65 (2H，m)， 1.66- 1.75 (2H，m)，1.33 (3H，d，J二6.6Hz), m/z=373。 (實施例3〇2) S-155之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1,4-二溴丁烷，以大致相 同之方法合成S-155。 400ΜΗζ-!Η-ΝΜΚ 7.23 (1H? dd, J = 8.1Hz? J-8.1Hz)5 6.97-7.06 (1H, m)，6·84-6·88 (2H，m)，6.76-6.78 (1H，m)，3·81 (3H，s)， 3.70 (1H，q，J=6.6Hz)，2·91 (2H，t，J = 6.6Hz), 2.37-2.53 (2H， m)? 1.53- 1.63 (4H, m)? 1.32 (3H5 d, J-6.6Hz), m/z=387 〇 (實施例303) S-156之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相 245 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 5 i 事 項 再 填ί齡 頁 訂 510896 A7 B7 五、發明説明（243 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 同之方法合成S-156。 400MHz-1H-NMR 7.23 (1H5 dd? J=8.0Hz, J = 8.0Hz)? 6.96-7.05 (1H5 m)，6.85-6.89 (2H，m)，6·75-6·79 (1H，m)，3·81 (3H，s)， 3.71 (1H，q，J=6.5Hz)，2.91 (2H，t，J二7.3Hz), 2.37-2.51 (2H， m)，1.50-1.59 (2H，m)，1.36-1.46 (4H，m)，1.33 (3H，d，J二6.6Hz)， m/z=401 o (實施例3p4) S-157之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相 同之方法合成S-157。 400MHz-1H-NMR 7.23 91H? dd? J-8.1Hz? J-8.1Hz)5 6.97-7.06 (1H，m), 6.86-6.89 (2H，m)，6.78-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)， 3.72 (1H? q, J = 6.6Hz)? 2.91 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.37-2.51 (2H, m)，1.51-1.58 (2H，m)，1.23-1.49 (6H，m)，1.34 (3H，d，J= 6.6Hz)，m/z=415 o (實施例305) S-158之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相 同之方法合成S-158。 400MHz」H-NMR 7.24 (1H，dd，J = 8.0Hz，J二8.0Hz)，6.97-7.05 (1H, m)，6.88-6.90 (2H，m)，6.78 (1H，m)，3·81 (3H，s)，3.74 (1H, q，J二6.7Hz)，2.91 (2H，t，J二7.3Hz)，2.38-2.51 (2H，m)， 1.20- 1.58 (8H，m)，1.36 (3H，d，J = 6.7Hz), m/z=429。 (實施例306) S-159之合成 246 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填彥•裝 頁 訂 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（244 ) 依S-1之合成法’將2,5 - 一曱基苯硫紛改換成2,3,5,6 -四氟 苯硫紛，將1 -溪-2-氯乙虎改換成1，8_二溴辛燒，以大致相 同之方法合成S-159。 400MHz-1H-NMR 7.22^7.26 (1H? m), 6.97-7.0.5 (1H? m), 6.89-6·92 (2H，m)，6.78-6.81 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3·77 (1H，q5 J=6.6Hz)，2.91(2H，t，J=7.4Hz)，2.40-2.54 (2H，m)，1.17-1.57 (12H，p)，1.40 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=443 o (實施例307) S-160之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫紛，將（RH + )-3-甲氧基苄基甲胺改換成^^⑴小 (1-莕基）乙胺，以大致相同之方法合成S-160。 400MHz-lH-NMR 8.15 (1H, d5 J=8.3Hz)? 7.84-7.89 (1H3 m)5 7.72 (1H，d，J二8.3Hz)，7.61 (1H，d，J=7.1Hz)，7.48 (1H，d， J二7.1Hz)，7.43-7.52 (3H，m)，6.95-7.03 (1H, m)，4.61 (1H，q， J = 6.6Hz)，3.06 (2H，t，J=6.1Hz)，2.65-2.75 (2H，m)，1·48 (3H， d，J=6.6Hz)，m/z=379。 (實施例308) S-161之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將卜溴-2-氯乙烷改換成ι，3-二溴丙烷，將（R)_(+)-3-甲氧基芊基甲胺改換成（11)-(+)-1-(1-萘基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-161。 400MHz-,H-NMR 8.16 (1H, d? J-8.0Hz)5 7.85-7.88 ( 1H? m)? 7.74 (1H, d5 J-8.3Hz), 7.61 (1H5 d? J=6.6Hz)? 7.44-7.52 (3H? m)，6.95-7.04 (1H，m)，4.60 (1H，q，卜6.5Hz)，2.93-3.05 (2H， -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 __B7 五、發明説明（245 ) m)，2.61-2.75 (2H，m)，1.68-1.78 (2H，m)，1.48 (3H，d，J=6.5Hz)， m/z=393 o ~ (實施例309) S-162之合成 依S-l之合_成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，將（RH+)-3-甲氧基-α-芊_基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之i方法合成S-162。 400MHz-丨H-NMR 8·17 (1H，d5 J=8.3Hz)，7.85-7.87 (1H，m)5 7.73 (1H，d，J二8.3Hz)，7.62 (1H，d，J=7.1Hz)，7.44-7.52 (3H， m), 6.95-7.04 (1H，m)，4.61 (1H，q，J = 6.6Hz)，2.90 (2H，t， J = 6.7Hz)，2.48-2.62 (2H，m)，1.57-1.63 (4H，m)，1.48 (3H，d， J = 6.6Hz)，m/z=407 0 (實施例310) S-163之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5_二溴戊烷，將（R)-( + )- 3 -甲氧基-α -芊基甲胺改換成苯基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-163。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz」H-NMR 8·17 (1H，d，J=8.3Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7·74 (1H，d，J=8.3Hz)，7.63 (1H，d，J=6.8Hz)，7.44-7.52 (3H， m)，6.95-7.04 (1H，m)，4.61 (1H，q，j=6.6Hz)，2.90 (2H，t， J = 7.2Hz), 2.48-2.62 (2H，m)，1.38-1.58 (6H，m)，1·49 (3H，d， J=6.6Hz)，m/z=421 o (實施例311) S-164之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基笨硫酚改換成2,3,5,6-四氟 -248 - —_______ ____---— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X29^^- 510896 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（246 ) 苯硫酚，，將1-溴-2-氯乙烷改換成1,6-二溴己烷，將（RH + )-3-甲氧基芊基甲♦胺改換成（R)-( + )-l-(l-萘基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-164。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H? d? J=8.3Hz), 7.85-7.88 (1H? m)? 7·74 (1H，d, J = 8.1Hz)，7.65 (1H，d，J=7.1Hz)，7.45-7.53 (3H， m)，6.98-7.02 (1H，m)，4·63 (1H，q，J=6.6Hz)，2.89 (2H，t， J二7.3Hz)，2」47-2·62 (2H，m)，1.23-1.57 (8H，m)，1.50 (3H，d， (實施例312) S-165之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（RH+)-3-甲氧基-α-芊基曱胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-165。 400MHz-丨H-NMR 8·13 (1H，d，J二8.3Hz)，7.87-7.89 (1H，m)， 7.78 (1H，d，J=8.0Hz)，7.47-7.56 (3H，m)5 6.95-7.04 (1H，m)， 4.79 (1H，q, J = 6.4Hz)，2.87 (2H，t，J二7.3Hz)，2.52-2.68 (2H， m)，1.02-1.70 (10H，m)，1.65 (3H，d，J二6.4Hz)，m/z=449。 (實施例313) S-166之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-α-芊基曱胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-166。 400MHz-1H-NMR 8.11 (1H? d? J = 8.5Hz)? 7.88-7.91 (1H5 m)5 7.80 (1H，d, J=8.3Hz)，7.44-7.57 (3H，m)，6.95-7.03 (1H，m)， 請 閱 讀 背 之 注 意 筆 項 再 頁 -249 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（247 ) 4.89(lH，bs)，2.88(2H，t，J=7.3Hz)，2.54-2.72 (2H，m)，1.00- 1.80 (15H，m)，m/z=4’63 0 (實施例314) S-167之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成5-氯-2-氫硫 基苯並噻唑，以大致相同之方法合成S-167。 400ΜΗζ-!Η-ΝΜΚ 7.80 (1Η, d5 J=1.7Hz)? 7.63 (1H, dd? J-8.6Hz5 J-1.2Hz), 7.18-7.28 (2H5 m)? 6.86-6.90 (2H, m)? 6.74-6.78 (1H，m)，3.80 (3H，s)，3.77-3.82 (1H，m)，3.43-3.47 (2H，m)， 2.85-3.00 (2H，m)，1·35 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z二378。 (實施例315) S-168之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成5-氯-2-氫硫 基苯並嘧唑，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以大 致相同之方法合成S-168。 400MHz」H_NMR 7.79 (1H，d，J=2.0Hz)，7·63 (1H，d，J二8·2Ηζ)， 7.19-7.27 (2Η, m), 6.87-6.89 (2Η? m), 6.77-6.79 (1Η? m), 3.80 (3Η, s)? 3.74 (1H, q5 J-6.6Hz)? 3.33-3.47 (2H5 m)5 2.55-2·72 (2H，m)，1.93-2.00 (2H，m)，1·35 (3H，d，J = 6.6Hz)， m/z=392 0 (實施例316) S-169之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成5-氯-2-氫硫 基苯並4唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大 致相同之方法合成S-169。 400MHz-1H-NMR 7.82 (1H5 d? J-2.0Hz)? 7.63 (1H5 d? J-8.5Hz)? 7.21-7.27 (2H, m)，6.87-6.90 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)， 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
頁 訂 250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 __B7 五、發明説明（248 ) 3.80 (3H, s), 3.73 (1H, q? J—6.6Hz), 3.32 (2H? t5 J=7.3Hz) 2.45-2.60 (2H5 m), 1.78-1.90 (2H, m), 1.59-1.65 (2H? m)3 1.34 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=406 o (實施例31·7) S-170之合成 依S-l之合成法’將2,5 - —甲基私硫紛改換成5 -氯-2 -氯硫 基苯並遠σ坐’將1 - >臭-2-氯乙：fe改換成1，5 -二溴戊垸，以大 致相同之方t法合成S-l7〇。 400MHz-1H-NMR 7.83 (1H, d? J=2.0Hz)5 7.63 (1H5 d? J=7.6Hz)5 7.20-7.27 (2H，m)，6.86-6.87 (2H，m)，6.75-6.78 (1H，m)， 3.81 (3H，s)，3.72 (3H，s)，3.72 (1H，q5 J = 6.6Hz)，3.31 (2H，t， J=7.3Hz)? 2.41-2.55 (2H? m)9 1.80 (2H, tt, J=7.3Hz5 J=7.3Hz)5 1.43-1.57 (4H，m)，1.34 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=420。 (實施例318) S-171之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成氣氫硫 基苯並4唑，將1 -溴·2_氯乙烷改換成1，6·二溴己烷，以大 致相同之方法合成s 7 1。 400MHz-lH-NMR 7.82-7.83 (1H5 m)? 7.63 (1H, dd5 J=8.6Hz5 J-1.7Hz)? 7.19-7.26 (2H, m)? 6.88-6.93 (2H? m)? 6.75-6.81 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1H，m)，3.82 (3H，s)，3.75-3.83 (1H，m)，3·30 (2H，t，J=7.3Hz)， 2.42-2.56 (2H，m)，1.79(2H，U，J=7.3Hz，J=7.3Hz)，l.3〇-1.56 (6H，m)，1.40 (3H，d，J=6.4Hz)，m/z=434。 (實施例319) S-172之合成 依S-1之合成法’將2，5-二甲基苯硫紛改換成5 -氯j·氫辟 基苯並嶁唑，將1-溴氯乙燒改換成丨，7·二溴庚烷，以大 -251 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（249 ) 致相同之方法合成S-172。 400MHz-1H-NMR 7.83 (1H, d5 J-2.2Hz)? 7.63 (1H? d5 J-8.3Hz)? 7.24-7.27 (2H，m)，6.89-6.92 (2H, m)，6.77-6.80 (1H, m)， 3·81 (3H，s): 3·77 (1H，q，J=6.6Hz)，3.31 (2H，t，J=7.3Hz)， 2.41-2.45 (2H，m)，1.79 (2H，tt，J = 7.3Hz，=7.3Hz)，1·2卜l·55 (8H，m)，1.40 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=448。 (實施例yO) S-173之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成5-氯-2-氫硫 基苯並噻唑，將1 -溴-2-氣乙烷改換成ι，8-二溴辛烷，以大 致相同之方法合成S-173。 400MHz-1H-NMR 8.83 (1H? d? J=1.6Hz)? 7.63 (1H? d? J=8.5Hz)? 7.22-7.27 (2H，m)，6.91-6.94 (2H，m)，6.80 (1H，dd，J=8.3Hz， J = 2.7Hz)，3·82 (3H，s)5 3.78-3.85 (1H，m)，3.31 (2H，t，J= 8.8Hz)，2.42-2.53 (2H，m)，1·79 (2H，tt，J=8.8Hz，J=8.8Hz)5 1.20-1.57 (10H，m)，1.43 (3H，d，J=6.3Hz)，111/2=462。 (實施例321) S-174之合成 依S -1之合成法’將2，5 -二曱基苯硫紛改換成5 _氣-2 -氫石J5L 基苯並嘧唑，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以大致相同之方法合成S-174。 m/z=398 0 (實施例322) S-175之合成 依S -1之合成法’射'2,5 - —甲基本硫紛改換成5 -氯-2 -氮硫 基苯並嘧唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，3_二溴丙烷，將 (R)-(+)-3-甲氧基-α-爷基甲胺改換成（R)·⑴小蕃基）乙 -252- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 裝| 本紙張尺度適用^國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐) ~ 510896 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（250 ) 胺，以大致相同之方法合成S-175。 400MHz」H-NMR 8.Γ8 (1H，d，J=7.3Hz)，7·84-7·88 (1H，m)， 7.73-7.76 (2Η，m)，7·64 (1Η，d，J=7.8Hz)，7.62 (1Η，d，J=8.3Hz)， 7.43-7.48 (3技，m)，7.23-7.26 (1H，m)，4.63 (1H，q，J=6.6Hz)， 3.35-3.50 (2H，m)，2.67-2.82 (2H，m)，2.01 (2H, tt，J二6.9Hz， J二6.9Hz)，1.50 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=412。 (實施例323) S-176之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成5-氯-2-氫硫 基苯並4唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，將 (R)-( + )-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-176。 lOOMHz^H-NMR 8.18 (1H，d，J二8.1Hz), 7.84-7.87 (1H，m)， 8.80 (1H，d，J=1.9Hz)，7.73 (1H，d，J二8.3Ηζ)，7·65 (1H，d5 J = 6.8Hz)? 7.62 (1H? d, J=8.3Hz)? 7.43-7.52 (3H? m), 7.23-7.26 (1H，m)，4·63 (1H，q，J=6.6Hz)，3.31 (2H，t，J = 7.2Hz5 2.56-2.70 (2H: m)，1.82-1.90 (2H，m)，1.68 (2H，tt，J二7.2Hz， J二7.2Hz)，1.49 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=426。 (實施例324) S-177之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成5-氯-2-氫硫 基苯並噻唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，將 (r)_( + )_3-曱氧基-α -芊基甲胺改換成（11)-( + )-1-(1-萘基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-177。 400MHz」H_NMR 8·17 (1H，d，J = 8.3Hz)，7.82-7.87 (2H，m), 7.71-7.42 (1H，m)，7.58-7.64 (2H，m)，7.41-7.52 (3H，m)， 請 先 閱 讀 背 5 意 事 項 再 填 頁 訂 -253- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（251 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.23-7.26 (1H，m)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)，3.30 (2H，t，J二7·3Ηζ)， 2.51-2.65 (2H? m)? f.79 (2H, tt5 J=7.3Hz, J=7.3Hz), 1.58-1.60 (4H，m)，1.49 (3H，d5 J=6.6Hz)，m/z=440。 (實施例32卩）S-178之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成5-氯-2·氫硫 基苯並嘍唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1,6-二溴己烷，將 (R)-( + )-3 - f氧基-α -芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-178。 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H, d, J=8.5Hz)? 7.82-7.88 (2H? m), 7.71-7.75 (1H，m)，7.65 (1H，d，J=7.1Hz)，7.62 (1H，d，J=8.5Hz)， 7.42-7.52 (3H，m)，7.23-7.26 (1H，m)，4.63 (1H，q，J = 6.6Hz)， 3.29 (2H, t，J=7.3Hz)，2.51-2.64 (2H，m)，1.78 (2H，tt，J=7.3Hz， J二7.3Hz)，1.32-1.56 (6H，m)5 1.50 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z= 454 ° (實施例326) S-179之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成5-氯-2-氫硫 基苯並噻唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將 (R)-(+)-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-179。 400MHz-丨H-NMR 8.15 (1H，d，J=8.3Hz)，7.86-7.88 (1H，m)， 7.82-7.83 (1H，m)，7.72-7.78 (2H，m)，7·62 (1H，dd，J = 8.6Hz， J=0.5Hz)，7.45-7.55 (3H，m)，7.23-7.26 (1H，m)，4.71 (1H，q， J = 6.6Hz)? 3.29 (1H5 t5 J-7.3Hz)5 2.50-2.66 (2H5 m), 1.71-1.80 (2H，m)，1.58 (3H，d，J=6.6Hz)，1.06-1.64 (8H，m)，m/z= 254- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 項 再 填衰獬 頁 510896 A7 __B7 五、發明説明（252 ) 468 0 (實施例327) S-1S0之合成 依S-1之合成法’將2,5 -二甲基苯硫紛改換成$备ο & 虱-2-氧硫 基苯並4唑_，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1,8-二溴辛燒，將 (R)-( + )-3-甲氧基爷基甲胺改換成（R)-( + )小（1_蕃基）乙 胺、以大致相同之方法合成S-180。 400MHz-IH-NMR 8.15 (1H5 d5 J=8.3Hz)5 7.85-7.88 (1H m) 7·83 (1H，d，J二2.4Hz)，7.45 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.71 (ih，d J = 6.8Hz)，7.62(lH，d，J = 8.6Hz)，7.45‘7.54(lH，m)，7.23-7·24 (1H，m)，4.70 (1H，q，J = 6.6Hz)，3.30 (2H，t，J=7.3Hz)， 2.52-2.65 (2H，m)，1.68-1.84 (2H，m)，1.56 (3H，d，J=6.6Hz), 1.06-1.59 (10H, m)，m/z=482 o (實施例328) S-181之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氣 -4-氫硫基吡啶，以大致相同之方法合成S-1 8 1。 400MHz-1H-NMR 7.23 (1H, d? J-8.0Hz)? 6.84-6.87 (2H? m)? 6.76-6.79 (1H; m)? 3.81 (3H5 s) 3.69 (1H5 q? J=6.6Hz), 3.06-3.19 (2H5 m)，2.50-2.66 (2H，m)，1.69 (2H，tt5 J二7.0Hz，J=7.0Hz)5 1.33 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=424，426 o (實施例329) S-182之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，以 大致相同之方法合成S-182。m/z=438, 440。 (實施例330) S-183之合成 -255 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 510896 A7 B7 五、發明説明（253 ) 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4 -氫硫基p比淀，將F-溴-2 -氯乙燒改換成1，4 -二溴丁燒，以 大致相同之方法合成S -1 83。m/z=452，454。 (實施例33】） S-184之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4 -氫硫基ρ比淀，將1 -溴-2 -氯乙燒改換成1，5 -二溴戊燒，以 大致相同之i方法合成S-184。 400MHz-1H-NMR 7.24 (1H? dd, J-8.0Hz? J=8.0Hz), 6.86-6.88 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，3.05 (2H，t，J=7.3Hz)，3.81 (3H， s)，3.71 (1H，q，J=6.5Hz)，2.38-2.52 (2H，m)，1.55 (2H，tt， J二7.1Hz，J二7.1Hz)，1.36-1.50 (4H，m)，1.34 (3H，d，J=6.5Hz)， m/z=466, 468 0 (實施例332) S-185之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以 大致相同之方法合成S-185。 400MHz-lH-NMR 7.24 (1H? dd3 J = 8.0Hz? J-8.0Hz)5 6.86-6.89 (2H, m)，6.76-6.81 (1H, m)，3·81 (3H, s)，3·72 (1H, q，J = 6.6Hz), 3.05 (2H, t, J-7.3Hz)? 2.37-2.52 (2H5 m)? 1.55 (2H, tt，J=7.2Hz，J=7.2Hz)，1.23-1.49 (6H，m)，1.34 (3H，d，J = 6.6Hz)， m/z二480, 482。 (實施例333) S-186之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以 -256- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再
頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 五、發明説明（254 ) 大致相同之方法合成S-186。 請 先 閲 讀 背 ί 事 項 再 填 im 頁 400MHz-1H-NMR 7.2¾ (1H? dd, J-8.2Hz? J=8.2Hz)? 6.87-6.90 (2H，m)，6.76-6.81 (1H，m)，3·81 (3H，s)，3.72 (1H，q，J=6.6Hz)， 3.05 (2H，t，J，=7.3Hz)，2·38-2·51 (2H，m)，1.55 (2H，tt，J=7.3Hz， J=7.3Hz)，1.20-1.49 (8H，m)，1.35 (3H，d，J二6.6Hz)，m/z=494, 496 〇 (實施例3^4) S-187之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以 大致相同之方法合成S-187。 訂 400MHz-1H-NMR 7.24 (1H? dd? J=8.0Hz9 J=8.0Hz), 6.88-6.90 (2H，m)，6.76-6.79 (1H, m)，3.81 (3H，s)，3·73 (1H，q，J=6.6Hz)， 3.06 (2H，t，J:7.3Hz)，2.39-2.53 (2H，m)，1.55 (2H，tt，J=7.3Hz， J二7.3Hz)，1.20-1.50 (10H，m)，1·35 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z= 508, 510 。 (實施例3 3 5) S-188之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將（R)-(+)-3-曱氧基-α-芊基甲胺改換成 (R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大致相同之方法合成S-188。 m/z=444, 446 0 (實施例336) S-189之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氣 -4-氫硫基吡啶，將1 -溴-2-氣乙烷改換成1，3-二溴丙烷，將 (RH+)-3-甲氧基-r苄基甲胺改換成（RH+)-i-(i_莕基）乙 -257- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（255 ) 胺，以大致相同之方法合成S-189。 400MHz」H-NMR 8.Γ7 (1H，d，J=7.8Hz)，7.85-7.88 (1H，n)， 7.74 (1H，d，J二8·0Ηζ)，7.60 (1H，d，J=6.8Hz)，7·44-7·52 (3H， m)，4.60 (1¾ q，J=6.5Hz)，3.08-3.21 (2H，m)，2.61-2.75 (2H， m)，1.69-1.76 (2H，m)，1.49 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=458, 460 0 (實施例337) S-190之合成 依S-l之會成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將1-溴-2-氯乙烷改換成1,4-二溴丁烷，將 (R)-( + )-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-190。 400MHz-丨H-NMR 8.40 (1H，d，J=8.0Hz)，7.82-7.88 (1H，m)， 7.69-7.75 (2H，m)，7.43-7.51 (3H, m)，4.04 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.47-2.70 (4H5 m)，1.78-1.82 (4H，m)，1.53 (3H, d，J=6.6Hz)， m/z二472, 474 。 (實施例338) S-191之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將1-溴-2-氣乙烷改換成1,5-二溴戊烷，將 (R)-( + )-3 -甲氧基-α -苄基曱胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-191。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H, d? J = 8.3Hz), 7.85-7.88 (1H, m)5 7.75 (1H，d, J二8.0Hz)，7.66 (1H，d，J = 6.8Hz), 7.45-7.53 (3H， m)，4.64 (1H，q，J=6.6Hz)，3.03 (2H，t，J二7.2Hz)，2.49-2.63 (2H, m)，1.35-1.60 (9H，m)，m/z=486，488 0 (實施例339) S-192之合成 -258 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先I 閱 I 讀 背I 面 I 之 I 事I 項 I 再 填I 舄 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • A7 _______B7 五、發明説明（256 ) 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將Γ-溴-2-氣乙烷改換成ι，6-二溴己烷，將 (R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)_(+)-i-(l-萘基）乙 胺，以大致祠同之方法合成S-192。 400MHz-lH-NMR 8.16 (1H? d? J=8.0Hz)? 7.86-7.89 (1H, m), 7.76 (1H，d，J=8:3Hz)，7.70 (1H5 bs)，7.46-7.54 (3H，m)，4·69 (1H，bs)，3、02 (2H，t，J=7.2Hz)，2.51-2.64 (2H，m)，1·25-1·60 (11H，m)，m/z=500, 502。 (實施例340) S-193之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，7-二溴庚燒，將 (RH + )-3-甲氧基-以-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(卜茬基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-193。 400MHz-1H-NMR 8.15 (1H, d, J = 8.3Hz)5 7.86-7.89 (1H? m)?7.70-7.78 (1H，m)，7.46-7.55 (3H，m)，4.74 (1H，bs)，3.03(2H，t，J=7.2Hz)，2.50-2.66 (2H，m)，1.05-1.65 (13H，m)，m/z二 514, 516 。 (實施例341) S-194之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氯 -4-氫硫基吡啶，將1-溴-2-氣乙烷改換成1,8-二漠辛燒’將 甲氧基-or -苄基甲胺改換成（R)-( + )-l-(卜菩基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-194。 400MHz-lH-NMR 8.15 (1H5 d? J=8.3Hz)? 7.86-7.89 (1H? m)?7.72-7.78 (2H, m), 7.46-7.54 (3H，m)，4.72 (1H，q，J=7.2Hz)， -259- 本纸張尺度適國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（257 ) 3.04 (2H，t，J=7.2Hz)，2·52-2·57 (2H，m), 1.00-1.56 (12H，m)， 1.58 (3H，d，J=6.2Hz)，，m/z=528, 530。 (實施例342) S-195之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 甲基苯硫酚，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-1-(1-莕基）乙胺，以大致相同之方法合成S-195。 m/z=447 0 (實施例343) S-196之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 -4-三氟曱基苯硫酚，將1 -溴-2-氣乙烷改換成1，3-二溴丙 烷，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-196。 400MHz-丨H-NMR 8.16 (1H，d，J = 8.0Hz), 7.84-7.86 (1H，m)， 7.73 (1H，d，J=8.0Hz)，7·60 (1H，d，J=6.8Hz)，7.43-7.51 (3H， m)，4.59 (1H，q，J=6.2Hz)，3.02-3.15 (2H，m)，2.60-2.74 (2H， m)，1.67-1.77 (2H，m)，1·48 (3H，d，J=6.2Hz)，m/z二461 o (實施例344) S-197之合成 依S-1之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 -4-三氟甲基苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己 烷，將（R)-( + )-3-甲氧基苄基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-197。 400MHz-丨H-NMR 8·17 (1H，d，J=8.2Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7.75 (1H，d，J = 8.3Hz)，7.66 (1H，d，J=6.8Hz)，6.45-7.53 (3H5 m)，4·64 (1H，q，J = 6.4Hz)，2·99 (2H，t，J = 7.3Hz)，2.50-2.63 -260 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（258 ) (2H，m)，1·48·1·60 (4H，m)，1.52 (3H，d，J=6.4Hz)，1.26-1.42 (4H，m)，m/z=503 〇 ♦ (實施例345) S-198之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 -4-三氟甲基苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚 烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-198。 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H5 d5 J-8.3Hz)? 7.85-7.88 (1H5 m)5 7·74 (1H，d，J=8.3Hz)，7·66 (1H，d5 J=6.8Hz)，7.45-7.52 (3H， m)，4·65 (1H，q，J = 6.4Hz)，3.00 (2H，t，J=7.4Hz)，2.50-2.63 (2H，m)，1.47-1.60 (4H，m)，1·52 (3H，d，J=6.4Hz)，1.23-1.41 (6H，m)，mlz二5\1。 (實施例346) S-199之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 -4-三氟甲基苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛 烷，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-199。 400MHz-lH-NMR 8.16 (1H? d? J = 8.3Hz)? 7.86-7.88 (1H? m), 7.75 (1H，d，J=8.3Hz)，7·69 (1H，d，J二6.1Hz)，7·45·7·53 (3H， m)，4.67 (1H，q，J=6.4Hz)，3·01 (2H，t，J=7.3Hz)，2.51-2.64 (2H, m)，1.20-1.70 (15H，m)，m/z=531。 (實施例347) S-200之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 -4-三氟甲基苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，10-二溴癸 261 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 m 頁 訂 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（259 ) 烷，將（RM+)-3·甲氧基-α-芊基甲胺改換成 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-200。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H? d, J=8.3Hz), 7.51-7.88 (1H? m)? 7.74 (1H? d? J=8.3Hz), 7.64(1H5 d3 J=7.1Hz)? 7.44-7.52 (3H? m)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)，3.02 (2H，t，J=7.4Hz)，2.50-2.62 (2H，m)，1.54-1.62 (2H，m)，1.49 (3H，d，J=6.6Hz)，1·00-1·54 (14H, m)，ιη/ζ=559 0 (實施例348) S-201之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,3,5,6-四氟 -4-三氟甲基苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，12-二溴十 二烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(i_ 苯基）乙胺，以大致相同之方法合成S-201。 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H? d? J=8.3Hz)5 7.85-7.88 (1H, m)5 7·74 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.66 (1H，d，J=7.1Hz)，7.45-7.53 (3H， m)，4.64 (1H，q，J=6.6Hz)，3.03 (2H，t，J=7.4Hz)，2.50-2.63 (2H，m)，1.20-1.63 (18H, m)，1.51 (3H，d5 >6.6Hz)，m/z=587。 (實施例349) S-202之合成 依S-l之合成法，將5-二曱基苯硫酚改換成2-異丙基苯 硫酚，將（R)-(+)-3-甲氧基苄基曱胺改換成（Rl·( + )-1-(1-萘基）乙胺，以大致相同之方法合成S-202。 400MHz-IH-NMR 8.16 (1H? d, J = 7.8Hz), 7.84-7.87 (1H? m)5 7·72 (1H，d，J = 8.0Hz)，7·63 (1H，d，J=7.1Hz)，7.41-7.54 (3H， m)，7.23-7.27 (2H，m)，7.13-7.16 (1H，m)，7.03-7.07 (1H，m)， 4·63 (1H，q，J=6.5Hz)，3.45-3.54 (1H，m)，3.04 (2H, t，J=6.2Hz)， -262 - — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公釐） 510896 A7 __B7 五、發明説明（260 )
2.81 (2H，t，J=6.8Hz)，1.48 (2H，d，J=6.5Hz)，1.19-1.22 (6H m)，m/z=349 〇 ’ (實施例350) S-203之合成 依S-l之合·成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-異丙基苯 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，3·二溴丙烷，將（R)^+)_3_ 甲氧基-π -芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-萘基）乙胺，以大 致相同之方j去合成S-203。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H? d? J=7.8Hz), 7.86 (1H3 d3 J-7.8Hz)? 7.73 (1H，d，J=8.0Hz)，7·63 (1H，d, J=7.3Hz)，7.43-7.51 (3H， m)，7.22-7.29 (2H，m)，7.08-7-17 (2H，m)，4.60 (1H，q，j = 6.4Hz)，3.42-3.50 (1H，m)，2.87-3.00 (2H，m)，2.62-2.76 (2H， m), 1.79-1.86 (2H, m)? 1.48 (3H, d? J = 6.4Hz)? 1.18-1.22 (6H, m)，m/z=363 0 (實施例351) S-204之合成 依S-Γ之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-異丙基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷’將（RH + )-3-甲氧基-α-芊基曱胺改換成（R)-( + )-l-(卜莕基）乙胺’以大 致相同之方法合成S-204。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H, d, J=8.0Hz)? 7.85-7.87 (1H? m)5 7.73 (1H, d5 J=8.3Hz)5 7.63 ( 1 H? d, J=6.8Hz)9 7.44-7.^1 (3H5 m)，7.22-7.27 (2H，m)，7.07-7.18 (2H，m)，4.61 (1H，q，J=6.5Hz)， 3.44-3.53 (1H，m)，2·85 (2H，t，J=6.8Hz)，2.51-2.65 (2H，m)， 1.63-1.70 (4H，m)，1·48 (3H，d，J=6.5Hz)，1·21 (6H，d，J=6.8Hz)， η\Ιτ=3ΊΊ ° -263- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 ____ B7 五、發明説明（261 ) (實施例352) S-205之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-異丙基苯 硫S分’將1-’/臭-2-氣乙燒改換成1，5_二溴戊燒，將 甲氧基- α-t基甲胺改換成（R)-(+M-(l-萘基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-205。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H? d5 J-8.0Hz)3 7.85-7.88 (1H5 m)5 7·73 (1H，d:J = 8.3Hz)，7.63 (1H，d，J=7.1Hz)，7.44-7.52 (3H， m), 7.22-7.28 (2H, m)? 7.08-7.18 (2H, m), 4.61 (1H, q, J=6.5Hz)9 3.42- 3.53 (1H，m)，2·85 (2H，t，J=7.3Hz)，2·49-2·62 (2H，m)， 1.59-1.67 (2H，m)，1.40-1.56 (4H，m)，1.48 (3H，d，J=6.5Hz)， 1·21 (6H，d，Ι = 6·8Ηζ)，m/z=391 o (實施例353) S-206之合成 依S -1之合成法，將2，5 -二甲基苯硫驗改換成2 -異丙基苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，將（RM+)-3-甲氧基-α -苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-206。 400MHz-丨H-NMR 8.17 (1H，d，J二8·0Ηζ)，7.85-7.88 (1H，m)， 7.73 (1H5 d5 J=8.3Hz), 7.64 (1H, d? J=6.8Hz), 7.41-7.52 (3H, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m)，7.21-7.29 (2H，m)，7.09-7.17 (2H，m)，4.62 (1H，q，J=6.5Hz)， 3.43- 3.53 (1H，m)，2·84 (2H，t，J=7.3Hz)，2.49-2.62 (2H，m)， 1.58- 1.66 (2H，m)，1.45-1.55 (2H，m)，1.25-1.45 (4H，m)， 1.49 (3H，m)，1.21-1.23 (6H，m)，m/z=405。 (實施例354) S-207之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2_異丙基冬 ___-264- ________ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（262 ) 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1,7-二溴庚烷，將（R)-(+)-3-曱氧基-α-芊基甲膨改換成（R)-(+)-l-(l-萘基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-207。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H, d? J=8.3Hz), 7.85-7.88 (1H? m)? 7.74 (1H，d，J=8.0Hz)，7.65 (1H，d，J=7.1Hz)，7.44-7.52 (3H， m)，7.22-7.29 (2H，m)，7.09-7.17 (2H，m)，4·63 (1H，q，J=6.6Hz)， 3.43-3.54 (1H, m)5 2.85 (2H, t, J=7.4Hz)? 2.49-2.62 (2H? m)5 2.57-1.65 (2H，m)，1.36-1.55 (4H，m)，1.49 (3H，d，J=6.6Hz)， 1.25-1.30 (4H，m)，1.20-1.25 (6H，m)，m/z=419。 (實施例355) S-208之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2_異丙基+ 硫酚，將1-溴-2·氣乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（Rh〇3_ 甲氧基_ α -芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺’以大 致相同之方法合成S-208。 400MHz-1H-NMR 8.18 (1H, d? J-8.5Hz), 7.85-7.88 (1H? m)? 7.74 (1H，d，J二8.0Hz)，7.65 (1H，d，J = 7.1Hz)，7·44-7·53 (3H’ m)，7.23-7.29 (2H，m)，7.09-7.17 (2H，m)，4·63 (1H，q，- 6.6Hz)，3.43-3.54 (1H，m)，2.85 (2H，t，J=7.4Hz)，2.50-2.62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2H，m), 1.58-1.67 (2H，m)，1.24-1.52 (10H，m)，l·50 (3H，d， J = 6.6Hz)，1·22 (6H，d，J=6.8Hz)，m/z=433。 (實施例356) S-209之合成 依S-l之合成法，將2,5·二甲基苯硫酚改換成2,4,5-二氯 苯硫酚，以大致相同之方法合成S-209。 400MHz」H-NMR 7.44 (1H，s)，7.29 (1H，s)，7·23 (1H，dd’ ____265· — 一-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 __B7 五、發明説明（263 ) J-8.3Hz5 J=8.3Hz)? 6.87-6.89 (2H, m), 6.76-6.79 (1H5 m)? 3·80 (3H，s)，3·76 (1Ή，q，J = 6.6Hz)，3·03 (2H，t，J=6.5Hz)， 2.70-2.85 (2H，m)，1.36 (3H，d5 J=6.6Hz)，m/z=389, 391。 (實施例357) s-2io之合成 依S-l之合成法，將2,5_二甲基苯硫酚改換成2,4,5-三氯 苯硫S分，將1 -溴-2-氯乙燒改換成1，3-二溪丙燒，以大致相 同之方法合成S-210。 400MHz-1H-NMR 7.44 (1H, s)? 7.30 (1H, s)? 7.22-7.25 (1H? m)，6.87-6.90 (2H，m)，6.77-6.80 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.74 (lH，q，J=6.5Hz)，2.89-3.03 (2H，m)，2.54-2.70 (2H，m)，1.77-1.85 (2H，m)，1.36 (3H，d，J=6.5Hz)，m/z=403, 405。 (實施例358) S-211之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4,5-三氯 苯硫醃，將1 -溴-2-氣乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相 同之方法合成S-21 1。 400MHz-1H-NMR 7.44 (1H, s)? 7.21-7.27 (2H? m)? 6.86-6.90 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H，q，J = 6.6Hz)， 2.86-2.91 (2H，m)，2.43-2.58 (2H，m)，1.58-1.76 (4H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.34 (3H5 d，J=6.6Hz)，m/z=419, 421。 (實施例3 59) S-212之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4,5-三氣 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相 同之方法合成S-212。 400MHz-丨H-NMR 7.44 (lH, s)，7.21-7.26 (2H，m)，6.87-6.90 -266- ____ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（264 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，3·81 (3H，s)，3.72 (1H，q，J=6.6Hz)， 2·89 (2H，t，J=7.3Hz)' 2.41-2.55 (2H，m)，1.64-1.71 (2H，m)， 1.43-1.56 (4H，m)，1.35 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=431，433。 (實施例36p) S-213之合成 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成2,4,5-三氯 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1,6-二溴己烷，以大致相 同之方法合、成S-213。 400MHz-lH-NMR 7.44 (1H, s), 7.21-7.26 (2H, m)? 6.87-6.90 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，3.81 (3H，s)，3·72 (1H，q5 J=6.6Hz)， 2·88 (2H，t，J = 7.3Hz)，2.39-2.53 (2H，m)，1.63-1.71 (2H，m)， 1.28-1.52 (6H，m)，1.34 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=445, 447。 (實施例361) S-214之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4,5-三氯 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，以大致相 同之方法合成S-214。 400MHz-丨H-NMR 7·44 (1H，s)，7·21-7·26 (2H，m)5 6.87-6.91 (2H，m)，6.76-6.80 (2H，m)，3.81 (3H，s)，3·73 (1H，q5 J=6.6Hz)， 2.89 (2H，t，J=7.3Hz)，2.39-2.53 (2H，m)，1.64-1.71 (2H，m)5 1.39-1.48 (4H? m), 1.25-1.37 (6H, m)5 1.35 (3H5 d, J=6.6Hz)5 m/z=459， 461 o (實施例362) S-215之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4,5_三氯 苯硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，以大致相 同之方法合成S-215。 267 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閎 讀 背 之 注 意 事 項 再 填衰_ 頁 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（265 ) 400MHz-lH-NMR 7.44 (1H? s)? 7.25 (1H, s), 7.24 (1H? dd? 1 = 8.OHz, J=8.0Hz), 6.87-6.90 (2H? m)? 6.76-6.^9 (1H? m)53.81 (3H，s)，3.73 (1H，q，J=6.6Hz)，2.89 (1H，t，J=7.3Hz)， 2.38-2.52 (2H，m)，1.64-1.71 (2H，m)，1·40-1·5〇 (4H，m)， 1.35 (3H, d，J=6.6Hz)，1.25-1.35 (6H，m)，m/z=473，735。 (實施例363) S-216之合成 依S_1之會成法，將2,5_二甲基苯硫酚改換成2,4,5-三氣 苯硫，將1-溴-2-氯乙燒改換成i，3-二溴丙燒，將（r)_(+)_ 3 -甲氧基-沈-芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-菩基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-216。 400MHz」H-NMR 8.20 (1H，d，J=8.0Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7·75 (1H，d，J=8.0Hz)，7·64 (1H，d，J=7.1Hz)，7·45-7·52 (3H， m)，7.43(lH，s)，7.29(lH，s)，4.63(lH,q，J=6.5Hz)，2.90-3.05 (2H，m)，2.64-2.80 (2H，m)，1.81-1.89 (2H，m)，ι·52 (3H， d5 J = 6.5Hz)，m/z=423, 425。 (實施例364) S-217之合成 依S -1之合成法’將2,5 -二甲基苯硫紛改換成2，4，5 -三氯 苯石无驗’將1 - >臭-2 -氣乙:fe改換成1，6-二 >臭己燒，將（r)_ (+)· 3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-217。 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H? d? J = 8.3Hz), 7.86-7.88 (1H5 m), 7.75 (1H，d，J=8.3Hz)5 7·66 (1H，d，J=6.8Hz)，7·45-7·53 (3H， m)5 7.44 (1H? s)3 7.23 (1H5 s)? 4.65 (1H, q5 J=6.6Hz), 2.86 (2H? t5 J-7.3Hz), 2.51-2.66 (2H? m)5 1.30-1.73 (8H? m)? 1.52-268- ^紙張尺度it用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ~ " 510896 A7 B7 五、發明説明（266 ) (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=465，467。 (實施例365) S-218之合成 依S -1之合成法，將2，5 -二曱基苯硫驗改換成2，4，5 -三氯 苯硫酚，將1·-溴-2-氯乙烷改換成1,7-二溴庚烷，將 3-曱氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-萘基）乙胺，·以 大致相同之方法合成S-2 1 8。 400MHz-1H:NMR 8.17 (1H? d? J=8.3Hz)? 7.86-7.88 (1H? m) 7.75 (1H，d, J = 8.3Hz)，7·68 (1H，d，J二6·6Ηζ)，7·45-7·53 (3H， m)，7.43 (1H，s)，7·24 (1H，s)，4·66 (1H，q，J=6.4Hz)，2.87 (2H，X J=7.3Hz)，2.5 卜2.64 (2H，m)，1.25-1.70 (l〇H，m)，1.53 (3H，d，J=6.4Hz)，111/2=423, 425 o (實施例366) S-219之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4,5-三氯 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（汉)-(+)_ 3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-葚基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-219。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H, d5 J = 8.3Hz), 7.86-7.89 (1H, m)5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7.75 (1H，d，J = 8.3Hz)，7·68 (1H，bs)，7.45-7.53 (3H，m)，7.44 (1H，s)，7·24 (1H，s)，4.67 (1H，bs)，2.88 (2H，t，J=7.3Hz)， 2.51-2.64 (2H，m)，1.23-1.71 (15H，m)，m/z=493，495。 (實施例367) S-220之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成6-乙氧基-2-氫硫基苯並噻唑，將丨_溴氣乙烷改換成1，3-二溴丙烷， 以大致相同之方法合成S-220。m/z=402。 __ · 269 _ 本紙張尺度適用中國國家；^YcNS ) A4規格（210X297公釐] ' 510896 A7 B7 五、發明説明（267 ) (實施例,368) S-221之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成6-乙氧基_2_ 氮硫基表並。塞峻’將1 - >臭-2 -氣乙坑改換成1，4 -二 >臭丁纟元’ 以大致相同各方法合成S-221。 400MHz-1H-NMR 7.71 (1H, d? J=8.8Hz)? 7.20-7.24 (2H? m)? 6.98 (1H，dd，J=9.0Hz，J=2.4Hz)，6.87-6.89 (2H，m)，6.77 (1H, ddd，J=8.0Hz)，J=2.4Hz，J=1.0Hz)，4·06 (2H，q，J=6.9Hz)， 3.80 (3H, s), 3.28 (2H, t5 J = 7.5Hz)5 2.45-2.61 92H5 m)5 1.75-1.88 (2H，m)，1.58-1·70 (2H，m)，1·44 (3H，t，J=7.5Hz)，1.35 (3H? d? J = 6.9Hz), m/z=416 0 (實施例369) S-222之合成 依S-l之合成法’將2,5-二甲基苯疏酴改換成6 -乙氧基_2_ 氫硫基苯並嘍唑，將1-溴-2-氯乙烷改換成ι，5-二溴戊燒， 以大致相同之方法合成S-222。 400MHz-lH-NMR 7.23 (1H? d3 J=8.8Hz)5 7.20-7.25 (2H m) 6.99 (1H，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz)，6.87-6.90 (2H，m) 6 76 6.77 (1H, m)，4.03-4.11 (2H，m)，3.81 (3H，s)，3.72 (1H q J = 6.6Hz)，3.27 (2H，t，J=7.6Hz)，2.41-2.54 (2H，m) { ?4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.82 (2H, m), 1.41-1.56 (4H, m)5 1.44 (3H? t5 J-6.8Hz)? 1 34 (3H, d, J=6.6Hz), m/z=430. (實施例370) S-223之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成6_乙氧芙 氫硫基本並魂吐’將1 - >臭-2 -乳乙燒改換成1 6 _ _ 、 以大致相同之方法合成S-223。 -270 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（268 400MHz.1H.NMR 7.73 (1H5 d5 J^9.〇Hz)5 7.20-7.25 (2H, m)? 6·99 (1H，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz)，6.88-6.90 (2H，m)，ό·77 (1H，ddd5 J-8.3Hz，J-2.4Hz，J=l.〇Hz)，4.06 (2H，q，J=7.〇Hz)， 3.81 (3H, s)v 3.7j (1H, q, J~6.〇Hz), 3.27 (2H? t3 J=7.3Hz) 2·40-2·53 (2H，m)，1.74-1.81 (2H，m)5 1.25-1.53 (6H，m)， 1·44 (3H，t，J=7.0Hz)，1·35 (3H，d，J=6.0Hz)，m/z=444。 (實施例3^1) S-224之合成 依S-1之合成法，將2，5-一甲基苯硫酚改換成6 _乙氧基_2· 氫硫基苯並4唑，將1-溴-2-氯乙烷改換成丨，7_二溴庚烷， 以大致相同之方法合成S-224。 40_HZ」H-NMR 7.72 (1H，d，Ρ9·0Ηζ)，7.25 (2Η，如，j=6 9Ηζ J二6.9Hz)，7.21 (1H，d，卜2·4ΗΖ)，6.98 (1H，叫卜9 〇Hz，>
2·4Ηζ)，6.78-6.82 (1H，m), 4.06 (3H，q，j=7 〇hz) 3 82 (3H s)，2.79-3.85 (1H，m)，3.27 (2H，t，J=7.3Hz)5 2 43’·2 56 (2h m)，1.73-1.80 (2H，m)，1.18-1.57 (11H，m)，144 (3H t ^ 7.0Hz)，m/z二458 0 5 (實施例372) S-225之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成6_乙氧美 氫硫基苯並噻唑，將1-溴-2-氣乙烷改換成丨，8_二声辛· 以大致相同之方法合成S-225。 400ΜΗζ-!Η-ΝΜΚ 7.23 (1H? d5 j=g.8Hz), Ί ,2\.η 9ά ·Ζ4 (2Η，πι)， 6.99 (1Η, dd, J = 8.8Hz? J=2.7Hz), 6.87-6 91 UH, m)9 6 76^ 6.80 (1H，m)，4.06 (2H，q，J=7.0Hz)，3.81 (3H q ” v 3·75 (ih， q，J = 6.6Hz)，3·28 (2H，t，J=7.3Hz)，1.99-2.53 (2H m) i 74 271 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 510896 B7 五、發明説明（269 ) 1.81 (2H，m), 1.24-1.48 (10H，m)，1.44 (3H，t, J=7.0Hz)，1.37 (3H, d, J = 6.6Hz)，m/z’=472 〇 (實施例373) S-226之合成 依S-l之合_成法，將2,5·二曱基苯硫酚改換成6-乙氧基-2-氫硫基苯並噻唑，將（R)-(+)-3-甲氧基-沒-芊基甲胺改換成 (R)-( + )-1-(1-各基）乙胺，以大致相同之方法合成S-226。 m/z=408 〇 (實施例374) S-227之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成6-乙氧基-2-氫硫基苯並嘧唑，將1 -溴-2-氣乙烷改換成1，3-二溴丙烷， 將（RM + )-3 -甲氧基-α -苄基甲胺改換成（R)-(+)-i_(i-萘基） 乙胺，以大致相同之方法合成S-227。m/z=422。 (實施例375) S-228之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成6-乙氧基-2-氫硫基笨並噻唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷， 將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)_( + )小（i_萘基） 乙胺，以大致相同之方法合成S-228。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-1H-NMR 8.18 (1H, d, J=8.3Hz)? 7.84-7.88 (1H, m)? 7·73 (1H，d，J=8.3Hz)，7.70 (1H，d，J = 9.0Hz)，7.65 (1H，d， J = 7.1Hz)，7.44-7.52 (3H，m)，7.20 (1H，d，J=2.4Hz)，6.97 (1H, dd, J=9.0Hz，J=2.4Hz)，4.63 (1H，q，J=6.6Hz)，4.05 (2H，q， J二7.0Hz)，3.28 (2H，d，J=9.2Hz，J=1.2Hz)，2.55-2.69 (2H，m)， 1.8 卜 1.90 (2H，m)，1.63-1.72 (2H，m)，1.50 (3H，d，J=6.6Hz)， 1.43 (3H，t，J=7.0Hz)，m/z=436 0 -272- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（270 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例376) S-229之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫紛改換成6-乙氧基 氫硫基苯並嘧唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊坑’ 將（R)-( + )_3-，甲氧基-α-爷基甲胺改換成（r)-(+)- 1-(1-各基） 乙胺，以大致相同之方法合成S-229。 400MHz-丨H-NMR 8·17 (1H，d，J=8_3Hz)，7.83-7.88 (1H，m), 7·73 (1H，屯 J=8.0Hz)，7.72 (1H，d，J=8.8Hz)，7·64 (1H，d， J = 7.3Hz)，7.44-7.52 (3H，m)，7.20 (1H，d，J=2.4Hz)，6.98 (1H， dd，J=9.0Hz，J=2.7Hz)，4.62(lH，q，J = 6.5Hz)，4.06(2H，q， J = 7.0Hz)，3.27(2H，t，J=7.3Hz)，2.52-2.65 (2H，m)，1.7〇- 1·82 (2H，m)，1·49 (3H，d，J = 6.5Hz)，1.44 (3H，t，J = 7.〇Hz)， 1.41-1.60 (4H，m), m/z=450 0 (實施例377) S-230之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成6-乙氧基-2-氫硫基苯並噻唑，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，6-二溴己烷， 將（R)-( + )-3-甲氧基-a-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基） 乙胺，以大致相同之方法合成S-230。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H? d? J=8.5Hz)5 7.82-7.88 (1H? m)5 7.71-7.75 (2H，m)，7·66 (1H，d，J=7.0Hz)，7.41-7.53 (3H，m)， 7.20 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.8Hz, J=2.7Hz)5 4.64 (1H，q，J=6.4Hz)，4.05 (2H，q，J=7.0Hz)，3·26 (2H，t，J=7.3Hz)， 2.50-2.64 (2H, m)，1.73-1.81 (2H，m)，1.30-1.55 (6H，m)，1.51 (3H，d，J=6.4Hz)，1.43 (3H，t，J二7·0Ηζ)，m/z=464。 (實施例378) S-231之合成 -273 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填
訂 Μ 510896 A7 B7 五、發明説明（271 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l<合成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成6-乙氧基-2-氫硫基苯並嘍唑，將^1-溴-2-氣乙烷改換成1，7-二溴庚烷， 將（R)-( + )-3-甲氧基- π-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-萘基） 乙胺，以大孳相同之方法合成S-23 1。 400MHz-lH-NMR 8.15 (1H? d, J=8.3Hz), 7.86-7.88 (1H? m)5 7.72-7.78 (2H，m)，7·72 (1H, d，J=9.1Hz)，7.45-7.55 (3H，m)， 6.98 (1H，叫，J = 8.8Hz，J=2.4Hz)，4.72 (1H，q，J二6.4Hz)，4.05 (2H，q，J二7.0Hz)，3.25 (2H，t，J = 7.3Hz)，2.52-2.66 (2H，m)， 1.64-1.82 (2H，m)，1.59 (3H，d，J=6.4Hz)，1.43 (3H，t，J=7.0Hz)， 1.03- 1.68 (8H，m)，m/z=478。 (實施例379) S-232之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成6-乙氧基-2-氫硫基苯並嘍唑，將1 -溴-2-氣乙烷改換成1，8-二溴辛烷， 將（R)-( + )-3-甲氧基芊基曱胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基） 乙胺，以大致相同之方法合成S-232。 400MHz」H-NMR 8.16 (lH，d，J二8.5Hz)，7.86-7.88 (1H，m)， 7.68- 7.76 (3H，m)，7.45-7.53 (3H，m)，7·21 (1H，d，J=2.4Hz)， 6.98 (1H? dd, J=8.8Hz, J = 2.4Hz)5 4.67 (1H, q, J=6.4Hz)? 4.06 (2H，q，J = 7.0Hz)，3.27 (2H，t，J = 7.4Hz)，2.51-2.64 (2H，m)， 1.69- 1.80 (2H，m)，1.54 (3H，d，J=6.4Hz)，1.43 (3H，t，J=7.0Hz)， 1.20-1.60 (10H，m)，111/2=492 o (實施例380) S-233之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二氯苯 硫酚，將（R)-( + )-3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l- -274 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂 297公釐） 請 先 閲 讀 背 冬 I 事 項 再 填
訂 510896 A7 B7 五、發明説明（272 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 萘基）乙踪1，以大致相同之方法合成S-233。m/z=375。 (實施例381) S-234之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二氯苯 硫S分’將1 - :/臭-2-氣乙坑改換成1，3- — >臭丙燒’將（R)-(+)-3** 曱氧基-α -芊基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-234。 400MHz-lH：：NMR 8.18 (1H? d? J=7.6Hz)5 7.84-7.89 (1H? m)5 7.74 (1H，d，J二8·3Ηζ)，7.63 (1H，d，J=7.1Hz)，7.45-7.57 (3H， m)，7.34-7.56 (1H，m)，7.33-7.34 (2H，m)，4.62 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.88-3.04 (2H，m)，2.63-2.78 (2H，m)，1.79-1.87 (2H，m)，1·50 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z==389 0 (實施例382) S-235之合成 依S- l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,4-二氣苯 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成ι，4-二溴丁烷，將（R)-( + )-3_ 曱氧基-σ -苄基甲胺改換成（r)-( + )_ι_(ΐ-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-235。 400MHz-1H-NMR 8.18 (1H5 d5 J=8.0Hz), 7.86-7.88 (1H, m)5 7.75 (1H，bs)，7·67 (1H，bs)，7.45-7.53 (3H，m)，7.35-7.36 UH，m)，7.13-7.14 (2H，m)，4.61-4.69 (1H，m)5 2.84-2.89 (2H， m)，2.52-2.68 (2H，m)，1.48-1.73 (7H，m)，m/z=403。 (實施例383) S-236之合成 依S -1之合成法，將2，5 -二甲基苯硫紛改換成2，4 ·二氯苯 硫紛，將丨_溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，將（R)-(+)-3_ 甲氧基-α-苄基甲胺改換成（{1)-(+)-1-(1-莕基）乙胺，以大 -275- 本、氏張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2Η)X 297公釐 請 先 閱 讀 背 δ ί 事 項 再
頁 訂 510896 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（273 ) 致相同之方法合成S-236。 400MHz-IH-NMR 8.18 (1H, d? J = 8.0Hz)? 7.86-7.88 (1H? m), 7·75 (1H，d，J = 8.3Hz)，7·65 (1H，d，J = 7.1Hz)，7.45-7.53 (3H， m)，7·35-7·37.(1Η，m)，7.14-7.16 (2H，m)5 4·64 (1H，q，J=6.4Hz), 2.87 (2H, T，J = 7.3Hz)，2.51-2.64 (2H，m)，1.60-1.68 (2H，m)， 1.42-1.58 (4H，m)，1·51 (3H，d，J=6.4Hz)，m/z=417。 (實施例3g4) S-237之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,5-二氯苯 硫酚、將1-溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，將（R)-( + )-3-甲氧基-α -芊基甲胺改換成（R)-( + )-l-(l-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-237。 400MHz」H-NMR 8·20 (1H，d，J二8.0Hz)，7.84-7.87 (1H，m)5 7.74 (1H? d, J-8.0Hz)? 7.66 (1H? d, J=7.1Hz)? 7.44-7.52 (3H, m)，7.19-7.25 (2H，m)，7.03 (1H，dd，J = 8.5Hz，J=2.4Hz)，4.62 (1H, q, J = 6.6Hz)? 2.90-3.06 (2H5 m)? 2.62-2.80 (2H? m)3 1.86 (2H，tt，J = 7.0Hz，J二7·0Ηζ)，1.50 (3H, d，J二6·6Ηζ)，m/z二389。 (實施例385) S-238之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,5-二氯苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-π -苄基甲胺改換成（R)-(+)-1-(1-萘基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-238。 400MHz-丨H-NMR 8.18 (1H，d，J二8.3Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7·73 (1H，d，J二8.ΟΗζ)，7·64 (1H，d，J=6.8Hz)，7.44-7.53 (3H， m)，7.23-7.26 (1H，m)，7.14 (lH，d，J = 2.4Hz)，7.03 (1H，dd， 請 先 閱 讀 背 δ 5 ί 事 項 再 填
訂 276- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 510896 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（274 ) J=8.6Hz，J=2.4Hz)，4·63 (1H，q，J=6.5Hz)，2·87 (2H，t，J=7.3Hz)， 2.51-2.64(2H，m)，r.68(lH，tt，J=7.3Hz，J=7.3Hz)，1.30-1.56 (6H，m)，1.50 (3H，d，J=6.5Hz), m/z=431。 (實施例380 S-239之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,5-二氯苯 硫酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1,7-二溴庚烷，將（R)-(+)-3-甲氧基-泛基甲胺改換成（R)-( + )-1-(1-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-239。 400MHz-1H-NMR 8.16 (1H? d5 J=8.3Hz), 7.86-7.88 (1H5 m)3 7.75 (1H，d，J=8.0Hz)，7.70 (1H，d5 J=7.1Hz)，7.45-7.53 (3H， m)，7.23 (1H，s)，7.14 (1H，d，J=2.4Hz)，7.03 (1H，d，J=2.4Hz， J = 6.3Hz)，4.68(lH，q，J=6.4Hz)，2.87(2H，t，J=7.3Hz)，2.50-2·65 (2H，m)，1.66 (2H，tt，J = 7.3Hz，7.3Hz)，1.55 (3H, d， J = 6.4Hz)? 1.05-1.60 (8H, m), m/z=445 0 (實施例387) S-24〇之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2,5-二氯苯 硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，8-二溴辛烷，將（R)-(+)-3-曱氧基-α -芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大 致相同之方法合成S-240。 400MHz-1H-NMR 8.16 (1H, d5 J=8.3Hz)5 8.85-8.88 (2H, m)5 7·75 (1H，d5 J=8.3Hz)，7·70 (1H，d，J = 7.1Hz)，7.45-7.54 (3H， m)，7.24 (1H，s)，7·14 (1H，d，J=2.4Hz)，7.02 (1H，dd，J = 8.5Hz， J二2·4Ηζ)，4.69 (1H，q，J = 6.5Hz)，2.86 (2H，t，J=6.8Hz)，2.51-2.65 (2H，m)，1.66 (2H，tt，J = 6.8Hz, J = 6.8Hz)，1·55 (3H，d， -277- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 5 I 事 項 再 填彥•装 頁 訂 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _______B7五、發明説明（275 ) J=6.5Hz)，1.03-1.55 (10H，m)，m/z=459 〇 (實施例388) S-241之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-三氟甲氧 基苯硫酚，聛（R)-( + )-3-甲氧基芊基甲胺改換成（rh+)_ 1-(1-秦基）乙胺’以大致相同之方法合成S-241。m/z=3 9 1。 (實施例389) S-242之合成 依S-1之會成法，將2,5-二曱基苯硫酚改換成4-三氟甲氧 苯硫酚，將1-溴-2-氣乙烷改換成丨，3_二溴丙烷，將+ 3-曱氧基-α-芊基曱胺改換成+ 莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-242。 400MHz-lH-NMR 8.16-8.20 (1H? m)? 7.82-7.89 (1H? m)5 7.74 (1H，d，J=8.0Hz), 7·62 (1H，d，J=6.6Hz)，7.44-7.52 (3H，m)， 7.27-2:30 (2H，m)，7.08-7.11 (2H，m)，4.61 (1H，q，J=6.6Hz)， 2.88-3.05 (2H? m), 2.61-2.76 (2H? m)? 1.77-1.85 (2H3 m), 1.49 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=405 o (實施例390) S-243之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-三氟甲氧 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（R)-( + )_ 3-甲氧基-α-苄基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-萘基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-243。 400MHz」H-NMR 8·10 (1H，d，J = 8.3Hz)，7.78-7.81 (1H，m)， 7·66 (1H，d，J=8.3Hz)，7.57 (1H5 d，J=6.8Hz)5 7.3 7-7.45 (3H， m)，7.21-7.24 (2H，m)，7.03-7.05 (2H，m)，4·55 (1H，q，J= 6·6Ηζ)，2.80 (2H，t，J二7.3Hz)，2.41-2.55 (2H，m)，1.49-1.57-278-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " ' 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（276 ) ， (2H，m)，1.18-1.45 (8H，m)，1·42 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z= 461° (實施例391) S-244之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-三氟甲氧 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成丨，8-二溴辛烷，將（R)_(+)_ 3-甲氧基-“-芊基甲胺改換成苯基）乙胺，以 大致相同之、方法合成S-244。 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H，d，J = 8.3Hz)，7.85-7.88 (1H，m)， 7·74 (1H，d，J=8.0Hz)，7.65 (1H，d，J=7.1Hz)，7.44-7.53 (3H， m), 7.28-7.33 (2H，m)5 7.10_7·13 (2H，m)，4.64 (1H，q，J二 6.6Hz)，2.87 (2H，t，J=7.4Hz)，2.49-2.62 (2H，m)，1.56-1.65 (2H，m)，1.46-1.55 (2H，m)，1.50 (3H，d，J=6.6Hz)，1.33-1.42 (2H，m)，1.23-1.30 (6H，m)，m/z=475 0 (實施例392) S-245之合成 依S-l之合成法，將2,5·二甲基苯硫酚改換成2-氯芊硫 醇，以大致相同之方法合成S-245。 400MHz-1H-NMR 7.33-7.38 (1H? m)5 7.28-7.3 1 (1H, m)? 7.47-7.26 (3H, m)9 6.87-6.88 (2H, m)5 6.78 ( 1 H? ddd5 J = 8.1Hz, J-2.4Hz, J^l.OHz), 3.81 (3H? s)? 3.77 (2H? s)5 3.70 (1H? q? J=6.5Hz)5 2.57-2.73 (4H5 m)5 1.33 (3H, d5 J=6.5Hz), m/z= 335 〇 (實施例393) S-246之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-氯芊硫 醇，將1 -溴-2-氯乙烷改換成ι，3-二溴丙烷，以大致相同之 ___ - 279 - ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（277 ) 方法合成S-246。 4007.32-7.37 (2H，m)，，7.14-7.25 (3H，m)，6.86-6.88 (2H，m)， 6·77 (1H，ddd，J=8.3Hz，J=2.7Hz，J=1.0Hz)，3.80 (5H，s)，3·71 (1H，q，】=6·6·Ηζ)，2.44-2.61 (4H，m)，1.70-1.78 (2H，m)，1.32 (3H，d，J = 6.6Hz), m/z=349 o (實施例394) S-247之合成 依S-l之會成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-氯芊硫 醇，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，以大致相同之 方法合成S-247。 400MHz-IH-NMR 7.32-7.36 (2H, m), 7.14-7.27 (3H? m)? 6.88-6·89 (2H，m)，6.76-6.79 (1H, m)，3.81 (3H，s)，3.80 (2H，s)， 3.73 (1H, q, J-6.6Hz)? 2.38-2.51 (4H? m), 1.30-1.60 (6H? m)5 1.35 (3H，d，J = 6.6Hz)，m/z=377。 (實施例395) S-248之合成 依S-Γ之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-氯芊硫 醇，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相同之 方法合成S-248。 400MHz-,H-NMR 7.33-7.36 (2H? m)? 7.14-7.27 (3H? m), 6.87-6.90 (2H, m), 6.74-6.79 (1H? m)? 3.81 (5H? s), 3.72 (1H, q? J二6.6Hz)，2.37-2.51 (4H，m)，1.56 (2H，tt，J二7.3Hz，J=7.3Hz)， 1.40-1.49 (2H，m)，1.20-1.38 (4H，m)，1.34 (3H，d，J二6·6Ηζ， m/z=3 91 0 (實施例396) S-249之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-氯芊硫 請 先 閱 讀 背 i 事 項 再
頁 訂 280- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（278 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醇，將（RH + )-3-甲氧基-α-苄基曱胺改換成（RH + )-l-(l-萘 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-249。 400MHz」H-NMR 8.16 (1H，d，J=8.0Hz)，7.85-7.87 (1H，m)， 7·74 (1H，d，J=8.3Hz)，7.65 (1H，d，J=6.8Hz)，7.44-7.53 (3H， m)，7.24-7.34 (2H，m)，7.13-7.18 (2H，m)，4.60 (1H，q，J = 6.6Hz)，3·77 (2H，s)，2.63-2.78 (4H，m)，1·48 (3H，d，J=6.6Hz)， m/z=355 o (實施例397) S-250之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-氣芊硫 醇，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，將（R)-( + )-3-甲 氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-250。 400MHz-1H-NMR 8.16 (1H3 d5 J-8.3Hz)5 7.84-7.88 (1H5 m)5 7.74 (1H，d，J=8.3Hz)5 7·63 (1H，d，J二6·8Ηζ)，7.44-7.52 (3H， ηι)，7.28-7.34 (2H，m)，7.12-7.18 (2H，m)，4·62 (1H，q，J=6.6Hz)， 3.79 (2H, s)? 2.45-2.72 (4H? m)? 1.75-1.81 (2H5 m)9 1.49 (3H, d，J = 6.6Hz)，m/z二369。 (實施例398) S-251之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-氯芊硫 醇，以大致相同之方法合成S-251。 400MHz-1H-NMR 7.21-7.26 (3H? m)? 7.15-7.19 (2H? m)5 6.85-6.87 (2H，m)，6.76-6.80 (1H，m)，3·81 (3H，s)，3·68 (1H，q， J = 6.6Hz)，3.58 (2H，d, J = 2.0Hz)，2.49-2.67 (4H，m)，1.33 (3H， d，J = 6.6Hz)，m/z=335 0 -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 閱 讀 背 面 5 意 事 項 再 填 頁 訂 510896 A7
(實施例399) S-252之合成 依S -1之合成法，將2，5 -二甲基苯硫酚改換成 & # 醇，將1 -溴-2-氯乙烷改換成ι，3-二溴丙烷，以大致相同、 方法合成S-2_52。 ^ 400MHz-,H-NMR 7.19^7.27 (5H5 m)5 6.85-6.87 (2H? m)5 6.76- 6.79 (1H，m)，3·80 (3H，s)，3.69 (1H，q5 J = 6.6Hz)，3.63 (2H， s)，2·35-2·5、9 (4H，m)，1.63-1.73 (2H，m)，1.32 (3H，d，J= 6·6Ηζ)，m/z=349 o (實施例4〇0) S-253之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-氯芊硫 醇，將（R)-( + )-3-甲氧基-泛-芊基曱胺改換成（R)-( + )-l-(l_莕 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-253。m/z=355。 (實施例401) S-254之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成氯+硫 醇，將1-溴-2-氯乙烷改換成ι，3-二溴丙烷，將（幻-(+)-3-甲 氧基-Q -芊基曱胺改換成（R)-( + )_ 1-(1-莕基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-254。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 400MHz-lH-NMR 8.17 (1H? d, J=2.1Hz)? 7.85-7.88 (1H? m)? 7.73-7.75 (1H5 d, J = 8.1Hz), 7.62 (1H, d5 J=7.4Hz)? 7.45-7.53 (3H，m)，7.17-7.25 (4H，m)，4.60 (1H，q，J=6.6Hz)，3·61 (2H， s)? 2.55-2.71 (2H? m)5 2.37-2.48 (2H5 m)? 1.70-1.78 (2H? m)? 1.48 (3H，d，J=6.6Hz)，m/z=369 0 (實施例402) S-255之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-17奎琳硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)X297公釐） -282-_____ 510896 Α7 Β7 五、發明説明（280 酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，4-二溴丁烷，以大致相同之 方法合成S-255。 1 400MHz-1H-NMR 7.83-7.88 (2H? m)5 7.69 (1H? d, J=8.0Hz)? 7.59-7.63 (1H, m), 7.37-7.41 (1H? m)? 7.15-7.24 (2H? m), 6.86-6.90 (2H? m)? 6.73-6.78 (1H? m), 3.78 (3H? s)? 3.73 (1H? q, J二6.8Hz)，3.30 (2H，t，J二6.8Hz)，2.47-2.61 (2H，m)，1.58-1·84 (4H，m)，1·33 (3H，d，J=6.8Hz)，m/z=366 o (實施例403) S-256之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-喹啉硫 酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴丁烷，以大致相同之 方法合成S-256。 400MHz-丨H-NMR 7·90 (1H，d，J二8·4Ηζ)，7·85 (1H，d，J=8.4Hz)， 7.67-6:70 (1H, m)，7.60-7.64 (1H，m)，7.38-7.42 (1H，m)，7.22 (1H，dd，J = 6.2Hz，J=6.2Hz)，7.18 (1H，d，J=8.4Hz)，6.86-6.90 (2H? m), 6.75-6.78 (1H? m), 3.80 (3H, s)? 3.74 (1H, q? J-6.4Hz), 3.32 (2H，t, J二7.4Hz)，2.40-2·55 (2H, m)，1.76 (2H，t，J二7.4Hz， J=7.4Hz)，1.44-1.59 (4H，m)，1.34 (3H，d，J=6.4Hz)，m/z=380。 (實施例404) S-257之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-喹啉硫 酚，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，6-二溴己烷，以大致相同之 方法合成S-257。 400MHz」H-NMR 7.91 (1H，d，J=8.2Hz)，7.85 (1H，d5 J=8.8Hz), 7.70(lH，dd，J = 8.0Hz，J=1.2Hz)，7.61-7.64(lH，m)，7.38-7.43 (1H，m)，7·23 (1H，dd，J=8.0Hz5 J二8.0Hz)，7.18 (1H，d， -283 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 Λ 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（281 ) . 、 j = 8.4Hz)，6.88-6.90 (2H，m)，6.76-6.79 (1H，m)，3·80 (3H，s)， 3.74 (1H，q，J=6.4Hzj，3·34 (2H，t，J=7.2Hz)，2.41-2.54 (2H， m), 1.78 (2H，tt，J=7.2Hz，J=7.2Hz)，1.41-1.54 (4H，m)，1.35 (3^4^1=6.41120,111/2=394 ° (實施例405) S-258之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-喹啉硫 酉分，將1 -溴/2-氯乙燒改換成1，4-二溴丁坑，將（R)-(+)-3 -甲 氧基-α-芊基甲胺改換成（幻-(+)-1-(1-蒗基）乙胺，以大致 相同之方法合成S - 2 5 8。 400MHz-1H-NMR 8.18 (1H5 d, J = 8.0Hz), 7.83-7.87 (3H, m)? 7.73 (1H，d，J=8.0Hz)，7.65-7.70 (2H，m)，7-56-7.60 (1H，m)， 7.43-7.52 (3H，m)，7.37-7.42 (1H，m)，7.17 (1H，d，J=8.8Hz)， 4.65 (1H? q, J-6.4Hz)5 3.32 (2H? t? J=7.2Hz)? 2.59-2.75 (2H5 m)，1.67-1.87 (4H，m)，1.49 (3H，d，J = 6.4Hz)，m/z=386。 (實施例406) S-259之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-喳啉硫 酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，將（R)-( + )-3-曱 氧基-α-芊基甲胺改換成（R)-( + )-1-(1-苏基）乙胺，以大致 相同之方法合成S-259。 400MHz-丨H-NMR 8.16 (1H，d，J二8.0Hz)，7.83-7.92 (3H，m)， 7.58-7.74 (4H，m)，7.37-7.52 (4H，m)，7.18 (1H，d，J=8.4Hz)， 4.63 (1H，q，J=6.4Hz)，3.32 (2H, t，J = 7.4Hz)，2·54-2·66 (2H， m), 1.40-1.82 (6H，m)，1.49 (3H，d，J=6.4Hz)，m/z=400。 (實施例407) S-260之合成________-284- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 510896 A7 __B7 五、發明説明（282 ) 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成2-喳啉硫 酚，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，6-二溴己烷，將（R)-(+)-3-甲 氧基-α-芊基曱胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大致 相同之方法舍成S-260。 400MHz-1H-NMR 8.17 (1H, d5 J=8.4Hz)? 7.37-7.82 (1 1H? m)? 7·18 (1H，d，J=8.8Hz)，4.60-4.70 (1H，m)5 3.30 (2H，t，J=7.4Hz)， 2.46-2.83 (4JH，m)，1.20-1.77 (9H，m)，m/z=414。 .(實施例408) S-261之合成 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲基苯硫 紛，將（R)-( + )-3-甲氧基-π-芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-茬 基）乙胺，以大致相同之方法合成S-261。m/z=321。 400MHz」H-NMR 8.13-8.16 (1H，m)，7.83-7.89 (1H，m)，7.72 (lH，d，J=8.4Hz)，7.62(lH，d，J = 6.8Hz)，7.4b7.52(3H，m)， 7.21 (2H，d，J=8.0Hz)，7.02-7.05 (2H，m)，4·61 (1H，q，J=6.8Hz)， 3.02 (2H，t，J=6.2Hz)，2.71-2.82 (2H，m)，2·29 (3H，s)，1·48 (3H，d, J = 6.8Hz), m/z=321 o (實施例409) S-262之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-l之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-甲基苯硫 酚，將卜溴-2-氯乙烷改換成1，3-二溴丙烷，將（幻-(+)-3-甲 氧基-α-芊基曱胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙胺，以大致 相同之方法合成S - 2 6 2。 400MHz」H-NMR 8.16 (1H，d，J=7.6Hz)，7.83-7.88 (1H，m)， 7.73 (1H, d，J=8.4Hz)，7.63 (1H，d，J=7.2Hz)，7.44-7.51 (3H， m), 7.21 (2H，d，J二8.0Hz)，7.04-7.07 (2H，m)，4·59 (1H，q5 -285 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " " " 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明说明（283 ) J = 6.8Hz)，2.85-2.96 (2H，m)，2.61-2.74 (2H，m)，2.30 (3H，s)， 1.79 (2H，tt，J=7.1Hz，J=7.1Hz)，1·47 (3H，d，J=6.8Hz)，m/z= 335 ° (實施例41·0) S-263之合成 依S-l之合成法，將2,5·二甲基苯硫酚改換成5-氟-2-氫硫 基苯並4唑，將1 -溴-2-氯乙烷改換成1，5-二溴戊烷，將 (R)-( + )-3- f氧基-α -芊基甲胺改換成（R)-(+)-l-(l-莕基）乙 胺，以大致相同之方法合成S-263。m/z=424。 (實施例411) S-264之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成5-氟-2-氫硫 基苯並4唑，將1 -溴-2-氣乙烷改換成1，6-二溴己烷，將 (R)-( + )-3-甲氧基-α-爷基曱胺改換成（r)_(+)小（卜莕基）乙 胺’以大致相同之方法合成S-264。m/z=438。 (實施例412) S-265之合成 將K-2117(鹽fe鹽）11〇 mg (0.267 mmol)溶解於特級甲苯 2.2 ml中’在室溫下將間-氯過苯甲酸56.0 mg (0.325 mmol) 添加之，在同溫度下攪拌1小時。 在以TLC確認反應終了後，於室溫下將飽和碳酸氫鈉、 飽和硫代硫酸鈉水溶液分別注入其中，再以氯仿、飽和食 鹽水作分液萃取及洗淨，將有機層以硫酸鈉乾燥之。而 後，將所得之有機層減壓濃縮，將其殘渣以矽膠層析柱（5 g，氣仿/甲醇=150/1)純化，獲得淡黃色透明糖漿狀之化合 物 S-265 (82 mg，0.214 mmol，收率78.3%)。m/z=391。 (實施例413) S-266之合成 —— _________~ 286 - 本紙張尺度適用巾準（CNS ) A4規格（21Qx29^^ 一 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、^T 510896 A7 B7 五、發明説明（2&4 ) 知K-2117(鹽故鹽）500 mg (0.121 mmol)溶解於特級甲苯 20 ml中，在室溫下將間-氯過苯甲酸58 〇 mg(〇 336 mmQi) 添加之，在同溫度下攪拌1小時。在以TLC確認反應終了 後’於室溫下將飽和碳酸氫鈉、飽和硫代硫酸鈉水溶液分 別注入其中，再以氯仿、飽和食鹽水作分液萃取及洗淨， 將有機層以硫酸鈉乾燥之。而後，將所得之有機層減壓濃 縮，將其殘以矽膠層析柱（5 g，氣仿/甲醇=15〇/1)純化， 獲得淡黃色透明糖漿狀之化合物S-266 mg，〇 686 mmo卜收率 56.7%)。m/z=408 0 (實施例4 14) F - 8之合成 首先，將2,5-二氣苯硫酚（5 g)溶解於乙腈1〇〇…中。在〇 C下，一面攪拌一面將N-(2-溪乙基g太酿亞胺）（7.8 g)添加 之。而後再添加碳酸鉀（4.04 g)。1小時後，將水添加之並 作乙酸乙酯萃取。在將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫 酸鈉乾燥之，再作過濾濃縮。繼之，將所獲得之結晶以氯 仿洗淨，獲得8.28g之N-(2-(2’,5，-二氯苯基硫）乙基）酞醯亞 胺（F-8) m/z=351 (M+) 0 (實施例415) F-37之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 首先’將N-(2-(2’，5’- 一氣木基硫）乙基）_太酿亞胺（F-8) (7.06 g)添加於乙醇120 ml中，再添加肼一水合物（6.9 nil)，作1.5小時之加熱回流。而後，在室溫下將水添加 之’作氯仿萃取。在將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫 酸鈉乾燥，再作過濾濃縮。繼之，將粗生成物作矽膠柱純 化（氯仿：甲醇= 20:1)，獲得4.92 g之2-(2·，5，-二氣苯基硫） -287- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐）
、發明説明（285 ) 乙胺（F-37)。m/z=221 (M+)。 (貫施例416) F-12之合成 首先，將 2-(2，，5，-二氣苯基硫）乙胺（F-37) (25〇 mg)、3，_ 甲氧基笨乙勇（〇·1 5 ml)混合，再添加四異丙氧化鈦（〇4 ml)，攪掉3小時。而後，在反應液中添加乙醇3 ml，再於 冰冷下將氫硼化鈉（43 mg)添加之。而後，在室溫下予以攪 拌1 5小時。〜在將反應液濃縮後，將乙酸乙酯、水添加之， 知不落物濾除。在將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸 鈉乾燥之，再作過濾濃縮’。最後，將粗生成物以矽膠柱純 化（氣仿：甲醇50:1)，獲得146 mg之（± )-Ν-(1-(3-甲氧基苯 基）乙基）-2-(2，,5’-二氯苯基硫）乙胺（F_12)。Ms m/z: 355 (M+) 〇 (實施例417) F-13之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3·-甲氧基苯乙酮，使用 3,4’-二甲氧基苯乙酮進行反應，獲得（土）_仏（1_(3,4_二甲 氧基苯基）乙基）-2-(2’，5’-二氣苯基硫）乙胺（17-13)。1^8111/3: 385 (Μ+) 〇 (實施例418) F-14之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用3，_ 甲基苯乙酮進行反應。獲得（土）-N-( 1-(4-曱基苯基）乙基）_ 2-(2,，5、二氯苯基疏）乙胺（厂-14)。1^111/2:339 (1^+)。 (貫施例419) F-15之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用4·-甲基苯乙酮進行反應。獲得（土）-Ν-(1-(4-甲基苯基）乙基 -288- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（286 ) 2-(2，，5’-二氯苯基硫）乙胺（F-15)。MS m/z: 339 (M+)。 (實施例420) F-ΐδ之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3^甲氧基苯乙酮，使用 3、4’，5’-三甲氧基苯乙酮進行反應，獲得（土）-Ν-(1-(3,4,5-三 甲氧基私基）乙基）-2-(21，5’ --一氣本基硫）乙胺（F-16)。MS m/z: 415 (M+) 〇 (實施例4、21) F-17之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用4*-羥基苯乙酮進行反應。獲得（土:)-Ν-(1-(4-羥基苯基）乙基）-2-(2'，5·-二氯苯基硫）乙胺（F-17)。MS m/z: 341 (Μ+)。 (實施例422) F-18之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用3’-(三氟甲基）苯乙酮進行反應。獲得（土）-N-( 1-(3-三氟甲基苯 基）乙基）-2-(2，，5，-二氯苯基硫）乙胺（118)。1^111/2:393 (M+) 〇 (實施例423) F-21之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依同於F-12合成之步骤，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用4*-羥基-3·-甲氧基苯乙酮進行反應，獲得（± )-Ν-(1-(4-羥基-3'·甲氧基苯基）乙基）-2-(2、5·-二氣苯基硫）乙胺（F-21)。MS m/z: 371 (M+)。 (實施例424) F-22之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用4，->臭苯乙_進行反應。獲得（士）-N-( 1 -(4-溴苯基）乙基）-2-(2'，5|-二氯苯基硫）乙胺（尸-22)。1^111/2:405 (1^)。 __ - 289 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ο 1X 5 A7 -------- B7 五、發明説明（287 ) (貫施例425) F-23之合成 依同於F-12合成之，步驟，代替3，_甲氧基苯乙_，使用 溴笨乙酮進行反應。獲得（土）_N-(1_(2_溴笨基）乙基）_2· (2，5’·二氯苯-基硫）乙胺（F-24)。MS m/z: 405 (M.)。 (實施例426) F-24之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，_曱氧基苯乙_，使用广 溴笨乙酮埠行反應，獲得（± )-Ν-(1·(2-溴苯基）乙基）| (2，5’*•二氯苯基硫）乙胺（F-24)。MS m/z: 405 。 (實施例427) F-29之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙_，使用4，_ 二羥基苯乙酮進行反應。獲得（土）-N-(l-(3,4-二幾基苯基） 乙基）-2-(2’，5f-二氣苯基硫）乙胺（f_29)。MS m/z· 357 (M + ) 〇 ’ (實施例428) F-30之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基笨乙酮，使用 2,5、二氯苯乙酮進行反應，獲得（土）-Ν-(1-(2,5-氯苯基）乙 基）-2-(2，，5’_二氣苯基硫）乙胺（F-30)。MS m/z: 395 (M+)。 (實施例429) F-31之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用3，-氟甲氧基苯乙酮進行反應，獲得（士）-Ν-(1-(3-氟-4-甲氧 基本基）乙基）-2-(2:5^二载i苯基硫）乙胺（F-31)。MS m/z: 373 (M + )。 (實施例430) F-35之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用3·· __ -290-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇'〆297公釐） 510896 Μ Β7 五、發明説明（ 288 ) _ (三氟甲氧基）苯乙g同進行反應。獲得（土）-N-( 1-(3-三氟甲 氧基苯基）乙基）-2-(2，，5’-二氯苯基硫）乙胺（卩-3 5)。1^111/2: 409 (M+) 〇 ’ (實施例43·1) F-48之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用 3’，4、二甲基苯乙酮進行反應。獲得（土）-N-(l-(3,4-二甲基 笨基）乙基}-2-(2，，5’-二氯苯基硫）乙胺（F-48)。MS m/z: 353 (M+) 〇 (實施例432) F-49之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’·甲氧基苯乙酮，使用21-氯苯乙酮進行反應，獲得（士）-N-( 1-(2-氯苯基）乙基）-2-二氣苯基硫）乙胺（F-49)。MS m/z: 359 (M+)。 (實施例433) F-50之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用3，-氯笨乙酮進行反應，獲得（± )-Ν-(1-(3-氯苯基）乙基）-2-(2，5’-二氯苯基硫）乙胺（F-50)。MS m/z: 3 59 (M+)。 (實施例434) F-51之合成 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用4，-氯笨乙酮進行反應。獲得（土1-(4-氣苯基）乙基）-2-(2，5 '二氯苯基石瓦）乙胺（F-51)。MS m/z: 3 59 (M+)。 (實施例435) F-52之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用3，-氣笨乙酮進行反應，獲得（± 氟苯基）乙基）-2- (2’，5’-二氣苯基硫）乙胺（F-52)。MS m/z: 343 (Μ+)。 ------ - 2 91 _ &適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 嗎96 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明説明（289 ) (實施例436) F-53之合成 依同於F-12合成之涉驟，代替3^甲氧基苯乙酮，使用4’· 氣笨乙酮進行反應。獲得（土）-Ν-(1-(4·氟苯基）乙基）-2-(2·，5·-二氯苯·基硫）乙胺（F-53)。MS m/z: 343 (M+)。 (實施例437) F-54之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3^甲氧基苯乙酮，使用 二甲奏苯乙酮進行反應。獲得（± )-Ν-(1-(2,5-二甲基 笨基）乙基）-2-(2，，5，-二氯苯基硫）乙胺（卩-54)。1^18 111/2:343 (NT) 〇 (實施例438) F-55之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用 2·，4·-二甲基苯乙酮進行反應，獲得（±)-Ν-(1-(2,4-二甲基 笨基）乙基）-2-(2’，5，-二氯苯基硫）乙胺（F-55)。MS m/z: 353 (Μ") 〇' (實施例439) F-57之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3甲氧基苯乙酮，使用 2*，4’-二氯苯乙酮進行反應。獲得（±)-Ν-(1-(2,4-二氯苯基） 乙基）-2-(2’，5，-二氯苯基硫）乙胺（F-57)。MS m/z: 395 (M+) 〇 (實施例440) F-58之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用 3,4、二氯甲基苯乙酮進行反應。獲得（±)_斗（1-(3,4-二氯苯 基）乙基）-2-(2，，5·-二氯苯基硫）乙胺（F-58)。MS m/z: 395 (Μ:” -292 - $紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨297公釐) 請先閲讀背面之注意事項再填 .裝· 頁)
、1T 510896 A7 _ B7 五、發明説明（29〇) (實施例441) -63之合成 首先，將3’-羥基苯乙酮（200 mg)溶解於乙腈4 ml中，而 後將乙基琪（0.2 ml)及碳酸鉀（347 mg)添加之，在7 〇 °C下攪 拌9小時。9少時後，在反應液中添加水及乙酸乙酯，再作 分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，再 作過遽濃縮。繼之，將所得之粗純化物以梦膠柱（正己 烷：乙酸4酯=8 : 1 )純化，獲得204 mg之3，-乙氧基苯乙 酮。然後，依同於F-12合成之步驟，代替3f-甲氧基苯乙 酮，使用3，-乙氧基苯乙酮進行反應，獲得（土）-Ν-(1-(3-乙 氧基苯基）乙基）-2-(2，，5，-二氯苯基硫）乙胺（F-63)。MS m/z: 369 (M + )。 (實施例442) F-64之合成 依同於3乙氧基苯乙g同合成之步驟，代替乙基換，使用 正丙基礎進行合成’獲得3’ -正丙氧基苯乙嗣。再依同於 12合成之步驟，代替3，_甲氧基苯乙酮，使用3，_正丙氧基苯 乙嗣進行反應，獲得（土）-Ν_(1-(3_正丙氧基苯基）乙基 (2，5’-二氣苯基硫）乙胺（F-64)。ms m/z: 383 (Μ.) 〇 (實施例4〇 F-65之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依同於3，-乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 正丁基琪進行合成，獲得3’-正丁氧基苯乙酮。再依同於 12合成足步驟，代替3，_甲氧基苯乙酮，使用3，·正丁氧基苯 乙酮進行反應，獲得（±)-Ν-(1-(3-正丁氧基笨基乙基卜2_ (一，5 -一氣苯基硫）乙胺。MS m/z: 397 (Μ+)。 (實施例444) K-2255之合成 本紙張尺CNS ) “ ( 21〇χ:巧-： -- MU896 經 *濟 部 中 央 標 準 消 f 合 作 社 印 製 五、發明説明（291) 依同於3’-乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 正己基碘進仃合成，♦獲得3匕正己氧基苯乙酮。再依同於F_ 12合成之步驟，代替3’_甲氧基苯乙酮，使用广正己氧基苯 ^嗣進行反應，獲得（± )-Ν-(1-(3-正己氧基苯基）乙基）-2-(2’，5、二氯苯基硫）乙胺（K-2255)。MS m/z: 425 (M+)。 (實施例445) F-67之合成 依同於3 :乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 井丙基碘進行合成，獲得3，_異丙氧基苯乙酮。再依同於 12合成之步驟，代替3，·甲氧基苯乙酮，使用3，-異丙氧基苯 乙酮進行反應，獲得（±)_Ν_(1-(3-異丙氧基苯基乙基）_2· (2，5 -一氯苯基硫）乙胺（F_67)。ms m/z: 383 (Μ+)。 (實施例446) F-68之合成 依同於3，-乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 十二烷基碘進行合成，獲得3，-十二烷氧基苯乙酮。再依 方；F-12合成之步驟’代替3’_甲氧基苯乙酮，使用3，·正十 烷氧基苯乙酮進行反應，獲得（土）_义（1_(3_正十二烷氧基 笨基）乙基）-2-(2'，5，-二氣苯基硫）乙胺（F-68)。Ms m/z: 5〇9 (M+) 〇 (實施例447) F-69之合成 依同於3 -乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 異丁基碘進行合成，獲得3，_異丁氧基苯乙酮。再依同於F_ 12合成之步驟，代替3，_甲氧基苯乙酮，使用3，_異丁氧基苯 乙酮進行反應，獲得正丁氧基苯基乙基卜2· (2，5 -一氯表基硫）乙胺（f_69)。MS m/z: 397 (Μ+)。 同 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -解 294- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X 297公# ) 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（292 ) (實施例448) K-2258之合成 依同於3，-乙氧基笨乙酮合成之步驟，代替乙基礎，使用 2 -氣芊基溴進行合成，獲得3f-(4-氯芊氧基）笨乙酮。再依 同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用3,彳仁氯 苄氧基）苯乙酮進行反應，獲得（±)-1^(1_(3-(4-氯芊氧基） 苯基）乙基）-2-(2，，5’-二氯苯基硫）乙胺（〖-2258)。1^111/2: 465 (M+)。 (實施例449) F-71之合成 依同於3’-乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 氯苄基溴進行合成，獲得3，-(2-氣苄氧基）苯乙酮。再依 同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用3，_(八氯 卞氧基）苯乙酮進行反應，獲得（± )-Ν_(1-(3气2-氯芊氧基） 苯基乙基）-2-(2，，5，-二氯苯基硫）乙胺（17_71)。|^111/2:465 (Μ+) 〇 (實施例450) F-72之合成 依同於3，-乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 节基溴進行合成，獲得3’-苄氧基苯乙酮。再依同於卜^合 成之步驟，代替3，-曱氧基苯乙酮，使用3，_芊氧基苯乙酮進 行反應，獲得（土）_N_(W3-苄氧基苯基）乙基）_2·(2，，5，_二氯 苯基硫）乙胺（F-72)。MS m/z: 43 1 (Μ+)。 (實施例451) F-73之合成 依同於3’-乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 2,6_二氯芊基溴進行合成，獲得3，-(2,6_二氣芊氧基）苯乙 酮。再依同於F-12合成之步驟，代替3，_甲氧基苯乙酮，使 一- _ -295- 本“^?^^標準（CNS]74規格（210><297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A7 ^__ B7 五、發明説明（293 ) - ' 一 用3·-(2,6-二氯芊氧基）苯乙酮進行反應，獲得（土）-N-(1_(3-(2,6-二氯芊氧基）苯基乙基）_2_(2，，5，-二氯苯基硫）乙胺（？-73) 〇 MS m/z: 501 (M+) 0 (實施例45-2) K-2260之合成 依同於3，-乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 h溴-6-氯己烷進行合成，獲得3’兴6_氣己氧基）苯乙酮。再 依同於F-12i合成之步驟，代替3，_甲氧基苯乙酮，使用3，-(6-氣己氧基）苯乙酮進行反應，獲得（土兴N-(l-(3-(6-氯己氧基） 笨基）乙基）-2-(2，，5’-二氯苯基硫）乙胺（K-226〇)。ms m/z: 459 (M + ) 〇 (實施例453) F-75之合成 ^ 依同於3乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 h溴-6-氣己烷進行合成，獲得3，-(2-氣乙氧基）苯乙酮。再 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用3，_(2_ 氣乙氧基）苯乙酮進行反應，獲得（±)-Ν-(1-(3-(2-氯乙氧基） 笨基乙基）-2-(2’，5’-二氯苯基硫）乙胺（F-75)。ms m/z: 403 (M+) 〇 (實施例454) F-76之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依同於3乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 2 -甲基苄基溴進行合成，獲得3’-(2-甲基苄基）苯乙酮。再 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用3，-(2-甲基芊基）苯乙酮進行反應，獲得（±)-Ν-(1-(3-(2•曱基芊基） 苯基）乙基）-2-(2’，5’-二氯苯基硫）乙胺（1^76)。；^[8111/；2:445
(Μ V _ -296- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ B7 五、發明説明（294 ) (實施例455) K-2268之合成 依同於3，-乙氧基家乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 4_甲基芊基溴進行合成，獲得3’-(4_甲基芊氧基）苯乙酮。 再依同於F-12合成之步骤，代替3'-甲氧基苯乙酮，使用3，-(4-甲基苄氧基）苯乙酮進行反應，獲得（± )-N-( 1-(3-(4-甲 基苄氧基）苯基乙基）-2-(2'，5’-二氯苯基硫）乙胺（κ_2268)。 MS m/z: 44$ (M+)。 (實施例456) F-78之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用2一 乙驗基-5-甲基吱喃進行反應，獲得（士）-Ν-(1-(2,5 -甲基）吱 喃基）乙基）-2-(2，，5，-二氯苯基硫）乙胺（F-78)。MS m/z: 329 (M + ) 〇 (實施例457) F-79之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用2_ 乙醯基呋喃進行反應。獲得（土）-Ν·(1-(2-呋喃基）乙基）-2- (2’，5’_二氯苯基硫）乙胺（F-79)。MS m/Z: 315 (M+)。 (實施例458) F-80之合成 依同於F-12合成之步驟’代替3’ -甲氧基苯乙酮，使用2_ 乙醯基-1-甲基吡咯進行反應。獲得（土）_义（1-(甲基）吡咯 基）乙基）-2-(2·，5’-二氣苯基硫）乙胺（F-8〇)。MS m/z: 328 (M+) 〇 (實施例459) F-81之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3ι_曱氧基苯乙酮，使用2_ 乙醯基嘧吩進行反應。獲得（±)_N-(1_(2•噻吩基）乙基）_2_ ____ - 297 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A41^^_〇x 297公瘦）—~- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
^>10896 A7 B7 五、 發明説明（ 295 ) 經^、哪中央標準局員工消費合作衽印製
U’，5’-二氯苯基硫）乙胺（F-81)。MS m/z: 331 (M+)。 (實施例460) F-S2之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’-甲氧基苯乙酮，使用3 _ 乙醯基-2,5-^甲基呋喃進行反應。獲得（± )-Ν-(1-(3-(2,5-二甲基）呋喃基）乙基）-2-(2’，5’_二氯苯基硫）乙胺（F-82)。MS m/z： 343 (M+) ° (實施例4jl) F-83之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，-曱氧基苯乙酮，使用3-乙醯基4吩進行反應。獲得（± )-Ν-(1-(3-嘧吩基）乙基）-2-(2’，5’-二氯苯基硫）乙胺（F-83)。MS m/z: 33 1 (M+)。 (實施例462) F-84之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3’ -曱氧基苯乙酮，使用2-乙醯基-5-甲基噻吩進行反應，獲得（土）_N-( 1-(2-(5 -甲基） p塞吩基）乙基）-2-(2’，5’ -二氣苯基硫）乙胺（F-84)。MS m/z: 34 5 (vr) 〇 (實施例463) F-85之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，_甲氧基苯乙酮，使用3 _ 乙fe：基_1_甲基p比嘻進行反應。獲得（土）_仏（1_(3_(1_甲基） ?比略基）乙基）-2-(2’，5，-二氯苯基硫）乙胺（F-85)。MS m/z: 329 (Μ”。 (實施例464) F-86之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，_甲氧基苯乙酮，使用5_ 乙醯基-2,4-二甲基嘧唑進行反應。獲得（土）-Ν_(1-(5_(2,4-—甲基）嘍吩基）乙基）-2-(2^5^二氣苯基硫）乙胺（F-86)。MS 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ -298 210X297 公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •擊| 、11 510896 A7 __ B7 五、發明説明（296 ) m/z: 360 (M+) 0 (實施例465) F-9O之合成 依同於3’-乙氧基苯乙酮合成之步驟，代替乙基碘，使用 環己基甲基舞進行合成，獲得3’_(環己基甲氧基苄氧基苯 乙酮。再依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮， 使用3f-(環己基甲氧基芊氧基）苯乙酮進行反應，獲得（土）_ N_U-(3-(環；基甲氧基芊氧基）苯基）乙基）_2-(2’，5，-二氣苯 基石瓦）乙胺（F-90)。MS m/z: 437 (M+)。 (貫施例4 6 6) F - 9 1之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用2-乙驢基吡啶進行反應，獲得（±)_Ν_(1_(2_吡啶基）乙基）-2-(2，5 - — 氣冬基石瓦）乙胺（F-91)。MS m/z: 437 (Μ+)。 (實施例467) F-92之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用3_ 乙驢基吡啶進行反應。獲得（土 吡啶基）乙基 (2’，5、二氯苯基硫）乙胺（F-92)。MS m/z: 327 (M+)。 (實施例468) F-93之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用4-乙驗基吡啶進行反應。獲得（土）·Ν·(ι·(4_吡啶基）乙基）_2_ (2’，5、二氯苯基硫）乙胺（F-93)。MS m/z: 326 (Μ+)。 (實施例469) F-94之合成 依同於F-12合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用2_ 乙酿基吡嗪進行反應，獲得（±>N-(1兴2-吡嗪基）乙基） (2，5 -—鼠苯基硫）乙胺（F-94)。MS m/z: 327 (M+)。 ______ -299- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（297 ) ' 一 (實施例47〇) F-95之合成 依同於F-12合成之♦步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用弘 乙驗基-2-(甲胺基續S藍基）喧吩進行反應。獲得（土）·ν_(ι· (3、（2-甲胺基·磺醯基）噻吩基）乙基）-2-(2，，5，-二氯苯基硫）乙 胺（F-95)。MS m/z: 425 (M+)。 (實施例471) F-96之合成 依同於F-j2合成之步驟，代替3，-甲氧基苯乙酮，使用3-乙醯基喇哚進行反應。獲得（±哚基）乙基） (2，5’-二氯苯基硫）乙胺（F-96)。MS m/z: 3 64 (M+)。 (實施例472) F-97之合成 首先，將二（4-三氟甲基）芊胺（450 mg)溶解於二氯甲烷 (1 0 m 1)中’在其中添加漠乙酸（1 § 6 mg)。而後，於反應液 中添加WSC。HC1 (390 mg)，再加熱回流3 〇分鐘。在予以 回復至室溫後，以水、乙酸乙酯進行分液。在將有機層以 飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥之，而後再過濾濃縮。 知所彳于之粗精製物以石夕膠層析術（正己燒：乙酸乙酯=3 : 1 ) 精製，獲得510 mg之溴體。將該溴體（5〇〇 mg)溶解於乙腈 (10 ml)中，再添加碳酸钾（763 mg)、（R)-( + )小（1-菩基）乙 胺（0.181111)，又進而添加碘化四丁銨（41111幻，予以加熱回 流。2小時後，在室溫下以水、氯仿進行分液，將有機層 以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥之，而後予以濃縮過 濾。將所得之粗精製物以矽膠層析術（正己烷··乙酸乙酯 =2: 1)純化，獲得 290 mg之F-97。MS m/z: 544 (M+1+)。 (實施例473) F-98之合成 -300- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 510896 A7 ·- -- B7 五、發明説明（ 298 ) 依同於F-97合成之步驟，代替二（4 -三氟甲基）苄胺，使 用—（4 -二氟甲氧基）+胺反應’獲得F-98。MS m/z: 576 (Μ+ι+)。 (實施例47.4) F-99之合成 依同於F-97合成之步驟，代替溴乙酸，使用5 _溴戊烷酸 反應，獲得F-99。MS m/z: 586 (M+)。 (實施例4J75) F-100之合成 依同於F-97合成之步驟，代替二（4 -三氟甲基）芊胺，使 用一（4 -氯）芊胺反應，獲得 F-100。MS m/z: 476 (M+)。 (實施例476) F-101之合成 依同於F-97合成之步驟，代替二（4-三氟甲基）苄胺，使 用一（4-三氟甲氧基）芊胺反應，獲得]^1〇1。MS m/z: 618 (M+)。 (實施例477) F-102之合成 依同於F-98合成之步驟，代替溴乙酸，使用4 -溴酪酸反 應，獲得 F-102。MS m/z: 604 (M+)。 (實施例478) F-103之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依同於F-98合成之步驟，代替溴乙酸，使用6_溴己烷酸 反應，獲得 F-103。MS m/z: 632 (M+)。 (實施例479) F-104之合成 依同於F-103合成之步驟，代替二（4-三氟甲氧基）芊胺， 使用二（4 -三氟甲基）芊胺反應，獲得〇4。MS m/z: 600 (M+) 〇 (實施例480) F-105之合成 ^ -301 - 本紙張尺度^中國國家標準（〇奶）八4規格（210'\ 297公釐） 510896 A7 _________B7 五、發明説明（299 ) 依同於F-101合成之步驟，代替二（4-三氟甲氧基）苄胺， 使用二（4 -氯）芊胺反^應，獲得F-105。MS m/z: 533 (Μ+Γ)。 (實施例481) F-106之合成 依同於F-102合成之步驟，代替二（4-三氟甲氧基）芊胺， 使用二（4 -氯）苄胺反應，獲得 F-106。MS m/z: 505 (M+1+)。 (實施例482) F-107之合成 依同於F二99合成之步驟，代替二（4-三氟甲基）芊胺，使 用一（4 -氯）爷胺反應’獲得 F-107。MS m/z: 519 (M+1+)。 (實施例483) F-108之合成 依同於F-98合成之步驟，代替溴乙酸，使用8 -溴辛烷酸 反應，獲得 F-108。MS m/z: 660 (M+)。 (實施例484) F-109之合成 依同於F-108合成之步驟，代替二（4 -三氟甲氧基）芊胺， 使用二（4_三氟甲基）芊胺反應，獲得F-109。MS m/z: 628 (M+) 〇 (實施例485) F-ΠΟ之合成 依同於F-108合成之步驟，代替二（4-三氟甲氧基）芊胺， 使用二（4_氯）芊胺反應，獲得F-110。MS m/z: 561 (Μ+Γ)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例486) F-l 11之合成 依同於F-99合成之步驟，代替二（4-三氟曱基）芊胺，使 用N-(4-三氟甲基芊基）-N_(3 54_二氯；基）胺反應，獲得厂 1 "。MS m/z: 587 (Μ+Γ) 〇 (貫施例4 8 7) F -112之合成 依同於F-103合成之步驟，代替二（4-三氟甲氧基）苄胺， ____ _ 302 - 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（300 ) 使用N-(4-三氟曱基芊基）-Ν·(3,4-二氯苄基）胺反應，獲得 F-112。MS m/z: 601 (Μ+1+) 〇 (實施例488) F-113之合成 依同於F-97合成之步驟，代替二三氟甲基）芊胺，使 用N-(4-二氟甲基卞基二氣芊基）胺反應，獲得F_ 1 13。MS m/z: 544 (M+)。 (實施例气89) F-114之合成 依同於F-108合成<步驟，代替二（4_三氟甲氧基）芊胺， 使用N-(4-三氟甲基苄基）_冰(3,4_二氯芊基）胺反應，獲得 F-1 14。MS m/z: 628 (M+)。 (實施例490) F-115之合成 依同於F-102合成之步驟，代替二（4_三氟曱氧基）芊胺， 使用N-(三氟甲基芊基-N_3,4-二氯芊基）胺反應，獲得 Π5 〇 MS m/z: 572 (M+) 〇 (實施例491) IM 16之合成 依同於F-11 5合成之步驟，代替4 _溴酿酸，使用}2-溴十 一 fe 酸反應，獲得 F-116。MS m/z: 684 (M+)。 (實施例492) IM 17之合成 依同於F-102合成之步驟，代替二三氟甲氧基）芊胺， 使用一 + 胺反應’獲得 117。ms m/z: 450 (M+)。 (實施例493) F-118之合成 依同於F-103合成之步驟，代替二（4_三氟甲氧基）芊胺， 使用一卞胺反應’獲得F -11 8。MS m/z: 464 (M+)。 (實施例494) IM 19之合成 ___ ____________~ 303 ~_ 本紙張尺ϋ用中國國家標準（CNS 2丨〇)<297公^7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 510896 A7 --—________B7 _ 五、發明説明（301 ) 依同於F-108合成之步驟，代替二（4•三氟甲氧基）苄胺， 使用_反應’獲得HUMS m/z: 492 (M+)。 (實施例495) F-120之合成 依同於F-9J合成之步驟，代替二（4-三氟甲基）芊胺，使 用二爷胺反應，獲得F-120。MS m/z: 408 (M+)。 (實施例496) S-267之合成 依S-1之會成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-第三丁基 苯硫酚’將（R)-( + )_3-甲氧基-“-芊基甲胺改換成 (1-奈基）乙胺，以大致相同之方法合成s_267。m/z=363。 (實施例49乃 S-268之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-第三丁基 苯硫酚，將1-溴-2-氣乙烷改換成ι，3-二溴丙烷，將（r)-(+)_ 3-曱氧基-α-苄基甲胺改換成+ 莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-268。m/z=377。 (實施例498) S-269之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依S-1 (合成法，將2，5-二甲基苯硫驗改換成4-第三丁基 苯硫S分，將1-溴-2-氣乙烷改換成1，4-二溴丁烷，將（R)_(+)_ 3-甲氧基-α-芊基甲胺改換成（R)_( + )]_(1-：|：基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-269。m/z=391。 (實施例499) S-270之合成 依S -1之合成法’將2，5 -二甲基苯硫驗改換成4 -第三丁基 笨硫驗’將1-溴-2-氯乙燒改換成1,5-二溴戊燒，將（R)_(+)_ 3 -曱氧基-α-芊基甲胺改換成+ 茬基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-270。m/z=405。 _ -304- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 ________B7 五、發明説明（3〇2) (實施例500) S-271之合成 依S-1之合成法，將2,5-二甲基苯硫酚改換成4-第三丁基 苯硫紛，將1 -溴-2-氯乙燒改換成1，6-二溴己燒，將（r)_(+)_ >甲氧基-苄基甲胺改換成（11)-( + )-1-(1-莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-271。m/z=419。 (實施例501) S-272之合成 依S -1之會成法’將2，5 -二甲基苯硫紛改換成4 -第三丁基 苯硫酚，將1-溴-2-氯乙烷改換成1，7-二溴庚烷，將（r)_( + )_ 3_甲氧基-α·苄基甲胺改換成（R)-(+)]-(l_莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-272。m/z=433。 (實施例502) S-273之合成 依S-1之合成法’將2,5-> —甲基冬硫紛改換成4 -第三丁基 冬石荒紛’將1 - >臭-2 -鼠乙fe改換成1，8-二漠辛燒，將（r)_(+)_ 3-甲氡基芊基甲胺改換成+ 莕基）乙胺，以 大致相同之方法合成S-273。m/z=447。 (實施例503) S-274之合成 將S-265之合成法中所用的K-2117改換成Κ-2027，以大致 相同之方法合成S-274。m/z=399。 經濟部中央標準馬員工消費合作社印製 (實施例5〇4) S-275之合成 將S-265之合成法中所用的K-2117改換成K-2076，以大致 相同之方法合成S-275。m/z=433。 (實施例505) S-276之合成 將K-23 10之合成法中所用的4-(三氟甲氧基）苯醛改換成 4 -二曱胺基苯醛，以大致栢同之方法，可合成s_276。 -305- Ϊ紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ ~ 9 08 11 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（303 ) (實施例506) S-277之合成 將K-2310之合成法沖所用的4 -甲基；胺，改換成4 -第三 丁基+胺’將4-(二氟甲氧基）苯酸改換成3,4 -二氯苯趁， 以大致相同 < 方法，可合成S-277。 (實施例507) S-278之合成 將K-23 10之合—成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成4 -硝基 芊胺，將4二（三氟甲氧基）苯酸改換成3,4-二氯苯酸，以大 致相同之方法，可合成S-278。 (實施例508) S-279之合成 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基苄胺，改換成3,4-二 氣芊胺，將4 -(三氟甲氧基）苯醛改換成4-二甲胺基苯醛， 以大致相同之方法，可合成S-279。 (實施例509) S-280之合成 將K-23 10之合成法中所用的4-(三氟曱氧基）苯醛改換成 3，4-二甲氧基苯醛，以大致相同之方法，可合成S-280。 (實施例510) S-281之合成 將K-2310之合成法中所用的4 -甲基字胺，改換成4-(三 敗曱基）爷胺’將4-(二氟甲氧基）苯酸改換成3,4 -二曱氧基 苯醛，以大致相同之方法，’可合成S-281。 (實施例511) S-282之合成 將K-23 10之合成法中所用的4-(三氟甲氧基）苯醛改換成 3,4-二甲基苯趁，以大致相同之方法，可合成8 — 282。 (實施例512) S-283之合成 將K-2310之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成4_(三 -306- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ~297公釐） ' ~ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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氟甲基）千胺’將4-(二氟甲氧基）苯酸改換成^，‘二甲基苯 醛，以大致相同之方^法，可合成S-283。 (實施例513) S-284之合成 將K-2310冬合成法中所用的4·甲基芊胺，改換成4•(三 氟甲氧基）苄胺，將4-(三氟甲氧基）苯醛改換成3,4•亞甲氧 基苯醛，以大致相同之方法，可合成S-284。 (實施例5」4) S-285之合成 將K-2310之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成仁第三 丁基苄胺，將4-(三氟甲氧基）苯醛改換成仁第三丁基苯 醛，以大致相同之方法，可合成S-285。 (實施例515) S-286之合成 將K-23 10之合成法中所用的4-(三氟甲氧基）苯醛改換成 4-氯苯醛，以大致相同之方法，可合成S-286。 (實施例516) S-287之合成 將K-23 10之合成法中所用的4 -曱基苄胺，改換成4 -氣芊 月女’和4 -(二氣甲氧基）冬备改換成4 - p比咬幾^酸，以大致相 同之方法，可合成S-287。 (實施例517) S-288之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基苄胺，改換成4-(三 氟甲基）芊胺，將4-(三氟甲氧基）苯醛改換成4_吡啶複 醛，以大致相同之方法，可合成S-288。 (實施例518) S-289之合成 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成3,4-二 氯苄胺，將4-(三氟甲氧基）苯醛改換成4-苯基苯醛，以大 -307- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 510896 A7 ____B7 __— 五、發明説明（3〇5 ) 致相同之方法，可合成S-289。 (實施例519) S-290之合成 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基宇胺，改換成3，心二 甲基芊胺，料4-(三氟甲氧基）苯醛改換成4-苯基苯醛，以 大致相同之方法，可合成S-290。 (實施例520) S-291之合成 將K-23 1 0之合成法中所用的4 -甲基爷胺，改換成3，4-二 曱氧基芊胺，將4-(三氟曱氧基）苯醛改換成4-苯基苯醛， 以大致相同之方法，可合成S-291。 (實施例521) S-292之合成 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成3,4·二 氯苄胺，將4 -(三氟曱氧基）苯醛改換成4-曱基苯曱硫醛， 以大致相同之方法，可合成S-292。 (實施例522) S-293之合成 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成3,4-二 甲基芊胺，將4 -(三氟甲氧基）苯酸改換成4-甲基苯甲硫 醛，以大致相同之方法，可合成S-293。 (實施例523) S-294之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成3,‘二 甲氧基芊胺，將4-(三氟甲氧基）苯醛改換成4-甲基苯甲硫 醛，以大致相同之方法，可合成S-294。 (實施例524) S-295之合成 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成4_(三氟 甲基）芊胺，將4-(三氟曱氧基）苯醛改換成氯氟苯 -308- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 510896 A7 ___B7 五、發明説明（306) 醛，以大，致相同之方法，可合成S-295。 (實施例525) S-296之合成 將K-23 10之合成法中所用的4_(三氟甲氧基）苯醛改換成 3 -氯-4-敦苯蜂，以大致相同之方法，可合成S-296。 (實施例526) S-297之合成 將K-2310之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成4-(三氟 曱基）芊胺j將4-(三氟曱氧基）苯醛改換成4-氣-3-硝基苯 醛，以大致相同之方法，可合成S-297。 (實施例527) S-298之合成 將K-23 1 0之合成法中所用的4 -(三氟甲氧基）苯酸改換成 4-氯-3-硝基苯酸，以大致相同之方法，可合成S-298。 (實施例528) S-299之合成 將K-23 10之合成法中所用的4 -甲基苄胺，改換成4-氯芊 胺’將4 -(三氟甲氧基）苯酸改換成5-甲基-2-η塞吩幾酸％以 大致相同之方法，可合成S-299。 (實施例529) S-300之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將Κ-23 10之合成法中所用的4 -甲基芊胺，改換成4-(三說 甲基）苄胺，將4-(三氟甲氧基）苯醛改換成5-甲基-2^塞吩 羧醛，以大致相同之方法，可合成S-300。 (實施例530) 此例係測定本發明化合物對於鈣受體之活性。測定係依
Nemeth等人在 PCT/US95/13704(國際公開 W096/12697)之實 施例4中所1己載之方法實施。簡單而言，係將含人類舞受 體基團之質體PHuPCaR4.0轉形感染於ΗΕκ 293細胞，於此 ____ - 309 - 本紙張尺度適用巾關家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐) ~ --- 510896 經身部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（307 ) 細胞上負載以fluo-3。此負載係在含約5 # %之flU0-3/AM的 由20 mM EPPES緩衝★化的達魯貝可改良£叫卜培養基中，將 細胞在37。(：下作i小時之培養而達成。其次，兹將由含ι mM CaCl2及·1 mM MgCl2 HEPES之緩衝化Hank調整鹽溶液 將細胞洗之。而後，將試驗化合物添加於細胞中，以激勵 波長48 5 nm及放出波長540 nm測定螢光。 結果係如下表1所示。 -310- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
510896 A7 B7 五、發明説明（308 ) 表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 Ε〇5〇(μΜ) 化合物 Ε〇δ〇(μΜ) 2 13 46 0.93 6 7.6 52 0.48 8 1.9 •53 1.6 10 1.0 56 0.28 12 - 1.2 59 1.02 14 2.9 62 0.509 16 0.55 65 0.524 18 0.75 68 0.65 20 3.2 71 0.27 22 0.31 74 7.2 24 0.44 77 1.0 26 · L8 80 0.464 28 1.6 83 1.0 30 0.071 88 3.2 32 0.051 93 0.11 34 0.71 103 0.3 36 0.21 106 0.064 38 0.98 109 0.27 40 5.1 112 0.078 42 0.14 .117 0.2 44 0.15 123 0.1 -311 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（309 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 Εϋόο(μΜ) 化合物 ΕΟόο(μΜ) K-2003 0.29 Κ-2048 0.73 K-2004 0.42 Κ-2049 0.83 K-2005 _ 0.43 Κ-2050 0.55 K-2006 0.77 Κ-2051 0.34 K-200T 0.47 Κ-2052 5.7 K-2008 0.86 Κ-2055 0.057 K-2010 〜 0.14 Κ-2056 0.039 K-2011 0.21 Κ-2057 0.41 K-2012 0.87 Κ-2058 0.39 K-2015 0.49 Κ-2059 0.27 K-2016 0.36 Κ-2061 0.15 K-2017 * 0.36 Κ-2066 0.26 K-2018 0.33 Κ-2075 0.14 K-2027 - 0.39 Κ-2076 6.2 K-2030 0.049 Κ-2078 0.17 K-2033 0.35 Κ-2079 0.2 K-2034 0.061 Κ-2080 0.77 K-2035 0.22 Κ-2082 '2.81 K-2040 0.08 Κ-2084 0.12 K-2041 0.1 Κ-2085 0.13 K-2045 0.87 Κ-2087 0.087 K-2046 0.14 Κ-2117 0.043 K-2047 0.13 Κ-2177 0.075 -312- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（310 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 Εϋόο(μΜ) 化合物 Ε〇5〇(μΜ) K-2240 0.36 Κ-2267 0.014 K-2243 0.092 Κ-2268 0.089 K-2246 ，0·12 Κ-2269 0.071 K-2247 0.13 Κ-2270 0.14 K-2248 0.078 Κ-2271 0.14 K-2249 0.082 Κ-2272 0.052 K-2250 0.076 Κ-2273 0.16 K-2251 0.051 Κ-2274 1.2 K-2252 0.018 Κ-2275 0.27 K-2253 0.19 Κ-2276 0.064 K-2254 0.088 Κ-2277 0.93 K-2255 * 9.6 Κ-2278 2.50 K-2256 0.18 Κ-2279 0.63 K-2257 ； 0.039 Κ-2280 0.27 K-2258 0.38 Κ-2281 0.43 K-2259 0.0024 Κ-2282 0.34 K-2260 0.096 Κ-2283 0.093 K-2261 0.026 Κ-2284 ’0·36 K-2262 0.084 Κ-2285 0.32 K-2263 0.11 Κ-2286 0.62 K-2264 0.016 Κ-2287 0.062 K-2265 0.061 Κ-2288 0.14 K-2266 0.036 Κ-2289 0.074 -313- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（311 ) 化合物， ΕΟό〇(μΜ) 化合物 Ε〇5〇(μΜ) K-2290 0.1， Κ-2306 1.85 K-2291 0.081 Κ-2309 0.066 請 λ K-2292 0.074 Κ-2310 0.059 閱 讀 K-2293· 0.28 Κ-2311 0.053 背 面 K-2294 0.062 Κ-2312 0.08 5 K-2295 1.36 Κ-2314 0.29 事 K-2296 0.22 S-16' 0.11 項 再 填 K-2297 0.23 S-52 0.16 寫 本 K-2298 0.34 S-64 0.098 頁 K-2299 0.15 S-69 0.31 K-2300 0.14 S-80 0.1 K-2301 0.8 S-165 0.15 K-2302 0.5 S-193 0.066 K-2303 0.35 S-201 0.18 K-2304 0.098 S-202 0.15 K-2305 0.11 S-265 0.91 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (實施例531) 將本發明化合物投與於鼠，測試對於血漿鈣濃度及血清 PTH濃度之影響。測試時，係將本發明化合物及對照化合 物正常雄性S D系鼠各6隻作經口單次投與。 對第一群，作爲對照，係投與10%環糊精溶液2.5 ml/kg。對第二群，作爲比較對照，係投與（R)-N-(3-(2-氯 苯基）丙基）-1-(3-曱氧基苯基）乙胺（KPN 568)溶於10%環糊 精水溶液而成之溶液，用量爲30 e mol/kg。對於第三群， -314- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896
係=與本發明化合物容於10%環糊精水溶液而成之溶液， 用量爲30" mol/kg。·雅於表2中，附有“記號之化合物， 代替10。/。環糊精水溶液，係使用1〇% CMC鈉水溶液。 投與前、孕投與後3 0分鐘、1小時、2小時、4小時、8 小時及2 4小時後（或表2中所示之時間），係自尾部前端進 行採血，測定血漿Ca2+及血清ρτΗ。血清PTH之統計處 理’係根據i基於以第一群爲對照之Steel檢定的多重比較。 比較結果係示於表2及圖4 6 - 9 6。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -315- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（313 ) 表2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 血漿Ca2 + (mm 〇 1/1) 請 先 ftO 0小時 1小時 2小時 4小時 8小時 24小時 48小時 K-2027 平均 1.427 1.197 1.102 0.995 1.048 1.363 閲 讀 背 S.E. 0.010 0.053 0.027 0.027 0.024 0.013 5 K-2052 平均 1.425 1.283 1.187 1.087 1.185 ί S.E. 0.015 0.012 0.007 0.016 0.006 事 項 K-2087 平均 1.470 1.325 1.243 1.197 1.255 再 填 S,E. 0.008 0.015 0.009 0.012 0.008 百 K-2240 平均 1.415 1.302 1.272 1.175 1.230 S.E. 0.009 0.038 0.022 0.027 0.003 K-2247 平均 1.400 1.378 1.298 1.175 1.217 S.E. 0.016 0.014 0.018 0.018 0.016 K-2250 平均 1.457 1.327 1.225 1.122 1.203 S.E. 0.014 0.030 0.022 0.010 0.019 K-2255 - 平均 1.413 1.328 1.212 1.177 1.232 S.E. 0.020 0.013 0.019 0.009 0.012 K-2258 平均 1.452 1.317 1.227 1.133 1.207 S.E. 0.009 0.015 0.026 0.031 0.014 ( K-2262 平均 1.413 1.390 1.260 1.138 1.142 S.E. 0.020 0.009 0.021 0.017 0.020 K-2263 平均 1.423 1.273 1.237 1.212 1.308 S.E. 0.011 0.028 0.024 0,016 0.011 K-2264** 平均 1.403 1.335 1.203 1.013 0.998 1.182 1.240*a S.E. 0.015 0.019 0.019 0.019 0.021 0.027 0.017 -316- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（314 化合物
血漿C (m m ο l / l ) 0小時> i小時 2小時 4小時 8小時 24小時 48小時 K-2265 K-2266 K-2267 K-2269 K-2270" K-2271 K-2272^ Κ-2279 Κ-2280 Κ-2281 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Κ-2282" Κ-2283^ 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 1.425 0.019 1.417 0.020 1.417 0.015 1.450 0.016 1.430 0.012 1.428 0.012 1.442 0.015 1.443 0.014 1.443 0.010 1.437 0.015 1.435 0.016 1.433 0.016 1.430 0.012 1.368 0.021 1.347 0.018 1.152 0.057 1.355 0.014 1.278 0.017 1.382 0.014 1.200 0.064 1.233 0.017 1.380 0.017 1.425 0.019 1.395 0.015 1.363 0.010 1.222 0.036 1.212 0.019 1.140 0.029 1.238 0.019 1.227 0.017 1.237 0.011 1.155 0.034 1.167 0.013 1.245 0.031 1.298 0.015 1.305 0.014 1.260 0.023 1.065 0.023 1.027 '0.016 1.097 0.017 1.088 0.016 L128 0.023 1.075 0.011 1.130 0.022 1.077 0.011 1.103 0.011 1.168 0.017 1.210 0.013 1.218 0.008 1.045 0.017 1.022 0.018 1.173 0.017 1.175 0.020 1.197 0.022 1.022 0.015 1.210 0.010 . 1.142 0.017 0.993 0.011 1.078 0.010 1.253 0.014 1.370 0.009 1.312 0.023 1.240 0.012 1.445 0.015 1.405 0.008 1.230*b 0.014 1.230*b 0.014 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
頁 訂 317- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（315 ) 化合物 血锻 Ca2+ (mmo 1/1) 0小時> 1小時 2小時 4小時 8小時 24小時 48小時 K-2284 K-2286 K-2287 K-2288 K-2289" Κ·229(Τ Κ-229Γ Κ-2292 Κ-2293 Κ-2294* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Κ-2296" Κ-2297 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E· 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 平均 S.E. 1.428 0.018 1.405 0.017 1.403 0.013 1.405 0.012 1.407 0.013 1.380 0.007 1.410 0.017 1.412 0.014 1.408 0.012 1.410 0.018 1.410 0.013 1.405 0.016 1.377 0.011 1.318 0.015 1.180 0.019 1.190 0.018 1.270 0.018 1.428 0.014 1.298 0.041 1.375 0.007 L245 0.039 1.357 0.014 1.340 0.009 1.393 0.010 1.267 0.025 1.218 0.018 1.042 0.017 1.057 0.020 1.173 0.022 1.248 0.028 1.247 0.022 1.252 0.012 1.152 0.022 1.255 0.022 1.195 0.013 1.305 0.022 1.152 0.025 1.088 0.021 0.955 0.019 0.955 0.018 1.003 0.017 1.063 0.019 1.130 0.021 1.152 0.015 1.068 0.020 1.117 0.026 1.113 0.014 1.172 0.016 1.102 0.020 1.098 0.018 0.950 0.006 0.905 0.009 1.093 0.025 1.055 0.033 1.132 0.019 1.108 0.015- 1.088 0.014 1.022 0.015 1.083 0.016 1.082 0.022 1.390 0.008 1.200 0.041 1.162 0.020 1.412 0.014 1.392 0.012 1.387 0.015 請 先 閱 讀 背 5 I 事 項 再 填 318 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（316 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 血漿Ca2 + (mm 〇 1/D 0小時 小時 2小時 4小時 8小時 24小時 48小時 K-2298 平均 1.405 1.34β 1.265 1.187 1,100 S.E. 0.015 0.015 0.030 0.024 0.017 K-2299 平均 1,395 1.287 1.192 0.998 0.983 1.382*c S.E. 0.015 0.013 0.021 0.019 0.014 0.013 K-2300** 平均 1.395 1.293 L158 0.958 1.022 1.397*c S.E. 0.014 0.015 0.019 0.022 0.014 0.020 K-2301 平均 1.397 1.237 1.165 1.077 1.075 1.350*c S.E. 0.009 Q.030 0.017 0.024 0.019 0.010 K-2302** 平均 1.412 1.238 1.130 0.978 1.010 S.E. 0.014 0.019 0.013 0.016 0.016 K-2303 平均 1.415 1.255 1.165 1.020 1.032 S.E. 0.018 0.021 0.018 0.010 0.023 K-2304 . 平均 1.382 1.262 1.157 1.053 1.065 S.E. 0.014 0.029 0.023 0.006 0.012 K-2305 平均 1.415 1.242 1.170 1.098 1.202 S.E. 0.015 0.018 0.013 0.025 0.022 r K-2309 平均 1.428 1.320 1.207 1.018 0.963 1.332^ S.E. 0.016 0.012 0.024 0.029 0.008 0.003 K-2310 平均 1.428 1.342 1.188 1.008 0.943 1.330*d S.E. 0.014 0.014 0.025 0.026 0.013 0.014 K-2311** 平均 1.447 1.375 1.232 1.075 1.110 S.E. 0.014 0.011 0.012 0.016 0.034 KRN568 平均 1.378 1.305 1.237 1.290 1.340 S.E. 0.018 0.014 0.008 0.012 0.015 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 *a:3H、時，*b:27小時，*c:23小時，*d:28小時 _-319- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（317) 由此等表及圖可知，本發明化合物在活體内可降低血装 Ca’及血清pth之位準。 圖面之簡單説明 圖1係實施〜例1〜2 3中所合成之本發明化合物之結構圖。 圖2係式（1)中X爲〇之本發明化合物之合成過程圖。 圖3係式（1)中X爲S之本發明化合物之合成過程圖。 圖4係式(」）中Aq爲苯並p塞唑或苯並噁唑之本發明化合物 之合成過程圖。 圖5係實施例24〜26中所合成之本發明化合物之結構及合 成過程圖。 圖6係實施例27〜32中所合成之本發明化合物之結構及合 .成過程圖。 圖7係實施例33〜36中所合成之本發明化合物之結構及合 成過程圖。 圖8係貫施例37〜40中所合成之本發明化合物之結構及合 成過程圖。 圖9係實施例4 1及4 2中所合成之本發明化合物之結構及 合成過程圖。 圖1 〇係實施例43〜56中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖1 1係貫施例57〜70中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖1 2係實施例7丨〜84中所合成之本發明化合物之結構 -320- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟‘部中央標準局員工消費合作社印製 510896 A7 B7 五、發明説明（318 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖1 3係實施例8 5及8 6中所合成之本發明化合物之結構 圖1 4係實施例8 8中所合成之本發明化合物之結構及合 成過程圖。， 圖1 5係實施例8 9及9 0中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖16係實i施例91〜93中所合成之本發明化合物之結構及 合成過程圖。 圖1 7係實施例94〜96中所合成之本發明化合物之結構及 合成過程圖。 圖1 8係實施例97〜100中所合成之本發明化合物之結構及 •合成過程圖。 圖1 9係實施例101〜103中所合成之本發明化合物之結構 及合成過程圖。 圖20係實施例104〜106中所合成之本發明化合物之結構 及合成過程圖。 圖2 1係實施例1 07〜109中所合成之本發明化合物之結構 及合成過程圖。 圖22係實施例110〜112中所合成之本發明化合物之結構 及合成過程圖。 圖23係實施例1 13〜1 15中所合成之本發明化合物之結構 及合成過程圖。 圖2 4係實施例1 1 6〜11 8中所合成之本發明化合物之結構 及合成過程圖。 321 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 510896 A7 B7 五、發明説明（319 圖2 5係實施例119〜121中所合成之本發明化合物之結構 及合成過程圖。 一 圖26係實施例122〜134中所合成之本發明化合物之結構 圖。 。 圖27係實施例135〜147中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖28係f施例148〜189中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖2 9係實施例190〜231中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖3 0係實施例232〜271中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖3 1係實施例272〜3 13中所合成之本發明化合物之結構 圖3 2係實施例314〜3 55中所合成之本發明化合物之結構 圖 圖3 3係實施例356〜387中所合成之本發明化合物之結構 請 先 閲 讀 背 ιέ 冬 ί 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖34係實施例388〜407中所合成之本發明化合物之結構 圖 圖3 5係實施例408〜4 13中所合成之本發明化合物之結構 圖 圖36係實施例416〜428中所合成之本發明化合物之結構 圖 -322- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 510896 A7
圖37係‘實施例429〜441中所合成之本發明化合物之結構 圖38係實施例442〜455中所合成之本發明化合物之結構 圖。- ° 圖3 9係實施例456〜469中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖40係實〜施例470〜480中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖4 1係實施例481〜490中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖42係實施例491〜495中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖4 3係實施例496〜504中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖44係實施例505〜5 17中所合成之本發明化合物之結構 圖。 圖4 5係實施例5 1 8〜529中所合成之本發明化合物之辞構 圖。 經4部中央標準局員工消費合作社印製 圖46係經投與本發明化合物K-2027之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖4 7係經投與本發明化合物K-2052之鼠的血漿Cah位準 之變化圖。 圖4 8係經投與本發明化合物K-2076之鼠的血衆Ca2+位準 之變化圖。 -323- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---~- 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（321 ) 圖49係經投與本發明化合物K-2087之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 一 圖5 0係經投與本發明化合物K-21 17之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖5 1係經投與本發明化合物K-2240之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖5 2係辱投與本發明化合物K-2243之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖5 3係經投與本發明化合物K-2246之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖5 4係經投與本發明化合物K-2247之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖5 5係經投與本發明化合物K-2250之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖5 6係經投與本發明化合物K-2257之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖5 7係經投與本發明化合物K-2259之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖5 8係經投與本發明化合物K-2262之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖5 9係經投與本發明化合物K-2263之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖60係經投與本發明化合物K-2264之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 請 先 閱 讀 背 ί 事 項 再 頁 324 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 510896 A7 B7 五、發明説明（322 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖6 1係經投與本發明化合物K-2265之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 + 圖6 2係經投與本發明化合物K-2266之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。， 圖6 3係經投與本發明化合物K-2267之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖64係笔投與本發明化合物K-2269之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖6 5係經投與本發明化合物K-2270之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖6 6係經投與本發明化合物K-2271之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖67係經投與本發明化合物K-2272之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖6 8係經投與本發明化合物K-2279之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖69係經投與本發明化合物K-2280之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖70係經投與本發明化合物K-2281之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖7 1係經投與本發明化合物K-2282之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖72係經投與本發明化合物K-2283之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 325 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 δ 5 意 事 項 再 填 寒 頁 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（323 ) 圖73係經投與本發明化合物K-2284之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 一 圖74係經投與本發明化合物K-2286之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。， 圖7 5係經投與本發明化合物K-2287之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖7 6係笔投與本發明化合物K-2288之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖7 7係經投與本發明化合物K-2289之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖7 8係經投與本發明化合物K-2290之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖79係經投與本發明化合物K-2291之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖80係經投與本發明化合物K-2292之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖8 1係經投與本發明化合物K-2293之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖8 2係經投與本發明化合物K-2294之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖8 3係經投與本發明化合物K-2296之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖84係經投與本發明化合物K-2297之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 請 閱 讀 背 5 ί 事 項 再 頁 326 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 510896 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（324 ) 圖8 5係經投與本發明化合物K-2298之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 ， 圖8 6係經投與本發明化合物K-2299之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖8 7係經投與本發明化合物K-2300之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖8 8係經投與本發明化合物K-2301之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖8 9係經投與本發明化合物K-2302之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖90係經投與本發明化合物K-2303之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖9 1係經投與本發明化合物K-2304之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖9 2係經投與本發明化合物K-2305之鼠的血槳Ca2+位準 之變化圖。 圖9 3係經投與本發明化合物K-2309之鼠的血漿Ca2 +位準 之變化圖。 圖9 4係經投與本發明化合物K-23 10之鼠的血漿Ca2+位準 之變化圖。 圖9 5係經投與本發明化合物K-2076、K-2117或K-2259之 鼠的血清PTH位準之變化圖。 圖9 6係相對經投與本發明化合物K-2076、K-2117或K-2259之鼠的血清PTH之投與前位準的相對位準之變化圖。 -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —----------裝-- (請先閱讀背面之注事項再填{β貢) 、1Τ 線

Claims (1)

  1. ----------------- -----------.. ,, 修止 補充 就 2. 2 2 年月曰 .々·:、.一第Ά滅1 〇 9 6 3 0號專利申請案 A8 “，、2 #史_請專利範圍修正本⑼年2月）S ------ D8 六、申請專利範圍 一種具有下式之化合物： ΑΓ1-[〇Κ1Κ2]ρ-Χ.[〇Κ3Κ4]^[〇Κ5κ6>ΝΚ7-[(：Κ8Ιι9]-ΑΓ2 [式中， Aq係自包括苯基、莕基、芴基、4哚基、二苯並呋 喃基、苯並噁唑基、苯並p塞唑基、黃酮基、氮芴基、 峻淋基、p比淀基、二节胺基、二（萘基甲基）胺基及爷 基（萘基甲基）胺基之集團所選出，其包括自鹵素、未 取代C 1 - C 4烷基、由一個或一個以上之卣素所取代之 C 1 - C 4坑基、未取代c 1 - C 4燒氧基、由一個或一個以 上之自素所取代之C 1 - C 4烷氧基、硝基、二甲胺基及 由未取代苯基的集團所獨立選出之一個或一個以上之 基任意地取代者； X係自包括氧、硫、亞磺醯基、羰基及胺基之集團所it 出； R1、R3、R4、R5、R7 及R8，係氫； R2及R6係氫或未取代C1-C4烷基； R9為未取代C 1 -C4烷基； Ah係自包括苯基、莕基之集團所選出；此等基可由包 括未取代C 1 - C 6燒氧基、由一個或一個以上之鹵素所 取代之C 1 - C 6烷氧基、未取代芊氧基、及由包括鹵素 及甲基之集團所獨立選出的一個或一個以上之基所取 代之苄氧基的集團所選出之一個基任意地取代者； Ρ係0或1之整數； q係1至11之整數] 或上述化合物之藥學上容許的鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） Λ8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍1項之化合物或其鹽，其中R2為氫。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該ΑΓι 係選自包括：苯基、莕基、吲哚基、芴基、二苯並呋 喃基、氮芴基、苯並噁唑-2-基、苯並魂唑_2-基、吡啶_ 4-基、喹啉-2-基及二芊胺基的集團者。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該 係選自包括·未取代C1-C4坑基、鹵素、三自甲基、 未取代C1-C4烷氧基、三南甲氧基及硝基的集團之一 種或一種以上的基所取代之苯基者。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中該p係 1 ’ Αι*2係選自包括3 -甲氧基苯基及未取代菩基之集團 者。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中該^係1 至8之整數者。 7·根據申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中該p係 0 ’ Arz係選自包括3 -甲氧基苯基及未取代萘基之集 團，q係1至8之整數者。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中R9係甲 基者。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物或其鹽，其中該X係 選自包括氧及硫之集團者。 10·根據申請專利範圍第9項之化合物或其鹽，其中該化合 物係R -對映結構體者。 11.根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中， -2 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 申請專利範圍 ΑΐΊ係苯基、吲哚基、苯並嘍唑基、苯並噁唑基、二苯 並呋喃、氮芴基、吡啶基、芴基、喹啉基、莕基、氧 奈基、四氫苯並噻則平基、二芊胺基及苯基莕基甲胺 基，其可由獨立選自包括：未取代C 1 - c 4烷基、鹵 素、未取代C 1 - C 4 氧基、由一個或一個以上之鹵素 所取代之C 1 - C 4烷基、由一個或一個以上之卣素所取 代之C 1 - C 4烷氧基、硝基、二甲胺基及未取代苯基之 集團的一個或一個以上之基任意地取代； R2及R6係氫或甲基；且 r9係甲基者。 U·根據申請專利範圍第i i項之化合物或其鹽，其中， Aq係苯基、苯並嘍唑基、苯並噁唑基、.二苯並呋喃 基、氮芴基、吡啶基、4琳基或莕基，其可由獨立選 自包括·未取代Cl-C4fe基、自素、未取代C1-C4燒 氧基、由一個或一個以上之_素所取代之C 1 - C 4烷基 及由一個或一個以上之画素所取代之C 1 - C 4烷氧基的 集團之一個或一個以上之基任意地取代； P係0 ; q係1至8之整數者； X係硫；且 R6係氫者。 13·根據申請專利範圍第1 2項之化合物或其鹽，其中， Aq係苯基，其可由獨立選自包括：未取代c 1 - c 4燒 基、函素' 未取代C 1 - C 4坑氧基、由一個或一個以上 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 510896 Λ8 B8 C8 p______ D8 六、申請專利範圍 之鹵素所取代之c 1 - C 4烷基及由一個或一個以上之鹵 素所取代之C 1 - C 4烷氧基的集團之一個或一個以上之 基任意地取代； Ah係3 -甲氧基苯基或α_萘基；且 q係2至6之整數者。 14·根據申$青專利範圍弟1 1項之化合物或其鹽，其中， 八1*1係一 +胺基或节基（莕基甲基）胺基，其可由獨立選 自包括：未取代c 1 - C 4烷基、齒素、未取代C丨-c 4烷 氧基、由一個或一個以上之函素所取代之C 1 · c 4垸基 及由一個或一個以上之齒素所取代之C 1 - C 4烷氧基的 集團之一個或一個以上之基任意地取代； 八1*2係萘基或甲氧基苯基； P係0 ; q係0至8之整數； X係羰基；且 R6係氫者。 15·根據申請專利範圍第1 4項之化合物或其鹽，其中， ΑΓι係二芊胺基，其可由獨立選自包括：未取代ci_C4 烷基、齒素、未取代C1-C4烷氧基、由—個或一個以 上之自素所取代之C1-C4烷基及由一個或—個以上之 齒素所取代之C 1 - C 4烷氧基的集團之一個或一個以上 之基任意地取代； Ar2係3 -甲氧基苯基或莕基；且 q係1者。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) ' - 51089( 8 8 8 8 A B CD 六、申請專利範圍 16. 根據申請專利範圍第1 1至1 5項中任一項之化合物或其 鹽，其中該化合物係R -對映結構物者。 17. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係選擇自 下列群組： 莕基）乙基]-2-(2’，5f-二氯苯基硫）乙胺， N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]-N-(5-{[4-(三氟甲氧基）苯基] 硫}戊基）胺， N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]-N-(4-{[4-(三氟甲氧基）苯基] 硫} 丁基}胺， N-{4-[(2,4-二甲基苯基）硫]丁基}-N-[(lR)-l-(l-莕基）乙 基]胺， N-[(1R)-1-(1-萘基）乙基]-N-(5-{[4-(三氟甲基）苯基]硫} 戊基）胺， N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]-N-{4-[(2,4,5-三氯苯基）硫]丁 基}胺， 义{5-[(4-氯苯基）硫]戊基}-义[(111)-1-(1-莕基）乙基] 胺， N-{5-[(2,4-二甲基苯基）硫]戊基}-N-[(lR)-l-(l-莕基）乙 基]胺， N-[(1R)-1-(1-萘基）乙基]-N-(4-{[4-(三氟甲基）苯基]硫} 丁基）胺， N-{4-[(4-甲基苯基）硫]丁基}-N-[(lR)-l-(l-莕基）乙基] 胺， N-{4-[(4-氯苯基）硫]丁基}-N-[(lR)-l-(l-莕基）乙基] -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 51089( A B CD 六、申請專利範圍 胺， N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]-N-(6-{[4-(三氟甲氧基）苯基] 硫}己基）胺， N-{5-[(4-甲氧基苯基）硫]戊基卜N-[(1R)-1-(1-萘基）乙基] 胺， N-[(lR)-l-(l-莕基）乙基]-N-{5-[(2,4,5-三氯苯基）硫]戊 基胺， N-[(l R)-1-(1-萘基）乙基]-N-(4-{ [2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲 基）苯基]硫} 丁基）胺， 仏{5-[(2,5-二氯苯基）硫]戊基}-仏[(111)-1-(1-莕基）乙基] 胺， N-{5-[(4-氟苯基）硫]戊基}-N-[(lR)-l-(l-莕基）乙基] 胺， N-{6-[(4-氯苯基）硫]己基}-N-[(lR)-l-(l-莕基）乙基] 胺， 义{4-[(3-甲氧基苯基）硫]丁基}-义[(111)-1-(1-萘基）乙基] 胺， N-{5-[(4-甲基苯基）硫]戊基卜N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基] 胺， N-{4-[(2,5-二氯苯基）硫]丁基卜N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基] 胺， N-[( 1R)-1-(1-莕基）乙基]-N-(5-{[2,3，5,6-四氟-4-(三氟甲 基）苯基]硫}戊基）胺， N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]-N-(7-{[2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 510896 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基）苯基]硫}庚基）胺， N-{[4-(5-乙氧基-1,3-苯並嘍唑-2-基）硫]丁基}-N-[(lR)-1-(1-萘基）乙基]胺， N-{ [5-(3-甲氧基苯基）硫]戊基卜N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基] 胺， 义[(111)-1-(1-莕基）乙基]-1^(3-{[4-三氟甲基）苯基]硫] 丙基）胺， N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基]-N-(4-{3-(三氟甲基）苯基]硫} 丁基）胺， N-{4-[(4-氟苯基）硫]丁基卜N-[(1R)-1-(1-莕基）乙基] 胺， >11-(4-甲基芊基）->^1-[4-(三氟甲氧基）芊基]-3-{[(111)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺， Nl，N1-二（4 -甲基芊基）-3-{[(lR)-l-(l-莕基）乙基]胺基} 丙燒S產胺， Nl-(3,4-二氯芊基）-Nl-(4-甲氧基_基）-3-{[(lR)-l-(レ莕 基）乙基]胺基}丙烷醯胺， Nl-(4-甲基芊基）-N-[4-(三氟甲基）芊基]-3-{[(lR)-l-(l-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺， N 1-(3,4-二氯苄基）-Nl-[4-(三氟甲基）芊基]-3-{[(1R)-ΙΟ-莕基） 乙基]胺基 } 丙烷 醯胺， N 1-(4-氯苄基）-N 1-(4-甲氧基芊基）-3-{[(lR)-l-( 1-莕基） 乙基]胺基}丙烷醯胺， ， Nl-(3,4-二氯芊基）-Nl-[4-(三氟甲氧基）苄基）-3-{[(lR)- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
    m 510896 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 ι-(ι-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺， N 1-(3,4-二氯芊基）-N1-(4-甲基芊基）-3-{[(lR)-1-(1-莕基） 乙基]胺基}丙烷醯胺， >11，>^1-二[4-(三氟甲氧基）芊基]-3-{[(111)-1-(1-莕基）乙 基]胺基}丙烷醯胺， 1^1-(4-氯芊基）-1^1-[4-(三氟甲基）芊基]-3-{[(111)-1-(1-莕 基）乙基]胺基}丙烷醯胺， 1^1-(4-甲氧基苄基）->^1-[4-(三氟甲基）芊基]-3-{[(111)-1-(1-莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺， Nl，Nl-二[4-(三氟甲基）芊基]-3-{[(lR)-l-(レ莕基）乙基] 胺基}丙貌醯胺， Nl,Nl-二（4-氯苄基）-3-{[(lR)-l-(l-莕基）乙基]胺基}丙 烷醯胺， Nl，N1-二（4-甲氧基芊基）-3-{[(lR)-l-(l-莕基）乙基]胺 基}丙烷醯胺， N1-芊基-N 1-(3,4-二氯芊基）-3-{[(lR)-l-(l-莕基）乙基] 胺基}丙淀醯胺， Nl-(4-氯爷基）-Ν1-(2-莕基甲基）-3-{[(lR)-l-(l-莕基）乙 基]胺基}丙烷醯胺， N 1-(2-氯苄基）-Nl-(4-氯苄基）-3-{[(1R)-1-(1-莕基）乙基] 胺基}丙虎SS胺， N1-芊基-N 1-(4-氯芊基）-3-{[(lR)-l-(l-莕基）乙基]胺基} 丙烷醯胺， >^1-(4-氯芊基）->^1-[4-(三氟甲氧基）苄基]-3-{[(111)-1-(1- -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）
    510896 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 莕基）乙基]胺基}丙烷醯胺，或 >^1，1^1-二（3,4-二氯芊基）-3-{[(111)-1-(1-莕基）乙基]胺 基}丙烷醯胺， 之化合物或是上述化合物之鹽。 18. —種經由調節鈣受體活性而用以治療原發性及二次性 副甲狀腺機能亢進症之醫藥組合物，其含有根據申請 專利範圍第1至1 7項中任一項之化合物或其鹽者。 19. 一種經由調節鈣受體活性而用以治療腎性骨異營養症 之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1至1 7項中 任一項之化合物或其鹽者。 20. —種經由調節#5受體活性而用以治療高舞血症之醫藥 組合物，其含有根據申請專利範圍第1至1 7項中任一項 之化合物或其鹽者。 21. —種經由調節鈣受體活性而用以治療伴隨有惡性腫瘤 之高鈣血症之醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍 第1至1 7項中任一項之化合物或其鹽者。 22. —種經由調節鈣受體活性而用以治療骨質疏鬆症之醫 藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1至1 7項中任一 項之化合物或其鹽者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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