WO1998001417A1 - Composes actifs comme recepteurs du calcium - Google Patents

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Teruyuki Sakai
Atsuya Takami
Rika Suzuki
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Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Nps Pharmaceuticals, Inc.
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    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
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    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to the design, development, composition and use of novel molecules capable of modulating the activity of inorganic ion receptors, especially calcium receptors.
  • extracellular calcium ions C a 2 -
  • C a 2 - extracellular calcium ions
  • ions such as: extracellular C a 2 - concentration (hereinafter, [C a-]) alters the functional response of these cells: one such specific cell is the parathyroid cells that secrete parathyroid hormone (parathyroid hormone, PTH).
  • PTH is a key endocrine factor that regulates C a 2 -homeostasis in blood and extracellular fluid:
  • PTH acts on bone and kidney cells to increase the concentration of C a 'in the blood: an increase in [C a 2 —] which in turn serves as a negative feedback signal that suppresses PTH secretion [C a 2 the mutual relationship between PTH secretion, and forms a mandatory mechanism to maintain the C a 2 one homeostasis of the body:
  • Extracellular C a 2 acts directly on parathyroid cells and regulates PTH secretion [C a 2 ]. Sensitive changes have been identified in the parathyroid cell surface protein :, Brown et al , 366 Nature 574.1993: in parathyroid cells, this protein acts as a receptor one for extracellular C a + ( "the calcium receptor"), to sense a change in one 2 [C a, functional cellular response To initiate PTH secretion:
  • extracellular C a 2 can be influenced to different cellular functions, thyroid parafollicular cells (C single cell) and parathyroid
  • the role of extracellular Ca_2 + in cells is discussed in Nemeth, 11 CeU Calcium 323, 1990.These cells have been shown to express similar Ca2 + receptors Brown et al., 366 Nature 574, 1993;
  • An object of the present invention is to provide a novel inorganic ion receptor monoactive compound having a structure different from the above-mentioned compounds.
  • the present invention is preferably characterized by molecules capable of modulating one or more activities of an inorganic Ionreseata, this molecule was mimicked 3 ⁇ 4 influence of ⁇ ho 'to the extracellular C a 1 ⁇ calcium receptacle cover one
  • the preferred use of such molecules is in the activity of inorganic ion receptor, preferably: to treat disease or disease by altering the activity of calcium receptor.
  • the present invention provides the following formula:
  • X is selected from the group consisting of oxygen, thio, sulfinyl, sulfonyl, carbonyl and amino:
  • RR 2 , RRRR 6 , R 8 and R 9 are hydrogen, alkyl, cycloanolalkyl, alkenyl, alkynyl, trihalomethyl, aryl, -heteroaryl, heteroalicyclic, halogen, hydroxy, alkoxy, thioalkoxy, Aryloxy, Thioaryloxy, Carbonyl, Thiocarbonyl, C-Lupoxyl, 0-Carboxyl, C-Amide, N-Amide, O-Lumbamil, N-Lumbamil, O-Lumbamil, N- Independently selected from the group consisting of thiocarbamyl, cyano, nitro, amino and NR 1 ° R ! 1 , where:
  • [ ⁇ '. Pee! ⁇ ! Is a force independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, carbonyl, torino, roacetyl, sulfonyl, and trihalomethanesulfonyl, or at least one nitrogen A 5- or 6-membered heteroalicyclic ring containing
  • R groups may be taken together to form a fused 5- or 6-membered cycloalkyl group:
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, O-carboxyl, rihaloacetyl and trihalomethanesulfonyl;
  • a r 2 is selected from the group consisting of aryl and heteroaryl:
  • p is an integer from 0-6;
  • q is an integer from 0 to 14]
  • a compound having the formula: F Provide salt or hydrate
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or polycyclic fused ring (i.e., adjacent carbon atoms) having one or more rings having a fully conjugated pi-electron system. Represents a group which shares a pair of W 98/01 17
  • groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, and indanyl; aryl groups which may be substituted or unsubstituted If present, the substituents may be halogen, trimethylamino, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, cyano, cyano.
  • heteroaryl group is a ring having one or more atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and zeolite, and at least one ring is complete; this conjugated pi-electron system
  • heteroaryl groups that represent monocyclic or fused ring (ie, rings that share adjacent pairs of atoms) groups include: hirolol, furan, dibenzofuran, carbazole, acridine, thiophene, Imidazole, benzimidazole, oxazole, thiazole, phenothiazine,, lyazole, thiadiazol, hirazol, benzoxazole, benzthiazole, indole, benzofuran, indazole, hillidine, hillimidine, quinolin , Isoquinoline, quinazoline, furin, phthalazine and furan Heteroaryl groups may be, but are not limited to, substituted.
  • the substituents are preferably alkyl, cycloalkyl, halogen, tri /, lomethyl, Droxy, alkoxy, aryloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, cyano, nitro, carbonyl, thiocarbonyl-sulfonamide, C-carboxy, ⁇ -carboxy, sulfy Nil, Snorre Ninore, O-Carmeno Mole, N-Carno Mole, O-Chocanole / Mole, N-Carbamyl, C-Amide, N-Amide, S-Sulfonamide, N- sulfo N'ami de, selected from Bok rehabilitation b methanesulfonic Ami de, amino and NK ''R 1' (two child R Oyobi! ⁇ 1 'are as defined previously herein) 1 1 3 ⁇ 4 is more than a group
  • alkyl '' refers to a saturated aliphatic hydrocarbon, including straight-chain and branched-chain groups.
  • an alkyl group has from 11 to 20 carbon atoms. ., More preferably, this is a medium sized alkyl having 1-10 carbon atoms. Most preferably, it is a lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms ..,
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent is preferably cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, hydroxy, alkoxy, aryl.
  • a “cycloalkyl” group refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring group (ie, a ring sharing a pair of adjacent carbon atoms) in which none of the rings has a fully conjugated pi- electron system.
  • Examples of cycloalkyl groups that may be represented include, but are not limited to, cyclofurohan, cyclobutane, cyclo'pentane, cyclohentene, cyclohexane, cyclohexadiene, cycloheptane, and cycloheptane triene.
  • Alkyl groups are substituted, unsubstituted, good When substituted, the substituent is preferably alkyl, aryl, heteroaryl, heteroaliphatic, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thiohydroxy, thioalkoxy, thioaryloxy, cyano, halogen, carbonyl, carbonyl, Chocanoleboninole, C-force oleboxy, O-carboxy, ⁇ -force Luba 'mill, N-force / Leva mill, C-amide, N-amide, S-sulfonamide, N-sulfonamide, nitro, amino And NR : one or more groups independently selected from ⁇ R ''(where R 1, and ⁇ ⁇ 1 as defined herein above)-.
  • alkenyl refers to an “lower alkenyl” group that represents an alkyl group, as defined herein, that is composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Represents a lower alkyl group containing two double bonds:
  • a “cycloalkenyl” group refers to a cycloalkyl group that contains one or more double bonds in ⁇ , and the double bond is completely conjugated in ⁇ ; does not form an electronic system.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined herein that consists of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond.
  • a “lower alkyl” group refers to at least one Represents a lower alkyl group containing a triple bond.
  • Heteroaliphatic group means a monocyclic or fused group having one or more atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and iodide in the ring. Any ring completely conjugated with more than one double bond 7: Heteroalicyclic having no electron system 3 ⁇ 4 may be substituted or unsubstituted If it is, the substitution S is preferably: alkyl, cycloalkyl / realkyl, logen, tri /, methhydroxy, alkoxy, aryloxy, thiohydroxyl, thioalkoxy, thioallyloxy, cyano, Nitro, Carbonyl, thiocarbonyl, C-carboxy, o-carboxy, ⁇ one-piece ruby, N'-part, minore, O-part, phenol, sulfiel, sulfonyl, S-sulfonamide, N-sulfonamide, C-amid:, N-amide, amino and NK 1 ⁇ R 1: (
  • Phenyl refers to a 6-membered aryl group
  • a “benzyl” group refers to a phenyl-C 2 — group
  • alkoxy group refers to both a 1-alkyl group and a 1-cycloalkyl group, as defined herein, and preferably the alkoxy group represents me, xy, or rihalmethoxy.
  • a “trihalomethoxy” group refers to a Y 3 CO— group, where Y is as defined herein, and preferably Y is fluorine.
  • Benzyloxy represents a benzyl-O— group.
  • aryloxy is defined as an O-aryl group and an aryl group as defined herein.
  • a “thioalkoxy” group refers to both a 1 S-alkyl group and a 1 S-cycloalkyl group as defined herein:
  • a ⁇ thioaryloxy '' group refers to both a 1-S-aryl and a 1-S-teraryl group as defined herein.
  • Halole minole means a carbonyl group even if I “is hydrogen
  • the acetyl group j represents a carbonyl group which is 1 : 1: 1
  • a ⁇ trihalomethyl '' group refers to a CY : t group (where Y is a halo group, preferably Y is fluorine).
  • acetoxy refers to an o-carboxyl group where is Ci:
  • Amino refers to — NR 1 ° R 11 groups, where R 1 “and R ′ ⁇ ′ are as defined herein.
  • the "two-Toro" group represents one group:.
  • the cyano group represents one C ⁇ N group
  • a ⁇ methylenedioxy '' group refers to a 1-CH20- group in which two oxygens are covalently bonded to adjacent carbon atoms of an aryl or heteroaryl group.
  • R 5 is Selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted lower alkyl and lower alkyl substituted with one or more halogens, wherein RR 2 , RR, R ' 3 and R : are hydrogen, R s and' R & Is hydrogen, unsubstituted alkyl, lower alkyl substituted with one or more halogen, unsubstituted alkenyl, lower alkenyl substituted with one or more halogen, unsubstituted alkynyl, substituted with one or more halogen
  • a r which is independently selected from the group consisting of lower alkynyl, or which is joined together or is cycloalkyl or cycloalkenyl, Phenyl, naphthy
  • ⁇ ⁇ r is an unsubstituted lower alkyl, Is phenyl substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, unsubstituted lower alkoxy, trino, rometoxy,, rihaloacetyl and nitro, and ⁇ ⁇ is Selected from the group consisting of optionally substituted phenyl or optionally substituted naphthyl, particularly preferably Ar 2 is 3-methoxyphenyl or unsubstituted naphthyl.
  • R a is methyl
  • X is oxygen or: “tio”
  • s is an integer from 0—14:
  • Q is selected from the group consisting of oxygen, thio, carbonyl and mono-NH—;
  • R 13 is hydrogen or lower alkyl:
  • R 14 and R 15 are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl, or taken together are cycloalkyl or cycloalkenyl.
  • Ar 3 is an unsubstituted lower alkyl, a lower alkyl substituted with one or more halogens, a halogen, an unsubstituted lower alkoxy, a lower alkoxy substituted with one or more halogens.
  • the present invention has the formula:
  • Ar 6 is unsubstituted lower alkyl, lower alkyl substituted with one or more halogen, unsubstituted lower alkenyl, lower alkenyl substituted with one or more halogen, unsubstituted lower alkoxy, 1 or Lower alkoxy substituted with halogen, halogen, hydroxy, unsubstituted lower thioalkoxy, lower thioalkoxy substituted with one or more halogen, benzyloxy, methylenedioxy, ethylenedioxy, acetoxy, and one OCH.
  • t 0 or 1:
  • u is an integer from 0—1 1:
  • w is selected from the group consisting of oxygen, zodiac, sulfiel, sulfonyl, carbonyl, and aminoka;
  • R 16 and R 17 are H or unsubstituted lower alkyl
  • R '8 is unsubstituted lower alkyl: i
  • Ar 5 represents unsubstituted lower alkyl, halogen, unsubstituted lower alkoxy, lower alkyl substituted with one or more halogens, lower alkoxy substituted with one or more halogens.
  • Carbazole pyridine, fluorene, quinoline, naphthalene, chromenone, tetrahydrobenzothiazebine, dibenzylamino, benzyl (naphthylmethyl) amino, benzyl (pyridylmethyl) a Mino, chenylmethyl (benzyl) amino, furylmethyl (benzyl) amino or N-alkyl-pyrrolylmethyl (benzyl) amino, ⁇ 6 is unsubstituted lower alkyl, halogen, unsubstituted lower alkoxy, 1 or Independently selected from the group consisting of lower alkyl substituted with halogen, lower alkoxy substituted with one or more halogen, hydroxy, and benzyloxy optionally substituted with halogen or methyl Or thiophene, furan, pyrrole, phenyl, naphthalene, pyridine, virazine or thiazol, which is optionally substituted with
  • Ar 5 is unsubstituted lower alkyl, halogen, unsubstituted lower alkoxy, lower alkyl substituted with one or more halogens and lower alkoxy substituted with one or more halogens.
  • 1 or is independently selected from the group consisting more which may be optionally substituted with groups Jibenjiruamino, benzyl (naphthylmethyl) a Amino or base Njiru (pyridylmethyl) Amino, a r 5 is naphthyl or More preferably 3 is methoxyphenyl, Ar 5 is dibenzylamino optionally substituted with unsubstituted alkyl, and Ar 5 is ⁇ -naphthyl: preferably of formula (1), (2) Or, the compound of the present invention represented by (3) is an R-enantiomer.
  • the invention further off of the compounds of the invention described above: providing a mouth Drugs:
  • the present invention by using the compounds described herein, provides a method of modulating the activity of calcium receptacle Puta: the compounds of the present invention, preferably, C a 'receptor (including ⁇ ) mimic the effects of C a 2 in one and inter - it (calcimimetic modulating) or C a 2 - proc effects C a "Okero receptor Slow
  • the present invention also relates to the use of one or more inorganic ions or other
  • a novel method for treating diseases characterized by abnormal concentrations of physical biochemicals, which are controlled by the activity of one or more calcium receptors, is proposed in particular:
  • Treatment with the compound being administered may include one or more cells (eg, parathyroid cells, osteoclasts, pararenal glomerular cells, proximal tubule cells, keratinocytes), parathyroid follicle cells and placental nutrition
  • abnormal condition is characterized by a level of the attribute that is statistically different from the level of the attribute observed in patients who do not suffer from the particular disease—ie, for example, in terms of inorganic protein concentrations "Anomalous: and! Indicates that the concentration of the ion in question is perceived by the medical community to be outside the normal range of such ion concentrations in healthy patients:
  • the terms “treat,” “treating,” and “treatment” refer to reducing a disease or disorder and / or one or more symptoms, and preferably all symptoms, associated therewith. And / or removing and / or having a prophylactic effect against it.
  • the invention comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Secondary hyperparathyroidism primary and secondary hyperparathyroidism
  • renal osteodystrophy hypercalcemia with malignancy
  • osteoporosis pageet's disease
  • the term ⁇ administration '' refers to a method of introducing a compound of the invention in vivo or in vivo.
  • the compounds and methods described herein may study the importance of the activity of inorganic ion receptors and prevent or treat related diseases and disorders. Can be maintained or propagated in a cell culture array.In a second sense, it may affect the inorganic ion receptor activity of a particular compound before attempting to use it in complex multicellular organisms such as humans. Determine the compound's IC 5 () or EC 5 (), preferably (as defined below)
  • IC 5 () or EC 5 () preferably (as defined below)
  • Carrier technologies include, but are not limited to:
  • the invention features a method of modulating one or more activities of an inorganic ion receptor using a compound disclosed herein.
  • the inorganic ion receptor is a Ca 2 receptor.
  • the compounds of the present invention are capable of mimicking (including enhancing) or blocking the effect of extracellular Ca 2 on calcium receptor, such
  • a preferred use of the novel compounds is in treating selected diseases by modulating inorganic ion receptor activity:
  • the compounds of the present invention can be used to modulate the indicated diseases by modulating Ca 2 receptor activity. Can be used to treat.
  • the present invention also includes a compound of the present invention described above, a C a 2, provides a composition for modulating the interaction between C a L receptions ter cell: present invention is further described above the present invention
  • a patient having a disease that is characterized by abnormal levels of ions or substances controlled by the activity of the Ca 2 receptor, or a parathyroid cell, osteoclast, pararenal glomerular cell provides a composition for treating a patient having a proximal tubule cells, keratinocytes, two unusual [C a two or [C a in the thyroid parafollicular cells or placental trophoblast cells, characterized by the disease I do.
  • the present invention relates to a primary and secondary hyperparathyroidism (primary and secondary hyperparathyroidism), Xu Providing a pharmaceutical composition for treating osteodystrophy, hypercalcemia, and osteoporosis
  • Extracellular C a 1 is under strict homeostatic control blood clotting, nerve and muscle excitement possibilities, and various and inter - controlling Arosesu calcium receptacle porcine one protein of normal bone formation or the like, allo species specific Cells respond to changes in extracellular C a '-' concentration
  • extracellular Ca ⁇ inhibits parathyroid hormone secretion from parathyroid cells, inhibits bone resorption by osteoclasts, and stimulates calcitonin secretion from C cells: ,
  • Compounds that modulate inorganic ion receptor activity can be used to treat one or more activities of the inorganic ion receptor to treat a disease or disorder and have a beneficial effect on a patient: for example, osteoporosis It is an age-related disease characterized by low bone mass and increased risk of fracture: bone resorption by osteoclasts, directly (eg, * ⁇ bone marrow ion mimetic compounds) or endogenous Blockade indirectly by increasing the level of calcitonin (eg, a C-cell mimetic compound), and by decreasing the level of thyroid or parathyroid hormone (eg, a parathyroid cell ion-mimetic compound). Compounds can slow bone loss and thus have a beneficial effect on patients with osteoporosis,
  • ⁇ ⁇ ⁇ is known to have anabolic effects on bone mass and proper bone remodeling, thus compounds that cause a transient increase in parathyroid hormone And dosing regimens (e.g., intermittent administration of parathyroid cell ion antagonists (i i ⁇ 1 ytic)) can increase bone mass in patients with osteoporosis.
  • diseases or disorders characterized by a deficiency in one or more inorganic ion receptor activities can be treated according to the present invention.
  • some forms of primary hyperparathyroidism have abnormally high levels.
  • Calcium receptor modulators characterized by the small responsiveness of the parathyroid glands to parathyroid hormone and circulating calcium, can modulate the responsiveness of the parathyroid cells to calcium :
  • the compound modulates calcium receptor activity, and is used in the treatment of a disease or disorder that is affected by modulating one or more activities of calcium receptor pig, preferably a disease or disorder.
  • a disease or disorder Is characterized by abnormal bone and mineral homeostasis, more preferably by calcium homeostasis.
  • Abnormal calcium homeostasis is characterized by one or more of the following activities: (1) blood ⁇ Abnormal increase or decrease of calcium: ('2) Urinary excretion of calcium (3) abnormal increase or decrease in bone calcium levels, eg, as measured by bone mineral density measurements: (4) abnormal absorption of dietary calcium: and (5) calcium homeostasis.
  • molecules that modulate the activity of inorganic ion receptors are useful in the treatment of diseases characterized by abnormal inorganic ion homeostasis: preferably, this molecule is one of the inorganic ion receptors.
  • Modulators of the apoptosis receptor include ion mimetics (ionmimetics), ion antagonists (i () niytics), calcium mimetics (ca1 cimimetics) and calcium antagonists ( ca 1 ci 1-tics) include: Ion mimetics are those that mimic the effects of increasing ion concentration on inorganic ion receiving pigs !:
  • this molecule is one or more of: Affects more than one calcium receptor activity:
  • a calcimimetic may have one or more Mimetic and preferably binds to calcium receptor
  • Ion antagonists are caused by inorganic ions at the inorganic ion receptor. This molecule inhibits one or more calcium receptor activities: Potassium antagonists are evoked by extracellular calcium or more. It is an ion antagonist that inhibits calcium receptor activity and preferably binds calcium receptor.
  • An inorganic ion receptor modulator can be formulated as a drug or composition and administered to a patient.
  • the drug or composition can be a drug or composition that is in a form suitable for administration to a mammal, preferably a human.
  • suitable forms for administration are known in the art and include toxicological effects, solubility, routes of administration and retention of activity.
  • Another aspect of the invention features a method of treating a disease or disorder by modulating inorganic ion-receptor activity using the agents disclosed herein.
  • Patients can be identified by standard medical techniques, such as routine blood analysis: (in order to detect protein deficiencies whose production or secretion is affected by changes in inorganic phosphorus levels) Aberrant levels of inorganic proteins affecting mineral ion homeostasis: by detecting proteins or hormones,
  • the method of treatment comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of an inorganic ion receptor modulator: a preferred embodiment: wherein the method comprises treating a disease or disorder characterized by abnormal inorganic ion homeostasis. And more preferably used to treat diseases or disorders characterized by abnormal calcium homeostasis.
  • - Diseases or disorders characterized by abnormal power Lucid homeostasis include hyperparathyroidism, osteoporosis And renal osteodystrophy and other bone and mineral related disorders, and similar disorders (such as those described in standard medical textbooks such as "Harrison's Principles of Internal Medicine") are such diseases and diseases, mimic or block one or more of the effects of C a 2, protein in the body of the patient by the fact Or treated with calcium receptacle ⁇ terpolymer modifier on directly or indirectly affect the levels of other molecules,
  • a “therapeutically effective amount” is one or more physical properties associated with or responsible for, or alleviated by, one or more symptoms of a disease or disorder in a patient. Or the amount of drug that partially or completely restores the biological harameter to normal>
  • the patient has one or more of: a disease or disorder characterized by abnormal levels of calcium receptor regulatory components, and wherein the two molecules are parathyroid cells, osteoclasts.
  • Cells pararenal glomeruli-cells, proximal tubule cells, distal tubule cells, central nervous system cells, peripheral nervous system cells, thick ascending limb of Henle's loop and cells of the collecting duct, epidermis Keratinocytes in the thyroid, parasites in the thyroid gland flS cells (C cells), enterocytes, trophoblasts in the placenta, platelets, vascular smooth muscle cells, atrial cells, gastrin secreting cells, glucanin secreting cells, kidney thread Stromal cells, mammary cells, beta The activity of cells selected from the group consisting of cells, fat cells, immune cells and gastrointestinal tract cells
  • the cell is a parathyroid cell and the molecule reduces the level of parathyroid hormone in the patient's serum, even more preferably, the level is reduced to an extent sufficient to cause a decrease in plasma C a. And most preferably, parathyroid hormone levels are reduced to levels present in normal individuals ..:
  • the present invention features agents and methods useful for treating diseases and disorders by modulating inorganic ion receptor activity.
  • the molecules of the present invention provide extracellular calcium Detect and respond to changes and target different types of cellular calcium receptors-for example, secretion of parathyroid hormone from parathyroid glands using molecules that mimic extracellular forces Can selectively inhibit or osteoclasts; inhibit bone resorption by these cells or stimulate the secretion of lucitonin from C cells: such molecules are characterized by abnormal calcium homeostasis It can be used for the treatment of associated diseases or disorders such as hyperparathyroidism, renal osteodystrophy and osteoporosis.
  • FIG. 1 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 1-2: 3.
  • FIG. 2 shows the synthetic scheme of the compound of the present invention wherein X is O in the formula (1).
  • 1 shows a synthesis scheme of a compound of the present invention in which X is S in the formula (1).
  • FIG. 4 shows a synthesis scheme of the compound of the present invention in which Ar; in the formula (1) is benzothiazole or benzoxazole.
  • FIG. 5 shows the structures and synthesis schemes of the compounds of the present invention synthesized in Examples 24-24.
  • FIG. 6 shows the structure and synthesis scheme of the compound of the present invention synthesized in Example 27-7
  • FIG. 7 shows the structure and synthesis scheme of the compound of the present invention synthesized in Example :: 536.
  • FIG. 8 shows the structures and synthesis schemes of the compounds of the present invention synthesized in Examples 37 to 4 ().
  • FIG. 9 shows the structure and synthesis scheme of the compounds of the present invention synthesized in Examples 41 and 42.
  • FIG. 10 shows the structures of the compounds of the invention synthesized in Examples 43-56:
  • FIG. 11 shows the structures of the compounds of the invention synthesized in Examples 57-70.
  • FIG. 12 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 71 to 84:
  • FIG. 13 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 85 and 86.
  • FIG. 14 shows the structure and synthetic scheme of the compound of the present invention synthesized in Example 88.
  • FIG. 15 shows the structures of the compounds of the present invention synthesized in Examples 89 and 90.
  • FIG. 16 shows the structures and synthetic schemes of the compounds of the present invention synthesized in Examples 91 to 93.
  • FIG. 17 shows the structures and synthetic schemes of the compounds of the present invention synthesized in Examples 94-96:
  • FIG. 18 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 97 to 100 and the synthesis scheme.
  • FIG. 19 shows the structure and synthetic scheme of the compounds of the present invention synthesized in Examples 101 to 103:
  • FIG. 20 shows the structure and synthesis scheme of the compound of the present invention synthesized in Examples 104 to 1 () 6.
  • FIG. 2 shows the structure and synthesis scheme of the compound of the present invention synthesized in Examples 107 to 109—
  • FIG. 22 shows the structure and synthesis scheme of the compound of the present invention synthesized in Examples 110 to 112.
  • FIG. 23 shows the structure and the synthesis scheme of the compound of the present invention synthesized in Examples 113 to 115.
  • FIG. 24 shows the structures and synthetic schemes of the compounds of the present invention synthesized in Examples L16-118:
  • FIG. 25 shows the structure and synthetic scheme of the compounds of the present invention synthesized in Examples 119-121:
  • FIG. 26 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 122-134:
  • FIG. 27 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Example 1:35 to 147.
  • FIG. 28 shows the structure of the compounds of the invention synthesized in Examples 148 to 189:
  • FIG. 29 shows the structure of the compounds of the present invention synthesized in Examples 190-231:
  • FIG. 30 shows the structure of the compounds of the present invention synthesized in Examples 23-22-271:
  • FIG. 31 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 272-231:
  • FIG. 32 shows the structures of the compounds of the present invention synthesized in Examples 31 4 to 35 55:
  • FIG. 33 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 3556 to 3887.
  • FIG. 34 shows the structures of the compounds of the present invention synthesized in Examples 388-407.
  • FIG. 35 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 408 to 4 L 3
  • Figure: ⁇ 6 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 4 16 to 4 28
  • FIG. 7 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 4 229 to 4 41.
  • FIG. 3 ⁇ shows the structures of the compounds of the present invention synthesized in Examples 44 to 45. Show:
  • FIG. 39 shows the structure of the compounds of the present invention synthesized in Examples 456-469.
  • FIG. 40 shows the structure of the compounds of the present invention synthesized in Examples 470-480:
  • FIG. 41 shows a structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 48 1 to 49 ().
  • FIG. 42 shows the structure of the compounds of the present invention synthesized in Examples 491-1495:
  • FIG. 43 shows the structure of the compound of the present invention synthesized in Examples 496-504.
  • FIG. 44 shows the structures of the compounds of the present invention synthesized in Examples 505-5177:
  • FIG. 45 shows the structures of the compounds of the present invention synthesized in Examples 518 to 529:
  • FIG. 46 shows the changes in plasma Ca 'levels of rats receiving compound 201 of the present invention:
  • FIG. 47 shows the changes in plasma Ca levels of rats administered the compound K-252 of the present invention:
  • FIG. 48 shows the change in plasma Ca ′ 2 — level of the rat to which the compound K—2076 of the present invention was administered.
  • FIG. 49 shows the change in plasma Ca ′ level of rats to which the compound K-208 of the present invention was administered.
  • FIG. 50 shows changes in plasma Ca-level of rats to which the compound K-212 of the present invention was administered.
  • Figure 5 I shows the latch changes in plasma C a 2 'levels of Bok dosed with Compound K one 2 2 4 0 of the present invention
  • FIG. 52 shows the change in the plasma Ca level of the rat to which the compound K-I'224 of the present invention was administered.
  • FIG. 53 shows the change in the plasma Ca ′ level of the rat to which the compound K-222 of the present invention was administered.
  • FIG. 54 shows the change in plasma Ca levels of rats receiving compound K-2 247 of the present invention:
  • FIG. 55 shows the change in the plasma C a ⁇ ⁇ level of the rat to which the compound K-225 of the present invention was administered.
  • FIG. 56 shows the change in plasma C a '-'- levels of rats receiving compound K-'2257 in the present invention:
  • FIG. 57 shows the change in plasma Ca 2 — level of rats to which the compound K-222 of the present invention was administered.
  • FIG. 60 shows the change in plasma Ca 2 — levels of rats receiving compound K-122 64 of the invention:
  • rat plasma C a 2 of Bok compound K was administered one 2 2 6 5 of the present invention - showing the change in the level:
  • FIG. 62 shows the change in the plasma Ca level of the rat to which the compound K-226 of the present invention was administered.
  • FIG. 64 shows the change in plasma C a ⁇ level of lasosomal rats administered with the compound K-1 269 of the present invention.
  • FIG. 65 shows the change in the plasma Ca 2 ′ level of the rat to which the compound K-1 270 of the present invention was administered.
  • Fig. 67 shows the plasma Ca- 'level of rats to which the compound K-'227 of the present invention was administered. Indicates a change in
  • FIG. 68 shows the change in plasma Ca ′ 2+ level of the rat to which the compound K-222 of the present invention was administered.
  • FIG. 70 shows the change in the plasma Ca level of the rat to which the compound K-122 of the present invention was administered.
  • FIG. 71 shows the change of the rat to which the compound K-122 of the present invention was administered. Shows changes in plasma C a 'levels:
  • ⁇ 72 shows the change in plasma Ca 2- "level of the rats to which the compound K-12283 of the present invention was administered.
  • FIG. 73 shows the change in the plasma Ca level of the rat to which the compound K-222 of the present invention was administered.
  • FIG. 74 shows the change in the plasma Ca level of the rat to which the compound K-1 286 of the present invention was administered.
  • FIG. 75 shows the change in plasma Ca levels of rats administered the compound K—2287 of the present invention:
  • Compound K-2 plasma were rats Bok administered 2 8 9 C a 2 of the present invention - showing the change in the level
  • FIG. 78 shows the change in the plasma Ca level of the rat to which the compound K-229 () of the present invention was administered.
  • FIG. 79 shows the change in the plasma Ca ′ level of the rats to which the compound K-221 of the present invention was administered.
  • FIG. 80 shows the change in plasma Ca 2 ′ level of rats to which the compound K-229 of the present invention was administered.
  • Figure H1 shows the change in plasma Ca- 'levels of rats receiving compound K-229 of the present invention.
  • Figure 82 shows the change in plasma Ca 'levels of rats receiving compound K-228 of the present invention:
  • FIG. 83 shows the change in plasma Ca ′ level of rats to which the compound K-1 226 of the present invention was administered.
  • FIG. 84 shows the change in the plasma Ca level of the rat to which the compound K-222 of the present invention was administered.
  • FIG. 85 shows the change in plasma C a ⁇ level of rats treated with the compound K-122 988 of the present invention:
  • FIG. 86 shows the change in plasma C a ' 2 — levels of rats receiving compound K-1229 of the present invention:
  • FIG. 87 shows the change in plasma Ca levels of rats receiving compound K-230 of the present invention:
  • FIG. 88 shows the change in plasma Ca levels of rats receiving compound K-1231 of the present invention:
  • FIG. 89 shows the change in the plasma Ca 2 level of the rats to which the compound K—2302 of the present invention was administered——
  • FIG. 90 shows the administration of the compound K—1233 of the present invention
  • Rat plasma C a 2 — show changes in levels:
  • Figure 91 shows the change in plasma Ca '"-level of rats receiving compound K-234 of the present invention:
  • FIG. 93 shows the change in the plasma Ca level of the rat to which the compound K-2309 of the present invention was administered.
  • FIG. 94 shows changes in plasma Ca- 'levels of rats to which the compound K-123I of the present invention was administered.
  • FIG. 95 shows the change in the serum level of the rats to which the compound K-207, K-117 or K-225 of the present invention was administered.
  • FIG. 96 shows that the compound of the present invention K-207, K-217 or K-225 Description of the preferred embodiment showing the change in the relative levels of the administered rats relative to the pre-dose levels of serum PTH
  • the present invention describes an inorganic ion receptor modulator that mimics or blocks the effects of inorganic ions in an inorganic ion receptor.
  • a preferred use of an inorganic ion receptor modulator is to treat a disease or disorder by modulating inorganic ion receptor activity.
  • the molecule is an inorganic protein receptor modulator used to treat a disease or disorder characterized by abnormal protein homeostasis, more preferably abnormal calcium homeostasis.
  • Applications eg, diagnostic applications, are described in Nemeth et al., I ⁇ CT / US93 /
  • Calcium receptor pigs are cells of different types of tyres, such as parathyroid cells, osteoclasts, pararenal glomerular cells, proximal tubular cells, distal tubular cells, central nervous system cells, peripheral nervous system cells The cells of the thick ascending limb and the Z or collecting duct of Henle's lure, keratinocytes in the epidermis, parafollicular cells (c cells) in the thyroid, enterocytes, trophoblasts in the placenta, platelets, vascular smooth muscle cells, Present in atrial cells, gastrin-secreting cells, glucagon-secreting cells, renal glomerular stromal cells, mammary cells, hepatocytes, adipocytes, immune cells and gastrointestinal cells: Calcium receptors on these tyre
  • calcium receptor pigs have a low affinity for extracellular Ca 2 — (apparent K d is generally higher than about 0.5 mM). Calcium receptors are free or bound. (Cooper, Bloom and Roth. "The Biochemical Basis oi ⁇ europharmacology", Ch. 4), which may be associated with intracellular calcium receptor (such as calmodulin and trophonin). Be separated:
  • Calcium receptors respond to changes in extracellular calcium levels: the actual change depends on the particular receptor and the cell line containing the receptor—for example, on the calcium receptor in parathyroid cells In vitro effects of calcium include:
  • Temporal addition may be due to activation of protein kinase C (KC), such as phorbol myristate acetate ( ⁇ ⁇ ⁇ ), mezerein 3 ⁇ 4 or (1) Blottin kinase (: total activator
  • KC protein kinase C
  • phorbol myristate acetate ⁇ ⁇ ⁇
  • mezerein 3 ⁇ 4 mezerein 3 ⁇ 4
  • Blottin kinase total activator
  • Inorganic ion receptor modulators can elicit L or more inorganic ion receptor activities or block one or more inorganic ion receptor activities caused by extracellular inorganic ions: Calcium receptor modulators are calcium It also mimics the shadow of extracellular C a on the receptor.Also: block, preferred calcium receptor modulators are calcium mimetics and calcium antagonists.
  • Inorganic ion receptor modulators can be identified by screening the designed molecule after it has been shown that the molecule has a specific activity (ie, a Lee molecule). Nemethetal., PC '!' / US 93/0 I 642 (International publication WO 94/1 8959) The preferred inorganic ion receptor modulators described according to the invention are very low
  • EC 5 Is the concentration of the molecule that evokes half the maximum effect: : C 3 . Is the concentration of molecule that causes half the maximal blocking effect EC : also: tl C,. Can be determined by assessing the activity of one or more of the inorganic ions at the inorganic ion receptor.Preferably, such assays are specific for a particular calcium receptor. Preferred are assays that measure hormones whose production or secretion is regulated by specific inorganic ion receptors.
  • Expressed cells such as parathyroid cells, osteoclasts, pararenal glomerular cells, proximal tubule cells, distal tubule cells, the thick ascending limb of the loop of Henle and cells of the Z or collecting ducts, in the epidermis Keratinocytes, parafollicular cells (C cells) in the thyroid, intestinal cells, central nervous system cells, peripheral nervous system cells, trophoblasts in the lunar base, platelets, vascular smooth muscle cells, atrial cells, gastrin secreting cells, Glucagon-secreting cells, renal glomerular interstitium Cells, mammary cells, beta cells, adipocytes, can be from immune cells and the gastrointestinal tract cells obtain poly (A) n RN A.
  • the nucleic acid is obtained from parathyroid cells, C cells or osteoclasts.More preferably, the nucleic acid encodes a calcium receptor and is present on a brassamide or vector:
  • the molecule is less 5 mu M in calcium receptacle ⁇ terpolymer, more favorable Mashiku is iota Myumyu less, 1 00 ⁇ , 1 0 ⁇ VI or 1 eta C 5 () or 1's I, '5.
  • a calcium receptor modulator diminishes the secretion of parathyroid hormone from parathyroid cells at the mouth and reduces p ⁇ H secretion in vivo: calci from c cells in vitro Promotes tonin secretion and increases calcitonin levels in vivo: or blocks bone resorption by osteoclasts in vitro, inhibits bone resorption in vivo, whether it is a calcimimetic:
  • the calcium receptor modulator is a calcium antagonist, which elicits secretion of parathyroid hormone from parathyroid cells at the mouth and increases the level of parathyroid hormone in vivo.
  • the agent selectively targets an inorganic receptor activity, more preferably a calcium receptor activity, in a particular cell.
  • “Selectively” means that two molecules are more or less defined. Means that for a given concentration of drug, it has a greater effect on inorganic ion receptor activity in one type of cell than in another type of cell: preferably, the difference in effect is 1 () times Or more.
  • the concentration represents the plasma concentration and the effect measured is an extracellular messenger, such as plasma calcinin, parathyroid hormone or plasma calcium, etc.
  • the drug is calcitonin secreting Selectively target ⁇ ⁇ ⁇ secretion as compared to:
  • the molecule comprises parathyroid cells, osteoclasts, pararenal glomerular cells, proximal tubular cells, distal tubular cells, the thick ascending limb of Henle's Luer and Collecting duct cells, central nervous system cells, peripheral nervous system cells, keratinocytes in the epidermis :, parafollicular cells (C cells) in the thyroid gland, enterocytes, trophoblasts in the placenta, platelets, vascular smoothing One or more selected from the group consisting of muscle cells, atrial cells, gastrin-secreting cells, glucagon-secreting cells, renal glomerular stromal cells, glandular cells, beta cells, adipocytes, immune cells, and gastrointestinal cells , But not all cells have less than 1 ⁇ of RC (, or! C ; - strict)
  • the inorganic ion receptor modulator is one that mimics or blocks all the effects of extracellular ions in cells that have inorganic ion receptor.
  • a calcium receptor modulator is preferably a calcium receptor.
  • calcimimetic agent need not have the biological activity of Te to base extracellular C a 2, at least mimic one such activity Similarly: Calcium antagonists need not reduce or prevent all activity caused by extracellular calcium. In addition, different calcimimetic agents and different calcium antagonists may not be able to show their effects. Calcium receptor: It is not necessary to bind to the same site as extracellular Ca2 on the receptor- II .
  • a calcimimetic umbi
  • the temporary increase in [C a ']; caused by the molecule is due to the activator of arotinkinase-zetase C (P KC), such as phorbol myristate (1) mezerein or (1) indolactam V Decreased by pretreatment with e.g.-the overall effect of the kinase 'activator of kinase C !, by shifting the concentration-response curve of the molecule to the right without affecting the maximum response.
  • P KC arotinkinase-zetase C
  • Molecule is dohamin-one or isobroterenol-stimulated cyclic AM
  • Molecules induce an increase in C1 currents in Xenopus oocytes injected with poly (A) 'aura mRNA from human or parathyroid cells, but not in water or rat. It does not affect A. frog oocytes injected with brain or liver mRNII:
  • the molecule when using a cloned calcium receptor from parathyroid cells, the molecule would be an African oocyte injected with a specific cDNA or mRNA molecule that binds to the receptor. Will trigger a cellular response:
  • Nemethet al. PCT / US93 / 01642 (International Publication WO94 / 189559): other A similar definition of a molecule that mimics Ca 2 — activity in calcium responsive cells, preferably in the calcium receptor, is found herein and in Nemeth et al., PCT / US 93/0 16 4 2 ( It is evident from the examples provided in International Publication WO94 / '189559)
  • the drug is obtained from a bi-yearly atsushi described herein or in Nemeth et al., PCT / US93 / 01642 (WO 94/189595). Measured to have one or more, and more preferably all, of the following activities: evokes a transient increase in intracellular calcium (preferably by translocating intracellular calcium) for less than 3 () seconds With a lag time: evokes a rapid (causing within 30 seconds) increase in [C a-] i: evokes a continuous increase (greater than 30 seconds) in [C a ⁇ :, (preferably cells) By causing the influx of extracalcium): Inositol-I, 4, ⁇ ) —Triphosphate or diacylglycerol
  • V2 Evokes an increase in the level of the drug (preferably for less than 60 seconds): and inhibits dohamin- or isobroterenol-stimulated cyclic AMP formation
  • Temporary increases in [Ca-] preferably, the force or transient increase prevented by pretreating the cells with 10 mM sodium fluoride for 10 min.
  • a molecule to block the activity of extracellular calcium can be determined using standard methods.
  • Emeth et al., PC TZ J S93 / 01642 International Publication W 094/18959 :
  • molecules that block the effects of extracellular calcium when used on epidermal cells, have one or more, and preferably all, of the following activities when tested on parathyroid cells in vitro: the held: 1. molecules, partially or completely, blocks the following capability of extracellular C a 2 'concentrations ⁇ :
  • Molecules are induced by extracellular Ca 2 — or calcimimetic CI-currents in African oocytes injected with Hori (A) ”mRNA from red or human parathyroid cells But not in water or liver mRNA-infused A. frog oocytes:
  • the molecule encodes a calcium receptor specific c 1] ⁇ 8, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , or c [ Extracellular C a-'or Cal of Xenopus oocytes injected with ⁇ Prevent responses elicited by shimimetic compounds
  • a preferred use of the compounds described by the present invention is to treat or prevent different diseases or disorders by modulating inorganic ion receptor activity:
  • the inorganic ion receptor modulators of the present invention affect inorganic ion receptors, It causes one or more cellular effects and ultimately produces a therapeutic effect: By targeting cells with inorganic ion receptors, such as calcium receptors, different diseases and diseases according to the present invention.
  • HPT primary hyperparathyroidism
  • PTH circulating protein
  • C a extracellular C a 2 shifts to "set point" is right against one, therefore outside higher than normal cells to suppress PTH secretion C a ⁇
  • primary HPT often only partially inhibits PT! I secretion, even at high extracellular C a concentrations: in secondary (uremic) HPT, C a : — inhibits It is observed that the set point for extracellular C a is also increased, even if the degree of PTH secretion is normal.
  • Molecules that mimic the action of extracellular Ca are useful in long-term management of both primary and secondary ⁇ PT: Beneficial molecules such as T11 cannot be achieved by hypercalcemic conditions alone. Provides extracellular stimuli necessary for secretion suppression, thereby helping to reduce hypercalcidic states Extracellular 'a-up molecule with high potency may be particularly troublesome in adenomatous tissue Can conquer the obvious non-suppressible factors of In addition or additionally, such molecules may have been shown to have been shown to suppress the levels of prepro PTH mR ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in thymic and human adenomatous parathyroid tissues, Synthesis of ⁇ ⁇ ⁇ can be suppressed. Long-term hypercalcemia also inhibits the proliferation of parathyroid cells in vitro, and therefore, calcium mimetics are also effective at limiting the parathyroid cell hyperplasia characteristic of secondary ⁇ . Yes')
  • Cells other than parathyroid may direct response to physical changes in the extracellular C a 2 concentrations.
  • calcitonin secretion from parafollicular cells (C cells) in the thyroid is regulated by changes in the concentration of extracellular Ca.
  • Isolated osteoclasts respond to increases in the concentration of extracellular C a 2 over which the pair JT, to, in part resulting from the movement of intracellular C a [C a 2 i is ⁇ in osteoclasts Okero: increase in C a 2 i, the release of Al force Rihosufata Ichize from osteogenic osteoclasts with inhibition of bone resorption is directly stimulated by calcium c
  • Intracellular C a 2 causes: Other renal cells that respond to calcium are: elevated C a 2 inhibits the formation of 125 (OH) 2 —vitamin D by proximal tubule cells and distal urine stimulates the production of calcium-binding proteins in tubule cells, and inhibits the action of vasopressin on the medullary thick top limb of C a 2 and VI g 2 of tubular reabsorption and Henle Le part (VI TAL), the cortical collecting duct Decreases the effect of vasopressin on cells and affects vascular smooth muscle cells in renal glomerular blood vessels: Calcium also promotes differentiation of intestinal gubrel cells, thyroid cells and skin cells, and atrial from atria Naturimu diuretic petit Inhibits the secretion of
  • the C a 2 is in addition to the important role as its intracellular signaling, there is sufficient indication to suggest that also controls the response of specific cells are to function as fine extracellular signal
  • the molecule of the invention is a novel
  • Certain diseases and disorders that can be treated or prevented based on the cells affected include stroke, stroke, head trauma, spinal cord injury, hypoxia-induced neuronal damage (eg, cardiac arrest or neonatal distress).
  • Epilepsy neurodegenerative diseases (for example, Alzheimer's disease, Huntington's disease and Parkinson's disease), dementia, muscle tone, depression, anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress Diseases and disorders of the central nervous system, such as respiratory illness, schizophrenia, malignant neuroleptic syndromes, and Tourette's syndrome: inadequate AD H secretion (SI AH) syndrome, liver cirrhosis, heart failure and nephrosis, etc.
  • SI AH inadequate AD H secretion
  • the inorganic ion receptor modulators of the present invention are typically used for the treatment of patients in baboons, and they can be used to treat other warm-blooded animal species, for example, other primates, and livestock such as pigs, cattle, poultry, and the like. Can be used to treat similar or identical diseases or disorders in competing animals and heads such as horses, dogs and cats
  • the compound of the present invention may be administered as such or in a pharmaceutical composition prepared by mixing it with a suitable carrier or excipient.
  • a suitable carrier or excipient can be administered to patients, techniques for drug prescribing and administration ⁇ ; Remingtons Pharmaceutical Sciences, ackublishing Co., F. ast. On, PA ⁇ 7)
  • the administration of ion mimetics and anti-tin antagonists is discussed in emeth, eLaI., CT / US 9/01642 (WO 4 ⁇ 18959).
  • a “pharmaceutical composition” is one or more of the compounds disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or lip of the present invention;
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration of the compound to an organism.
  • “Prodrug” refers to a drug that is converted to the parent drug in vivo. Brodrug is often useful because it is sometimes easier to administer than the parent drug, for example, Bioavailability upon administration, but not the parent drug Also, the drug may have improved solubility in pharmaceutical compositions relative to the parent drug.
  • Examples of drug drugs Is administered as an ester ("prodrug") to facilitate transport across cell membranes (where water solubility is not an advantage), but then into the cell (where water solubility is an advantage).
  • Compounds of the present invention that, once entered, are metabolically hydrolyzed to carboxylic acids, but are not limited to:
  • esters refers to a carboxyl group as defined herein, wherein R ′′ is any group other than hydrogen among the groups described.
  • physiologically acceptable carrier n representing not cause no significant irritation to an organism, a carrier or diluent that does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound
  • Excipient refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of a compound.
  • excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and types of starch, Include, but are not limited to, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycol.
  • Suitable forms are dependent, in part, on the use and the route of injection (eg, oral, transdermal or injection): such forms may be present in culture even when the target cells are present in a multicellular host. Even if present, it must allow the drug to reach the target cells.
  • a pharmaceutical formulation or composition that is infused into the bloodstream must be soluble at the concentrations used. Factors are known in the art, including, for example, considering toxicity and forms that prevent the drug or composition from exerting its effect.
  • the drug may also be formulated as pharmaceutically acceptable salts (eg, acid addition salts) and complexes thereof.
  • pharmaceutically acceptable salts eg, acid addition salts
  • the preparation of such salts may interfere with imparting the physiological effect of the drug.
  • Pharmacologic use is possible by altering the physical properties of the drug without the need for transmucosal administration by lowering the melting point. Includes ease of use and increased solubility to allow for higher drug concentration
  • the molecules of the invention are preferably in liquid solution, preferably.
  • the molecule can be formulated in a physiologically compatible buffer such as Hank's solution or Ringer's solution.
  • the molecule can be formulated as a solid and redissolved or suspended immediately before use. It can also be manufactured: can be administered systemically by a transmucosal or transdermal method, or the molecule can be administered orally: for transmucosal or transdermal administration, it can be applied to the septum to be permeated.
  • penetrants are generally known in the art, and include, for example, bile salts and fusidic acid derivatives for transmucosal administration.
  • Surfactants can also be used to facilitate penetration: Transmucosal administration can be through, for example, fecal arrays, or using suppositories.
  • the molecule can be converted into carcels, tablets, and tonics. Prescribed in conventional oral dosage forms of
  • the molecules of the invention are formulated into ointments, salves, gels, or creams as generally known in the art.
  • a therapeutically effective amount is the EC5. Or ⁇ C 5.
  • the molecule is about ln! 33 ⁇ , preferably () .1 ⁇ -1 ⁇ : Generally, about 0.1-50 mg, preferably (0.1) -20 mg / kg of animal to be treated.
  • Examples 1-2 Here, the compounds shown in FIG. 1 were synthesized; the compounds of the present invention wherein X is O in formula (1) were used as starting materials for 2—, 3— or 4 with phenol was synthesized according to the scheme of Figure 2, X in the formula (1) is: a would present invention (Ri compound 2 as output 3 ⁇ 4 raw material - was with dimensions 4 one Kurorochiofuyu Nord, Figure: Synthesized according to scheme 5
  • Examples 24 to 36 the compounds of the present invention were synthesized according to the schemes shown in FIGS. 5 to 7.
  • the target compound 18 was obtained by the same two steps using 1,6-dibumohexane instead of 4-dibromobutane.
  • the target compound 24 was obtained by the same two steps using 5-dibromohentane instead of 1,3-dibromobrohan.
  • the reaction was carried out at 45 C for 3 hours under ripening reflux. After the reaction was completed, the methylene chloride was once removed under reduced pressure. 500 mg (3.62 mmo 1) was added, and then (R) — 3 — methoxy — ⁇ -methylbenzylamine: 350 mg (2.31 mmo 1) was added dropwise. The mixture was stirred under heating and reflux at 90 : C for 12 hours. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool at room temperature, and water was poured []: Then, ethyl acetate and saturated saline were used, respectively. Separation extraction and washing were performed, and the obtained organic layer was dried over sodium sulfate.
  • the target compound 34 was obtained in the same two steps by using 6-jib mouth molexane instead of the 1,3-jib mouth moalohan.
  • the target compound 40 was obtained in the same two steps using 1,6-dibumohexane instead of 1,5-dibromohentane.
  • the target compound 44 was obtained by the same two steps.
  • 1,4-Dibromobutane was replaced by 1,6-dibumohexane to give the desired compound 46 in two identical steps ;
  • a c OE t layer are water and saturated N a C 1 aq. and washed with., dried over Na 2 S0 4, the solvent was evaporated under reduced pressure The resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, AcOEt-n-hexane] to give a colorless oil 73 (551.8 mg, 100%):
  • CH 2 C 1 is c CH 2 C 1 2-layer extracted with 2 5% HC 1 aq., Washed with water and then a saturated N a C 1 aq., Dried over N a 2 S 0 4, The solvent was distilled off, and the obtained crystals were purified by column chromatography [silica gel, n-hexane-AcOEt], and then colorless prism crystals 85 (790.0 mg, 98.4%) ).
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline: dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, ethyl acetate-n-hexane] to obtain compounds 102, 361.8 mg (80.0%) as colorless prism crystals.
  • reaction solution was poured into water.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate washed with water and saturated saline, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, ⁇ -ethyl-n-hexane] to give 103, 67.1 mg (89.5%) of compound as a colorless oil.
  • reaction solution was poured into water.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. I left.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, ethyl acetate-n-hexane] to obtain compound 111,586 (61.4%) as a colorless oil. .
  • reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by column chromatography [silica gel, ethyl acetate-n-hexane] to give compound 112, 36.5 mg (62.0%) as a colorless oil,
  • reaction solution was poured into water: Dicuco extract extracted with dichloromethane The methane layer was washed with 5% aqueous hydrochloric acid, water, and then with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting crystals were purified by column chromatography: silica gel, ethyl acetate-n-hexane], and compound 114 (66.29 mg, 66.5%) was converted into colorless prisms. Obtained
  • reaction solution was concentrated, acidified with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate added to water.
  • the ethyl acetate layer was extracted with a 5% aqueous hydrochloric acid solution, water, and then.
  • After washing with a saturated saline solution the mixture was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Compound 1 2 3 Compound 1 2 2 (150 mg, 0.51 mmo 1) and (R)-(+) — 1— (1-naphthyl) ethylamine (104.5 mg, 0.61 mmo) 1, 1.2 mo 1 eq.) Were dissolved in chloroform-methanol (3 mi) and left at room temperature for 1 week.
  • reaction solution was allowed to cool at room temperature, water was added, liquid separation and extraction were performed with a black hole form, and the extract was washed with saturated brine.
  • the obtained organic layer was dried using anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was allowed to cool at room temperature, water was added, liquid separation and extraction were performed with a black hole form, and the extract was washed with saturated brine.
  • reaction solution was left to cool at room temperature, water was added, liquid separation and extraction were performed with a black hole form, and the mixture was washed with saturated brine.
  • reaction solution was allowed to cool at room temperature, water was added, liquid separation and extraction were performed with a black hole form, and the extract was washed with saturated brine.
  • reaction solution was allowed to cool at room temperature, water was added, liquid separation and extraction were performed with a black hole form, and the mixture was washed with a saturated saline solution.
  • 3_Bromobenzenethiol 6 10 mg (3.22 mm oi) was dissolved in 10.0 m 1 of acetonitrile, and potassium carbonate 49 O mg (3.55 mm o 1) at room temperature. 1,8-Dibromooctane () .59 ml (3.20 mm o 1) was added sequentially, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction by TLC, the mixture was stirred at room temperature.
  • 3,4-Dichlorobenzenethiol (556 mg, 3. ll mmol) was dissolved in acetate nitrile (12.Om1), and potassium carbonate (41,2 mg, 2.99 mmo1) was added at room temperature. ), 1,4-Dibromobutane 0.37 ml (3.10 mm o 1) was added in 1 (1 page next) and stirred for 1 hour at the same temperature. After confirming the completion of the reaction by TLC, At room temperature, potassium carbonate 2 242 mg (1.75 mm o 1), (R) mono (+) — 3-methyl ⁇ -methylbenzylamine 28 O mg (1.85 mm o) 1) was added to the reaction system, and the mixture was further stirred at 100 for 24 hours.
  • reaction solution was allowed to cool at room temperature, water was added, liquid separation and extraction were performed with a black hole form, and the mixture was washed with a saturated saline solution.
  • 3,4-Dichlorobenzenethiol 5 15 mg (2.88 mmol) was dissolved in 11.0 ml of acetate nitrile and, at room temperature, potassium carbonate 41 Omg (2.97 mmo 1), 0.39 ml (2.86 mmol) of 1,5-dibromopentane was sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction by TLC, the mixture was stirred at room temperature for lithium carbonate. 2 30 mg (1.66 mmo 1), (R) 1 () 13-Methoxy-1- ⁇ -methylbenzylamine 26 Omg (1.72 mmo 1) was added to the reaction system, and 1 00 : The mixture was stirred at C for 24 hours.
  • 2,4-Dichloromouth benzenethiol 540 mg (3.02 mmol) was dissolved in 11.0 ml of acetonitrile, and potassium carbonate 42O mg (3.04 mm o 1), 0.31 ml (3.05 mmol) of 1,3-dibromobroban were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. After confirming the completion of the reaction by TLC, the mixture was cooled to room temperature. 234 mg (1.69 mm o 1), (R)-(+) — 3-Methoxy ⁇ -methylbenzylamine at 230 mg (1.52 mm o) I) was added to the reaction system, and the mixture was further stirred at 100 C for 24 hours.
  • reaction solution was poured into water and extracted with chloroform.
  • foam layer was washed with water and saturated saline: dried over sodium sulfate and lithium, and then dried.
  • the crystals obtained were purified by column chromatography (silica gel, chloroformumethanol) to give colorless arrhythmic crystals (1.085 g, 85.0%).
  • Conjugated ketone body 208 (10 Om g, 0.3 1 mm o 1) and (R) — (+) — 1-(1 naphthyl) ethylamine (6 4.2 mg, 0.38 mm o 1 , 1.2 m ⁇ 1 eq.) was dissolved in chloroform-methanol (4: 1) and allowed to stand at room temperature for 1 week. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure. Colorless oil after purification by column chromatography [silica gel, silica gel form] K 2 250
  • Benzaldehyde 50 () mg, 4.71 mm ⁇ 1) and 3-clozen benzylamine (666.2 mg, 4.71 mm o 1, 1.0 mo 1 eq.); After adding tritium broxide (1.67 ml, 5.6.5 mmol, 1.2 moleq.), The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was dissolved in ethanol. , Sodium borohydride (712.7 mg, 18.84 mmo 1, 4.Omo 1 eq.) Were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction was completed, the pressure of the solvent was reduced.
  • Conjugated ketone body 2 18 (800 mg, I. 63 mmo 1) and (R) — (+) — 1-(1 naphthyl) ethylamine (33.4.7 mg, 1.95 mm o, 1.2 mo I eq.) was dissolved in chloroform-methanol (4: 1) and left at room temperature for 1 week. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained oil was subjected to column chromatography. Colorless oil K- '2 25 after purification with silica gel, silica gel
  • Dibenzylamine 2 25 (315 mg, 0.94 mm o 1) and triethynoleamine (0.16 ml, 1.1 3 mm o 1.1.2 mo 1 eq.) was dissolved in ice-cold form, and acryloyl chloride mouth liquid (94 mg, 1.04 mmo 1, 1.1 mo I eq.) Dissolved in black-mouthed form was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained oil was purified by column chromatography [silica gel, black-mouthed form] to obtain a colorless oil 2 26 (347.1 mg, 94.9%)-VIS / z 38 9, 'H-NR ⁇ : 4.47 (2 ⁇ , s, C ⁇ ), 4.
  • Dibenzylamine 2229 (800 mg, 2.66 mm o 1) and triethylamine (0.45 m to 3.19 mm o 1, 1.2 m ⁇ 1 eq.) Under ice-cooling, add acryloyl-clad mouth (265 mg, 2.93 mmo1, 1.1 mo 1 eq.) Dissolved in black-mouthed form under ice cooling, and add 30 ml at room temperature. After the completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, and the mixture was extracted with chloroform. The foam layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed. The oil obtained was purified by column chromatography [silica gel, silica gel form] to give a colorless oil 2:30 (76.8.9 mg, 81.4%).
  • Dibenzylamine 23 (50 O mg, 1.43 mm o 1) and triethylamine (0.238 ml. 1.7 1 mm o 1.1.2 mo 1 eq.) Under ice-cooling, and add Acryloyluk mouth-ride (142 mg, 1.7 mmo1, 1.1 mo1 eq.) Dissolved in black-mouthed form under ice-cooling, and allow to stand at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The foam layer was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and then the solvent was decompressed. The oil obtained by distillation was purified by column chromatography [silica gel, chloroform] to give a colorless oil 234 (454.6 mg, 78.7%).

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Description

明 細 書
カルシウムレセァタ一活性化合物 技術分野
本発明は、 無機イオンレセプタ一、 特にカルシウムレセプターの活性を調節し うる新規な分子の設計、 開発、 組成物および使用に関する：
背景技術
体内のある種の細胞は化学的信号に応答するばかりでなく、 細胞外カルシウム イオン （C a 2— ) のようなイオンに対しても応答する： 細胞外 C a 2—濃度 （以下、 [C a -] という） における変化はこれらの細胞の機能的応答を変化させる： こ のような特定の細胞の 1種は上皮小体ホルモン （副甲状腺ホルモン， PTH) を 分泌する上皮小体細胞 （副甲状腺細胞） である： PTHは、 血中および細胞外液 中の C a 2—恒常性を制御する重要な内分泌因子である：
PTHは、骨および腎臓細胞に作用して、血中の C a '濃度を増大させる： [C a 2—] の増大は、 ついで、 PTH分泌を抑制する負のフィードバック信号として 働く [C a 2 と PTH分泌との相互関係は、 体内の C a 2一恒常性を維持する 必須の機構をなしている：
細胞外 C a 2—は上皮小体細胞に直接作用し、 PTH分泌を制御する [C a 2 一]の変化を感知すろ上皮小体細胞表面蛋白質の存在が確認されている:, Brown et al, 366 Nature 574.1993: 上皮小体細胞においては、 この蛋白質は細胞外 C a +のためのレセプタ一 ( 「カルシウムレセプター」 ） として作用し、 [C a 2つ の変化を感知し、 機能的細胞応答、 すなわち PTH分泌を開始させる：
Nemeth et al., 11 Cell Calcium 319, 1990 に概説されろように、 細胞外 C a 2 は異なる細胞機能に対して影響を及ぼすことができる， 甲状腺傍濾胞細胞 （C 一細胞） および上皮小体細胞における細胞外 C a_2 +の役割は、 Nemeth, 11 CeU Calcium 323, 1990 中で議論されている これらの細胞は、 類似の C a 2+レセプ タ一を発現することが示されている Brown et al., 366 Nature 574, 1993;
Mithal et al., 9 Suppl. 1 J. Bone and Mineral Res. s282. 1994; Rogers et al., 9 Suppl.1 J. Bone and Mineral Res. s409, 1994; Garrett et al., 9 Suppl. 1 J. Bone and Mineral Res. s409, 1994 骨の破骨細胞における細胞外 C Λ - 1—の役割 は、 Zaidi.10 Bioscience Reports 493.1990 中で議論されていろ さらに、 ケラ チノサイ 卜、 傍糸球体細胞、 栄養芽細胞、 膝臓 ]3細胞および脂肪細胞はすべて細 胞外カルシウムの增加に^答し、 このことはこれらの細胞のカルシウムレセァタ 一の活性化を反映しているようである
種々の化合物がィンビ πで細胞外 C a - -を模倣する能力が、 emeth et al.." Calcium-Binding Proteins in Health and Disease".1987 Academic Press, Inc.. pp.33-35 (スヘルミンおよびスへルミジン） ： Brown et al.. "128 Endocrinology 3047, 1991" (例えば、 ネオマイシン） ： Chen et al., 5 J. Bone and Mineral Res. 581, 1990(ジルチアゼムおよびその誘導体、 Τ Λ— ：； 0 9 0 )； および Zaidi et al..
167 Biochem. Biophvs. Res. Commun.807, 1990 ベラ 'ヽミノレ） に: ^レ 5 れていろ： ヽ' emeth et al.. P C T /し S 9 3 / 0 1 6 4 2 (国際公開 W O 9 4 / 1 8 9 5 9) , Nemeth etal., 1) C T/し S 9 2 / () 7 】 7 5 (国際公開 WO 9 3/04 3 7 3) Nemeth et al., P C T/し S 9 4 / 1 1 1 7 (国際公開 W O 9 5ノ 1 1 2 2 1 ) および Nemeth et al., P C TZじ S 9 5ノ 1 3 704 (国 際公開 WO 9 6Z 1 2 6 9 7) は、 無機イオンレャフタ一を有する細胞に及ぼす 無機イオンの影響を調節しうる、 好ましくはカルシウムレセブタ一に及ぼすカル シゥムの影響を調節し'）る種々の化合物を記載すろ
本発明は、 上述の化合物とは異なろ構造を有す 、 新規な無機イオンレセフタ 一活性化合物を提供することを目的とする
発明の開示
本発明は、 無機イオンレセァターの 1つまたは複数の活性を調節しうる分子を 特徴とする 好ましくは、 この分子は、 カルシウムレセフタ一に及ほ'す細胞外 C a 1 ·の影響を模倣 ¾たは遮断すろことができろ そのような分子の好ましい用途 は、 無機イオンレャフタ一の活性、 好 ¾しく： "tカルシウムレセフタ一の活性を変 化させろことにより、 疾病玄たは疾患を治療すろことである
本発明は、 次式：
Λ r [C K ' K -],,-X-[C R:l K4 - [じ Κ ' "]-N K "-[C K' R ']-A r ., ( 1 ) [式中、 A r , it, ァリール、 ヘテロァリール、 ビス （ァリ一ルメチル） ァミ ノ、 ビス （へ テロァリ一ルメチル） ァミノおよびァリールメチル （ヘテロァリ一ルメチル） ァ ミノからなる群より選択され：
Xは、 酸素、 ィォゥ、 スルフィニル、 スルホニル、 カルボニルおよびァミノから なる群より選択され：
R R 2、 R R R R 6、 R 8および R 9は、 水素、 アルキル、 シクロア ノレキル、 アルケニル、 アルキニル、 ト リハロメチル、 ァリ一ル、 -ヘテロァリール、 ヘテロ脂環式、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 チォアルコキシ、 ァリール ォキシ、 チオアリ一ルォキシ、 カルボニル、 チォカルボニル、 C一力ルポキシル、 0—カルボキシル、 C一アミ ド、 N—アミ ド、 O—力ルバミル、 N—力ルバミル、 O—チ才力ルバミル、 N—チォカルバミル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノおよび N R 1 ° R ! 1からなる群より独立して選択され ここで、
[^ '。ぉょび！^！は、 水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 カルボニル、 トリノ、ロアセチル、 スルホニル、 およびト リハロメタン スルホニルからなる群より独立して選択される力、 または一緒になって少なくと も 1つの窒素を含む 5もしくは 6員環のへテロ脂環式環であり ；
任意の 2つの隣接する R基は、 一緒になつて 5もしくは 6員環の縮合シクロアル キル基を形成してもよく ：
R 7は、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリ一ル、 ハロゲン、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 O—カルボキシル、 リハロアセ チルおよびトリハロメタンスルホニルからなる群より選択され；
A r 2は、 ァリールおよびへテロアリールからなる群より選択され：
pは 0— 6の整数であり ；そして
qは 0— 1 4の整数であろ]
を有する化合物、 または前記化合物の薬学的に？F容される塩もしくは水和物を提 供する
本明細書において用いる場合、 用語 「ァリール」 とは、 1またはそれ以上の環 が完全にコンジユゲートした π電子系を有すろ、 全て炭素の単環式もしくは多環 式縮合環 （すなわち隣接すろ炭素原子の対を共有する環） の基を表す. ァリール W 98/01 17
基の例と しては、 フヱニル、 ナフチル、 アン 卜ラセニル、 フヱナン トレニル、 フ ルォレニルおよびインダニルが挙げられる力；、 これらに限定されない ァリール 基は置換されていてもされていなくてもよい 置換されている場合、 置換基は、 子ましくは、 ハロゲン、 ト リハコメチノレ、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァリ一ルォキシ、 チォヒ ト"口キシ、 チオアルコキシ、 チオアリール才キシ、 シァノ、 二 口、 カルボニル、 チ才カルボニル、 し '一カル ボキシ、 O—カルボキシ、 O—力ルバミル、 一力ルバミル、 O—チォカルバミ ル、 N—チォカルバミル、 C一ア ミ ド、 N—アミ ：、'、 スルフィニル、 スルホニル、 S—スルホンアミ ド、 N—スルホンア ミ ド、 リ ノ、ロ メ タンースルホンアミ ド'、 ァミノおよひ' N R ： R： : (二こで、 R 1 ぉよび R：： 、 独立して、 水素、 アル キル、 シク ロアルキル、 ァリール、 カルボニル、 スルホニル、 よひ'ト リハロメ タンスルホニルからなる群上り選択される力、、 たは一緒になって 5 しくは 6 員環のへテロ脂環式環であり、 該ヘテロ脂環式環は無置換でもよく、 Lまたはそ れ以上のハロゲンにより置換されていてもよい） ら選択される 1またはそれ以 上の基である，
「ヘテロァリール」 基とは、 環中に窒素、 酸素およびィォゥからなる群より選 択される 1またはそれ以上の原子を有し、 さらに少なく とも 1つの環が完全;こコ ンジュゲートした π電子系を有する、 単環式または縮合環 （すなわち隣接する原 子の対を共有する環） の基を表す ヘテロァリール基の例として:ま、 ヒロール、 フラン、 ジベンゾフラン、 カルバゾ一ル、 ァク リ ジン、 チォフェン、 イ ミダゾ一 ル、 ベンズイ ミダゾール、 ォキサゾール、 チアゾール、 フエノチアジン、 ：、 リア ゾール、 チアジアゾ一ル、 ヒラゾール、 ベンゾォキサゾール、 ベンズチアゾール、 イン ドール、 ベンゾフラン、 インダゾール、 ヒ リ ジン、 ヒ リ ミジン、 キノ リ ン、 イソキノリン、 キナゾリ ン、 フ リ ン、 フタラジンおよびフラボンが挙げられるが、 これらに限定されない ヘテロァリール基は置^されていて されていなくて よい 置換されていろ場合、 置換基は、 好ましくは、 アルキル、 シクロアルキル、 ハロゲン、 ト リ /、ロメチル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァリ一ルォキシ、 チォヒ ドロキシ、 チオアルコキシ、 チオアリールォキシ、 シァノ、 ニ トロ、 カルボニル、 チォカルボニル- スルホンア ミ ド、 C一カルボキシ、 Ο—カルボキシ、 スルフ ィ ニル、 スノレ 二ノレ、 O—カルメくミ ノレ、 N—カルノくミノレ、 O—チォカノレ/くミノレ、 N 一チ カルバミ ル、 C—ア ミ ド、 N—ア ミ ド、 S—スルホンア ミ ド、 N—スルホ ンアミ ド、 卜リハロメタンスルホンアミ ド、 ァミノおよび N K ' '' R 1 ' (二こで R ぉょび!^ 1 'は本明細書で先に定義したとおりである）から選択されろ 1 ¾たは それ以上の基である
本明細書において用いろ場合、 用語 「アルキル」 は飽和脂肪族炭化水素を表し、 直鎖および分技鎖の基を含む. 好ましくは、 アルキル基は 1 一 ' 2 0個の炭素原子 を有する..， より好ましくは、 これは I 一 1 0個の炭素原子を有する中サイズのァ ルキルである. 最も好ましくは、 これは 1 — 4個の炭素原子を有すろ低級アルキ ルであろ..， アルキル基は置換されていてもされていなくてもよい 置換されてい る場合には、 置換基 、 好ましくは、 シクロアルキル、 ァリール、 へテコアリー ル、 ヘテロ脂環式、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァリ一ルォキシ、 チォヒ ドロキシ、 チ才アルコキシ、 チオアリールォキシ、 シァノ、 ハロゲン、 カルボニル、 チォカ ルポ'ニル、 O—力ルバミル人 N—力ルノくミル、 O—チォカルバミル、 N—チォカ ノレバミル、 C一アミ ド、 \·—アミ ド、 C—カルボキシ、 Ο—カルボキシ、 ニトロ、 スルホンアミ ド、 卜リハロメタンスルホンアミ ド、 ァミノおよび N R 1 ° R 1 1 (こ こで R 1 (〕および R ; 1は本明細書で先に定義したとおりである）から独立して選択 される 1またはそれ以上の基である： より好ましくは、 アルキル基は、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 および無置換低級アルコキシ、 1 また: 1：それ以上 のハロゲンにより置換された低級アルコキシ、 無置換低級アルキルおよび I また はそれ以上のハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より独立して選 択される I またはそれ以上の基により任意に置換されていてもよい中級または低 級アルキルである
「シクロアルキル」 基とは、 いずれの環も完全にコンジュゲートした π電子系 を有しない、 全て炭素の単環式また 縮合環 （すなわち、 隣接する炭素原子の対 を共有する環） の基を表す シクロアルキル基の例と しては、 シクロフロハン、 シクロブタン、 シクロ' \ンタン、 シケロヘンテン、 シクロへキサン、 シクロへキ サジェン、 シクロへフタンおよびシクロへブタ トリエンが挙げられろ力 これ に限定されない シク口アルキル基は置換されていてネ,されていなくて ί,よい 置換されている場合 置換基は、 好ましくは、 アルキル、 ァリール、 ヘテロァリ —ル、 ヘテロ脂澴式、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 チォヒ ドロキ シ、 チオアルコキシ、 チオアリールォキシ、 シァノ、 ハロゲン、 カルボニル、 チ ォカノレボニノレ、 C一力ノレボキシ、 O—カルボキシ、 〇一力ルバ'ミル、 N—力/レバ ミル、 C一アミ ド、 N—アミ ド、 S—スルホンアミ ド、 N—スルホンアミ ド、 二 トロ、 ァミノおよび N R : ϋ R '' ' (ここで R 1。および Κ 1 本明細書で先に定義 したとおりである） から独立して選択される 1 ΐたはそれ以上の基である-. 好ま しくは、 シクロアルキル基は、 無置換シクロフロハン、 無置換シクロヘンタン、 無置換シクロへキサン、 ならびに、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 無 置換低級アルコキシ、 R " が無置換低級アルキルであるし'一カルボキシルおよひ' R " が無置換低級アルキルである Ο—カルボキシルからなろ群より独立して選択 される 1またはそれ以上の基により置換されているシク フロハン、 シクロヘン タンおよびシクロへキサンからなる群より選択される
「ァルケニル」 基とは、 少なくと 2個の炭素原子および少なくとも 1つの炭 素—炭素二重結合からなる、 本明細書で定義されるアルキル基を表す 「低級ァ ルケニル」 基とは、 少なくとも 1つの二重結合を含む低級アルキル基を表す：
「シクロアルケニル」 基とは、 澴中に 1またはそれ以上の二重結合を含み、 二 重結合が漯中に完全にコンジユゲー ：、した；：電子系を生成しないシクロアルキル 基を表す。
「アルキニル」 基とは、 少なくとも 2個の炭素原子および少なくとも 1つの炭 素一炭素三重結合からなる、 本明細書で定義されるアルキル基を表す 「低級ァ ルキエル」 基とは、 少なくと 1つの三重結合を含む低級アルキル基を表す.
「ヘテロ脂澴式 基とは、 環中に窒素、 酸素およびィォゥからなる群より選択 される 1またはそれ以上の原子を有すろ単環式 ¾たは縮合澴基を表す 環は 1 ま たはそれ以上の二重結合を有していて ,よい じかし、 いずれの環 完全にコン ジユゲー卜した 7：電子系を有しない ヘテロ脂環式 ¾は置換されていて されて いなくて よい 置換されていろ場合、 置換 Sは、 好 しく： 、 アルキル、 シク ロア/レキル、 ロゲン、 卜 リ /、ロ メチ ヒ ドロキシ， アルコキシ、 ァリ ォ キシ、 チォヒ ドロキシ、 チオアルコキシ、 チオアリ一ルォキシ、 シァノ、 ニ トロ、 カルボニル、 チォカルボニル、 C—カルボキシ、 o—カルボキシ、 ◦一力ルバミ ノレ、 N'—力ノレノくミノレ、 O—チォカノレノくミ ノレ、 N—チォ力/レノくミ ル、 スルフ ィ エル、 スルホニル、 S—スルホンアミ ド， N—スルホンアミ ド、 C—アミ ： 、 N—ア ミ ド、 ァミノおよび N K 1 Ω R 1 : (ここで R 1 "および R は本明細書で先に定義し たとおりである） から選択される 1またはそれ以上の基である
「フエニル」 基とは、 6員環のァリール基を表す
「ベンジル」 基とは、 フヱニルー C Η 2—基を表す
「ヒ ドロキシ」 基と！寸、 一 Ο Η基を表す.
「アルコキシ」 基とは、 本明細書で定義される、 一 Ο—アルキル基および一 Ο —シクロアルキル基の両方を表し、 好ましくはアルコキシ基はメ 、キシまたは、 リハロメ トキシを表す
「 ト リハロメ トキシ」 基とは、 Y 3 C O—基 （ここで Yは本明細書で定義され るとおりであり、 好ましくは Yはフッ素であろ） を表す
「ベンジルォキシ」 とは、 ベンジルー O—基を表す。
「ァリ一ルォキシ」 基とは、 本明細書で定義される一 O—ァリール基および一
O テロァリール基の両方を表す,： 「フエノキシ」 基とは、 ァリール基がフエ ニル基であるァリールォキシ基を表す. 「チォヒ ドロキシ j 基とは、 一 S H基を 表す,—
「チオアルコキシ」 基とは、 本明細書で定義される一 S—アルキル基および一 S—シクロアルキル基の両方を表す：
「チオアリールォキシ」 基とは、 本明細書で定義される一 S—ァリール基およ び一 S テロァリール基の両方を表す.
「カルボニル I 基または 「ァシル」 基とは、 一 C ( = 0 ) - R " 基 （ここで ' は、 本明細書で定義される水素、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ヘテロ ァリール （環炭素を介して結合） およびへテロ脂環式 （環炭素を介して結合） か らなる群より選択される） を表す
「ホノレ ミノレ」 基とは、 I " が水素であろカルボ二ル基を表す
「ァセチル j 基とは、 1 がじ1 1 :1であるカルボ二ル基を表す
「チォカルボニル j 基とは、 一 C ( = S ) — K " 基 （ここで I " は本明細書で 定義されるとおりであろ） を表す
「トリハロメチル」 基とは、 一 C Y :t基 （ここで Yはハロ基であり、 好ましく は Yはフッ素であろ） を表す.
Γ卜リハロアセチル」 基とは、 Y:! C C ( = o) —基 （こ二で Yは本明細書で 定義されるとおりであろ） を表す
「C—カルボキシル」 基とは、 -C ( = 0) O— R" 基 （ここで ， は本明細 書で定義されるとおりであろ） を表す
「0—カルボキシル」 Sとは、 R" C ( =◦) O—基 （ここで ， は本明細書 で定義されるとおりであろ） を表す
「ァセトキシ」 基とは、 が Ci である o—カルボキシル基を表す：
「カルボン酸」 基と 、 R" が水素である C一カルボキシル基を表す 「ハ口」 または 「ハロゲン」 基とは、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素を表し、 好ましくはハコはフッ素^た :1：塩素を表す
「トリハロメタンスルホニル」 基とは、 Y3 C S ( = ο) 基 （ここで Yは上 で定義したとおりである） を表す
「ト リハロメタンスルホンアミ ド」 基とは、 Y:: C S ( = 0) 2N R 1 0—基 （こ こで Yおよび R '· 0は本明細嘗で定義されるとおりである） を表す
「スルフィニル」 基とは、 - S ( = 0) — R" 基 （二こで R" は本明細書で定 義されろとおりである力、、 た R" 共有結合であって よい） を表す
「スルホニル j 基とは、 一 S ( =〇） , " 基 （こ二で R" は本明細着で定義 されるとおりである力、、 たは R" は共有結合であって よい） を表す
「 S—スルホンアミ ド」 基とは、 - S ( = 0) , N 1 0 R 1 1 (ここで Rい)およ び R 1 'は本明細書で定義されろとお Όである） を表す
「N—スルホンアミ ド」 基とは、 ( = 0) N K ' 1 —基 （ニニで R ' ')お よび K 1 1は本明細害で定義されるとおりであろ） を表す
「0—力ルバミル」 基とは、 -OC ( = 0) N R ' " 1 1 S (ここで およ び R 1 1は本明細書で定義されるとお 'りであろ） を表す
「Ν—力ルバミル j 基とは、 li [ O C ( = 0) N U —g- (ここで ! よ び K 1 'は本明細書で定義されるとおりであろ ) を表す 「0—チォカルバミル j 基とは、 一 OC (= S) N R 10 RH基 （ここで Rい' および R 1 ' rt本明細書で定義されるとおりであろ） を表す
「N—チォカルバミル」 基とは、 R l uOC (= S) N R ' '—基 （二こで R 10 および R 1： 本明細書で定義されるとおりであろ） を表す
「ァミノ」 基とは、 — N R 1 ° R 1 1基 （ここで R 1 "および R '· 'は本明細書で定 義されるとおりである） を表す
「Cーァミ ト"」 基とは、 一 C ( = 0) N R1 l)R' 1基 （二こで R1 および R1 '· は本明細書で定義されるとおりである） を表す
「N—アミ ド」 基とは、 R '。C ( = 0) N R1 :—基 （ここで R 10および R1 1 は本明細書で定義されるとおりである） を表す
「ニ トロ」 基とは、 一 基を表す :.
「シァノ_ 基とは、 一 C≡N基を表す
「メチレンジォキシ」 基とは、 2つの酸素がァリールもしくはヘテロァリール 基の隣接すろ炭素原子と共有結合している一〇CH20—基を表す.
「エチレンジォキシ」 基とは、 2つの酸素がァリールもしくはヘテロァリール 基の隣接する炭素原子と共有結合している一 OCH2CH2〇一基を表す _ 好ましくは、 式 （ 1 ) において、 R5は、 水素、 無置換低級アルキルおよび 1 またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルキルからなる群より選択され、 R R2、 R R 、 R'3および R :は水素であり、 Rsおよひ' R&は、 水素、 無 置換アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルキル、 無置換 アルケニル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルケニル、 無置換 アルキニル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルキニルからなろ 群より独立して選択されるか、 ¾たは一緒になつてシクロアルキル たはシク口 アルケニルであろ ¾た好ましくは、 A r ,は、 フヱニル、 ナフチル、 インドリ ノレ、 フルォレニノレ、 ジベンゾフラニル、 カノレバゾ―リゾレ、 ベンゾォキサゾ一ゾレー 2 —ィノレ、 ベンゾチアゾ一ルー ' 2—ィル、 ピリ ジン一 4一ィル、 キノ リ ン一 2—ィ ルおよびジベンジルァミノからなる群より選択され、 Λ r 1：、 ソヱニル、 ナフ チル、 キノ リ ン一 4—ィル、 ヒ リ ジン一 '2—ィル、 ヒリジン一 3—ィル、 ヒ リ ジ ンー 4—ィル、 ヒ'リ ミジニル、 フラン一 2—ィル、 ソラン一 ： —ィル、 チォフエ ンー 2—ィル、 チォフェン—： 3—ィル、 ピロ一ルー 2—ィルおよびピロール— 3 ―ィルからなる群より選択されろ より好ましくは、 Λ r ;は、 無置換低級アル キル、 ハロゲン、 卜リハロメチル、 無置換低級アルコキシ、 ト リ ノ、ロメ トキシ、 、リハロアセチルおよび二トロからなる群より選択される 1また それ以上の基 で置換されていろフヱニルであり、 Λ Γ は、 ί壬意に置換されていてもよいフエ ニルまたは任意に置換されていて よいナフチルからなる群より選択され、 特に 好ましくは、 A r 2は 3—メ 卜キシフエ二ル たは無置換ナフチルである. 好ま しくは、 ま水素であり、 Raはメチルであり、 Xは酸素また: "tィォゥである S!jの観点においては、 本発明は、 次式：
A r :i一（C Π R ! 2)r - Q - ( C 11 )S-C H R · — N H - C R 1 4 R '.「 一 Λ r (2) [式中、
A r 3は、 ァリールおよびへテロアリールからなる群より選択され、 該ァリール およびへテロアリールは、 無置換低級アルキル、 i またはそれ以上のハロゲンで 置換された低級アルキル、 無置換低級アルケニル、 1 たはそれ以上のハロゲン で置換された低級アルケニル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、 無置換低級チォアル コキシ、 ニ トロ、 ホルミル、 ァセ トキシ、 ァセチル、 一 C H ., OH、 C H3 C H (〇 H) 一、 一 C ( = 0) NH,, シァノ、 一 N (低級アルキル） 2、 フエニル、 フエ ノキシ、 ベンジノレ、 ンジノレ才キシ、 メチレンジォキシ、 エチレンジ才キシ、 ， ひ 一ジメチルべンジルぉよび一 O C H C O O H力、らなる群より独立して選択さ れる 1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよく ；
A r 4は、 ァリールおよびへテロアリールか なる群より選択され、 該ァリール およびへテロアリールは、 無置換低級アルキル、 I ¾たはそれ以上のハロゲンで 置換された低級アルキル、 無置換低級アルケニル、 1 ¾たはそれ以上のハロゲン で置換された低級アルケニル、 無置換低級アルコキシ、 1 またはそれ以上のハロ ゲンで置換された低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 低級チオアルコキシ、 ハロゲン、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 ァセ 卜キシ， 一 0(: H.,C001し 一 C ( = 0) I I,, シァノ、 よび一し ' ί1 ·.:〇 I Iか なろ胙より独立して選択されろ 1 书たはそれ以上の基で任意に置換されていて^よく ： rは（）一 6の整数であり ；
sは 0— 1 4の整数であり ：
Qは、 酸素、 ィォゥ、 カルボニルおよび一 NH—からなる群より選択され； R 13は水素または低級アルキルであり ：そして
R 14および R 15は、水素およびァルキルからなる群より独立して選択されろ力、、 または一緒になってシク口アルキルまたはシクロアルケニルである]
を有する化合物、 または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物を提 供すろ：
好ましくは式 （2 ) において、 A r 3は、 無置換低級アルキル、 1またはそれ 以上のハロゲンで置換された低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、 ニ トロ、 ジメチルァ ミノおよび無置換フエニルからなる群より独立して選択される 1またはそれ以上 の基で置換されたフエニル、 無置換フエニル、 および任意に置換されていてもよ いナフチルからなる群より選択され、 Λ Γ 4は、 無置換低級アルキル、 1または それ以上のハロゲンで置換された低級アルキル、 無置換低級アルコキシ、 1また はそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシぉよびハロゲンからなる群よ り独立して選択される 1またはそれ以上の基で置換されたフエニル、 無置換フエ ニル、 および任意に置換されていてもよいナフチルからなる群より選択される： さらに別の観点においては、 本発明は、 次式：
A r 5-(CHRl c)[-W-(CH2)u-CHR1 " - N H - C H(R : 8) - A r 6 (3) [式中、
A r 5は、 無置換低級アルキル、 無置換低級アルケニル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 無置換低級アルコキシ、 無置換低級チオアルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲ ンで置換された低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級ァ ルケニル、 Iまたはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、 ニトロ、 ホルミル、 ァセ トキシ、 ァセチル、 一 CH2OH、 CH3CH (Oil) ―、 - C (= O) il.,, シァノ、 一 N (無置換低級アルキル） フエニル、 フエノキシ、 ベ ンジル、 べンジル才キシ、 "， "一ジメチルベンシノレ、 メチレンジォキシ、 ェチ レンジォキシおよび一〇CIし COOHからなる群より独立して選択される 1 ま たはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、 ァリール、 2 ^式もしくは 3 環式のへテロアリール、 ァリールメチル （ァリ一ルメチル） ァミノ、 ヘテロァリ ールメチル （ヘテロァリールメチル） ァミノまたはァリールメチル （ヘテロァリ —ルメチル） アミノであり ：
A r 6は、 無置換低級アルキル、 1 またはそれ以上のハロゲンで置換された低級 アルキル、 無置換低級アルケニル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低 級ァルケニル、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換され た低級アルコキシ、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 無置換低級チオアルコキシ、 1 また はそれ以上のハロゲンで置換された低級チオアルコキシ、 ベンジルォキシ、 メチ レンジォキシ、 エチレンジ才キシ、 ァセトキシ、 一 O C H。 C O〇H、 一 C ( = O) N H 2、 シァノ、 および一 C H 2 O Hからなる群より独立して選択される 1ま たはそれ以上の基で置換されていてもよい、 ァリールまたは 2環式もしくは 3澴 式のへテロアリールであり ；
tは 0または 1であり ：
uは 0— 1 1の整数であり ：
wは、 酸素、 ィォゥ、 スルフィエル、 スルホニル、 カルボニルおよびアミ ノカ ら なる群より選択され；
R 1 6および R 1 7は、 Hまたは無置換低級アルキルであり ； そして
R ' 8は無置換低級アルキルである: i
を有する化合物、 または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物を提 供する，
好ましくは式 （3 ) において、 A r 5は、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 無 置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、 ニトロ、 ジメチルァ ミノおよび無置換フヱニルからなる群より独立し—て選択される 1 またはそれ以上 の基で任意に置換されていてもよい、 フエニル、 イン ドール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾォキサゾ一ル、 ジベンゾフラン、 カルバゾール、 ヒ リ ジン、 フルオレン、 キノ リン、 ナフタレン、 クロメノン、 テトラヒ ドロべンゾチアゼビン、 ジベンジ ルァミノ、 ベンジル （ナフチルメチル） ァミ ノ、 ベンジル （ピリ ジルメチル） ァ ミノ、 チェニルメチル （ベンジル） ァミノ、 フリルメチル （ベンジル） アミノま たは N—アルキル一ピロリルメチル （ベンジル） ァミノであり、 Α ιτ 6は、 無置 換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲ ンで置換された低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された ί氐級ァ ルコキシ、 ヒ ドロキシおよびハロゲンもしくはメチルで置換されていてもよいべ ンジルォキシからなる群より独立して選択される 1またはそれ以上の基で任意に 置換されていてもよい、 チォフェン、 フラン、 ピロール、 フエニル、 ナフタレン、 ピリジン、 ビラジンまたはチアゾ一ルである： より好ましくは、 A r 5は、 無置 換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲ ンで置換された低級アルキルおよび 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低 級アルコキシからなる群より独立して選択される 1またはそれ以上の基で任意に 置換されていてもよいフエニルであり、 A r eは 3—メ トキシフエ二ルまたは α 一ナフチルであり、 より好ましくは α—ナフチルである。 ^た好ましくは、 A r 5は、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以 上のハロゲンで置換された低級アルキルおよび 1またはそれ以上のハロゲンで置 換された低級アルコキシからなる群より独立して選択される 1またはそれ以上の 基で任意に置換されていてもよいジベンジルァミノ、 ベンジル（ナフチルメチル） ァミノまたはべンジル （ピリジルメチル） ァミノであり、 A r 5はナフチルまた はメ トキシフヱニルである 3 より好ましくは、 A r 5は無置換アルキルで任意に 置換されていてもよいジベンジルァミノであり、 A r 5は α—ナフチルである： 好ましくは、 式 (1)、 （2)または (3)で表される本発明の化合物は R—ェナンチォ マ一である。 さらに本発明は、上述の本発明の化合物のフ :口ドラッグを提供する: 本発明は、 本明細書に記載される化合物を用いることにより、 カルシウムレセ プターの活性を調節する方法を提供する： 本発明の化合物は、 好ましくは、 C a ' レセプタ一における C a 2 の効果を模倣 （增強を含む） すろこと （カルシウム 模倣調節） または C a 2 —レセプターにおけろ C a "の効果をプロックすろこと
(カルシウム拮抗調節） により、 好ましくはカルシウム模倣調節により、 C a 2 ' と c -レセブターとの相互作用を調節する
本 明はまた、 患者において、 1 ¾たはそれ以上の無機イオン しくは他の生 理学的生化学物質の異常な濃度 （該濃度は 1またはそれ以上のカルシウムレセァ ターの活性により制御される） により特徴づけられる疾患を治療すろ方法を提洪 する： 特に、 本明細書において開示される化合物を用いる治療は、 1またはそれ 以上の細胞 （例えば、 上皮小体細胞、 破骨細胞、 腎傍糸球体細胞、 近位尿細管細 胞、 ケラチノサイ ；、、 甲状腺傍濾胞細胞および胎盤栄養芽細胞を含むが、 これら に限定されない） において、 異常な細胞外 C a 2—濃度 （ [ C a '-' _ ] ) または異常 な細胞内 C a 2—濃度 （ [ C a 2 , ) により特徴づけられろ疾患を意図するもの である-,
「異常な」 状態とは、 特定の疾患に罹患していない患者において観察される属 性のレベルと統計的に異なる属性のレベルにより特徴づけられる— すなわち、 例 えば、 無機ィてン濃度に関して用語 「異常な： と! 、 問題とするイオンの濃度が 健康な患者のそのようなィオンの濃度の正常範囲外であろと医療界の者に認識さ れることを表す：
本明細書において用いる場合、 用語「治療する」 、 「治療すること」 および「治 療」 とは、 疾患または疾病および/またはそれに付随する 1またはそれ以上の症 状、 好ましくはすべての症状を軽減し、 取り除き、 および/またはそれに対して 予防的効果を有する方法を表す- 別の観点においては、 本発明は、 治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与 することを含む、 原発性および二次性副甲状腺機能亢進症 （原発性およひ'二次性 上皮小体機能亢進症） 、 腎性骨異栄養症、 悪性腫瘍を伴う高カルシウム血症、 骨 粗鬆症、 ページエツト病および高血圧を治療または予防する方法を提供する- 本明細書において用いる場合、 用語 「投与」 とは、 本発明の化合物をインビト 口またはインビボで導入する方法を表す. すなわち、 例えば、 本明細書に記載さ れる化合物および方法により、 無機イオンレセフタ一の活性の重要性を研究し、 そして関連する疾患および疾病を予防または治療十ろことができる . 生体外に存 在する細胞は、 細胞培養アレー 卜中で維持または増殖させろことができる. 二の 意味において、 ヒ 卜等の複雑な多細胞生体内でその化合物の使用を試みる前に、 特定の化合物の無機イオンレセプター活性に影響を及ぼす能力、 すなわち化合物 の I C 5 ()または E C 5 ()、 好ましくは (以下に定義される） を決定す る二とができる， 生体外の細胞については、 化合物を投与する多数の方法が存在 し、 これらは当業者にはよく知られている： 例えば、 細胞マイクロインジェクシ ヨン、 卜ランスフォーメーションおよび多くの担体技術があるが、 これらに限定 されない：
多細胞生体内に保持される細胞についても、 化合物を投与すろ無数の方法が存 在し、 これらも同様に当業者にはよく知られている 例えば、 経口、 非経口、 経 皮、 注射およびエアロゾル適用があるが、 これらに限定されない-.
本発明は、 本明細書に開示される化合物を用いて無機イオンレセァターの 1ま たはそれ以上の活性を調節する方法を特徴とする。 好ましくは、 無機イオンレセ ブタ一は C a 2 レセプターである 本発明の化合物は、 カルシウムレセブタ一に 及ぼす細胞外 C a 2一の影響を模倣 （増強を含む） または遮断することができる， そのような化合物の好ましい用途は、 無機イオンレセァター活性を調節すること により選択された疾患を治療することである： 特に、 本発明の化合物は、 C a 2 レセァタ 活性を調節することにより、 指示された疾患を治療するために用いる ことができる。
本発明はまた、 上述の本発明の化合物を含む、 C a 2 と、 細胞の C a L レセプ ターとの相互作用を調節するための組成物を提供する： 本発明はさらに、 上述の 本発明の化合物を含む、 C a 2 レセプターの活性により制御されろイオンもしく は物質のレベルの異常により特徴づけられる疾患を有する患者、 または、 上皮小 体細胞、 破骨細胞、 腎傍糸球体細胞、 近位尿細管細胞、 ケラチノサイ ト、 甲状腺 傍濾胞細胞または胎盤栄養芽細胞における異常な [ C a 2つ または [ C a 2つ , により特徴づけられる疾患を有する患者を治療するための組成物を提供する。 本発明の別の観点においては、 本発明は、 上述の本発明の化合物を含む、 原発 性および二次性副甲状腺機能亢進症（原発性および二次性上皮小体機能亢進症）、 胥性骨異栄養症、 高カルシウム血症、 ならびに骨粗鬆症を治療するための医薬組 成物を提供すろ
細胞外 C a 1 厳密な恒常性制御下にあり 血液凝固、 神経および筋肉の興 奮可能性、 および正常な骨形成等の種々のァロセスを制御すろ カルシウムレセ ブタ一蛋白質は、 あろ種の特定の細胞が細胞外 C a '- ' 濃度の変化に応答すること を可能にする 例えば、 細胞外 C a ^は、 上皮小体細胞からの上皮小体ホルモン の分泌を阻害し、 破骨細胞による骨吸収を阻害し、 C細胞からのカルシトニンの 分泌を刺激する:，
無機イオンレセブター活性を調節する化合物を用いて、 無機イオンレセブター の 1つまたはそれ以上の活性に影饗を与えることにより疾病または疾患を治療し、 患者に有益な効果を与えろことができる： 例えば、 骨粗鬆症は、 骨量の减少およ び骨折の危険の増加を特徴とする年齢関連疾患である：破骨細胞による骨吸収を、 直接的に （例えは *ΐ皮骨細胞イオン模倣化合物） 、 もしくは内因性カルシトニンレ ベルを增加させることにより間接的に （例えば C細胞ィ ン模倣化合物） 、 およ びノまたは上皮小体ホルモンレベルを減少させることにより （例えば、 上皮小体 細胞イオン模倣化合物） 、 遮断すろ化合物は、 骨量减少を遅らせることができ、 このため、 骨粗鬆症に罹患した患者に有益な影響を与えろことができる,
さらに、 低用量の Ρ Τ Ηの間欠的投与が、 骨量および適切な骨のリモデリ ング に同化的効果を与えることが知られている、 したがって、 上皮小体ホルモンの過 渡的増加を呼び起こす化合物および投与養生 （例えば、 上皮小体細胞イオン拮抗 剤（ i ο η 1 y t i c )の間欠的投与） は、 骨粗鬆症に罹患した患者において骨量 を增加させる二とができる.
さらに、 1つまたはそれ以上の無機ィオンレセァター活性の欠損により特徴づ けられる疾病または疾患を、 本発明により治療すろことができる 例えば、 原発 性上皮小体機能亢進症のある形は、 異常に高いレベルの上皮小体ホルモンおよび 循環カルシウムに対すろ上皮小体の减少した応答性により特徴づけられる カル シゥムレセプター調節剤を用いて、 カルシウムに対すろ上皮小体細胞の応答性を 調節することができる：
好ましくはこの化合物はカルシウムレセァタ一活性を調節し、 カルシウムレセ ブタ一の 1つまたはそれ以上の活性を調節することにより影響されうろ疾病また は疾患の治療において用いる， 好ましくは、 疾病または疾患は、 異常な骨および ミネラル恒常性により、より好ましくはカルシウム恒常性により特傲づけられる„ 異常なカルシウム恒常性は、 次の活性の 1っ たはそれ以上により特徴づけら れる： （ 1 ) 血淸カルシウムの異常な増加または減少： （'2 ) カルシウムの尿排 出の異常な増加または減少； （3 ) 骨カルシウムレベル、 例えば骨ミネラル密度 測定により評価されろレベルの異常な増加または減少： （4 ) 食餌カルシウムの 異常な吸収：および （5 ) カルシウム恒常性に影響を与える循環メッセンジャー またはホルモン、 例えば上皮小体ホルモンおよび力ルシトニンの産生および/ま たは放出の異常な増加または減少. これらのカルシゥム恒常性の異なる観点にお ける異常な増加または減少は、 一般集団において生ずるものと関連しており、 一 般に疾病または疾患を伴う.：
より一般的には、 無機イオンレセプターの活性を調節する分子は、 異常な無機 ィオン恒常性により特徵づけられる疾病の治療にお 、て有用である：好ましくは、 この分子は、 無機イオンレセブターの 1つまたはそれ以上の影響を調節する： 無 機ィ ンレセプター調節剤には、 イオン模倣剤 （ i o n m i m e t i c s ) 、 ィ オン拮抗剤 （ i () n i y t i c s ) 、 カルシウム模倣剤 ( c a 1 c i m i m e t i c s ) およびカルシウム拮抗剤 （ c a 1 c i 1 - t i c s ) が含まれる： ィオン模倣剤は、 無機イオンレセブタ一にお!;、て増加するイオン濃度の影響を 模倣する分子である： 好ましくは、 この分子は 1つまた:まそれ以上のカルシウム レセブター活性に影響を及ぼす： カルシウム模倣剤は、 1つまたはそれ以上の力 ルシゥムレセプタ一活性に影響を及ぼすイオン模倣剤であり、 好ましくはカルシ ゥムレセブターに結合する
イオン拮抗剤は、 無機イオンレセブターにおいて無機イオンにより引き起こさ は、 この分子は 1つまたはそれ以上のカルシウムレセプタ一活性を阻害すろ： 力 ルシゥム拮抗剤は、 細胞外カルシウムにより呼び起こされろ〗つ たはそれ以上 のカルシウムレセブタ一活性を阻害するイオン拮抗剤であり、 好ましくはカルシ ゥムレセブタ一に結合する.
無機イオンレセブター調節剤は、 薬剤または組成物として製剤し、 患者に投与 することができる 薬剤 たは組成物! 、 哺轧動物、 好ましくはヒ 卜に投与する のに適当な形態である薬剤 ¾たは組成物であろ， 投与に適した形態に関して考慮 すべきことは当該技術分野において知られており、 毒性的影響、 溶解性、 投与経 路および活性保持を含む 本発明の他の観点は、 本明細書中に開示される薬剤を用いて、 無機イオンレセ ブタ一活性を調節すろことにより疾病または疾患を治療する方法を特徴とすろ このような治療を必要とする患者は、 標準的な医学技術、 例えば日常的な血液分 析により同定することができる： （列えば、 その産生または分泌が無機ィ ン濃度 の変化に影饗されるような蛋白質の欠損を検出することにより、 または無機ィォ ン恒常性に影響を与える異常なレベルの無機ィ: Γンまたはホルモンを検出するこ とによる，
治療方法は、 治療的有効量の無機ィオンレセァタ一調節剤を患者に投与すろこ とを含む： 好ましい態様:こおいては、 これらの方法は、 異常な無機イオン恒常性 により特徴づけられる疾病または疾患を、 より好ましくは異常なカルシウム恒常 性により特徴づけられる疾病または疾患を治療すろために用いられる- 異常な力 ルシゥム恒常性により特徴づけられる疾病または疾患としては、 上皮小体機能亢 進症、 骨粗鬆症、 腎性骨異栄養症および他の骨およひ'ミネラル関連疾患、 および 類似の疾患 （例えば、 標準的な医学教科書" Harrison's Principles of Internal Medicine" 等に記载されるようなもの） が挙げられる このような疾病および疾 患を、 1つまたはそれ以上の C a 2 の影響を模倣または遮断し、 このことにより 患者の体内において蛋白質または他の分子のレベルに直接的または間接的に影響 を及ぼすカルシウムレセァター調節剤を用いて治療する，
「治療的有効量」 とは、 患者において疾病また 疾患の 1つまたはそれ以上の 症状をある程度緩和すろか、 または疾病もしくは疾患に関連するかもしくはその 原因となる 1つまたはそれ以上の物理学的もしくは生物学的ハラメーターを部分 的もしくは完全に正常に復帰させる薬剤の量を意味する >
好ましい態様においては、 患者は 1つまた: 1；それ以上のカルシウムレセブター 制御成分の異常なレベルにより特徴づけられる疾病または疾患を有しており、 二 の分子は、 上皮小体細胞、 破骨細胞、 腎傍糸球体-細胞、 近位尿細管細胞、 遠位尿 細管細胞、 中枢神経系細胞、 抹消神経系細胞、 ヘンレのループの太い上行脚およ び ¾たは集合管の細胞、 表皮中のケラチノサイ ト、 甲状腺中の傍 ΐ慮 flS細胞 （C 細胞） 、 腸細胞、 胎盤中の栄養芽細胞、 血小板、 血管平滑筋細胞、 心房細胞、 ガ ス トリン分泌細胞、 グルカニン分泌細胞、 腎糸球体間質細胞、 乳腺細胞、 ベータ 細胞、 脂肪細胞、 免疫細胞および胃腸管細胞からなる群より選択される細胞の力 ルシゥムレセァターに対して活性を有する
より好ましくは、 細胞は上皮小体細胞であり、 分子は患者の血清中の上皮小体 ホルモンのレベルを低下させる さらにより好ましくは、 レベルは血漿 C a の 減少を引き起こすのに十分な程度まで低下し、 最も好ましくは上皮小体ホルモン レベルは正常な個体に存在するレベルにまで低下する..：
二のように、 本発明は、 無機イオンレセブター活性を調節することにより、 疾 病および疾患を治療するのに有用な薬剤および方法を特徵とする. 例えば、 本発 明の分子は、 細胞外カルシウムの変化を検出してこれに応答すろ異なるタイプの 細胞のカルシウムレセブターを標的として用いることができる- 例えば、 細胞外 力ルシゥムを模倣する分子を用いて、 上皮小体からの上皮小体ホルモンの分泌を 選択的に抑制し、 または破骨細胞;こよる骨吸収を抑制し、 または C細胞からの力 ルシトニンの分泌を刺激することができる： このような分子は、 異常なカルシゥ ム恒常性により特徴づけられる疾病または疾患、 例えば上皮小体機能亢進症、 腎 性骨異栄養症および骨粗鬆症の治療に用いることができる。
本発明の他の特徴および利点は、 以下の本発明の好ましい態様の説明および特 許請求の範囲から明らかとなるであろう
図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1 〜 2 :3において合成された本発明の化合物の構造を示す： 図 2は、 式（ 1 ) において Xが Oである本発明の化合物の合成スキームを示す 図 3は、 式（1 ) において Xが Sである本発明の化合物の合成スキームを示す。 図 4は、 式 （ 1 ) において A r；がべンゾチアゾールまたはベンゾォキサゾ一 ルである本発明の化合物の合成スキームを示す
図 5は、 実施例' 2 4〜 2 6において合成された本発明の化合物の構造および合 成スキームを示す
図 6は、 実施例 2 7 Λ ■ 2において合成された本発明の化合物の構造および合 成スキームを示す
図 7は、 実施例： :5 3 6において合成された本発明の化合物の構造および合 成スキームを示す 図 8は、 実施例 3 7〜4 ()において合成された本発明の化合物の構造および合 成スキ一ムを示す
図 9は、 実施例 4 1および 4 2において合成された本発明の化合物の構造およ び合成スキームを示す
図 1 0は、実施例 4 3〜 5 6において合成された本発明の化合物の構造を示す： 図 1 1は、実施例 5 7〜 7 0において合成された本発明の化合物の構造を示す. 図 1 2は、実施例 7 1 〜 8 4において合成された本発明の化合物の構造を示す：： 図 1 3は、 実施例 8 5および 8 6において合成された本発明の化合物の構造を 示す
図 1 4は、 実施例 8 8において合成された本発明の化合物の構造および合成ス キ一ムを示す.
図 1 5は、 実施例 8 9および 9 0において合成された本発明の化合物の構造を 示す
図 1 6は、 実施例 9 1 〜 9 3において合成された本発明の化合物の構造および 合成スキームを示す
図 1 7は、 実施例 9 4〜 9 6において合成された本発明の化合物の構造および 合成スキームを示す：
図 1 8は、 実施例 9 7〜 1 0 0において合成された本発明の化合物の構造およ ぴ合成スキームを示す—
図 1 9は、 実施例 1 0 1 〜 1 0 3において合成された本発明の化合物の構造お よび合成スキームを示す：
図 2 0は、 実施例 1 0 4〜 1 () 6において合成された本発明の化合物の構造お よび合成スキームを示す
図 2 〖は、 実施例 1 0 7〜 1 0 9において合成された本発明の化合物の構造お よび合成スキームを示す ―
図 2 2は、 実施例 1 1 0〜 1 〖 2において合成された本発明の化合物の構造お よび合成スキームを示す
図 2 3は、 実施例 1 1 3〜 1 1 5において合成された本発明の化合物の構造お よび合成スキームを示す 図 2 4は、 実施例 L 1 6〜 1 1 8 ：ぉレ、て合成された本発明の化合物の構造お よび合成スキームを示す.
図 2 5は、 実施例 1 1 9〜 1 2 1 こおいて合成された本発明の化合物の構造お よび合成スキームを示す：
図 2 6は、 実施例 1 2 2〜 1 3 4 ：おいて合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 2 7は、 実施例 1 :3 5〜 1 4 7 こおいて合成された本発明の化合物の構造を 示す
図 2 8は、 実施例 1 4 8〜 1 8 9 こおいて合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 2 9は、 実施例 1 9 0〜 2 3 1 ：おいて合成された本発明の化合物の構造を 示す:
図 3 0は、 実施例 2 3 2〜 2 7 1 こおいて合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 3 1は、 実施例 2 7 2〜 3 1 3 ：おいて合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 3 2は、 実施例 3 1 4〜 3 5 5 こおいて合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 3 3は、 実施例 3 5 6〜 3 8 7 ：おいて合成された本発明の化合物の構造を 示す
図 3 4は、 実施例 3 8 8〜 4 0 7 ：おいて合成された本発明の化合物の構造を 示す
図 3 5は、 実施例 4 0 8〜4 L 3 こおいて合成された本発明の化合物の構造を 示す
図： } 6は、 実施例 4 1 6〜4 2 8 こおいて合成された本発明の化合物の構造を 示す
図： 7は、 実施例 4 2 9〜4 4 1 こおいて合成された本発明の化合物の構造を 示す
図 3 Ηは、 実施例 4 4 2〜 4 5 5 こおいて合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 3 9は、 実施例 4 5 6〜4 6 9において合成された本発明の化合物の構造を 示す.
図 4 0は、 実施例 4 7 0〜4 8 0において合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 4 1は、 実施例 4 8 1〜4 9 ()において合成された本発明の化合物の構造を 示す
図 4 2は、 実施例 4 9 1〜4 9 5において合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 4 3は、 実施例 4 9 6〜5 0 4において合成された本発明の化合物の構造を 示す
図 4 4は、 実施例 5 0 5〜5 1 7において合成された本発明の化合物の構造を 示す：
図 4 5は、 実施例 5 1 8〜5 2 9において合成された本発明の化合物の構造を 示す:
図 4 6は、本発明の化合物 Κ一 2 0 2 7を投与したラッ卜の血漿 C a ' レベル の変化を示す：
図 4 7は、本発明の化合物 K一 2 0 5 2を投与したラットの血漿 C a レベル の変化を示す：
図 4 8は、 本発明の化合物 K— 2 0 7 6を投与したラッ卜の血漿 C a '2—レベル の変化を示す
図 4 9は、本発明の化合物 K一 2 0 8 7を投与したラッ卜の血漿 C a ' レベル の変化を示す.
図 5 0は、 本発明の化合物 K一 2 1 1 7を投与したラッ 卜の血漿 C a - レベル の変化を示す
図 5 Iは、 本発明の化合物 K一 2 2 4 0を投与したラッ卜の血漿 C a 2 'レベル の変化を示す
図 5 2は、 本発明の化合物 K一 ' 2 2 4 : を投与したラッ卜の血漿 C a レベル の変化を示す 図 5 3は、 本発明の化合物 K一 2 2 4 6を投与したラッ卜の血漿 C a ' レベル の変化を示す
図 5 4は、本発明の化合物 K— 2 2 4 7を投与したラッ卜の血漿 C a レベル の変化を示す：
図 5 5は、本発明の化合物 K— 2 2 5 0を投与したラッ卜の血漿 C a - -レベル の変化を示す
図 5 6は、本発明の化合物 K一 ' 2 2 5 7を投与したラッ卜の血漿 C a '-'—レベル の変化を示す：
図 5 7は、 本発明の化合物 K一 2 2 5 9を投与したラッ卜の血漿 C a 2—レベル の変化を示す
図 5 8は、 本発明の化合物 K一 2 2 6 2を投与したラッ卜の血漿 C a 2―レベル の変化を示す- 図 5 9は、 本発明の化合物 K— 2 2 6 3を投与したラッ卜の血漿 C a レベル の変化を示す：
図 6 0は、本発明の化合物 K一 2 2 6 4を投与したラッ卜の血漿 C a 2—レベル の変化を示す：
図 6 1は、本発明の化合物 K一 2 2 6 5を投与したラッ卜の血漿 C a 2—レベル の変化を示す：
図 6 2は、 本発明の化合物 K一 2 2 6 6を投与したラッ卜の血漿 C a レベル の変化を示す.
図 6 3は、本発明の化合物 K一 2 2 6 7を投与したラッ卜の血漿 C a 2―レベル の変化を示す.
図 6 4は、本発明の化合物 K一 2 2 6 9を投与したラ 'ソ卜の血漿 C a ^レベル の変化を示す
図 6 5は， 本発明の化合物 K一 2 2 7 0を投与したラッ卜の血漿 C a 2 ' レベル の変化を示す
図 6 6は、 本発明の化合物 K— 2 2 7 1を投与したラッ卜の血漿 C a 'J ' レベル の変化を示す
図 6 7は、本発明の化合物 K一 ' 2 2 7 を投与したラッ卜の血漿 C a - ' レベル の変化を示す，
図 6 8は、 本発明の化合物 K一 2 2 7 9を投与したラッ卜の血漿 C a '2 +レベル の変化を示す
図 6 9は、 本発明の化合物 K一 2 2 8 0を投与したラッ 卜の血漿 C a 2—レベル の変化を示す：
図 7 0は、 本発明の化合物 K一 2 2 8 1を投与したラッ 卜の血漿 C a レベル の変化を示す- 図 7 1は、 本発明の化合物 K一 2 2 8 2を投与したラッ の血漿 C a ' レベル の変化を示す：
囡 7 2は、 本発明の化合物 K一 2 2 8 3を投与したラッ 卜の血漿 C a 2 -"レベル の変化を示す
図 7 3は、 本発明の化合物 K一 2 2 8 4を投与したラッ 卜の血漿 C a レベル の変化を示す
図 7 4は、本発明の化合物 K一 2 2 8 6を投与したラッ 卜の血漿 C a レベル の変化を示す，
図 7 5は、本発明の化合物 K— 2 2 8 7を投与したラットの血漿 C a レベル の変化を示す:
図 7 6は、 本発明の化合物 K一 2 2 8 8を投与したラッ卜の血漿 C a 2—レベル の変化を示す.
図 7 7は、 本発明の化合物 K— 2 2 8 9を投与したラッ卜の血漿 C a 2—レベル の変化を示す，
図 7 8は、 本発明の化合物 K一 2 2 9 ()を投与したラッ 卜の血漿 C a レベル の変化を示す
図 7 9は、 本発明の化合物 K一 2 2 9 1を投与したラッ 卜の血漿 C a ' レベル の変化を示す
図 8 0は、 本発明の化合物 K— 2 2 9 を投与したラッ卜の血漿 C a 2 ' レベル の変化を示す
図 H 1は、 本発明の化合物 K一 2 2 9 を投与したラッ 卜の血漿 C a - ' レベル の変化を示す
2 1 図 8 2は、本発明の化合物 K— 2 2 9 4を投与したラッ卜の血漿 C a ' レベル の変化を示す:
図 8 3は、本発明の化合物 K一 2 2 9 6を投与したラッ卜の血漿 C a ' レベル の変化を示す、
図 8 4は、本発明の化合物 K一 2 2 9 7を投与したラッ卜の血漿 C a レベル の変化を示す
図 8 5は、本発明の化合物 K一 2 2 9 8を投与したラットの血漿 C a -―レベル の変化を示す：
図 8 6 は、本発明の化合物 K一 2 2 9 9を投与したラッ卜の血漿 C a '2—レベル の変化を示す：
図 8 7は、本発明の化合物 K一 2 3 0 0を投与したラッ卜の血漿 C a レベル の変化を示す:
図 8 8は、本発明の化合物 K一 2 3 0 1を投与したラッ 卜の血漿 C a レベル の変化を示す：
図 8 9は、本発明の化合物 K— 2 3 0 2を投与したラッ卜の血漿 C a 2 レベル の変化を示す— - 図 9 0は、本発明の化合物 K一 2 3 0 3を投与したラッ卜の血漿 C a 2—レベル の変化を示す：
図 9 1は、本発明の化合物 K— 2 3 0 4を投与したラッ 卜の血漿 C a '」—レベル の変化を示す：
図 9 2は、 本発明の化合物 K一 2 3 0 5を投与したラッ卜の血漿 C a 2 レベル の変化を示す.
図 9 3は、本発明の化合物 K— 2 3 0 9を投与したラッ 卜の血漿 C a レベル の変化を示す
図 9 4は、本発明の化合物 K一 2 3 I ϋを投与したラッ 卜の血漿 C a - ' レベル の変化を示す
図 9 5は、 本発明の化合物 K— 2 0 7 6 , K - 1 1 7または K— 2 2 5 9を 投与したラッ 卜の血清 Τ Πレベルの変化を示す
図 9 6は、 本発明の化合物 K - 2 0 7 6 , K - 2 1 1 7または K一 2 2 5 9を 投与したラッ 卜の血清 P T Hの投与前レベルに対する相対レベルの変化を示す 好ましい態様の説明
本発明は、 無機イオンレセブターにおいて無機イオンの影響を模倣または遮断 しうろ無機ィオンレセァタ一調節剤を記載する 無機イオンレセァター調節剤の 好ましい用途は、 無機イオンレセブター活性を調節することにより疾病または疾 患を治療することである： 好ましくは、 この分子は、 異常なィてン恒常性、 より 好ましくは異常なカルシウム恒常性により特徴づけられる疾病または疾患を治療 すろために用いられる 無機イ^ンレセブタ一調節剤の他の用途、 例えば診断用 途は、 当該技術分野において知られている Nemeth et al., I^ C T / U S 9 3 /
0 1 6 4 2 (国際公開 WO 9 4 / 1 8 9 5 9 )
1 . カルシウムレセプタ一
カルシウムレセブタ一およびカルシウムレセブターをコードする核酸は、 Nemeth et al.. P C T /じ S 9 3 Z 0 1 6 4 2 (国際公開 W〇 9 4 / 1 8 9 5 9 ) に記載されている： カルシウムレセブタ一は、 異なろタイアの細胞、 例えば上皮 小体細胞、 破骨細胞、 腎傍糸球体細胞、 近位尿細管細胞、 遠位尿細管細胞、 中枢 神経系細胞、 抹消神経系細胞、 ヘンレのルーァの太い上行脚および Zまたは集合 管の細胞、 表皮中のケラチノサイ ト、 甲状腺中の傍濾胞細胞 （c細胞） 、 腸細胞、 胎盤中の栄養芽細胞、 血小板、 血管平滑筋細胞、 心房細胞、 ガストリン分泌細胞、 グルカゴン分泌細胞、 腎糸球体間質細胞、 乳腺細胞、 へータ細胞、 脂肪細胞、 免 疫細胞および胃腸管細胞に存在する： これらのタイアの細胞上のカルシウムレセ プタ一は異なるか しれない： また、 細胞が 2以上のタイプのカルシウムレャブ タ一を有する可能性もある：
異なる細胞からのカルシウムレセブタ一活性およびアミノ酸配列の比較は、 区 別しうろカルシウムレセァターのタイフが存在すろことを示す 例えば、 カルシ ゥムレセプタ一は種々の 2価および 3価カチオンに応答すろ， 上皮小体力ルシゥ ムレセァタ一 、 カルシウムおよび G d ^に応答し、 一方破骨細胞はカルシウム 等の 2価カチオンに応答すろが G d :1 'には応答しない したがって、 上皮小体力 ルシゥムレ ブタ一は、 破骨細胞上の力ルシゥムレセフターと薬学的に区別され ろ. 一方、 上皮小体細胞および c細胞に存在するカルシウムレセァターをコ一ドす る核酸配列は、 これらのレセブターが非常に類似するァミノ酸構造を有すること を示す. いずれにしても、 カルシウム模倣化合物は、 上皮小体細胞および c細胞 において薬理学的差異を示し、 異なる活性を制御する したがって、 カルシウム レセァターが類似の構造を有していると しても、 カルシウムレセブターの薬理学 的性質は、 そのレセァターが発現する細胞または臓器のタイアにより非常に顕著 に異なるであろう：
一般に、 カルシウムレセブタ一は細胞外 C a 2—に対して低い親和性を有する (見かけの K dは一般に約 0 . 5 mMより高い） . カルシウムレ^ 7タ一は、 遊 離のもしくは結合したエフェクター機構を含むかもしれず （Cooper, Bloom and Roth. "The Biochemical Basis oi ^ europharmacology'', Ch. 4) 、 した力 つ一、、 細胞内カルシウムレセブタ一 （例えばカルモジュリンおよびトロホニン） とは区 別される：
カルシウムレセプタ一は細胞外カルシウムレベルの変化に応答すろ： 実際の変 化は、 特定のレセフタ一およびそのレセブタ一を含む細胞株により異なる— 例え ば、 上皮小体細胞中のカルシウムレセァターに及ぼすカルシウムのインビトロの 影響には次のものが含まれる ：
1 . 細胞内カルシウムの增加,: この増加は、 細胞外カルシウムの流入およびノま たは細胞内カルシウムの移動によるものである. 細胞內カルシウムの増加の特徴 は次のとおりである ：
( a ) [ C a 2 + ] ; の急速 （ピークまでの時間 < 5秒） かつ一時的な增加、 こ れは、 1 μ Μの L a 3 または 1 ^の。 d 3 による阻害に対して無反応性であ'り、
(細胞外 C a ' の不存在下） ィオノマイシンでの前処理によって阻止されろ ；
( b ) 增加は、 ジヒ ドロビリジン類によって阻害されない ：
( c ) 一時的な増加は、 〖 （） mMのフッ化ナドリ ゥムでの 1 0分間の前処理に よって阻止されろ ：
( d ) —時的な增加は、 プロテインキナーゼ C ( K C ) の活性化剤、 例えば ホルボルミ リ ステ一 卜ァセテ一 （ Ρ Μ Λ ) 、 メゼレイン ¾たは （一） 一イン ド ラクタム V等での前処理によって減少する ブロティンキナーゼ (：活性化剤の総
Π 体的効果は、 最大応答に影響を与えろことなく、 カルシウムに対すろ濃度一応答 曲線を右にシフ トさせろことである ：および
(e) 百日咳毒素 （ 1 () () n g/m l , 〉4時間） での処理は、 増加に影響を 与えない：
2. イノシ卜ールー し 4, 5—三リン酸またはジァシルグリセロールの生成の 急速な （く 30秒） 増大- 百日咳毒素 （ l () () n gZmg > 4時間） での処理 は、 この増加に影響を与えない：
3. ド ミン一およびイ ソブロテレノールー刺激サイク リ ック A XI P生成の阻 害： この効果は、 百日咳毒素 （ 1 O O n gZmg, >4時間） での処理により遮 断される ：および
4. P丁 H分泌の阻害. 百日咳毒素 （ 1 O O n g/mg, >4時間） での処理は、
P T H分泌の阻害に影響を与えな '、、 - 当該技術分野において知られている手法を用いる二とにより 異なろ細胞中の 他のカルシウムレセブターに及:ま'すカルシウムの影響を容易に判定することがで きる。 このような影響は、 細胞内カルシウムの増加に関しては、 上皮小体細胞に おいて観察されるものと類似すろであろう. し力 し、 他の観点、 例えば上皮小体 ホルモン以外のホルモンの放出の原因または阻害における影響は異なることが予 期される：
U. 無機イオンレセブター調節剤
無機イオンレセァター調節剤は、 Lつまたはそれ以上の無機イオンレセァタ一 活性を呼び起こすか、 または細胞外無機イオンにより引き起こされる〗つまたは それ以上の無機イオンレセァタ一活性を遮断する： カルシウムレセブター調節剤 は、 カルシウムレセフタ一に及ぼす細胞外 C a の影^を模倣また: 遮断すろ二 とができろ， 好ましいカルシウムレセブター調節剤は、 カルシウム模倣剤および カルシウム拮抗剤である.
無機イオンレセァタ一調節剤は、 あろ分子が特定の活性を有すること （すなわ ちリー 分子） が示された後に設計された分子をスク リ一ニングすろことにより 同定すろことができる. Nemethetal., P C '!'/ U S 93 / 0 I 642 (国際公 開 WO 94/ 1 8959) 本発明により記載される好ましい無機イオンレセァター調節剤は、 極めて低い
EC 5。値を有する
EC 5。は、最大効果の半分の効果を呼び起こす分子の濃度である： 〖 C3。は、 最大遮断効果の半分の効果を引き起こす分子の濃度である EC: また: t l C, 。は、 無機イオンレセブターにおける無機イオンの 1つまたはそれ以上の活性を アツセィすることにより決定することができる 好ましくは、 そのようなアツセ ィは、 特定のカルシウムレセァターに特異的である 洌ぇば、 その産生または分 泌が特定の無機ィオンレセブターにより調節されるホルモンを測定するアツセィ が好ましい.
[Ca 2 ，の增加は、 例えば蛍光誘導剤を用いる二とにより、 またはカルシ ゥムレセブタ一をコ一：、"する核酸を注入したァフリカツメガエル卵母細胞中にお ける C 1—電流の增加を測定することにより、 標準的な手法を用いて検出するこ とができる NemethetaL, P CT/L" S 93 / 0 1 642 (国際公開 W〇 94 / 1 8959) .:. 例えば、 カルシウムレセブターを発現すろ細胞、 例えば上皮小 体細胞、 破骨細胞、 腎傍糸球体細胞、 近位尿細管細胞、 遠位尿細管細胞、 ヘンレ のループの太い上行脚および Zまたは集合管の細胞、 表皮中のケラチノサイ ト、 甲状腺中の傍濾胞細胞 （C細胞） 、 腸細胞、 中枢神経系細胞、 抹消神経系細胞、 月台盤中の栄養芽細胞、 血小板、 血管平滑筋細胞、 心房細胞、 ガストリン分泌細胞、 グルカゴン分泌細胞、 腎糸球体間質細胞、 乳腺細胞、 ベータ細胞、 脂肪細胞、 免 疫細胞および胃腸管細胞からポリ （A) n RN Aを得ることができる。 好まし くは、 核酸は上皮小体細胞、 C細胞または破骨細胞から得る より好ましくは、 核酸はカルシウムレセプタ一をコードし、 ブラスミ ドまたはベクター上に存在す る:
好ましくは、 この分子は、 カルシウムレセァターにおいて 5 μ M以下、 より好 ましくは Ι μΜ以下、 1 00 ηΜ、 1 0 η VI、 または 1 η Iの C 5 ()または 1し' 5。を有するカルシウム摸倣剤 ¾たは力ルシゥム拮抗剤である このような低い卜： Cr)„または I cr)l>の値は、治療または診断のためにインビボ た; 1：ィンビ卜口で 用いろべき分子の濃度を低くすろことを可能にすろため、 有利である. このよう な低い l':C5。および I cGt)を有すろ分子の発見は、同様の効力および有効性を有 W 1 17
するさらなる分子の設計および合成を可能とする：
好ましい態様においては、 カルシウムレセブター調節剤：寸、 インビ卜口で上皮 小体細胞からの上皮小体ホルモンの分泌を阻害し、 ィンビボで p τ H分泌を減少 させ ： インビトロで c細胞からのカルシ トニン分泌を促進し、 インビボでカルシ 卜ニンレベルを上昇させ：またはインビトロで破骨細胞による骨吸収を遮断し、 ィンビボで骨吸収を阻害すろ、 カルシウム模倣剤であろ：
別の好ましい態様においては、 カルシウムレセァター調節剤は、 インビ卜口で 上皮小体細胞からの上皮小体ホルモンの分泌を呼び起こし、 インビボで上皮小体 ホルモンのレベルを上昇させる、 カルシウム拮抗剤である- 好ましくは、 この薬剤は、 特定の細胞において、 無機ィてンレセブター活性、 より好ましくはカルシウムレセァター活性を選択的に標的とする 「選択的に」 とは、 二の分子が、 あろ定められた濃度の薬剤について、 1つのタイプの細胞に おいて、 別のタイアの細胞におけるよりも、 無機イオンレセブター活性により大 きい影響を示すことを意味する： 好ましくは、 影響の差異は 1 ()倍またはそれ以 上である。 好ましくは、 濃度は血漿濃度を表し、 測定される影響は細胞外メッセ ンジャー、 例えば血漿カルシ： ニン、 上皮小体ホルモン たは血漿カルシウム等 である： 例えば、 好ましい態様においては、 この薬剤はカルシトニン分泌と比較 して Ρ Τ Η分泌を選択的に標的とすろ：
他の好ましい態様においては、 この分子は、 上皮小体細胞、 破骨細胞、 腎傍糸 球体細胞、 近位尿細管細胞、 遠位尿細管細胞、 ヘンレのルーァの太い上行脚およ び Ζまたは集合管の細胞、 中枢神経系細胞、 抹消神経系細胞、 表皮中のケラチノ サイ ：、、 甲状腺中の傍濾胞細胞 （C細胞） 、 腸細胞、 胎盤中の栄養芽細胞、 血小 板、 血管平滑筋細胞、 心房細胞、 ガス卜リン分泌細胞、 グルカゴン分泌細胞、 腎 糸球体間質細胞、 し腺細胞、 ベータ細胞、 脂肪細胞、 免疫細胞および胃腸管細胞 からなる群より選択される 1つまたはそれ以上の、 ただしすべてではない細胞に おいて、 1 μ Μ以下の R C (,または！ C ;-„を有する
好 ¾しくは、 無機イオンレセフタ一調節剤は、 無機イオンレセブタ一を有すろ 細胞において細胞外イオンのすべての影饗を模倣 ¾たは遮断すろ 例えば、 カル シゥムレセブタ一調節剤は好ましくは、 カルシウムレセァタ一を有すろ細胞にお
： Κ) いて細胞外イオンのすべての影響を模倣または遮断すろ， カルシウム模倣剤は、 細胞外 C a 2 のすベての生物学的活性を有する必要はないが、 少なく とも 1つの そのような活性を模倣する： 同様に、 カルシウム拮抗剤は、 細胞外カルシウムに より引き起こされるすべての活性を減少または妨害する必要はない. さらに、 異 なるカルシウム模倣剤および異なるカルシウム拮抗剤は、 その影響を示すために はカルシウムレセフ:ター上の細胞外 C a 2 と同一の部位に結合する必要はない- Λ. カルシウム模倣剤
カルシウムレセプターにおいて C a の活性を模倣または遮断する分子の能 力は、 当該技術分野において知られている方法を用いて决定することができ、 Nemeth et al.， F CT/U S 93/0 1 642 (国際公開 W〇 94/ 18959) により記載されている. 例えば、 カルシウム模倣剤:ま、 インビ :、口で上皮小体細 胞について試験したときに、 以下の活性の 1つまたはそれ以上、 好ましくはすべ てを有する ：
し 分子は、 [Ca '2つ ； の急速 （ピークまでの時間 < 5秒） かつ一時的な增 加を生じさせ、これは 1 Mのし a 3 または 1 μ Iの G d 3 による阻害に対して 無反応性である:. [C a "} , の増加は細胞外 C a 'ニ の不存在下で持続するが、 (細胞外 C a の不存在下） ィオノマイシンでの前処理によって阻止される ； 2. 分子は、 細胞外 C a の準最大溏度により誘発される ： C a 2 ，の増加 を促進する ；
3. 細胞外 C a により誘発される [C a 2-] , の増加は、 ジヒ ドロピリジン 類によって阻害されない：
4. 分子により引き起こされる [C a 2 ； の一時的増加は、 l ()mMのフッ 化ナ：、リゥムでの 1 0分間の前処理によって阻止されろ ：
5. 分子により引き起こされる [C a ' ] ； の一時的増加は、 ァロティンキナ —ゼ C (P KC) の活性化剤、例えばホルボルミりステー卜ア テ一 (ΡΜΛ) メゼレインまたは （一） インドラクタム V等での前処理によって減少する- プ 口ティン 'キナーゼ C活性化剤の総体的効果! 、 最大 ^答に影響を与えろ二とな く、 分子の濃度—応答曲線を右にシフ卜させろことであろ ：
H. 分子は、 イノシトール一 1 , 4， 5—三リン酸および Z た! tジァシリル
： グリセロールの生成の急速な （く 3 0秒） 増加を引き起こす；
7. 分子は、 ドーハミン一またはイソブロテレノールー刺激サイクリック AM
P形成を阻害する ；
8. 分子は、 P TH分泌を阻害する ：
9. 百日咳卜キシン （ 1 ◦ 0 n g/m 1、 > 4時間） での前処理は、 サイクリ ック AMP形成における分子の阻害効果を妨害するが、 ： C aュ , 、 イノシト 一ルーし 4 , 5—三リン酸またはジァシリルグリセロールの増加および P T H 分泌の減少に影響を与えない：
1 0. 分子は、 ゥシまたはヒ ト上皮小体細胞からのポリ （A) '澳縮 mRNA を注入したアフリカッメガエル卵母細胞において C 1 電流の増加を誘発するが、 水またはラットの脳もしくは肝臓 m R N Λを注入したァフリカッメガエル卵母細 胞には影響を与えない：
1 1. 同様に、 上皮小体細胞からのクローン化カルシウムレセァターを用いた 場合、 分子は、 レセブターをコ一 する特定の c DN' Aまたは mRNA分子を注 入したアフリカッメガエル卵母細胞の応答を誘発すろであろう：
入手可能な技術を用いて、 異なろカルシウム活性を測定することができる： Nemethet al., P CT/U S 9 3/0 1 64 2 (国際公開 WO 9 4/ 1 8 9 5 9): 他のカルシウム応答性細胞において、 好ましくはカルシウムレセァターにおいて C a 2—活性を模倣する分子の同様の定義は、 本明細書および Nemeth et al., P CT/U S 9 3/0 1 6 4 2 (国際公開 WO 9 4 /' 1 8 9 5 9 ) において提供さ れる実施例から明らかである
好ましくは、 この薬剤は、 本明細書または Nemeth etal.， P CT/U S 9 3/ 0 1 6 4 2 〈国際公開 WO 9 4/ 1 8 9 5 9) に記載されるバイ才アツセィによ り測定して、以下の活性の 1つまたはそれ以上、より好ましくはすべてを有する ： 細胞内カルシウムの一時的增加を呼び起こし （好ましくは細胞内カルシウムを移 動させることにより） 、 3 ()秒間より短い遅延時間を有する ： [C a - ] iの急 速な （3 0秒間以内に生ずる） 増加を呼び起こし： [C a · : ,の持続的増加 （3 0秒間より長い） を呼び起こし （好ましくは細胞外カルシウムの流入を引き起こ すことにより） ：イノシ卜一ルー I , 4， Γ)—三リン酸またはジァシルグリセ口
； V2 —ルのレベルの増加を呼び起こし （好ましくは 60秒間より短い間に） ：そして ドーハミン一またはイ ソブロテレノール一刺激サイク リ ック AMP形成を阻害す る
[C a -] ;の一時的な増加は、 好ましくは、 細胞を 1 0 mMのフッ化ナ卜リ ゥムで 1 0分間前処理することにより阻止される力 または一時的な增加は、 ァ 口ティンキナーゼ C (PKC) の活性化剤、 好ましくはホルボルミリステ一トァ セテート （ΡΜΑ) 、 メゼレインまたは （一） 一インドラクタム Vで細胞を軽く ( 1 0分以内） 前処理することにより減少する一
Β. カルシウム拮抗剤
細胞外カルシウムの活性を遮断する分子の能力は、 標準的な方法を用いて判定 することができろ emeth et al., P C TZじ S 9 3 / 0 1 64 2 (国際公開 W 094/ 1 8959) ： 例えば、 細胞外カルシウムの影響を遮断する分子は、 上 皮小体細胞に関して用いられる場合、 インビトロで上皮小体細胞について試験し たときに以下の活性の 1つまたはそれ以上、 好ましくはすべてを保有する ： 1. 分子は、 部分的にまたは完全に、 增加した細胞外 C a 2'濃度の以下の能力 を遮断する：
a) [C a 2—] の增加、
b) 細胞内 C a の移動、
c ) イノシト一ルー 1 , 4. 5—三リ ン酸の生成の増加、
d) ド一パミン一またはイ ソプロテレノールー刺激サイク リ ック AM P形成の 減少、 および
e) PTH分泌の阻害；
2. 分子は、 細胞外 C a 2—またはカルシウム模倣剤によって誘発される、 ゥシ またはヒ ト上皮小体細胞からのホリ （A) " mRNAを注入したアフリカッメガ エル卵母細胞中の C I - 電流の増加を妨げるが 水または肝臓 mRNAを注入し たァフリカツメガエル卵母細胞では妨げない：
'Δ . 同様に、 上皮小体細胞からのクロ一ン化カルシウムレセプターを用いた場 合、 分子は、 カルシウムレセフタ一をコードすろ特定の c 1〕 Ν八、 ΓΤΙ Κ Ν Λまた は c [ ΝΛを注入したァフリカツメガエル卵母細胞の、 細胞外 C a - 'またはカル シゥム模倣化合物により誘発された応答を妨げる
カルシウム応答性細胞において、 好ましくはカルシウムレセブタ一において C a 活性を遮断する分子の同様の定義は、 本明細書および Nemethetal" PC 丁ノじ S 93/() 1 642 (国際公開 WO 94 1 8959) において提供され ろ実施例から明らかである
m. 疾病または疾患の治療
本発明により記載される化合物の好ましい用途は、 無機イオンレセブター活性 を調節することにより異なる疾病または疾患を治療または予防することである： 本発明の無機ィオンレセプター調節剤は、 無機イオンレセブターに影響を与え、 1つまたはそれ以上の細胞性効果を引き起こし、最終的には?台療的効果を生ずる： 無機イオンレセブター、 例えばカルシウムレセァタ一を有する細胞を標的とす ることにより、 本発明により異なる疾病および疾患を治療すろことができる 例 えば、 原発性上皮小体機能亢進症 （H PT) は高カルシウム血症および循環 PT Hのレベルの増加により特徴づ：ナられる； 1 Ϊ P Tの主要なタイフに付随する欠陥 は上皮小体細胞の、細胞外 C a 2 Ίこよる負のフィ一ドバック制御に対する感受性 の減少である： したがって、 原発性 HP T患者からの組織では、 細胞外 C a 2一に 対する 「セットポイント」 が右にシフトし、 そのため PTH分泌を抑制するため には通常より高い細胞外 C a 溏度 必要であろ さらに、 原発性 HP Tでは、 高い細胞外 C a 濃度でさえもしばしば PT!i分泌を部分的にしか抑制しない： 二次 （尿毒症の） HPTでは、 C a :—が抑制する PTH分泌の程度が正常であつ ても、 細胞外 C a に対すろセットポイントが同様に増加していろことが観察さ れる. PTH分泌の変化は、 [C a -] ' の変化に平行である ：細胞外 C a 2一 誘導性の [C a 2-] , 増加のセッ トホイン トは右にシフ トし、 このような増加の 程度は減少する
細胞外 C a の作用を模倣すろ分子は、原発性および二次 Π PTの両方の長期 管理:こおいて有益である 二のような分子は、 高カルシウム血症状態単独では達 成できない T 11分泌抑制に必要な付加刺激を提供し、 このことにより高カルシ ゥム 症状態の軽減を助ける 細胞外し' a -上り大きい効力を有すろ分子は、 腺 腫様組織で特に厄介であろ P T II分泌の明白な非抑制可能因子を征服し得る 別 にまたは付加的に、 長期高カルシウム血症がゥシおよびヒ 卜腺腫症上皮小体組織 において p r e p r o P T H m R Ν Λのレベルを抑制することが示されていろた め、 このような分子は、 Ρ Τ Ηの合成を抑制することができる。 長期高カルシゥ ム血症はまた上皮小体細胞のインビトロでの增殖を抑制し、 したがってカルシゥ ム模倣剤は、 二次 Η Ρ Τに特徴的な上皮小体細胞過形成の制限にもまた有効であ り '）ろ
上皮小体以外の細胞は、 細胞外 C a 2 濃度の物理的変化に直接応答しうる。 例 えば、 甲状腺中の傍濾胞細胞 （C 細胞） からのカルシトニン分泌は、 細胞外 C a の濃度の変化により制御される
単離された破骨細胞は、 細胞外 C a 2ーの濃度の増加に応答し、 これに対 JT、して、 部分的には細胞内 C a の移動から生ずる [ C a 2 iが增加する 破骨細胞に おけろ ： C a 2 iの増加は、 骨吸収の阻害を伴う 骨形成破骨細胞からのアル 力リホスファタ一ゼの放出は、 カルシウムにより直接刺激される c
腎臓の傍糸球体細胞からのレニンの分泌は、 P T H分泌と同様に、 細胞外 C a 2 +の濃度の増加により抑制される 細胞外 C a 2 まこれらの細胞において細胞内 C a 2 の移動を引き起こす： カルシウムに応答する他の腎細胞は以下のとおりで ある ：上昇した C a 2 は、 近位尿細管細胞による 1 2 5 (O H) 2—ビタミン Dの形成を阻害し、 遠位尿細管細胞においてカルシウム結合蛋白質の産生を刺激 し、 C a 2 および VI g 2 の尿細管再吸収およびヘンレのル一ブの髄質太い上行脚 (VI T A L ) におけるバソプレシンの作用を阻害し、 皮質集合管細胞におけるバ ソプレシンの作用を減少させ、腎糸球体の血管の血管平滑筋細胞に影響を及ぼす： カルシウムはまた、 腸ギュブレル細胞、 轧腺細胞および皮康細胞の分化を促進 し、 心房からの心房性ナ卜リゥム利尿べプチドの分泌を阻害し；血小板中での c Λ Μ Ρ蓄積を減少させ：ガス卜リンおよびグルカゴンの分泌を変化させ：血管平 滑筋細胞に作用して細胞の血管作動性因子の分泌を変化させ：そして中枢神経系 およひ'末梢神経系の細胞に影響を及ぼす
したがって、 C a 2 は、 その細胞内シグナルとしての重要な役割に加えて、 細 胞外シグナルとして機能してある特定の細胞の応答をも制御していることを示唆 する十分な指標がある 本発明の分子は、 これらの細胞におけろ破壊された C a
：¾5 2 +応答と関連する疾病および疾患の治療に用' V、ることができる
影響された細胞に基づ 、て治療または予防しうる特定の疾病および疾患には、 急発作、 卒中、 頭部外傷、 脊髄損傷、 低酸素症誘導性神経細胞障害 （例えば心停 止または新生児窮迫にお:ナろもの） 、 てんかん、 神経変質性疾患 （ '1えばァルツ ハイマー病、 ハンチントン病およびパーキンソン病） 、 痴呆、 筋緊張、 鬱病、 不 安、 恐慌疾患、 強迫神経症、 外傷後ス ト レス疾患、 精神分裂症、 悪性神経弛緩症 候群、 およびツーレツト症候群等の中枢神経系の疾病および疾患：不適当な AD H分泌 （S I AH) の症候群、 肝硬変、 心不全およびネフローゼ等の、 腎臓によ る過剰水分再吸収が関与する疾患：高血圧症：カチオン性抗生物質 （例えばアミ ノダリコシ 'ド抗生物質） からの腎毒性の予防および Z たは低减：下痢および大 腸けいれん等の消化管運動性疾患：胃腸潰瘍疾患：サルコィ ドーシス等の胃腸吸 収疾患：および自己免疫疾患および臓器移植拒絶等 含まれる
本発明の無機イオンレセァター調節剤は、 型的にはヒ の患者の治療に用い られるが、 これらを他の温血動物種、 例えば、 他の霊長類および、 豚、 牛、 家禽 等の家畜、 および馬、 犬および猫等の競技動物およびへッ における同様のまた は同一の疾病または疾患を治療すろために用いること できろ
IV. 投与
本発明の化合物、 またはその薬学的に許容される塩、 水和物もしくはァロドラ ッグは、 それ自体で、 またはそれを適当な担体または賦形剤とと に混合した医 薬組成物中でヒ ト患者に投与することができろ， 薬剤の処方および投与のための 技 τί；、 R e m i n g t o n s P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s , a c k u b l i s h i n g C o . , F. a s t. o n , P A<7) 最新版に見いだすことができる イオン模倣剤およびィてン拮抗剤の投与は、 e m e t h , e L a I . , C T/U S 9 / 0 1 6 4 2 (国際公開 W〇 4 ノ 18959) において議論されている.
「医薬組成物」 とは、 1 ¾たはそれ以上の、 本明細書に開示されろ化合物、 ¾ たはその薬学的に許容されろ塩、 水和物 しくはフ口 '；、 グヒ、 他の化学化合 物、 例えば生理学的に許容される担体および陚形剤との混合物を表す 医薬組成 物の目的は、 化合物の生物への投与を容易にすろことである 「プロドラッグ」 とは、 インビボで親薬剤に変換される薬剤を表す， ブロドラ ッグは、 場合によっては親薬剤よりも投与が容易であるため、 しばしば有用であ る,， 例えば、 これらは経口投与により生物学的利用能があるが、 親薬剤はそうで はない また、 ァロドラッグは親薬剤に比べて医薬組成物中への改良された溶解 性を有していてもよい—. ァロドラッグの例は、 エステル （ 「プロドラッグ」 ） と して投与されて細胞膜を通る輸送 （ここでは水溶性は有利ではない） を容易にす るが、 その後細胞内 （ここでは水溶性が有利である） にいつたん入るとここで代 謝的に加水分解されてカルボン酸となるような本発明の化合物であるが、 これに 限定されない：
本明細書において用いる場合、 「エステル」 とは、 R " が記载される基のうち 水素以外の任意のものである、 本明細書で定義されるカルボキシル基を表す 本明細書において用いる場合、 「生理学的に許容される担体」 とは、 生物に有 意な刺激を引き起こさず、 投与される化合物の生物学的活性および特性を阻害し ない担体または希釈剤を表す n
「賦形剤」 とは、 医薬組成物に添加して化合物の投与をさらに容易にする不活 性物質を表す 賦形剤の例としては、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウム、 種々 の糖および種類の澱粉、 セルロース誘導体、 ゼラチン、 植物油およびボリェチレ ングリコールが挙げられるが、 これらに限定されない
適当な形態は、 部分的には、 用途および注入経路 （例えば経口、 経皮または注 入） に依存する： このような形態は、 標的細胞が多細胞宿主中に存在しても培養 物中に存在しても、薬剤が標的細胞に到達することを可能にしなければならない. 例えば、 血流中に注入される薬学的製剤または組成物: 、 用いられる濃度で可溶 性でなければならない 他の因子は当該技術分野において知られており、 これに は例えば薬剤または組成物がその効果を与えることを妨害する毒性および形態等 について考慮することが含まれる。
薬剤はまた、 薬学的に許容しうる塩 （例えば酸付加塩） およびその複合体とし て処方することもできろ.. このような塩の製造は、 薬剤の生理学的効果を与えろ ことを妨害すろことなく薬剤の物理学的特性を変更すろことにより薬理学的使用 を可能にする， 物理学的性質の有用な変更には、 融点を低下させて経粘膜投与を 容易にすることおよび溶解性を高めてより高い濃度の薬剤の投与を可能にするこ とが含まれる
全身投与には、 経口投与が好ましい： 代替法として、 例えば、 筋肉内、 静脈内、 腹腔内、 および皮下注射を用いろこともできる 注射のためには、 本発明の分子 を液体溶液状、 好ましくは、 ハンク溶液またはリンゲル溶液などの生理学的に適 合性の緩衝液中で 方すろ さらに、 分子を固形で処方し、 使用すろ直前に再溶 解または懸濁させることもできる. 凍結乾燥形を製造することもできる： 経粘膜的または経皮的方法により全身投与して ょく、 または分子を経口的に 投与することもできる： 経粘膜または経皮投与のためには、 浸透させるべき隔壁 に適切な浸透剤を処方に用いる このような浸透剤は、 当該技術分野において一 般に知られており、 例えば、 経粘膜投与のための胆汁酸塩およびフシジン酸誘導 体を含む- さらに、 界面活性剤を用いて浸透を容易にすることもできる： 経粘膜 投与は、 例えば糞腔スアレー、 または座薬を用いろものでもよい 経口投与のた めには、 分子をカァセル、 錠剤、 およびトニック等の慣用的な経口投与形で処方 する，
局所投与のためには、 本発明の分子を、 当該技術分野において一般に知られて いるような軟膏、 膏薬、 ゲルまたはクリームに 方する
一般に、 治療的有効量は、その E C 5。または ί C 5。および患者の年齢および体 格、 ならびに罹患していろ疾病また: ΐ疾患に依存して、 分子約 l n ！〜 3 μ Μ、 好ましくは（）. 1 η Μ〜 1 μ Μである : 一般に、 治療すべき動物 1 k gあたり約 0 . 1 〜 5 0 m g、 好ましくは（） . 0 1 〜 2 0 m gの量である
実施例
以下に本発明の化合物の合成例を記載するが、 これらは本発明を限定すろもの ではない
実施例 1 〜 2 ： こおいては、 図 1に示す化合物を合成した； 式 （ 1 ) において Xが Oである本発明の化合物は、 出発原料として、 2 —、 3 —または 4 一クロ口 フエノールを用いて、 図 2のスキームにしたがって合成した、 式 （ 1 ) において Xが: であろ本発明 (り化合物は、 出 ¾原料として 2 — た !寸4 一クロロチォフユ ノールを用いて、 図：5のスキームにしたがって合成した ただし、 場合によって
3H は溶媒として塩化メチレンを用いた,， また、 式 （ L ) において A Γ ιがベンゾチ ァゾールまたはベンゾォキサゾ一ルである本発明の化合物は、 図 4のスキームに したがって合成した
また、実施例 2 4〜 3 6においては、図 5〜図 7に示すスキームにしたがって、 本発明の化合物を合成した.
(実施例 1 ) 化合物 2の合成
2—クロ口フエノール 5 0 0 ηα g ( 3. 8 8 mm o 1 ) を、 ァセ トニ ト リノレ ] 0 m こ溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 5 8 2 m g (4. 2 8 mm o l ) およ び 1 , 4—ジブロモブタンを添加し、 8 (TC、 3時間加熟還流下にて反応させた： 反応終了後、 室温にて放冷しさらに水を注加し、 酢酸ェチルにて分液抽出を行つ た。 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥させた これら有機層を减圧下にて濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 5 0 g (へキサン Zァセ トン = 1 2 ： 1 ) にて精製し、 無色透明シロッ プ状の化合物丄を、 9 9 4 m g ( 3. 8 8 mm o 1 ) 収率 1 0 0%にて得た-. 続いて、 得られた化合物丄 9 9 4 m g ( 3. 8 8 mm o 1 ) をァセトニトリ ル 1 8 m こ溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 6 5 2 m g (4. 7 mm o 1 ) お よび (R) — 3—メ トキシ一 α—メチルベンジルァミン 1 . 1 g ( 7. 2 8 mm o 1 ) を添加し、 9 (TCにて 1 2時間加熱還流下にて撹拌した- 反応終了後、 室 温にて放冷し水を注加した. 続いて酢酸ェチル、 飽和食塩水にてそれぞれ分液抽 出および洗浄を行い、 得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させた... 有機層 を减圧下にて濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 1 0 () g (ク ロロホルム/メタノール = 5 () ： 1 ) にて精製し、 薄黄色透明シロップ状の化合 物 を 6 4 3 m g ( 1 . 3 mm o 1 ) 収率 5 () . 2。/。にて得た
S m/ y. ： Λ - 'Λ Λ ' ' H - NM δ ： 1 . ：5 4 (；3 [ [. d， J = 6. 7 H z ) ， 1 . 6 0 - 1 . 7 ：) ( 1 H， m) ， I . 7 8 - 1 . 9 0 ( 1 Π, m) , 2. 4 Η - 2. 6 2 ( 2【し m) , ) . 7 5 ( 3 11, q， J = 6. 7 I-I z ) , :5. 8 1 ( :Π I. s ) . ：) . 9 ( '2 11, I , J = 6. 7 11 z ) , 6. 7 7 ( i l l. d d， J = 7. 41【 z， J = . 011 z ) , 6. 8 9 - β . 9 0 (4 11, m) , 7. 1 6 - 7. 2 6 ( 11. m) , 7. 'Λ 4 ( 1 11. d d . J = 9. 0 i ! . J = .
； W 6 H z ) ,
(実施例 2 ) 化合物 4の合成
1 . 4一ジブロモブタンの代わりに 1， 5—ジブロモペンタンを用いて、 同様 な二工程によって目的とすろ化合物 を得た
M S / 7. : 3 4 7 ' t - N M 6 : 1 . 3 5 ( 3 II. d . J = 6. 5ト I z ) , 1 . 4 8 - 1 . 5 7 (4 H, m) , 1 . 7 9—し 8 4 ( 2 H , m) , 2. 4 4 — 2. 5 5 ( 2 H. m) . :5. 7 4 ( 1 H. q . j = ϋ . 5 H z ) . 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 4. 0 0 ( 2トし t , J β . 5 H z ) , 6. 7 7 - 6. 7 9 ( 1 H, m) ， 6. 8 5 - 6. 8 9 (4 H, m) , 7. 1 6 - 7. 2 6 ( 2 H, m) ,
(実施例 3 ) 化合物 6の合成
同様に し 4—ジブロモブタンの代わりにし 6—ジブ口モへキサンを用い て 同様な二工程によって目的とする化合物 _ ^を得た -
M S m/ z ： 3 6 1 ; H - N R 6 : 1 . 3 5 ( 3 H. d， J - 7. 〇 H ζ ) , 1 . 3 4 - 1 . 3 9 ( 2ト【' m) , 1 . 4 5 - 1 . 5 4 (4 Η， m) , 1 .
7 8 - 1 . 8 4 ( 2 Η. m) . 2. 4 1 - 2. 5 4 ( 2 Η . m) 3 - 7 3 ( 1 Η， q , J = 7. 0 Η ζ ) , 3. 8 1 ( 3 Η, s ) , 4. 0 0 ( 2 Η， t , J = 6. 5 Η ζ ) , 6. 7 7 - 6. 7 8 ( 1 Η. m) . 6 - 8 5 - 6. 9 0 (4 Η. m) , 7. 1 7— 7. 2 6 ( 2 Η ' m) , 7. 4 ( 1 Η, d d， J = 8. 0 Η ζ . J = 1 . 0 Η ζ ) ,
(実施例 4 ) 化合物 8の合成
3—クロ口フエノール 5 4 8 m g (4. 2 5 m m o 1 ) を、 ァセ トニ ト リル 1
0 mにこ溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 6 5 2 m K ( 4. 7 2 mm o l ) およ び 1 . 4一ジブロモブタン (J . 5 6 m l (4. 6 9 m m ci 1 ) を注加し、 8 ()°C、 3時間加熱還流下にて反応させた 反応終了後、 室温にて放冷しさらに水を注加 し、齚酸ェチルにて分液抽出を行った. 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナ卜リゥムにて乾燥させた これら有機層を減圧下にて濃縮し、 得られた残 ¾をシリ力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 5 0 g (へキサン/ァセ トン 1 2 ：
1 ) にて精製し、 無色透明シロッフ状の化合物 7を H 4 6 m g Λ ' 1 mm ο 1 ) 収率 8 8. 3%にて得た
続いて、 得られた化合物丄 84 6 m g (3. 1 mm o I ) をァセトニトリ ノレ 1 8 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 5 2 3 m g (3. 78 mm o 1 ) および （R) — 3—メ トキシ一 " 一メチルベンジルァミン 5 5 0 m g ( 3. 6 4 mmo 1 ) を添加し、 9 0:Cにて 1 2時間、 加熱還流下にて撹拌した. 反応終了 後、 室温にて放冷し、 水を注加した」 続いて酢酸ェチル、 飽和食塩水にてそれぞ れ分液抽出および洗浄を行い、得られた有機層を硫酸ナ卜リゥムにて乾燥させた— 有機層を減圧下にて濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 1 〇 0 g (クロ口ホルム/メタノール = 5 () ： I ) にて精製し、 薄黄色透明シロップ状 の化合物 を 48 i m g ( 1. 4 6 mmo l ) 収率 4 5. 0%にて得た：
M S m/ /. ： 3 3 3 ; 1 H-NMR 6 : 1 . 3 5 ( 11, d , J = 6. 5 H z ) , 1. 5 7 - 1. 6 7 ( 2 Π, m) , し 7 3 - 1 . 8 3 (2 H， m) . 2. 46 - 2. 6 0 ( 2 H, m) , 3. 74 ( 1 H， q) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) . 3. 9 0 (2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 6. 74 ( 1 H, d d. J = 8. O H z , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 5 - 6. 8 6 ( 1 II, m) ， 7. 5 - 7. 1 8 ( 1 H， d d， J = 2. 7 H z ) . 7. 2 2 - 7. 2 6 ( 1 H. m)
(実施例 5 ) 化合物 1 0の合成
1 , 4一ジブロモブタンの代わりに 1 , 5—ジブロモベンタンを用いて、 同様 な二工程によって目的とする化合物 I 0を得た- MS m/ z ： 34 7 ! H - N VI ό ： 1. 5 ( 3 H, d， J = 6. O H z ) ， 1. 4 3 - 1. 5 6 ( 4ト 1 , m) . 1 . 7 2 - 1 . 7 7 ( 2 H. m) . 2. 4 3 - 2. 5 6 ( 2 H, m) , 3. 7 3 ( 1ト q , J = 6. 5 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s ) . 3. 9 0 ( 2 M . l , j = 7. 0 U 7. ) . 6 - 7 6 ( 1 H. d d， J = 2. 0 H z , J = H . 5 H z ) 6. 7 0— 6. 7 9 ( 1 1-1， m) ， 6. 8 6 - 6. 1 (4 H, m) , 7. 1 7 ( I, d d , J = 3. 0 U z ) . 7.
2 2 - 7. 2 6 ( 1 [ I, m)
(実施例 6 ) 化合物 1 2の合成
同様に、 し 4—ジブロモブタンの" (弋わりに し 6—ジブ口モへキサンを用い て、 同様な二工程によって目的とすろ化合物 1 2を得た
Π M S / 7. : 3 6 1 ; 1 hi - N δ : I . 3 5 ( 3 H， d . J = 6. 5 II z ) , 1. 3 3 - 1. δ 3 (6 H. m) , 1 . 7 2 - 1 . 7 7 ( 2ト I. m) , 3. 7 3 ( 1 H， m) , 3. 8 1 ( I I, s ) ， 3. 9 0 ( 2 H, t， J = 6. 5ト1 z) ， 6. 74 - 6. 7 9 ( 2 H. m) . 6. 8 6 - 6. 9 1 (4 H. m) . 7. 1 7 ( 1 H, d d, J - 8. 3ト I z ) , 7. 2 2 - 7. 2 6 ( 1 H, m)
(実施例 7) 化合物 1 4の合成
4—クロ口フエノール 3 6 2 m g ( 2 - 8 2 mmo I ) を、 ァセトニトリノレ 5 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 4 2 9 m g ( 3. l O mmo l ) および ジブロモブタン 0. 3 6 m l (3. 0 1 mm o I ) を注加し、 8 0 、 3時間、 加熱還流下にて反応させた 反応終了後、 室温にて放冷し、 さらに水を注加し、 酢酸ェチルにて分液抽出を行った. 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 硫 酸ナトリウムにて乾燥させた. これら有機層を減圧下 て濃縮し、 得られた残渣 をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィ一 5 0 g (へキサンノアセトン = 1 2 ： 1 ) にて精製し、 無色透明シロップ状の化合物 1 3を 4 】 4 m g ( 1. 6 2 mm o 1 ) 収率 6 9. 4%にて得た：
続いて、 得られた化合物 1 3 8 4 6 m g ( 3 - 3 1 mm o i ) をァセトニト リ ノレ 1 8 m iに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 5 2 3 m g (3. 7 8 mm o 1 ) および （R) — 3—メ トキシ一 α—メチルベンジルァミン 5 50 m g ( 3. 64 mmo 1 ) を添加し、 9 0:Cにて 1 2時間、 加熱還流下にて撹拌した. 反応終了 後、 室温にて放冷し、 水を注加した， 続いて酢酸ェチル、 飽和食塩水にてそれぞ れ分液抽出および洗浄を行い、得られた有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥させた 有機層を減圧下にて濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 1 0 0 g (クロ口ホルム Zメタノール = 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色透明シロッブ状 の化合物 1 4を 4 8 1 m g ( 1 . 4 6 mm o i ) 収率 4 5. 0%にて得た.， VIS m/ z ： 3 3 1 f-[ - N VI R 6 : 1 . 3 5 ( 3 t ! . d , J = β . 5 H z ) , 1 . 5 6 - 1 . β 7 (211, m) ， し 7 - 1 . H (2 M, m) , 2. 4 6 - 2. 6 0 ( 11. m) . . 7 2 -：¾ . 7 B ( i ll, η , .1 = 6. 1 I z ) . ■Λ . H I ( 3 I i . s ) , . 8 9 ( 211, I . J = 7. O H '/ ) , β . 7 7 - β . 7 9 (： ΠΙ, m) , fi . 8 8 - β . 9 () ( 11. m) , 7. 1 - 7. 2 6 ( : H, m) 。
(実施例 8) 化合物 1 6の合成
1 , 4一ジブロモブタンの代わりに I， 5—ジブロモベンタンを用いて、 同様 な二工程によって目的とする化合物 1 6を得た—
MS m z ： 3 4 7 - '· H— N M R 6 : 1. 3 4 (3 H, d . J = 6. 5 H z ) , 1 . 4 3 - 1. 5 6 (4 H， m) ， 1. 7 1 - 1. 7 7 ( 2 H, m) , 2. 4 2— 2. 5 5 (211， m) . 2. 4 2 - 2. 5 5 (2 H. m) . 3. 7 2 (2 H， q , J = 6. 5 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H. s) ， 3. 8 9 ( 2 H, L , J = 6. δ H z ) . 6. 7 6 - 6. 8 0 ( 311, m) , 6. 8 7 - 6. 8 9 (2 H， m) , 7. 1 9 - 7. 2 6 (3 H, m) ：
(実施例 ) 化合物 1 8の合成
同様に、 し 4一ジブロモブタンの代わりに 1， 6—ジブ口モへキサンを用い て、 同様な二工程によって目的とする化合物 1 8を得た
M S m/ z ： 3 6 ; 1 H - N VI R δ ： 1. 3 5 (3 Η, d , J = 7. O H z ) ， 1 . 3 2 - 1. 5 3 (6 H, m) , し 7 1 - 1. 7 7 (2 H, m) , 2 -
4 1 - 2. 5 3 ( 2 H. m) 3. 7 3 ( 1 H. m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 8 9 ( 2 H, t , j = 7. 0 H z ) ， 6. 7 7 - 6. 8 1 (3 H, m) , 6. 8 8— 6. 8 9 ( 3 H. m) ， 丁. 1 9— 7. 2 6 (3 H, m)
(実施例 1 ϋ ) 化合物 2 0の合成
2—クロコチオフエノ一ル: 3 0 m g ( 2. 2 8 mm o 1 ) を塩化メチレン 6 ·
5 m 1に溶解させ、 室温にて卜リエチルアミン（）. 3 5 m l (2. 5 1 mmo 1 ) および 1 , 3 _ジブロモフロハン 0. 2 3 m l ( . 2 6 m m o 1 ) を添加し、 4 5"Cにて 6時間、 加熱還流下にて反応させた.、 反応終了後、 室温にて反応系に 再びトリェチルァミン 0. 3 0 m l (2. 1 5 mm o 1 ) を滴下し、 更に、 （ R) — 3—メ トキシ一ひ一メチルベンジルァミン； 5 0 m g (2. L mmo I ) を 添加し、 9 0じにて 1 2時間、 加熟還流下にて撹拌した 反応終了後、 室温にて 放冷し、 水を注加した. 続いて酢酸ェチル、 飽和食塩水にてそれぞれ分液抽出お よび洗浄を行い、 得られた有機層を硫酸ナ :、リウムにて乾燥させた 有機層を減 圧下にて濃縮し、 残差をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー 5 () （クロロホ
13 ルム /メタノール = 6 5 ： I ) にて精製し、 薄黄色透明シロッァ状の化合物 20 を 1 0 2 m g ((). 3 04 m m o 1 ) 二工程収率 1 3. 2%にて得た
VIS m/ z ： 3 3 5 111 - N VI R δ : 1 . 3 5 ( 3 H， d， J = 6. 7 H z ) , 1 . 7 9 - 1. 8 6 ( 211, m) . 2. δ δ - 2. 6 9 ( 2 H , m) , 2. 9 1 - 3. 0 3 (2 H. m) , 15. 74 ( 1 H， q , J = 6. 7 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 6. 7 8 ( 1 H, d d， j = 2. 5 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 8 - 6. 9 0 (211, m) , 7. 0 7— 7. 1 I ( 1 H, m) , 7. 1 8 一 7. 2 6 ( 3 H. m) , 7 · 3 4 ( 1 H, d d， j = 8. 0 H z , J = 1. 2 H z) ,
(実施例 1 1 ) 化合物 2 2の合成
同様に、 i , 3—ジブロモフロハンの代わりに 1. 4一ジブロモブタンを用い て、 同様な二工程によって目的とする化合物 2 を得た
M S m/ z ： 34 9 ' H -N δ ： 1 . 3 3 ( 3 Η , d , J = . 5 H z) , 1. 5 8 - 1 . 7 2 (4 II, m) ， 2. 4 3 - 2. 5 6 ( 2 H. m) , 2. 90 (2 H， t， J = 7. 5 H z ) , 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H. s) ， 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 ト I. m) , β . 8 7 - 6. 8 8 (2 H, m) , 7. 0 7 - 7. 1 0 ( 1 II, m) , 7. 1 8— 7. 2 6 (3 H, m) , 7. 3 5 ( 1 H, d d . J = 8. O H z )
(実施例 1 2 ) 化合物 2 4の合成
同様に、 1 , 3—ジブロモブロハンの代わりに 5—ジブロモヘンタンを用 いて、 同様な二工程によって目的とする化合物 24を得た
M S / z ： 3 6 3 1 Π— N M R 6 : 1. 3 4 (3 H, d， J = 7. O H z ) . L . 4 2 - 1. 5 5 (4 H . m) , 1. 6 4 - 1 . 7 2 ( 2 [I. m) , 2. 40 - 2. 5 3 (2 H， m) , 2. 9 0 ( 2 H , t , J = 7. 5 Ii 'z ) ， ：5. 7 2 ( 1 H' q , J = 7. 011 z ) , 3. 8 1 ( Π , s) . 6. 7 7 - 6. 7 9 ( 1 H, m) ， 6 - 8 7 - 6. 1 ( 2 I I, m) , 7. 0 7 - 7. ! 0 ( 1 I I, m) , 7. 1 8 - 7. 2 6 ( 11, m) , 7. ： ¾ 5 ( 1 11. d . J = 8. () [! '/ ) (実施例 1 ： i) 化合物 2 t5の合成
同様に、 し 3—ジブロモフロハンの代わりにし 一ジブ口モへキサンを用
II いて、 同様な二工程によって目的とする化合物 2 6を得た
M S m/ z ： 3 7 7 1 H - N M δ \ . 3 4 ( 3 Η， d , J = 3. 5ト【 z ) , 1. 4 1 - 1 . 5 0 (4 II . m) . 1 . 64 - 1 . 7 0 ( 2 Η . m) . 2. 9 0 (2 Η, t , j = 7. 5 ί I ζ ) , 3. 7 2 ( 1 Η， q， J = 6. 5 Η ζ ) . 3. 8 1 ( Η . s) . 6. 7 7 - 6. 79 ( 1 Η. m) . 6. 8 8 - 6. 8 9 (2 Η, m) , 7. 0 6 - 7. 1 1 ( 1 ト【' m) , 7. 1 9 - 7. 2 6 (3 Η, m) . 7. 3 5 ( 1 11. d . J = 8. Ο Η ζ )
(実施例 1 4 ) 化合物 2 8の合成
4—クロロチオフエノ一ル 5 4 0 m g (3. 7 7 mm o 1 ) を塩化メチレン 1 O m l に溶角？させ、 室温にてトリェチルァミン 1. 6 0 m l ( 1 1. 5 mm o 1 ) およひ' 1， 3—ジブロモブロハン 0. 6 3 m l (4. 1 0 m m o 1 ) を添加し、
4 5 Cにて 3時間、 加熟還流下にて反応させたり 反応終了後、 一旦塩化メチレン を減圧下にて除去し、 浅渣をァセトニ ：、リル 9 m こ溶解させた 室温にて炭酸 カリウム 5 00 mg (3. 6 2 mm o 1 ) を添加し、 更に （R) — 3—メ トキシ — α—メチルベンジルァミン： 3 5 0 m g (2. 3 1 mm o 1 ) を滴下し、 9 0 :C にて 1 2時間、 加熱還流下にて撹拌した. 反応終了後、 室温にて放冷し、 水を注 力 []した：続いて §ΐ酸ェチル、飽和食塩水にてそれぞれ分液抽出および洗浄を行い、 得られた有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥させた.. 有機層を減圧下にて濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー 7 5 g (クロ口ホルム/'メタノール = 6 5 : 1 ) にて精製し、 薄黄色透明シロッァ状の化合物 2 8を 3 9 7 m g ( 1. 1 3 mm o 1 ) 二工程収率 3 3. 1 %にて得た-
M S m/ z ： 3 3 5 Ή - N VI R 6 : 1. 3 ( ,Ί Π， d , J = 7. O H z ) . 1. 7 2 - 1 . 7 8 ( 2 [ I. m) . 2. 5 0 - . 5 5 ( 1 1 [. m) . .
5 6 - 2. 64 ( 1 ト 1, m) , 2. 8 6 - 2. 9 7 ( 1【' m) , :5. 7 1 ( 1 H, q , J = 7. 0 I I z ) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) ， 6. 7 7 - 6. 7 9 ( 1 トし m) , 6. 8 5 - 6. 8 9 (2 Π, m) , 7. 2 - 7. 2 5 (411, m) (実施例 1 5) 化合物 3 ()の合成
同様に、 1 , ,Ί—ジブロモフロハンの代わりに 1 , 4 一ジブロモブタンを用い て、 同様な二工程によって目的とする化合物：； 0を得た
15 M S m/ z ： 3 6 3 , ' M - M R 6 : 1 . 5 ( 3 H , d , j = 6. 7ト ί ζ ) , I . 3 9 - 1. 4 9 (211, m) , 1 . 6 0 ( 2 H. t t , .1 = 7. 5 H z ) , 2. 3 9 - 2. 4 4 ( 1 H, m) , 2. 8 6 ( 2 H, ι , J = 7. 3 H z ) , 3. 7 2 ( 1 M. q . J = 6. 7 H z ) . 3. 8 ( 3ト1， s ) ， 6. 7 7 - 6. 7 9 ( 1 H, m) ， 6. 8 7 - 6. 8 8 (211, m) . 7. 2 0 - 7. 2 6 (5 H, m) ：
(実施例 1 6 ) 化合物 3 の合成
同様に、 1 . 3—ジブロモブロハンの代わりに 1 . ； Ϊ— - :ブロモベンタンを用 いて、 同様な二工程によって目的とする化合物 3 2を得た.
MS / z : 3 7 7. 1 H- N R δ : 1 . 5 ( 3 H , d . J = 6. 7 H z ) . 1 . 2 7 - 1 . 4 8 (4 H. m) . 1 - 6 0 ( H. t t , j = 7. 5 H z ) , 2. 3 9 - 2. 44 ( 1 H, m) ， 2. 4 6 - 2. 5 1 ( 1 H， m) ， 2. 8 5 ( 2 H . t , j = 7. 3 H z) . 8. 7 2 ( 1 H . q . J = 6. 7 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H, m) ( 6. 8 7 - 6. 8 9 (2 H. m) , 7. 2 1 - 7. 2 6 (5 H. m)
(実施例 1 7 ) 化合物 34の合成
同様に、 1， 3—ジブ口モアロハンの代わりにし 6—ジブ口モへキサンを用 いて、 同様な二工程によって目的とすろ化合物 3 4を得た
S m/ z : 34 9. 1 H - N R δ ： 1 . 4 ( 3 Η , d , J - 6. 5 Η ζ ) ， 1 . 5 2 - 1. 6 7 ( 6ト I' m) . 2. 4 0— 2. 4 5 ( 1 H. m) , 2. 4 8 - 2. 5 3 ( 1 H, m) , 2. 8 6 ( 2 H, t . J = 7. 0 H z ) , :5. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 5 M z ) , ：3. 8 0 ( 311. s ) . 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H, m) , 6. 8 6 - β . 8 8 ( 2ト I, m)
(実施例 1 8) 化合物 3 6の合成
2 _メルカプトべンゾチアゾ一ル 44 ϋ m g ( 2. 6：5 m m o 1 ) を塩化メチ レン 9 m I に溶解させ、 室温にて 卜リエチルァミン 1 . 1 m l ( 7. 8 9 mmo 1 ) 、 更にし 4一ジブロモブタン（）. -Λ m I (2. 9 :5 m m o I ) を添加し、 同温度にて 1 2時間反応させた 反応終了後、 一旦塩化メチレンを减圧下にて除 去し、 残渣をァセ 卜ニト リル 8 m I に溶解させた 室温にて炭酸カリ ウム H 0 ()
16 m g ( 5. 7 9 mm o 1 ) を添加し、 更に （R) — 3—メ トキシー a—メチルベ ンジルァミン 3 2 0 m g ( 2. 1 2 mm o 1 ) を滴下し、 9 0 'し'にて 1 2時間、 加熱還流下にて撹拌した， 反応終了後、 室温にて放冷し、 水を注加した 铳いて 酢酸ェチル、 飽和食塩水にてそれぞれ分液抽出および洗浄を行'.、、 得られた有機 層を硫酸ナ卜リゥムにて乾燥させた， 有機層を減圧下にて濃縮し、 残渣をシリ力 ゲルカラムク口マ トグラフィー 7 0 g (クロ ホルム/メタノ一ル= 5 0 : 1 ) にて精製し、 薄黄色透明シロッブ状の化合物 3 6を 2 6 7 m g ( 0. 7 2 mm o 1 ) 二工程収率 2 7. 1。/。にて得た」
M S m/ z ： 3 7 2 : H - N R δ ： I . 3 4 ( 3 Η, d . J = 6. 5 H z ) . 1 . 6 1 - 1 . 6 8 ( 2 H . m) , 1 . 8 2 — 1 . 8 8 ( 2 H . m) . 2. 4 6 - 2. 6 0 ( 2 H . m) . 3. 3 2 ( 2 H ' t , J = 7. 5 H z ) , 3. 7
3 ( 1 H . q . J = 6. 5 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H. s ) . 6. 7 6 - 6. 7 8 ( I H. m) , 6. 8 7 - 6. 8 9 ( 2 H, m) , 7. 2 1 — 7. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 3 8 - 7. 4 2 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 M. d， J = 8. 0 H z ) ， 7. 8 4 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) ,
(実施例 1 9 ) 化合物 3 8の合成
2—メルカブトべンゾチアゾ一ル 4 () 9 m g ( 2. 4 5 m m o i ) をァセ トニ トリル 4 m 1 に溶解させ、 室温にて炭酸力リ ウム 6 9 0 m g ( 4. 9 9 mm o 1 ) 、 および 1 , 5—ジブロモヘンタン 0. 3 2 m l ( 2. 6 8 mm o 门 を添加し、 同温度にて 1時間撹拌した 反応終了後、 再び炭酸カリ ウム 4 2 O m g ( 3. 0
4 mm o 1 ) を添加し、 さらに （R) — 3—メ 卜キシ一ひ一メチルベンジルアミ ン 2 6 O m g ( 1 . 7 2 mm o ! ) を滴下し、 9 O Cにて 1 2時間、 加熟還流下 にて撹拌した,. 反応終了後、 室温にて放冷し、 水を注加した. 続いて酢酸ェチル、 飽和食塩水にてそれぞれ分液抽出および洗浄を行い、 得られた有機層を硫酸ナ：、 リウムにて乾燥させた 有機層を減圧下にて濃縮-し、 残渣をシリカゲルカラムク ロマ 卜グラフィ一 5 () g (クロ口ホルム Zメタノール = 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色透明シロッフ状の化合物 3 Hを 2 I m ( 0. 5 7 mm o I ) 二工程収 率 4 5. ()%にて得た
MS m/ v. ： : i 8 H 1 i I - N l 6 : 1 . ： i：5 (：5 11, d . I = β . i l
17 z) , 1 . 44 - 1 . β (4 I [, m) , 1. 7 H - 1 . 8 4 (2ト I, m) , 2.
4 2 - 2. 5 1 ( 211. m) . W . 3 2 ( 2 ΪΙ. ι , J = 7. 3 H z) . :3. 7 1 ( Lト I , q , J = β . il /. ) . . 8 1 ( 3ト t ' s ) . 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 H， m) . 6. 8 6 - 6. 8 8 (2 H, m) . 7. 2 2 ( 1 H. d d . J = 8. 0 H z ) , 7. 2 6 - 7. ( Ml, m) , 7, 3 9 - 7. 4 2 ( I H. m) , 7. 7 4 ( 1 II. d . J = 7. 5 H z ) . 7. 8 5 ( 1 H， d . j = 8.
5 H z ) ;
(実施例 2 0) 化合物 4 0の合成
1， 5—ジブロモヘンタンの代わりに 1， 6—ジブ口モへキサンを用いて、 同 様な二工程によって目的とする化合物 4 0を得た
S m/ ?- : 4 0 0 : II - M R b : \ . :', 4 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , 1 . 43 - 1 . 5 0 ( 6 H, m) , 1 . 8 0 ( 2 H. t t , J = 7. 5 H z ) . 2. 4 0 - 2. 5 2 ( 2 H . m) , 3. 3 2 ( 2 H. t . J = 7. 8 H z ) , 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z) ， 3. 8 1 (3ト1， s ) , 6. 7 6 - 6. 78 ( 1 IL m) . 6. 8 7 - 6. 8 9 ( 2 H. m) . 7. 2 2 - 7. 3 0 (2 H， m) , 7. 40 ( 1 11, d d , J = 7. 5 H z ) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 7. 8 5 ( I II. d， J = 8. 0 H z ) :
(実施例 2 1 ) 化合物 4 の合成
2—メルカブ トベンゾキサゾール 4 6 7 m g ( - 0 9 m m o 1 ) をア '、二 卜リル 7 m 1に溶解させ、室温にて炭酸力リウム 5 2 7 mg (3. 8 1 mmo 1 )、 および】， 4—ジブロモブタン（）. 4 1 m l ( 3. 4 3 mm o 1 ) を添加し、 同 温度にて 1 2時間撹拌した 反応終了後、 再びアヤトニ 卜 リル 4. 4 m 1、 およ び炭酸カリウム 42 () m s (:)). 04 mm o 门 を添加し、 更；二 （R) — 3—メ トキシ一 α—メチルベンジルァミン 3 2 () m κ (2. 1 m m o 1 ) を滴下し、 9 CTCにて 1 2時間、 加熱還流下にて撹样した 反応終了後、 室温にて放冷し、 水を注加した 続いてクロ口ホルム， 飽和食塩水にてそれぞれ分液抽出および洗 浄を行い、 得られた有機層を硫酸ナ リウムにて乾燥させた 有機層を减圧下に て濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー 5 () g (クロ口ホルム/ メタノール- 1 ) にて精製し、 薄黄色透明シロ ップ状の化合物 4 2を 1 4
18 7 m g (0. 4 1 m m o 1 ) 二工程収率 1 3. 4%にて得た，
M S m/ z : 3 5 6 111 - VI R 0 : 1 . 3 5 ( 3 H , d . J = β . 7) . 1. 6 1 - 1. 6 8 (2 II, m) , 1 . 8 1 - 1. 8 9 (2 H, m) , 2. 4 6 - 2. 5 9 ( 2 H. m) . 3. 2 8 ( 2 H , l . j =丁 . 5 H z ) . 3. 7 3 ( 1 H， q , J = 6. 7 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 H, m) , 6. 8 8 - 6. 8 9 (2 H. m) , 7. 2 1 - 7. 2 8 ( 3 H, m) . 7.
4 2 ( 1 H. d， J = 8. 0 H z ) . 7. 5 8 ( 1 H, d . J = 8. 0 H z ) (実施例 2 2 ) 化合物 44の合成
1， 4一ジブロモブタンの代わりに 1 , 5—ジブロモペンタンを用いて、 同様 な二工程によって目的とする化合物 44を得た _
M S m/ z ： 7 0 1 H-NMR 0 : 1. 3 3 ( 3 H . d . J = 6. 8 H 7,ヽ 、 1. 4 6 - 1. 5 6 (411, m) ， 1 . 8 1 (2ト m) . 2. 4 1 - 2.
5 3 (2 M. m) , 3. 2 9 (2 H. t , J = 7. 3 H z ) . 3. 7 2 ( 1 H. q , J = 6. 8 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s) ， 6. 7 6— 6. 78 ( 1 H， m) ， 6 - 8 6 - 6. 8 9 ( 2 H , m) ， 7. 2 0 - 7. 2 9 ( 1 H. d， J = 8. 0 H z) , 7. 4 2 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 5 9 ( 1 H， d , J = 7. 5 H z) ,
(実施例 2 3 ) 化合物 4 6の合成
1. 4一ジブロモブタンの代わりに 1， 6—ジブ口モへキサンを用いて、 同俵 な二工程によって目的とする化合物 4 6を得た ;
M S m/ z : 3 8 4 - 1 H - N M R δ ： 1. 'λ 4 ( 3 H, d , J = β . 5 H z ) , 1. 3 2 - 1. 6 2 ( 6ト!， m) , 1. 8 1 ( 2 H, q q , J = 7. 5 H z ) , 2. 4 0 - 2. 5 2 (2 II, m) , 3. 2 9 ( 2ト【， L , J = 7. 5 H z ) . 3. 72 ( 1 H， q , J = . 5 i-I z ) , Γ3. 8 1 ( Λ ' H, s ) , 6. 7 6— 6. 79 ( 1 II， m) 6. 8 7 - 6. 8 9 (2 II, m)" , 7. 2 1 — 7. 2 9 (3 H， m) , 7. 4 :5 ( 1 1-i, d , .1 = 8. 0 [ I z ) . 7. n 9 ( i l l. d , .1 = 8. 0 II z ) ,
(実施例 '2 4 ) 化合物 5 2および 5 ·Λの合成
5—メ トキシグラミン 4 7 ( 5 « . 1 2. 4 m m o I ) の！'： L〇 ί ! ( 5 0
19 Om l ) 溶液に、 N a BH4 (2 1. 5 g, 5 68. m m o 1. 4. 6 m o 1 e q . ) を加え、 5· 5時間加熱撹拌した， 反応終了後、 反応液に Ni【4C Iを 加え、 室温にて撹拌後、 反応液を水に注加した Λ c O R Lにて抽出した Λ c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した N a .」 S O 4にて乾燥後、 溶媒を减圧留去した 得られた結晶をカラムクロマ 、グラフィ一 [シリカゲル. CHC 1 , - A c O E t ] にて精製後、 無色ブリズム晶 48 ( 1 7. 3 1 g. 8 7. 8%) を得た
化合物 48 ( 1 7. 3 g , 1 0 7. n mm o 1 ) の無水 T H F ( 500 m 1 ) 溶液に、 5 2. 9 % a H ( 2 0 g . 500 mm o 1 . 4. 6 m o 1 e q . ) を 加え、 室温にて 1. 5時間撹拌した. その後、 塩化トシル （30 g, d - 1. 3 3 3. 1 5丁. 4 mm o 1 , 1 . δ m ο I e q . ) を加え、 室温：二て 6時間撹拌 した： 反応終了後、 反応液を氷冷下、 水に注加し、 Λ c O E t；こて抽出した- , A c〇 E t層は、 水および飽和 N a C I a q . て洗浄した ： \' a S◦ 4にて乾燥 後、 溶媒を減圧留去した 得られた結晶をカラムクロマ トグラフィー [シリカゲ ノレ， C H C 1 3 -
Figure imgf000052_0001
c O E t ] にて精製後、 無色ァリズム晶^ _ (36. 8 g, 8 2. 8%) を得た
B B r 3 ( 1 7m l , d = 2. 6 98, 1 8 3. 1 mm o I ) を、 化合物 49 (28. 4 3 g , 90. 2 5 m m o 1 ) を C H .」じ に （ 8 0 0 m i ) に溶解した 溶液に、 内温 0〜 5でにて滴下し、 室温にて 4時間撹袢した 反応終了後、 反応 液を氷冷下、 水に注加し、 CH C 1 こて抽出した CH2C 1 2層は、 水および 飽和 N a C ! a q. にて洗浄した N a 2SC^にて乾燥後、 溶媒を减圧留去した- 得られた結晶をカラムクロマトグラフィー ：シリカゲル 4 00 g, C H C 1 ;i ： M e O H = 1 000 ： 1 ] にて精製後、 無色フ リズム晶^^ ( 1 6. 4 6 R , 6 0. 6 %) を得た
化合物 50 ( 1 6. 46 g , 54. 7 m m o I ) の M e C N ( 30 ϋ m 1 ) 溶 液に、 し ：5—ジブロモフロハン （ 1 し 2 m l , d = I . ：}： i 3 , 1 09. 5 mm o I , 2. () m o i e q . ) 〕上び K .. C O ( '2 'J « , 1 59. 2 m m o 1 . 2. 9 m o I e q . ) を加え、 外温 6 () じにて' 5時間加熟撹拌した 反応終 了後、 反応液を水に注加し、 Λ O 1·； tにて抽出した Λ O [·： I層は、 水およ び飽和 Na C 1 a q. にて洗浄した。 Na 2S04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去し た 得られた結晶をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， n—へキサン一ァ セトン] にて精製後、 無色ァリズム晶 5 1 (1 8. 34 g， 79. 7%) を得た 化合物 5 1 ( 200 m g, 0. 48 mm o 1 ) の VIe CN (3m l ) 溶液に、 (R) — 3—メ トキシ一 α—メチルベンジルァミン （ 142. δ 2 m g , 0. 9
5 mm o 1， 2 - Omo l e q. ) および K 'C03 ( 1 3 1. 3 mg, 0. 95 mmo 1 , 2. Omo l e q. ) を加え、 外温 60 :Cにて 4時間加熱撹拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加し、 。〇£ ( にて抽出した3 AcOE t層は、 水および飽和 Na C 1 a q. にて洗浄した.： Na 2S04にて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した：. 得られた黄褐色残渣を E t OH (3m l ) に溶解し、 35%KOHa q. ( 1 m l ) を加え、 外温 80 Cにて 2時間加熱撹拌した. 反応終了後、 反応 液を濃縮し、 水に注加し、 A c OE tにて抽出した Ac OE t層は、 水および 飽和 Na C l a q. にて洗浄した Na 2S04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， AcOE t— n—へキ サン] にて精製し、 無色オイル 52 (1 22. 6 mg, 93. 8%) を得た。
MS m/ z ： 338 (VT) 1 H-NMR ό ： 1. 36 (3ト d， J = 6. 7H z， CH3) , 1. 97 (2H， d t , J = 6. 7， 1 2. 8 H z , CH2) ， 2. 30 ( 3 H, s， CH_3) ， 2 - 67 ( 1 H， d t， J = 6. 7， 1 1. 6 H z . CH2) , 2. 74 ( 1 H, d t， J = 6. 7, 1 3. 4 H z , CH.J . 3. 77 ( 1 H， q , J = 6. 7 H z , CH_) , 3. 78 (3H， s, OCH_3) , 4. 07 (2H， m, C_H2) ， 6. 78 ( 1 H， d d, J = 1. 8， 7. 9 H z， Ce-H) , 6. 82 ( 1 H. d d , J = 1. 8, 7. 9 H z, Ce. -H) ,
6. 90 (2H， d, J = 1. 8 H z . C2— H) ， 6. 1 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z . C,-H) , 6. 94 ( 1 H， s , C ,. -H) , 6. 99 ( 1 H， d, J = 1. 8 H z, C4.— H) . 7. 2 1 ( ΓΗ, d , J = 7. 911 z , C:. — H) , 7. 23 ( I II, t , J = 7. 9 H z , C5-H) , 7. 8 1 ( 1 H, s, NJJ_)
化合物 5 1 ( 200 m g , 0. 48 mmo 1 ) の M e C N ( m l )溶液に（K) 一 1— ( 1一ナフチル） ェチルァミン （ 1 62. 7 mg, 0. 95 mm o I , 2. 0 m o 1 e q . ) および ^CO^ ( 1 3 1. 3 m g, 0. 9 5 mmo i , 2. 0 mo 1 e q . ) を加え、 外温 6 0::Cにて 4時間加熟撹拌した：， 反応終了後、 反応 液を水に注加し、 A c O E tにて抽出した. -, Λ c O E 層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した N a 2 S04にて乾燥後、 溶媒を减圧留去した- 得られ た黄褐色残渣を E t OH ( l m l ) に溶解し、 3 5%KOH a q . ( 1 m l ) を 加え、 外温 8 0=Cにて 2時間加熟撹拌した 反応終了後、 反応液を濃縮し、 水に 注加し、 A c OE tにて抽出した. A c O E t層は、 水および飽和 N a C I a q . にて洗浄した:. N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得られた残渣をカ ラムクロマ 卜グラフィ一 [シリ力ゲル， A c O E t — n—へキサン] にて精製し、 無色オイル 5 3 ( 1 2 2. 6 m g , 9 3. 8 %) を得た- S m/ z : 3 5 8 (M 1 H— NMR δ ： 1. 5 3 ( 3 Η, d . J = 6. 7 H z , CH3) ， 2. 0 3 (2 H, d t , j = 6. 7, 1 2. 8 H z . CH„) , 2 - 3 0 (3 H, s， C H_,) , 2 - 8 3 ( 2 H, d t , j = 6. 7， 1 2. 8 H z , CH2) , 4. 1 2 ( 2 H, d t, J = 3. 1 , 9. 2 H z . C 2) , 4. 6 8 ( 1 H, q , J = 6. 7 H z , CH) ， 6. 8 3 ( 1 H, d d， J = 1. 8， 9. 2 H z , C2— H) , 6. 94 ( 1 H， s . C 2. — H) , 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 1. 8 H z , C4. -H) , 7. 2 1 ( 1 H, d , J - 7. 9 H z , C4 — H) ， 7. 4 8 ( 1 H， t . J = 7. 9 H z . C3 - H) ， 7. 4 9 ( 1 H, t， J = 7. 9 H z , C.-H) , 7. 5 0 ( Lト！， ι , J = 7. 9 H z， C -一 H) , 7. 6 8 ( 1 H. d , J = 7. 9 H z , C 5-H) , 7. 7 5 ( 1 H， d， J = 7. 9 H z , C8-H) . 7. 8 2 ( 1 H, s . H) ， 7. 8 8 ( 1 H, d d， J = 1. 8， 7. 9 H z , C(j. -H) , 8. 2 I ( 1 H, d， } = 7. 9 H z , C7. -H)
(実施例 2 5 ) 化合物 5 6の合成
9—ハイドロキシフルオレン _^ 4 ( 5 0 0 m « , . 74 mm o I ) のトルェ ン （5 m l ) 溶液に 3—ブロモー 1 ープロハノール （（）. 2 7 3 m l , d = 1 . 5 3 7, 3. 0 2 mm o I , 1 . 1 m o 1 e q . ) および p— T s O H · H ., O ( 5. 1 m g , 0. 0 2 7 m m o I , 0. 0 1 m o I e q . ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した 反応終了後、 反応液を水に注加し、 八 c O E Lにて抽出した A c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した N a 2 S 04にて乾 燥後、 溶媒を減圧留去した， 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカ ゲル， n—へキサン— A c O E t ] にて精製後、 無色オイル 5 5 ( 7 2 3. 4 m g， 8 7. 0%) を得た:
化合物 5 5 ( 2 0 0 m g , 0. 6 6 mm o 1 ) の M e C N ( 3 m l )溶液に （ R)
— 3—メ トキシ一 α—メチルベンジルァミン （ 1 4 8. 5 mg, 0. 9 9 mm o 1 , 1 . 5 m ο 1 e q . ) および K2 C〇3 ( 1 3 6. 8 mg, 0. 9 9 mm o 1 . 1. 5 mo 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 ;Cにて 4時間加熟撹拌した. 反応終了後、 反応液を水に注加し、 A c O E tにて抽出した， A c O E t層は、 水および飽和 N a C i a q . にて洗浄した N a 2 S O にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー ：シリカゲル， A c O E t — n—へキサ ン] にて精製し、 無色オイル 5 6 (2 1 6. 6 m g, 8 8. 0%) を得た.
MS m/ z : 3 7 3 (VT) . 1 H— NMR ό ： 1. 3 0 ( 3 H, d , J = 6. 7 H z , CH3) ， 1 . 6 7 ( 2 H, d t， J = 6. 7， 1 3. 4 H z , C H2) ， 2. 4 9 ( 1 H, d t , J = 6. 7， 1 4. 0 H z， C H_2) , 2. 5 6 ( 1 H， d t， J = 6. 7， 1 1. 6 H z , CH2) , 3. 2 1 (2 H， t , J = 6. 7 H z， CH_2) ， 3. 6 9 ( 1 H， q , J - β . 7 H z , CH) ， 3 - 7 8 (3 H， s， OCH3) ， 5. 5 9 ( 1 H, s , C H) , 6. 7 6 ( 1 H, d d， J = 1. 8, 7. 9 H z , C6-H) ， 6. 8 5 ( 1 H. d , J - 1 . 8 H z , C ., - H) ， 6. 8 7 ( 1ト d， J = 7. 9 H z , C 4 - H) ， 7. 2 1 ( l H. t， J = 7. 9 H z , C 5— H) ， 7. 2 8 ( 2 H， t , J = 7. 9 H z , C3. . C6. -H) , 7. 3 7 ( 2 H, t , J = 7. 9 H z , C2. ， CT. -H) , 7. 5 3 ( 1 H. d , J = 7. 9 H z , C4. —H) ， 7. 5 5 ( 1 H. d, J = 7. 9 H z， C £. -H) , 7. 6 5 (2 H, d, J = 7. 9 H z， C , C8. —H) , 7. 8 1 ( 1 H, s , NH.)
(実施例 2 6) 化合物 5 9の合成
2—ハイ ドロキシフルオレン 5 7 ( 2 00 m κ, 1 . l mm o 门 の M e C N (3 m l ) 溶液にし 3—ジブ口モアロハン （0. 2 2 mし d = 1. 3 3 , 2. 2 mm o I , 2. () m ο I e q . ) および Κ。じ Ο ( 1 8 2. 0 m g , 1 .
5:！ 3 2 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 =Cにて 4時間加熱撹拌し た:. 反応終了後、 反応液を水に注加し、 A c〇 E tにて抽出した Λ c〇 E t層 は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を 減圧留去したつ 得られた結晶をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， n—へ キサン一 A c O E t ] にて精製後、 無色プリズム晶 5 8 ( 2 0 2. 4 m g , 7 3.
3 %) を得た：
1 H- NMR 6 ： 2. 3 5 ( 2 H， d t， ，1 = 6. 1 , 1 2. 2 Η ζ . C Η.,) ， 3. 6 4 ( 2 Η, ι , J = 6. 1 Η ζ . C旦 2) , 3. 8 6 ( 2 Η , s . C 3— Η 2) ， 4. 1 7 ( 2 Η, L , J = 6. 1 Η ζ , C_H 2) , 6 - 9 ( 1 Η, d d， J = l . 8 , 7. 3 H z . C 2— H) ， 7. 1 1 ( 1 H. d . J = l . 8 H z .
C 4-H) , 7. 2 3 ( 1 H， L , J = 7. 3 H z , しヽ— H) , 7. 3 4 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z , C -一 H) ， 7. 5 0 ( 1 H. d . J = 7. 3 H z , C , - H) , 7. 6 7 ( 1 H， d , J = 6. 7 H z， C s— H) , 7. 6 9 ( 1 H， t , J = 6. 7 H z， C 5— H) ,
化合物 5 8 ( 1 0 O m g , 0. 3 3 mm o 1 ) の M e C N ( 3 m l )溶液に（ R) 一 3—メ トキシ一 a—メチルベンジルァミン （4 9. 5 m g , 0. 3 3 mm o 1 , 1 . O m o 1 e q . ) および K2 C O:i ( 5 4. 7 m g , 0. 4 0 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 にて 4時間加熱撹拌した： 反応終了後、 反 応液を水に注加し、 A c O E tにて抽出した， A c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した。 N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得ら れた残渣をカラムクロマ トグラフィ一 [シリカゲル， A c O E t — n—へキサン] にて精製し、 無色オイル 5 9 ( 2 1 6. 6 m g , 8 8. 0 %) を得た
MS m/ z ： 3 7 3 (Mつ ： 1 H -NMR 6 : 1 . ：] 6 ( 3 H， d， J = 6. 7 H z , C H3) , 1. 9 6 ( 2 H. m, C H 2) , 2 - 6 5 ( 1 H , d t , J = 6. 7 , 1 1 . 6 H z ,
Figure imgf000056_0001
， 2. 7 3 ( 1 H, d L , J = 6. 7, 1 2.
2 H z , C H_2) , 3. 7 7 ( 1ト I， q , J = 6. 7 M z , C_H) ， 3. 7 8 ( 3 H, s , OC_H:i) ， 3. 8 5 ( 2 H, s , C_H 2) , 4. 0 7 ( M , q， J = 5. 5 H z , C ,) - H.J , 6. 7 7 ( 1 H, d d , J = 1 . 8 , 7. ：] H z , C ή -Η) , 6. 8 9 H， d， J = 1 . 2 II z , C, - I I) , 6. 9 0 ( 1 I I,
5'1 d， J = 7. 3 H z , C 4-H) ， 6. 9 0 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z , C ,■ 一 H) , 7. 0 6 ( 1 H, s , C 4. _H) ， 7. 2 2 ( 1 H， t , J = 7. 3 H z， C 5 -H) ， 7. 2 2 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z， C 6. — H) , 7. 3 3
( 1 H, t， J = 7. 3 H z , C :, — H) ， 7. 4 9 ( 1 H， d , J - 7. 3 H z， C , . _H) ， 7. 6 5 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z , C8. —H) , 7. 6 8
( 1 H, d， J = 7. 3 H z， C 5. — H) ：
(実施例 2 7) 化合物 6 2の合成
o—クロロフエノール 6 0 ( 5 0 O m g， 3. 8 9 mm o 1 ) の M e C N ( 3 m l ) 溶液に 1， 3—ジブロモプロパン （0. 3 9 m l， d = l . 9 8 9 , 3. 8 9 mm o I , 1 . 0 m o 1 e q . ) および K2 C03 ( 5 9 1 . 2 m g , 4. 2 8 mm o 1 . 1 . 1 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 03Cにて 4時間加熱撹拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加し、 A c O E tにて抽出した： A c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した： N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した,.， 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， A c O E t 一 n—へキサン] にて精製し、 無色オイル 6 1 ( 8 2 4. 0 m g , 8 4. 9 %) を得た
化合物 6 1 ( 2 0 0 m g , 0. 6 6 mm o 1 ) の M e C N ( 3 m ! )溶液に （ R) — 3—メ トキシー ct一メチルベンジルァミン （ 1 4 8. 5 m g , 0. 9 9 mm o 1， 1 . 5 m o 1 e q . ) および K2 C〇3 ( 1 3 6. 8 m g , 0. 9 9 mm o 1 , 1 . 5 mo 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 °Cにて 4時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 A c O E tにて抽出した A c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗净した N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した. 得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， A c O E t — n —へキサ ン] にて精製し、 無色オイル 6 2 ( 2 2 2. 6 m g , 8 7. 1 %) を得た： MS m/ z ： 3 1 9 (VT) , 1 Η— NMR δ ： 1 . 3 7 ( 3 Η, d , J = 6. 7 Η ζ , C H3) , し 9 9 ( 2 Η, d t , J = 6. 7 , 1 2. 2 H z , C H.2) ， 2. 6 7 ( 1 H, d t , J = 6. 7. 1 3 · 4 H z , C H_2) , 2. 7 5 ( 1 H, d t， J = 6. 7 , 1 1 . 6 H z , C H_.J ， 3. 7 5 - 3. 7 9 ( 1 トし m. C H) ， ：3. 7 8 ( H, s , O C_H;)) , 4. 0 9 ( 2 II, d t , J = 1 . 8 , 6. 1 H z , CH ) , 6. 7 7 ( 1 M, d d, J = 1 . 8 , 7. 3 H z , C 一 H) ， 6. 8 9 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z , C,-H) , 6. 9 0 ( 1 H. d , J = 1 . 8 H z , C.,-H) ， 6. 9 0 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z , C . -H) , 6. 9 0 ( 1 H, d. J = 7. 9 H z , C3. —H) , 7. 2 0 ( 1 H， d t . J = 1. 8， 7. 3 H z , C 5. -H) , 7. 2 2 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z , C 5— H〉 ， 7. 4 ( 1 H. d d , J = 1. 8 , 7. 9 H z , C6. -H) ：
(実施例 2 8 ) 化合物 6 5の合成
m—クロロフエノール 6 3 ( 5 0 0 m g , 3. 8 9 mm o 1 ) の M e Cヽ- ( 3 m l ) 溶液に 1 , 3—ジブ口モアロバン （0. 3 9 mし d = 1. 9 8 9. 3. 8 9 mm o 1 , 1 . 0 m o 1 e q . ) および K 2C03 ( 5 9 1. 2 m g , 4. 2 8 mm o 1， 1 - 1 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 ( Cにて 4時間加熱撹拌した-, 反応終了後、 反応液を水に注加し、 A c OE tにて抽出した A c OE t屠は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した： Ν' a 2 S O 4にて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， A c OE t — n—へキサン] にて精製し、 無色オイル 6 4 (8 8 4. 2 m g, 9 1. 1 %) を得た
化合物 64 ( 2 00 m g , 0. 6 6 mm o 1 ) の Me C N (3 m l )溶液に （R) 一 3—メ トキシ一 ct一メチルベンジルァミン （ 1 4 8. 5 m g, 0. 9 9 mm o 1 , 1 . 5 m o 1 e q . ) および K , C O 3 ( 1 3 6. 8 m g , 0. 9 9 mm o 1 , 1. 5 mo 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 °Cにて 4時間加熟撹拌した.， 反応終了後、 反応液を水に注加し、 A c O E tにて抽出した： A c OE t層は、 水およ 飽和 N a C I a q . にて洗浄した.: N a ΰ S O 4にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， 八（： 0 £ 1 — 11ーへキサ ン] にて精製し、 無色オイル 6 5 (2 2 9. 3 m g, 8 9. 7%) を得た
MS m/ z ： 3 1 9 (M一） , 1 l -NMR δ ： 1. 3 5 ( 3 H, d， J = 6. 7 H z , C_H3) , 1. 8 8 - 1 . 9 6 (2 H, m, C_H2) ， 2. 6 1 ( I H, d t , J = β. 7, 1 1 . 611 /. , C H_ ) . 2. 70 ( 1 hi , d L , J = 6. 7, 1 1. 6 H z , C H.,) , ：}. 7 5 ( 1 H' q , } = 6. 7 [-[ /. , C H) , 3. 8 0 (3 H, s , OC H_:!) ， 3. 9 6 - 4. 04 ( 11, m. C I ） ， 6. 7 5 ( I II, d, J = 7. 9 H z . C6— H) , 6. 7 8 ( 1 H, d， j = 7.
9 H z , C6— H) , 6. 8 8 ( 1 H， s) ， 6. 8 8 - 6. 9 2 (3 H. m) , 7. 1 7 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z， C5. — H) ， 7. 2 3 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z， C 5— H) :
(実施例 2 9 ) 化合物 6 8の合成
p—クロロフエノール 6 6 ( 5 0 0 m g , 3. 8 9 mm o 1 ) の M e C N ( 3 m l ) 溶液に 1， 3—ジブロモプロパン （0. 3 9 m l ， d = 1. 9 8 9. 3.
8 9 mm o 1 , 1. 0 m o ] e q . ) および K2C〇3 ( 5 9 1. 2 mg, 4. 2 8 mmo 1 , 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 SCにて 4時間加熱撹拌した.， 反応終了後、 反応液を水に注加し、 A c OE tにて抽出した： A c OE t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した。 N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残澄をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， A c O E t — n—へキサン] にて精製し、 無色オイル 6 7 ( 8 7 6. 5 mg, 9 0. 3%) を得た：
化合物 6 7 (2 0 Omg, 0. 6 6 mm o 1 ) の M e CN ( 3 m l )溶液に （ R) ー 3—メ トキシー a—メチルベンジルァミン （ 1 4 8. 5 m g , 0. 9 9 mrno 1 , 1. 5 m ο 1 e q . ) および K2 C03 ( 1 3 6. 8 m g , 0. 9 9 mm o 1 , 1. 5 mo 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 °Cにて 4時間加熟撹拌した 反応終了後、 反応液を水に注加し、 A c OE tにて抽出した： A c OE t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した,， N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した. 得 られた残渣をカラムクロマ卜グラフィ一 [シリカゲル， A c OE t — n—へキサ ン] にて精製し、 無色オイル 6 8 ( 2 9 3. 1 m g, 8 7. 2 %) を得た： MS m/ 7. : 1 9 (Mつ , 1 H-N R ( 9 OMH τヽ d ： 1. 3 5 ( 3 H. d， J = 6. 4 H z , CH3) ， 1 . 9 1 (2 H， d t , J = 6. 4， 1 2. 7 H z， C_H2) ， 2. 6 7 ( 211， d t , J = 2： 4， 6. 4 H z， CH.2) , 3. 75 "ト I, q, J = 6. 4 H z , CH,) , 3. 7 9 ( 3 H, s , OC 2) , 3. 9 8 (2ト1, t， J = 6. 4 H z , Ch[,) , 6. 7 0 - 6. 9 1 ( 511. m) , 7. 1 4 ( 3 H. m)
(実施例 3 0) 化合物 7 1 の合成 3一ハイドロキシジベンゾフラン 6 9 (5 0 O mg， 2. 7 1 mmo l ) の M e C N (5 m l ) 溶液に、 1， 3—ジブロモプロパン （0. 5 5 m l , d = 1. 9 8 9, 5. 4 3 mm o I , 2. 0 m o 1 e q . ) および K2C03 ( 7 5 0. 1 mg, 5. 4 3 mmo 1 ， 2. 0 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 0::Cにて 4時間 加熱撹拌した, 反応終了後、 反応液を水に注加した、 A c O E tにて抽出した： A c OE t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した， N' a 2 S 04にて乾 燥後、 溶媒を減圧留去した.. 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィー [シリカ ゲル， A c O E t — n—へキサン] にて精製し、 無色フリズム晶 20 (8 04.
3 mg, 7 7. 0%) を得た，
化合物 7 0 (8 0 O m g, 2. 6 2 mmo l ) の Me C N (5 m l )溶液に（ R) 一 3—メ トキシ一 ct一メチルペンジノレアミン （ 5 9 0. 2 m g , 3. 9 3 mmo 1 ， 1. 5 mo i e q . ) およ K2C03 5 4 3. 7 m g , 3. 9 3 mm o 1 , 1. 5 mo 1 e q . ) を加え、 外温 6 (TCにて 4時間加熟撹拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加した： A c O E tにて抽出した Λ c O E t層は、 水および飽 和 N a C l a q. にて洗浄した. N a 2 S04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， A c OE t — n—へキ サン] にて精製し、 無色オイル 7 1 (88 0. 8 m g, 8 9. 5%) , を得た。 MS m/ z : 3 75 (VT) ： 1 H-NMR 6 : 1. 3 8 ( 3 H， d， J =6. 7 H z， CH3) , 2. 0 1 ( 2 H， m, CH_2) . 2. 7 0 ( 1 H. d t， J =
6. 7， 1 4. 0 H z , CH_2) ， 2. 7 7 ( 1 H, d t , J = 6. 7. 1 3.
4 H z , C 1H2) ， 3. 8 0 ( 1 H, q , J = 6. 7 H z , CH) , 3. 8 0 (3 H， s , OCH3) , 4. 1 0 - 4. 1 7 ( 2 H, m, C H.) , 6 - 7 9 ( 1 H, d d， J = 1. 8， 7. 3 H z , C6-H) , 6. 9 1 ( 1 H, d , J = 1. 8 H z , C2-H) , 6. 9 2 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z , C ,-H) , 7. 0 2
( 1 H, d d, J = 2. 5， 8. 6 H z , C :i . -II) , 7. 2 4 ( 1 H， t， J = 7. 3 H z , C5— H) , 7. 3 3 ( 1 H, t， J = 7. 3 II z , CR. —H) ，
7. 4 1 ( 1 II, d, J = 2. 5 H z , C —H) , 7. 4 5 ( I II, d L , J = 1. 2， 7. 3 H z , C -. -H) , 7. 4 6 ( L [ I, d， J = 7. ] H z , C 5. — H) ， 7. 5 5 ( 1 H, d , J = H. U 7. , C . — H) ， 7. 9 I ( 1 H, d , J = 7. 3 H z , C 8. -H) ,
(実施例 3 1 ) 化合物 74の合成
2—ナフトール 72 (300. 0 m g, 2. 1 6 mmo 1 ) の無水 THF (3 m 1 ) 溶液に 3—ブロモ一 1ーァロバノール （ 300 mし d = 1. 537, 2. 1 6 mmo 1 , 1. Omo l e q. ) および PPh3 (622. 7 m g , 2. 3 7 mm o 1 , 1. l mo l e q. ) を加え、 これに D E AD ( 0. 4 1 m l , d = 1. 106. 2. 37 mm o 1 , 1. lmo l e q. ) を無水 TH F (3m l ) に溶解した溶液を加え、 室温にて 4時間撹拌した:. 反応終了後、 反応液を水に注 加し、 A c〇E tにて抽出した. A c OE t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した.， Na 2S04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した， 得られた残渣をカ ラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル， A c OE t— n—へキサン] にて精製し、 無色オイル 73 (55 1. 8 m g , 1 00%) を得た：
化合物 73 (20 Omg, 0. 75mmo l ) の le CN (5m l )溶液に（ R) — 3—メ トキシー α—メチルベンジルァミン （1 69. 8mg, 1. 1 3 mmo 1， 1. 5 m o 1 e q . ) および K2C〇3 ( 1 56. 5 m g , 1. 1 3 mm o I , 1. 5 mo 1 e q . ) を加え、 外温 60 °Cにて 4時間加熱撹拌したつ 反応終了後、 反応液を水に注加したつ Ac OE tにて抽出した.： Ac OE t層は、 水および飽 和 Na C l a q. にて洗浄した— Na 2S04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をカラムクロマ卜グラフィー [シリ力ゲル， Ac OE t— n—へキ サン] にて精製し、 無色オイル 74 (230. 8 mg, 9 1. 3%) を得たつ MS m/ z ： 335 (VP) 1 H - N R 6 : 1. 4 1 ( 3 H, d， J = 6. 7 H z， CH3) , 2. 1 3 ( 2 H, d t , J = 6. 7, 1 2. 8H z， CH2) ， 2. 73 ( 1 H, d t， J = 6. 7, 1 1. 6 H z , CH2) , 2. 85 ( 1 H, d t , J = 6. 7, 1 1. 6 H z , C_H2) ， 3. 79 (3 H， s , OCH3) ， 3. 83 ( 1ト I, q, J =6. 7 H z , CH) , 4. 23 (2 H, d t , J = 1. 2, 6. 1 Hz, CH2) ， 6. 80 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 7. 9 H , C 0— H) ， 6. 83 ( 1 H, d, J =7. 3 H z , C,. -H) , 6. 92 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z, C,-H) , 6. 93 ( 1 I- 1. d , J - 7. 9 H z , C4-H) , 7. 24 ( 1 H, t , J =7. 9 H z , C5— H) , 7. 39 ( I H, t， J = 7. 9 H z， C6. — H) ， 7. 4 5 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z , C4. — H) , 7. 4 8 ( 1 H, d d， J = 1. 2 , 7. 9 H z , C 3. — H) ， 7. 5 2 ( 1 H, d t , J - 1 . 2， 7. 9 H z , ' 一 H) , 7. 8 3 ( 1 H， d . J = 7. 9 H z , C 5. -H) , 8. 2 2 ( 1 H， d , J = 7. 9 H z , C8. — H) , (実施例 3 2) 化合物 7 7の合成
2—ナフタレンチオール 7 5 ( 3 0 0 m β , 1. 8 7 mm ο 1 ) の C H 2 C 1 2 ( 5 m l ) 溶液に 1， 3—ジブロモプロパン （0. 2 3 m l , d = 1. 9 8 9, 2. 2 5 mm o 1. 1. 2010 1 6 < . ) ぉょび1 ；^ (0. 3 1 m l , d = 0. 7 2 6, 2. 2 5mmo 1， 1. 2 m o 1 e q . ) を加え、 外温 4 0:Cにて 4時間加熟撹拌した. 反応終了後、 反応液を水に注加した,， A c O E tにて抽出 した； A c OE t層は 5 %H C 1 a q . 、 水、 次いで飽和 N a C 1 a q . にて洗 浄後、 N a 2 S O こて乾燥し溶媒を留去した： 得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィ一 [シリカゲル， Λ c O E t — n—へキサン] にて精製し、 無色オイルェ 6_ (2 4 1. 3 mg, 4 5. 9%) を得た:，
化合物 7 6 (2 4 1 m g, 0. 8 6 mmo 1 ) の VI e CN (5 m l )溶液に（R) 一 3—メ トキシー α—メチルベンジルァミン （ 1 9 3. 0 g， 1 . 2 9 mm o 1 , 1. 5 m ο 1 e q . ) および K2C03 ( 1 7 7. 8 m g , 1. 2 9 mmo ！， 1. 5 mo 1 e q. ) を加え、 外温 6 0 '"Cにて 4時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反 応液を水に注加した； A c O E tにて抽出した:， Λ c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した,. N a 2 S04にて乾燥後、 溶媒を减圧留去した.， 得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， A c OE t — n—へキサ ン] にて精製し、 無色オイル 7 7 (2 0 9. 8 mg, 6 9. 7%) を得た。
MS / z : 3 5 1 (M— ) 1 H-NMR δ : 1 . 8 ( 3 H, d， J = 6. 7 H z， C_H3) , 2. 0 1 ( 2 H, d t , J = 6. 7 H z , CH。） ， 2. 7 3 (2 H, d t , J = 6. 7, 2 5. 0 H z , CH2) . 3. 8 0 ( 1 H， q , J = 6. 7 H z , C_H) ， 3. 8 0 ( 3 H， s , OCH_3) ， 4. 1 3 ( 2 H, m, CH,) , 6. 7 9 ( 1 I-i . d d , J = 1 . 8， 7 · 3 H z , C(i-H) , 6. 9 1 ( H, d , J = 1 . 2 II z , じ 2— Π ) , β . 9 2 ( l ト I， d , J = 7. 3 H z , C4-H) , 7. 0 2 ( 1 H, d d , J = 2. 5, 7. 3ト ί z , Cつ .一 H) , 7. 24 ( 1 H, t， J = 7. 3H z, C5— H) ， 7. 33 ( I II, t , J = 7. 3 H z , C6. -H) , 7. 4 1 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z , C -H) . 7. 45 ( 1 H， d t, J = 1. 2， 7. 3H z， . — H) ， 7. 46 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z , C,. -H) ， 7. 55 ( 1 H， d， J = 7. 3 H z . C5. 一 H) ， 7. 91 ( 1 H， d , J = 7. 3 H z , C8. -H) c
(実施例 33) 化合物 80の合成
5—ハイ ドロキシインドール 78 ( 500 m g , 3. 76mmo l ) の te C N (5m l ) 溶液に 1， 3—ジブロモ 7口パン （833. 9 m g , d = 1. 98 9, 4. 1 3 mm o 1， 1. 1 m o 1 e q . ) および K2C03 (570. 9mg， 4. 1 3 mm o 1 , 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 外温 60 ;Cにて 4時間加熟撹 拌した,： 反応終了後、 反応液を水に注加した。 AcOE tにて抽出した， A c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した Na 2SO こて乾燥後、 溶媒を減圧留去した- 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， AcOE t— n—へキサン] にて精製し、 無色オイル 7— ( 586 m g , 61. 4%) を得た：
1 H-N R δ ： 2. 33 ( 2 Η, d t, J = 6. 1， 1 2. 2H z, C旦 2) , 3. 63 (2 H, t , J = 6. 1 H z , CH2) . 4. 1 3 (2H, i， J = 6. l Hz， CH_2) , 6. 47 ( 1 H， t， J = 2. 4 H z , C3— H) ， 6 - 85 (1 H， d d， J =2. 4， 8. 5 H z , C5— H) , 7. 1 2 ( 1 H, d . J = 2. 4 H z , C,-H) , 7. 1 7 ( 1 H, t , J = 2. 4 H z , C2-H) ,
7. 26 ( 1 H, d， J = 8. 5H z， C 7— H) ， 8. 03 (1 H' s , NH_) ； 化合物 79 (20 Omg, 0. 79 mm o 1 ) の M e C (3m l )溶液に（ R) 一 3—メ トキシ一 α—メチルベンジルアミン （ 1 1 8. 1 g, 0. 79 mmo 1 , 1. 5 m ο 1 e q . ) および K2 C03 ( 1 30. 6 m g , 0. 94 mm o I , 1. 2 mo I e q . ) を加え、 外温 40 にて 4時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反 応液を水に注加した.， AcOE Uこて抽出した,， AcOE t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した， N a S O 4にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した 得 られた残渣をカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル， AcOE t— n—へキサ ン] にて精製し、 無色オイル 80 (265. 1 m g, 82. 2 %) を得た. MS m/ z ：：324 (M+) , 11I-N R 6 : 1. 38 (3 H, d， J = 6. 7 H z， CH3) ， 2. 0 1 (2 H, d t, J = 6. 7, 1 2. 8 H z, Cjl2) , 2. 6 7 ( 1 H, d t， J = 6. 7， 1 1. 6 H z , CH。） ， 2. 74 ( 1 H, d t , J = 6. 7, 1 3. 4H z， C旦 2) ， 3. 78 ( 1 H， q , J = 6. 7 H z, CH) ， 3. 8 1 (3 H, s , OC_H3) , 4. 02— 4. 09 (2 H， m, CH2) , 6. 4 7 (1 H， t , J = 3. 1 H z . C:,. 一 H) ， 6. 78 ( 1 H， d d, J = 3. 1 , 7. 9 H z , C5— H) , 6. 83 ( 1 H, d d , J = 2. 4 , 8. 5 H z , C 6. -H) , 6. 90 ( 1 H, d . J = 3. 1 H z , C 2 — H) , 6. 9 1 (1 H， d , J = 7. 9 H z， C 4一 H) ， 一に 09 ( 1 H, d， J = 2. 4H z, C4. -H) , 7. 1 8 ( 1 H, t , J = 3. 1 H z , C2. — H) ， 7. 2 3 ( 1 H, t， J = 7. 9 H z , C5-H) ， 7. 2 7 ( 1 H, d, J =8. 5 H z, Cノ 一 H) , 8. 0 7 ( 1 H， s , NH_) ：
(実施例 34) 化合物 8 3の合成
4一フエニルフエノール 8 1 (400 m g, 2 - 3 5 mm o 1 ) の VI e CN (5 m l ) 溶液に 1， 3—ジブロモプロバン （0. 48mし d = 1. 989, 4. 7 mm o 1， 2. Omo l e q. ) および K2C03 (3 89. 7 m g, 2. 8 2 mmo 1 , 1. 2mo 1 e q . ) を加え、 外温 60 :Cにて 4時間加熱撹拌した 反応終了後、反応液を水に注加した。 A c O E tにて抽出した： A c O E t層は、 水および飽和 Na C 1 a q. にて洗浄した-, N a .2 S O 4にて乾燥後、 溶媒を减圧 留去した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル. Ac OE t — n—へキサン]にて精製し、無色プリズム晶 8 2 (5 64. 9 mg, 82. 5%) を得た。
化合物 8 2 (300 m g, 1. 0 3 mmo 1 ) の M e CN (4 m l )溶液に（R) — 3—メ トキシ一 α—メチルベンジルァミン （ 309. 3 m g , 2 - 06 mm o 1 , 2. Omo l e q. ) および K2C03 (2 84. 9 m g , 2. 06 mmo 1， 2. Omo l e q . ) を加え、 外温 6 0°Cにて 4時間加熱撹拌した: 反応終了後、 反応液を水に注加した A c OE tにて抽出した Λ c t層は、 水および飽 和 N a C I a q. にて洗浄した N a S O 4にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した,， 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル. A c O【£ t一 n—へキ サン] にて精製し、 無色プリズム晶 (3 1 1. 9 m g, 8 3. 8%) を得た。 MS m/ z : 6 1 (Mつ , 1 H-N R ό ： 1. 3 6 (3 H, d , J = 6. 7 H z , C H3) ， 1. 9 3 - 2. 0 1 ( 2 H, m, C_H2) ， 2. 6 5 ( 1 H, d t， J = 6. 7， 1 1. 6 H z , C旦 2) ， 2. 7 3 ( 1 H， d t , J = 6. 7， 1 1. 6 H z， CH2) ， 3. 7 7 ( 1 H， q, J = 6. 7 H z， CH,) ,
3. 8 0 (3 H. s , OCH3) ， 4. 0 2— 4. 1 0 ( 2 H, m, CH2) ， 6. 79 ( 1 H , d d, J = 1. 8, 7. 3 H z , C。一 H) ， 6. 9 0 ( 1 H, d， j = 8 H z , C2— H) ， 6. 9 1 ( 1 H. d, J = 7. 3 H z， C4一 H) ， 6. 9 5 ( 2 H, d t , J = 2. 4, 9. 2 H z , C3. — H) ， 7. 2 4 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z , C5-H) ， 7. 3 0 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z , C " 一 H) ， 7. 4 2 (2 H， t , J = 7. 3 H z . C 3"5"-H) , 7. 5 1 (2 H, d t , J = 2. 4， 9. 2 H z , C 2"6"-H) , 7. 5 5 ( 2 H. d d , J = 1. 2 , 7. 3 H z， C2. 6. -H) ,
(実施例 3 5 ) 化合物 8 8の合成
(R) — 3—メ トキシー ct—メチルベンジルァミン 8 4 (6 00 m g, 4. 0 mmo 1 ) の CH2C 1 2 (5 m l ) 溶液にェチルマロニルク口ライド （6 6 2. 4 m g , d = 1. 1 76, 4. 4 mmo 1， 1. l mo l e q. ) および E t 3 N (0. 6 6 m l , d = 0. 7 2 6. 4. 8 mm o 1 , 1. 2 mo l e q . ) を 加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加した。 CH2C 1 2にて抽出した c CH2C 1 2層は 5%HC 1 a q . 、 水、 次いで飽和 N a C 1 a q . にて洗浄後、 N a 2 S 04にて乾燥し、 溶媒を留去した 得られた結晶を力 ラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル， n—へキサン一 A c OE t ] にて精製後、 無色プリズム晶 8 5 ( 7 9 0. 0 mg, 9 8. 4%) を得た.
1 H-NMR 6 : 1 . 2 1 (3 H, t , J = 6. 7 H z , CH2C_H3) , 1. 4 2 ( 3 H, d， J = 6. 7 H z , CH3) . 3： 2 3 (211, d , J = 4. 3 H z， CH.2) ， 3. 7 3 (3 H, s， Ο0_Π3) , 4. 1 2 (2 H， q , J = 6. 7 H z , C_H,C II3) ， 5. 04 ( 1 H, d t， J = 6. 7, 1 4. 0 H z , C H_) , 6. 7 2 ( 1 II, d d , J = 1 . 8, 7. 9 H z , C6-H) , 6. 7 9 ( 1 11, d， J = 1 . 8 H z， C2— H) , 6. 8 3 ( 1ト I' d, J = 7. 9 H z , C 4-H) , 7. 1 8 ( 1 Π, t , J = 7. 9 H z , C s - H) , 7. 3 6 ( 1 H, s . NH) -:
化合物 8 5 ( 8 9 7. 6 m g , 3. 3 9 mtn o l ) の E t OH ( 5 m l ) 溶液 に 1 0 % N a O H a q . ( 2 m l ) を加え、 外温 8 0 Cにて 1時間加熱攬拌した.: 反応終了後、 反応液を濃縮し、 5 %H C 1 a q . にて酸性にし、 反応液を水に注 力 []した， A c O E tにて抽出した. A c O E t層は 5%HC 1 a q . 、 水、 次い で飽和 N a C 1 a q . にて洗浄後、 N a 2 S O 4にて乾燥し溶媒を留去した： 得ら れた結晶をカラムクロマ 卜グラフィー [シリカゲル， n —へキサン一 A c O E t ] にて精製後、 無色フ'リズム晶 8 6 ( 7 9 O m g , 9 8. 4 %) を得た：
1 M- N R δ ： 1 . 4 7 ( 3 Η, d , J = 6. 711 z , C Ha) , 3. 2 7 ( 2 H, d , J = 9. 2 H z , CjJ_.,) , 3. 7 7 ( 3 H, s . O C H ) , 5. 0 5 ( 1 H， d t , J = 6. 7， 1 4. 0 H z , C旦） ， 6. 7 8 ( 1 H， d d , J = 2. 4， 7. 9 H z， C ,;— H) ， 6. 8 3 ( I I I, d， J = 2. 4 H z， C 2 一 H) ， 6. 8 6 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z， C 4一 H) , 7. 2 3 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z， C 5 - H) , 7. 4 7 ( 1 H， d , J = 7. 9 H z , NH) = 化合物 8 6 (4 0 O m g , 1 . 6 8 mm o 1 ) の DMF ( 5 m l )溶液に、 （R) _ 3—メ トキシー a—メチルベンジルァミン （2 7 8. 5 m g , 1 . 8 6 mm o 1 , 1 . 1 m o 1 e q . ) およ tFW S C ' H C l ( 3 8 9. 5 m g , 2. 0 2 m m o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した. 反応終了後、 反応液を水に注加した A c O E tにて抽出した: A c O E t層は、 水および飽 和 N a C l a q . にて洗浄した. N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得られた結晶をカラムクロマ 卜グラフィ一 [シリカゲル， n —へキサン— A c O E t ] にて精製後、 無色フリズム晶 丄 ( 6 1 5. 4 m g , 9 8. 5 %) を得た： S tn/ z ： 3 7 0 (Mつ 1 H - N M R 6 : 1 . 4 2 ( β Η, d， J = 6. 7 Η ζ , C H3) , 3. 1 5 ( 2 II, s , C H_2) ", ] . 7 5 ( 6 Η, s , OC H 3) ， 5. 0 4 ( 2 Η. d t , J = 7. 9， 1 4. 7 H z , C H) . 6 - 7 7 ( 2 H, d d , J = 2. 4 , 7. 9 ! [ z , C 6. 0. - H) . 6. 8 0 ( 2 ! I , d , J = 2 · 4 H z . C ,, -H) , 6. 8 ( 2 il, d , .1 = 7. 9 M z , C . - H) , 7. 2 0 ( 2 H, t， J - 7. 9 H z , C f) - H) , 一に 4 7 ( 2 H, s， NH) ,
化合物 8 7 ( 1 0 0 m g , 0. 2 70 mm o I ) の無水 T H F (5 m l ) 溶液 に、 氷冷下、 B H3 · TH F 1 mo 1溶液 （0. 5 9 mし 0 · δ 9 m m ο 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) を加え、 温度を室温にまで昇温し、 3時間撹拌した： 反応 終了後、 反応液を水に注加し、 5%HC 1 a q . を加えて酸性とし、 A c O E t にて抽出した 5 %HC 1 a q . 層は、 5%N a OH a q . を加えてアルカリ性 とし、 A c O E tにて抽出した— A c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した： N a 2 S04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をカ ラムクロマトグラフィー [シリカゲル， n—へキサン一 A c OE t ] にて精製後、 無色オイル 8 8 ( 7 6. 3 m g , 8 2. 6 %) を得た.:
MS m/ z : 3 4 2 (VT) 1 H-NMR δ ： 1. 4 3 (6 H, d， J = 6. 7 H z , CH3) , 1. 6 2 (2 H, d t , J = 6. 7， 1 3. 4 H z , C_H2) . 2 - 4 6 ( 2 H, d t， J = 6. 7， 1 3. 4 H z . CH2) , 2. 54 ( 2 H, d t , J = 6. 7, 1 1. 6 H z , CH2) , 3. 70 ( 2 H, q, J = 6. 7 H z , CH) ， 3. 8 0 ( 6 H, s， OC_H3) ， 6. 7 7 (2 H, d d， J = 2. 4， 7. 3 H z , C6, 6. -H) ， 6. 8 6 ( 2 H, d， J = 2. 4 H z , C 2, 2. _H) , 6. 8 7 (2 H, d , J = 7. 3 H z , C4. 4. — H) , 7. 2 3 (2 H， t , J = 7. 3 H z , C5 5. 一 H) ,
(実施例 3 6 ) 化合物 9 3の合成
(R) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチルアミン 8 9 (6 0 O mg, 3. 5 mm o
1 ) の C H 2 C 1 2 ( 5 m 1 ) 溶液にェチルマロニルクロライ ド （5 8 0. 3 m g , d = 1. 1 7 6, 3. 8 5 mm o 1 ， 1. 1 m o 1 e q . ) および E t 3 N ( 0. 5 9 m l , d = 0. 7 2 6, 4. 2 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) を力□え、 室 温にて 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加した： CF^C 1 2にて抽 出した. CH2C 1 2層は 5%HC 1 a q . 、 水、 次いで飽和 N a C 1 a q . にて 洗浄後、 N a 2 S04にて乾燥し、 溶媒を留去した 得られた結晶をカラムクロマ 卜グラフィ一 [シリカゲル， n—へキサン— A c O E t ] にて精製後、 無色ァリ ズム晶 9 () ( 6 6 2. 9 m κ , 6. 5 %) を得た
Ι-Ν R δ ： 1. 1 6 ( 3 Η , t , J = 7. 3 H z , C FI., C H.,) , 1 . 6 0 (3 H, d， J = 7. 3 H z , C_H:i) , 3 - 24 (2 H， d d , J = 1 7. 7, 2 6. 3 H z , C_H2) ， 4. 0 7 ( 2 H , q, J = 7. 3 H z， CH_2CH 3) ， 5. 8 9 ( 1 H, d t， J = 7. 3， 1 4. 6 H z , C H) , 7. 3 5 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z . NH.) ， 7. 3 8 ( 1 H. t , J = 7. 9 H z , C 3 — H) , 7. 44 ( 1 H， t , ] = I 2. 2 H z , C6— H) , 7. 4 5 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z , C2— H) , 7. 4 6 ( 1 H, t , J = 1 2. 211 z , C - 一 H) ， 7. 7 2 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z , C4一 H) 、 7. 7 9 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z , C5— H) , 8. 0 3 ( 1 H. d . J = 7. 9 H z , Cs— H) 0
化合物 90 (6 6 2. 5 m g, 2. 3 2 mm o 1 ) の E t OH (5 m l ) 溶液 l 0%N a OH a q . (2 m l ) を加え、 外温 8 0 Cにて 1時間加熱撹拌した： 反応終了後、 反応液を澳縮し、 5%HC 1 a q . にて酸性にし、 反応液を水に注 カロした A c O E tにて抽出した.， A c O E t層は 5 %H C 1 a q . 、 水、 次い で飽和 N a C l a q. にて洗浄後、 N a 2 S〇4にて乾燥し、 溶媒を留去した， 得 られた結晶をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， n—へキサン一 A c OE t ] にて精製後、 無色プリズム晶 9 1 (5 9 6. O m g , 9 9. 8%) を得た： 1 H-N R δ ： 1. 6 6 ( 3 Η, d , J = . 7 H z , C H3) , 3 - 2 0 ( 2 H, d d, J = 1 8. 3, 2 9. 9 H z . C H_2) , 5. 9 1 ( 1 H， d t , J = 6. 7， 1 4. 7 H z , C H) , 6. 9 9 ( 1 H, d , j = 7. 3 H z , NH) ， 7. 4 3 ( 1 H, t , J = 7. 9 H z， C 3— H) , 7. 4 8 ( 1 H， t , J =
7. 9 H z , C6-H) ， 7. 4 9 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z . C2 - H) ， 7. 5 3 ( 1ト d t , J = 1. 2 , 7. 9 H z . C -一 H) , 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z , C4— H) ， 7. 8 3 ( 1 H, d , j - 7. 9 H z , C r'— H) ,
8. 0 0 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z , C8— H)
化合物 9 1 (4 00 mg, 1 . 5 6 mm o 1 ) の ϋΜ「 （5 m l )溶液に、 （R) 一 1 — ( L—ナフチル） ェチルァミン （2 9 3. 2 m g , 1 . 7 1 mm o 1 , 1. 1 m o 【 e q . ) およ S C · H C 1 (3 5 9. 2 m g， 1 . 8 7 m m o 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した 反応終了後、 反応液を 水に注加した,. Λ c O E tにて抽出した.， A c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗浄した。 N a 2 S 04にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した.， 得られた 結晶をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， n—へキサン一 A c O E t ] に て精製後、 無色プリズム晶 9 2 ( 6 1 5. 1 m g , 9 6. 4 %) を得た，
化合物 9 2 ( 1 0 O m g , 0. 2 4 mm o 1 ) の無水 TH F ( 5 m l ) 溶液に、 氷冷下、 B H3 · TH F 1 m o 1溶液 （0. 5 4 mし 0. 5 4 mm o 1 , 2.
2 m o 1 e q . ) を加え、 温度を室温にまで昇温し、 3時間撹^した.： 反応終了 後、 反応液を水に注加し、 5 %H C l a q . を加えて酸性とし、 A c O E tにて 抽出した： 5 %HC i a q . 層は、 5 %N a OH a q . を加えてアルカリ性とし、 A c O E tにて抽出した。 A c O E t層は、 水および飽和 N a C 1 a q . にて洗 浄した： N a 2 S O こて乾燥後、 溶媒を減圧留去した. 得られた残渣をカラムク ロマ卜グラフィ一 [シリ力ゲル， n—へキサン一 A c O E t ] にて精製後、 無色 オイル 9 3 ( 8 2. O m g , 8 8. 0 %) を得た.
S m/ z ： 3 8 2 (VT) ： ' H- N R δ ： 1 . 4 7 ( 6 Η， d , J = 6.
7 Η ζ . C旦 3) ， 1 . 7 2 ( 2 Η， d t , J = 6. 7， 1 3. 4 H z . C H2) ， 2. 6 2 ( 2 H, d t , J = 6. 7， 1 3. 4 H z， C 2) ， 2. 6 8 ( 2 H, d t， J = 6. 7 , 1 1 . 6 H z , CH ) ， 4. 6 0 ( 2 H， q , J = 6. 7 ,
C_H) , 7. 4 5 ( 2 H, t， J = 7. 9 H z , C 3 3. — H) , 7. 4 8 ( 2 H， d t， J = 1 . 8， 7. 9 H z , C 6, 5. -H) , 7. 5 0 ( 2 H. t , J = 7.
9 H z， C-. 一 H) ， 7. 6 0 ( 2 H, d , J = 7. 9 H z . C -H) , 7. 7 4 ( 2 H， d， J = 7. 9 H z， C4. 4. —H) ， 7. 8 7 ( 2 H, d d，
J = 1 . 8 , 7. 9 H z , C 5. 5. 一 H) , 8. 1 6 ( 2 H, d , J = 7. 9 H z，
C 8, 8. -H)
(実施例 3 7 ) 化合物 1 0 3の合成
化合物 1 0 2
6—ヒ ドロキシフラボン 1 0 1 ( 3 0 0 tn g， 1 . 2 6 mm o 1 ) のァセトニ トリノレ （ 5 m 1 ) 溶液に 1， 3—ジブ口モブロパン （ 0. 2 6 m l， d = l . 9 8 9， 2. 5 2 m m ο 1 , . 0 m o I e q . ) と炭酸力リウム （2 0 8. 8 m g , 1 . 5 1 mm o I , 1 . 2 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 にて 4時 間加熟撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加した、 酢酸ェチルにて抽出した、 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄した： 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した， 得られる残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェチルー n—へキサン] にて精製し、 化合物 1 0 2 , 3 6 1 . 8 m g (8 0. 0 %) を無 色プリズム晶として得た
MS m/ z ： 3 7 5 (\Γ ) . 1 H-NMR 6 : 2. 3 4 - 2. 39 ( 2 H, m, C H ) , 3. 6 2 ( 2 H, t . J = 6. 7 H z , C H_ ) ， 4. 2 2 ( 2 H， t , J = 6. 7 H z , CHつ） ， 6. 8 2 ( 1 H， s， A r - H) , 7. 2 9 ( 1 H, d d , J = 3. 1 , 9. 2 H z , A r — 11) ， 7. 5 1 (4 H， m. A r — 且） ， 7. 6 1 ( 1 H， d , J = 3. 1 H z , A r - H) ， 7. 9 2 ( 1 H, d d , J = 1 . 8 , 7. 9 H z , A r - H) ， 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 3. 1， 9. 2 H z , Λ r - H_) , 7. 4 4 - 7. 5 3 ( 7 11， m, Λ r - H) , 7. 5 7 ( 1 H, d , J = 3. l H z， A r -_H) , 7. 6 8 ( 1 H， d , J = 7. 3 H z， A r - H_) , 7. 7 4 ( 1 H, d . J = 7. 9 H z , A r - H_) , 7. 8 6 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z , A r - H) ， 7. 9 1 - 7. 9 3 ( 2 H, m, A r -H.) ， 8. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z， A r -H) ,
化合物 1 0 3
上記化合物 1 0 2 ( 1 2 5. 8 m g , 0. 3 8 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) のァセトニ卜リル （3 m l ) 溶液に （R) — （÷) — 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチ ルァミン （5 O m g . 0. 2 9 mm o 1 ) と炭酸力リウム （6 0 , 5 m g , 0.
4 4 mm o 1 , 1 . 5 m ο 1 e q . ) を加え、 外温 4 0 aCにて 6時間加熱撹拌 した。
反応終了後、 反応液を水に注加した. 酸ェチルにて抽出した.， 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄した 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した-, 得られる残査をカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル， ^酸ェチル一 n—へキサン] にて精製し、 化合物 1 0 3， 6 7. 1 m g ( 8 9. 5 %) を無色 オイルとして得た
MS m/ z ： 4 4 9 (VT) . ' H - M R δ \ . 5 5 ( 3 H. d , J = 6. 7 H z , C \± ) ， 2. 0 4 ( 2 Π, i , J = 6. 1 I I z , C H .,) ， 2. () 7 ( 1 H， s ' NH) , 2. 8 2 ( 2 H， m， C ^) ， 4. 1 5 ( 1 H, t ,
J = 6. 1 H z , CH2) ， 4. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 7 H z , C_H) ， 6.
8 2 ( 1 H, s , A r -_H) ， 7. 1 9 ( 1 H, d d， J = 3. 1 , 9. 2 H z , A r一旦） ， 7. 4 4 - 7. 5 3 ( 7 H, m， A r一旦） ， 7. 5 7 ( 1 H, d , J = 3. 1 H z， A r - H)， 7. 6 8 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z , Λ r — H) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z , A r -H) ， 7. 8 6 ( 1 H, d， J = 一に 9 H z , A r—旦） ， 7. 9 1 — 7. 9 3 ( 2 H， m, A r - ) . 8. 1
9 ( 1 H， d， J = 8. 5ト ί z , A r -H.) ：
(実施例 3 8) 化合物 1 0 6の合成
化合物 1 0 5
9—ヒ ドロキシフルオレン 1 0 4 ( 5 0 0 m g , 2. 7 4 mm o 1 ) のトルェ ン （ 5 m l ) 溶液に 3 —ブロモ一 1 —プロバノール （0. 2 7 3 m l， d = 1 . 5 3 7， 3. 0 2 mm o 1 , 1 . l m o l e q . ) と p— トルエンスルホン酸 · 水和物 （5. 1 m g , 0. 0 2 7 mm o 1 , 0. 0 1 m ο 1 e q . ) を加え、 室温にて 1時間撹拌した 3
反応終了後、 反応液を水に注加し、 酢酸ェチルにて抽出した： 酢酸ェチル層は， 水及び飽和食塩水にて洗浄した.： 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， n—へキサン一酢 酸ェチル] にて精製後、 化合物 1 0 5 ( 7 2 3. 4 m g , 8 7. 0%) を無色ォ ィルとして得た。
化合物 1 0 6
上記化合物 1 0 5 ( 1 0 6. 2 m g, 0. 3 5 mm o 1， し 2 m o 1 e q . ) のァセ トニ ト リ ノレ （ 3 m i ) 溶液に （R) — （ + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチ ノレアミン （5 0 m g , 0. 2 9 mm o 1 ) と炭酸力リウム （4 8. 4 m g , 0. 3 5 mm o 1， 1 . 2 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 0°Cにて 6時間加熱撹拌 した.
反応終了後、 反応液を水に注加した,、 酢酸ェチルにて抽出した， 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄した,. 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した. 得られる残査をカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェチルー n—へキサン] にて精製し、 化合物 1 0 6, 3 3. 7 m g ( 7 6. 1 %) を無色 オイルとして得た,:，
MS m/ z : 3 9 3 (VT) . 1 H-NMR 6 : 1 . 4 7 (3 H, d， J = 6. 1 H z , C旦 '） ， 1. 70— 1. 7 6 (2 H. m， C H.^) ， 2. 6 0 - 2.
7 1 ( 2 H, m, C ^) 3. 2 6 (2 H, t , J = 6. 1 H z , CH。） ， 4.
6 1 ( 1 H, q, J = 6 7 H z , CH) ， 5 5 9 ( 1 H， s , C_H) ， 7.
2 6 ( 1 H， t , J - 7 3 H z . A r一旦） 2 8 ( 1 H， t , J = 7.
3 H z , A r -_H) ， 7 3 7 ( 1 H, d， J 3 H z , A r一旦） ， 7. 3 8 ( 1 H， t， J = 7 3 H z , A r -H_) 4 6 ( 1 H, t , J = 7.
3 H z , A ] H) , 7. 4 8 ( 1 H， t , J 7. 3 H z， A r一旦） , 7.
4 9 ( 1 H, ， J = 7. 9 H z , A r ~H) 5 3 ( 1 H , d， J = 7.
3 H z， A r - H) ， 7. 5 4 ( 1 H, d， J = 7 3 H z , A r一旦） ， 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 6. 7 H z , Λ r - H) ， 7 6 6 ( 2 H， d， J = 7. 9 H z， A r - H) ， 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 8 5 H 7.、 A r -H) ， 7. 8 8 ( 1 H， d， J = 7. 9 H z , A r -_H) ， 8 2 0 ( 1 II, d, J = 8. 5 H z , A r— H) 。
(実施例 3 9 ) 化合物 1 0 9の合成
化合物 1 0 8
2—ヒ ドロキシジベンゾフラン 1 0 7 ( 5 0 O m g， 2. 7 1 mmo l ) のァ セト-トリル （5 m l ) 溶液に 1， 3—ジブロモフロハン （0. 5 5 m l , d = 1. 9 8 9, 5. 4 3 mm o I , 2 - Omo 1 e q . ) と炭酸力リウム （75 0. 1 m g， 5. 4 3 mm o I , 2. 0 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 0=Cに て 4時間加熱撹拌した
反応終了後、 反応液を水に注加した. 鲊酸ェチルにて抽出した 齚酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 得られる残査をカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェチルー n—へキサン] にて精製し、 化合物 1 0 8, 8 04. 3 m ( 7 7. 0 %) を無 色プリズム晶として得た
化合物 1 0 9 上記化合物 1 08 ( 1 0 6. 9 m g, 0. 3 5 mmo 1 , 1. 2 mo I e q . ) のァセトニトリル （3 m i ) 溶液に （R) — （ + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチ ルァミン （5 0 m g, 0. 2 9 mmo 1 ) と炭酸カリウム （60. 5 m g , 0. 44 mm o ！ ， 1. 5 mo l e q . ) を加え、 外温 6 0 にて 6時間加熟撹拌 した。
反応終了後、 反応液を水に注加した。 齚酸ェチルにて抽出した： 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄した 硫酸ナ '、リウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した； 得られる残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェチル一 n—へキサン] にて精製し、 化合物 1 0 9， 6 7. 2 m g (5 8. 3%) を無色 オイルとして得た。
MS m/ z ： 3 9 5 (VT) . 1 H-N R δ ： 1. 5 3 (3 H, d , J = 6. 7 H z , CHJ , 2. 0 2 - 2. 0 7 ( 2 H， m, CHj , 2. 7 8— 2.
8 9 ( 2 H， m, C1H,) ， 4. 1 3—4. 1 6 ( 2 H， m, C旦 ） . 4. 6 9 ( 1 H, q , J = 6. 7 H z , CH) , 7. 0 0 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. 6 H z , A r - H_) ， 7. 3 3 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z , A r—旦） ， 7. 3 8 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z , A r - H_) , 7. 44 - 7. 5 1 ( 6 H, m， A r - H) ， 7. 6 7 ( 1 H， d， J = 7. 3 H z , A r - H) ， 7. 7 5 ( 1 H， d， J = 7. 9 H z , A r - ) ， 7. 8 7 ( 1 H， d d , J = 2. 4， 9. 7 H. A r - H) ， 7. 8 9 ( 1 H， d , J = 7. 9 H z . A r - H_) . 8. 2 2 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z , A r -H) ,
(実施例 4 0 ) 化合物 1 1 2の合成
化合物 1 1 1
5—ヒ ドロキシィンドール 1 1 0 ( 5 00 m g, 3. 7 6 mm o 1 ) のァセ ト 二 トリル （ 5 m 1 ) 溶液に 1 , 3—ジブロモブロハン （8 3 3. 9 m g， d = 1. 98 9 , 4. 1 3 mm o 1 , 1. 1 m o I e q . ) と炭酸力リウム （5 70.
9 m g , 4. 1 3 mm o 1 , 1 . 1 m o 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 Cにて 4 時間加熟撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加した。 酢酸ェチルにて抽出した.， 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留 去した。 得られる残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェチル一 n—へキサン] にて精製し、 化合物 1 1 1 , 5 8 6 mg ( 6 1. 4%) を無色ォ ィルと して得た。
1 H-NMR 0 : 1 . 7 0 (3 H, d， J = 6. 7 H z , C H J ， 3. 6 3 (2 H， t , J = 6. 7 H z , C旦り） ， 4. 1 3 (2 H, t , J = 6. 7 H z , CU^) ， 6. 4 7 ( 1 11, t . J = 2. 4 H z， A r - H_) . 6. 8 5 ( 1 H, d d , J = 2. 4, 9. 2 H z , A r -H) , 7. 1 2 ( 1 H. d, J = 2. 4 H z , A r -H) ， 7. 1 7 ( 1 H, t , J = 2. 4 H z , A r — H) ， 7. 2 6 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z , A r -H) ， 8. 0 3 ( 1 H. s , NH) : 化合物 l 1 2
上記化合物 1 1 】 （6 5. 3 m g, 0. 2 6 mm o 1 , 1. 5 m o 1 e q . ) のァセトニトリル （3 m l ) 溶液に （R) ― ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチ /レアミン （2 9. 3 mg, 0. 1 7 mm o 1 ) と炭酸力リウム （3 5. 5 mg , 0. 2 6 mm o 1 , 1. δ m ο 1 e q . ) を加え、 外温 6 0 =Cにて 6時間加熱 撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加した， 酢酸ェチルにて抽出した, 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄した， 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を减圧留 去した。 得られる残査をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェチルー n—へキサン] にて精製し、 化合物 1 1 2， 3 6. 5 m g ( 6 2. 0%) を無色 オイルとして得た,
MS m/ z : 344 (VT) . 1 H-NMR δ : 1. 5 2 ( 3 H， d, J = 6. 1 H z , CH,) , 1. 9 9 - 2. 04 (211, m， CH.,) , 2. 7 6 - 2. 8 6 (2 H, m, CH^) , 4. 0 5— 4. 1 2 (2 H， m, CH2) , 4. 6 7 ( 1 H, q, J = 6. 1 H z , CH) , 6. 4 7 ( 1 H, s , Λ Γ —Η) ， 6. 8 3 ( 1 d d , J = 2. 4， 8. 6 H z , Λ r— ） ， 7. 09 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z， A r -H.) ， 7. 1 7 ( 1 H， t , J = 2. 4 H z , A r -旦） ， 7. 2 6 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z， A r -H) , 7. 4 4 - 7. 5 0 (3 H, m, A r - H.) ， 7. 6 7 ( M, d , J = 7. 3 H z , Λ Γ — H) ， 7. 7 4 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z , Λ r — H) , 7. 8 7 ( 1 H. d d , J = 2. 4 , 6. 7 H z , A r -_H) , 8. 1 0 ( 1 H, s , N_H) ， 8 - 2 0 ( 1 H， d， J = 7. 9 H z , A r一旦）
(実施例 4 】） 化合物 1 1 7の合成
化合物 1 1 4
(R) 一 （ + ) — 1一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミン （6 0 0 m g， 3. 5 m mo 1 )のジクロロメタン（ 5 m 1 )溶液にェチルマロニルクロライド l l 3 ( 5 8 0. 3 m g , 3 · 8 5 mm o 1 , 1 . l m o l e q . ) と トリェチルァミン ( 0. 5 9 m l , d = 0. 7 2 6 , 3. 8 5 mm o 1 , 1 . l m o l e q . ) を加え、 室温にて 2時間加熱撹拌した，
反応終了後、 反応液を水に注加した： ジクロロメタンにて抽出した ジクコ口 メタン層は 5 %塩酸水溶液、 水、 次いで飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウム にて乾燥し、 溶媒を留去した〗 得られた結晶をカラムクロマトグラフィー ：シリ 力ゲル， 酢酸ェチルー n—へキサン] にて精製後、 化合物 1 1 4 ( 6 6 2. 9 m g， 6 6. 5 %) を無色プリズム晶として得た
1 H-NMR 6 : 1 . 1 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z , C H2 C H3) ， 1 . 6 0 ( 3 H， d， J = 7. 3 H z , C H∑) ， 3. 2 4 ( 2 H, d d , J = 1 7. 7, 2 6. 3 H z , C旦） ， 4. 0 7 (2 H, q , J = 7. 3 H z , CH。CH 3) ， 5. 8 9 ( 1 H, d t , J = 7. 3， 1 4. 6 H z， C旦） ， 7. 3 5 ( 1 H， d， J = 7. 9 H z , NH_) , 7. 3 8 ( 1 H， t , J = 7. 9 H z . Λ r -H_) ， 7. 4 4 ( 1 H, t , J = 1 2. 2 H z , A r -H) ， 7. 4 6 ( 1 H， t， J = 1 2. 2 H z , A r -H) , 7. 7 2 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z , A r -H) 、 7. 7 9 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z , Λ r —且） 、 8. 0 3 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z , A r一旦） ;
化合物 1 1 5
上記化合物 1 1 4 (6 6 2. 5 m g , 2. 3 2 mm o I ) のエタノール （ 5 m
1 ) 溶液に 1 ()%水酸化ナ卜リゥム水溶液 （ 1 m l ) を加え、 外温 8 0°Cにて 1 時間加熱撹拌した.、
反応終了後、 反応液を濃縮し、 5 %塩酸水溶液にて酸性にし、 反応液を水に注 加した 酢酸ェチルにて抽出した. 酢酸ェチル層は 5 %塩酸水溶液、 水、 次いで 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた 結晶をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル. 酢酸ェチル _ n—へキサン] に て精製後、 化合物 1 1 5 ( 6 5 9. 5 m g) を無色プリズム晶として得た,
1 H-N R δ ： 1 . 6 6 ( 3 PI, d , J = 6. 7 H z , C旦 3) , 3. 2 0 ( 2 H， d d， J = 1 8. 3 , 2 9. 9 H z , CH J , 5. 9 1 ( 1 H, d t， J = 6. 7 , 1 4. 7 H z , C H_) ， 6. 9 9 ( 1 H. d , J = 7. 3 H z， N H) , 7. 4 3 ( 1 H， t , J = 7. 9 H z , Λ r - ) ， 7. 4 8 ( 1 H， d , J = 7. 9 H z , A r -_H) , 7. 5 3 ( 1 H, d t , J = 1 . 2 , 6. 7 H z , A r - H) ， 7. 7 7 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ( A r -_H) , 7. 8 3 ( 1 H， d , J = 7. 9 H z , A r - H_) , 8. 0 0 ( 1 H. d , J = 8. 5 H z , A r -H) 。
化合物 1 1 6
上記 ίヒ合物 1 1 5 ( 5 0 m g , 0. 1 9 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルム アミ ド （3 m 1 ) 溶液に （R) — ( + ) — 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルァミン （4 5. 0 m g , 0. 2 1 mm o 1， 1 . 1 m o 1 e q . ) と WS C ' HC l (4 4. 9 m g， 0. 2 3 mm o l , 1 . 2 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1時 間撹拌した。
反応終了後、 反応液を水に注加した。 酢酸ェチルにて抽出した · 酢酸ェチル層 は、 水及び飽和食塩水にて洗浄した. - 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を减圧留 去した。 得られた結晶をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェチルー n—へキサン] にて精製後、 化合物 1 1 6 ( 6 1 . 6 m g , 7 0. 5%) を無色 プリズム晶として得た.：
1 H- NMR 6 : 1 . 4 3 ( 3 H, d , J = 6. 7 H z , C H.CH3) , 1 . 7 2 ( 3 Η, d , J = 6. 7 Η ζ , C H∑) , 3. 3 8 ( 2 Η, d , J = 2. 5 H z , CH2) , 4. 3 6 ( 2 II， q , J = 6. 711 z , CH2CH3) , 5. 3 2 - 6. 0 1 ( 1 H, m, C_H) ， 6. 8 8 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z , A r -H_) , 7. 2 1 ( 1トし t , J = 6. 7 I-I z , Λ r -_Π) , 7. 3 3 ( 1ト1， d , J = 8. 6 H z , A r — ] ) ， 7. 4 0 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z , Λ r - H) , 7. 4 4 - 7. 5 6 ( 5ト I, m, A r - M ) , 7. 8 0 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z , A r—旦） ， 7. 8 8 ( 1 H， d , J = 9. 2 H z , A r -_H) ， 8. 0 6 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z , A r -H_) ， 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z， A r一旦） ， 8. 2 9 ( 1 H, d， J =】 . 8 H z， A r -H) つ 化合物 1 1 7
上記化合物 1 1 6 ( 5 O m g , 0. l l mm o l ) のテトラヒ ドロフラン （3 m 1 ) 溶液に氷冷下、 ボラン 'テトラヒ ドロフラン 1モル溶液 （0. 2 4 m 1 ， 0. 2 4 mm o I , 2. 2 m o 1 e q . ) を加え、 温度を室温にまで昇温し、 6時間撹拌した。
反応終了後、 反応液に水を注加し、 5 %塩酸水溶液を加えて酸性とし、 酢酸ェ チルにて抽出した: 5 %塩酸水溶液層は、 5 %水酸化ナトリウム水溶液を加えて アルカリ性とし、 酢酸ェチルにて抽出した,.. 水及び飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸 ナトリゥムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去した 得られた結晶をカラムクロマトグ ラフィ一 [シリカゲル， 酢酸ェチル一n—へキサン] にて精製後、 化合物 1 1 7, 1 8. O m g ( 8 8. 0 %) を無色オイルとして得た:，
MS / z : 4 2 1 (M+) . 1 H-NMR 6 : 1 . 3 8 ( 3 H, d， J = 7. 3 H z , CH2 CH0 , 1 . 5 6 ( 3 H, d , J = 6. 7 H z , CH3) ， 1 . 9 0 ( 2 H, m, CH2) , 2. 7 5 ( 1 H， m, CH。） ， 2. 8 1 ( 2 H, m, C H_2_) ， 3. 2 9 (2 H， t , J = 6. 7 H z , C_H^) ， 4. 2 9 ( 2 H, q , J = 7. 3 H z , CH^CH3) ， 4. 7 9 ( 1 H， q , J = 6. 1 H z , C H) , 6. 8 1 ( 1 H, d d , J = 1 . 8， 8. 6 H z , A r -H) , 7. 1 3 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z , A r - H) , 7. 2 0 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z , A r -H) , 7. 2 7 ( 1 H, d， J = 1 . 8 H z， Λ r -_H) , 7. 3 2 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z， A r - H) ， 7. 3 9 ( 1 H， t， ] = 7. 3 H z , A r - H) , 7. 4 6 ( 3 H, m， Λ r - H_) ， 7. 6 5 ( 1 H, d , J = 1 0. 4 H z , A r一旦） ， 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z , A r -H_) , 7. 8 6 ( 1 H, d d , J = 2. 4， 6. 7 H z , A r -H) ， 7. 9 8 ( 1 H， d， J = 7. 3 H z , A r一旦） , 8. 1 6 ( 1 H， d , J = 8. 6 H z , A r — H)
(実施例 4 2 ) 化合物 1 2 の合成 化合物 1 1 9
2—メ トキシカルボ二ルチオフエノール 1 1 8 (9. 7 g) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （200 m l ) に溶解し、 これに 03Cにて水素化ナトリウム （6 0%) (2. 7 g) を加え、 発泡がおさまつてから （±) — 2— t e r t—ブト キシカノレボニルアミノー 1 一メタンスルホニルォキシ一 2—フエニルェタン （2 0. 0 g) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した。
反応終了後、 過剰の塩化アンモニゥムを加えた後、 齚酸ェチルにて抽出した. 抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧留去し た。 得られた結晶をカラムクロマトグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェチル一 n— へキサン] にて精製後、 化合物 1 1 9 ( 1 6. 0 g) を得た.—
化合物 1 20
上記化合物 1 1 9 ( 1. 9 g) をジフヱニルエーテルに溶解し、 これに p—ト ルエンスルホン酸 ·水和物 （ 1 0 Omg) を加え、 2 50— 2 6 0。Cにて 4〇分 間加熟した。
放冷後、 カラムクロマトグラフィーにて精製し、 酢酸ェチルー n—へキサンに て溶出し、 化合物 1 20 ( 70 Omg) を得た :
化合物 1 2 1
上記化合物 1 20 ( 1 5 0 g) をテトラヒ ドロフランに溶解し、 これに水素化 アルミニウムリチウム （3 1 Omg) を加え、 5時間加熱還流した：
反応終了後、過剰の硫酸ナトリウム' 1 0水和物を加えた後セライ ト濂過した。 濂液を濃縮し、 化合物 1 2 1 (3 3 Omg) を得た，
化合物 1 22
上記化合物 1 2 1 (3. 0 g) およびトリェチルァミン （ 1. 5 g) をテトラ ヒ ドロフランに溶解し、 氷冷下ァクリロイルク口ライ ド （ 1. 2 g) を加え、 室 温にて 30分撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムに て抽出した.， 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去した.， 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル， 酢酸ェ チルー n—へキサン] にて精製後、 化合物 1 2 2 (〗 . 5 g) を得た,.
化合物 1 2 3 上記化合物 1 2 2 ( 1 5 0 m g , 0. 5 1 mm o 1 ) と （R) ― ( + ) — 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルァミン （ 1 0 4. 5 m g , 0. 6 1 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （3 m i ) に溶解し、 室温にて 1週 間放置した-,
反応終了後、 溶媒を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィ 一 [シリカゲル， クロ口ホルム一メタノール] にて精製後、 化合物 1 2 3， 1 6 7. 4 m g ( 7 0. 7%) を無色オイルとして得た:，
S m/ z : 4 6 6 (M一） . 1 H— NMR 6 : 1 . 4 6 ( 3 H, q , J =
6. 7 H z , CH3) ， 2. 3 3 - 2. 3 6 ( 1 H, m， C H_2) ， 2. 7 9 - 2. 9 3 ( 3 H, m， CHJ , 3. 2 5 — 3. 3 8 ( 1 H， m， CHり） ， 3. 5 7
— 3. 6 5 ( 1 H, m， CH,) ， 4. 4 1 - 4. 4 5 ( 1 H, m, C H .) ， 4. 5 6 — 4. 6 5 ( 2 H, m, C H^) ， 6. 3 0 - 6. 3 4 ( 1 H， m, C H_) ,
7. 0 7 - 7. 1 7 ( 3 H, m， A r -H) ， 7. 2 7 - 7. 5 1 ( 9 H, m, A r -_H) ， 7. 6 3 ( 1 H, t， J = 4. 9 H z， A r - ) , 7. 7 3 ( 1 H， t， J = 8. 5 H z , A r - H_) ， 7. 8 4 - 7. 8 7 ( 1 H, m, A r - H) , 8. 1 1 - 8. 1 9 ( 1 H, m， A r一旦） ：
(実施例 4 3 ) K— 2 0 0 3の合成
4—ブロモフエノール 5 2 0 m g ( 3. 0 1 mm o 1 ) をァセトニト リル 1 1 m 1 に溶解させ、 室温にて炭酸力リ ウム 1 . 2 4 3 g ( 8. 9 9 mm o 1 ) , 1 . 3—ジブロモプロパン 0. 3 7 m l ( 3. 6 4 mm o 1 ) を順次加え、 9 5SCの 加熱還流下にて 4時間撹拌した： T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて 炭酸力リウム 8 0 0 m g ( 5. 7 9 mm o 1 ) ， (R) - ( + ) — 3—メ トキシ - a一メチルベンジルァミン 4 5 0 m g ( 2. 9 8 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 9 5°Cにて 1 8時間攪拌した。
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = I 0 () ： I ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 2 0 0 3を 3 6 4 m g (】 · （） 0 mm o 1 ) , 収率： 3 %にて得た 500MH z NMR 7. 2 2 ( 1 H, d d, J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z) , 7. 3 4 (2 H, d d , J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z) ， 6. 8 7 - 6. 8 8 ( 1 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H, s ) , 6. 7 6— 6. 78 ( 1ト I， m) , 6. 74 (2ト I, d d , J = 8. 3 H z , J = 2. () H z) ， 3. 9 3— 4. 0 0 (2 H， m) , 3. 7 9 ( 3 H， s ) ， 3. 74 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z ) , 2. 5 8 - 2. 7 1 (2 H, m) ， 1. 8 8 - 1. 9 5 (2 H， m) , 1. 5 3 ( 1 H, m) , 1. 34 ( 3 H， d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 6 3， 3 6 50
(実施例 44) K一 2 0 04の合成
4—ブロモフエノール 5 7 O mg ( 3. 2 9 mm o 1 ) をァセトニトリル 1 1 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸力リウム し 0 8 g ( 7. 8 1 mmo 1 ) , 1， 4一ジブロモブタン 0. 44 m l ( 3. 6 8 mmo 1 ) を順次加え、 9 5 の加 熱還流下にて 4時間攪拌した。 T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭 酸カリウム 4 5 5 mg (3. 2 9 mm o 1 ) ， （R) — ( + ) — 3—メ トキシー α—メチルベンジルァミン 4 0 O mg (2. 64 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 9 5 °Cにて 1 8時間攪拌した。
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール == 1 00 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 2 0 04を 4 2 2 mg ( 1. 1 1 mmo 1 ) ， 収率 4 3%にて得た。
5 0 O H z N R 7. 34 (2 H, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H， d d, J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z) ， 6. 7 7 - 6. 8 8 ( 3 H, m) , 6. 7 3 (2 H， d， J = 6. 5 H z ) , 3. 8 6 ( 2 H， t , J = 6. 5 H z ) , 3. 8 0 (3 H, s) ， 3. 7 2 ( 1 H, q, ] = 7. 0 H z ) , 2. 4 6 - 2. 5 9 (2 H, m) , 1. 7 3 - 1 . 8 3 (2 II, m) , 1 . 5 6 - 1. 6 7 (2 H, m) , 1 . 5 1 ( 1 H, s) , 1 . 3 4 ( 3 II, d , J = 7. 0 H z) ， m / z = 3 7 7 , 3 7 9；.
(実施例 4 5) K— 2 0 0 5の合成 4—ブロモフエノ一ル 7 1 Omg (4. 1 0 mmo 1 ) をァセトニトリル 1 1 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸力リ ウム 7 1 0mg (5. 1 4mmo 1 ) ， 1，
5—ジブロモベンタン 0. 44m l (4. 5 5 mm o 1 ) を順次加え、 95での 加熱還流下にて 4時間攪拌した.： T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて 炭酸力リウム 45 5mg (3. 2 9 mmo 1 ) , (R) — ( + ) —3—メ トキシ 一 α—メチルベンジルァミン 3 70mg (2. 45 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 95 eCにて 24時間攪拌した:
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 00 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2005を 2 9 5 mg (0. 75 mmo 1 ) , 収率 3 1 %にて得た。
500MH z NMR 7. 34 (2 H， d， J = 7. 0 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d, J =8. 5 H z , J = 8. 5 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 9 (2H, m) , 6. 7 7 ( 1 H， d d, J = 8. 5 H z , J = 1. 5 H z ) , 6. 74 (2 H, d， J = 8. 5 H z) , 3. 88 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 3. 80 (3 H， m) , 3. 7 2 (1 H， q, J = 6. 5 H z ) , 2. 36— 2. 55 (4 H， m) ， 1. 55 - 1. 7 7 (2 H, m) , 1. 43 - 1. 5 7 (2 H， m) , 1. 34 (3 H， d , J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 3 9 1 , 39 3:
(実施例 46) K— 2006の合成
4—ブロモフエノール 5 O Omg (2. 89 mmo 1 ) をァセトニトリル 1 0 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 54 Omg (3. 90 mm o 1 ) , 1 ,
6—ジブ口モへキサン 0. 49m l ( 3. 1 8 mm o 1 ) を順次加え、 9 5。Cの 加熱還流下にて 4時間攪拌した T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて 炭酸力リウム 400mg (2. 89 mmo 1 ) ， - (R) ― ( + ) —3—メ トキシ 一 ct _メチルベンジルァミン 2 70mg ( l . 79 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 95 "Cにて 24時間攪拌した。
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 滅圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 00 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2006を 364mg (0. 896 mmo 1 ) ， 収率 50%にて得た：
50 OMH z N R 7. 34 (2 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 23 ( 1 H, d d, J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 88— 6. 89 ( 1 H. m) , 6. 88 ( 1 H, s) , 6. 78 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z , J = 3. OH z) , 6. 75 (2H， d , J = 8. 0 H z ) , 3. 88 (2 H. t. J = 6.
3 H z ) , 3. 81 (3H， s) , 3. 73 ( 1 H, q , J = 7. 0 H z ) , 2.
41 -2. 53 (2H, m) , 1 - 7 1 - 1. 77 (2 H, m) , 1. 35- 1.
52 ( 7 H, m) , 1. 34 ( 3 H， d J = 7. OH z) z = 405 407,
(実施例 47) K— 2007の合成
4一ブロモフエノール 490 m g ( 2 83 mm o 1 ) をァセトニトリル l 0 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 495 mg (3. 58 mmo I ) , 1, 7—ジブロモへブタン 0. 53m l (3. 1 0 mm o 1 ) を順次加え、 95°Cの 加熱還流下にて 4時間攪拌した。 T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて 炭酸力リウム 400mg (2. 89 mmo 1 ) ， (R) 一 （ + ) — 3—メ トキシ — α—メチルベンジルァミン 30 Omg ( 1. 98 mmo 1 ) を反応系に添加し、 さらに 95でにて 24時間攪拌した _
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った；得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 00 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロッブ状の化合物 K 一 2007を 1 50mg (0. 36 mm o 1 ) , 収率 1 8 %にて得た—，
500MH z NMR 7. 34 (2 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 24 (1 H, d d， J = 7. 8Hz， J = 7. 8 H z) , β . 90 - 6. 93 (2 H, m) , 6. 79 ( 1 H， d d， J = 7. 8 H z , J = 1. 8 ί 1 z ) , 6. 75 (2 H, d, J =8. 5 H z ) , 3. 88 (2 H, t , J = 6. ：5 H z ) , 3. 82 (3 H， s) , 3. 79 - 3. 80 ( 1 H, m) ， . 43- . 54 ( II, m) , 1. 70- 1. 84 (2 H， m) , 1. 2 0— 1. 56 ( 9 H, m) ， 1. 4 1
(3 H, d, J = 6. 5H z) ， m/ z =4 1 9, 42 1 c
(実施例 48) K— 20 1 0の合成
3—トリフルォロメチルチオフエノ一ル 6 1 5 m g (3. 45 mm o 1 ) をァ セトニトリル 1 2m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 46 7mg (3. 38 mmo 1 ) , 1， 4—ジブロモブタン 0. 46m l (3. 85mmo l ) を順次 加え、 同温度にて 5時間攪拌した： TLCにて反応の終了を確認した後、 室温に て炭酸力リウム 2 1 Omg ( 1. δ 2 mm o 1 ) , (R) - ( + ) — 3—メ トキ シ—α—メチルベンジルァミン 36 Omg (2. 38 mmo 1 ) を反応系に添加 し、 さらに 9 5 °Cにて 1 8時間攪拌しナ
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 20 1 0を 1 80mg (0. 4 7 mmo 1 ) ， 収率 20%にて得た。
500MH z NMR 一に 5 1 ( 1 H, s) ， 7. 3 5 - 7. 44 (3 H, m) , 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , J = 8. OH z) ， 6. 8 6— 6. 88 (2 H， m) ， 6. 7 6 -6. 78 ( 1 H， m) ， 3. 8 0 (3 H， s) , 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z) ， 2. 93 (2 H, t， J = 7. 5 H z ) , 2. 50 - 2. 55 ( 1 H, m) ， 2. 42 -2. 4 7 ( 1 H, m) , 1. 55 - 1. 7 1 (4 H， m) ， 1. 45 ( 1 H， s ) , 1. 33 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 383 ,
(実施例 49) K- 2 0 1 1の合成
3 _トリフルォロメチルチオフエノール 600 m g (3. 3 7 m m o 1 ) をァ セトニトリル 1 2 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 540 m« (3. 96 mmo 1 ) , 1 , 5—ジブロモベンタン 0. 50m l (3. 6 7 mmo l ) を順 次加え、 同温度にて 5時間攬拌した. Tし Cにて反応の終了を確認した後、 室温 にて炭酸力リウム 240mg ( 1. 74 mm o I ) , (R) - ( + ) 一 3—メ ト キシー tt一メチルベンジルァミン： 3 0 () m g ( 1. 98 mmo 1 ) を反応系に添 加し、 さらに 95nCにて 18時間 *拌した，
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った，得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 150 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 201 1を 220mg (0. 55 mmo 1 ) . 収率 28%にて得た：
500 H z N R 7. 5 1 ( 1 H, s) , 7. 45 - 7. 44 ( 1 H， m) , 7. 35 - 7. 40 (2 H， m) , 7. 23 ( 1 H, d d , J = 8. OH z , J = 8. 0 H z ) , 6. 86 - 6. 88 ( 2 H, m) , 6. 76-6. 79
( 1 H， m) , 3. 8 1 (3 H, s ) , 3. 71 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z) , 2. 93 (2H， t , J = 7. 3H z) ， 2. 47 - 2. 52 ( 1 H, m) , 2. 40-2. 45 ( 1 H, m) , 1. 6 1 - 1. 67 ( 2 H, m) ， 1. 4 1 - 1. 52 (5H, m) , 1. 34 (3 H, d， J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3973
(実施例 50) K— 201 2の合成
3—トリフルォロメチルチオフエノール 5 1 5 m g ( 2. 89 mmo 1 ) をァ セトニトリル 1 Om 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 44 Omg (3. 1 8 mmo 1 ) , 1， 6—ジブ口モへキサン 0. 45m l ( 2. 93 mmo 1 ) を順 次加え、 同温度にて 5時間攪拌した： T LCにて反応の終了を確認した後、 室温 にて炭酸力リウム 270mg (1. 95mmo 1 ) ， （R) ― (÷) 一 3—メ ト キシ一 ct一メチルベンジルァミン 260 trig ( 1. 72 mm o 1 ) を反応系に添 加し、 さらに 95 °Cにて 24時間愫枠した。
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 50 ： 1) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 201 2を 272 mg (0. 66 mmo 1 ) , 収率 38んにて得た，
50 O H z NMR 7. 5 1 ( 1トし s) , 7. 43 - 7. 45 ( L II， m) , 7. 35 - 7. 40 (2 H, m) , 7. 23 ( 1 Η, d d , J = 7. 5 Η ζ, J = 7. 5 H z) , 6. 87 - 6. 89 (2 II, m) , . 76 -6. 79 ( I II, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 9 3 ( 2 H， l , J = 7. 5 H z ) , 2. 4 6 - 2. 5 1 ( 1 H, m) , 2. 4 0 - 2. 4 4 ( 1 H, m) , 1 . 6 1 - 1 . 6 7 ( 2 H, m) , 1. 3 8 - 1. 5 0 ( 7 H, m) ， 1 . 3 4 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 4 1 1 c (実施例 5 1 ) - 2 0 1 5の合成
2 —ブロモベンゼンチォ一ル 4 4 5 m g ( 2. 3 5 mm o 1 ) をァセトニトリ ル 1 O m lに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 4 2 0 m g ( 3. 0 4 mm o 1 ) , 1 —ブロモ一 2 —クロロェタン 0. 2 2 m l ( 2. 6 4 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 4時間攪拌した. T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸 カリ ウム 3 1 5 m g ( 2. 2 8 mm o 1 ) ， （R) — （十） 一 3—メ トキシー α —メチルベンジルァミン 2 5 O m g ( 1 . 6 5 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さ らに 9 5 Cにて 1 2 0時間攪拌した：
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 0 1 5を 2 0 7 m g ( 0. 5 7 mm o I ) , 収率 3 4 %にて得た。
5 0 0MH z N R 7. 5 3 ( 1 H， d , J = 8. 0 H z) ， 7. 1 8— 7. 2 6 (4 H, m) , 6. 8 7 - 6. 8 8 ( 2 H, m) ， 6. 7 8 - 6. 8 1 ( 1 H， m) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 0 4 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 3. 7 6 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 6 7 - 2. 8 1 ( 2 H， m) , 1 . 7 3 ( 1 H, s ) ， 1 . 3 5 ( 3 H， d , J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 3 6 5 , 3 6 7 ,
(実施例 5 2 ) K- 2 0 1 6の合成
2 —ブロモベンゼンチオール 5 1 7 m g ( 2. 7 3 m m o i ) をァセトニトリ ノレ 1 0 m Iに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 4 7 5 m g ( 3. 4 4 mm o 1 ) ， 1 ， 3—ジブ口モブロパン 0. 3 1 m l ( 3. 0 5 mm o 1 ) を順次加え、 同温 度にて 4時間攪拌した T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸カリ ゥム '3 5 2 m g (2. 7 6 mm o t ) , ( R) — （ + ) —：:！ーメ トキシ一 "一メ チルベンジルァミン 2 50 m g ( 1. 6 5 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 00 Cにて 1 2時間攪拌した。
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った：得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて澳縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 5 () ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 20 1 6を 249mg (0. 66 mm o 1 ) , 収率 40%にて得た：
500MH z N R 7. 52 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) ， 7. 2 2— 7. 2 6 (3H， m) , 7. 00 ( 1 H, d d d , J = 7. 5 H z , J = 7. 5 H z， J = 2. 0H z) , 6. 88 ( 1 H， d , J = 7. 5 H z ) . 6. 8 7 ( 1 H, s) ， 6. 7 7 ( 1 M, d d， J = 7. 5 H z , j = 2. 0 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s) ， 3. 73 ( 1 H, q , J = 7. 0 H z) , 2. 90— 3. 0 2 (2 H， m) , 2. 55— 2. 69 ( 2 H, m) , 1. 80 - 1. 86 (2 H， m) , 1. 46 ( 1 H, s ) , 1. 34 (3 H, d, J = 7. 0 H z) ， m/ z =3 79， 38 1。
(実施例 53) K— 20 1 7の合成
2—ブロモベンゼンチオール 505 m g (2. 6 7 mm o 1 ) をァセトニトリ ル: L 0m 1に溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 44 5mg (3. 2 2 mmo 1 ) , 1， 4—ジブロモブタン 0. 3 5m i (2. 9 3 mm o 1 ) を順次加え、 同温度 にて 4時間撹样した： TLCにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸力リウ ム 330mg (2. 39 mm o 1 ) ， （R) - ( + ) — 3—メ 卜キシー α—メチ ルベンジルァミン 2 50 m g ( 1. 65 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 9 5°Cにて 1 2時間攬拌した，
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = ί 50 ： 1 ) にて锖製し、 薄黄色シロッブ状の化合物 Κ — 20 1 7を3 1 1：1 8 (0. 79 mmo ！ ) , 収率 48 %にて得た.
500MH z NMR 7. 5 2 ( 1 M, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 1 9一 7. 2 5 ( 3 H, m) , 7. 0 0 ( 1 H， d d d, J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z， J = 2. 0 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 8 (2 H, m) ， 6 - 7 8 ( 1 H, d d , J = 2. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 3. 7 2 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z ) , 2. 9 0 ( 2 H, t， J = 7. 5 H z) ， 2. 4 3 - 2. 5 6 ( 2 H, m) , 1 . 6 8 - 1 . 7 3 ( 2 H, m) ， 1 . 6 8 - 1 . 7 3 ( 2 H， m) , 1. 5 8 - 1 . 6 7 ( 2 H， m) , 1 . 4 7 ( 1 H， s ) ， 1 . 3 4 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 9 3 , 3 9 5 :
(実施例 5 4 ) K— 2 0 1 8の合成
2 —ブロモベンゼンチオール 4 4 5 mg ( 2. 3 5 mm o 1 ) をァセトニトリ ル 1 O m 1に溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 4 0 7 m g ( 2. 9 5 mm o 1 ) , 1 , 5 _ジブロモペンタン 0. 3 1 m l ( 2. 6 0 mm o 1 ) を順次加え、 同温 度にて 4時間攪拌した。 T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸カリ ゥム 3 3 0 m g ( 2. 3 9 mm o 1 ) , (R) ― ( + ) — 3—メ トキシー α—メ チルベンジルァミン 2 2 O m g ( 1 . 4 6 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 9 5 °Cにて 1 2時間攪拌した。
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 2 0 1 8を 3 0 7 m g (0. 7 5 mm o 1 ) ， 収率 5 2 %にて得た。
5 0 0MH z NMR 7. 5 2 ( 1 H, d , J = 6. 5 H z ) ， 7. 1 8— 7. 2 5 ( 3 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H， d d , J = 7. 5 H z , J = 7. 5 H z) ， 6. 8 7 - 6. 8 9 (2 H, m) , 6. 7 8 ( 1 H， d d， J = 7. 5 H z， J = 2. 0 H z) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) ， 2. 9 0 ( 2 H, q , J = 7. 5 H z) , 2. 4 1 - 2. 5 1 ( 2 H, m) , 1 . 6 5— し 6 9 ( 2 H, m) , 1 . 4 4 - 1 . 5 3 ( 5 H, m) ， 1 . 3 4 ( 3 I I. d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 4 0 9
(実施例 5 5 ) K - 2 0 2 7 (N - { 5 - [ (4ークロロフヱニル） チォ] ベ ンチル } 一 N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミン） の合成 4ークロロベンゼンチオール 5 50 m g ( 3. 80 mmo 1 ) をァセトニトリ ル 6. 0 m 1に溶解させ、室温にて炭酸力リウム 5 2 0mg (3. 76 mmo 1 )， 1， 5—ジブロモベンタン 0. 52 m l (3. 82 mmo 1 ) を順次加え、 同温 度にて 1時間攪拌した ·， T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸カリ ゥム 24 1 mg ( 1. 74 mm o I ) , (R) ― ( + ) 一 1一 （ 1一ナフチル） ェチルァミン 3 1 m l ( 1. 9 2 mmo 1 ) を反応系に添加し、 さらに 953C にて 1 2時間攪拌したつ
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 50 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロッブ状の化合物 K ー20 2 7を288018 (0. 75 mm o 1 ) ， 収率 40%にて得た：
500 H z N R 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) . 7. 8 7 (1 H， d, J = 7. 5H z) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 9. 0H z) , 7. 63 ( 1 H， d， J = 7. 5 H z ) , 7. 45 - 7. 5 2 (3H， m) ， 7. 1 9- 7. 2 3 (4 H, m) , 4. 6 1 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z) , 2. 85 (2 H, t , J = 7. 2H z) ， 2. 50 一 2. 6 1 ( 2 H, m) , 1. 4 1 - 1. 63 ( 7 I I , m) , 1. 48 ( 3 H, d， J = 6. 5 H z ) ， / z = 383 ,
(実施例 5 6) K— 2030の合成
3—クロ口フエノール 42 Omg ( 3. 2 7 mm o 1 ) をァセ ： 二 リル 9. Om 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 1. 1 9 g (8. 6 1 mmo l ) , 1 —ブロモー 2—クロロェタン 0 · 4 1 m l (4. 9 3 mm o I ) を順次加え、 7 0°Cにて 24時間攪拌した T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸 カリ ウム 1. 70 g ( 1 2. 3 mm o l ) , (R) — （ + ) —丄 一 （ 1—ナフチ ル） ェチルァミン 0. 45m l (2. 79 mmo 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 00;Cにて 1 20時間 ¾拌した
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.,得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 2 0 3 0を 3 2 1 m g ( 0. 9 9 mm o 1 ) , 収率 3 5。/。にて得た
5 0 0 MH z N R 8. 2 1 ( 1 Η, d . J = 8. 5 H z ) , 7. 8 7 ( 1 Η, d , J = 7. 5 Η ζ) ， 7. 7 5 ( 1 Η, d , J = 8. Ο Η ζ ) , 7. 6 9 ( 1 Η, d , J = 8. 0 H z) ， 7. 4 6 - 7. 5 3 ( 3 Η, m) , 7. 1 8 ( 1 Η, d d , J = 8. 0 Η ζ ) , 6. 8 9 - 3. 9 3 ( 2 Η, m) , 6. 7 6— 6. 7 8 ( 1 Η， d d , J = 1 . 5 Η ζ， J = 8. 0 H z) ， 4. 7 1 ( 1 Η, q . J = 6. 5 H z) ， 4. 0 4 ( 2 H, t , J = 5. 3 H z ) , 2. 9 0 - 3. 0 0 ( 2 H, m) ， 1 . 7 8 ( 1 H, s ) ， 1 . 5 3 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) . m/ z = 3 2 5 - (実施例 5 7) K— 2 0 3 3の合成
4一二トロベンゼンチオール 4 7 0 m g ( 3. 0 3 mm o 1 ) をァセトニトリ ル 7. 0 m lに溶解させ、室温にて炭酸力リウム 4 5 0 m g ( 3. 2 6 mm o 1 ) , 1 , 4—ジブロモブタン（）. 3 6 m l ( 3. 0 1 mm o 1 ) を H頃次加え、 同温度 にて 3時間攪拌した T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸力リウ ム 2 5 0 m g ( 1 . 8 1 mm o 1 ) ， (R) 一 （ + ) — 3—メ トキシ一 ct —メチ ルベンジルァミン 2 5 O m g ( 1 . 6 5 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 0 0。Cにて 1 2時間攪拌した:
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った 3得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 黄色シロッブ状の化合物 K一 2 0 3 3を 2 0 6 m g ( 0. 5 7 mm o I ) , 収率 3 5 %にて得た.，
5 0 0 MH z N R 8. 1 1 (2 Η, d , J" = 9. O H z ) , 7. 2 9 ( 2
H, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 2 4 ( 1 H, d d， J = 8. O H z , J = 8. O H z ) , 6. 8 8 ( 1 ト I， d , J二 8. 0 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, s ) , 6 - 7 9 ( 1 M, d d , J = 8. 0 H z , J = 2. 5 H z ) , 3. 8 1 ( H, s ) ， 3. 7 2 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z ) , 2. 9 9 ( 2 1-1, t . J = 7. 5 M z ) , 2. 44 - 2. 60 (2 H, m) , 1. 7 1 - 1. 76 (2 H, m) ， 1. 60 — 1. 66 ( 3 H, m) ， 1. 35 ( 3 H, d， J = 6. 5 H z ) . m/ z = 3
60 ,
(実施例 58) K— 2 034の合成
4—二トロベンゼンチオール 5 20 m g (3. 3 5 mmo 1 ) をァセトニトリ ル 7. Om lに溶解させ、室温にて炭酸力リウム 4 9 2 mg (3. 5 6 mmo 1 ) , 1， 5—ジブロモベンタン 0. 4 6 m l (3. 38 mmo 1 ) を順次加え、 同温 度にて 3時間攪拌した： T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸カリ ゥム 300mg ( 2. 1 7 mm o 1 ) , (R) 一 （十） 一 3—メ トキシ一 α—メ チルベンジルァミン 300 m g ( 1. 98 mmo 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 00でにて 1 2時間攪拌した:
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った：得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて澳縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール = 1 50 ： 1 ) にて精製し、 黄色シロップ状の化合物 K— 2034を 1 02 mg (0. 2 7mmo 1 ) , 収率 1 4 %にて得た.：
500MH z N R 8. 1 1 ( 2 H, d， J = 9. 5 H z ) , 7. 2 8 (2 H. d , J = 9. 5 H z ) , 7. 24 ( 1 H， d d. J = 7. 8 H z , J = 7. 8 H z ) , 6 - 8 7 - 6. 89 ( 2 H. m) , 6. 7 7 - 6. 79 ( 1 H, m) ， 3. 8 1 (3 H, s) , 3. 72 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z) ， 2. 9 9 ( 2 H, q, J = 7. 5H z) , 2. 4 9 - 2. 52 ( 1 H， m) , 2. 4 1 - 2. 45 ( I II, m) , 1. 6 7 - 1. 7 2 ( 2 H , m) , 1. 45 - 1. 53 ( 5 H, m) , 1. 3 5 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 74 ,；
(実施例 5 9) - 2035の合成
4—二トロベンゼンチオール 460 m g (2. 96 mmo 1 ) をァセトニトリ ル 7. Om lに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 43 2 mfi (3. 1 3 mmo 1 ) , 1， 6—ジブ口モへキサン 0. 46 m l ( 2. 99 m m o 1 ) を順次加え、 同温 度にて 2時間攪拌した 丁 LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸カリ ゥム 1 20mg ((). 8 6 m m () 1 ) ， (R) ― ( + ) — 3—メ トキシー u—メ チルベンジルァミン 2 3 Om g ( 1 . 5 2 mmo 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 0 0°Cにて 1 2時間攪拌した,，
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った，得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 黄色シロップ状の化合物 K一 2 0 3 5を 1 3 3 m g (0. 3 4 2 mm o 1 ) ， 収率 2 3%にて得た：
5 0 O H z NMR 8 - 1 2 ( 2 H, d , J = 9. O H z ) . 7. 2 9 (2 H， d , J = 9. O H z) , 7. 2 4 ( 1 H, d d , J = 8. O H z ) , 6. 8 8 ( 1 H, d， J = 8. O H z ) , 6. 8 8 ( 1 H， s) , 6. 7 7— 6. 7 9 ( 1 H, m) . 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 3 ( 1 H, q , J = 6. δ H z ) , 2. 9 9 (2 H, t， J = 7. 5 H z) , 2. 4 0 - 2. 5 3 ( 2 H， m) . 1. 6 7 - 1. 7 3 ( 2 H, m) , 1. 4 1 - 1. 5 0 (5 H, m) , 1. 2 5— 1. 3 6 (2 H， m) , 1. 3 5 ( 3 H， d， J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 8 8 = (実施例 6 0) K— 2 04 0の合成
4一フルォロベンゼンチォ一ル 5 2 0 mg (4. 0 6 mm o 1 ) をァセ トニト リル 1 0. O m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 8 64 mg (6. 2 6 mm o 1 ) , 1， 4—ジブロモブタン 0. 4 9 m l (4. 1 2 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 1 0時間攬拌した.:. Tし Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭 酸力リウム 3 2 0 mg (2. 3 2 mmo 1 ) , ( R) — ( + ) — 3—メ トキシー α—メチルベンジルァミン 3 1 0 m g (2. 0 5 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 00;Cにて 1 2時間攪拌した:.
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った,得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 滅圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロッブ状の化合物 K 一 2 040を 1 7 0 m ίί (0. 5 1 m m o I ) , 収率 2 5 %にて得た
5 0 OMH 7. N R 7. 2 8 - 7. 3 2 (211， m) , 7. 2 3 ( I II, d d , J = 8. H z , J = 8. 3 H z ) , 6. 9 5 - 6. 70 ( 2 II , m) , 6. 8 6- 6. 8 7 (2 H, m) , 6. 76 - 6. 79 ( 1 H, m) , . 80
( 3 H, s) , 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 3 ( 2 H, d d， J = 7. 0 H z , J = 7. 0 H z ) , 2. 4 7-2. 52 ( 1 H, m) , 2. 3 9 - 2. 44 ( 1 H, m) ， 1. 5 2— 1. 64 (5 H, m) ， 1. 3 3 (3 H， d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 3 3 ,
(実施例 6 1 ) K— 2 04 1の合成
4一フルォロベンゼンチォ一ル 5 90 m g (4. 6 1 mm o 1 ) をァセトニト リノレ 1 0. 0m 1 に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 34 Omg (2. 46 mm o 1 ) , 1， 5—ジブロモペンタン 0. 63 m l (4. 62 mmo l ) を順次加 え、 同温度にて 3時間攪拌した T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて 炭酸力リウム 340mg (2. 46 mmo 1 ) , (R) 一 （ + ) — 3—メ トキシ _ a—メチルベンジルァミン 3 50mg (2. 3 1 mmo l ) を反応系に添加し、 さらに 1 00°Cにて 1 2時間攪拌した。
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.，得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて澳縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 50 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 204 1を 245mg (0. 7 1 mm o 1 ) , 収率 3 1 %にて得た:
500MH z NMR 7. 29 - 7. 3 2 ( 2 H, m) , 7. 2 3 ( 1 H， d d, J = 8. 0H z， J = 8. 0H z) ， 6. 96 - 6. 99 (2 H， m) ， 6. 8 6 -6. 88 (2 H, m) , 6. 7 7 -6. 79 ( 1 H, m) , 3. 8 1 (3H， s) , 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 7. 0 H z ) , 2. 8 3 (2 H, t , J = 7. 2 H z) ， 2. 45 - 2. 5 0 ( 1 H, m) , 2. 38 - 2. 43 ( 1 H， m) , 1. 54- 1. 60 (2 H, m) , 1. 38 - 1. 8 (3H， m) , 1. 34 (3 II, d, J = 7. 0 H z) , m/ z = 34 73
(実施例 62) K- 2045の合成
3—ブロモベンゼンチオール 650 m g ( . 44 m m o 1 ) をァセ卜二トリ ノレ 1 0. 0 m I に溶解させ、 室温にて炭酸カリ ウム 5 24 m g (λ ' . 79 mmo I ) , i ーブロモー' 2—クロロェタン（） . 2 9 m l ( . 48 mmo l ) ^順次 加え、 同温度にて 3時間攪拌したつ T L Cにて反応の終了を確認、した後、 室温に て炭酸力リウム 2 8 0 m g {2. 0 2 mmo 1 ) , (R) - (-r) 一 3—メ トキ シ一 " —メチルベンジルァミン 4 2 0 mg (2. 78 m m o 1 ) を反応系に添加 し、 さらに 1 0 03Cにて 1 2 0時間攬拌した..
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った：,得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 8 5 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 04 5を 3 9 5 m g ( 1 . 2 3 mmo 1 ) , 収率 44%にて得た
5 0 0MH z N R 7. 4 3 ( 1 H， s) ， 7. 2 8 ( 1 H, d， J = 8.
0 H z ) . 7. 2 2 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , J = 8. O H z) ， 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H. d d， J = 7. 5 H z , J = 7. 5 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d . J = 7. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H. s) ， 6. 7 7 ( 1 H, d d , J = 7. 5 H z , J = 1. 5 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s) ， 3. 74 ( 1 H, q， J = 6. 5 H z ) , 3. 0 2 (2 H， t， J = 6.
5 H z) ， 2 - 6 6 - 2. 7 7 ( 2 H , m) , 1. 6 8 ( 1 H, s ) , 1. 3 4 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 6 5, 3 6 7。
(実施例 6 3) K— 2 04 6の合成
3—ブロモベンゼンチオール 5 8 0 m g ( 3. 06 mm o 1 ) をァセ トニトリ ノレ 9. 0m 1に溶解させ、室温にて炭酸力リウム 4 3 2 m g (3. 1 3 mmo 1 ) , 1 , 3—ジブロモプロバン 0. 3 1 m l (3. 05 m m o 1 ) を 1頃次加え、 同温 度にて 5時間攪拌した.： T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸カリ ゥム 2 8 0 m g (2. 0 2 mm o 1 ) ， (R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—メ チルベンジルァミン 2 3 0 m g ( 1 . 5 2 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 00¾にて 2 4時間攪拌した，
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 2 0 4 6を 2 1 3 m g ( 0. 5 6 mm o 1 ) ， 収率 3 7 %にて得た，
5 0 O MH z NMR ， 7. 4 0 - 7. 4 1 ( 1 H. m) , 7. 1 8 - 7. 2 8 ( 3 H, m) ， 7. 1 1 ( 1 H, d d , J = 8. O H z， J = 8. 0 H z ) , 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 2 H， m) ， 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H. m) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 7. 0 H z ) , 2. 8 8 ( 2 H, m) , 2. 4 9 - 2. 5 4 ( 1 H, m) , 2. 4 1 - 2. 4 6 ( 1 H， m) ， 1 . 5 4 - 1 . 6 9 ( 2 H, m) , 1 . 3 4 ( 3 H， d . J = 7. 0 H z ) , m/ z = 3 7 9， 3 8 1 ,
(実施例 6 4 ) K— 2 0 4 7の合成
3 —ブロモベンゼンチオール 4 7 0 m g (2. 4 9 m m o 1 ) をァセトニトリ ル 1 0. 0 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 4 7 m g ( 2. δ 1 mm ο 1 ) , 1 , 4 一ジブロモブタン 0 · 3 0 m l ( 2. 5 1 m m o 1 ) を順次加え、 同温度にて 5時間攪拌した： T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸 カリウム 3 2 0 m g ( 2. 3 2 mm o 1 ) , (R) — (干） 一 3 —メ トキシ一 α —メチルベンジルァミン 2 0 O m g ( 1 . 2 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さ らに 1 0 0°Cにて 2 4時間攪拌した.：
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.:得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シコップ状の化合物 K — 2 0 4 7を 1 8 5 m g (0. 4 7 mm o 1 ) , 収率 3 6。/。にて得た 3
5 0 OMH z NMR 7. 1 9— 7. 2 8 ( 3ト m) , 7. 0 2 - 7. 1 3 ( 2 H, m) ， 6. 8 6 — 6. 8 8 ( 2 H， m) ， 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H， m) ， 3. 8 1 (3 H， s ) , 3. 7 7 ( 1 H, q , J = β . 5 H z ) . 1 . 7 6 - 1 . 7 9 ( 2 H， m) , 2. 8 9— 3. 0 1 ( 2 11, m) , 2. 6 0— 2. 6 5 ( 1 H， m) ， 2. 5 1 — 2. 5 6 ( 1 H, m) . 2. 3 1 - 2. 4 2 ( 2 H, m) , I . 5 2 ( 1ト I， s ) . 1 . 3 3 ( V\ . d . J = β . 5 Π z ) , m / z = 3 9 3 , 3 9 5
(実施例 6 5 ) K— 2 0 4 8の合成 3—ブロモベンゼンチォ一ル 5 30 m g (2. 80 mm o 1 ) をァセ トニトリ ル】 0. 0 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 39 5 m g ( 2. 8 6 mm o 1 ) ， 1 , 5—ジブロモベンタン 0. 38m l (2. 78 m m o 1 ) を順次加え、 同温度にて 2時間攪拌した。 T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸 カリウム 2 1 3mg ( 1. 54 mm o 1 ) , (R) — ( + ) _ 3—メ トキシ一 α —メチルベンジルァミン 2 0 Omg ( 1. 3 2 mmo 1 ) を反応系に添加し、 さ らに 1 00 =Cにて 24時間攪拌した,
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った,,得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノ一ル= 1 50 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 2 048を 2 2 6 mg (0. 5 5mmo 1 ) , 収率 4 2 %にて得た。
δ 00MH z N R 7. 4 1 ( 1 Η, s) ， 7. 1 8 - 7. 2 8 (3 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, d d , ] = 7. 5H , J = 7. 5 H z ) , 6. 88 ( 1 H， d， J = 7. 5 H z ) ， 6. 8 7 ( 1 H， s ) ， 6. 78 ( 1 H, d d, J = 7. 5 H z， J = 2. 5 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s) , 3. 72 ( 1 H, q , J =6. 5 H z) , 2. 89 (2 H， q, J = 7. 2 H z) , 2. 4 7 -2. 5 1 ( 1 H， m) , 2. 40 - 2. 4 3 ( 1 H, m) ， 1. 62 (2 H, m) ， 1. 40 - 1. 50 (5 H. m) , 1. 2 34 ( 3 H, d, J = 6. 5 H z ) - (実施例 66) K— 2049の合成
3—ブロモベンゼンチオール 60 Omg ( 3 - 1 7 mm o 1 ) をァセトニトリ ノレ 1 0. Om 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 50 Omg (3. 62mmo 1 ) ， 1， 6—ジブ口モへキサン 0. 50 m l (3. 2 5 mm o 门 を順次加え、 同温度にて 2時間攪拌した · T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸 カリ ウム 2 0 5mg ( 1. 48 mm o 1 ) ， (R) 一 ( + ) — 3—メ トキシ一 α —メチルベンジルァミン 2 50 m g ( 1. 6 6 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さ らに 1 00 'Cにて 24時間攪拌した.
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K ー2 0 4 9を2 6 7 m g (0. 6 mm o 1 ) , 収率 3 8。/。にて得た：
5 0 0 H z NMR 7. 4 1 ( 1 H, d d , J = 1 . 8 H z， J = 1 . 8 H z ) , 7. 1 9 - 7. 2 7 ( 3 H, m) ， 7. 1 1 ( 1 H， d d , J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 9 ( 2 H. m) , 6 - 7 7 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , J = 2. 5 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 7 2 ( 1 H， t , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 8 (2 H, t , J = 7. 8 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 1 ( 2 H, m) , 1 . 5 0— 1 . 6 5 ( 2 H, m) , 1 . 2 5 - 1 . 4 9 ( 7 H, m) ， 1 . 3 4 ( 3 H， d , J = 6. 5 H z ) ：
(実施例 6 7) - 2 0 5 0の合成
3—ブロモベンゼンチオール 5 2 5 m g ( 2. 7 8 mm o ！ ) をァセ トニトリ ル 1 0. O m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 3 2 5 m g ( 2. 3 6 mm o 1 ) ， 1 , 7—ジブ口モヘアタン 0. 4 7 m l ( 2. 7 5 mm o l ) を順次加え、 同温度にて 1時間攪拌した： T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸 カリウム I 8 2 m g ( 1 . 3 2 mm o 1 ) ， (R) 一 （ + ) — 3—メ トキシーひ 一メチルベンジルァミン 2 1 0 m g ( 1 . 3 9 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さ らに 1 0 0 Cにて 2 4時間攪拌した,
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った-,得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 0 5 0を 2 6 0 m g ( 0. 6 0 m m o 1 ) , 収率 4 3 %にて得た
5 0 OMH z N R 7. 4 1 ( 1 H， d d， J = 2. 0 H z , J = 2. 0 H z ) , 7. 2 - 7. 2 7 ( 2 H， m) , 7. 1 8 — 7. 2 1 ( 1 I I, m) ， 7. 1 1 ( 1 H， d d , J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 9 0 - 6. 9 3 ( 2 H， m) , 6. 8 0 ( 1 M, d d , j = 8. 0 H , J = 2. 5 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) ， 3. 7 7 - 3. 8 0 ( 1 トし m) , 2. 8 8 ( 2 H , t， J = 7. 5 H z ) , 2. 4 2 - 2. 5 4 ( 2 H, m) , 1 . 5 8 - 1 . β 4 ( 2 H, m) , 1 . 5 0 - 1 . 5 5 ( 1 H, m) , 1 . 3 5 - 1 . 4 5 (4 H, m) .
I . 4 2 ( 3 H, d , J = 7. 5 H z ) , 1 . 2 1 — 1 . 2 9 (4 H, m) , m / z = 4. 3 5 , 4 3 7 :
(実施例 6 8 ) K— 2 0 5 1の合成
3 _ブロモベンゼンチオール 6 1 0 m g ( 3. 2 2 mm o i ) をァセトニトリ ル 1 0. 0 m 1 に溶解させ、 室温にて炭酸カリ ウム 4 9 O m g ( 3. 5 5 mm o 1 ) ， 1 , 8—ジブロモオクタン（） . 5 9 m l ( 3. 2 0 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 1時間攪拌した- T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭薛 カリウム 2 1 8 m g ( 1 . 5 8 mm o 1 ) , (R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 a —メチルベンジルァミン 2 5 O m g ( 1 . 6 6 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さ らに 1 0 0 °Cにて 2 4時間攬拌した
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.,得られた有機層を無水硫酸ナトリ ゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 0 5 1を 1 7 0 m g ( 0. 3 8 m m o 1 ) ， 収率 2 4 %にて得た:
5 0 0MH z NMR 7. 4 1 - 7. 4 2 ( 1 H, m) ， 7. 1 9 - 7. 2 7 ( 3 H, m) ， 7. 1 1 ( 1 H, d d , J = 7. 8 H z， J = 7. 8 H z ) . 6. 9 0 - 6. 9 2 ( 2 H， m) , 6. 7 9 ( 1 H, d d , J = 7. 8 H z , J = 2. 0 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 6 - 3. 8 2 ( 1 H, m) ， 2. 8 9 ( 2 H， t , J = 7. 8 H z) ， 2. 4 2— 2. 5 3 ( 2 H, m) , 1 . 5 9— 1 . 6 5 ( 2 H, m) , 1 . 4 9 ( 1 H, m) , に 4 1 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , 1 . 3 6 - 1 . 4 3 (4 H, m) ， 1 . 2 2 — 1 . 2 8 ( 6 H, m) , m/ z = 4 4 9 , 4 5 1 ,
(実施例 6 9) K - 2 0 5 2 (N- ( 5 - [ (4一フルオロフヱニル） チォ，」 ペンチル 1 一 N— [ ( 1 R) — 1 — ( 1一ナフチル） ェチル] ァミン） の合成
4—フノレオ口ベンゼンチォ一ノレ 4 6 0 m g ( 3. β 0 mm ο 1 ) をァセトニ卜 リノレ 1 0. 0 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリ ウム 5 () O m g ( 3. 6 2 mm o 1 ) , 1 ， 5—ジブロモベンタン 0. 5 0 m l ( 3. 6 7 m m o I ) を順次カ え、 同温度にて 1時間攪拌した， T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて 炭酸力リウム 2 1 0 m g ( 1. 5 2 mmo 1 ) ， (R) - ( + ) - Ί - ( 1 ーナ フチル） ェチルァミン 3 0 0 m g ( 1. 8 6 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さら に 1 0 にて 24時間攬拌した
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った：得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム：メタノ一ル= 1 5 0 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K ー 2 0 5 2を2 1 0 ^ (0. 5 7 mm o 1 ) ， 収率 3 1 %にて得た,：
5 0 OMH z N R 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 8 7 ( 1
H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 7 4 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z ) ， 7. 4 1 - 7. 5 0 (5 H, m) , 7. 2 9 (2 H, d， J = 8. 5 H z ) , 4. 6 1 ( 1 ト i, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 2 (2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 2. 5 6 - 2. 5 7 ( 2 H, m) , 2. 3 7 - 2. 4 3 (2 H， m) ， 1 · 4 0 - 1. 5 9 ( 5 H, m) ， 1. 4 6 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 3 6 7 ,
(実施例 7 0) K— 2 0 5 5の合成
4一トリフル才ロメチルベンゼンチォ一ル 4 0 8 m g ( 2. 2 9 mm o 1 ) を ァセ '、二トリル 1 0. 0 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 3 3 O m g (2. 3 9 mm o 1 ) , 1， 3—ジブ口モブロパン 0. 2 3 m l ( 2. 2 8 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 1時間捷拌した T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸力リウム 1 7 2 m g ( 1. 2 5 mmo 1 ) , (R) ― ( + ) — 3— メ トキシー α—メチルベンジルァミン 2 1 O mg ( 1 - 3 9 mmo 1 ) を反応系 に添加し、 さらに 1 00¾にて' 2 4時間攪拌した
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水;こて洗浄を行った.得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ·· 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 Κ 一 2 0 5 5を 1 2 2 m g ( 0. 3 3 m m o i ) , 収率 2 %にて得た 500 H z R 7. 44 - 7. 50 ( 2 H, m) ， 7. 32 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) , 7. 2 3 ( 1ト I, d d . J = 8. 5 H z， J = 8. 5 H z) , 7. 1 7 - 7. 20 ( 1 H, m) , 6. 8 5 - 6. 88 ( 2 H, m) , 6. 7 7— 6. 7 9 ( 1 H, m) ， 3. 80 (3H， s) ， 3. 70 - 3. 74 ( 1 H， m) , 1. 7 7 - 1. 8 3 ( 2 H, m) , 1. 34 (3 H, d， J = 6. 5 H z) ， 1. 2 5 - 1. 2 6 ( 1 H. m) , m/ z = 36 9 ;
(実施例 7 1 ) K— 205 6の合成
4一 トリフルォロメチルベンゼンチ才一ル 48 7 m g (2. 74 mm o 】） を ァセトニトリル 1 0. 0m lに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 3 74mg (2. 7 1 mm o 1 ) , 1， 4—ジブロモブタン 0. 3 3m l ( 2. 7 7 mm o 1 ) を 順次加え、 同温度にて 1時間攪拌した： T LCにて反応の終了を確認した後、 室 温にて炭酸力リウム 1 72 mg ( 1. 2 5mmo 1 ) , (R) 一 (-r) _ 3—メ トキシ一 α—メチルベンジルァミン 2 5 Omg ( 1. 6 5 mmo l ) を反応系に 添加し、 さらに 1 00=Cにて 24時間攪拌した：
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 50 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2056を1 520 8 (0. 40 mm o 1 ) , 収率 24 %にて得た。
500MH z NMR 7. 4 9 ( 2 Η, d . J =8. 5 H z ) , 7. 32 ( 2
H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z, J = 8. 0 H z ) , 6. 86 - 6. 8 8 ( 2 H. m) . 6 - 76 - 6. 79 ( 1 H， m) , 3. 8 0 ( 1 H， s) , 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 92 - 2. 95 (2 H, t , J = 7. 5 H z) , 1. 5 5 - 1. 73 (4 H, m) , 1. 4 7 ( 1 II, s) , 1. 33 ( 311, d , J = 6. 5 H z ) , 2. 50— 2. 5 5 ( 111, m) , 2. 42 - 2. 4 7 ( 1 H， m) . m/ z = 38 3 ,
(実施例 72) K- 20 5 7の合成
4— トリフルォロメチルベンゼンチオール 560 m g ( . 5 m m « I ) を ァセ卜二卜リノレ I 0. Om 1に溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 44 ()mg (：5. 】 9 mmo 1 ) , 1 , 5一ジブロモベンタン 0. 4 3 m l ( 3. 1 6 mm o I ) を順次加え、 同温度にて 1時間攪拌した： Tし Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸カリウム 2 40 m g ( 1 . 74 mm o I ) , (R) - (-) - Λ ' - メ トキシ一ひ一メチルベンジルァミン 2 9 O m g ( 1 . 9 2 mm o l ) を反応系 に添加し、 さらに 1 0 0 Cにて 2 4時間攪拌した：
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.:得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 0 5 7を 1 2 9 mg (0. 3 2 mm o 1 ) , 収率 1 7%にて得た
δ 0 O H z N R 7. 4 9 ( 2 Η， d , J - 8. 5 Η ζ ) . 7. 3 1 ( 2 Η, d . J = 8. 0 Η ζ ) . 7. 2 3 ( 1 Η, d d , J = 8. 0 Η ζ . J = 8. Ο Η ζ ) , 6. 8 6— 6. 8 9 ( 2 Η, m) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 Η, m) ， 3. 8 1 (3 Η， s) ， 3. 7 1 ( 1 Η. q , J = 6. 8 Η ζ ) . 2. 94 (2 Η， t , J = 7. 3 Η ζ ) , 2. 4 0 - 2. 5 1 ( 2 Η, m) , 1. 6 3 - 1. 6 8 ( 2 Η, m) , 1. 4 2— 1. 5 1 (5 Η, m) , 1 4. 3 4 ( 3 Η, d , J = 6. 8 Η ζ ) , m/ ζ = 3 9 7
(実施例 7 3) Κ - 2 05 8の合成
4一 トリフルォロメチルベンゼンチオール 5 0 0 m g ( 2. 8 1 mm o 1 ) を ァセ 卜二トリル 1 0. O m l に溶解させ、 室温にて炭酸力リ ウム 4 2 O mg (3. 64 mmo 1 ) , 1 , 6—ジブ口モへキサン 0. 4 3 m l (2. 7 9 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 1時間攪拌した： T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸力リウム L 5 () m g ( 1 . ϋ 9 mm o 1 ) , (R) 一 （ + ) - 3 - メ トキシー α—メチルベンジルァミン 2 6 0 m g ( 1 . 7 2 mm o 1 ) を反応系 に添加し、 さらに 1 00 tにて 2 4時間攪拌した；
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて'先浄を行った，得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 ϋ ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロッァ状の化合物 Κ 一 2 0 58を 1 5 5 mg (0. 3 8 mm o 1 ) , 収率 2 2 %にて得た，
5 0 O H z NMR 7. 4 9 ( 2 Η, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 3 2 ( 2 H, d， J = 7. O H z) , 7. 2 3 ( 1 H, d d, J二 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 9 (2 H. m) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H. m) . 3. 8 1 (3 H, s) ， 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z) , 2. 9 4 (2 H， t , J = 7. 5 H z) ， 2. 3 9 - 2. 5 2 (2 H， m) , 1 . 6 3 - 1 . 6 9 ( 2 H. m) ， 1. 3 9 - 1 . 5 0 (5 H, m) ， 1. 2 9 - 1. 3 4 ( 2 H， m) , 1. 3 4 (3 H, d， J = 6. 5 H z ) , m/ = 4 1 1 - (実施例 74 ) K - 2 0 5 9の合成
4— トリフルォロメチルベンゼンチオール 5 0 O m g (2. 8 1 mm o l ) を ァセ 卜二トリル 1 0 · O m lに溶角 ¥させ、 室温にて炭酸力リウム 4 2 O m g ( 3. 64 mm o 1 ) ， 1， 7—ジブ口モヘアタン 0. 4 8 m l ( 2. 8 1 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 1時間攪拌した： T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸力リウム 1 5 O mg ( 1. 0 9mmo 1 ) , (R) — (τ) — 3— メ トキシー α—メチルベンジルァミン 2 6 Om g ( 1. 7 2 mm o 1 ) を反応系 に添加し、 さらに 1 00°Cにて 2 4時間攒拌した：
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った:.得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノ一ル= 1 5 0 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シロッブ状の化合物 K — 2 0 5 9を 2 04 mg (0. 4 8 mm o 1 ) ， 収率 2 8 %にて得た—，
5 0 0MH z NMR 7. 4 9 (2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 3 2 ( 2 H， d， J - 6. 5 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 6. O H z , J = 6. 0 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 9 (2 H, m) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 8 1 (3 H, s) , 3. 7 3 ( 1 1-1， q， J = 6. O H z) , 2. 94 (2 H， t， J = 6. 5 H z ) ， 2. 3 9 - 2. 5 1 ( 2 H, m) ， 1. 6 2 - 1 . 68 ( 2 H, m) , 1. 4 - 1 . 4 8 (9ト{， m) , 1 . 3 5 (,r5ト【， d , j = 6. O H z ) . m/ z = 4 2 5
(実施例 7 5) K - 2 06 1 の合成 3—クロロベンゼンチオール 4 60 m g (3. 1 8 mm o 1 ) をァセトニトリ ル 1 0. 0 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 44 0 m g (3. 1 9 m m ο 1 ) ， 1 , 3—ジブ口モアロハン 0. 32 m l (3. 1 5 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 2時間攪拌した: T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸 カリウム 2 1 0mg ( 1. 5 2 mmo 1 ) ， (R) 一 （ + ) — 3—メ トキシー α 一メチルベンジルァミン 3 00 m g ( 1. 9 9 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さ らに 1 00 にて: 4時間攪拌した -- 反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った：得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール- 1 50 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シロッブ状の化合物 K — 2 06 1を 2 72 mg (0. 8 1 mm o 1 ) ， 収率 4 1 %にて得た
500 MH z N R 7. 1 1 — 7. 2 7 ( 5 H, m) , 6. 86 -6. 8 8 (2 H. m) , 6 - 7 7 - 6. 79 ( 1 H， m) , 3. 8 1 ( 3ト I， s ) ， 3. 70 ( 1 H, q , J = 6. 5 H . ) , 2. 8 9 - 3. 0 1 ( 2 H, m) , 2. 6 0— 2. 65 ( 1 H, m) ， 2. 5 1 - 2. 5 6 ( 1 H. m) , 1. 75— 1. 8 1 ( 2 H, m) , 1. 4 7 ( 1 H, s ) ， 1 . 3 3 ( 3 H , d . J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 3 3 5
(実施例 76) K— : 2 06 6の合成
2 , 5—ジクロロベンゼンチォ一ル 5 75 m g ( 3. 2 1 mm o 1 ) をァセト 二トリル 1 1. Om lに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 440mg (3. 1 9 mm o I ) , 1ーブロモ一 2—クロコェタン 0. 2 6m l ( 3. 1 2 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 1時間攪伴した:. T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸力リウム 2 2 5 m g ( 1. 6 3 mmo 1 ) , (R) - ( + ) - 3 - メ トキシ一 α—メチルベンジルァミン 34 Omg (2. 2 5 mmo 1 ) を反応系 に添加し、 さらに 1 00 Cにて 1 00時間攪拌した.
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った 得られた有機層を無水硫酸ナ；、リ ゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 50 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 20 66を 1 82 mg (0. 5 1 mm o 1 ) , 収率 2 3 %にて得た.
50 O H z NVIR 7. 2 1 - 7. 3 0 ( 3 H， m) , 7. 1 ( 1 H， d, J = 2. 5 H z) , 6. 8 8 - 6. 8 9 (2 H. m) , 6. 7 7 ( 1 H， d d， J = 8. 5 H z , J = 2. 5 H z) , 3. 8 1 (3 H, s) , 3. 76 ( 1 H， q， J = 6. 5 H z ) , 3. 04 (2H， t， J = 7. 0H z) , 2. 7 2 —2. 83 ( 2 H, m) , 1. 66 ( 1 H， s) , 1. 36 (3H， d, J = β . 5 H z ) ， m/ z = 3 5 5 , 35 7,
(実施例 7 7) K - 2075の合成
2—ブロモベンゼンチオール 702 m g (3. 7 1 mm o 1 ) をァセトニトリ ル 1 4. 0 m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 525 m g (3. 80 mm o 1 ) ， 1， 5—ジブロモベンタン 0. 50m l (3. 6 7 m m o 1 ) を順次加え、 同温度にて 1時間 ¾拌した T LCにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸 カリ ウム 24 7mg (1. 79 mm o 1 ) ， （R) — ( + ) — 1— ( 1—ナフチ ノレ） ェチルァミン 0. 30m l ( 1. 86 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 00でにて 24時間攪拌した..：
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った，得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 200 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロッァ状の化合物 K 一 20 75を1 44118 (0. 34 mm o 1 ) , 収率 1 8 %にて得た：
500MH z MR 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 7 ( 1 H, d， J =8. 5 H z ) , 7. 64 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 74 ( 1 H. d, J = 8. 5 H z) , 7. 4 5— 7. 5 3 (4 H, m) . 7. 1 3— 7. 2 5 ( 2 H， m) , 6. 99 ( 1 H, d d d; J = 1. 5 H z , J = 6. 0 H z, J = 6. 0 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 7. G H z) , 2. 8 9 (2 H, t , J = 7. 511 z ) , 2. 5 2 - 2. 6 3 ( 211, m) , L . 66 - 1. 7 1 (211， m) , 1. 4 5 - 1. 5 9 ( 5 Ι , m) , 1. 49 d， J
= 7. 0 H z ) ， m/ z = 42 7 (実施例 78 ) K- 2 0 7 6 (Ν- [ ( 1 R) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチル] 一 Ν— （5— { [4— (トリフルォロメチル） フエニル] チォ； ヘンチル） アミ ン） の合成
4一トリフルォロメチルベンゼンチォ一ル 5 1 O m g (2. 8 6 1 mmo 1 ) をァセトニトリル 1 2. 0 m lに溶解させ、室温にて炭酸力リウム 4 0 0 m g (2. 8 9 mmo 1 ) , 1 , 5—ジブロモベンタン 0. 3 9 m l (2. 8 6 mm o 1 ) を順次加え、 同温度にて 1時間攪拌した„ T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温にて炭酸力リウム 2 0 0 m g (し 4 5 mm o 1 ) ， （R) — （ + ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミン 0. 2 8 m l ( 1. 7 3 mm o 1 ) を反応系に添 カ卩し、 さらに 1 0 ◦でにて 2 4時間攪拌した：
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った：得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ グラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 8 0 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K ー 2 0 7 6を5 3：118 ( 0. 1 3 mm o 1 ) ， 収率 7%にて得た
5 0 0 H z NMR 8. 1 8 ( 1 H, d . J = 8. 5 H z) , 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 7. 0 H z ) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 6. 5 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H， d, J = 6. 5 H 7. ) , 7. 4 5 - 7. 5 2 ( 5 H, m) ， 7. 3 0 ( 2 H， d， J = 8. 0 H z ) , 4. 6 2 ( 1 II . q , J = 6. 5 H z ) , 2. 9 3 (2 H, t , J = 6. δ H z ) , 2. 9 3 ( 2 H, t， J = 7. 0 H z ) , 2. 5 1 - 2. 6 3 ( 2 H. m) , 】 · 6 3— 1. 6 9 ( 2 H, m) , 1. 44 - 1. 5 6 ( 5 H, m) , 1 . 49 (： ト d， J = 6. 5 H z ) , m/ z = 4 1 7. (実施例 79) K— ' 2 0 7 8の合成
3 , 4—ジクロロベンゼンチオール 4 6 9 m g ( 2. β 2 mmo 1 ) をァセト 二トリル 1 0. O m 二溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 4 0 () mg (2. 8 9 mm o 1 ) , 1 , 3—ジブ口モアロハン（） . 2 7 m l ( 2. 6 7 mm o l ) を順 次加え、 同温度にて 1時間攪拌した. T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温 にて炭酸力リウム 1 8 () m g ( 1 . 0 m m o I ) ， （R) — （ + ) —： 5—メ 卜 キシ一 "一メチルベンジルァミン 2 4 () m g ( 1 . 5 9 mm o 1 ) を反応系に添 加し、 さらに 1 0 0eCにて 2 4時間攪拌した。
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った,.、得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 0 7 8を 1 4 3 m g ( 0. 3 9 mm o 1 ) ， 収率 2 5 %にて得た：
δ 0 OMH z R 7. 3 6 ( 1 H, d , J = L . 5 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 2 4 ( 1 H. d d， J = 6. 5 H z , J = 6. 5 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, d d , J = 8. 5 H z , J = 1 . 5 H z ) , 6. 8 5 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 7 - 6. 7 9 ( 1ト I, , m) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 8 — 3. 0 0 ( 2 H. m) ， 2. 5 0 - 2. 6 4 ( 2 H, m) , 1 . 7 1 — 1 . 8 1 ( 2 H, m) , 1 . 5 2 ( 1 H, s ) , 1 . 3 3 ( 3 H . d， J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 6 9 , 3 7 1 ,
(実施例 8 0) K— 2 0 7 9の合成
3， 4—ジクロロベンゼンチオール 5 5 6 m g ( 3. l l mm o l ) をァセト 二トリル 1 2. O m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリ ウム 4 1 2 m g ( 2. 9 9 mm o 1 ) ， 1 , 4一ジブロモブタン 0. 3 7 m l ( 3. 1 0 mm o 1 ) を 1(1頁次 加え、 同温度にて 1時間攪拌した. T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温に て炭酸力リウム 2 4 2 m g ( 1 . 7 5 mm o 1 ) , (R) 一 （ + ) — 3—メ トキ シー α—メチルベンジルァミン 2 8 O m g ( 1 . 8 5 mm o 1 ) を反応系に添加 し、 さらに 1 0 0でにて 2 4時間攪拌した.:，
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った,得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 减圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 0 7 9を 1 5 6 m g (0. 4 L mm o 1 ) , 収率 2 2 %にて得た.
5 0 0 H z N R 7. 3 4 ( 1 H , d , J = 2. 5 [ [ z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d . J = 8. 5 H 7. ) , 7. 2 3 ( 1 H， d d , J = 7. 5 H v. , J = 7. 5 H z ) ， 7. 1 0 ( 1 H, d d , J = 8. 5 H z , J = 2 - 5 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, s) , 6. 7 6— 6. 79 ( 1 H, m) , 3. 80 (3 H. s ) , 3. 7 1 ( L H, q , J = 7. 0 H z ) , 2. 8 7 ( 2 H， l , J = 7. 0 H z ) , 2. 4 1 — 2. 54 (2 H， m) , 1. 53 - 1. 68 (4 H, m) , 1. 46 ( H, s) , 1. 33 ( 3 H , d， J = 7. 0 H z ) , / z = 38 3, 385 :
(実施例 8 1 ) K— 2080の合成
3 , 4—ジクロロベンゼンチオール 5 1 5 m g (2. 8 8 mmo l ) をァセト 二トリル 1 1. 0m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 4 1 Omg (2. 9 7 mm o 1 ) , 1， 5—ジブロモベンタン 0. 3 9 m l ( 2. 8 6mmo l ) を順 次加え、 同温度にて 1時間攪拌した： T LCにて反応の終了を確認した後、 室温 にて炭酸力リウム 2 30mg ( 1. 6 6mmo 1 ) ， (R) 一 （ ） 一 3—メ ト キシ一 α—メチルベンジルァミン 2 6 Omg ( 1. 72 mm o 1 ) を反応系に添 加し、 さらに 1 00:Cにて 24時間攪拌した.，
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った.:得られた有機層を無水硫酸ナ リゥムを用いて乾燥させ、 烕圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール = 1 50 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シ口ッブ状の化合物 K 一 2080を 250mg (0. 6 3 mm o 1 ) , 収率 3 7 %にて得た：
50 OMH z N R 7. 34 ( 1 H， d , J = . δ Η ζ ) , 7. 3 1 ( 1
Η. d , J = 8. 5 Η ζ ) , 7. 2 2 - 7. 2 5 ( 1 Η， m) , 7. 09 ( 1 Η, d d, J = 2. 5 Η ζ , J = 8. 5 Η ζ ) , 6. 88 ( 1 II, d， J = 8. 5 Η ζ) , 6. 8 7 ( 1 Η, s) , 6. 78 ( 1 H, d d, J = 8. 5 Η ζ , J = 2. 5 Η ζ ) ， 3. 8 1 (3 Η, s ) ， 3. 72 ( 1トし q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 7 (2 H， t， J = 8. 0 H z ) , . 3 9— 2. 5 2 (2 H, m) ， 1. 5 9 - 1. 64 ( 2ト m) , 1. 8 - 1. 5 1 ( 11, m) ， に 34 (3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 95 , 3 9 7
(実施例 82) K— 2 08 '2の合成
3 , 4ージクロ口ベンゼンチオール 72 () m g (4. () 2 mmo l ) をァセト
101 二卜リル 1 5. O m 1 に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 5 5 O mg ( 3. 9 8 mm o 1 ) , 1 , 7—ジブロモへブタン 0. 6 4 m l ( 3. 7 5 m m o 1 ) を順 次加え、 同温度にて 1時間攬拌した. τ L cにて反応の終了を確認した後、 室温 にて炭酸力リ ウム 2 3 0 m g ( 1 . 6 6 mm o 1 ) , (R) — （一） 一 3—メ ト キシー a—メチルベンジルァミン 3 6 0 m g (2. 3 8 mm o 1 ) を反応系に添 加し、 さらに 1 0 0でにて 2 4時間攪拌した:
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 0 82を253018 ( 0. 5 9 mm o 1 ) , 収率 2 5 %にて得た.，
5 0 0MH z NMR 7. 3 5 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z ) , 7. 3 1 ( l H, d, J = 8. 〇H z) ， 7. 2 2 - 7. 2 5 ( 1 H, m) ， 7. 1 0 ( 1 H, d d , J = 8. 5 H z , J = 2. 5 H z ) , 6. 8 8— 6. 9 0 ( 1 H, m) . 6. 9 0 ( 1 H, s ) , 6. 78 ( 1 H， d d , J = 2. 5 H z , J = 8. 5 H z) ， 3. 8 1 (3 H， s ) , 3. 7 5 ( 1 H， q， J = 6. 5 H z ) , 2. 8 7 (2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 4 0 - 2. 5 2 (2 H, m) , 1 - 5 8 - 1. 64 (2 H, m) , 1. 4 8 ( 1 H, s) ， 1. 34 - 1 . 64 (2 H, m) , 1. 3 7 ( 3 H. d . J = 6. 5 H z) , 1 . 2 4 - 1 . 3 (4 H, m) , m/ z = 4 2 5 , 4 2 7 :
(実施例 8 3) K - 2 0 8 4の合成
2， 6—ジクロ口ベンゼンチオール 5 4 0 m g (3. 0 2 mm o l ) をァセ ト 二トリル 1 1. 0 m lに溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 4 2 O m g (3. 0 4 mm o 1 ) , 1 , 3—ジブロモブロバン 0. 3 1 m l ( 3. 0 5 mmo l ) を順 次加え、 同温度にて 1時間攢拌した， T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温 にて炭酸力リ ウム 2 34 m g ( 1 . 6 9 mm o 1 ) , (R) - ( + ) — 3—メ ト キシ一 α—メチルベンジルァミン 2 3 0 m g ( 1 . 5 2 mm o I ) を反応系に添 カロし、 さらに 1 0 0 Cにて 2 4時間攪拌した
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液油出し、 飽和食
ΙΟδ 塩水にて洗浄を行った.得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノ一ル= 1 5 0 : 1 ) にて精製し、 薄黄色シロッァ状の化合物 K — 2 0 8 4を 1 8 2 m g ( 0. 4 9 mm o 1 ) , 収率 3 2 %にて得た：
5 0 0 MH z N R 7. β ( 2 Η， d , J = 8. Ο Η ζ ) , 7. 2 2 ( 1
Η， d d , J = 8. 0 Η ζ . J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 1 6 ( 1 Η. d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 Η ζ ) , 6 - 8 6 ( 1 Η, d , J 二 8. 0 Η ζ ) , 6. 8 5 ( 1 Η, s ) ， 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 Η, m) , 3. 8 1 ( 3 Η, s ) ， 3. 7 0 ( 1 Η, q , J = 6. 0 Η ζ ) , 2. 8 9 - 2. 9 8 ( 2 Η, m) , 2. 5 2 - 2. 6 4 ( 2 Η, m) , 1 . 6 5 — 1 . 7 1 ( 2 Η, , m) ， 1 . 4 6 ( 1 Η, s ) ， 1 . 3 2 ( 3 Η. d . J = 6. 0 Η ζ ) . m/ ζ - 3 6 9. 3 7 1 , (実施例 8 4 ) Κ— 2 0 8 5の合成
2， 6—ジクロ口ベンゼンチオール 5 0 0 m g ( 2. 7 9 mm o l ) をァセト 二トリル 1 0. 0 m lに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 4 0 0 m g ( 2. 9 0 mm o 1 ) , 1 ， 4一ジブロモブタン 0. 3 3 m l ( 2. 7 6 mm o l ) を順次 加え、 同温度にて 1時間攪拌した.： T L Cにて反応の終了を確認した後、 室温に て炭酸力リ ウム 2 3 0 m g ( 1 . 6 5 mm o 1 ) ， (R) 一 （ + ) — 3 —メ トキ シ一 α—メチルベンジルァミン 2 5 0 m g ( 1 . 6 5 mm o 1 ) を反応系に添加 し、 さらに 1 0 0=Cにて 2 4時間攪拌した，
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った 得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて澳縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = ! 5 0 : I ) にて精製し、 薄黄色シロッブ状の化合物 K — 2 0 8 5を 2 9 3 m g ( 0. 7 6 mm o 1 ) , 収率 4 6 %にて得た
5 0 0 VIH z NMR 7. 'Λ 6 ( 2 H, d , J = 7. 5 Η ζ ) ， 7. 2 3 ( 1
Η， d d , J = 7. 511 /. , J = 7. 5 Η ζ ) , 7. 1 ( 1 Η, d d , J = 8. 0 Η ζ , J = 8. 0 Η ζ ) , 6. 8 5 - 6. 8 7 ( i l l, m) , β . 8 β ( 1 Μ, s ) , 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 [ [, m) , 3. 8 1 ( 3 11, s ) , ： . 7 0 ( 1 Η , q , J = β . 5 Η ζ ) , 2. 8 9 ( 2 Η ' l , J - 7. 0 [ 1 ■/ ) , 2. Η - 2. 5 1 (2 H， m) , 1 . 5 1 - 1. 6 3 (4 H， m) ， 1. 4 9 ( 1 H, s ) , 1. 3 2 (3 H, d , J = 6. 5 H z ) ：
(実施例 8 5) K一 2 08 7 (Ν- [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ヱチル] -N- (4— ； [3— (トリフルォロメチル） フエニル] チォ } ブチル） ァミン） の合成
3— トリフルォロメチルベンゼンチオール 6 7 0 tn g ( 3. 7 6 mmo 〖） を ァセトニ ト リ ノレ 1 4. O m lに溶解させ、 室温にて炭酸カリ ゥム 5 1 6 m g ( 3. 7 3 mm o 1 ) ， 1 , 4一ジブロモブタン（） . 4 5 m l ( 3. 7 7 mm o 1 ) を 順次加え、 氷冷下にて 2時間攪拌した： T L Cにて反応の終了を確認した後、 室 温にて炭酸力リウム 3 0 0 m g (2. 1 7 mmo 1 ) ， (R) 一 （ + ) — 1一 （ 1 —ナフチル） 二チルァミン 0. 3 0m l ( 1. 8 6 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 0 0でにて 1 2時間攪拌した：
反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った。得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール = 1 5 0 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K — 2 0 8 7を 2 9 8 mg (0. 74 mm o 1 ) , 収率 4 0%にて得た:
5 0 O H z NMR 8. 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8 6 - 7. 8 8 ( l H， m) ， 7 - 74 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z) , 7. 4 5 - 7. 5 2 (4 H, m) ， 7. 4 1 — 7. 4 3 ( 1 H， m) ， 7. 3 3 - 7. 3 9 (2 H. m) , 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 9 2 (2 H， d , J = 7. 0 H z ) , 2. 6 0 - 2. 6 5
( 1 H, m) . 2. 5 2 - 2. 5 7 ( 1 H， m) , 1 . 6 3 - 1. 7 2 ( 4ト L m) , 4. 54 ( 1 H, s) , 1 . 4 8 ( 3 H , d， j = 6. 5 H z ) , m/ τ =4 0 3:
(実施例 8 6) - 2 I 1 7 ( (R) — N— [ 1 — （ 1 ' 一ナフチル） ェチル] - 2 - (2 ' . 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン） の合成
2 , 5—ジクロ口ベンゼンチォ一ル 5. 1 0 g (2 8. 5 mm o 1 ) をァセ卜 二トリル 3 0 m こ溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 4. 2 0 g ( 3 0. 4 mm o 1 ) , 1—ブロモ一 2—クロロェタン 2, 45m l (2 9. 4 mmo 1 ) を順 次加え、 氷冷下にて 2時間攪拌した. TLCにて反応の終了を確認した後、 室温 にて炭酸力リウム 4. ϋ g (28. 9 mmo 1 ) ， （ R) — （ + ) - 1 - ( 1一 ナフチル） ェチルァミン 3. 70m l (2 2. 9 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 1 00 Cにて】 2 ()時間攪拌した- 反応終了後室温にて放冷し、 水を注加し、 クロ口ホルムで分液抽出し、 飽和食 塩水にて洗浄を行った ·得られた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムを用いて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール = 200 ： 1 ) にて精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K 一 2 1 1 7を 5. 70 g ( 1 5. 2 mm o 1 ) , 収率 6 6。/。にて得た.
50 OMH z MR 8. 1 7 ( 1 Η, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 8 5— 7. 8 7 ( 1 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z ) . 7. 6 5 ( 1 H， d, J = 7. 5 H z) , 7. 44 - 7. 5 2 (411. m) ， 一に 2 6 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) , 7. '20 ( 1 H, d , J = 2. 5 H z) , 7. 05 ( 1 H， d d, J = 2. 5 H z , J = 8. 5 H z ) , 4. 65 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z) , 3. 09 (2ト I， m) ， 2. 82 - 2. 9 1 (2 H， m) , 1. 68 ( 1 H, s ) ， 1. 5 1 (3 H. d， J - 6. 5 H z ) , m/ z = 3 75 , 3 7 7,
(実施例 8 7) - 2 1 1 7塩酸塩の合成
K一 2 1 1 7 7. 0 1 g ( 1 8. 6 mmo 门 を 1 0%塩酸一メタノール溶 液 （HC 1 — Me OH) 40m lに溶解させ、 室温にて 5分間撹拌した： 反応終了後、 反応系をそのまま减圧濃縮し、 塩酸一メタノール溶液を完全に除 去した： 残渣を桐山漏斗で濾過し、 結晶をジェチルエーテルにて洗浄し、 白色結 晶体である K - 2 1 1 7 ·塩酸塩を 5. 8 7 g ( 1 4. 2 mmo ， 収率 7 6 % にて得た。
m/ /. = 3 75 , 3 7 7 1 H - N Vi R (40 O II z ) 1 0. 9 7 ( L H, b s) . 1 0. 30 ( 1 M. b s) . 8. 1 8 ( L I I, d, j = 7. 3 2 H z ) , 7. 88 - 7. 9 7 ( I I, m) , 7. 53 - 7. β β (： U[， m) , 7. 3 1 ( 1 II, d , J = . 4 II ) , 7. 1 4 ( i ll. d , J = 8. 56 H z ) . 7. 0 1 ( H, d d , J = 1 . 3 6 H z , J = 8. 5 6 H z ) 5. 2 3 - 5. 2 7 ( 1 H， m) ， . 5 5 - 3. 6 1 ( 2 H, m) , 2. 9 5 - 3. 1 0 ( 2 H, m) , 2 - 0 4 ( 3ト I， d， J = 6. 6 0 H z )
(実施例 8 8 ) K— 2 1 7 7の合成
ジベンジルァミン （ 1 . 0 g， 0. 5 1 mm o I ) および卜リェチルァミン （ 0.
8 5 m l , 0. 6 1 mm o l、 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルムに溶解し、 氷冷下ァクリロイルク口ライ ド （0. 5 0 5 'g , 0. 5 6 mm o 1 , 1 . 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撹拌した.
反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した.， クロ口ホルム 層は、 水および飽和食塩水にて洗浄した: 硫酸ナ :、リ ウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した, 得られた結晶をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 クロロホ ルムーメタノール） にて精製後、 無色ァリズム晶 （ 1 . 0 8 5 g , 8 5. 0 %) を得た
得られた化合物 （5 0 m g， 0. 2 O mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルアミン （4 1 . 0 m g , 0. 2 4 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （2 m l ) に溶解し、 室温にて 1週間放置し た：
反応終了後、 溶媒を減圧留去した、 得られたオイルをカラムクロマトグラフィ ― (シリカゲル、 クロ口ホルム一メタノール） にて精製後、 無色オイル K一 2 1 7 7 , 5 0. 9 m g ( 6 0. 5 %) を得た,，
MS m/ z ： 4 2 2 (M一） . 1 H-N R δ ： 1 . 5 3 ( 3 Η, d， J = 6. 7 H z , C , 2. 6 0 - 2. 7 0 ( 2 H, m, C H2) , 2. 8 6 — 2 , 9 6 ( 2 H, m， C Hj , 4. 4 2 ( 2 H, s , C \ ,) , 4. 6 2 ( 2 H, s， C Hり） ， 4. 6 9 ( I H, q , J = 6. 7 H z , C H) ， 7. 1 (2 II, d， J = 7. 3 H z， Λ r -H) ， 7. 2 1 ( 2 "II, d , J = 6. 7 ?1 z , A r -_H) , 7. 2 7 - 7. 3 6 ( 6 H, m, A r一旦） , 7. 4 5 - 7. 5 0 ( 3 H, m, Λ r — ]1) ， 7. 7 0 ( i l l, d， J = β . 7 M z , 八 r一]！) , 7.
7 4 ( 1トし d , J = 7. 9 [ ! z , Λ r -_H) , 7. 8 6 ( 1 11， d d， J = 1 .
8 , H . 7 H z , Λ r -J_[) , 8. 1 6 ( 1 H , d， ] = 7. 9 M z , Λ r -Jj_) , (実施例 8 9) - 2 246 (Ν— [ ( 1 R) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチル] -N- (4— { [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル] チォ i ブチル） ァミン） の合成
4— トリフルォロメチルチオフエノール 9 60 m g (5. 3 9 mm o 1 ) をァ セトニトリル 8 m 1に溶解させた：続いて、室温にて炭酸力リウム 802mg (5. 80 mm o 1 ) , 1. 4一ジブロモブタン 0. 6 5m l ( 5. 44 mm o 1 ) を 添加し、 同温度にて 30分 ¾袢した Tし Cにて反応終了を確認後、 室温;こてァ セトニトリノレ 5 mし 炭酸力リウム 69 3 mg (5. 0 1 mmo 1 ) , (R) — (+ ) — 1 — ( 1一ナフチル） ェチルアミン 0. 4 9m l (2. 9 6 mmo 1 ) をそれぞれ添加し、 85 Cにて 1 2時間撹袢した、
反応終了後、 室温にて放冷し水を注加した... 続いてクロ口ホルム， 飽和食塩水 にて分液抽出及び洗浄を行い、得られた有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥させた， さらに、 有機層を減圧にて濃縮し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （80 g， クロ口ホルムノメタノール = 2 0 ϋ/ 1 ) にて精製し、 薄黄 色透明シロップ状の Κ一 2 246を 2 1 0mg (0. 5 2 mm o 1 , 1 7. 6%) にて得た
続いて、 得られた Κ— 2 246を 1 0%—塩酸メタノール溶液に溶解させ、 5 分間撹袢し、 そのまま減圧下にて濃縮した:. さらに、 生じた結晶をジェチルエー テルにて洗浄し、 白色結晶状の Κ— 2 246塩酸塩を 1 04 m g (0. 24 mm o 1 , 8. 1 %) にて得た
1 H-NMR (400MH z) 1 0. 6 ( 1 H, b s) ， 1 0. 1 ( 1 H， b s) , 8. 24 ( 1 H, d , J = 7. 08 H z) , 7. 99 ( 1 H, d， J = 8. 5 2 H z) , 7. 90— 7. 96 (2 H， m) , 7. 55 - 7. β 7 (3 H. m) , 7. 3 9 - 7. 4 1 (2 H, m) , 7. 1 7 - 7. 1 (2 H, m) , 5. 1 7 - 5. 24 ( 1ト【， m) , 2. 73— 2. 84 (411， m) , 2. 1 1 - 2. 1 8 ( 2 H , m) ， 2. 0 β ( 3 H , d， J = 6. 6 0 l i z ) , 1. 5 7 - 1. 6 2 (4ト [, m) m/ z = 403
(実施例 90) K— 2 () 76の合成
4— トリフルォロメチルチオフエノールし 04 () g ( 5. 8 mmo 1 ) を ァセトニトリル 1 0 m lに溶解させた.， 続いて、 室温にて炭酸力リウム し 0 2
4 g ( 7. 4 0 mm o 1 ) , 1， 5一ジブロモベンタン 0. 8 0 m l ( 5. 8 7 mmo 1 ) を添加し、 同温度にて 1時間撹袢した.： T L Cにて反応終了を確認後、 室温にてァセトニトリル 8 m 1 , 炭酸力リウム 8 5 3 m g (6. 1 7 mmo 1 ) , (R) ― ( + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミン 0. 6 0 m l (3. 6 3 m mo 1 ) をそれぞれ添加し、 8 5 Cにて 1 2時間撹拌した：
反応終了後、 室温にて放冷し水を注加した- _ 続いてクロ口ホルム， 飽和食塩水 にて分液抽出及び洗浄を行い、得られた有機層を硫酸ナトリゥム；こて乾燥させた： さらに、 有機層を減圧にて濃縮し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （ l O O g, クロ口ホルム Zメタノール = 2 00/ 1 ) にて精製し、 薄 黄色透明シ口ッァ状の K一 2 0 7 6を 2 4 0 m g (0. 5 7 mm o 1， 1 7. 7%) にて得た。
続いて、 得られた K— 2 0 7 6を 1 0%—塩酸メタノール溶液に溶解させ、 5 分間撹袢し、 そのまま減圧下にて濃縮した,:， さらに、 生じた結晶をジェチルエー テルにて洗浄し、 白色結晶状の K— 2 0 7 6塩酸塩を 1 1 5 tng (0. 2 5 mm o 1 , 6. 9%) にて得た.
^-NMR (40 0MH z) 1 0. 5 5 ( 1 H, b s) ， 1 0. 0 1 ( 1 H， b s ) , 8. 2 4 ( 1 H, d , J = 7. 0 8 H z ) , 7. 8 9 - 7. 9 9 (3 H， m) , 7. 5 2— 7. 6 6 ( 3 H, m) , 7. 4 4 ( 2 H, d , J = 8. 3 2 H z) ， 7. 2 3 ( 2 H , d . j = 8. 3 2 H z ) , 5. 1 9 ( 1 H, b s) ， 2. 8 2 (2 H, t , J = 7. 0 8 H z ) , 2. 74 ( 2 H, b s) ， 2. 04 ( 3 H, d， J = 6. 3 6 H z ) , 1. 9 6 - 2. 04 ( 2 H, m) , 1. 5 0 - 1.
5 7 ( 2 H. m) , 1. 3 0 - 1 . 3 8 ( 2 H, m) m/ z = 4 1 7
(実施例 9 1 ) K— 2 2 4 3 (N 1. NM —ジ （4一クロ口ベンジル） — 3— ( [ ( 1 R) — 1一 （ 1一ナフチル） ェチル] ァミノ） プロハンァミ ド） の合成 ノペラ一クロ口べンズアルデヒ ド （ 5 0 0 m g， 3. 5 6 m m o 1 ) とパラーク ロロベンジルァミン （ 5 0 3. 6 m g , ： . 5 6 m m o I , 1 . 0 m o 1 e q . ) にチタニゥムテトライソプロホキサイ ド （ 1. 2 6 m l , 4. 2 7 m m () I , 1 . 2 mo I e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹袢した 反応終了後、 反応混合物 をメタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （5 3 8. 7 mg, 1 4. 2 4 mmo 1 , 4. 0 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹袢したつ
反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト濾過した. 残査を齚酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェ チルにて抽出した： 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 溶媒を减圧留去した： 得られたてィルをカラムクロマ卜グラフ ィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 化合物 1 24 (8 1 9 mg、 8 6. 6%) を無色オイルと して得た
M S m/ z ： 2 6 6 1 H-N R δ ： 3. 74 (4 H. d , J = 2. 7， CH. X 2) , 7. 2 4 - 7. 3 0 (8 Η, m, Λ Γ — Η)
上記化合物 1 2 4 (5 0 O m g, 1 - 8 8 mm o ） およひ'トリェチルァミン (0. 3 1 m l , 2. 2 6 mm o 1 , 1. 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルムに 溶解し、 氷冷下ァクリロイルク口ライド （ 1 8 7. 1 m g , 2. 0 7 mm o 1 , 1. 1 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撹袢した. 反応終了後、 反応液 を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した.， クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩 水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得られたオイ ルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 化合 物 1 2 5 (5 7 0. 3 m g、 9 4. 9%) を無色オイルと して得た
M S m/ z ： 320 1 H-NMR δ ： 4. 47 ( 2 Η , s . CHJ . 4. 59 (2 H, s , CHn) , 5. 7 7 ( 1 H， d d, J = 2. 7， 9. 8 H z , CH = CH ， 6. 5 2 ( 1 H. d , J = 2. 7 H z . C H = C H2) , 6. 5 4 ( 1 H， d， J = 9. 8 H z , CH = CHj , 7. 0 8 ( 211, d , J = 8.
1 H z , A r— H) . 7. 1 8 ( 2 H, d， J = 8. 1 H z， Λ r — H) ， 7.
2 9 (2 H, d, J = 8. 1 H z , Λ r -H) , 7. 3 ( 2 II. d， J = 8. 1 H z , A r -H) ―
上記化合物 1 2 5 ( I 00 m g, 0. 1 m m o I ) と （R) — ( + ) — （ 1 —ナフチル） ェチルァミン （64. 2 m g, () . { 8 mm o I , 1. 2 m o 1 q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週間放置し た 反応終了後、 溶媒を减圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマトグラフィ 一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 2 4 3 ( 1 0 6. 6 m g， 6 9. 5 %) を得た:，
M S m/ z ： 4 9 1 1 H- NMR 0 : 1 . 5 1 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z , C H3) ， 2. 6 0 ( 2 H. t , J = 6. 1 H z , C H_J , 2. 8 4 — 2. 9 6 ( 2 H, m, C H.,) ， 4. 3 5 ( 2 H, s， C H_2) , 4. 5 3 ( 2 H， s , C旦且） ， 4. 6 6 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z , C H_) , 7. 0 3 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z , A r —H) , 7. 1 2 ( 2 H. d . J = 8. 3 H z , Λ r -H) , 7. 2 7 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z , A r -H) , 7. 3 0 ( 2 H, d， J =
8. 3 H z , A r -H) , 7 4 7 ( 1 H, t , J = 5 1 H z， A r - H) ，
77. 44 88 ( f 11 H H，- t x， . J T == 5 1 H z , A r— H) ， 7 4 9 ( 1 H， t , J = 5. 1 H z , A r — H) , 7 6 7 ( 1 H, d， J = 5 1 H z . A r — H) ,
7. 7 4 ( 1 H， d . J = δ 1 H z， A r —H) ， 7. 8 7 ( 1 H, d， J =
7. 5 H z , A r - H ) , 7 1 6 ( 1 H， d . J = ' 5 H z , A r - H) , (実施例 9 2) K一 2 2 5 7 (N 1 , N l—ジ [4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンジル] — 3— { ( 1 R) 一 1 一 （ 1 —ナフチル） ェチル] ァミノ } プロパ ンァミ ド） の合成
パラー （トリフルォロメ トキシ） ベンジルァミン （5 0 0 m g， 2. 6 2 mm o 1 ) とパラー （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （4 9 7. 3 m g , 2. 6 2 mm o I , 1 . O m o 1 e q . ) にチタニウムテトライソブロボキサ イド （0. 9 2 6 mし 3. 1 4 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e ノ を力 D L、 至 温にて 4時間撹袢した 反応終了後、 反応混合物をメタノールに溶解し、 水素化 ホウ素ナトリウム （3 9 6. 5 m g , 1 0. 4 8 mm o 1 . 4. 0 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹袢した... 反応終了後、 溶媒を减圧留去した後、 得ら れた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト據過した 残査を酢酸ェチルにて 洗浄し、 滤液と洗液を合わせて齚酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及 び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得 られたオイルをカラムクロマ トグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精 製後、 化合物 1 2 6 ( 8 3 5. 2 m g , 8 7. 5 %) を無色オイルとして得た S m/ v. ： 3 6 5 1 H - N R δ ： : . 8 0 ( 4 H, s , C H ., X 2 ) ， 7. 1 7 (4 H, d， J = 8. 1 H z , A r -H) ， 7. 3 6 (4 H, d , J =
8. 1 H z， A r -H) ,
上記化合物 1 2 6 ( 5 0 0 m g， 1 . 3 7 mm o 1 ) および卜リエチルァミン (0. 2 3 m l , 1 . 6 4 mm o 1 , 1 . 2 m o I e q . ) をク 口ホルムに 溶解し、 氷冷下ァクリロイルク口ライ ド （ 1 3 6. 3 m g , 1 . 5 1 mm o I , 1 . 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撹袢した.:， 反応終了後、 反応液 を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した,， クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩 水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得られたオイ ルをカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 化合 物 1 2 7 ( 5 1 9. 3 m g , 9 0. 5 %) を無色オイルとして得た：
M S m/ z ： 4 1 9 ! H - N R 6 : 4. 5 3 ( 2 H. s , C H„) ， 4. 6 4 ( 2 H, s , C H_J . 5. 7 9 ( 1 II, d d , J = 2. 7 , 9. 5 H z , CH = C HJ , 6. 5 3 ( 1 H， d， J = 2. 7 H z , C H = C H2) ， 6. 5 6 ( 1 H, d , J = 9. 5 H z , C H = C H^) , 7. 1 5 - 7. 3 1 (8 H, m, A r — H) ：
上記化合物 1 2 7 ( 4 5 0 m g , 1 - 0 7 mm o 1 ) と （ R) — ( + ) — ( 1 —ナフチル）ェチルァミン （2 2 0. 7 m g， 1 . 2 9 mm o し 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週間放置し た,:. 反応終了後、 溶媒を减圧留去し、 得られたてィルをカラムクロマトグラフィ ― [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 5 7 ( 3 6 3 m g , 5 7. 3 %) を得た„
MS m/ z ： 5 9 0 1 H - N M R 0 : 1 . 5 0 ( 3 H， d , J = 6. 6 H z , C H∑) ， 2. 6 0 ( H, t , J = 5. 9 H z , C H^) . 2. 8 4 - 2.
9 7 ( 2 H, m, C H_2) , 4. 4 1 ( 2ト I， s， C H ., ) , 4. 5 7 ( 2 H, s , C H ) , 6. 6 5 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z , ' C II) , 7. 1 2 - 7. 2 9
(8 H， m, A r - H) , 7. 4 4 - 7. 5 1 ( H, m, A r - H) , 7. 6 6 ( 1 ト 1' d， J = 6. 8 H v. , Λ r —卜 0 ， 7. 7 ：] ( 1 ト I, d , J = 8. 3 H z , Λ r — H) , 7. 8 β ( 1 1-し d d , .1 = 2. 4 , 7. 1 H z , Λ r — H ) ， 8. 1 7 ( 1 ト I, d , J = 7. 1 H z , Λ Γ — H)
11-1 (実施例 9 3) K— 2 2 5 9 (Ν 1 , Ν 1—ジ [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— ( [ ( 1 R) - - ( 1 —ナフチル） ェチル] ァミ ノ：' ブロハ ンァミ ド） の合成
パラー （トリフルォロメチル） ベンジルァミン （5 00 m g, 2. 8 5 mm o 1 ) とパラー （トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド （4 9 7. 1 m g. 2. 8 5 mm o 1 , 1. O mo 1 e q. ) にチタニウムテトライソブロボキサイ ド (1. 0 1 mし 3. 4 3 mm o 1 , 1. 2 m o I e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹袢した. 反応終了後、 反応混合物をメタノールに溶解し、 水素化ホウ素 ナトリ ウム （4 3 1. 3 m g , 1 1. 4 mm o 1 , 4. O mo 1 e q . ) を力 [] え、 室温にて 1 2時間撹拌した： 反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた 残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ 濾過した： 残査を酢酸ェチルにて洗浄 し、 i慮液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて抽出した、 ^酸ェチル層は、 水及び飽 和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した. 得られ たオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 化合物 1 2 8 (4 5 8. 7 m g, 4 8. 3%) を無色オイルとして得た： MS m/ z 3 3 3 1 H-NMR ό 3. 8 6 (4 Η, s , CH„ X 2) , 7. 4 7 (4 H. d J = 8. l H z A r —H) ， 7. 5 9 (4 H, d J = 8. 1 H z A r—H) :
上記化合物 1 2 8 (4 5 0 m g, 1 . 3 5 m m o 1 ) および卜リエチルァミン (0. 2 3 m l , 1. 6 2 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルムに 溶角？し 氷冷下ァク リロイルク口ライ ド （ 1 3 4. 4 m g 1. 48 mm o 1 , 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撹袢した 反応終了後、 反応液 を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した,. クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩 水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 溶媒を减圧留去した： 得られたオイ ルをカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル、 クロ-口ホルム] にて精製後， 化合 物 1 2 9 (5 1 9. 3 m g , 9 9. 3 %) を無色オイルと して得た
M S / z 3 8 7 1 Π— NMR 6 : 4. 5 9 ( 2 II s , C II.,) , 4. 7 0 ( 2 II , s . C H.,) . 5. 8 0 ( 1 H, d d , J = 3. 7 8. 8 [-[ z , C!1 = C H.,) , β. 5 4 ( 1 トし d J = 3. 7 [I z , C H = C I[.,) , 6. 5 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z , C Η = ΟΗ^) , 7. 2 3 - 7. 64 (8 H, m, A r -H) ：
上記化合物 1 2 9 (8 0 O m g, 2. 0 6 mm o 1 ) と （R) — （ + ) - ( 1 一ナフチル）ェチルァミン（4 2 4. O m g, 2. 4 8 mm o 1 . 1. 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週間放置し た 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマトグラフィ ― [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 2 5 9 (5 8 0.
7 mg, 5 0. 3%) を得た
MS m/ z ： 5 58 1 H-N R δ ： 1. 5 1 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z , CH^) . 2. 6 0 (2 H, t , J = 6. 1 H z , CH^) , 2. 8 5 - 2.
9 8 ( 2 H, m, CH2) , 4. 4 7 ( 2 H, s , C II.,) , 4. 6 4 ( 2 H. s , CH2) . 4. 6 5 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z , CH) , 7. 2 3 (2 H, d. J = 8. 3 H z , A r -H) , 7. 3 1 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z , A r -H) , 7. 44 - 7. 5 1 ( 3 H, m, A r -H) , 7. 5 5 (2 H， d， J = 8. 3 H z , A r -H) ， 7. 5 9 (2 H, d， J = 8. 3 H z , A r -H) ， 7. 6 6 ( 1ト I, d， J = 8. 1 H z . A r -H) . 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z , A r -H) , 7. 8 7 ( 1 H, d d , J = 2. 4 , 8. 1 H z , A r— H) ， 8. 1 8 ( 1 H, d d， J = 2. 4. 8. 1 H z , A r — H) 」
(実施例 94) - 2 2 4 7 ( 1 —ベンジルー N' 1 — (4—クロロベンジル） - 3 - · [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチル〕 ァミノ） ブロハンァミ ド） の合成
4一クロ口べンズアルデヒ ド （5 0 O mg, 3. 5 6 mm o 1 ) とベンジルァ ミン （3 8 1. 2 m g, 3. 5 6 mm υ 1 , 1. 0 m ο I e q . ) にチタニゥ ムテトライソブロポキサイ ド（ 1 . 2 6 m I , 4. 2 7 mm o 1 ， 1 . 2 m () 1 e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した 反応終了後、 反応混合物をエタノール に溶角？し、 水素化ホウ素ナトリウム （5 3 8. 7 m g , 1 4. 24 m m o I , 4. O mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 '2時間撹拌した 反応終了後、 溶媒を減 圧留去した後、 得られた ¾查に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ 卜據過した 残 査を酢酸ェチルにて洗浄し、 攄液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて抽出した g乍 酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 ク ロロホルム] にて精製後、 無色オイル 20 1 (0 72. 6 mg、 6 9. 5%) を 得た MS m/ z ： 23 1
ジベンジルァミン体 2 0 1 ( 300 m g, 1. 2 9 mm o 1 ) およびトリェチ ノレアミン （0. 2 2 mし 1. 55 mm o 1 , 1. 2 m ο 1 e q . ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリ ロイルク口ライ ド （1 2
8. 9 m g， 1. 42 mm o 1. 1. 1 m o 1 e q. ) を加え、 室温にて 30 分撹拌した:. 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した： ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナ :、リウムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去した— 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 ク口口ホルム] にて精製後、 無色オイル 202 (3 72. l mg、 1 00. 0%) を得た MS m/ z : 28 5:
共役ケ トン体 202 ( 1 00. 3mg, 0. 35 mmo ί , 1. 2 m ο 1 e q. ) と （R) — （ + ) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチルァミン （50mg, 0.
2 9 mmo ！ ) をクロロホルムーメタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週 間放置した； 反応終了後、 溶媒を减圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマト グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 24 7
(64. 5 mg, 40. 2%) を得た
MS m/ z : 456, ' H - N R δ : 1. 5 3 ( 3 H, d, J = 6. 7 H z, CH3) , 2 - 60 - 2. 6 7 ( 2 H, m, C H_.,) ， 2. 86 - 2. 95 (2 H， m， C H^) ， 4. 3 9 ( 2 H, d , J = 1 8. 3 H z, CH。） ， 4. 58 ( 2 H, d , J = 1 3. 4 I-I z , CH,) , 4. 6 9 ( 1 H, q , J = B . 7 H z， C_H) ， 7. 04 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z , Λ i"— H) , 一に 1 2 ( 1 ト I, d， J = 6. 7 li z , A r -H) , 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z, A r - H) , 7. 20 ( L [1, d， J = 6. 7 H z, Λ r -M) ， 7. 2 8 - 7.
3 6 ( 5 II, m. Λ r— H) , 7. 4 6 - 7. 5 1 ( Π ΙΙ , m, 八 r一 I[) , 7. β 9 ( 1 H, d， J = 7. ：? II / , A r -11) , 7. 75 ( i ll, d， J = 7.
9 M z , A r -H) , 7. 8 7 ( 1 H, d d， J = 1 . 8, 7. 911 z , Λ r— H) ， 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z , Λ r— H) 〕
(実施例 9 5) K— 2 248の合成
2—ナフ トアルデヒ ド （500mg， 3. 2 0 mm o 1 ) とベンジルァミン （ 3 4 3. 1 m g , 3. 2 () mmo し 1. Omo 1 e q . ) にチタニウムテ トラ ィソブロポキサイ ド （ 1. 1 3 m し 3. 84 mmo 1 , 1. 2 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した： 反応終了後、 反応混合物をエタノールに溶解 し、 水素化ホウ素ナトリウム （484. 2mg, 1 2. 8 mmo 1， 4. Omo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した： 反応終了後、 溶媒を減圧留去 した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト據過した。 残査を酢 酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて抽出した； 酢酸ェチ ル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧 留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロロホ ノレム] にて精製後、 無色オイル 2 0 3 ( 76 9. l mg、 9 7. 1 %) を得た： MS m/ z ： 24 7 ;
ジベンジルァミン体 203 ( 500 m g , 2. 0 2 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 34m l , 2 - 4 3 mmo し 1. 2 m o 1 e q. ) をク コ ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリ ロイルク口ライ ド （2 0 1. 3 m g , 2. 22 mm o 1 , 】 . l mo l e q . ) を加え、 室温にて 3 0 分撹拌した. 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 204 (5 79. 7mg、 9 5. 0%) を得た： MS m/ z ： 30 1
共役ケトン体 204 ( 1 05. 8 mg, 0. 3 5 m m o 1 , 1. 2 m o 1 e q. ) と （R) _ ( + ) — 1 一 （ 1—ナフチル） チルァミン （5 Omg, 0. 29 m m o 1 ) をクロロホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週 間放置した. 反応終了後、 溶媒を减圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ卜 グラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 '24 8 (69. 8 mg, 42. ()%) を得た MS m/ z : 4 72, ' H— NMR 6 : 1. 52 (3ト1, d d , J = 6. 7, 8. 5 H z , CH^) , 2. 6 6 - 2. 6 9 ( 2 H， m, C丄 -Iり） ， 2. 89 - . 00 (2 H, m, CHJ , 4. 5 1 (2 H, d， J = 65. 3 H z, CH.,) , 4. 6 7 ( 1 H, q， .1 =3 6. 7 H z . CH) , 4. 75 (2 H， d， J = 4 8. 2 H z. C_H^) ， 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z， A r -H) , 7. 2 2 - 7. 39 ( 5 H, m， A r -H) ， 7. 4 3 - 7. 5 2 ( 5 H, m. A r — H) ， 7. 58 ( 1 H. d， J = 2 5. 6 H z , A r— H) . 一に 68— 7. 88 (6 H， m, Λ r - H) , 8. 1 7 ( 1 H, d d , J = 7. 9， 2 1. 4 H z， A r— H ) ：,
(実施例 96) K— 2 249の合成
2—クロ口べンズアルデヒ ド （50 Omg， 3. 5 6 mm o 1 ) とベンジルァ ミン （38 1. 2 mg, 3. 5 6 mm o 1， 1. 0 m o i e q . ) にチタニゥ ムテ トライソブロポキサイ ド（ 1. 2 6 mし 4. 2 7mmo l， 1. 2 mo l e q. ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した 反応終了後、 反応混合物をエタノール に溶角军し、 水素化ホウ素ナトリウム （5 38. 7 mg, 1 4. 24mmo 1 , 4. Omo 1 e q. ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した,: 反応終了後、 溶媒を減 圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト濾過した. 残 査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて抽出した. 酢 酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 ク ロロホルム] にて精製後、 無色オイル 205 (42 7. 7 mg、 5 1. 9%) を 得た。 MS m/ z : 2 3 1 - ジベンジルァミン体 2 05 ( 300 mg, 1. 29 m m o 1 ) および卜 リエチ ルァミン （0. 22 m l， 1. 55 m m o 1 , 1. 2 m ο I e q. ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リ ロイルク口ライ ド （ 1 2 8. 9 m g , . 42 mm o 1 , 1. l mo l e q. ) を加え、 室温にて：3 () 分撹拌した. 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去した 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 W
クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 06 (358. 8 mg、 96. 8%) を得た： MS m/ z ： 2 8 5..
共役ケトン体 206 ( 1 00. 3 m g , 0. 35 mm o 1 . 1. 2 m o I e q - ) と （R) — （十） 一 1 — ( 1.—ナフチル） ェチルアミン （5 Omg, 0. 2 9 mmo 1 ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶角？し、 室温にて 1週 間放置した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマト グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 24 9 (6 7. 8 m g , 50. 8%) を得た M S m/ ?. : 4 5 6. 1 H-N. R δ ： 1. 5 3 ( 3 Η, d d， J = 6. 7. 4. 3 H z , CH J ， 2. 5 1— 2. 7 4 (2 H, m, CH^) , 2. 8 5 - 2. 9 8 ( 2 H. m. C_H ， 4. 50 (2 H， d. J = 9. 8 H z , C H^) , 4. 64 ( 1 H, s , C H ) , 4. 6 6— 4. 70 ( 1 H, m, CH) ， 4. 7 8 ( 1 H, s , C H。） ， 7. 1 5 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z， A r—ト i) , 7. 1 9 - 7. 3 9 (8ト L m, A r -H) , 7. 4 5 - 7. 5 1 (3 H, m， A r— H) ， 7. 70 ( 1 H. t , J = 7. 9 H z, A r - H) , 7. 74 ( 1 II， d d , J = 3. 7. 7. 9 H z , A r—H) ， 7. 8 7 ( 1 H， d, J = 7. 3 H z . A r - H) , 8. 1 7 ( 1 H, t , j = 7. 3 H z， A r - H) ,
(実施例 9 7) K— 2 2 50 (N 1 —べンジルーN 1 — (3, 4ージクロ口べ ンジル） 一3— ( [ ( 1 R) — 1 — ( 1 一ナフチル） ェチル： ァミ ノ i ·7ロハン アミ ド） の合成
ベンズァノレデヒ ド （ 3◦ 0 m g， 2. 8 3 mm o 1 ) と ' 3， 4ージクロ口ベン ジルァミン （49 7. 7 m g , 2. 8 3 mmo 1 , 1. O mu l e q . ) にチ タニゥムテ トライソァロボキサイ ド （し 00 m 1 , 3. 39 mm o 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した 反応終了後、 反応混合物を エタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （42 8. 2 m g, 1 1. 2 m m o 1. 4. 0 m o I e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した. 反応終了 後、 溶媒を减圧留去した後、 得られた? 査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト 攄過した.. 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濂液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて 抽出した.， 齚酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を减圧留去した.:. 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シ リカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 0 7 ( 5 6 8 m g , 7 5. 5%) を得た MS m/ z : 2 6 6：
ジベンジルァミン体 2 0 7 ( 3 0 0 m g , 1. 1 3 mm o 1 ) および卜リエチ /レアミン （0. 1 8 9 mし 1. 3 5 mm o l， 1. 2 m o 1 e q. ) をクロ 口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド （1 1 2. 3 m g, 1. 2 4 mm o 1 , 1 . 1 m o [ e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撹拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 0 8 (3 5 8. 3 m g、 9 9. 3%) を得た S m/ 7. ： 3 2 0：
共役ケトン体 2 08 ( 1 0 Om g, 0. 3 1 mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミン （6 4. 2 mg, 0. 3 8 mm o 1 , 1. 2 m ο 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週 間放置した： 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマト グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 2 5 0
( 9 6. 5 m g, 6 2. 9%) を得た：
S m/ z : 4 9 1 , : H- N R 6 : 1 . 5 I ( 3 H， d, J = 6. 6 H z， C ^) . 2. 4 9 - 2. 6 8 (2 H, m, CH2) ， 2. 8 2 - 2. 9 6 (2 H, m. C旦 ） ， 4. 3 8 ( 2 H, d , J = 3 2. 4 H z . CHヮ） ， 4. 54 ( 1 H. s , C Hり） , 4. 6 7 ( 1 H, d， J =4 2. 5 H z , CHj ， 4. 6 6 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z , C且） ， 7. 1 1 ( 1 H， d , J = 6. 6 H z . Λ r -H) , 7. 1 9 ( I H. d , J = 6. 8 H z , Λ r - H) , 7. 2 1 — 7. 4 1 (61-1, m, A r — H) ， 7. 4 3— 7.. 5 1 (311, m, A r一 H) ， 7. 6 7 ( 1 H, d d , J = 2. 0, 7. 1 H z , A r -H) , 7. 74 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z , Λ r—ト ί ) . 7. 8 6 ( I II, d d , J = . 2 , H . 1 H 7. , Λ r -II) , 8. 1 β ( 1 [[, d , J = 7. ： U 1 ， A r -it) ,
(実施例 9 8) K - 2 2 5 1 の合成 ベンズアルデヒ ド （ 3 0 0 m g , 2. 8 3 mm o l ) と 2， 4—ジクロロベン ジルァミン （4 9 7. 7 m g , 2. 8 3 mm o 1 , 1. 0 m o 1 e q . ) にチ タニゥムテ '、ライ ソブロホキサイ （ 1. 0 0 m l , 3. 3 9 mm o 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した： 反応終了後、 反応混合物を エタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （4 2 8. 2 mg. 1 1 . 3 2 m mo 1 , 4. 0 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した： 反応終了 後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査に齚酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト 滤過した.： 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマ：、グラフィー [シ リカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 0 9 (4 6 9 m g , 6 2. 4%) を得た： MS m z : 2 6 6
ジベンジルァミン体 2 0 9 ( 3 0 0 m g , 1 . 1 3 mm o 1 ) および卜リエチ ルァミン （0. 1 8 9 mし 1 . 3 5 m m o 1 , 1. m o 1 e q . ) をクロ 口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リ ロイルク口ライ ド （ 1 1 2. 3 m g , 1. 2 4 mm o 1 , 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した： クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した. 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 1 0 ( 3 1 1. m g , 8 6. 3%) を得た。 MS m/ z ： 3 2 0 ;
共役ケトン体 2 1 0 ( 1 00 m g , 0. 3 1 m m o 1 ) と （ R ) — ( + ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミン （ 64. 2 m g , 0. 3 8 m m ο 1 , 1. 2 m o I e q . ) をクロロホルムーメタノール （4 ： 1 ) に溶解し、 室温にて 1週 間放rS置lし.†た-.-. 反 ^応^終終了了 ¾後 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマト グラフィ一 [シリ力ゲル クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 5 1 ( L 2 β . 7 m y, , 8 2 6%) を得た
M S / 7, : 4 9 1 , M-NM 0 : 1 . 5 1 CHI, d d , J = 2. 5.
6. 6 H z , C 11., ) 5 1 - . 5：} ( m, C【に,） 2. 4
12t 6 8 ( 1 H， m, C旦 ） , 2. 8 4 - 2. 9 6 ( 2 H, m， C ） , 4. 4 6 ( 2 H, d , J = 1 3. 4 H z , C H2) , 4. 6 0 ( 1 H， s . CH^) , 4. 6 5 — 4. 6 8 ( 1 H, m, C H) ， 4 · 6 9 ( 1 H, s . C Hり） , 7. 1 3 ( 1 11, d , J = 7. 3 H z . A r - H) . 7. 1 7 - 7. 3 9 ( 7 H, m. A l- - H) ， 7. 4 4 - 7. 5 0 ( 3 H, m. A r — H) ， 7. 6 7 ( 1 H. t , J = 7. 3 H z , A r - H) . 7. 7 3 ( 1 H, d d， J = 3. 7， 7. 9 H z . A r — H) ， 7. 8 6 ( 1 H， d， J = 7. 3 H z , A r — H) ， 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z . Λ r -H) ,
(実施例 9 9 ) K一 2 2 5 2の合成
ベンズアルデヒ 'く （ 5 0 () m g , 4. 7 1 mm ο 1 ) と 3—クロ口ベンジルァ ミン （ 6 6 7. 2 m g , 4. 7 1 mm o 1 , 1 . 0 m o 1 e q . ) ;こチタニゥ ムテ トライソブロホキサイ ド（ 1 . 6 7 m l , 5. 6 5 mm o l， 1 . 2 m o l e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した： 反応終了後、 反応混合物をエタノール に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （7 1 2. 7 m g , 1 8. 8 4 mm o 1 , 4. O m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した， 反応終了後、 溶媒を減 圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト濾過した： 残 査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて抽出した： 酢 酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 ク ロロホルム] にて精製後、 無色オイル 2 1 1 ( 9 3 0. 5 m g、 8 5. 2 %) を 得た S m/ z : 2 3 1 :
ジベンジルァミン体 2 1 1 ( 5 0 O m g , 2. 1 6 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 3 6 m l， 2. 5 9 m m o 1 , 1 . m ο 1 e q . ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リロイルク口ライ ド （2 1 4. 8 m g , 2. 7 mm o 1 , 1 . 1 m ο 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0 分撹拌した 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した. ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去した. 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 1 2 ( 3 0 8. δ m g , 5 0. 0 %) を得た MS m/ z ： 2 8 5.
共役ケトン体 2 1 '2 ( 1 0 0 m g . 0. 3 5 m m o ！ ) と （R) - ( + ) — 1 ― ( 1—ナフチル） ェチルァミン （ 7 1. 8 m g, () . 4 2 mm 1 , 1. 2 m o 1 e q . ) をクロロホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶角？し、 室温にて 1週 間放置した 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ卜 グラフィ一 ：シリカゲル、 クロ口ホルム にて精製後、 無色オイル K一 2 2 5 2
(8 5. 0 mg, 5 3. 2 %) を得た：
M S m/ z : 4 5 6 , 1 H - M R δ 1 . 5 0 ( 3 H , d , J - 6. 6 H z , C U∑) , 2. 6 1 (2 H, d t . J 6. 1 . 2 1 - 0 H z . C H。） ， 2. 8 2 - 2. 9 6 ( 2 H， m. C Η_^) . 4 4 0 ( 2 H. d , J = 1 9. 3 H z . CH. ) ， 4. 6 0 ( 2 H, d . J = 1 3 7 H z . C H_,) . 4. β 6 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z , CH) ， · 1 3 (2 H, d , J = 7. 1 H z , A r — H) , 7. 2 0 - 7. 3 7 ( 7 II , m A r — H) ， 7. 4：¾ - 7. 5 1 (3 H, m.
A r— H) . 7. 6 8 ( 1 H. d , J = 8. 1 H z . Λ Γ — H) ， 7. 7 3 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z , A r -H) , 7. 8 6 ( 1 H, d d , J = 2. 2 , 7. 3 H z , A r -H) , 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z , A r 一 H) ,
(実施例 1 00) K— 2 2 5 3の合成
3 _クロ口べンズアルデヒ ド （5 0 O mg, 3. 5 6 m m o 1 ) と 3—クロ口 ベンジルァミン （5 0 3. 7 m g , 3. 56 mm o 1 . 1 . 0 m o 1 e q . ) にチタニウムテトライソプロボキサイ ド （ 1. 2 6 m l . 4. 2 7 mmo 1 , 1. 2 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した 反応終了後、 反応混合物 をエタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリ ウム （5 3 8. 7 m g , 1 4. 2 4 mm o 1 , 4. O mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 '2時間撹拌した.， 反応終 了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト濂過した 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 '慮液—と洗液を合わせて酢酸ェチルに て抽出した. 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムに て乾燥後、溶媒を减圧留去した 得られたオイルをカラムクロマトグラフィ一 [シ リカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 1 ( 7 5 6. 5 m g , H
0. : %) を得た MS m/ z : 2 6 6 ジベンジルァミン体 2 1 3 ( 5 0 0 m g , 1. 8 8 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 3 1 mし 2. 2 6 mm o I , 1. 2 m ο 1 e q . ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド （ 1 8 7. 1 m g, 2. 0 7 mm o 1 . 1. 1 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0 分撹拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した： ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を减圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 1 4 (5 9 5. 3 m g , 9 8. 8%) を得た. MS m/ z ： 3 2 0.
共役ケトン体 2 1 4 ( 1 0 0 m g, 0. 3 1 mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1 一 ( 1 一ナフチル） ェチルァミン （ 64. 2 m g , 0. 3 8 mm o 1 , 1. 2 m o I e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週 間放置した. 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ卜 グラフィ一 こシリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 5 3 (9 6. 5 m g, 6 2. 9 %) を得た。
MS m/ z : 4 9 1 , 1 H-N R 6 : 1 . 5 1 ( 3 H, d, J = 6. 1 H z , CH ) ， 2. 58 ( 2 H, t， J = 6. 1 H z , CH„) , 2. 8 5 - 2. 97 (2 H. m, CH ) , 4. 38 (2 H. s , CH^) . 4. 57 (2 H. d , J = . 1 H z , C旦 ） , 4. 6 δ ( 1 H. q , J = 6. 1 H z , C H_) , 6. 9 9 ( 1 H, d， J = 5. 5 H z . A r - H) , 7. 0 8 ( 1 H, d， j = 6. 1 H z . A r -H) , 7. 1 1 ( 1 H, s , A r -H) , 7. 2 0 ( 1 H, s , A r - H) , 7 . 2 3 - 7. 2 7 ( 4 H, m. Λ Γ — H) , 7. 4 4 - 7. 4 9 ( 3 H. m, A r -H) ， 7. 6 7 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z , A r - H ) , 7. 7 2 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z， Λ r - H) , 7. 8 5 ( 1 ト d , J = 7. 9 H z， A r—H) ， 8. 1 8 ( 1 H, d， J = 7. 9 II z , A r — H) (実施例 1 0 1 ) K— 2 '2 54の合成
2 —クロ口べンズアルデヒ ド （ 5 00 m κ， 3. 5 6 m m o I ) と： —クロ口 ベンジルァミン （ 5 0 3. β m g , 3. 5 6 m m o I , 1 . 0 m I e q . ) にチタニウムテ 卜ライ ソブロホ'キサイ ド （し 2 5 m l . 4. 2 7 mm o [ , 1 . 2 mo I e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した， 反応終了後、 反応混合物 をエタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （5 3 8. 7 m g , 1 4. 2 m mo 1 , 4. O m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した,. 反応終了 後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残查に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト 據過した: 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナ、リウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマ グラフィ一 [シ リカゲル、 クロ口ホルム： にて精製後、 無色オイル 2 1 5 (6 3 2. 6 m g、 6 6. 9 %) を得た- VI S m/ z ： 2 6 6 - ジベンジルァミン体' 2 1 5 ( 4 00 m g , 1. 5 0 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 2 5 m l , 1. 8 () mm o l . 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リ ロイルク口ライ ド （1 4 9. 7 m g, 1. 6 δ mm o 1 , 1 . 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0 分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した： ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 1 6 (3 9 1 . 7 mg、 8 1. 2 %) を得た： ：lS m z ： 3 2 0
共役ケトン体 2 1 6 ( 1 0 0 m g , 0. 3 1 mm o 1 ) と （R) — ( + ) 一 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミン （6 4. 2 m g, 0. 3 8 mm o 1 , 1. 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週 間放置した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマト グラフィ一 [シリ カゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 5 4 ( 7 2. 7 mg, 4 7. 4%) を得た
M S m/ z ： 4 9 1 , 1 [ I - N M R δ ： 1 . 4 9 (3 Η, d , J = 6. 6 M z , CH_3) , 2. 5 3 - 2. 6 0 ( 2 H . m. C H.,) , 2. 8 . - 2. 9 3 ( 2 卜 1， m, C H^) , 4. 5 7 ( 211, s . C U^) . 4. 6 4 ( 1 i f, q , J = 6. 6 H z , C上 I.,) , 4. 7 7 (211, s . C H_^) . 7. 1 - 7. 8 ( 8 [■ [ , m, Λ r— H) ， 7. 44— 7. 5 1 (： U【， m. Λ r - II) , 7. β 6 ( I II, d, J = 6. 6 H z , A r -H) ， 7. 7 2 ( 1 H, d， J = 8. 1 II z , A r 一 H) ， 7. 8 5 ( 1 H， d d , J = 2. 4, 一に 1 H z , A r - H ) , 8. 1 4 ( 1 II, d d, J = 2. 2， 7. H z , A r -H) ;
(実施例 1 0 2) K - 2 2 5 6の合成
4—フルォロベンズアルデヒ ド （4 84. 2 mg, 3. 9 O mmo 1 ) と 4— フルォロベンジルァミン （5 0 0 m g, 3. 9 0 mm o 1 . 1. 0 m o 1 e q . ) にチタニウムテトライソァロボキサイ ド （ 1. 3 8 m l， 4. 6 8 mmo 1. 1. 2 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した： 反応終了後、 反応混合物 をエタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （5 9 0. 1 m g, 1 5. 6 m m o 〖， 4. O m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した 反応終了 後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト 濾過した 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて 抽出した. 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー ：シ リカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 1 7 ( 7 8 3. 2 mg. 8 4. 0%) を得た S m/ z : 2 3 3。
ジベンジルァミン体 2 1 7 ( 5 00 m g , 2. 1 5 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 3 6 m l . 2 - 5 8 mm o 1 . 1 . 2 m o I e q . ) をクコロ ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リ ロイルク口ライ ド （2 1 3. 6 mg, 2. 3 6 mm o 1 , 1 . 1 m ο 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0 分撹拌した. 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した. ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 1 8 (5 7 2. 6 m g、 8 6. 8%) を得た. S / z : 2 8 7」.
共役ケトン体 2 1 8 ( 8 0 0 m g , I . 6 3 mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミン （ 3 3 4. 7 m g , 1 . 9 5 mm o 1 ， 1 . 2 mo I e q . ) をクロロホルムーメタノール （4 ： 1 ) に溶解し、 室温にて 1 週間放置した 反応終了後、 溶媒を减圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ 卜グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— '2 2 5
6 (3 7 5. 1 m g, 4 8. 2 %) を得た：
IS m/ z ： 4 5 8, 111 - N R δ ： 1. 5 0 ( 3 H. d , J = 6. 6 H z , CH3) ， 2. 6 0 (2 H, l , J = 6. 1 H z , C Hつ） ， 2. 8 4 - 2. 9 6 ( 2 H, m, C_H^) ， 4. 3 6 ( 2 H, s . CH.,) , 4. 5 4 ( 2 H, s， C ^) , 4. 6 6 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z , CH_) , 6 . 9 5 - 7. 0 9 (6 H. m. A r -H) , 7. 1 6 ( 1 H. d . J = 8 . 8 H z , A r— H) ， 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z , Λ Γ — H) , 7. 4 3— 7. 5 1 ( 3 H. m, A r -H) , 7. 6 7 ( 1 H , d . J = 6. 6 H z , A r _H) . 7. 7 3 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z， A r - H) , 7. 8 7 ( 1 H. d d , J = 2. 4,
7. 0 H z . Λ r— H) , 8. 1 7 ( 1 H. d d . J = 2. 0 , 7. 3 H z . A r -H) ：
(実施例 1 0 3) K— 2 2 6 1の合成
3—クロロべンズアルデヒ ド （9 9 2. 7 m g , 7. 0 6 mm o 1 ) と 4ーク ロロベンジルァミン （ 1 g, 7. 0 6 mm o i . 1 . 0 m o 1 e q . ) にチタ 二ゥムテトライソブロポキサイ ド （ 2. 5 m l . 8. 4 7 mm o 1 , 1. 2 mo 1 e q. ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した： 反応終了後、 反応混合物をエタ ノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリ ウム （ 1 . 0 6 8 3 g， 2 8. 2 4 mm o 1 , 4. 0 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した： 反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ 卜濾過 した ·， 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 ^液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて抽出 した.:， 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥 後、 溶媒を減圧留去した， 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリカ ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル ' 2 1 9 ( 1 . 5 8 4 7 g、 8 4. 4%) を得た， VI S m/ z : 2 6 6 "
ジベンジルァミン体 2 1 9 ( 1 . 3 g， 4. 8 9 mm o I ) およびトリェチル ァミン （（）. 8 2 m I , 5. H β m m ) I , 1 . m o I e q . ) をクロロホ ルムに溶解し、氷冷下クロロホルムに溶解したァクリ口イルク口ライ ド（4 8 6. β mg, 5. ·Ί 8 mm I， 1 . 1 m o I e q . ) を加え、 室温にて 3 ()分撹 拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ 口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 2 0 ( 1. 2 9 6 7 g、 8 2. 7%) を得 た. S m/ z : 3 2 0:
共役ケトン体 2 2 0 ( 1 g， 3 - 1 3 mm o 1 ) と （R) — （+) — 1 — （ 1 一ナフチル） ェチルァミン （6 4 2. 2 m g , 3. 7 5 mm o 1 . 1. 2 m o 1 e q. ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週間放置し た 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマトグラフィ — [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 2 6 1 (6 2 4. 8 mg . 4 0. 7%) を得た
S m z : 4 9 1. Ή - N M R δ : 1. 5 0 ( 3 H， d , J = 6. 6 H z， CH3) , 2. 5 4 - 2. 6 3 ( 2 H, m. CH.,) ， 2. 8 2 - 2. 9 6 (2 H， m, CH , 4. 3 6 (2 H, d , J = 4. 4 H z . C H_^) ， 4. 5 5 (2 H, d , J = 2. 9 H z , CH„) , 4. 6 5 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z , C 旦） ， 7. 04 ( 2ト I' d， J = 8. 6 H z , Λ r - H) . 7. 1 3 (2 H, d , J = 8. 6 H z , A r - H) , 7. 1 8— 7. 3 1 (4 H, m, A r— H) ， 7. 44 - 7. 5 1 (3 H, m. A r -H) , 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z , A r— H) ， 7. 7 3 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z , Λ r - H) . 7. 8 5 ( 1 H, d d , J = 2. 2 H z , J = 7. 3 H z， A r — H) ， 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z , A r -H) ：
(実施例 1 04) K— 2 2 6 2 (Ν 1 - (2—クロ口ベンジル） 一N 1 — （4 一クロ口ベンジル） 一 3— ί [ ( 1 R) — 1 — （ 1 一ナフチル） ェチル] ァミノ） プロハンアミ ド） の合成
2—クロ口べンズアルデヒ ド （9 9 2. 7 m g,' 7. 06 mmo I ) と 4—ク 口口ベンジルァミン （ t g , 7. 0 6 mm υ 1 . 1 . 0 m o I e q . ) にチタ 二ゥムテトライソフロホキサイ ド （ 2. 5 m I , 8 - 4 7 mm () I . 1 . 2 mo I e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した 反応終了後、 反応混合物をエタ ノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 . () 6 8 3 g， 2 8. 2 4 mm () 1 , 4. 0 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した： 反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト濾過 した 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濂液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて抽出 した. 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥 後、 溶媒を減圧留去した- 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカ ゲル、 クロ口ホルム—」 にて精製後、 無色オイル 2 2 1 ( 6 7 3. 6 m g、 4 0 %) を得た： -MS m/ z ： 2 6 β
ジベンジルァミン体 2 2 1 ( β 0 0 m g , 2. 2 6 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 3 8 m l ， . 7 1 mm o I , 1 . 2 m ο 1 e q . ) をク ロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リ ロイルク口ライ ド （2 2 4. 6 m g , 2. 4 8 mm o し 1 . 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0 分撹拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した： ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナ：トリウムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去した 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム〕 にて精製後、 無色オイル 2 2 2 ( 6 8 4. 2 m g、 9 4. 8 %) を得た： MS m/ z ： 3 2 0—
共役ケトン体 2 2 2 ( 5 0 0 m g , 1 . 5 6 mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミン （3 2 1 . 1 m g , 1 . 8 8 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1 週間放置した： 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 6 2 ( 5 5 2. 4 m g , 7 2. 0 %) を得た
S m/ X : 4 9 1 . ' H - N M R 6 : 1 . 5 6 ( 11, d . J = 6. 6 II z， C H.:j) . 2. 5 1 - 2. 7 2 ( 2 H. m, C H_„) . 2. 8 3 - 2. 9 8 ( 2 H， m, C M.,) , 4. 4 3 (】 H, s , Cjl ） ， 4. 4 8 ( I II, s , C H ,) , 4. 5 6 ( 1 H, d , J = 4. 5 H z , C旦 ） ， 4. 6 8 - 4. 7 2 ( 1 H , m. C H.) . 4. 7 3 ( I I I, d , J = 5. 6 I I z . し'丄し.） ， 7. 0 5 ( 1 II, d . J = H . 3 11 z , Λ r — [ 1 ) , 7. I 5 ( 1 H, cl , J = H . ； i i i , Λ r -H) , 7. 2 0 - 7. 3 9 m. Λ r - f [ ) , 7. 4 5 — 7 , 5 2 ( 3 H, m， A r - H) , 7. 68 ( 1 H, d , J = 6. 3 H z， A r—H) , 7. 75 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z, A r—H) . 7. 8 7 ( 1 H. d. j = 7. 1 H z , Λ r— H) ， 8. 1 4 ( 1 H， d， J = 6. 6 H z， A r—H) (実施例 1 05) K— 2 2 64 ( 1 - (3. 4ージクロ口ベンジル） 一 N 1 - [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— ( [ ( 1 R) - 1 - ( 1—ナ フチル） ェチル] ァミノ 1 アロハンアミ ド） の合成
3, 4—ジクロ口べンズアルデヒ ド （ 1 g， 5. 7 1 mmo 1 ) と 4一トリフ ルォロメチルベンジルァミン （ 1 g , 5. 7 1 mm o 1 , 1. 0 m ο 1 e q. ) にチタニウムテ卜ライソァロポキサイ ド （ 2. 0 2m l , 6. 8 6 mm o 1 , 1. 2mo 1 e q. ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した： 反応終了後、 反応混合物 をエタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （8 64. 6 m g , 22. 8 6 mm o 1 , 4. 0 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した. 反応終 了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた浅査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト濾過した 残査を 酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェチルに て抽出した： 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムに て乾燥後、溶媒を減圧留去した：得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シ リカゲル、 クロロホルム] にて精製後、 無色オイル 2 2 3 ( 1. 66 8 g、 8 7. 4%) を得た：
S m/ z : 3 34. 1 H— NVIR δ ： 3. 75 ( 2 H, s . CH2) , 3. 84 ( 2 H, s, CHJ , 7. 1 7 ( 1 H， d d , } = 2. 2. 8. 3 H z .
A r— H) ， 7. 39 ( 2 H, d, 8. 3 H z . A r— H) ， 7. 4 5 ( 1 H. d, J =8. 3 H z . A r— H) , 7. 46 ( 1ト i, d， J =2. 2 H z, Λ r 一 H) , 7. 59 (2 H, d, J = 8. 3 H z , A r—H)
ジベンジルァミン体 22 3 ( 800 m g , 2. :¾ 9 m m o 1 ) およびトリェチ /レアミン （0. 4 m l， 2. 8 7 mmo 1 , 1 . 2 m ο 1 e q. ) をクロロホ ルムに溶解し、氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリ 口イルク口ライ ド（2 3 8.
4 m g , 2. 63 mmo I， 1 - 1 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 ϋ分撹 拌した 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて?先浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル、 クロ 口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 2 4 ( 9 3 0 m g , 1 0 0. 0%) を得た. MS m/ z : 3 8 8 , 1 H— NMR δ ： 4. 5 4 ( 2 H, d， j = 4 2. 0 H z , CH^) ， 4. 64 (2 H. d . J = 3 9. 0 H z . C_H.J , 5. 7 9 - 5. 8 2 ( 1 H, m. CH = CH ） . 6. 5 3 - 6. 6 0 ( 2 H, m. C H = CH ) ， 7. 2 3 - 7. 4 5 ( δ H, m, A r -H) , 7. 5 8 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z , A r — H) , 7. 6 3 ( 1 H, d . J = 7. 8 H z , A r - H) , 共役ケトン体 2 2 4 ( 8 0 0 m g . 2. 0 β mm o 1 ) と （ R ) — （ ） 一 1 ― ( 1 一ナフチル） ェチルアミン （3 8 7. 7 mg, 2. 2 6 mmo 1 , 1. 1 mo 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1 週間放置した， 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ 卜グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色才ィル K一 2 2 6 4 (8 0 7. 4 mg, 7 0. 1 %) を得た,：
MS m/ z ： 5 5 9 , 1 H-N R δ ： 1 . 5 1 ( 3 H. d . J = 6. 6 H z , CHJ ， 2. 5 9 ( 2 H, t , J = 6. 1 H z , C H。） ， 2. 8 5 - 2. 9 8 ( 2 H， m， C_H ) ， 4. 4 1 ( 2 H, d , J = 4 2. 0 H z , CHj .
4. 5 8 (2 H, d， J : 3 8. 1 H z , CH„) , 4. 6 6 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z， CH) ， 7 1 9 ( 1 H， d , J = 2. 0 H z , A r -H) , 7.
2 2 ( 1 H, d, J = 8 3 H z， A r - H ) . 7. 3 0 ( 2 H, d， J = 8.
3 H z , Λ r -H) , 7. 44— 7. 5 2 (3 H, m. Λ r - H ) , 7. 5 5 ( 1 H， d . J = 8. 3 H z A r - H ) , 7. δ 9 ( 1 11, d， J = 8. 3 H z , A r— H) , 7. 6 6 ( 1ト i， d , J = 7. 1 H z , A r - H ) , 7. 74 ( 1 H, d， ] = 8. 3 H z , A r - H ) , 7. 8 6 ( 1 FI, d d , J = 2. 9, 6 - 6 H z , Λ r -H) , 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 3ト 1 z， Λ r —II) ― (実施例 1 06) K— 2 2 6 5 (Ν 1 , Ν 1 —ジ （3 , 4—ジクロ口ベンジル） - - { [ ( l R) - l - ( l 一ナフチル） ェチル] ァミ ノ） フ口パンァミ ド） の合成
'Λ , 4ージクロ口ベンズァルデヒ ド （ 5 () 0 m g , 2. H 6 m m o 1 ) と： 4—ジクロロベンジルァミン （（）. 3 8 2 m し 2. 8 6 m m o I ) にチタニゥ ムテトライソプロポキサイ ド（ 1 . 5 1 mし 5. 1 4 mm o 1 , 1 . 8 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 2 8時間撹拌した， 反応終了後、 反応混合物をエタノー ルに溶解し、 水素化ホウ素ナトリ ウム （4 4 3 m g， 1 1 . 4 4 mmo 1 , 4. O m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 2 0時間撹拌した. 反応終了後、 溶媒を减 圧留去した後、 得られた残査にクロ口ホルム、 水を注加し、 セラィ 卜濾過した. 残査をクロ口ホルムにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせてクロロホルムにて抽出し た： クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥 後、 溶媒を减圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリカ ゲル、 へキサン ：醉酸ェチル （9 : 1 — 4 : 1 ) ] にて精製後、 無色オイル 2 2 5 ( 7 1 2. 2 m g , 7 4. 3 %) を得た—
S m/ z ： 3 3 5 , 1 H - NMR δ ： 3. 7 4 (4 Η, d , J = 2. 7. C H^X 2 ) , 7. 1 7 ( 2 11， d d , J = 2. 0， 8. 3 H z . A r - H) . 7. 3 9 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z , A r -H) , 7. 4 4 ( 2 H, d， J = 2. 0 H z , A r -H) ,
ジベンジルァミン体 2 2 5 ( 3 1 5 m g , 0. 9 4 mm o 1 ) およびトリェチ ノレアミ ン （ 0. 1 6 m l , 1 . 1 3 mm o 1 . 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド （9 4 m g , 1 . 0 4 mm o 1 , 1 . 1 m o I e q . ) を加え、 室温にて 1時間撹拌 した， 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した,： クロロホ ルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 溶媒を減 圧留去した 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口 ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 2 6 ( 3 4 7. 1 m g , 9 4. 9 %) を得た- VI S / z 3 8 9 , ' H- N R δ : 4. 4 7 ( 2 Η, s , C Η ) ， 4.
5 8 ( 2 H, s , C_H.J , 5. 5 8 ( 1 H' d d , J = 5. 9， β . 6 H z ,
C H = C H_„) , 6. 5 2 ( 1 I I, d . J = 5. 9 H z， C_H = C II2) , 6. 5 2 ( 1 1-し d , J = 6. 6 H z , C H = C H.,) , β . 9 9 ( 1 H, d， J = 7.
6 H z . Λ r -II) , 7. 0 H ( I I I, d， J = 7. 6 H z , Λ r — H) ， 7. 2 3 ( 1 I I, s , Λ r - ί I ) , 7. ：3 2 ( I I I , s , Λ r - I I) , 7. 3 9 ( 1 II. d , J = 7. H 11 z , 八 r — Π) , 7. 4 4 ( I I I, d , J = 7. 3 Ϊ I z , A r— H) .，
共役ケトン体 2 2 6 (2 8 O m g , 0. 7 2 mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミン （ 1 4 8 m g， 0. 8 6 4 mm o し 1. 2 m o 1 e q . ) をクロロホルムーメタノ一ル （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 8日 間放置した:， 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマト グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 6 5 (3 1 4. 1 mg. 7 7. 9%) を得た 続いて、 得られた K— 2 2 6 5 (2 0 1. 7 m g、 0. 3 6 mmo 1 ) を 1 0 %—塩酸一メタノール溶液に溶解させ、 1 0分間撹拌し、 そのまま減圧下にて濃縮した： さらに生じた結晶をエタノール 一水で再結晶し無色結晶、 K一 2 2 6 5塩酸塩 （ 1 8 8. 2 mg, 8 7. 6%) を得た：
M S m/ z ： 5 6 0. ! H - N R 6 : 1. 5 6 ( 3 li, d, J = 6. 6 H z , C旦 3) ， 2. 5 5 - 2. 6 3 ( 2 H, m. CH„) . 2. 8 6 - 2. 9 9 (2 H, m, C ^ ， 4. 3 5 (2 H, s , C旦, ,） ， 4. 5 1 ( 2 H， s， CH^) ， 4. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z， C H_) . 6. 9 4 ( 1ト I, d d, J = 2. 2， 8. 3 H z , A r - H ) , 7. 0 4 ( 1 H, d d , J = 2. 2， 8. 1 H z , A r -H) , 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z , A r — H) ， 7. 2 7 ( 1 H， d, J = 2. 0 H z， Λ Γ H) ， 7. 3 7 ( 1 H， d , J = 8. 1 H z , A r -H) , 7. 4 0 ( I II, d, J = 8. 3 H z . A r —H) ， 7. 4 5 - 7. 5 2 ( 3 H, m, A r -H) , 7. 6 8 ( 1 H, d , J = 6. 6 H z , A r -H) , 7. 7 5 ( 1 H， d, j = H . 1 H z , A r - H) ， 7. 8 7 ( 1 II, d d , J = 2. 2, 7. 3 H z , Λ r — H ) . 8. 1 5 ( 1 11, d , J = 7. 3 H z . A r -H) ：
(実施例 1 0 7) K - 2 2 6 β (Ν 1 - (4—クロ口ベンジル） 一 N 1 — [4 一 （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3— ί [ ( 1 R) 一 1 — ( 1—ナフチル） ェチル] ァミノ I ブロハンァミ ド） の合成
4— (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド （ 1 g， 5. 74 mm o 1 ) と 4一クロ口ベンジルァミン（ 8 1 ： 2 m κ , 「) . 74 mm o I , 1 . 0 m o I e q . ) にチタニウムテ トライソフロホキサイ ド （2. 0 3 m I , 6. H 9 mm o 1 , 1 . m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した,， 反応終了後、 反 応混合物をエタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （8 6 8. 6 m g . 2 2. 9 6 mm o 1 , 4. 0 m ο 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した， 反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ 卜濾過した： 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェ チルにて抽出した： 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナ、リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した.: 得られたオイルをカラムクロマトグラフ ィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 2 7 ( 1 . 6 2 6
7 g、 9 4. 5 %) を得た.
MS m/ z : 2 9 9 , 1 H- N R δ ： 3. 7 7 ( 2 H, s , C H.) , 3.
8 4 ( 2 H, s , C旦 ） . 7. 2 7 (2 H. d . j = 9. 011 z . Λ r - H) , 7. 3 0 ( 2 H， d , J = 9. 0 H z， A r -H) ， 7. 4 6 ( 2 H. d , J = 8. I H z , A r — H) . 7. 5 8 ( 2 H， d . J = 8. 1 H z . A r —H) ジベンジルァミン体 2 2 7 ( 8 0 O m g , 2. 6 7 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 4 5 mし 3. 2 0 mm o 1 , 1 . 2 m ο 1 e q . ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド （2 6 5. 7 m g , 2. 9 4 mm o 1 . 1 . 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0 分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した.. ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナ リ ゥムにて乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 2 8 ( 9 3 8. 5 m g、 9 9. 3 %) を得た。
MS m/ z : 3 5 3 , '' H- NMR δ ： 4. δ 3 ( 2 M. d , J = 2 6. 8 Η ζ , C U^) , 4. 6 5 ( 2 11, d， J = 2 4. 4 Η ζ , C Η_2) , δ . 7 9 (】 Η, d d , ] = 2. 4 , 9. 8 H z , C Η = 0_Η^) . 6. 5 0 ( 1 Η, d d， J = 2. 4， 1 6. 6 Μ ζ , Cj = C H.J ， β . 5 9 ( 1ト【， d d , J = 9. 8 , I 6. β H z , C 11 = C \±1) , 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z . Λ r — ί ΐ) , 7. 1 ( I I I, d , J = 8. 3 H z , Λ r — [[) , 7. 2 7 ( i ll. d , J = 8. M z , Λ r — H) , 7. 2 9 ( I I [ , d . J = H . 3 hi z , Λ r 一 H) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z , A r -II) ， 7. 36 ( 1 H， d , J = 6. 8 H z, Λ r -H) , 7. 57 ( 1 H , d, J = 7. 8 H z , A r 一 H) , 7. 62 (1 H， d， J = 7. 8 H z , A r—H) .
共役ケ トン体 228 (80 Omg, 2. 26 m m o 1 ) と （R) - ( + ) 一 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミン （425. 4 m g, 2. 48 mm o i , 1. 1 mo 1 e q. ) をクロロホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1 週間放置した： 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 226 6 (981. 5mg, 82. 8%) を得た- MS m/ z ： 524 , 1 H— NMR δ ： 1. 52 ( 3 H, d . J = 6. 6 H z , CH^) , 2. 57 - 2. 64 ( 2 H， m, C H_£) , 2. 84 - 2. 97 (2 H, m, CH^) , 4. 41 (2 H, d， J = 23. 9 H z . CH^) ， 4. 59 (2H, d, J = 24. 9 H z , CH ) , 4. 67 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z， C旦） ， 7. 04 ( 1 H, d， J = 8. H z , A r— H) ， 7. 1 3 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z , A r—H) , 7. 2 1 (1 H, d . J = 8. 3 H z , A r -H) , 7. 26- 7. 3 1 ( 3 H, m. A r - H ) , 7. 44- 7. 5 1 (3H， m, A r—H) ， 7. 55 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z . A r—H) , 7. 59 (1 H， d， J = 8. 1 H z , A r—H) , 7. 67 ( 1 H, d d, J = 3 - 0, 6. 6 H z , A r—H) , 7. 74 ( 1ト i, d , J = 8. 1 H z , Λ r一 H) ， 7. 87 ( 1 H, d d, J =2. 0. 8. 1 H z, A r - H) , 8. 1 7 (1 H, d， J =8. 1 H z， A r— H) 」
(実施例 108) K— 2267 (N l _ (4—クロ口ベンジル） 一 N 1— (3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 3— ( [ ( 1 R) - I - ( 1 —十フチル.） ェチル] 了 ミ ノ } ブロハンァミ ド） の合成
4—クロ口ベンジルァミン （ l g， 7. 06 mm o 1 ) と 3， 4ージクロ口べ ンズアルデヒ ド （1. :56 g， 7. 77 mm o I , 1. 1 m ο 1 e q. ) をメ タノールに溶解し、 Mg SO ( l . 02 g , 8. 47mm o I . 1. 2 m » 1 e q - ) ， Ac OH ( 1 0滴） を加え、 室温にて 2時間撹拌したり 反応終了後、 氷 冷下反応混合物に水素化ホゥ素ナトリウム （ 3 4. Omg, 8. 83 mmo 1. 1 . 2 5 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した, 反応終了後、 溶 媒を減圧留去した後、得られた残査を酢酸ェチルにて抽出した：酢酸ェチル層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した- 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ 口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 2 9 ( 1 . 6 7 7 7 g、 7 9. 2 %) を得 た：
MS m/ z : 2 7 9 , 1 H-N R 5 : 3. 7 2 ( 2 H. s , C H2) ， 3. 7 3 ( 2 H , s . C H_£) , 7. 1 5 ( 1 H, d d , J = 2. 0. 8. 1 H z， A r —H) , 7. 2 4 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z , A r —H) ， 7. 2 9 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z , A r — H) ， 7. 3 8 ( 1 IL d , J = 8. 1 H z , A r —H) , 7. 4 3 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z . A r — H
ジベンジルァミン体 2 2 9 ( 8 0 0 m g , 2. 6 6 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 4 5 mし 3. 1 9 mm o 1 , 1 . 2 m ο 1 e q . ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リ ロイルク口ライ ド （2 6 5 m g , 2. 9 3 mm o 1， 1 . 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撐 拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ 口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 :3 0 ( 7 6 8. 9 m g、 8 1 . 4 %) を得 た：
MS m/ z ： 3 3 3 , 1 H- NMR δ ： 4. 4 7 ( 2 H, d， J = 1 3. 4 H z， CHJ , 4. 5 7 ( 2 H, d， J = 1 3. 9 H z , C H^) , 5. 7 9 ( 1 H. d d , J = 3. 2 , 9. () H z , Ο Η = Ο ΪΙ^) , 6. 5 0 ( 1 H. d d， J = 3. 2， 1 6. 6 M z , C_H = C H .,) ， 6. 5 7 ( 1 H, d d， J = 9. 0, 1 6. 6 H z , C I1 = C H. ， 7. 0 8— 7. 4 6 ( 7 H, m, A r — H) 。 共役ケトン体 2 3 0 ( 6 0 0 m g , 1 . 6 9 mm o 1 ) と （R) — （ + ) - 1 一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミン （ 3 4 7. 2 m g , 2. 0 3 m m o 1 , I . 2 m o i e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1 週間放置した 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 6 7 ( 7 2 1. 3 mg, 8 1. 1 %) を得た:，
M S m/ z ： 5 04, 1 II - NMR δ ： 1. 5 1 ( 3 Η , d , J = 6. 6 H z , CHJ . 2. 5 5 - 2. 6 2 ( 2 H, m. CH 2) , 2. 84 - 2. 9 7 (2 H, m. CH^) , 4. 3 5 (2 H， d , J = 1 8. 3 H z . CHJ , 4. 5 2 (2 H, d， J = 1 2. 9 H z , CH^) ， 4. 6 6 ( 1 H， q . J = β . 6 H z， CH_) , 7. 04 (2 IK d , J = 8. 3 H z , Λ r — H) , 7. 1 3 ( 1 H， d , J = 8. 3 H z , A r - H) , 7. 2 7 - 7. 2 9 ( 1 H, m. Λ r - H) ， 7. 3 1 ( I II, d , J = 8. 3 H z , A r — H) ， 7. 3 6 ( 1 H. d， J = 8. 1 H z， A r— H) ， 7. 3 9 ( 1 H， d , J = 8. 1ト ί z , A r — H) , 7. 4 5 - 7. 5 0 ( 311. m, A r — H) . 丁 . 6 6 ( 1 H. d， J = 7. 1 H z , A r -H) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z , A r — H) ， 7. 8 7 ( 1 H, d d， J = 2. 2. 8. 3 H z , A r -II) , 8. 1 7 ( 1 H. d， J = 7. 1 H z , A r - H)
(実施例 1 0 9) K— 2 2 70 (N 1 , N 1 —ジ （4—メ トキシベンジル） 一 3 - ί [ ( 1 R) 一 1 — ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミノ） プ パンァミ ） の 合成
4—ァニスアルデヒ ド （0. 44 7 m し 3. 6 7 mm o 1 ) と 4—メ トキシ ベンジルアミン （0. 4 7 9 m l . 3. 6 7 mm o 1 . 1. 0 m o 1 e q . ) にチタニウムテトライソブロポキサイ ド （ 1. 3 0 mし 4. 4 0 mm o 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 0時間撹拌した 反応終了後、 反応混合 物をエタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （ 5 5 5 m g， 1 4. 6 8 m mo 1 , 4. 0 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した： 反応終了 後、 溶媒を减圧留去した後、 得られた残査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト 據過した: 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 滤液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて 抽出した.. 醉酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ウムにて 乾燥後、 溶媒を減圧留去した 得られたオイルをカラムクロマ 、グラフィー [シ リカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル' 2 3 1 ( 7 6 2. 7 m g、 8 0. 9%) を得た M S m/ z : 2 5 7, 1 H - N M R 6 : 3. 7 3 (4 H, s . C H„) , 3. 8 0 ( 6 H, s , O CU^) ， 6. 8 6 (4 H. d， J = 8. 5 H , Λ r - H ) , 7. 2 5 (41-1， d, J = 8. 5 H z , A r -H) ,
ジベンジルァミン体 2 3 1 ( 5 0 0 m g , 1 . 9 5 mm o 1 ) およびトリェチ /レアミン （0. 3 3 mし 2. 3 3 mm o 1 . 1. 2 m o 1 e q . ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリ ロイルクコライ ド （ 1 9
5 m g , 2. 1 5 mm o 1 , 1 . 1 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撹 拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した クロ口 ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー 〔シリカデル、 クロ 口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 3 2 (6 0 2. 8 m g、 9 9. 4%) を得 た.
MS m/ z ： 3 1 1 , 1 H- N'VIR 6 : 3. 8 0 ( 3 Η, s . OCHJ . 3. 8 1 ( 3 H, s , O C ^) ， 4. 4 3 ( 2 H. s， C _Η^) ， 4. 5 6 ( 2 H, s， CH ， 5. 7 3 ( 1 H, d d， J = 2. 2, 1 0. 2 H z . C H = CH,,) ， 6. 4 8 ( 1 H， d d , J = 2. 2 , 1 6. 6 H z , CH = CH2) . 6. 6 2 ( 1 H， d d， J = 1 0. , 1 6. 6 H z . CH = CH.) ， 6. 8 5 (2 II, d， J = 8. 5 H z . A r —H) , 6. 8 8 (3ト I. d， J = 8. δ H z . A r -H) , 7. 0 8 (2 H, d , J = 8. 5 II z , A r —H) . 7. 1 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z . A r - H) - 共役ケトン体 2 3 2 ( 4 5 0 m g , 1. 4 5 mmo 1 ) と （R) — （+) — 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミン （2 9 7 m g, 1 . 74 mm o I , 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 2週間 放置した 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ グ ラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 2 70 ( 3
6 6. 9 m g, 5 2. 5 %) を得た 続いて、 得られた K— 2 2 7 0 ( 2 4 4. 5 m g , 0. 5 1 mmo I ) を I 0 %—塩酸一メタノール溶液に溶解させ、 1 0 分間撹拌し、 その ¾減圧下にて濃縮した. さらに生じた結晶をエタ ノール一水 で再結晶し無色結晶、 K— 2 2 7 0塩酸塩 （ 1 5 0. 7 m g , 5 7. ：5 %) を得 た.
MS m/ z : 4 8 2 , 1 H - N R 6 : 1. 5 8 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z . CH3) , 2. 6 3 - 2. 7 δ ( 2 H, m. C H_^) . 2 - 8 6 - 2. 9 8 ( 2 H， m, C H,J , . 7 9 ( 3 H, s , OCjl^) , 3. 8 0 ( 3 H. s . 〇C H3) ， 4. :3 2 ( 2 H . s， CH^) . 4. 4 8 ( 1 H, d . J = 1 4. 5 H z， CHs) ， 4. 5 5 ( 1 H， d， J = 1 4. 5 H z , C旦 £) ， 4. 7 5 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z , C_H) , 6. 8 3 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z , A r — H) ，
6. 8 6 (2 H， d, J = 8. 6 H z . A r— H) . 7. 0 3 (2 H, d， J = 8. 5 H z , A r — H) , 7. 1 4 ( 2 II, d . J - 8. 5 H z . A r — H ) ,
7. 4 6 - 7. 5 3 ( 3 H, m. A r -H) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z , Λ r— H) ， 7. 7 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z . Λ r — H) ， 7. 8 8 ( 1 H, d . J = 7. 6 H z , Λ r — H) ， 8 · 1 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z , A r -H) ：
(実施例 1 1 0) K— 2 2 7 2 ( Ν 1 - ( , 4—ジクロロベンジル） 一 Ντ 1 一 [4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンジル） 一 3— ' [ ( 1 R) 一 1一 （ 1一 ナフチル） ェチル] ァミノ） プロハンアミ ド） の合成
3 , 4—ジクロロベンジルァミン （0. 3 7 9 m し 2. 8 4 mm o 1 ) と 4 一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （ 5 0 3. 6 m g, 3. 5 6 mm o 1 . 1. 0 m o 1 e q . ) をメタノールに溶解し、 M g S O , (4 1 0. 2 m g , 3. 4 1 mm o 1 , 1. 2 m o 1 e q . ) と Λ c〇 H ( 3滴） を加え、 室温にて 0. 5時間撹拌した， 反応終了後、 反応液に、 水素化ホウ素ナトリウム ( 1 34 m g , 3. 5 5 mm o 1 . 1 . 2 5 m o I e q . ) を加え、 室温にて 1 0分撐拌した. 反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査をクロコホ ルムにて抽出した， クロ口ホルム層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄 し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を减圧留去した. 得られたオイルをカラム クロマ トグラフィ一 [シリ力ゲル、 へキサン：酢酸ェチル (9 : 1 -4 : 1 ) ] にて精製後、 無色オイル 2 3 3 ( 7 7 7. 3 m g , 7 8. 2%) を得た,， VI S m/ z ： 3 5 0 , 1ト [— N VI R 6 : 3. 7 6 ( 2 H , s , C II.,) , :5. 7 9 ( 211, s , C I1,) , 7. 1 8 ( 1 トし d d . J = . () , 8. 5 H ζ , A r -H) , 7. 1 8 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z , Λ r - II) ， 7. 3 6 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z , A r —H) , 7. 3 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z , A r - H) ， 7. 4 6 ( 1 H, d， J - 2. 0 H z， A r—H)
ジベンジルァミン体 2 3 3 (5 0 O m g , 1. 4 3 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （ 0. 2 3 8 m l . 1 . 7 1 mm o 1 . 1. 2 m o 1 e q . ) をクロ 口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リ ロイルク口ライ ド （ 1 4 2 m g , 1. 7 mm o 1， 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分 撹拌した. 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した： クロ 口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル、 ク ロロホルム] にて精製後、 無色オイル 2 3 4 (4 5 4. 6 m g、 7 8. 7%) を 得た
S m/ z : 4 04, '' H— NMR δ ： 4. 5 0 ( 2 H, d . J = 1 9. 0 H z , CH^) ， 4 · 6 1 (2 H, d， J = 2 1. 7 H z , CH^) , 5. 8 0 ( 1 H， d d, J = 1. 7， 9. 5 H z , CH = C Η_^) , 6. 5 3 ( 1 H， d, J = 1. 7， 1 6. 6 H z . CH_=CH,) , 6. 5 8 ( 1 H, d . J = 9. 5 , 1 6. 6 H , CH = C_H2) ， 7. 1 6 - 7. 2 2 ( 5 H, m, A r —H) , 7. 3 2 ( 1 H， s , Λ Γ _ Η) ， 7. 4 1 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z , A r 一 H) ;
共役ケトン体 2 3 4 ( 3 5 O m g, 0. 8 7 mm o I ) と （R) - ( + ) - 1 一 ( 1 —ナフチル） ェチルァミン （ 1 78 m g, に 04 mm o 1 ， 1 · 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週間 放置した 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマトグ ラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、無色オイル K— 2 2 72 ( 3 6 0. 7 m g, 7 2. 4%) を得た. 铳いて、 得られた K— 2 2 7 2 (2 5 0 m g、 0. 4 3 5 m m o ！ ) を 1 ()%—塩酸一メタノール溶液に溶解させ、 1 0分 間撹拌し、 そのまま減圧下にて濃縮した さらに生じた結晶をエタノール一水で 再結晶し無色結晶、 K一 2 2 7 2塩酸塩 （2 3 0. 2 m K, 8 6. 5 %) を得た S m/ z ： 5 7 5 , 111一 N M R 6 : 1 . 6 0 ( 3 II , d， J = H . H I I 7, , C ∑) ， 2. 6 0 - 2. 7 6 ( 2 H， m. C H^) ， 2. 8 8 - 3. 0 2 ( 2 H, m. CH 2) , 4. 3 7 ( 2 11, d， J = 2 2. 7 M z , C H .J , 4. 5 1 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z . C_H^) , 4. 5 7 ( 1 H, d , J = 6. 1 H z , C H 2) , 4. 7 2 - 4. 8 2 ( 1 H, m, C H_) , 7. 1 3 ( 1 H, d , J =
8. 8 H z， A r — H) ， , 1 5 ( 1 H， d . J = 7. 3 H z . A r -H) , 7. 1 7 ( 1 H, d， J -- 6 , 8 H z . Λ r — H) ， 丁. 1 9 ( 1ト I, d， J = 8. 8 H z， A r — H) . ί . 2 ( 1 H . d , J = 8. 8 H z , A r -H) ， 丁. 2 8 ( 1 H. d , J : 9 . 0 H z， A r — H) ， 7. 3 7 ( 1 I -I, d， J = 8. 3 H z , A r — H) , . 3 8 ( 1 H, d d , J = 8. 3. 9. 3 H z , A r -H) , 7. 4 7— 7. 5 ( 3 H, m, Λ r — H) , 7. 7 2 ( 1 H. d .
J = 7. 1 H z， A r - H) ， 7. 7 7 ( 1トし d , J = 8. 1 H z , A r - H) , 7. 8 8 ( 1 H, d d， J = 2. 0 , 7. 8 H z , Λ r - H ) . 8. 1 4 ( 1 H. d， J = 7. 8 H z， A r - H ) -
(実施例 1 1 1 ) K— 2 2 8 3 ( N 1 — （ 4—クロ口ベンジル） — N 1 — [4 一 （ト リフルォロメ トキシ） ベンジル] 一 3— { [ ( 1 R) — 1 — （ 1 —ナフチ ル） ェチル] ァミノ i フコハンアミ ド） の合成
4— (ト リフルォロメ ：、キシ） ベンズアルデヒ ド （ 0. 5 5 5 m 1， 3. 8 8 mm o 1 , 1 . 1 m o 1 e q ) と 4一クロ口ベンジルァミン （（） . 4 3 0 m l , 3. 5 3 mm o 1 ) をメタノ一ルに溶解し、 M g S〇4 ( 5 0 9. 8 9 m g , 4. 2 4 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) と A c O H ( 3滴） を加え、 室温にて 1 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応液に、 水素化ホウ素ナトリゥム （ 1 6 7 m g， 4. 4 1 mm o 】， 1 . 2 5 m o l e q . ) を加え、 室温にて 1 0分撹拌した： 反応終了後、溶媒を减圧留去した後、得られた残査をクロ口ホルムにて抽出した クロ口ホルム層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウム にて乾燥後、 溶媒を減圧留去した， 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー
[シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル （9 ： 】一 4 ： 】） ] にて精製後、 無色ォ ィル 2 3 5 ( 1 . 0 9 2 g , 9 8 - I %) を得た
MS m/ z : 1 5 , ! h! - N M R 6 : Λ ' . 7 7 ( 2 11, s， し 1 - ） ， 3. 7 9 ( 2 H， s , C i ! ,) , 7. 1 8 ( 2 H, d , J - 7. 8 I [ z , Λ r —！ !） ，
112 7. 2 9 (4 H， d , J = 2. 2 H z , A r _H) ， 7. 3 7 (2 H, d， J =
8. 9 H z， A r -H) -,
ジベンジルァミン体 2 3 5 ( 5 0 0 m g , 1. 5 8 m m o 1 ) およびトリェチ ルアミン （0. 2 6 5 m l , 1. 90 mm o 1， 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ 口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド （ 1 5 8 m g , 1. 74 mm o 1 , 1. l mo l e q . ) を加え、 室温にて 4 0分 撹拌した.: 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した. クロ 口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナ リウムにて乾燥後、 ；容媒 を減圧留去した- 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 ク ロロホルム；] にて精製後、 無色オイル 2 3 6 ( 5 2 1. 3 mg、 8 9. 3%) を 得た.
MS m/ z ： 3 6 9 , 1 H-NMR δ ： 4. 5 0 (2 H， d . J = 4. 9 H z， C H_^) , 4. 6 1 (2 H. d . J = 8. 1 H z , C旦 ） . δ . 7 8 ( 1 H , d d , J = 2. 7, 9. 5 H z , CI'I = CH2) , 6. 5 0 ( 1 H, d d , J = 2. 7. 1 6. 6 H z , CH_-CH2) ， 6 - 5 7 ( 1 H, d d， J = 9. 5 , 1 6. 6 H z , CH = CH_^) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z， Λ r - H) ， 7. 1 5 - 7. 2 1 (4 H， m, A r— H) ， 7. 2 7 ( 1 H， d， J =
8. I H z , Λ r - H) ， 7. 2 8 ( 1 H， d , J = 8. 1 H z , A r— H) ， 7. 3 3 ( 1 H, d , J = 8. l H z， A r — H)
共役ケトン体 2 3 6 (4 0 0 mg, 1. 0 8 mmo 1 ) と （R) — （ + ) — 1 一 ( 1 —ナフチル） ェチルァミン （2 2 2 mg， 1. 0 mm o 1 , 1 . 2 m ο 1 e q . ) をクロロホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 8日間 放置した 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られた イルをカラムクロマ 卜グ ラフィ一 [シリ力ゲル、 クロロホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 2 8 3 (4 52. 0 m g, 7 7. 4%) を得た。 続いて、 得られた K— 2 2 8 3 (2 4 8.
9 m g , 0. 4 6 m m o 1 ) を 1 0 %—塩酸一メタノール溶液に溶解させ、 1 5 分間撹拌し、 そのまま減圧下にて濃縮した. さらに生じた結晶をジェチルェ一テ ルにて洗浄し無色結晶、 K一 ' 2 '」 8 3塩酸塩 （ 2 :ί 5. 0 m g, 8 8. 5 %) を 得た
113 MS m/ z ： 5 40, 1 H— NMR δ : 1. 6 0 (3 H, d， J = 6. 3 H z , CH3) ， 2. 6 2 - 2 . 7 4 ( 2 H, m, CII2) , 2. 8 7 - 2. 9 9 ( 2 H, m, CH , 4. 3 8 ( 2 H, d, J = 4. 9 H z . CH^ , 4. 5 δ ( 2 H， t , J = 8. 3 H z , C_H , 4. 7 5 - 4. 8 0 ( 1 H， m， C H) . 7. 04 ( 1 H. d , J = 8. 5 H z , A r — H) ， 7. 1 2 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z , A r - H) , 7. 1 4 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z , A r — H) ,
7. 2 2 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z , Λ Γ — H) , 7. 2 7 ( 2 H, d， J =
8. 5 H z . Λ Γ —Η) , 一に 3 0 ( 1 H， d, J = 8 . 5 H z , A r -H) . 7. 4 5— 7. 5 3 ( 3 H, m, A r -H) ， 7. 7 2 ( 1 H， d， J = 7. 1 H z , Λ r — H) ， 7. 7 7 ( 1 H. d . J = 8. 1 H z . Λ r — H) ， 7. 8 8 ( 1 H. d d . J = 2. ϋ， 7. 3 H z , Λ r - 11 ) ， 8. 1 4 ( 1 H, d . J = 7. 8 H z . A r -H) ;
(実施例 1 】 2) K_ 2 2 8 9 (N 1 _ (4—クロ口ベンジル） 一 N 1 — （4 —メ トキシベンジル） 一 3— ！ [ ( 1 R) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチル] ァミ ノ } プロバンアミ ド） の合成
4一クロ口ベンズァルデヒ ド（5 64 mg， 4. 0 1 mm o し l . l mo l e q . ) と 4—メ トキシベンジルァミン （4 7 6 m g， 3. 6 4 mm o 1 ) をメタ ノ一ルに溶解し、 Mg S04 (5 2 5. 8 m g , 4. 3 7 m m o 1 . 1. 2 m o 1 e q . ) と A c ΟΠ (5滴） を加え、 室温にて 4 0分間撹拌した， 反応終了 後、 反応溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 7 2 m g, 4. 5 5 mmo 1 , 1 . 2 δ mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 5分間撹拌した— 反応終了後、 溶媒を 減圧留去した後、得られた残査をクロロホルムにて抽出した クロ口ホルム層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナ リウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 へキ サン：酢酸ェチル （9 : 1 — 4 : 1 ) ] にて精製後、 無色オイル 2 3 7 ( 7 1 1. 8 m g , 7 4. 8 %) を得た，
M S m/ z : 2 6 1 , 1 H— NM R 6 : 3. 7 2 ( 211, s , Cトに,） ， Δ ' . 7 5 ( 211, s , C上し） , . 8 0 ( 11, s , OCJi:,) , β . 8 6 ( 11, d , J = Η . 5 II 7. , A r —ト [) , 7. 24 ( 11, d， J = 8. 5 H z , A r
114 — H) ， 7. 2 8 (4 H, d , J = 2. 2 Π z , A r - H) つ ジベンジルァミン体 2 3 7 ( 5 0 1 . 4 m g, 1. 9 2 mmo l ) およびトリ ェチルァミン （0. 3 2 m l， 2. 3 0 mm o 1 , 1. 2 m ο 1 e q . ) をク ロロホルムに溶解し、氷冷下クロロホルムに溶解したァク リロイルク口ライ ド（ 1 9 1 mg, 2. 1 1 mmo 1， 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分 撹拌した- 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した:. クロ 口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー ：シリカゲル、 ク ロロホルム] にて精製後、 無色オイル 2 3 8 ( 5 5 7. 2 m g、 9 1. 9%) を 得た：
M S m/ z : 3 1 5， H- N'MR δ ： 3. 8 0 ( 3 H， d . j = 5. 4 H z， 〇 CH ) ， 4. 44 (2 H. d， J = 8. 5 H z , CH^) , 4. 5 7 (2 H, d , J = 4. 1 H z , C_H2) , 5. 7 5 ( 1 II， d d， J = l . 7 , 1 0. 3 H z , C H = CHj) ， 6. 48 ( 1 H, d d, J = 1. 7， 1 6. 6 H z , C_H = CH2) ， 6. 64 ( 1 H, d d， J = 1 0. 3， 1 6. 6 H z , CH = CH^) ， 6. 8 5 ( 1 H， d , J = 8. 3 H z , A r -H) ， 6. 8 8 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z , A r -H) , 7. 0 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z , A r — H) ， 7. 08 ( 1 H, d , J = 6. 3 H z , Λ Γ - H) , 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z . Λ r - H) , 7. 1 9 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z， A r — H) ， 7. 2 8 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z , A r - H) ， 7. 3 2 ( 2 H， d， J = 7. 8 H z , A r - H) ―.
共役ケトン体 2 3 8 (4 1 4 mg , 1. 3 1 mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1 一 ( 1 一ナフチル） ェチルァミン （2 7 0 m g, 1 . 5 7 mm o I . 1 . 2 m o
1 e q . ) をクロロホルムーメタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1 2 日 間放置した..， 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマト グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 2 8 9
(44 1. 8 mg , 6 9. 3 %) を得た. 続いて、 得られた K一 2 2 8 9 ( 2 β 9. 4 m g、 0. 5 5 m m o I ) を 1 0 %—塩酸一メタノール溶液に溶解させ 1 0分間撹拌し、 そのまま減圧下にて濃縮した. さらに生じた結晶をエタノール一
1-15 水で再結晶し無色結晶、 K一 ' 2 2 8 9塩酸塩 （2 70. 1 mg, 9 3. 2%) を 得た：
MS m/ z : 4 8 6, 1 H - N M R 5 : 1. 5 6 ( 3 H, d . J = 6. 6 H z， CH3) , 2. 5 7 - 2. 7 0 (2 H， m, CH,,) ， 2. 84 - 2. 9 5 (2 H， m. CH^) ， 3. 8 0 ( 11, d， J = 2. 2 H z , OCH3) , 4. 3 3 (2 H, d， J = 5. 4 H z , C ^) ， 4. 5 2 (2 H， t , J = 6. 6 H z , CH2) ， 4. 7 0 - 4. 74 ( 1 H, m， CH) , 6. 8 3 ( 1 H， d , J = 9. 0 H z , A r - H) , 6. 8 5 ( 1 H, d， j = 9. 0 H z . A r -H) ，
7. 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z , A r — H) , 7. 0 3 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z , A r - H) , 7. 1 2 ( 1 II, d , J = 8. 5 H z . A r— H) ，
Ί · 1 3 ( 1 H . d， J = 8. 3 H z . A r - H) , 7. 2 7 ( 1 H， d， j =
8. 5 H z , A r - H) , 7. 2 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z , A r — H) ， 7. 4 6 - 7. 5 2 ( 3 H， m, A r — H) ， 7. 7 1 ( 1 H， d d, J = 3. 4, 6. 8 H z， A r — H) , 7. 7 5 ( I II. d， J = 8. 3 H z， A r - H) ， 7. 8 7 ( 1 H， d， j = 7. 6 H z , A r -H) , 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z . A r - H) ：
(実施例 1 1 3) K— 2 2 9 0 (N 1 — （4ーメ トキシベンジル） 一 N 1 — [ 4 一 （トリフルォロメチル） ベンジル] — 3— ： [ ( 1 R) 一 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチル] アミノ } ァロノ、ンアミ ド） の合成
4— (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド （ 1. 2 6 9 g， 7. 2 9 mm o 1 ) と 4ーメ トキシベンジルァミン（ 1 g , 7. 2 9 mm o I , 1 . 0 m o 1 e q . ) をメタノールに溶解し、 lg S 04 ( 1 . 0 5 3 0 g , 8. 7 5 mm o 1， 1. 2 m o 1 e q . ) と A c OH ( 1 0滴） を加え、 室温にて 2時間撹拌した 反応終了後、 反応混合物をメタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （3 4 4. 7 mg, 9. 1 1 mm o I , 1. 2 5 m o 1 _ e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を减圧留去した後、 得られた残査を酢酸ェチ ルにて抽出した.. 酢酸ェチル層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した， 得られたオイルをカラムクロ マトグラフィー [シリカゲル、 クロロホルム] にて精製後、無色オイル 2 3 9 ( 1 .
116 40 g、 6 5. 0%) を得た
MS m/ z ： 2 9 5, 1 H-NMR δ : 3. 7 3 ( 2 H, s , CH.,) , 3 -
8 0 ( 3 H, s , OCHJ . 3. 8 3 (2 H, s . CH.) , 6 8 7 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z， A r -H) , 7. 2 4 (2 H, d , J = 8 5 H z , Λ r — H) ， 7. 4 5 (2 H. d , J = 8. 5 H z， Λ r - H) , 7 5 7 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z , A r— H) ， 7. 59 (1 H， d， J = 8 5 H z , A r 一 H) ,
ジベンジルァミン体 239 ( 1. 30 g, 4. 40 mmo 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 74 mし 5. 2 8 mm o 1 , 1. 2 m o 1 e q. ) をクロ口 ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド （4 3 8. 3 m g , 4. 84 mm o 1 , 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 30 分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した.： ク ロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を减圧留去した。 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 24 0 ( 9 74. 7 tn g、 6 3. 5%) を得た。
S / z ： 349, 1 H-NMR δ ： 3. 8 0 ( 3 Η, d , J = 4. 9 H z , OCH , 4. δ 3 ( 2 H, d， J = 52. 0 H z， CH.,) , 4. 6 1 ( 2 H, d , J =45. 1 H z , CHり） . 5. 77 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 1 0. 5 H z , CH = CH ) , 6. 49 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 1 6. 6 H z , CH_=C H2) ， 6. 65 ( 1 H, d d, J = 1 0. 5, 16. 6 H z , C H = CH_2) , 6. 85 ( 1 H, d， J =8. 3 H z . A r — H) ， 6. 89 (1 H， d , J =8. 5 H z , A r -H) ， 7. 07 ( 1トし d , J = 8. 3 H z ,
Λ r — H) , 7 1 7 ( 1 H, d， J = 8 1 H z , Λ r — H) , 7. 2 7 ( 1 H， d， J = 6 8 H z , Λ r -H) , 7 35 ·( 1 H， d， ] = 7. 8 I-I z , A r - H ) , 7 56 ( 1ト 1 , d , J = 8 1 H z , Λ r - H ) ， 7 6 1 ( 1 H, d, J = 7 311 z , Λ r — I I) .,
共役ケ卜ン体 24 0 (8 74. 7 m «, 2. 5 0 m m o I ) と （ R) (+ ) 一 ( 1 —ナフチル） ェチルァミン （ 5 1 :5. 9 m g , 3. 00 mm o 2 m o 1 e q . ) をクロロホルムーメタノ一ル （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週間放置した 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロ マ トグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 9 0 ( 1 . 0 0 5 g， 7 7. 2 %) を得た- S m/ z ： 5 2 0 , ' H - N VI R δ ： 1 . 5 1 ( 3 Η, d d， J = 3. 0 ,
6. 6 H z , C H a) , 2. 5 5 ( 1 H, t , J = 6. 1 ト I z , C H„) ， 2. 6
7 ( 1 H, t， J = 6. 1 H z . C H^) , 2. 8 2 - 2. 9 8 ( 2 H , m. C H2) ， 3. 7 9 ( 3 H, d， J = 4. 6 H z , O C_H^) . 4. 3 9 ( 2 H, d， J = 2 8. 3 H z , C H„) , 4. 5 7 ( 2 H, d . J = 3 0. 0 H z , C I-し） ， 4. 6 4 - 4. 7 0 ( 1 H， m. C H) . 6. 8 ( 1 ト i, d， J = 8. 8 H z，
A r - H) ， 6. 8 6 ( 1 H. d , J = 8 8 H z . Λ r — H) . 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z， A r - H) , 7 1 2 ( 1 H. d , j = 8. 6 H z , A r — H) ， 7. 2 1 ( 1 H, d , J = 8 1 H z , Λ r — H) ， 7. 3 0 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z , A r - H) , 7 4 3 - 7. 5 1 ( 3 H, m, A r — H) , 7. 5 4 ( 1 H， d， J 二 8. 3 H z , A r — H) , 7. 5 7 ( 1 H， d , J = 8. 1 H z , A r — H) ， 7. 6 8 ( 1ト t , J - 7. 6 H z , A r — H) , 7. 7 3 ( 1ト1' d d， J = 3. 7， 8. 1 H z , A r - H) , 7. 8 6 ( 1 H， d d , J = 2. 4， 7. 3 H z , A r — H) ， 8. 1 7 ( 1 H， d , J = 7. 6 H z , A r - H ) ：
(実施例 1 1 4 ) K- 2 2 9 1 (N l — （4一クロ口ベンジル） 一 N 1 — ( 2 —ナフチルメチル） 一 3— '： [ ( 1 R) — 1 — （ 1 一ナフチル） ェチル] ァミノ I アロハンァミ ト"） の合成
2—ナフトアルデヒ ド （ 5 0 () m g， 3. 2 0 mm o 1 ) と 4—クロ口べンジ ルァミン （0. 3 8 9 m し 3. 2 0 m m o U 1 . 0 m o I e q . ) にチタ 二ゥムテ トライソプロポキサイ ド （ 1 . 7 () m l , 5. 7 6 mm o 1 , 1 . 8 m ο 1 e q . ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した 反応終了後、 反応混合物をェ タノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリ ウム （4 H 5 ηι κ， 1 '2. - 8 2 m m o 1 , 4. 0 m o I e q . ) を加え、 室温にて 2 9時間撹拌した 反応終了後、 溶媒 を減圧留去した後、 得られた ¾査に酢酸ェチル、 水を注加し、 セライ ト濂過した
118 残査を酢酸ェチルにて洗浄し、 濾液と洗液を合わせて酢酸ェチルにて抽出した、 酢酸ェチル層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を减圧留去した： 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリ力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 4 1 ( 7 6 7. 4 m g、 8 5. 2 %) を得た-
MS m/ z : 2 8 1 , 1 H-N R δ 3. 8 0 ( 2 H， s , CH , 3. 9 5 (2 Η. s , CH^) , 7. 2 6 (2 Η, d , J = 1 2. Ο Η ζ , Λ Γ — Η) , 7. 3 1 ( 2 Η, d , J = 1 2. 0 Η ζ , A r - Η) , 7. 4 2— 7. 4 9 (3 Η， m, A r — Η) ， 7. 7 5 ( 1 H， s , A r — Η) ， 7. 8 1 ( 1 Η， d , J = 8. 1 Η ζ , A r— Η) ， 7. 8 2 ( 1 Η, d . J = 8. 5 Η ζ , A r -Η) , 7. 8 3 ( 1 Η, d， J = 8. 1 Η ζ , A r -II) .
ジベンジルァミン体 2 4 1 (5 0 6. 7 m g , 1 . S O mm o l ) およびトリ ェチルァミン （（）. 3 0 1 m l， 2. 1 6 mm o 1 , 1 . 2 m ο 1 e q . ) を クロロホルムに溶解し、 氷冷下クロロホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド ( 1 7 9 m g , 1. 9 8 mm o l ， 1. 1 m o 1 e q . ) を力 [1え、 室温にて 3 0分撹拌した： 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られたオイルをカラムク口マトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 4 2 ( 6 5 2 . 4 m g、 1 0 0%) を 得た.
MS m/ z ： 3 3 5 , 1 H-NMR δ ： 4. 5 8 ( 2 H, d , J = 6 5. 9 H z . C H ,,) , 4. 74 ( 2 H, d， J = 5 2. 0 H z , CJH^) ， 5. 7 6 ( 1 H, d d , J = 2. 0， 1 0. 2 H z , CH = C Π.;) , 6. 5 3 ( 1 ト i, d d , J = 2. 0, 1 6. 6 H z , C H_= C H2) , 6. 54 ( 1 H, d d , J = 1 0. 2 , 1 6. 6 H z , C H = Cjl ） ， 7. 1 0 Γΐト I, d , J = 8. I II z , Λ r 一 H) , 7. 2 1 — 7. 3 5 ( 4 H, m, Λ r - H ) , 7. 4 7 - 7. β 2 ( 3 II, m. A r - It) , 7. 7 9— 7. 8 6 (ail. m, Λ「一Ι【）
共役ケトン体 2 4 2 ( 5 0 0 m « , 1 . 4 9 mmo I ) と （R) — （ + ) — 1 — ( I —ナフチル） ェチルァミン （ 3 () 7 m g , I . 7 9 m m o 1 , 1 . m
119 1 e q . ) をクロロホルムーメタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1 3日 間放置した.： 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ グラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 9 1 (5 2 1. 1 m g, 6 9. 0%) を得た： 続いて、 得られた K— 2 2 9 1 (3 9 4. l mg、 0. 78 mmo 1 ) を 1 0 %—塩酸一メタノール溶液に溶解させ、 1 5分間欖拌し、 そのまま減圧下にて濃縮した. さらに生じた結晶をエタノール 一水で再結晶し無色結晶、 K一 2 2 9 1塩酸塩 （3 5 8. 7 m K . 8 5. 1 %) を得た，
MS / z ： 5 06 , 1 H-NMR ό ： 1 . 5 6 ( 311, d， J = 6. 8 H z , C_HA) , 2. 6 】 一 2. 7 6 ( 2 H, m. C H .,) ， 2. 8 8 - 3. 0 1 (2 H， m, CH∑) ， 4. 3 8 ( 1 H. s , じ且 ） ， 4. 5 5 ( 1 H, s , CH,) , 4. 6 2 ( 1 H, d， J = 3. 7 H z , C H_ ， 4. 7 5 ( I II, d , J = 6. 8 H z , C HJ ， 4. 7 0 - 4. 7 6 ( 1 H. m, C旦） ， 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z， Λ r -H) , 7. 1 6 ( 1 II, d， J = 8. 3 H z , Λ r — H) ， 7. 2 8 ( I II, d , J = 8. 5 H z . A r—H) ， 7. 3 0 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z， A r —H) , 7. 44 - 7. 5 8 ( 6 H, m, A r—H) ， 7. 6 9 - 7. 8 9 (7 H, m, A r —H) , 8. 1 0 - 8. 1 7 ( 1 H, m, A r—H)
(実施例 1 1 5) K - 2 9 4 (N 1 - { 3. 4ージクロ口ベンジル） 一 N 1 - (4一メチルベンジル） — 3— ： ： ( 1 R) — 1 — ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミノ } プロパンアミ ド） の合成
3, 4—ジクロ口べンズアルデヒ ド （ 1. 444 g , 8. 2 5 mmo l ) と 4 ―メチルべンジルァミン （ l g， 8. 2 5 mm o 1 , 1 . 0 m ο 1 e q . ) を メタノールに溶解し、 Mg S〇4 ( 1 . 1 9 2 0 g, 9. 9 0 m m o 1 . 1. 2 mo 1 e q . ) と Λ c OH ( 1 0滴） を加え、 室温にて 2時間撹拌した， 反応 終了後、 反応混合物をメタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム （3 9 0. 2 m g , 1 0. 3 0 m m o 1 . 1 . 5 m 1 e q . ) を加え、 室温にて I 2 時間撹拌した， 反応終了後、 溶媒を减圧留去した後、 得られた残査を酢酸ェチル にて抽出した.， 酢酸ェチル層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルをカラムク ロマ トグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 4 3 ( 1. 5 94 2 g , 6 9. 2%) を得た
S m/ z : 2 8 0, ' Η— NMR 6 : 2. 34 ( 3 H, s， CH3) . 3. 7 3 (4 H, s， CH, X 2) , 7. 1 4 (2 H, d, J = 8. 1 H z , A r - H) ， 7. 1 6 ( 1 H， d d , J = 2. 0， 8. 1 H z , Λ r - H) ， 7. 1 9 ( 2 H， d， J = 8. l H z， A r -H) ， 7. 3 7 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z， A r— H) ， 7. 4 3 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z , Λ r - H)
ジベンジルァミン体 24 3 ( 1 . 4 94 2 g, 5. 3 5 mm o 1 ) およひ'トリ ェチルァミン （◦ . 8 9 m l， 6. 4 2 mm o I , 1. 2 mo 1 e q . ) をク ロロホルムに溶解し、氷冷下クロロホルムに溶解したァクリ口イルクロラノ ：、"（ 5 3 2. 6 m g , 5. 8 8 mm o 1 , 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 ク ロ口ホルムにて抽出した， クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した 得られたオイルをカラムクロマ卜グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 44 ( 1. 6 5 8 7 g、 9 2. 9%) を得た：
MS m/ z : 3 34， 1 H-NMR δ ： 2. 34 ( 3 H， d, J = 6. 3 H z , CH^) ， 4. 4 6 (2 H, d， J = 1 3. 4 H z . CH,) , 4. 5 8 ( 2 H, d, J = 1 6. 1 H z , CH^) , 5. 7 6 ( 1 H. d d , J = 2. 0， 1 0. 2 H z， CH = CH2) , 6. 4 8 ( 1 H， d d, J = 2. 0, 1 6. 8 H z， C_H = CH2) , 6. 6 3 ( 1 H, d d, J = 1 0. 2, 1 6. 8 H z , C H = CH,) ， 7. 04 (2 H, d , J = 7. 8 H z , Λ r -H) , 7. 0 9 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z , A r -H) , 7. 1 7 (2 H, d , J = 7. 8 H z , A r -H) , 7. 3 1 ( 1 H, s , A r— H) ， 7. 3 7 ( 1 H, d， ] = 8. 3 H z , A r -H) ,
共役ケトン体 2 4 4 ( . 5 5 8 7 , 4. β 7 m m ο I ) と （R) - ( + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミン （9 5 9. 6 m g, 5. 6 0 m m o I , 1 . 2 mo 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週間放置した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロ マトグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 2 94 (2. 1 1 1 5 g, 8 9. 3 %) を得た。
MS m/ z : 5 0 5, 1 H— NMR 6 : 1. 5 0 (3 H, d , J = 6. 6 H z , CH∑) , 2. 34 (3 H， d， J = 6. 6 H z , C 3) ， 2. 5 2 ( 1 H, d t， J = 3. 4， 9. 3 H z , CH^) , 2. 6 3 ( 1 H， t , J = 6. 3 H z， CH。） ， 2. 74 - 2. 9 6 ( 2 H， m, C旦 ） ， 4. 3 5 ( 2 H. d , J = 2 2. 0 H z . CH ) , 4. 5 3 ( 2 H, d， J = 1 3. 7 H z , C H2) ， 4. 6 2 -4. 6 8 ( 1 H， m， CH) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z , A r -H) ， 7. 04 ( 1 H, d d， J = 2. 0. 8. 1 11 z . A r -H) . 7. 0 9 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z , A r — H) ， 7. 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z , A r -H) , 7. 1 4 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z , Λ r -H) . 7. 2 6 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z， A r— H) ， 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z， A r -H) , 7. 4 3 - 7. 5 2 ( 3 H, m, A r — H) ， 7. 6 8 ( 1 H， d , J = 7. 1 H z , A r -H) , 7. 72 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z , A r一 H) ， 7. 8 5 ( 1 H， d， J = 7. 1 H z， A r 一 H) ， 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z , A r — H) ：
(実施例 1 1 6) K- 2 2 9 9 (N 1 - (4—メチルベンジル） 一 N 1 — [4 — (卜リフル; 口メチル） ベンジル] — 3— i [ ( l R) — 1一 （ 1 一ナフチル） ェチル] ァミノ） プロパンアミ ド） の合成
4— (トリフルォロメチル） ベンズアルデヒ ド （ 1 . 4 3 6 9 g, 8. 2 5 m m o 1 ) と 4—メチルベンジルァミン（ 1 g， 8. 2 5 mm o I , 1 . 0 m o I e q . ) をメタノールに溶解し、 Mg S 04 ( 1. 1 9 2 0 g , 9. 9 0 m m o 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) と A c OH ( l O滴） を加え、 室温にて 2時間撹拌した 反応終了後、 反応混合物をメタノールに溶解し、—水素化ホウ素ナトリ ウム （3 9 0. 2 m g , 1 0. 3 2 m m o t , 1. 2 5 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌した.， 反応終了後、 溶媒を减圧留去した後、 得られた残査を酢酸ェ チルにて抽出した. 齚酸ェチル層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した 得られたオイルをカラムクロ マトグラフィ一 [シリカゲル、 クロロホルム] にて精製後、無色オイル 2 4 5 ( 1 .
6 8 7 7 g、 7 3. 2 %) を得た
MS m/ z : 2 7 9 , ' Η— NMR δ ： 2. 3 4 ( 3 Η, s , C H3) ， 3.
7 6 ( 2 H, s , C U∑) ， 3. 8 5 ( 2 H， s， C H J . 一に 1 4 ( 2 H, d， J = 7. 8 H z , A r - H) , 7. 2 1 ( 2 H, d， J = 8. 1 H z , A r — H) ，
7. 4 6 ( 2 H， d . J = 8. 1 H z , A r — H) ， 7. 5 7 ( 2 H, d , J =
8. 3 H z， A r -H) :
ジベンジルァミン体 2 4 5 ( 1 . 5 8 7 7 g , 5. 6 8 mm o l ) およびトリ ェチルァミン （0. 9 5 m l , 6. 8 2 mm o 1 , 1 . 2 m ο 1 e q . ) をク ロロホルムに溶解し、氷冷下クロロホルムに溶解したァク リ口イルク口ライ ド（5 6 5. 9 6 m g , 6. 2 5 mm o l , 】 . l m o l e q . ) を力 Dえ、 室温にて 3 0分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した.： クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した:， 得られたオイルをカラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 4 6 ( 1 . 5 5 6 8 g、 8 2. 0%) を得た
MS m/ z ： 3 3 3 , 1 H-NMR δ ： 2. 3 4 ( 3 Η, d， J = 6. 8 H z， CH3) ， 4. 5 2 ( 2 H， d , J = 2 6. 8 H z , CH2) ， 4. 6 5 ( 2 H, d , J = 2 2. 4 H z , C H„) . 5. 7 6 ( 1 H, d d , J = 1 . 7 , 1 0. 2 H z , C H = C旦 ） ， 6. 4 9 ( 1 H, d d， J = 1 . 7, 1 6. 8 H z , C_H = C H2) , 6. 6 4 ( 1 H， d d , J = 1 0. 2， 1 6. 8 H z , C H = C旦^) ， 7. 0 5 ( 2 H, d , J = 7. 8 H z , A r —H) , 7. 1 7 ( 2 H， d， J = 7. 8 H z , A r -H) , 7. 3 5 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z , A r - H) ， 7. 5 6 ( 2 H， d , J = 8. 1 H z , A r — H) :
共役ケトン体 2 4 6 ( 1 . 4 5 6 8 g , 4. 3 6 mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1一 （ 1—ナフチル） ェチルァミン （8 9 6. 8 m g , 5. 2 4 mm o ！ , 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1週間放置した.. 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロ マトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 2 99 (884. 4 m g, 40. 1%) を得た
MS m/ z : 504, 1 H-N R 5 : 1. 5 1 ( 3ト I' d . J = 6. 6 H z , C_Ha_) ， 2. 33 ( 3 H, d , J = 6. 3 H z , C_H^) , 2. 5 3 ( 1 H, d t , j = 6. 1 , 1 9. 3 H z , C_H ) ， 2. 66 ( 1 H. t , J =6. 1 H z， C_H ) ， 2. 7 7 - 2. 9 7 ( 2 H, m, CHJ , 4. 40 (2 H, d， J = 1 9. 8 H z , CH2) ， 4. 5 9 (2 H， d， J =24. 9 H z , CH^) , 4. 6 5 -4. 6 9 ( 1 H, m， C H_) , 7. 00 ( 1 H， d . J = 7. 8 H z , A r -H) , 7. 08 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z , A r— H) ， 7. 1 2 ( 1 H， d, J = 7. 8 H z , A r— H) ， 7. 1 4 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z， A r -H) , 7. 20 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z , Λ Γ— H) , 7. 30 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z , A r - H ) ， 7. 4 3— 7. 5 1 ( 3 H, m， A r— H) ， 7. 5 3 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z , A r -H) , 7. 5 7 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z , A r -H) , 7. 68 ( 1 H， d , J = 6. 8 H z， A r— H) , 7. 73 ( 1 H， d d , J = 3. 2 , 8. 1 H z , A r - H) , 7. 86 ( 1 H， d d , J = 2. 2， 7. 6 H z , A r— H) ， 8. 1 7 ( 1 H. d , J = 7. 6 H z， A r _H) Q
(実施例 1 1 7) K- 2 300 (N 1 , N l—ジ （4一メチルベンジル） 一 3 - { [ ( 1 R) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチル] ァミ ノ i ブ口/、ンァミ ド） の合 成
4— トルアルデヒ ド （ 500 m g， 3. 5 6 mmo 1 ) と 4—メチノレべンジル ァミン （503. 6 m g , 3. 56 mm o 1 , 1. Omo l e q. ) をメタノ ールに溶解し、 Ig S04 (5 1 4. 2 m g , 4. 2 7 mmo 1 , 1. 2 mo 1 e q. ) と A c OH (3滴） を加え、 室温にて 50分間撹拌した 反応終了後、 反 応溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 6 8. 3 m g , 4. 4 5 mmo 1 , 1. 25 mo 1 e q. ) を加え、 室温にて 1 5分間撹拌した 反応終了後、 溶媒を 減圧留去した後、得られた残査をクロ口ホルムにて抽出した， クロロホルム層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 減圧留去した 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリ カゲル、 へキ サン：酢酸ェチル （9 : 1 —4 : 1 ) ] にて精製後、 無色オイル 24 7 (8 1 9. 4 mg、 8 8. 2%) を得た-
MS m/ z : 2 2 5, 1 H- R 6 : 2. 3 3 ( 6 H, s， C H 3 X 2 ) , 3. 7 5 (4 H, s， C H x 2) , 7. 1 3 (4 H， d, J = 7. 8 H z . A r— H) , 7. 2 2 (4トし d , J = 7. 8 H z , A r — H) ;
ジベンジルァミン体 2 4 7 (5 0 O m g, 2. 2 2 mm o 1 ) およびトリェチ ルァミン （0. 3 7 2 m l , 2. 6 7 mm o 1 , 1. 2 rn ο 1 e q . ) をクロ 口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド （2 2 1 m g, 2. 44 mmo 1， 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分 撹伴した： 反応終了後、 反応液を水に' ¾¾1し、 クロ口ホルムにて抽出した： クロ 口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を減圧留去した: 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー 〖シリカゲル、 ク ロロホルム] にて精製後、 無色オイル 248 ( 5 34. 5 m g、 8 6. 3 %) を 得た。
S m/ z : 2 7 9, 1 II-NMR δ ： 2. 3 4 ( 3 H, s , CH3) ， 2. 3 5 ( 3 H, s， C_H2) ， 4. 4 5 ( 2 H, s , CH J ， 4. 6 0 (2 H, s， CH^) ， 5. 7 1 ( 1 H, d d, J = 2. 2， 1 0. 2 H z， CH = C旦 ） ， 6. 4 7 ( 1 H, d d， J = 2. 2, 1 6. 6 H z , CH=CH2) , 6. 60 ( 1 H， d d, J = 1 0. 2， 1 6. 6 H z , CH^CH^) ， 7. 0 5 ( 2 H, d， J = 7. 8 H z , A r - H) , 7. 1 3 - 7. 1 7 ( 6 H, m. A r -H) ； 共役ケトン体 2 48 (40 0 m g, 1. 4 3 rttruo I ) と （ R_) — (÷) -
― ( 1 一ナフチル） ェチルァミン （2 9 5 m g, 1. 7 2 mm o 1 , 1 . 2 mo 1 e q . ) をクロ口ホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 2週間 放置した 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマトグ ラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム]にて精製後、無色オイル K— 2 3 0 0 (3 72. 5 m g, 5 7. 9%) を得た.， 続いて、 得られた K— 2 3 0 0 (2 5 3. 6 m g、 0. 5 6 mm o I ) を 1 0 %—塩酸一メタノール溶液に溶解させ、 1 5 分間撹拌し、 そのまま滅圧下にて濃縮した > さらに生じた結晶をエタノール—水 で再結晶し無色結晶、 K— 2 3 0 0塩酸塩 （ 1 1 3. 7 m g, 4 1 . 4 %) を得 た.. MS m/ z : 4 5 0 , 1 H - N M R 6 : 1 . 5 7 ( 3 H, d , J - 6. 6 H z， C Hg_) ， 2. 3 4 ( 3 H, s， CH^) ， 2. 3 4 ( 3 H, s , C H∑) ， 2. 6 0 - 2. 7 1 ( 2 H, m, C H^) , 2. 8 5 - 2. 9 7 ( 2 H, m, C H2) , 4. 3 5 ( 2 H, s , C H^) ， 4. 5 2 ( 1 H， d， J = 1 4 , 6 H z . CH^) ， 4. 5 9 ( 1 H, d , J = 1 4. 6 H z , C H^) ， 4. 7 4 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z , C H) , 7. 0 0 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z , A r — H) , 7. 1 1 (4 H, d , J = 1 . 2 H z , Λ r -H) , 7. 1 4 ( 211, d , J = 7. 8 H z， Λ r - H) , 7. 4 5— 7. 5 2 ( 3 H, m, A r - H) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z , A r — H) ， 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z , A r— H) , 7. 8 7 ( 1 H. d d , J = 2. 2 , 7. 8 H z , A r -H) , 8. 1 4 ( 1 H. d , J = 7. 8 H z , A r - H) ;
(実施例 1 1 8 ) K— 2 3 0 9 (N 1 - ( 3 , 4ージクロ口ベンジル） 一 N 1 一 （4—メ トキシベンジル） 一 3— { [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミノ） プロノ、ンアミ ド） の合成
3， 4ージクロ口べンズアルデヒ ド （7 0 2 m g， 4. 0 1 mm。 し 1. 1 mo 1 e q . ) と 4ーメ トキシベンジルァミン （0. 4 7 6 mし 3. 6 4 m mo 1 ) をメタノ一ルに溶解し、 M g S〇4 ( 5 2 5. 8 m g , 4. 3 7 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) とA c〇H ( 5滴） を加え、 室温にて 3 0分間撹拌 した： 反応終了後、 反応溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 7 2 m g， 4. 5 5 mm o l , 1 . 2 5 m o l e q . ) を加え、 室温にて 2 0分間撹拌した。 反 応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査をクロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウム にて乾燥後、 溶媒を滅圧留去した。 得られたオイルをカラムクロマ トグラフィー [シリカゲル、 へキサン ：酢酸ェチル （9 : 1 — 4 : 1 ) ] にて精製後、 無色ォ ィル 2 4 9 ( 8 2 7. 0 m g、 7 6. 8%) を得た。
MS m/ z : 2 9 6 , 1 H - N R δ : 3. 7 2 ( 2 H , s , C Hつ） ， 3. 7 4 ( 2トし s . C H2) , 3. 8 0 ( 3 H, s , O Cj_l2) , 6. 8 7 ( 2 II, d , J = 8. 8 VI z , /\ r — H) ， 7. 1 8 ( 1 I I, d d , J = 2. 0 , 8. 3 H z , Λ r— H) ， 7. 2 4 ( 2 11, d， J = 8. 3 H z , Λ r — M) , 7. 3 8 ( 1 H, d, J = 8. \ H z , A r - H) , 7. 4 5 ( 1 H, d， J = 2. 0
H z , A r -H) 。
ジベンジルァミン体 2 4 9 ( 7 1 1 . 2 m g, 2. 4 1 mmo l ) およびトリ ェチルァミン （0. 4 0 2 m l， 2. 8 9 mm o 1 , 1. 2 m ο 1 e q . ) を クロ口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリ口イルク口ライ ド ( 2 4 0 m g , 2. 6 5 mm o 1 , 1. 1 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 4 5分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注カ卩し、 クロ口ホルムにて抽出した. : クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 5 0 (8 3 7. 2 m g、 9 9. 3%) を得た.:，
MS m/ z ： 3 5 0 , 1 H- NMR δ ： 3. 8 1 (3 Η， s , OCH3) , 4. 5 0 (2 Η, d， J = 44. 2 Η ζ , CH ) , 4. 54 (2 Η， d， J = 4 9. 3 Η ζ , CH^) ， 5. 7 8 ( 1 Η, d d， J = 1. 7， 1 0. 2 Η ζ， CH = C ^ ， 6. 5 9 ( 1 H, d d， J = 1. 7, 1 6. 6 H z , CH = CH2) , 6. 6 5 ( 1 H, d d， J = 1 0. 2， 1 6. 6 H z , CH = CH , 6. 8
9 (2 H, d , J = 8. 5 H z , A r -H) , 7. 0 7 (2 H， d， J = 8. 5 H z , A r -H) , 7. 0 9 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z , A r - H) , 7. 3 0 ( 1 H， s， A r - H) , 7. 3 8 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z , A r — H) : 共役ケトン体 2 50 (6 9 2. 4 mg, 1. 9 8 mmo 1 ) と （R) ― ( + ) 一 1 _ ( 1一ナフチル） ェチルァミン （4 0 7 m g， 2. 3 7 mm o 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) をクロロホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 2 週間放置した. 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロマ 卜グラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 3 0 9 (8 3 5. 9 mg, 8 1. 0%) を得た.:， 続い T、 得られた K一 2 3 0 9 (6 3 0. 1 mg, 1. 2 1 mm o 1 ) を 1 0%—塩酸一メタノール溶液に溶解させ、 1 5分間撹拌し、 そのまま減圧下にて濃縮した さらに生じた結晶をエタノール 一水で再結晶し無色結晶、 K一 2 3 0 9塩酸塩 （5 6 fi . 8 m g , 84. 0%) を得た.， MS m/ z : 5 2 1 , 1 H-N R δ : 1. 5 5 (3 H, d， J = 6. 3 II z , C H3) , 2. 5 5 - 2. 7 0 ( 2 H, m, CH^) , 2. 8 6 - 2. 9 7 ( 2 H， m， CH^) ， 3. 8 0 ( 3 H, d， J = 3. 4 H z , O CH_∑) ， 4. 3 3 (2 H, d， J = 1 2. 7 H z , CH^) ， 4. 5 1 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z , CHJ , 4. 6 8 -4. 7 3 ( 1 H， m， C_H) , 6. 8 5 ( 2 H, d ,
J = 8. 8 H z , A r— H) ， 7. 0 2 ( 2 H， d， J = 8. 5 H z , A r— H) ， 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z , A r — H) . 7. 2 6 ( 1 H, s , A r 一 H) ， 7. 3 5 ( 1 H， d , J = 8. 3 H z , A r— H) , 7. 4 5 - 7. 5 2 ( 3 H， m， A r— H) ， 7. 7 0 ( 1 H, t , J = 6. 8 H z , A r -H) , 7. 7 5 ( 1 H， d， J =8. 3 H z , A r -H) , 7. 8 7 ( 1 H, d d， J = 2. 2 , 7. 8 H z , A r — H) ， 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z , Λ r -H)
(実施例 1 1 9) K - 2 3 1 0 (Ν 1 — （4—メチルベンジル） 一 N 1 — [4 一 （トリフルォロメ トキシ） ベンジル] — 3— { [ ( 1 R) 一 1 一 （ 1 一ナフチ ノレ） ェチル] アミノ} ブロハンアミ ド） の合成
4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （0. 6 4 8 m l , 4. 5 4 mm o 1 , 1. 1 m ο 1 e q . ) と 4一メチルベンジルァミン （0. 5 2 5 m 1 , 4. 1 3 mm o 1 ) をメタノールに溶解し、 Mg S 04 (5 9 6. 6 mg, 4. 9 6 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) と A c OH (5滴） を加え、 室温に て 4 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （1 9 5 mg, 5. 1 6 mm o 1 , 1. 2 5 m o 1 e q . ) を加え、 室温にて 2 0分 間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残查をクロ口ホルム にて抽出した クロ口ホルム層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルをカラムクロ マトグラフィ— [シリ力ゲル、 へキサン：酢酸工手ル （9 ： 1 — 4 ： 1 ) ] にて 精製後、 無色オイル 2 5 1 (9 7 9. l m g、 8 0. 4%) を得た；
M S m/ z : 2 9 5, 1 H - N R 6 : 2. 3 4 ( 3 H, s , C I I 3) , 3. 7 6 (2 H, s , C ^) , . 7 9 (2 M, s , C H∑) , 7. 1 4 (211， d， J = 8. I H z , A r -H) , 7. 1 6 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z , Λ r — H) ， 7. 2 2 (2 H, d, J = 8. 1 H z , A r— H) ， 7. 36 ( 2 H, d , J =
8. 5 H z， A r - H)
ジベンジルァミン体 25 1 (84 6. 8 m g , 2. 8 7mmo l ) およびトリ ェチルァミン （0. 480mし 3. 44 mmo 1 , 1. 2 m o 1 e q . ) を クロ口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァクリロイルク口ライ ド (2 8 6 mg , 3. 1 6 mmo 1 , 1. 1 m o 1 e q. ) を力 Qえ、 室温にて 4 5分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した： クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した：得られたオイルをカラムクロマトグラフィ一 [シリ力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 25 2 (844. 5 mg、 84. 3%) を得た：
MS m/ z ： 349, 1 H-N R δ ： 2. 34 ( 3 Η, d， J = 6. 8 H z， CH ， 4. 55 (2 H， d， J = 49. 0 H z , CHj , 4. 5 6 ( 2 H， d, J = 50. 2 H z , CH^) , 5. 7 5 ( 1 H, d d， J = 2. 2， 1 0. 0 H z , CH = CH^) , 6. 49 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 1 6. 8 H z， CH = CH2) ， 6. 62 ( 1 H, d d , J = 1 0. 0, 1 6. 8 H z , C H = C_H^) ， 7. 04 (2H， d , J = 7. 8H z， A r— H) ， 7. 1 3— 7. 2 1 (4H, m， Λ r -H) , 7. 28 (2 H， d , J =8. 5 H z, A r 一 H)
共役ケトン体 25 2 (685. 1 m g, 1. 96 mmo 1 ) と （R) ― ( + ) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミン （403mg， 2. 36 mm o 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) をクロロホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1 2日間放置した.. 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクコ マトグラフィー [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K一 2 3 1 0 (7 7 7. 8 m g , 76. 3 %) を得た 続いて、 得られた K— 2 3 1 0 (5 39. 0 mg, 1. 04 mmo I ) を 1 0%—塩酸一メタノール溶液に溶解させ、 1 5分間撹拌し、 そのまま减圧下にて濃縮した.. さらに生じた結晶をエタノール 一水で再結晶し無色結晶、 K一 2 :} 1 ()塩酸塩 （49 :5. 0 m g , 8 5. 1 %) を得た S m/ z : 5 2 0, 1 H-N R 6 : 1. 5 2 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z , CH.£) , 2. 34 ( 3 H, d， J = 5. 4 H z , C旦 ） ， 2. 6 2 (2 H, d t , J = 5. 9 , 2 1. 7 H z , C H.) ， 2. 84— 2. 9 6 ( 2 H, m， CH ， 4. 3 8 ( 2 H, s , C H_^) , 4. 5 6 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z， CH2) ， 4. 6 7 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z , CH) ， 7. 0 0 ( 2 H, d, J =8. l H z， A r - H) , 7. 0 7 - 7. 1 8 (4 H, m, A r— H) ， 7. 2 2 (2 H, d, J = 8. 6 H z , A r - H) , 7. 44 - 7. 5 1 (3 H, m， Λ r -H) , 7. 6 8 ( 1 H, d， J = 6. 6 H z , A r _H) , 7. 7 3 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z , A r— H) ， 7. 8 6 ( 1 H. d d , J = 2. 2, 8. 1 H z , A r -H) , 8. 1 6 ( 1 II, d， J = 8. 5 H z， A r— H) ：
(実施例 1 2 0) K- 2 3 1 1の合成
4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ド （0. 5 7 3 m l， 4. 0 1 mmo 1 , 1. 1 m o 1 e q. ) と 4ーメ トキシベンジルァミン （0. 4 7 6 m l , 3. 64 mm o 1 ) をメタノールに溶角军し、 Mg S04 (5 2 5. 8 mg, 4. 3 7 mmo 1， 1. 2 m o 1 e q. ) と A c OH (5滴） を加え、 室温に て 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （1 7 2 mg, 4. 5 5 mmo 1 , 1. 2 5 m ο 1 e q . ) を加え、 室温にて 3 0分 間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査をクロ口ホルム にて抽出した： クロ口ホルム層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した,， 得られたオイルをカラムクロ マトグラフィ一 [シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル （9 ： 1 — 4 ： 1 ) ] にて 精製後、 無色オイル 2 5 3 (944. 0 mg、 8 3. 4%) を得た
M S m/ z ： 1 1 , 1 H- NMR δ ： 3. 74 ( 2 Η , s， C H ,)) ， 3. 7 9 (2 H, s , C且つ） ， 3. 8 0 (3 H, s , OC_H:)) , 6. 8 7 (2 Η, d， J = 8. 5 H z， A r -H) , 7. 1 7 (2 H, d， J = 8. 3 H z , A r -H) , 7. 2 5 (2 H, d， J = 8. 3 H z , A r -I I) , 7. 3 7 ( 2 H, d, J = 8. 5 [-1 z , A r -H)
ジベンジルァミン体 2 5 3 ( 7 6 6. 5 m g, 2. 4 6 mm o I ) およびトリ ェチルァミン （0. 4 1 1 m し 2. 9 5 m m o I , 1 . 2 m ο [ e q . ) を クロ口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リロイルク口ライ ド ( 2 4 5 m g , 2. 7 1 mm o 1 , 1 . l m o l e q . ) を加え、 室温にて 4 5分撹拌した。 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した.. クロロホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 5 4 ( 7 4 9. 0 m g , 8 3. 4%) を得た
MS m/ z ： 3 6 5 , 1 H-NMR δ ： 3. 8 0 ( 3 H, s， 〇C H3) , 4. 4 8 ( 2 H， d， J = 1 3. 4 H z , CH^) , 4. 6 0 ( 2 H, d， J = 1 2. 4 H z , C H∑) , 5. 7 6 ( 1 H. d d , J = 2. 0， 1 0. 2 H z , C H = CH^ ， 6. 4 9 ( 1 H， d d， J = 2. () 1 6. 8 H z . CH = C H2) , 6. 6 5 ( 1 H, d d , J = 1 0. 2 , 1 6. 8 H z， CH = CH_2) , 6. 8 4 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z , A r —H) ， 6. 8 8 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z， A r — H) ， 7. 0 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z , A r一 H) , 7. 1 6 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z , A r一 H) ， 7. 1 8 ( 3 H, d , J = 7. 6 H z , A r -H) ， 7. 2 7 ( 1 H， d， J = 9. 5 H z , A r —H) ：
共役ケトン体 2 5 4 ( 6 1 2. 8 m g , 1 , 6 8 mm o 1 ) と （R) — （ + ) — 1 — ( 1—ナフチル） ェチルァミン （3 4 5 m g , 2. 0 1 mm o 1 , 1 . 2 m o 1 e q . ) をクロロホルムーメタノール （4 : 1 ) に溶角？し、 室温にて 1 2日間放置した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロ マトグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル K— 2 3 1 1 ( 6 6 8. 3 m g , 7 4. 2 %) を得た，
MS m/ z : 5 3 6 , 1 H- NMR δ ： 1 . 5 3 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z， C H∑) ， 2. 5 5 - 2. 7 3 ( 2 H, m, C H") , 2. 8 4 - 2. 9 6 ( 2 H, m, C H .,) ， 3. 7 9 ( 3 H , d , J = 3. 2 11 z , O C H .,) , 4. 3 6 ( 2 H, d， J = 1 0. O H z , C h[^) ， 4. 5 4 ( 2 H, d， J = 1 2. 9 H z ' C ^) , 4. 7 0 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z , C_H) ， 8 2 ( 1 トし d , J = 8. 8 H z , A r — H) , 6. 8 5 ( i l l, d , J = 8. 8 H z , Λ r ― H) , 7. () 2 ( 1 1 [, d， J = 8. 5 [-1 z , A r —H) , 7. 1 2 ( I H， d, J = 8. 8 H '/" A r -II) , 7. 1 3 - 7. 1 8 (3 H, m, A r - H) , 7. 2 2 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z , A r -H) , 7. 4 5 - 7. 5 1
(3 H, m, A r— H) ， 7. 7 0 ( 1 H, t , J = 6. 6 H z , A r -H) ， 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z， A r -H) , 7. 8 6 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z , A r -H) . 8 - 1 6 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z , A r — H) :
(実施例 1 2 1 ) K— 2 3 1 2の合成
4ーヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （4 9 0 m g， 4. 0 1 mm o 1 ， 1. 1 m o 1 e q . ) と 4—メ トキシベンジルァミン （0. 4 7 6 m l ， 3. 64 mm o I ) をメタノールに溶解し、 Mg S04 (5 2 5. 8 mg , 4. 3 7 mm o I , 1. 2 mo 1 e q . ) と A c OH ( 5滴） を加え、 室温にて 4 5分間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1 7 2 mg, 4. 5 5 mm o 1 , 1. 2 5 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 0分間撹拌した, 反応終了 後、 溶媒を減圧留去した後、 得られた残査をクロ口ホルムにて抽出した,、 クロ口 ホルム層は、 飽和重曹水、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られたオイルをカラムクロマトグラフィー [シリ 力ゲル、 クロ口ホルム一メタノール] にて精製後、 無色オイル 2 5 5 (8 5 8. 9 mg、 9 7. 1 %) を得た—、
MS m/ z : 2 4 3, 1 H-N R δ ： 3. 6 9 ( 2 H. s , CHり） ， 3. 7 7 (2 H, s， CH_ ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s , O C Η_^) , 6. 64 (2 H, d , J = 8. 5 H z , A r - H) ， 6. 8 6 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z , A r 一 H) ， 7. 0 9 (2 H, d, J = 8. 5 H z , A r -H) , 7. 2 6 (2 H, d, J = 8. 5 H z , A r— H) .
ジベンジルアミン体 2 5 5 (5 2 1. 4 m g, 2. 1 5 mm o 1 ) およびトリ ェチルァミン （0. 3 5 9 m l ， 2. 5 7 mm o 1 , 1. 2 m ο 1 e q . ) を クロ口ホルムに溶解し、 氷冷下クロ口ホルムに溶解したァク リコイルク口ライ ド (2 1 4 m g, 2. 3 6 mm o 1 , 1 . 1 mo 1 e q . ) を加え、 室温にて 1 時間撐拌した > 反応終了後、 反応液を水に注加し、 クロ口ホルムにて抽出した. クロ口ホルム層は、 水及び飽和食塩水にて洗'净し、 硫酸ナ卜リゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られたオイルをカラムクロマ卜グラフィ一 [シリ力ゲル、 クロ口ホルム] にて精製後、 無色オイル 2 5 6 (3 75. 5 mg、 5 8. 8%) を得た。
MS m/ z ： 2 9 7, 1 H-NMR δ ： 3. 8 0 (3 Η, d， J = 6. 8 H z， OCH3) ， 4. 44 ( 2 H, d , J = 1 6. l H z， CHj , 4. 5 6 ( 2 H， d， J =9. 0H z , C旦, ,） ， 5. 7 6 ( 1 H, d d， J = 2. 2， 1 0. 2 H z , CH = CH2) , 6. 4 8 ( 1 H, d d d, J = 2. 2， 7. 1， 1 6.
6 H z , CH = CH2) , 6. 64 ( 1 H, d d d， J = 3. 2， 1 0. , 1 6. 6 H z , CH = CH ) , 6. 7 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z . A r — H) ， 6. 8 3 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z， A r— H) ， 6. 8 5 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z , A r— H) ， 6. 8 9 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z , A r -H) , 6. 9 8 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z , A r — H) ， 7. 0 8 ( 1 H. d， J = 6. 8 H z , A r - H) , 7 1 0 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z , A r —H) , 7. 1 9 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z , A r - H) 0
共役ケトン体 2 5 6 (2 6 0. 2 mg, 0. 8 8 mmo 1 ) と （R) — (÷) - l - ( l—ナフチル） ェチルァミン （ 1 8 0 mg, 1. 0 5 mmo 1 , 1. 2 mo 1 e q . ) をクロロホルム一メタノール （4 : 1 ) に溶解し、 室温にて 1 3日間放置した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られたオイルをカラムクロ マ トグラフィ一 [シリカゲル、 クロ口ホルム一メタノール] にて精製後、 無色ォ ィル K— 2 3 1 2 ( 1 7 7. 4 mg， 4 3. 3 %) を得た.：
MS m/ z ： 4 6 8, 1 H-NMR δ ： 1. 6 1 (3 Η, d， J = 6. 8 H z， C_H3) ， 2 - 6 3 - 2. 7 1 ( 1 H, m， CH2) ， 2. 8 1 - 2. 8 8 (2 H， m， CH∑) ， 2. 9 5 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z， CH,，） ， . 7 8 ( 3 H， d， J = 5. 4 H z , OCH_A) ， 4. 2 2 (2 H， d , J = 1 8. 3 H z , C旦 ） ， 4. 2 7 (2 H, d, J = 3 0. 5 H z , CH2) , 4. 8 1 - 4. 8 6 ( 1 H, m, CH) , 6. 7 2 ( 1 II, d, J = 8. 5 H z , A r —H) , 6.
74 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z , A r -H) , 6. 8 2 ( 1 H, d , J = 8.
8 H z , A r - H) ， 6. 8 3 ( 1 H， d , J = 8. 5 H z , A r — H) , 6. 8 5 ( 1 M, d , J = 8. 5 II z , A r—H) , β . 9 8 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z , A r —H) ， 7. 0 2 ( 1トし d , J = 8. 5 H z , A r - H) , 7. 1 0 ( 1 H , d, J = 8. 5 H z , Λ Γ— H) ， 7. 4 5 - 7. 54 (3 H， tn, A r -H) , 7. 7 7 ( 2 H , d, J = 7. 6 H z , A r -H) , 7. 8 8 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z, A r - H) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z . A r— H) ：
(実施例 1 2 2) K— 2 2 8 0 (N— ( 5— [ (4ーメ トキシフヱニル） チォ] ベンチル} - N- [ ( 1 R) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチル] ァミン） の合成
4—メ 卜キシチォフエノール 75 3 mg (5. 3 7mmo 1 ) をァセトニ :、リ ル 1 0m iに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 754mg (5. 4 6 mm o 1 ) , 1， 5—ジブロモベンタン 0. 73 m l (5. 35 mmo 1 ) を順次加え、 室温 にて 3時間攪拌した： Tし Cにて反応の終了を確認した後、 同温度にて炭酸カリ ゥム 93 1 mg (6. 75 mm o 1 ) ， （R) — （丁） 一 1一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミン 0. 52m l ( 3. 2 2 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 85 CC にて 1 2時間攪拌した： 反応終了後室温にて放冷し、 水を注加しクロ口ホルム， 飽和食塩水にて分液抽出及び、 洗浄を行った。 得られた有機層を無水硫酸ナ '、リ ゥムにて乾燥させ、 减圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 200 : 1 ) により精製し、 薄黄色 シロップ状の化合物 K一 2 280をフリー体にて得たつ 続いて、 得られた K— 2 2 80に 1 0%— HC 〗 一 Me OHを 5 m 1注加し 3分間放置後澳縮した:. 得ら れた、 薄黄色結晶を桐山攄過し、 濾物をジェチルエーテルにて洗浄すろことによ り、 白色結晶状の K一 2 2 80を塩酸塩として 2 1 0 m g (0. 55 mm o 1 , y . 2 0. 6 %) 得た。
40 OMH z一 NMR 1 0. 49 ( 1 H， b s) , 9. 98 ( 1 H， b s) , 8. 24 ( 1 H， d , J = 7. 3 2 H z ) , 7. 98 ( i ll, d , J = 8. 5 6 H z) , 7. 94 ( 1 H, d d , J = 8. 04 H z , J = 1. 48 H z ) , 7. 90 ( 1 H, d , J = 8. 28 H z) , 7. 5 2 - 7. 68 ( 3 II , m) , 7.
1 9 - 7. 2 3 ( 2 H , m) , H . 7 - 6. 7 7 (211, m) , 5. 1 4 - 5. 24 ( 1 ト 1, m) , 3. 7 3 ( 3 [ [ , s) , 2. 6 7 - 2. 7 5 (2トし m) ， 2. β 5 ( 2ト 1， L , J = 7. 20 H z ) , 2 - 02 (311, d , J = β . 84 H z) , L . 9 1 - 1. 9 9 ( 2 Μ , m) , 1. 8 - 1 . 46 (211, m) , 1 . 2 1 — 1 . 3 5 ( 2 f [, m) , / z = 3 7 9 ,
(実施例 1 2 3 ) K- 2 2 8 1 (N— [ ( 1 R) — 1 — （ 1 —ナフチル） ェチ ル] -N- { 4 - [ ( 2 , 4， 5— トリクロロブヱニル） チォ] ブチル } ァミ ン） の合成
2 , 4, 5— トリクロロチォフエノール 7 7 0 mg ( 3. 6 1 mm o I ) をァ セトニトリル 1 O m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 5 6 O m g ( 4. 0 5 mm o 1 ) , 1， 4一ジブロモブタン（）. 4 3 m l ( 3. 6 0 mm o 1 ) を)頃次 加え、 室温にて 3時間攪拌した： T L Cにて反応の終了を確認した後、 同温度に て炭酸カリ ウム 5 4 5 m g ( 3. 9 4 mm o 1 ) ， （R) - ( + ) — 1 一 ( 1 - ナフチル） ェチルァミン 0. 4 1 m l ( 3. 9 4 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 8 5aCにて 1 2時間攪拌した： 反応終了後室温にて放冷し、 水を注加しク ロロホルム， 飽和食塩水にて分液抽出及び、 洗浄を行った。 得られた有機層を無 水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロロホルム ： メタノール = 2 0 0 ： 1 ) により精 製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K一 2 2 8 1をフリー体にて得た。 続いて、 得 られた K— 2 2 8 1に 1 0 %— HC 1 — Me OHを 1 O m 1注加し 5分間放置後 濃縮した。 得られた、 薄黄色結晶を桐山濾過し、 濾物をジェチルエーテルにて洗 浄することにより、 白色結晶状の K一 2 2 8 1を塩酸塩として 2 8 0 m g (0. 5 9 m m o 1 , y . 1 5. 0 %) 得た。
4 0 O H z -NMR 1 0. 6 4 ( 1 H， b s ) , 1 0. 0 7 ( 1 H , b s ) , 8. 2 6 ( 1 H, d d， J = 7. 3 H z , J = 0. 7 H z ) , 8. 0 1 ( 1 H, d = 8. 3 H z) ， 7. 9 0 - 7. 9 5 ( 2 H， m) , 7. 5 2 - 7. 6 8 ( 3 H. m) , 7. 3 6 ( 1 H， s ) , 一に L 1 ( 1 H, s) ， 5. 2 0 - 5. 2 6
( 1 H. m) , 2. 7 6 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 2. 7 6 - 2. 8 2 ( 2 H' m) , 2. 8 7 ( 3 11, d， J = 6. 8 II z ) ' , 1 . 5 3 - 1 . 6 3 ( 2 H. m) , / z = 4 3 7 , 4 3 9.
(実施例 1 2 4 ) K- 2 2 8 2 (N- [ ( I ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチ ル―- — N— { 5 - [ ( , 4 , 5— 卜 リ クロロフエニル） チォ] ) ベンチル 1 ァ ミン） の合成 2， 4， 5—トリクロロチオフエノ一ル 1. 53 g (7. 1 5 mmo 1 ) をァ セトニトリル 1 5m 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 1. 083 g (7. 8 4 mm o 1 ) , 1 , 5—ジブロモペンタン 0· 98m l (7. 1 9 mm o 1 ) を 順次加え、 室温にて 2. 5時間 ¾拌した。 TLCにて反応の終了を確認した後、 同温度にて炭酸力リウム 1. 00 g (7. 25 mmo 1 ) ， （R) — （ + ) — 1 — ( 1—ナフチル） ェチルァミン 0. 69m l (4. 27mmo l ) を反応系に 添加し、 さらに 85°Cにて 12時間捷拌した。 反応終了後室温にて放冷し、 水を 注加しクロ口ホルム， 飽和食塩水にて分液抽出及び、 洗浄を行った。 得られた有 機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、 减圧下にて澳縮後、 残った有機物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =200 : 1 ) により精製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K—2282をフリー体にて得た。 続 いて、 得られた K一 2282に 10%— HC 1— MeOHを 1 5 m 1注加し 5分 間放置後濃縮した。 得られた、 薄黄色結晶を桐山濂過し、 據物をジェチルエーテ ルにて洗浄することにより、 白色結晶状の K— 2282を塩酸塩として 283 m g (0. 58 mmo 1 , y. 1 3. 5 %) 得た。
40 OMH 7, -NMR 10. 55 ( 1 H, b s) ， 1 0. 03 ( 1 H, b s) ， 8. 25 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 8. 00 ( 1 H, d， J =8. 5Hz) ， 7. 90- 7. 95 (2 H, m) ， 7. 54- 7. 68 (3 H, m) ， 7. 37 ( 1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H, s) ， 5. 1 7-5. 26 ( 1 H, m) , 2. 73 - 2. 82 (4H， m) ， 1. 97— 2. 05 (2 H， m) ， 2. 05 (3 H， d, J =6. 6Hz) , 1. 52- 1. 60 (2H， m) ， 1. 31— 1. 45 (2 H, m) ， m/ z =45 1 , 453。
(実施例 1 25) K- 2287 (N— [ ( 1 R) 一 1— (1—ナフチル） ェチ ル] 一 N— （4— { [4 - (トリフルォロメ トキシ） フユニル] チォ） ブチル） ァミン） の合成
4— トリフルォロメ トキシチォフエノール 908mg (4. 68 mmo 1 ) を ァセトニトリル 1 Om 1に溶解させ、 室温にて炭酸カリウム 679mg (4. 9 1 mm o I ) ， I , 4—ジブロモブタン 0. 568m l (4. 69 mm o I ) を 順次加え、 室温にて 5時間援拌した,. T LCにて反応の終了を確認した後、 同温 度にて炭酸力リウム 7 1 0mg (5. 1 4 mmo 1 ) , (R) — （ + ) — 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルァミン 0. 5 3m l (3. 28 mm o 门 を反応系に添加し、 さらに 903Cにて 1 2時間攪拌した,： 反応終了後室温にて放冷し、 水を注加しク ロロホルム， 飽和食塩水にて分液抽出及び、 洗浄を行った:. 得られた有機層を無 水硫酸ナトリゥムにて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =200 ： 1 ) により精 製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K一 2 28 7をフリー体にて得た— 続いて、 得 られた K— 22 8 7に 1 0%— HC l —Me OHを 1 0m l注加し 5分間放置後 濃縮した 得られた、 薄黄色結晶を桐山濾過し、 濾物をへキサンにて洗浄するこ とにより、 白色結晶状の K一 2 2 8 7を塩酸塩として 24 5 m g (0. δ 4 mm o 1 , y . 1 6. 5%) 得た.:，
400 MH z -N R 1 0. 58 ( 1 H, b s) ， 1 0. 0 7 ( 1 H， b s) ， 8. 2 5 ( 1 H, d , J = 6. 8H z) ， 8. 00 ( 1 H, d, J =8. 5 H z ) , 7. 90 - 7. 9 6 (2 H， m) , 7. 5 2— 7. 6 7 (3H， m) , 7. 1 5 - 7. 1 9 (3 H, m) , 7. 02— 7. 04 (2 H， m) , 5. 1 9— 5. 2 4 ( 1 H, m) , 2. 7 3 - 2. 76 (4H, m) ， 2 - 06 - 2. 1 7 (2 H, m) , 2. 0 6 (3 H, d， J = 6. 8 H z) ， 1. 4 1 - 1. 5 9 (2 H， m) ， m/ z = 4 1 9。
(実施例 1 2 6) - 2 2 88 (N- [ ( 1 R) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチ ノレ] — N— (5 - { [4 - (トリフルォロメ トキシ） フエニル] チォ'！ ベンチル） ァミン） の合成
4一 トリフルォロメ トキシチォフエノール 995 mg (5. 1 2 mmo l ) を ァセトニトリル 0m l に溶解させ、 室温にて炭酸力リ ウム 7 1 5 m g (ή . 1 7 mm o I ) , 1， 5一ジブロモペンタン 0. 70m l ( 5. 1 4 mm o 1 ) を 順次加え、 室温にて 5時間攪拌した。 T LCにて反応の終了を確認した後、 同温 度にて炭酸力リウム 77 Omg (5. 5 7 mmo 1 ) ， ( ) 一 （ + ) — 1 一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミン 0. 58 m l ( 3. 5 9 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 85 Cにて 1 2時間攪拌した.， 反応終了後室温にて放冷し、 水を注加しク ロロホルム， 飽和食塩水にて分液抽出及び、 洗浄を行った 得られた有機層を無 水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、 減圧下にて渡縮後、 残った有機物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 0 0 ： 1 ) により精 製し、 薄黄色シロップ状の化合物 K— 2 2 8 8をフリー体にて得た.： 続いて、 得 られた K— 2 2 8 8に 1 0%— HC 1 一 Me〇Hを 1 O m l注加し 5分間放置後 濃縮した.： 得られた、 薄黄色結晶を桐山濾過し、 濾物をへキサンにて洗浄するこ とにより、 白色結晶状の K— 2 2 8 8を塩酸塩として 3 1 3 m g (0. 6 7 mm o 1 , y . 1 8. 7%) 得た
4 0 0 H z -NMR 1 0. 5 3 ( 1 H, m) , 1 0. 0 3 ( 1 H, b s ) , 8. 2 4 - 8. 2 6 ( 1 H, m) ， 7. 9 9 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) , 7. 5 2 - 7. 6 7 ( 3 H， m) , 7. 1 9 - 7. 2 3 (2 H， m) , 7. 04 - 7. 0 7 (2 H, m) , 5. 1 5 - δ . 2 5 ( 1 H. m) , 2. 7 6 (2 H. し J = 7. 2 H z ) , 2. 6 9 - 2. 7 8 (2 H. m) , 2. 0 3 (3 H, d, J = 6. 8 H z ) ， 1. 9 2 - 2. 0 4 (2 H， m) , 1. 4 9 ( 2 H, t t , J = 7 - 4 H z， J = 7. 4 H z ) , 1. 2 7 - 1. 3 8 ( 2 M, m) ， m/ z = 4 3 30
(実施例 1 2 7) K— 2 2 9 3 (N— （4一 [ (4—クロ口フエニル） チォ] ブチル } -N- [ ( 1 R) 一 1 — ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミン） の合成
4—クロロチォフエノール 7 8 2 mg (5. 4 1 mm o 1 ) をァセトニト リル 1 0m lに溶解させ、 室温にて炭酸力リウム 8 5 0 m g (β . 1 5 mm o 1 ) , l , 4—ジブロモブタン 0. 6 5 m〖 （5. 44 mmo 1 ) を順次加え、 室温に て 5時間攪拌した:. T L Cにて反応の終了を確認した後、 同温度にて炭酸力リウ ム 7 7 5 m g (5. 6 1 mm o 1 ) ， (R) - ( + ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェ チルァミン 0. 6 2 m l ( 3. 8 4 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 8 5で にて 2 4時間 if拌した。 反応終了後室温にて放冷し、 水を注加しクロ口ホルム， 飽和食塩水にて分液抽出及び、 洗浄を行った. 得ちれた有機層を無水硫酸ナ卜リ ゥムにて乾燥させ、 减圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタ ノ一ル= 2 0 0 ： 1 ) により精製し、 薄黄色 シロップ状の化合物 K一 2 2 9 をフリー体にて得た。 続いて、 得られた K一 2 2 9 : こ 1 0 %— H C I — M e O Hを 1 0 m 1注加し 5分間放置後澳縮した 得 られた、 薄黄色結晶を桐山濂過し、 濂物をジェチルェ一テルにて洗浄することに より、 白色結晶状の K— 2 2 9 3を塩酸塩として 4 2 0 m g ( 1. 0 3 mm o 1 , y . 2 6. 9 %) 得たつ
4 0 0 MH z -NMR 1 0. 5 8 ( 1 H, b s) , 1 0. 0 5 ( 1 H, b s ) , 8. 2 5 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) ,
7. 94 ( 1 H, d d， ] = 8. 0 H z , J = l . 2 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H， d, J = 8. 04 H z) , 7. 5 2 - 7. 6 7 (3 H, m) ， 7. 1 2 - 7. 1 6 (2 H， m) ， 7. 0 6 - 7. 1 0 (2 H, m) , 5. 1 6 - 5. 2 5 ( 1 H, m) ， 2. 7 0 - 2. 74 (4 H, m) , 2. 0 6 - 2. 1 5 (2 H, m) ， 2. 0 5 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , 1. 4 0— 1. 5 7 ( 2 H, m) , m/ z = 3 6 9,
(実施例 1 2 8) K- 2 2 4 0 (N— [ ( 1 R) — 1 一 （ 1一ナフチル） ェチ ノレ] -N- (3 - { [4一 （ ト リ フルォロメチル） フエニル] チォ } プロピル） ァミ ン） の合成
K一 2 2 9 3の合成法にて 4—クロロチオフヱノールを 4一トリフルォロメチ ノレチオフエノ一ルに、 力つ 1， 4—ジブロモブタンを 1 , 3—ジブロモプロバン に変換し、 白色結晶状の K— 2 2 4 0塩酸塩を得た。 m/ z = 3 8 9。
(実施例 1 2 9) K- 2 2 6 3 (N- { 4 - [ (4—フルオロフヱニル） チォ] ブチル } -N- [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミン） の合成
K- 2 2 9 3の合成法にて 4—クロロチオフエノ一ルを 4一フルォロチォフエ ノールに変換し、 白色結晶状の K— 2 2 6 3塩酸塩を得た。
4 0 O H z -N R 1 0. 5 7 ( 1 H， b s) ， 1 0. 0 4 ( 1 H, b s) ，
8. 2 4 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 2 H z ) , 7. 9 0 - 7. 9 6 (2 H, m) ， 7. 5 2 - 7. 6 7 (3 H， m) ， 7. 1 5 - 7. 2 0 ( 2 H, m) , 6. 8 6— 6. 9 2 (2 H, m) , 5. 1 9 - 5. 2 2 ( 1 ト i， m) , 2. 6 7 - 2. 7 7 (2 H, m) ， 2. 6 9 (2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 2. 0 5 - 2. 1 5 ( 2ト I， m) ， 2. 0 5 (3 H, d , J = 6. 8 H z ) , I . 3 6 - 1. 54 (2 H, m) , m/ z = 3 5 Π
(実施例 1 3 0) K— 2 2 6 9 (N— （ 4一 [ ( 3—メ トキシフヱニル） チォ] ブチル } — N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチル] ァミン） の合成
K- 2 2 9 3の合成法にて 4ークロロチオフエノ一ルを 3—メ トキシチォフエ ノールに変換し、 白色結晶状の K一 2 2 6 9塩酸塩を得た,，
40 O H z -N R 1 0. 5 8 ( 1 H, b s ) , 1 0. 06 ( 1 H， b s) ， 8. 24-8. 2 6 ( 1 H, m) , 7. 99 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 8 8 - 7. 94 ( 3 H, m) , 7. 5 3 - 7. 6 7 (3 H, m) , 7. 08 ( 1 H, d d, J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z) ， 6. 7 1 - 6. 74 ( 2 H, m) ，
6. 64 ( 1 H, d d d， J = 8. 3 H z , J = 2. 4 H z . J = 1. 0 H z ) , 5. 1 5 -5. 2 5 ( 1 M, m) , 2. 70 - 2. 79 (2 II. m) ， 2. 75 (2 H, t , J = 7. 2 H z) , 2. 0 7— 2. 1 6 (2 H. m) , 2. 05 (3 H， d, J = 6. 8 H z ) , 1. 4 3 - 1. 6 0 ( 2 H, m) , m/ z = 3 6 5 - (実施例 1 3 1) K— 2 2 7 1 (N- { [4— (5—ェトキシー 1， 3—ベン ゾチアゾ一ルー 2—ィル） チォ] ブチル } 一 N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1一ナフチ ノレ） ェチル] ァミン） の合成
K一 2 2 93の合成法にて 4一クロロチオフェノールを、 6—エトキシー 2— メルカプトべンゾチアゾ一ルに変換し、白色結晶状の K一 2 2 7 1塩酸塩を得た- 40 OMH z -NMR 1 0. 5 6 ( 1 H, b s) . 1 0. 04 ( 1 II , b s) , 8. 2 9 ( 1 H， d， J = 7. 0 H z ) , 8. 0 2 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) ,
7. 8 7- 7. 9 2 ( 2 H, m) ， 7. 5 2 - 7. 70 (4 II, m) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d d， J = 8. 8 H z , J =
2. 2 H z ) , 5. 20 - 5. 2 8 ( 1 H, m) , 4. 02 ( 2 H, d d , J = 1 3. 9 H z , J = 7. 1 H z) , 3. 2 7 ( 2 H , d d , J = 7. 1 H z , J = 7. 1 H z) , 2. 2 0 -2. 6 0 (4ト m) , 2. 1 2— 2. 23 (2 H, m) ， 2. 06 (3 H, d, J = 6. 6 H z ) , 1. 76 - し 8 7 (2 H, m) , 1. 42 ( 3 H, t， J = 6. 8 H z ) , m/ z = 4 36.
(実施例 1 3 2) K— 2 2 79 (N— ( [5— (3—メ トキシフヱニル） チォ] ペンチル i — N— [ ( 1 R) 一 1 — ( 1一ナフチル） ェチル] ァミン） の合成
K - 22 9 3の合成法にて 4—クロロチォフエノールを、 3—メ トキシチオフ エノ一ルにかつ、 1， 4—ジブロモブタンを 1 , 5—ジブロモヘンタンに変換し、 白色結晶状の K一 2 2 7 9塩酸塩を得た
4 0 OMH z -N R 1 0. 5 1 ( 1 Η, b s ) , 9. 9 9 ( 1 H, b s ) , 8. 2 4 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 7. 8 9 - 7. 9 9 ( 3 H， m) , 7.
54 - 7. 6 7 (3 H， m) , 7. 1 0 (1 H, d d， J = 7. 9 H z , J = 7. 9 H z ) , 6. 7 5 - 6. 7 9 ( 2 H, m) , 6. 6 1 - 6. 6 5 ( 1 H， d d d , J = 8. 0 H z , J = 2. 4 H z , J = 0. 7 H z ) . 5. 1 4— 5. 2 4 ( 1 H, m) ， 3. 7 2 (3 H， s ) ， 2. 6 8— 2. 7 9 (4 H, m) ， 2.
0 3 ( 3 H, d , J = 6. 8 H z ) , 1. 9 3 - 1. 9 9 ( 2 H. m) ， 1 . 4
7 - 1. 5 4 (211, m) , 1. 2 4— 1. 3 8 (2 H. m) ， m/ z = 3 7 9， (実施例 1 3 3) K- 2 2 8 4 (N— [ ( 1 R) — 1一 （1 一ナフチル） ェチ ル] 一 M— (5— ( [ 2 , 3, 5， 6—テ トラフルオロー 4— (トリフルォロメ チル） フエニル] チォ } ベンチル） ァミン） の合成
K一 2 2 9 3の合成法にて 4—クロロチォフエノールを、 2, 3， 5， 6—テ トラフノレオロー 4—トリフノレオロメチノレチォフエノールに、 力つ 1. 4一ジブ口 モブタンを 1， 5—ジブロモペンタンに変換し、 白色結晶状の K一 2 2 84塩酸 塩を得た：
40 O H z -N R 1 0. 54 ( 1 H, b s ) . 1 0. 4 3 ( 1 H, b s) ， 8. 2 4 ( 1 H, d， J = 6. 6 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) ， 7. 9 0 - 7. 9 6 ( 2 H, m) , 7. 5 5 - 7. 6 7 ( 3 H. m) , 5. 1 5 - 5. 2 5 ( 1 H, b s) ， 2. 9 1 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 7 0 - 2. 8 0 (2 H， m) , 2. 04 (3 H， d, J = 6. 6 H z ) , 1. 9 3 - 2. 0 2 ( 2 H, m) , 1. 4 8 ( 2 H, t t , J = 7. 4 H z . J = 7. 4 H z) , 1. 2 6 - 1. 4 1 ( 2 H, m) , m/ z = 4 8 9。
(実施例 1 3 4) K— 2 2 8 6 (N— { 6 - [ (4—クロ口フユニル） チォ] へキシル i -N- [ ( 1 R) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチル] ァミン） の合成
K— 2 2 9 3の合成法にて 1 , 4一ジブロモブタンを 1， 6—ジブロモへキサ ンに変換し、 白色結晶状の K一 2 2 8 6塩酸塩を得た.， m/ z = 3 9 7,
(実施例 1 3 5) - 2 2 9 2 (N— [ ( 1 R) 一 〖 一 （ 1 一ナフチル） ェチ ノレ] — N— ( 7 - I [2， , 5, 6—テ トラフルオロー 4— (トリフルォロメ チル） フヱニル] チォ } ヘプチル） ァミン） の合成
K— 2 29 3の合成法にて 4—クロロチオフエノ一ルを、 2， 3， 5, 6—テ トラフノレオロー 4一トリフルォロメチルチオフエノーノレに、 力、つ 1， 4一ジブ口 モブタンを 1 , 7—ジブロモへブタンに変換し、 白色結晶状の K一 2 2 92塩酸 塩を得た-
400 H z -N R 1 0. 48 ( 1 II, b s) , . 9 8 ( 1 H， b s) , 8. 2 6 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z) , 8. 00 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 94 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z) , 7. 54 - 7. 68 (3H, m) ， 5. 2 1 ( 1 H, b s) ， 2. 9 2 ( 2 H. t， J = 7. 3 H z ) , 2. 74 (2 H. b s) , 2. 0 5 (3 H, d， J = 5. 1 H z ) , 1. 9 7 (2 H， b s) , 1. 4 2 - 1. 50 ( 2 H, m) , 1. 2 3— 1. 38 (2 H， m) , 1. 1 7 (4 H， b s) , m/ z = 5 1 Ί ,
(実施例 1 3 6) K— 2 29 5の合成
K— 2 2 9 3の合成法にて 4一クロロチオフエノ一ルを、 2， 4, 5， ー 卜リ クロロチオフエノ一ルに、 かつ 1， 4—ジブロモブタンを 1一ブロモ 2—クロ口 ェタンに変換し白色結晶状の Κ— 2 295塩酸塩を得た：
40 OMH z -NMR 1 0. 94 ( 1 Η, b s ) ， 1 0. 3 1 ( 1 H, b s) , 8. 1 7 ( 1 Η， d, J = 6. 6 Η ζ) , 7. 88— 7. 9 6 (3 Η, m) , 7.
5 5 - 7. 6 5 (3 Η， m) ， 7. 4 2 ( 1 Η. s) , 7. 2 9 ( 1 Η, s) , 5. 2 0 - 5. 2 8 ( 1 Η, m) , 3. 4 7 - 3. 59 (2 Η. m) , 2. 9 2 一 3. 07 (2 Η, m) , 2. 0 3 (3ト I， d， J = 6. 6 Η ζ ) , m/ ζ = 4 09
(実施例 1 3 7) Κ- 2 2 9 6 (Ν— { 5 - [ ( 2 , 5—ジクロロフヱニル） チォ] ベンチル} -Ν- [ ( 1 R) 一 1 一 （ 1一ナフチル） ェチル] ァミン） の 合成
Κ— 2 293の合成法にて 4一クロロチオフエノ一ルを、 2， 5—ジクロロチ オフエノールに、 かつ 1 , 4一ジブロモブタンを 1， 5—ジブロモベンタンに変 換し白色結晶状の Κ一 ' 2 296塩酸塩を得た。
400 M H z - N R 1 0. 6 3 ( 1ト I， b s) , 1 0. 08 ( 1 1-1, b s ) , 8. 2 6 ( 1 II, d, J = 6. 8H z) ， 8. 0 1 ( 1 H, d， =8. 5 H z) ，
7. 90 - 7. 94 (2H， m) ， 7. 5 2 - 7. 68 (3 H, m) , 7. 1 8 ( 1 H, d， J = 8. 3H z) , 6. 98— 7. 02 (2 H， m) , 5. 1 8—
5. 28 ( 1 H， m) , 2. 75 - 2. 84 (2 H, m) , 2. 7 7 (2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 1 2 -2. 20 (2 H, m) , 2. 0 7 (3 H, d， J = 6. 6H z) ， 1. 56- 1. 6 7 (4H， m) , m/ z = 4 1 7 ;
(実施例 1 38) K - 2 2 9 7 (N- [ ( 1 R) 一 1— ( 1一ナフチル） ェチ ノレ] — N— (4— { [ 2 , 3 , 5， 6—テトラフルオロー 4一 （トリフノレオロメ チル） フエニル] チォ } ブチル） ァミン） の合成
K— 2 2 9 3の合成法にて 4一クロロチオフエノ一ルを、 2， 3, 5， 6—テ トラフルオロー 4一トリフルォロメチルチオフエノールに変換し、 白色結晶状の K- 2 29 7塩酸塩を得た。
40 OMH z -NMR 1 0. 59 ( 1 H, b s) , 1 0. 08 ( 1 H, b) ，
8. 2 3 ( 1 Η, d, J =6. 6 H z ) , 8. 00 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 94 ( 1 H, d d , J = 8. 0H z， J = 1. 2 H z ) , 7. 5 5— 7. 6
7 ( 3 H, m) , 5. 1 8- 5. 2 3 ( 1 H, m) ， 2. 89 ( 2 H, t , J =
7. 3 H z ) ， 2. 70— 2. 82 (2 H, m) , 2. 04— 2. 1 3 (2 H, m) ， 2 - 05 ( 3 H, d , j = 6. 6 H z ) , 1. 4 7— 1. 60 (2 H, m) , / z = 4 75
(実施例 1 39) - 2 2 98 (N— (4— [ (2, 5—ジクロロフヱニル） チォ] ブチル） 一 N— [ ( 1 R) — 1 一 （1一ナフチル） ェチル] ァミン） の合 成
K— 229 3の合成法にて 4一クロロチオフエノ一ルを、 2， 5—ジクロロチ オフエノ一ルに、 変換し白色結晶状の K— 2 2 98塩酸塩を得た
40 OiVlH z -NMR 1 0. 64 ( 1 H, b s) , 1 0. 09 ( 1 Η, b s) ,
8. 2 6 ( 1 Η, d， J = 6. 6 Η ζ ) , 8. 0 1 ( 1 Η, d , J = 8. 3 Η ζ ) , 7. 8 9 - 7. 94 (211, m) ， 7. 52— 7. 68 (3 II' m) , 7. 1 8
( 1 Iし d , J = 8. 3 H z) , 7. 0 1 ( 1 ト i , d d， J = 6. 6 H z , J = 2. 4 H z ) , 5. 1 8 - 5. 28 ( 1 II, m) ， 2. 73 -2. 8 5 (211, m) ， 2. 7 6 (2 H, L , J = 7. 2 H z ) , 2 - 1 6 ( 2 H, t J = 7. 2 H z , J = 7. 2 H z) , 2. 0 7 (3 H, d， J = 6. 8 H z ) 1 . 5 2 - 1. 6 8 ( 2 H, m) , m/ z = 4 0 3 ,
(実施例 1 4 0) K— 2 3 0 1 (N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチ ル] 一 N— （6— { [4— (トリフルォロメ 卜キシ） フヱニル] チォ } へキシル） ァミン） の合成
K- 2 2 9 3の合成法にて 4—クロロチオフヱノールを、 4— トリフルォロメ トキシチオフェノールに、 かつ 1， 4—ジブロモブタンを 1， 6—ジブ口モへキ サンに変換し白色結晶状の K一 2 3 0 1塩酸塩を得た.；
4 0 O H z 一 NV1R 1 0. 5 3 ( 1 H, b s ) , 1 0. 0 0 ( 1 H， b s ) , 8. 2 7 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z ) , 8. 0 0 ( 1 H, d . J = 8. 3 H z ) ,
7. 8 9 - 7. 9 5 (2 H, m) ， 7. 5 2 - 7. 6 8 ( 3 H, m) , 7. 2 1 - 7. 24 (2 H， m) , 7. 0 5 - 7. 0 8 ( 211, m) , 5 - 2 1 ( 1 H, b s) ， 2. 7 0 - 2. 7 8 ( 2 H， m) ， 2. 7 6 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z) ， 2. 0 6 (3 H, d , J = 6. 6 H z ) , 1. 9 2 - 2. 0 2 ( 2 H， m) , 1. 4 6 - 1. 54 (2 H, m) ， 1. 1 7 - 1. 3 5 (4 H， m) ， mノ z = 44 7,
(実施例 1 4 1 ) K一 2 3 0 2 (N- { 4 - [ (2 , 4—ジメチルフエニル） チォ] ブチル.' 一 N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミン） の合 成
K— 2 2 9 3の合成法にて 4一クロロチォフエノールを、 2， 4ージメチルチ オフニノ一ルに変換し白色結晶状の K一 2 3 0 2塩酸塩を得た，
40 OMH z -N R 1 0. 6 0 ( 1 H, b s ) , 1 0. 0 5 ( 1 H, b s) ,
8. 2 5 ( 1 H， d, J = 7. 3 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H. d , J = 8. 6 H z ) , 7. 9 3 ( 1 H， d, J = 7. 8 4 H z ) , 7. 8 9 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 5 1 - 7. 6 6 (3 H, m) , 7. 0 0 ( 1 M, d， J = 7. 8 H z ) , 6. 9 0 ( 1 H, s) , 6. 8 3 ( 1 H, d , j 二 7. 8 II z ) , 5. 1 5— 5. 24 ( 1ト1, m) , 2. 7 0 - 2. 7 8 (2 II . m) , 2. β 6 ( 11, t , J = 7. 2 I-l z ) , 2. 2 2 ( 6トし s ) , 2. 0 7 - 2. 1 ( 2 l-【， m) , 2. 0 5 ( 3 II, d， J = 6. 8 H z ) , 1 . 4 0— 1 . 5 5 ( 2 H， m) , m/ z
= 3 6 3 ,
(実施例 1 4 2 ) K - 2 3 0 3 ( N - { 5 - [ ( 2 , 4一ジメチルフヱニル） チォ] ベンチル} 一 N— [ ( 1 R) 一 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチル] ァミン） の 合成
K一 2 2 9 3の合成法にて 4一クロロチオフエノ一ルを、 2 , 4—ジメチルチ ォフエノールに、 力つ 1， 4一ジブロモブタンを 1， 5 —ジブ口モへキサンに変 換し、 白色結晶状の K— 2 3 0 3塩酸塩を得た，
4 0 O MH z -N R 1 0. 5 1 ( 1 H, b s ) , 1 0. 0 0 ( 1 H, b s) ， 8. 2 5 ( 1 Η, d， J = 7. 1 H z ) , 7. 9 8 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) ,
7. 9 4 ( 1 H, d d， J = 7. 8 H z , J = 1 . 2 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 5 3 - 7. 6 7 ( 3 H， m) , 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z) ， 6. 9 0 ( 1 II. s ) , 6. 8 5 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) ， 5. 1 4 - 5. 2 3 ( 1 H, m) , 2. 6 7 - 2. 7 8 ( 2 H, m) , 2. 6 7 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) ， 2. 2 4 ( 3 H, s ) , 2. 2 1 ( 3 H, s ) , 2. 0 2 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) , 1 . 9 2 - 2. 0 1 ( 2 H, m) , 1 . 4 3 - 1 . 5 1 ( 2 H, m) , 1 . 2 7— 1 . 3 4 ( 2 H, m) , m/ z =
3 7 7,
(実施例 1 4 3 ) K— 2 3 0 4 (N— { 4— [ (4一メチルフエニル） チォ] ブチル } -N- [ ( 1 R) - 1 - ( 1 —ナフチル） ヱチル] ァミン） の合成
K- 2 2 9 3の合成法にて 4—クロロチオフエノ一ルを、 4ーメチルチオフエ ノールに変換し白色結晶状の K一 2 3 0 4塩酸塩を得た：
4 0 0 H z -N R 1 0. 5 5 ( 1 H, b s ) , 1 0. 0 3 ( 1 H, b s ) ，
8. 2 5 ( 1 H， d， J = 7. 1 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 9 3 - 7. 9 5 ( 1 H, m) , 7. 8 9 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7.
0 6 - 7. 8 6 ( 5 H, m) , 6. 9 6 - 6. 9 9 ( 2 H, m) , 5. 1 8— 5. 2 2 (】 Π, m) , 2. 6 8 - 2. 7 7 ( 2 H， m) , 2. 6 9 ( 2 11, ι , j = 7. 2 H z ) , 2. 2 5 ( 3 H, s ) , 2. 0 4 - 2. 1 4 ( 2 H, m) , 2. 0 4 ( 3トし d , J = 6. 6 H z ) , 1 . 3 7 - 1 . 5 5 ( 2ト m) , m/ z = 34 9。
(実施例 1 44) K - 2 305 (Ν— { 5 - [ (4—メチルフヱニル） チォ] ペンチル } -Ν- [ ( 1 R) 一 1 — ( 1 —ナフチル） ェチル] ァミン） の合成 - 22 9 3の合成法にて 4ークロロチオフエノ一ルを、 4—メチルチオフエ ノールに、 力、つ 1， 4一ジブロモブタンを 1 , 5—ジブロモベンタンに変換し、 白色結晶状の Κ一 2 30 5塩酸塩を得た：
40 OMH z -NMR 1 0. 5 0 ( 1 Η, b s) , 9. 9 9 ( 1 H， b s) ， 8. 2 5 ( 1 H, d. J = 7. 1 H z ) , 7. 98 ( 1 H, d , j = 8. 3H z) ， 7. 94 ( I II, d d, J = 7. 8H z， J = 1. 2 H z ) , 7. 8 9 ( 1 H, d， J =8. 3 H z) , 7. 5 2 - 7. 6 6 ( 3 H， m) , 7. 1 1 - 7. 1 3 ( 2 H, m) ， 6. 98—丁. （） 0 (2 H, m) , 5. 1 8 (1 H. b s ) ， 2. 68 - 2. 73 ( 2 H, m) ， 2. 7 1 (2 H, t， J = 7. 2 H z ) , 2. 2
4 ( 3 H, s) , 2 - 02 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) , 1. 9 1 - 1. 9 9 (2 H, m) , 1. 42 - 1 . 50 (2 H， m) ， 1. 26 - 1. 34 (2 H, m) , m/ z = 363 ,
(実施例 1 45) K— 2 2 75の合成
- 22 9 3の合成法にて 4—クロロチォフエノールを、 3— トリフルォロメ チノレチオフエノ一ノレに、 力、つ 1， 4一ジブロモブタンを 1ーブロモー 2—クロ口 ェタンに変換し、 白色結晶状の Κ— 2 2 7 5塩酸塩を得た
40 OMH z -N R 1 0. 88 ( 1 Η, b s) ， 1 0. 25 ( 1 , b s) , 8. 1 6 ( 1 Η, d， J = 6. 6 Η ζ ) , 7. 8 7 - 7. 9 5 (3 Η， m) , 7.
52 - 7. 6 5 ( 3 Η, m) , 7. 40 ( 1 Η, b s ) , 7. 3 1 - 7. 34 (2 Η， m) , 7. 2 1 - 7. 2 6 ( 1 Η. m) , 5. 1 8 - 5. 28 ( 1 Η， m) ， 3. δ 3 ( 21:1, t , J = 7. 7 Η ζ ) , 2. 9 1 - 3. 06 ( 2ト m) , 2. 0 1 ( 3 Η, d， j = 6. 84 Η ζ ) , m/ ζ = 3 75 ,
(実施例 1 4 6) Κ- 2 3 1 4の合成
Κ - 2 2 93の合成法にて 4一クロロチオフエノ一ルを、 4ーメ トキシチオフ エノ一ルに変換し白色結晶状の Κ一 2 3 1 4塩酸塩を得た，
400 Ι-Ι z - N M R 1 0. 5 5 ( i ll, b s ) , 1 0. 0 ( 1 H， b s ) , 8. 2 5 ( 1 H, d， J = 7. 4 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 9 - 7. 9 5 ( 2 H, m) , 7. 5 2— 7. 6 8 ( 3 H, m) , 7. 1 5 一 7. 1 8 ( 2 H, m) , 6. 7 1 - 6. 7 5 ( 2 H, m) , δ . 1 8 — 5. 2
2 ( 1 H, m) ， 3. 7 4 ( 3 H， s ) ， 2. 6 7 - 2. 7 6 ( 2 H, m) , 2. 6 4 ( 2 H， t， J = 7. l H z ) ， 2. 0 3— 2. 1 5 ( 2 H, m) , 2. 0
5 ( 2 H, d， J = 6. 8 H z ) , 1， 3 2 - 1 . 5 0 ( 2 H, m) . m/ z =
3 6 5,
(実施例 1 4 7) K— 2 0 0 8の合成
K- 2 2 9 3の合成法にて 4—クロロチォフエノールを、 3— トリフルォロメ チルチオフエノーノレに、 かつ 1 ， 4—ジブロモブタンを 1ーブロモー 2—クロ口 ェタン， （R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンを （R) — （ + ) 一 3—メ 卜キシ一ひ一メチルベンジルァミンに変換し、 白色結晶状の Κ一 2 0 0 8を得た:, m/ ζ = 3 5 5,
(実施例 1 4 8) S— 1の合成
2， 5—ジメチルチオフエノール 5 8 0 m g (4. 2 0 mm o l ) をァセトニ トリノレ 6 m 1に溶解させ、室温にて炭酸力リウム 7 8 5 m g ( 5. 6 8 mm o 1 ) ， 1 —ブロモー 2—クロロェタン 0. 3 5 m l (4. 2 1 mm o 1 ) を順次加え、 室温にて 2. 5時間攒拌した。 T L Cにて反応の終了を確認した後、 同温度にて 炭酸力リウム 7 3 O m g ( 5. 2 8 mm o 1 ) ， (R) 一 （ + ) — 3—メ トキシ — α—ベンジルメチルァミン 5 0 O m g ( 3. 3 0 mm o 1 ) を反応系に添加し、 さらに 9 0°Cにて 2 4時間攪拌した.:. 反応終了後室温にて放冷し、 水を注加しク ロロホルム， 飽和食塩水にて分液抽出及び、 洗浄を行った 得られた有機層を無 水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、 減圧下にて濃縮後、 残った有機物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロロホルム ： メタノ一ル= 2 0 0 ： 1 ) により精 製し、 薄黄色シロップ状の化合物 S— 1 ( 3 3 2"m g , 1 . 0 5 mm o 1 , y . 3 1 . 8 %) を得た
5 0 0 MH z - 1 H- N. R 7. 3 0 ( 1 H , d , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H， d d , J = 8. 0 U z , J = 8. 0 H z ) , 7. 0 6 ( 1 ト！， s ) ,
6. 8 6 - 6. 9 0 ( H, m) , 6. 7 5 - 6. 7 8 ( 1 il, m) , 3 - 8 0 (3 H, s) ， 3. 74 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 9 5 - 3. 0 3 ( 2 H， m) , 2. 6 8 - 2. 7 7 (2 H, m) ， 2. 3 2 (3 H, s ) ， 2. 2 7 (3 H, s ) , 1. 34 (3 H, d， J = 6. 5 M z ) , m/ z = 3 1 5 - (実施例 1 4 9) S— 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 1ーブロモー 2—クロロェタンを、 1 , 3—ジブ口 モプロバンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2を合成した，
50 O H z -1 H-N R 7. 2 2 ( 1 H, d d, J = 8. O H z , J = 8. 0 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, s) ， 7. 02 ( 1 H, d . J = 7. 5 H z ) . 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 3 H, m) , 6. 7 6 - 6. 78 ( 1 H, m) ， 3. 8 0 (3 H， s ) , 3 - 7 2 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z) ， 2. 8 5 - 2. 9 6 (2 H， m) ， 2. 5 3 - 2. 6 6 ( 2 H, m) , 2. 2 9 ( 3トし s ) , 2 - 2 8 ( 3 H， s) ， 1. 74 - 1. 8 2 (2 H, m) , 1. 3 3 (3 H， d， J = 6. 5 H z) , m/ z = 3 2 9 ,
(実施例 1 50) S— 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 1ーブロモー 2—クロロェタンを、 1 , 4—ジブ口 モブタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 3を合成した c
50 OMH z -1 H-NMR 7. 2 2 ( 1 H , d d, J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z ) , 7. 04 ( 1 H, s ) , 7. 0 3 ( 1 H， d , J = 8. O H z ) , 6. 8 5 - 6. 8 9 ( 3 H, m) , 6. 7 5 - 6. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) , 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 6. 8 H z ) , 2. 8 5 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z) , 2. 4 2— 2. 5 5 (2 H, m) ， 2. 3 0 ( 3 H， s ) ， 2. 2 9 (3 H, s) ， 1. 5 6 - 1. 70 (4 H, m) , 1 . 3 3 ( 3 H, d , J = 6. 8 H z ) , m/ z = 34 3
(実施例 1 5 1 ) S— 4の合成
S— 1の合成法にて用いた 1 —ブロモ _ 2—クロロェタンを、 1 , 5—ジブ口 モペンタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 4を合成した.
5 0 OMH ί -' H-N R 7. 2 3 ( 1 H， d d , J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z ) , 7. 0 5 ( 1 ト 1' s ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J - 7. 5 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 8 ( 3 H, m) , 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 ト 1, m) , 3. 8 L (： i H， s ) ， 3. 7 2 ( 1 H， q, J = 6. 5 H z ) , 2. 8 5 ( 1 H, t， J = 7. 5 H z) , 2. 4 0 - 2. 5 1 (2 H， m) , 2. 3 1 ( 3 H, s ) , 2. 3 0 (3 H, s) , 1. 6 1 - 1. 6 7 (2 H, m) ， 1. 4 2— 1 . 5 1 (4 H, m) , 1. 3 4 (3 H， d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 5 7 - (実施例 1 5 2) S— 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを、 1， 6—ジブ口 モへキサンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 5を合成した.
5 0 0 V1H z - ! H- N R 7. 2 3 ( 1 H. d d, J = 8. O H z , J = 8. 0 H z) ， 7. 0 5 ( 1 H， s ) , 7. 0 3 ( 1 H, d， J = 8. O H z ) , 6. 8 6 - 6. 8 9 ( 3 H, m) ， 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 3 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 ( 1 H， q , J = 7. O H z ) , 2. 8 5 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 2 (2 H, m) , 2. 3 1 (3 H, s ) , 2 - 3 0 ( 3 H， s ) , 1. 6 1 - 1. 6 7 ( 2 H, m) ， 1. 3 9— 1. 5 0 (4 H) ， 1 . 3 4 (3 H， d , j = 7. O H z) , 1. 2 9— 1. 3 4 (2 H, m) , m/ z = 3 7
(実施例 1 5 3) S - 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 1 —ブロモー 2—クロロェタンを、 1， 7—ジブ口 モヘアタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 6を合成した,
5 00MH z -' H-N R 7. 2 2 ( 1 H, d d , J = 8. O H z , J - 8. 0 H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, s) ， 7. 0 3 ( 1 H， d， J = 7. 5 H z) , 6. 8 0 - 6. 8 6 ( 3 H， m) , 6. 7 5— 6. 7 8 ( 1 H， m) , 3. 8 1 (3 H, s) , 3. 7 2 ( 1 H, q, J = 6. 8 H z) , 2. 8 5 (2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 2. 3 8 - 2. 5 1 (2 H, m) , 2. 3 1 (3 H， s ) , 2. 2 9 ( 3 H, s ) , 1. 6 0 - 1 . 6 6 (2 H, m) , 1 . 3 7 - 1. 4 8 (4 H， m) , 1 . 3 4 ( 3 H, d， J = 6. 8 H z ) , 1 . 2 7 - 1. 30 (4 H, m) ， m/ z = 3 8 5；
(実施例 1 54) S一 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 1 ーブロモー 2—クロロェタンを、 1， 8—ジブ口 モォクタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 7を合成した、 50 OMH z H-NMR 7. 2 3 ( 1 H, d d， ] = 8. 3ト i z， J = 8. 3 H z ) , 7. 0 6 ( 1 H, s) , 7. 0 3 ( 1ト I， d , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 9 ( 3 H, m) , 6. 7 5— 6. 78 ( 1 H， m) ， 3. 8 1 (3 H, s ) , 3. 72 ( 1 H, q . J = 6. 5 H z ) , 2. 8 6 ( 2ト1， t . J = 7. 5 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 1 ( 2 H, m) , 2. 3 1 ( 3 H， s) ， 2 - 3 0 ( 3 H , s) , 1. 6 1 - 1. 6 7 (2 II, m) , 1. 3 8— 1. 4 7 (4 H, m) ， 1. 34 ( 3 H， d， J = 6. 5 H z ) , 1. 2 3 - 1. 3 1 (6 H, m) , m/ z = 3 9 9
(実施例 1 5 5) S— 8の合成
S— lの合成法にて用いた （R) ― ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチ ルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほ ぼ同様な方法にて S— 8を合成した，
5 0 O H ζ -1 II-N R 8. 1 6 ( 1 II, d , J = 8. 8 H z) , 7. 8 3— 7. 8 7 ( 1 H， m) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) ， 7. 64 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z ) , 7. 4 2 - 7. 5 1 (3 H, m) ， 7. 0 5 ( 1 H， s) ， 7. 0 3 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ) , 6. 8 8 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) ， 4. 6 3 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z ) , 3 - 0 5 (2 H, t， J = 6. 6 H z ) , 2. 7 7 - 2. 8 7 ( 2 H, m) ， 2. 3 2 (3 H, s ) , 2. 2 4 ( 3 H， s ) , 1. 4 9 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 3 5 =
(実施例 1 5 6) S— 9の合成
S—： lの合成法にて用いた 1 —ブロモー 2—クロロェタンを、 1， 3—ジブ口 モプロパンに、 かつ （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミン を、 （R) — ( + ) — 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほぼ同様な 方法にて S— 9を合成した。
50 OMH ζ -1 H-NMR 8. 1 8 ( Μ, d , J = 8. 3 H z) , 7. 8 3 - 7. 8 8 ( H, m) , 7. 7 4 ( 1 H , d , J = 8. 3 H z ) , 7. 6 4 ( I H, d， J = 6. 8 M z ) , 7. 44 - 7. 5 2 ( 311, m) , 7. 2 5 ( 1 ト I， s ) , 7 , 0 6 ( 1 II. s ) , 7. 0 2 ( i ll, d , J = 7. 711 z ) , β . 8 7 ( 1 H, d, J = 7. 7 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z ) , 2. 8 7 - 3. 00 (2 H, m) , 2. 64— 2. 7 7 (2 H. m) ， 2. 2 8 (311, s ) , 2. 2 7 (3ト I, s) ， 1. 8 1 — 1. 8 8 (2 H， m) ， 1. 4 9 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 34 9。
(実施例 1 5 7) S— 1 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 1—ブロモ一 2—クロロェタンを、 1， 4一ジブ口 モブタンに、 かつ （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 (R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほぼ同様な方法 にて S— 1 0を合成した，
50 Ο Η ζ -1 H-N R 8. 1 7 ( 1 Η, d , ] = 8. 3 H ζ ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) ， 7. 74 ( 1 H， d, J = 8. O H z) ， 7. 6 6 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 7. 0 3 ( 1 H, s) , 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) ， 6. 8 6— 6. 8 9 ( 1 H， m) , 4. 6 4 ( 1 H， q， J = 6. 2 H z ) , 2. 8 5 (2 H， , J = 6. 8 H z) , 2. 5 5— 2. 6 5 (2 H， m) ， 2. 3 0 ( 3 H, s ) , 2. 2 8 (3 H, s) ， 1. 6 5 - 1. 70 (4 H， m) , 1. 5 0 (3 H, d， J = 6. 2 H z) ， mZ z = 3 6 3。 (実施例 1 5 8) S— 1 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを、 1， 5 _ジブ口 モペンタンに、 かつ （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミン を、 （R) — ( + ) — 1 — （ 1 —ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほぼ同様な 方法にて S— 1 1を合成した:.
50 ΟΜΗ ζ - 1 H-N R 8. 4 5 ( 1 Η, d , J = 8. O H z ) ， 8. 1 7 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4
(2 H， d， J = 8. 3 H z ) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z ) , 7. 4 2 - 7. 5 2 (311, m) , 7. 0 1 - 7. 04 (2 II, m) , 6. 8 7 ( 1 H， q , J = 7. 6 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H， q , j = 6. 5 H z ) , 2. 8 5
( 2 H, t , J = 7. 3 II z ) , 2. 5 1 - 2. 6 3 ( 2 H, m) , 3. 00 ( 3 ト{, s) , 2. 2 9 ( 3 H , s) , 1 . 6 1—し 6 8 ( 2ト 1, m) , 1. 44 - 1. 5 7 (4 H, m) , 1. 4 9 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 77つ
(実施例 1 59) S- 1 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 1ーブロモー 2—クロロェタンを、 1， 6—ジブ口 モへキサンに、 かつ （R) - ( + ) — 3—メ トキシーひ 一ベンジルメチルァミン を、 （R) - ( + ) - 1 - (1一ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほぼ同様な 方法にて S— 1 2を合成した,：
50 O H z -1 H-N R 8. 1 7 ( 1 H. d , J = 8. 3 H z ) , 7. 7
3 (1 H， d， J = 8. 0 H z ) , 7. 64 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z ) . 7.
40 - 7. 52 (3 H， m) ， 6. 06— 6. 98 (2ト i， m) , 6. 87 (1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 4. 62 (1 H， q, J = 6. 6 H z ) , 2. 84
(2H， l , J = 7. 3 M z ) , 2. 49 - 2. 63 (2 H, m) , 2. 30 (3 H， s) ， 2. 29 (3 H, s) , 1. 59 - 1. 6 7 (2 H, m) , 1. 46 — 1. 55 (2 H, m) , 1. 49 (3 H, d, J = 6. 6 H z ) , 1. 27— 1. 46 (4 H, m) ， m/ z = 39 1 ,
(実施例 1 60) S— 1 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 1ーブロモー 2—クロロェタンを、 1， 7—ジブ口 モヘプタンに、 かつ （R) ― ( + ) —3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミン を、 （R) — （ + ) - 1 - (1—ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほぼ同様な 方法にて S— 1 3を合成した，
50 OMH ζ -1 H-Ni R 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 8 5-7. 88 ( 1 H, m) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 68 (1 H， d, J = 7. 1 H z ) , 7. 4 1 -7. 53 ( 3 H, m) , 7. 04 ( 1 H， s) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 7. 6 H z ) , 6. 87 ( 1 H， d， J = 7. 6 H z ) , 4. 66 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z ) , 2. 84 (2 H, t , j = 7. 3 H z ) , 2. 30 (3 H, s) , 2. 29 (3 II, s) , 1. 58 - 1. β 6 ( 2 H, m) , に 53 (3 H, d, J = 5 H z ) ， 1. 4 - 1. 44 (2 H, m) ， 1. 26 - 1. 30 (4 H, m) , m/ z = 405.
(実施例 1 6 1) S- I 4の合成
S— 1の合成法にて用いた 1ーブロモー 2—クロロェタンを、 1 , 8—ジブ口 モオクタンに、 かつ （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミン を、 （R) — （ + ) — 1 — （ 1 —ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほぼ同様な 方法にて S— 1 4を合成した m/ 7 =4 1 9 ,
(実施例 1 6 2) S— 1 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 1ーブロモー 2—クロロェタンを、 1， 1 0—ジブ ロモデカンに、 かつ （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミン を、 （R) — （ + ) — 1 一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほぼ同様な 方法にて S— 1 5を合成した..
40 OMH z -1 H-NMR 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 8 3— 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 7. 40— 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 7. 0 6 ( 1 H, s ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 7. 6 H z) , 6. 8 7 ( 1 H， d， J = 7. 6 H z) ， 4. 6 3 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 6 (2 H， t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 2 (2 H， m) ， 2. 3 1 (3 H, s ) ， 2. 3 0 (3 H, s) ， 1. 6 0 - 1. 70 (2 H, m) ， 1. 4 9 (3 H， d, J = 6. 5 H z ) , 1. 2 0 - 1. 5 0 ( 1 4 H. m) ， m/ z = 44 7: (実施例 1 6 3) S- 1 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 1 —ブロモー 2—クロロェタンを、 1， 1 2—ジブ 口モドデカンに、 かつ （R) — （ + ) — 3—メ 卜キシー α—べンジルメチルアミ ンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンに変換し、 ほぼ同様 な方法にて S— 1 6を合成した。
4 0 OMH ζ - 1 Η - N R 8. 1 7 ( 1 Η, d , J = 8. 3 H z) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H， m) , 7. 74 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 6 5
( 1 H, d, J = 7. 1 H z ) , 7. 4 6 - 7. 5 3 ( 3 H, m) , 7. 0 6 ( 1 H, s ) , 7. 0 3 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 6. 8 7 ( 1ト i, d , J = 7. 8 H z) , 4. 6 3 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 7 (2 H, t， J = 7. 4 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 3 (211, m) , 2. 3 1 (3 H, s ) ， 2. 3 0 ( 3 H, s ) , 1 - 6 1 - 1 . 6 9 (211， m) , 1. 1 5—】 . 5 5
( 1 8 I I, m) , 1 . 5 0 ( 3 H , d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 4 7 5 , (実施例 1 6 4) S - 1 7の合成
S _ 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4一ジメチ ルチオフエノールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 7を合成した.， 4 0 Ο ΜΗ ζ - 1 H -N R 一に 2 1 ( 1 Η, d d , J = 8. 0 H z， J = 8. 0 H z ) , 7. 1 4 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) ， 6. 9 8 ( 1 H， s) ， 6. 9 0 - 6. 9 2 ( 1 H, m) , 6. 8 5 — 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 5 - 6. 8 1 ( 1 H， m) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) , 2. 9 3 - 2. 9 7 ( 2 H, m) , 2. 6 2 - 2. 7 4 ( 2 H, m) , 2.
3 4 ( 3 H, s) ， 2. 2 7 ( 3 H, s ) , 1 - 3 3 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) ， / z = 3 1 5 :
(実施例 1 6 5 ) S - 1 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4一ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 3 —ジブロモプ 口パンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8を合成した
4 0 O H z - 1 H-NMR 7. 2 2 ( 1 H, d d , J = 8. 1 H z , J = 8. 1 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, s ) ， 6. 9 2 - 6. 9 5 ( 1 H, m) , 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 5 - 6. 7 9 ( 1 H, m) ' 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) ， 2. 8 0 - 2. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 5 1 — 2. 6 5 ( 2 H, m) ， 2. 3 2 ( 3 H, s ) ， 2. 2 8 ( 3 H, s ) ， 1 . 7 0 - 1 . 8 1 ( 2 H, m) , 1 . 3 2 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 2 9 ,
(実施例 1 6 6 ) S - 1 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4一ジメチ ノレチォフエノールに力、つ、 1 —ブロモ一 2 —クロロェタンを 1 , 4 —ジブロモブ タンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9を合成した.，
4 0 O MH z - J H- NM R 7. 2 3 ( 1 トし d d , J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H， d , J = 7. 8 H z ) , 6. 9 8 ( i ll, s 1 i k e ) ， 6. 9 3 - 6. 9 5 ( 1 H, m) , 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 5 - 6. 7 9 ( 1 H， m) , . 8 0 ( 3 H, s ) , . 7 L ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 1 ( 2 H, t , J = 6. 9 H z) ， 2. 40 -2. 54 ( 2 H , m) , 2. 33 (3H， s) , 2. 2 8 ( 3 H, s) ， 1. 53— 1. 6 6 (4 H, m) ， 1. 3 (3 H, d, J = 6. 6 H z) , m/ z = 343 (実施例 1 6 7) S - 20の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2, 4—ジメチ ノレチォフエノ一ルにかつ、 1 _ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 5—ジブロモべ ンタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 0を合成した。
40 O H z -Ή-NVIR 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) , 6. 98 ( 1 H， s) ， 6. 9 5 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) ， 6 - 6 6— 6. 8 9 (2 H. m) , 6. 7 0— 6. 79 ( 1 H, m) , 3. 8 1 (3 H, s ) ， 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z) ， 2. 8 1 (2H， t , J = 7. 3 H z ) , 2. 38— 2. 52 (2 H， m) ， 2. 3 3 (3H， s ) ， 2. 2 8 (3 H， s ) ， 1. 56— 1. 64 (2 H, m) ， 1. 35- 1. 50 (4H， m) , 1. 34 (3 H， d, J = 6. 6 H z ) , m/ z = 35 7
(実施例 1 68) S— 2 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4—ジメチ ノレチオフエノ一ルにかつ、 1—ブロモ一 2 _クロ口エタンを 1 , 6—ジブロモへ キサンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 1を合成した，
40 OMH z -1 H-NMR 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z， J = 8. OH z) , 7. 1 6 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z ) , 6. 98 ( 1 H， s) ， 6. 9 3 - 6. 96 ( 1 H, m) , 6. 8 7-6. 90 (2 H， m) ， 6. 75 - 6. 79 ( 1 H， m) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) ， 3. 72 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) ， 2. 8 1 (2 H， t , J = 7. 3 H z) ， 2. 3 8— 2. 5 1 (2 H, m) , 2. 34 ( 3 H, s) , 2. 28 (3 H, s) ， 1. 56 - 1. 64 (2 H, m) , 1. 24 - 1. 50 (6 H, m) , . 34 (2 H， d . J = 6. 6 H z ) , m / z = 3 7 1 ,
(実施例 1 69) S - 2 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4一ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモへ ブタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 22を合成した。
40 OMH z -1 H- MR 一に 23 ( 1 H, d d , J = 8. 0H z， J = 8. 0H z) ， 7. 1 6 (1 H， d. J = 7. 8H z) ， 6. 99 ( 1 H, s) , 6. 93— 6. 96 ( 1 H, m) ， 6. 87 - 6. 90 (211， m) , 6. 73— 6.
79 ( 1 H, m) ， 3. 8 1 (3H， s ) , 3. 72 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) ， 2. 8 1 (2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 2. 37-2. 5 1 (2H, m) ， 2. 34 ( 3 H, s) , 2. 28 ( 3 H, s) ， 1. 56— 1. 64 ( 2 H. m) ， 1. 24— 1. 46 (8H， m) ， 1. 34 ( 3 H, d , J = 6. 6H z) ， m / z = 385:
(実施例 1 70) S - 23の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4一ジメチ ルチオフエノールに力つ、 1—ブロモ一 2—クロロェタンを 1. 8 _ジブロモォ クタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 23を合成した：
40 OMH z -1 H-NMR 7. 23 ( 1 H, d d , J = 8. 3Hz, J = 8. 3Hz) ， 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 6. 99 ( 1 H, s) ， 6. 95 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 6. 87 - 6. 89 ( 1 H, m) ， 6. 7
5— 6. 79 (1 H， m) ， 3. 81 (3H， s) , 3. 72 ( 1 H, q , J = 6. 6Hz) ， 2. 82 (2 H, t , J = 7. 4 H z ) . 2. 38 - 2. 52 (2 H, m) , 2. 34 (3 H, s ) , 2. 28 ( 3 H, s) , 1. 55- 1. 64 (2H， m) , 1. 20 - 1. 50 ( 1 0 H, m) ， 1 - 34 (3H， d , J =
6. 6 H z ) , m/ z = 399 ,
(実施例 1 7 1) S - 24の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4一ジメチ ルチオフヱノ一ルにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシーひ一ベンジルメチル アミンを （R) — （ + ) — 1一 （ 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 24を合成した-.
40 O H z - ' H-N R 8. 1 5 ( 1 H , d , J = 8. 1 6 H z ) , 7.
83 - 7. 90 ( 1 H， m) , 7. 72 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z ) , 7. 42 - 7. 5 2 (3 H, m) , 7. 1 4 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z) ， 6. 98 ( 1 H, s) , 6. 8 7 - 6. 90 ( 1
H, m) ， 4. 6 1 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 3. 02 ( 2 H, L , J = 8. 7 H z ) . 2. 73 -2. 8 1 (2 H, m) ， 2. 34 (3 H, s ) ， 2. 2 7 ( 3 H, s) ， 1. 48 (3 H, d, J = 6. 5 H z) ， m/ z = 335 : (実施例 1 72) S - 25の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2, 4—ジメチ ノレチォフエノールにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモブ 口パン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （十） 一 1 _ ( 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 5を合成した.： mZz = 34 9:
(実施例 1 73) S- 26の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4—ジメチ ノレチオフエノ一ルにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 6—ジブロモへ キサン. （R) — ( + ) 一 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 (-) - 1 - (1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 6を合成した。
40 Ο Η ζ -1 H-N R 8. 1 5 ( 1 Η, d , J = 8. 3 1 H z) , 7.
85 - 7. 8 7 ( 1 Η, m) ， 7. 2 3 ( 1 Η， d, J = 8. 3 Η ζ) ， 7. 6 4 ( 1 Η, d， J = 7. 1 Η ζ ) , 7. 1 5 ( 1 Η, d, J = 7. 8 Η ζ ) , 6. 98 ( 1 Η, s ) , 6. 93 - 6. 9 5 ( 1 Η， m) , 4. 6 2 ( 1 Η， q, J =6. 6 Η ζ ) , 2. 80 (2 Η， t, J = 7. 3 Η ζ) ， 2. 48— 2. 6 2 ( 2 Η, m) , 2. 35 (3 Η. s) ， 2. 2 7 ( 3 Η, s) , 1. 5 7— 1. 63 ( 2 Η, m) , 1. 43— 1 . 5 3 ( 2 Η, m) ， 1. 25— 1. 44 (4 Η， m) , 1. 49 (3 Η, d， J = 6 · 6 Η ζ ) , m/ ζ = 39 1 ;,
(実施例 1 74) S- 2 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 4—ジメチ ノレチオフエノ一ノレに力、つ、 L 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモへ ブタン， （R) ― ( + ) — 3—メ トキシ一ひ 一ベンジルメチルァミンを、 （R) — (+ ) — 1 — （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 7を合成した.
4 0 O H z -1 H-N R 8. 1 5 ( d， J = 8. 3 H z ) ， 7. 8 7 ( 1 H, d , J = 6. 0 H z) ， 7. 6 8— 7. 7 8 ( 2 H， m) ， 7. 4 5 一 7. 5 5 ( 3 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H， s ) , 6. 9 4 ( 1 H , d， J = 7. 8 H z ) , 4. 6 9 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 7 9 ( 2 H, L , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 0— 2. 6 3 (2 H, m) ， 2. 3 3 ( 3 H, s ) , 2. 2 7 ( 3 H, s) ， 1. 1 4 - 1. 6 2 ( 1 3 H, m) , m/ z = 4 0 5
(実施例 1 7 5) S - 2 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4一ジメチ ノレチ才フエノ一ノレに力つ、 1 一ブロモ一 2—クロコェタンを 1， 8—ジブロモォ クタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) - (+ ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 8を合成した
40 Ο Η ζ H-NMR 8. 1 5 ( 1 Η, d， J = 8. 0 H z) ， 7. 8 6— 7. 9 0 ( 1 H. m) , 7. 7 0 - 7. 8 0 ( 2 H , m) , 7. 4 5— 7.
5 5 ( 3 H， m) , 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H， s ) ， 6. 9 4 ( 1 H， d , J = 7. 8 H z ) ， 4. 7 2 ( 1 H. q, J = 6. 4 H z ) , 2. 8 0 (211, t , J = 7. 4 H z) , 2. δ Ο - 2. β 5 ( 2 H, m) , 2. 3 3 (3 H, s ) , 2. 2 7 ( 3 H, s ) , 1. 1 7 - 1. 6 3 ( 1
5 H, m) ， m/ z = 4 1 9 :
(実施例 1 76) S - 2 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 6—ジメチ ルチオフエノールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 9を合成した.:
40 OMH z -1 H-N 7. 2 1 ( 1 H , d d , J = 8. 1 Η ζ， J = 8. 1 H z ) ， 7. 0 5— 7. 1 2 ( 11, m) , 6. 8 3 - 6. 8 6 ( 2 H， m) ,
6. 7：5 - 6. 7 8 ( 1 H, m) , . 8 0 ( 3 H, s ) , 3. β 9 ( Lト【， q , J = β . 6 H z) ， 2. 7 2 - 2. 8 2 ( 211, m) , 2. 5 7 - 2. 6 4 ( 2 H， m) ， 2. 5 1 ( 6 H, s) , 1. 32 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m / z = 1 5
(実施例 1 77) S - 30の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2, 6—ジメチ ノレチオフエノ一ルにかつ、 1—ブロモー 2—クロロェタンを 1. 3—ジブロモブ 口パンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 30を合成した
40 O H z - ' H-NMR 7. 2 2 ( 1 H, d d, J = 8. Ι Η ζ, J = 8. 1 Η ζ ) , 7. 05 - 7. 09 ( 3 Η, m) , 6. 84 - 6. 8 6 (2 Η. m) , 6. 74 - 6. 78 ( 1 Η, m) , 3. 80 (3 Η, s) , 3. 6 9 ( 1 Η, q, J = 6. 6 Η ζ) ， 2. 6 2 - 2. 70 ( 2 Η, m) , 2. 5 1 -2. 60 (2 Η, m) , 2. 50 ( 6 Η, s) , 1. 6 1 - 1. 70 ( 2 Η, m) , 1. 32 (3 Η, d , J = 6. 6 H z) , m/ ζ = 3 2 9,
(実施例 1 78) S - 3 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 6—ジメチ ゾレチオフエノ一ルに力、つ、 1一ブロモ一 2—クロ口エタンを 1， 4—ジブロモブ タンそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 3 1を合成した：
40 O H z -1 H-N R 7. 2 2 ( 1 H, d d， J = 8. OH z, J = 8. 0 H z ) , 7. 04 - 7. 09 ( 3 H, m) , 6. 8 5 - 6. 88 (2 H, m) , 6. 7 7 ( 1 H, d d d , J = 8. O H z, J = 2. 4 H z , J = 1. O H z) , 3. 80 (3 H, s) ， 3. 70 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) . 2. 6 1 (2 H， t， J = 6. 7 H z ) , 2. 5 1 (6 H, s) ， 2. 39— 2. 48 (2 H， m) , 1. 48 - 1. 5 8 (4 H, m) , 1. 32 (3 H， d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 343
(実施例 1 79) S - 32の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2, 6—ジメチ ノレチオフエノ一ルに力、つ、 1—ブロモー 2—クロロェタンを 1， 5—ジブロモべ ンタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 3 2を合成した，
400 H z - 1 H - R 7. 2 3 ( 1 H , d d， J = H . O H z , J = 8. 0H z ) , 7. 0 6 - 7. 1 I ( 1 H, m) , 6. 8 6 - 6. 88 (2 H, m) , 6. 7 5-6. 79 ( 1 H, m) , 3. 8 1 (3 H, s) , 3. 7 1 ( 1 H. q, J = 6. 6 H z ) , 2. 6 1 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) ， 2. 5 2 ( 6 H, s) ， 2. 3 8 - 2. 49 (211, m) , 1. 34 - 1. 54 ( 6 H, m) . .
3 3 (3H, d， J =6. 6 H z ) , m/ z = 35 7
(実施例 1 80) S- 3 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 6—ジメチ ノレチオフエノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 6—ジブロモへ キサンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 3 3を合成した：
400 H z - 1 H-NMR 7 - 2 3 ( 1 H , d d , J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 7. 0 7 - 7. 1 1 (3H， m) ， 6. 86 - 6. 8 8 (2 H, m) ， 6. 75— 6. 79 ( 1 H, m) , 3. 8 1 (311, s) , 3. 7 1 ( 1 H. q , J = 6. 6 H z ) , 2. 6 1 (2 H, t , J = 7. 3 H z) , 2. 52 ( 6 H, s) ， 2. 3 6 - 2. 50 (2 H， m) , 1. 2 1 - 1. 54 ( 8 H, m) . 1. 33 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z) ， m z = 3 7 1
(実施例 1 8 1 ) S- 34の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフヱノ一ルを 2, 6—ジメチ ノレチオフエノ一ルにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロ口エタンを 1， 7—ジブロモへ ブタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 34を合成した
40 O. H z - 1 H-N R 7. 2 0 - 7. 2 5 ( I II. m) ， 7. 0 7— 7. 09 (3 H, m) , 6. 8 6 -6. 90 (2 H, m) , 6. 75 - 6. 78 ( 1 Η, m) ， 3. 8 1 (3 Η, s ) ， 3. 72 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z ) . 2. 6 1 (2H， t , J = 7. 3 2 H z ) , 2. 5 3 (611, s ) , 2. 3 6 - 2.
50 ( 2 H, m) ， 1. 2 0 - 1. 54 ( 1 0 H, m) ， 1 . 34 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) . m/ z = 38 5.
(実施例 1 82) S-3 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフヱノールを 2, 6—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 〖， 8—ジブロモォ クタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 35を合成した，
40 O H z - 1 [[-N R 7. 2 0 - 7. 2 5 ( 1 11, m) , 7. 05 - 7. 1 0 (3H， m) ， 6. 88 -6. 8 9 (2 H， m) ， 6. 76— 6. 79 ( 1 H， m) ， 3. 8 1 (3 H, s) ， 3. 73 ( 1 H, q , J =6. 5 H z ) , 2. 6 1 (2 H, t, J = 7. 3 H z) , 2. 5 3 (6 H, s) , 2. 3 7- 2. 4 9 (2 H, m) ， 1. 20 - 1. 5 5 ( 1 2 H, m) , 1. 3 5 (3H， d, J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 3 99。
(実施例 1 83) S— 3 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 6—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一 α—べンジルメチル アミンを （R) — （ + ) — 1— （ 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 36を合成した-,
400 Η ζ― 1 H-NMR 8. 1 5 ( 1 Η, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8
3— 7. 90 ( 1 H， m) ， 7. 73 ( 1 H, d, J - 8. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z ) , 7. 43 - 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 7. 04—
7. 1 2 (3 H, m) , 4. 5 9 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z ) , 2. 7 7— 2. 86 (2 H, m) , 2. 70 ( 2 H, t， J = 6. 6 H z ) ， 2. 50 (6 H, s) , 1. 4 7 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 3 5 =
(実施例 1 84) S— 3 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 6—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモブ ロバン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 3 7を合成した：
400MH z -1 H-N R 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) , 7. 8
4— 7. 8 7 ( 1 H, m) , 7. 73 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) , 7. 6 2 ( 1 Π, d， J = 7. 1 H z ) , 7. 44 - 7. 5 I ( 3 M, m) , 7. 04 -
7. 1 1 ( 3 H, m) ， 4. 58 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z ) , 2. 58 - 2. 73 (411, m) , 2. 50 (6ト1, s) , I . 68 - 1. 75 ( 2 M, m) , 1. 4 7 ( 3 H, d， J = 6. 5 H z ) , m/ /. = 34 9 ,
(実施例 1 8 5) S - 38の合成 S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 6—ジメチ ノレチオフエノ一ルにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 4一ジブロモブ タン， （R) — （ + ) — : —メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — (+ ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法 にて S— 3 8を合成した，
4 0 Ο Η ζ -1 H-N R 8. 1 6 ( 1 Η, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H， m) , 7. 7 3 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 7. 1 M z ) , 7. 44 - 7. 5 2 (3 H, m) , 7. 0 5 - 7. 1 1 ( 3 H, m) , 4. 6 1 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z) ， 2. 6 1 (2 H, t， J = 7. 3 H z ) ， 2. 5 0 - 2. 5 9 ( 2 H， m) , 2. 5 0 (6 H, s ) , 1. 5 0 - 1. 6 4 (4 H, m) , 1 . 4 8 ( 3 H, d , J 二 6. 5 H z ) , m/ z = 3 6 3。
(実施例 1 8 6) S - 3 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 6—ジメチ ノレチオフエノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロ口エタンを 1， 5—ジブロモぺ ンタン， （R) — ( + ) 一 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 3 9を合成した.
40 O H z -' H-NMR 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) . 7. 8 δ - 7. 8 8 ( 1 H， m) ， 7. 7 4 ( 1 H， d , J = 8. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 7. 44 - 7. 5 2 ( 3 H, m) , 7. 0 6 - 7. 0 8 (3 H, m) , 4. 6 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) ， 2. 6 1 ( 2 ト t , J = 7. 1 11 z ) , 2. 5 0 - 2. 5 8 (2 H, m) , 2. 5 1 ( 6 H， s ) , 1. 3 5 - 1. 5 5 ( 6 H, m) , 1. 4 8 (3 H, d , J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 3 7 70
(実施例 1 8 7) S— 4 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 6—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 6—ジブロモへ キサン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) — 1一 （1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 4 0を合成した。
4 0 O H z -1 H-N R 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ) , 7. 8
5— 7. 8 7 ( 1 H， m) ， 7. 7 4 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 64 ( 1 H， d， J = 5. 9 H z ) , 7. 44— 7. 5 2 ( 3 H, m) , 7. 0 5—
7. 0 9 ( H, m) , 4. 6 2 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z) ， 2. 5 0 - 2.
6 2 (4 H, m) ， 2. 5 2 ( 6 H. s ) ， 1. 2 3 - 1. 5 3 ( 8 H, m) ，
1. 4 9 (3 H， d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 9 1 :
(実施例 1 8 8) S - 4 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2. 6 _ジメチ ノレチ才フエノ一ノレにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモへ ブタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 4 1を合成した.，
4 0 OMH ζ— 1 H-N R 8. 1 7 ( 1 H， d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 8
5— 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 7. 44 - 7. 5 3 (3 H, m) . 7. 0 7 -
7. 0 9 (3 H, m) , 4. 6 2 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) . 2. 5 0 - 2. 6 2 (4 H, m) , 2. 5 2 ( 6 H, s) ， 1. 2 0 - 1 . 5 3 ( 1 0 H, m) ， l . 4 9 (3 H， d, J = 6. 6 H z) ， m/ z = 4 0 5 ,
(実施例 1 8 9) S— 4 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 6—ジメチ ノレチオフエノ一ノレにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 8—ジブロモォ クタン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一 ct—ベンジルメチルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミン それぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 4 2を合成した
4 00 H z - 1 H-NMR 8. 1 5 ( I H , d , J = 8. 6 H z ) , 7. 8
6 - 7. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 74 - 7. 7 8 ( 2 H ' m) ， 7. 4 6 - 7.
54 ( 3トし m) , 6. 9 9 - 7. 1 0 (3 H, m) , 4. 7 0 - 4. 78 ( 1 H, m) ， 2. 5 1 -2. 62 (4 H, m) , 2. 5 2 (6 H, s) , 1. 0 7 一 1. 84 ( 1 2 H, m) , 1. 5 9 (3 H, d , J = 6. 1 H z) , m z = 4 1 9,
(実施例 1 90) S-43の合成
S— 1 の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノ一ルを 3. 4—ジメチ ルチオフエノールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 4 3を合成した.：
40 OMH z—1 H— NMR 7. 2 1 ( 1 H, d d， .1 = 8. 0H z， J = 8. OH z) , 7. 1 1 ( 1 H， s) ， 7. 00— 7. 0 7 (2 H, m) , 6. 80 - 6. 8 7 (2 H， m) , 6. 75 - 6. 8 7 ( H . m) , 6. 75 - 6. 7 8 ( 1 H， m) ， 3. 79 (3 H, s) , 3. 72 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z) ,
2. 9 5 - 2. 9 9 ( 2 H. m) ， 2. 6 3 - 2. 70 ( 2 H, m) ， 2. 2 1
(3 H, s ) ， 2. 2 0 (3 H， s) , 1. 3 ( 3 H, d . J = 6. 5 H z) , ./ z = 3 1 5 ,
(実施例 1 9 1 ) S— 44の合成
S_ 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノールを 3, 4—ジメチ ノレチォフエノーノレにかつ、 1一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモプ 口パンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 44を合成した。
40 OMH z -1 H-NMR 7. 2 0 - 7. 2 5 ( 1 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H, s) , 7. 0 1 - 7. 08 (2 H, m) , 6. 84 - 6. 88 (2 Η, m) , 6. 7 5 -6. 78 ( 1 Η, m) , 3. 80 (3 Η, s) , 3. 70 ( 1 Η， q , J = 7. 0 Η ζ ) , 2. 8 3 - 2. 9 5 (2 Η, m) , 2. 50 - 2. 63 (2 Η, m) , 2. 2 2 (3 Η, s) , 2. 2 1 (3 Η， s) , 1. 72 - 1. 7 7
(2Η, m) , 1. 3 2 ( 3ト d , J = 7. O H z) ， m/ z = 3 2 9 :
(実施例 1 92) S-45の合成
S_ 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルヂオフヱノールを： , 4—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1一ブロモ _ 2—クロロェタンを 1 , 4一ジブロモブ タンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 4 5を合成した
40 OMH z -1 H-N R 7. 2 2 ( I ト【， d d , J =8. O H z, j = 8. OH z) , 7. 1 1 ( 1 H, s) , 7. 0 1 - 7. 0 7 ( 2 H , m) , 6. 8 5 - 6. 8 7 (2H， m) , 6. 75 - 6. 78 ( 1 H， m) , 3. 80 (3 H, s) , 3 - 70 ( 1 H, q , J = 7. 0H z) ， 2. 84 ( 2 H, t , j = 7. 5 H z ) , 2. 40 - 2. 5 2 ( 2 H, m) , 2. 2 2 (3 H, s) , 2. 2 1
(3H， s) , 1. 54 - 1. 6 5 (4H, m) , 1. 32 ( 3 H, d， J = 7. 0 H z ) , m/ z = 343
(実施例 1 9 3) S-46の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 3， 4—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1一ブロモ一 2 _クロロェタンを 1 , 5—ジブロモべ ンタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 46を合成した。 mZz = 3 5 7:
(実施例 1 94) S— 4 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3， 4一ジメチ ルチオフエノーノレにかつ、 1 —ブロモ _ 2—クロロェタンを 1， 6—ジブロモへ キサンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 4 7を合成した。
40 OMH z -1 H-NMR 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 0H z， J =8. 0H z) ， 7. 1 2 ( 1 H, s) ， 7. 02— 7. 08 (2 H， m) ， 6. 8 6 —6. 89 (2 H, m) , 6. 75 -6. 78 ( 1 H， m) ， 3. 8 1 (3H， s) ， 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 7. 0H z) ， 2. 84 ( 2 H, t , J = 7. 3H z) ， 2. 3 8— 2. 50 (2 H, m) , 2. 2 3 (3 H， s ) , 2 - 2 2
(3 H， s) ， 1. 56 - 1. 62 (2 H， m) , 1. 24 - 1. 48 (6 H, m) , 1. 33 ( 3 H, d， J = 7. 0 H z) ， m/ z = 3 7 7,
(実施例 1 95) S -4 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3, 4—ジメチ ノレチォフエノ一ノレに力つ、 1 ーブロモー 2 _クロロェタンを 1， 7—ジブロモへ ブタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S—— 48を合成した:.
400.V1H z - 1 H-N R 7. 2 2 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z) ， 7. I I ( 1 トし s) , 7. 0 1 - 7. 08 (2ト ί, m) , 6. 86 - 6. 88 (2 Η, m) ， 6 · 75 - 6. 78 ( 1 H , m) , . 80 (3 Η, s) ， 3. 7 1 ( 1 Η, q , J = 6. 5 Η ζ ) , 2. 80 (2 Η, t , J = 7. 5 H z ) , 2. 3 8 - 2. 5 0 ( 2 H, m) ， 2. 2 2 ( 3 H, s) , 2. 2 1 (3 H， s ) ， 1. 5 6 - 1 . 6 2 (2 H， m) , 1. 3 3— 1. 4 5 (4 H, m) , 1. 3 3 (3 H, d， J = 6. 5 H z ) ， 1. 24— 1. 2 8 ( 4 H， m) , m z = 3 8 5 :
(実施例 1 9 6) S— 4 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 3， 4一ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 8—ジブロモォ クタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 4 9を合成した...
4 0 Ο Η ζ -1 H-NMR 7. 2 1 - 7. 2 5 ( 1 Η, m) ， 7. 1 2 ( 1 H， s ) , 7. 0 2 - 7. 0 8 (2 Η， m) , 6. 8 7 - 6. 8 9 ( 1 Η, d , J = 8. 0 Η ζ) ， 6. 8 7 ( 1 Η, s ) , 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 Η, m) , 3. 8 0 (3 Η, s ) , 3. 7 0— 3. 74 ( 1 Η, m) , 2. 8 5 (2 H. t , ] = 7. 8 Η ζ ) , 2. 3 8 - 2. 5 0 (2 Η, m) , 2. 2 2 ( 3 H, s ) ， 2. 2 1 (3 Η, s ) , 1 . 5 6 - 1. 6 2 (2 Η, m) , 1. 3 3 - 1. 4 6 (4 Η, m) ， 1 . 3 4 ( 3 Η, d , J = 7. Ο Η ζ ) ， 1 2 5 (6 H, b s) m/ ζ = 3 9 9 ;
(実施例 1 9 7) S - 50の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノ一ルを 3， 4一ジメチ ルチオフエノールにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—べンジルメチル アミンを （R) — （ + ) — 1 一 U—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 5 0を合成した。 m/ ζ = 3 3 5
(実施例 1 9 8) S - 5 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 3， 4一ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモブ 口パン， （R) — ( + ) 一 3—メ 卜キシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) - (+ ) — 1一 （1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 5 1を合成した.
400 Η 7. 一' H-NM 8. I 6 ( 1 Η, d , J = 8. 5 H z ) , 8. 8
5 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z ) , 7 , 7 2 ( 1 M, d， J = 8. 0 H z ) . 7. 6 1 ( 1 H, d , j = 7. 5 H z ) , 7. 4 3 - 7. 4 9 ( 3 Π, m) ， 7. 1 1 ( 1 H, s) ， 6. 9 7 - 7. 0 7 ( 2 H， m) ， 4. 5 8 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 5 - 2. 9 7 ( 2 H, m) , 2. 6 1 - 2. 7 3 ( 2 H, m) ， 2. 2 2 ( 6 H， s ) ， 1 . 7 6 - 1 . 8 2 ( 2 H, m) , 1 . 4 6 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 4 9
(実施例 1 9 9 ) S— 5 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 3， 4—ジメチ ノレチオフエノ一ノレに力、つ、 1 _ブロモ一 2—クロ口エタンを 1 . 4—ジブ口モブ タン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 ct一ベンジルメチルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほほ'同様な方法 にて S _ 5 2を合成した-,
4 0 O H z H-NMR 8. 8 6 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H， d， J = 7. 0 H z ) , 7. 4 4 - 7. 5 1 ( 3 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, s ) ， 7. 0 1 - 7. 0 7 ( 2 H， m) ， 4. 6 0 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) ， 2. 8 4 ( 2 H, t， J = 6. 8 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 2 ( 2 H, m) ， 1 . 6 0 - 1 . 6 8 (4 H， m) ， 1 . 4 7 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 3 6 3
(実施例 2 0 0) S— 5 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 3 , 4 —ジメチ ノレチオフエノ一ルに力つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 5 —ジブロモべ ンタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 (+ ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 5 3を合成した.
4 0 0 H z - ' H-NMR 8. 1 7 ( 1 II, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , J = 1 . 5 H z ) , 7. 7 3 ( i l l, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 2 ( 1 11, d , J = 7. 0 H z ) , 7. 4 4 - 7. 5 1 ( 3 H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, s ) ， 7. 0 1 - 7. 0 9 ( 2 トし m) , 4. 6 0 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 4 ( 2 II, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 50 - 2. 6 1 ( 2 H, m) , 2. 2 2 ( 3 H, s) , 2. 24 ( 3 M , s) ， 1. 5 7 - 1. 63 (2 H， m) , 1. 4 1 — 1. 5 3 (4 H, m) . 1. 4 8 (3 H, d， J = 6. 5 H z) , mZz = 3 7 7。
(実施例 2 0 1 ) S— 54の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 3， 4一ジメチ ノレチ才フエノールに力 つ、 1一ブロモ一 2—クロロェタンを 1. 6—ジブコモへ キサン， （R) - (屮） 一 3—メ トキシ一 ct一ベンジルメチルァミンを、 （R) ― (+ ) — 1— ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 54を合成した m/ z - 39 1：
(実施例 202) S— 55の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3， 4—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 7—ジブ モへ ブタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 5 5を合成した
40 Ο Η ζ -1 H-N R 8. 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, d， J = 8. 0H z) , 7. 73 ( 1 H， d， J = 8. 0H z) ， 7. 63 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z ) , 7. 3 9 - 7. 5 1 ( 3 H, m) ， 7. 1 1 ( 1 H, s) , 7. 0 1 - 7. 0 7 ( 2 H , m) ， 4. 60 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z) ， 2. 8 3 (2 H, t , J = 7. 3 H z) , 2 - 49-2. 59 (2 H, m) ， 2. 2 2 (3 H, s ) , 2. 2 0 (3 H, s ) , 1. 28 - 1. 6 2 ( 1 0 H, m) , 1. 4 8 ( 3 H， d， J = 6. 5 H z ) , m/ z = 405 (実施例 2 03) S— 56の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 3， 4一ジメチ ルチオフエノールに力、つ、 1 一ブロモ一 2—クロ Dエタンを 1 , 8—ジブロモォ クタン， （R) ― ( + ) — :3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) - (+ ) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 56を合成した,，
400 Η ζ - 1 Η- NMR Η . 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. C) H z ) , 7. 8 7 ( 1 H, d， J =8. 0 H z ) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d , J - 7. 5 H z) , 7. 4 5 - 7. 5 2 (3 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H, s ) , 7. 0 2 - 7. 0 8 (2 H， m) , 4. 6 3 ( 1 H, q , J = 7. 0 H z) ， 2. 84 (2 H， t , = 7. 3 H z ) , 2. 5 1 - 2. 6 2 ( 2 H, m) ， 2. 2 2 (3 H, s ) ， 2. 2 1 (3 H, s) ， 1. 5 6 - 1. 6 2 (2 H, m) ， 1. 5 0 (3 H, d , J = 7. 0 H z ) , 1. 4 5 - 1. 5 5 (2 H. m) , 1. 3 3 - 1 . 4 2 (2 H, m) , 1. 2 5 - 1. 2 8 (6 H. m) , m/ z = 4 1 9 :
(実施例 2 04) S— 5 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノ一ルを 3， 5 _ジメチ ルチオフエノールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 5 7を合成した。
4 0 OMH z - 1 H-N R 7. 24 ( 1 H， d d， J = 8. Ο Η ζ , J = 8. 0 H ) , 6. 9 6 (2 H, s) ， 6. 88 - 6. 9 1 (2 H, m) , 6. 8 2 ( 1 H, s ) ， 6. 78 - 6. 8 0 ( 1 H， m) ， 3. 8 2 (3 H, s ) ， 3. 7 6 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z) , 3. 0 1 - 3. 0 6 ( 2 H, m) , 2. 6 9 - 2. 78 ( 2 H, m) , 2 - 2 8 (6 H, s ) , 1. 3 6 (3 H, d， J = 6. 5 H z ) , mZ z = 3 1 5。
(実施例 2 0 5) S— 5 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノールを 3, 5—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 ：1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモブ 口パンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 5 8を合成した。
4 0 O H z -1 H-NMR 7. 2 2 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z， J = 8. 0 H z ) , 6 - 9 3 (2 H， s ) , 6. 8 6— 6. 8 8 (2 H， m) , 6. 7 6 - 6. 7 8 (2 H, m) , 3. 8 0 (3 H, s) ， 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 6 - 2. 9 8 ( 2 H, m) , 2". 5 1 — 2. 6 5 ( 2 H, m) , 2. 2 7 (6 H， s ) , 1. 7 4 - 1. 8 1 (2 H, m) , 1. 3 2 ( 3 H, d， J = β . 5 H z ) ， m/ z = 3 2 9
(実施例 2 ϋ 6 ) S - 5 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを： 5, 5—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 4 _ジブロモブ タンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 5 9を合成した.
4 0 OMH z - 1 H-N R 7. 2 2 ( i ll. d d， J = 7. 5 H z , J = 7. 5 H z) ， 6. 9 2 ( 2 H , s) ， 6. 8 6 - 6. 8 8 (2 H, m) ， 6. 7 5 一 6. 7 8 (2 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H, s) ， 3. 7】 （ 1 H， q， J = 7. 0 H z) ， 2. 8 6 ( 2 H， t , ] = 7. 0 H z ) , 2 - 3 9 - 2. 5 4 (2 H. m) , 2. 2 7 ( 6 H, s ) , 1. 5 5— 1 . 6 8 (4 H, m) , 1 . 3 3 (3 H， d， J = 7. 0 H z ) , m/ z = 34 3 ,
(実施例 2 0 7) S - 6 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3， 5—ジメチ ノレチオフエノ一ルにカ つ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 5—ジブロモべ ンタンにそれぞれ変換し、 ほほ'同様な方法にて S— 60を合成した
4 0 O H z -1 H-NMR 7. 2 2 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z， J = 8. 0 H z) , 6. 9 2 ( 2 H, s ) , 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 5 — 6. 7 8 (2 H, m) , . 8 1 ( 3 H, m) , 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 7. 0 H z) ， 2. 8 7 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 1 (2 H, m) ， 2. 2 7 ( 6 H, s ) , 1. 5 8— 1. 6 5 ( 2 H, m) , 1. 4 0 - 1. 4 9 (4 H， m) , 1 . 3 3 ( 3 H, d, J = 7. 0 H z ) ， m/ z = 3 5 7 ;
(実施例 2 08 ) S - 6 1 の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 3. 5—ジメチ ルチオフエノーノレに力つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 6—ジブロモへ キサンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 6 1を合成した：
4 0 0 M z - l H-N R 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 9 3 ( 2 H, s ) , 6. 8 6 - 6. 8 9 (2 H， m) , 6 - 7 6 - 6. 78 ( 2 II, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 6.
5 H z ) , 2. 8 7 ( 2 H, l , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 9 - 2. 8 8 (2 H, m) , 2. 2 7 (6 II , s ) , 1 . 5 8 - 1 . 6 5 (2 f I, m) , 1 . 3 6 - 1. 4 9 (4ト【， m) , 1 . 3 3 ( 3 H, d , J =^ β . 5 H z ) , 1 . 2 5 - 1. 1 (2 I I , m) , m/ /. = 3 7 1 (実施例 2 0 9) S - 6 2の合成
S— 1の合成法にて用いた： ， 5—ジメチルチオフエノールを 3， 5—ジメチ ルチオフエノールに力、つ、 1 一ブロモ一 2—クロ口エタンを 1 , 7—ジブロモへ ブタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 6 2を合成した—
40 OMH z — 1 H— NMR 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. O H z , J = 8. 0 H z ) , 6 - 9 3 ( 2 H, s ) , 6. 8 6 - 6. 8 9 ( 2 H, m) , 6. 7 5 一 6. 78 ( 2 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 ( 1 M, q , =丁 . O H z ) , 2. 8 7 ( 2 H， t , J = 7. 5 H z ) , 2. 3 8 - 2. 5 1 (2 H, m) ， 2. 7 2 (6 H, s ) ， 1. 5 8 - 1. 64 (2 H, m) , 1. 3 5— 1. 4 7 (4 H, m) , 1. 3 3 (3 H， d, J = 7. O H z ) , 1 . 2 5— 1 . 3 0 (4 H， m) , m/ z = 3 8 5 ,
(実施例 2 1 0) S - 6 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3, 5—ジメチ ノレチォフエノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 8—ジブロモォ クタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 6 3を合成した。
4 0 OMH z -1 H-NVTR 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 8. O H z , J = 8. O H z ) , 6. 9 1 (2 H， s) ， 6. 8 5 - 6. 8 8 (2 II， m) ， 6. 7 7
( 1 H， s) ， 6. 74 - 6. 7 5 ( 1 H, m) ， 3. 7 9 (3 H， s) , 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 6 ( 2 H, L , J = 7. 5 H z ) , 2. 3 7 - 2. 4 9 (2 H, m) ， 2. 2 6 (6 H， s ) , 1. 5 7 - 1. 6 3 (2 H， m) , 1. 34 - 1. 4 3 (4 H， m) , 1. 3 2 (3 H， d , J = 6.
5 H z ) ， 1. 2 0 - 1. 3 0 (6 H， m) ， m/ z = 3 9 9 ;
(実施例 2 1 1 ) S - 6 4の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3 , 5—ジメチ ルチオフヱノールにかつ、 （R) — （+) — 3—メ トキシー α—べンジルメチル ァミンを （R) — （ + ) — 1 一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 64を合成した.，
40 O MH ζ - ' H-N R 8. 1 5 ( 1 Η, d， J = 8. O H z ) , 7. 8
5— 7. 8 7 ( I II, m) , 7. 7 2 ( i ll, d , J = 8. 0 H z ) , 7. β 'Λ ( 1 H, d , J = β . 5 H z ) ， 7. 4 2 - 7. 52 ( 3 H , m) ， 6. 9 3 ( 2 H， s) , 6. 79 ( 1 H, s) , 4. 62 ( i ll, q , J = 6. 5 H z ) , 3.
05 (2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 2. 7 6 - 2. 84 (2 H, m) , 2. 2 4 (6 H, s, ) , 1. 48 (3H， d , J = 6. δ H z) , m/ z = 3 3 5 (実施例 2 1 2) S- 65の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノ一ルを 3， 5—ジメチ ノレチオフエノ一ノレに力つ、 1 ーブロモー 2—クロ口エタンを 1 , 3—ジブ口モフ： ロハン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一ひ 一ベンジルメチルァミンを、 （R) ― (+ ) — 1 — （ 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 6 5を合成した- _
400 M z― 1 H-N R 8. 1 8 ( 1 II, d , J - 8. 5 H z ) , 7. 8
6 ( 1 H, d , J = 7. 0 H z ) , 7. 24 ( 1 Π, d , J = 8. 5H z) ， 7. 6 3 ( 1 H， d， J = 6. 5 H z) ， 7. 4 5 - 7. 5 1 (3H, m) , 6. 9
3 ( 2 H, s) , 6. 7 8 ( 1 H， s) , 4. 60 ( i ll, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 9 - 3. 0 1 (2 H， m) , 2. 6 3 - 2. 75 ( 2 H, m) , 2. 2 6
(6H， s ) , 1. 79 - 1. 8 5 (2 H， m) , 1. 48 ( 3 H， d， J = 6.
5 H z ) ， m/ z = 34 9 ,
(実施例 2 1 3) S-66の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3, 5—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 4—ジブコモブ タン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — (+ ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法 にて S -6 6を合成した
400 Mi 7. -1 H-NMR 8. 86 ( 1 H, d， J = 8. 5 M z ) , 8. 1 8 ( 1 M , d , J = 8. 0H z ) , 7. 6 3 ( 1 M, d , J = 7. 5 H z) , 7.
23 ( I H, d， J = 8. 0 H z) , 7. 44— 7. 5 1 ( H, m) ， 6. 9 2 (211, s) . 6. 78 ( 1 II, s ) ， 4. 6 1 ( 1 II, q , J = 7. 011 z ) . 2. 86 - 2. 88 (211, m) , 2. 5 3 - . 64 (211, m) , . 2 6 ( 6 I i , s) ， 1. ϋ 0 - 1. 70 (411, ni) ， 1 . 48 ( II. d， | = 7. 0 H z ) , / z = 3 6 3 ,
(実施例 2 1 4) S - 6 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3, 5—ジメチ ノレチオフエノ一ルにかつ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 5—ジブロモべ ンタン， （R) ― ( + ) 一 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) - (+ ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 6 7を合成した：
400 Η ζ - 1 H-N R 8. 8 5 ( 1 Η, d， J = 7. 5 H z ) , 8 - 1 6 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) . 7. 72 ( 1 H. d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 1 ( 1 H， d , J = 7. 5 H z ) , 7. 4 3— 7. 5 0 (3 H, m) , 6. 9 1 (2 H. s ) , 6 - 7 7 ( 1 H, s ) ， 4. 6 0 ( 1 H, q, J - 6. 5 H z ) , 2. 8 5 (2 H, t , J = 7. 5 H z ) ， 2. 4 9 - 2. 6 0 (2 H， m) , 2. 2 5 ( 6 H， s ) , 1 . 5 8 - 1 . 6 4 (2 H, m) . 1. 4 1 - 1 . 5 3 (4 H, m) ， 1. 4 7 (3 H, d , J = β . 5 H z ) , m/ z = 3 7 7,
(実施例 2 1 5) S— 6 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3， 5—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 6—ジブロモへ キサン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) - (-) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 6 8を合成した
4 0 0 VIH ζ - 1 H-NMR 8. 1 8 ( 1 Η, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 8 6 ( 1 Η. d , J - 7. 5 H z ) , 7. 7 3 ( 1 Η, d , J - 8. O H z) , 7. 6 3 ( 1 FI, d， J二 7. 5 H z ) , 7. 4 6— 7. 5 0 ( 3 H. m) , 6. 9 2 (2ト!， s ) , 6. 7 7 ( 1 H, s ) , 4. 6 1 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 6 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z ) , 2. 5 2 - 2. 6 1 (2 H, m) , 2. 2 6 ( 6 H， s ) , 1 . 5 7 - 1 . 64 (2 H, m) , 1 . 4 5 - 1 . 5 7 (2 11, m) , 1 . 4 8 (311. d , J = H . 5 H z ) , 1 . 3 5 - 1 . 4 4 (2 M, m) , 1 . 9 - 1 . 6 ( 211, m) , m/ z =：} 9 1 .
(実施例 2 1 6) S - β の合成 S— Lの合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3， 5—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモへ ブタン， （R) - (-) 一 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 6 9を合成した：
400 ΜΗ ζ— 1 Η— Ν VI R 8. 1 8 ( 1 Η . d， j = 8. 0 H z ) ， 7. 8 6 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z ) , 7. 4 5— 7. 5 2 ( 311, m) , 6 - 9 2 (2 H, s ) , 6. 7 8 ( 1 H， s ) ， 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 7. 0 H z ) ， 2. 8 6 ( 2 H， t , J - 7. 3 H z ) , 2. 5 1 - 2. 6 0 ( 2 H， m) , 2.
2 7 ( 6 H, s) , 1 . 7 9— 1 . 8 5 (211, m) , 1 . 5 7— 1. 6 3 ( 2
H, m) , 1. 4 9 (3 H， d , J = 7. 0 H z ) ， 1. 3 9 (2 H, b s) ,
I . 2 9 ( 4 H， b s ) ， m/ z = 4 0 5
(実施例 2 1 7) S - 7 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 3 , 5—ジメチ ルチオフエノールにかつ、 1 ーブロモー: 2—クロロェタンを 1 , 8—ジブロモォ クタン， （R) — （一） 一 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （十） 一 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 7 0を合成した
40 ΟΜΗ ζ -1 H-N 8. 1 8 ( 1 H， d， J = 8. δ H z ) ， 7. 8
6 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z) ， 7.
64 ( 1 H, d， J = 7. 511 z ) , 7. 4 4— 7. 5 2 ( 3 H, m) , 6. 9
3 (211， s ) , 6. 7 8 ( 1 H, s ) , 4. 6 2 ( i ll, q , J = 6. 5 II z ) , 2 · 8 7 ( 2 H. t . J = 7. 5 H z ) ， 2. 5 0— 2. 6 1 ( 2 H, m) , 2 - 2 7 ( 6 H, s) , 1. 5 8— 1 . 6 4 ( 2 H , m) , 1. 4 7— 1. 5 2 ( 2 H, m) , 1 . 4 9 (3 i l, d , J = β . 5 H z ) , 1 . 3 5 - 1 . 4 2 (2 H, m) , 1 . 4 - 1. : 0 ( 6ト i, m) , m/ z = 4 1 9
(実施例 2 〖 8) S - 7 1 の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを4—プロモチォ フヱノールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 7 1を合成した 4 0 0 VIH z - 1 H-NMR 7. 3 3 - 7. 3 7 ( 2 H. m) , 7. 2 2 ( 1 H, d d , J = 8. 0 Η ζ， J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 1 3 - 7. 1 6 ( 2 Η, m) ， 6. 8 3 - 6. 8 7 (2 II, m) , 6 - 7 6 - 6. 7 9 ( 1 Η. m) , 3. 8 0
( 3 Η， s ) , 3. 7 2 ( 1 Η. q , J = 6. 5 Η ζ ) , 2. 9 9 ( 2 Η. t , J = 6. 5 Η ζ ) , 2. 5 9 - 2. 7 5 ( 2 Η, m) , 1 . 3 4 ( 3 Η, d , J = 6. 5 Η ζ ) , m/ ζ = 3 6 δ , 3 6 7:
(実施例 2 1 9 ) S— 7 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフヱノールを 4ーブロモチォ フエノールにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 3—ジブ口モブコパン にそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 7 2を合成した,,
4 0 O H z - : H - R 7. 3 7 ( 2 H， d , J = 8. 8 H z ) ， 7 - 2
3 ( 1 H, d d， J = 8. 1 H z , J = 8. 1 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H， d， J = 8. 8 H z ) , 6. 8 5 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 8 ( 1 H, d d d , J = 8. 1 H z , J = 2. 4 H z , J - 1 . 0 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 8. 2 H z ) , 2. 8 5 - 2. 9 8 ( 2 H, m) , 2.
5 0 - 2. 6 5 ( 2 H, m) ， 1 . 7 1 — 1 . 8 1 ( 2 H, m) , 1 . 3 3 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 7 9. 3 8 1 :
(実施例 2 2 0 ) S - 7 3の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4ーブロモチォ フエノールにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 4一ジブロモブタンに それぞれ変換し、 ほほ'同様な方法にて S— 7 3を合成した:，
4 0 O MH - 1 H - N 7. 3 7 ( 2ト1, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 2 3 ( 1 Π, d d , J = 8. 1 H z , J = 8. 1 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H， d . J = 8. 5 H z ) , 6. 8 5 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 5 - 6. 7 9 ( 1 H, m) ， .Ί . 8 0 ( 3 H. s ) , ] . 7 1 ( 1 ト 1, q , J = β . 6 H z ) , 2. 8
5 ( 2 II, L , J = 7. 1 I I z ) , 2 - 3 9 - 2. 5 4 ( 2【 1， rn) , ί . 5 1 — 1 . 6 9 (4 11, m) , I . !? .Ί ( 3 11, d， J = β . 6 I I z ) , m/ z = 3 9 ：]， 3 9 5 , (実施例 2 2 1 ) S— 7 4の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5一ジメチルチオフエノールを 4—ブ モチォ フエノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを！_， 5 —ジブロモヘンタン にそれぞれ変換し、 ほほ'同様な方法;こて S— 7 4を合成した：
4 0 0 VIH z - 1 H - N R 7. 3 7 ( 2 II. d , J = 8. 8 H z) ， 7. 2
3 ( 1 H， d d， J = 8. 2 H z , J = 8. 2 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H. d， J = 8. 8 H z ) , 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H. s ) ， 3. 7 2 ( H. q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 6 ( 2 H， t , J = 7. 3ト i z ) ， 2. 3 8 - 2. 5 2 ( 2ト1， m) , 1 . 6 0 ( 2 H, t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z ) , 1 . 3 6 - 1 . 5 1 ( 4 H. m) , 1 . 4 ( 3 H. d， J = 6. 6 H z ) . m z = 4 0 7 , 4 0 9 :
(実施例 2 2 2 ) S - 7 5の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノールを 4ーブロモチォ フエノ一ノレにカつ、 1 ーブロモー 2—クロ口エタンを 1， 6 —ジブロモへキサン にそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 7 5を合成した.：
4 0 O H z - : H- NMR 7. 3 7 ( 2 H, d . J = 8. 6 H z ) ， 7. 2
3 ( 1 H， d d , J = 8. I H z , J = 8. 1 H z ) , 7. 1 5 ( 2 H, d . J = 8. 6 H z ) ， 6. 8 7 - 6. 8 9 ( 2 H, m) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H， m) , 3. 8 1 ( 3 H. s ) ， 3. 7 2 ( 1 H. q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 6 ( 2 H, t , J = 7. 3 II z ) , 2. 3 8 - 2. 5 2 ( 2 H, m) , 1 . 6 0 ( 2 H, t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z ) , 1 . 2 3 - 1 . 5 0 ( 6 H, m) ， 1 . 3 5 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) , mZ z = 4 2 1， 4 2 3.
(実施例 2 2 3 ) S - 7 6の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4—ブロモチォ フエノールに力つ、 1—ブロモ一 2—クロ口エタンを 1， 7 —ジブロモへプタン にそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 7 6を合成した
4 0 0 H - 1 ί-ί- N R 7. Λ ' 8 ( 2ト I ' d , J = Η . 5 Π ζ ) , 7. 2 Δ ' ( 1 I I, d d， J = 8. 1 II , J - 8. I I I z ) . f; . 8 7 — 6. 8 9 ( 2 Π, m) ， 6. 7 8 ( 1 11, d d d， j = 8. :5 H z , J = 2. 4 I【 z， J = I . 0 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 7 3 ( 1 H, q , J = 6. 6 ) , 2.
8 6 ( 2 H, t , J - 7. 3 H z ) , 2. 3 8 - 2. 5 2 ( 2 H, m) , 1 . 6 0 ( 2 H, t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z ) , 1 - 0 8 - 1 . 5 0 ( 8 H, m) , 1 . 6 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/ 7. = 4 3 δ , 4 3 7」 (実施例 2 2 4) S— 7 7の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4ーブロモチォ フエノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 8 —ジブロモオクタン にそれぞれ変換し、 ：まぼ同様な方法にて S— 7 7を合成した：
4 0 0 MH z - 1 H-N R 7. 3 5 — 7. 4 0 ( 2 H, m) ， 一に 2 3 ( 1 H， d , J = 8. 0 H z) ， 7. 1 4 - 7. 1 8 ( 2 H, m) , 6. 8 8 - 6.
9 2 ( 2 H, m) , 6. 7 4 - 6. 8 0 ( 1 II, m) , 3 - 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 7 5 ( 1 H， q , J = 6. 7 H z ) , 2. 8 6 ( 2 H. 1 , J = 7. 6 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 3 ( 2 H, m) , 1 . 5 4 — 1 . 6 4 ( 2 H, m) , 1 . 2 0 - 1 . 5 0 ( 1 0 H, m) , 1 . 3 8 ( 3 H, d , J = 6. 7 H z ) , m/ z = 4 4 9. 4 5 1：
(実施例 2 2 5 ) S— 7 8の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノールを 4一プロモチォ フエノールにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミン を、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほ ぼ同様な方法にて S— 7 8を合成した： m/ z = 3 8 5， 3 8 7
(実施例 2 2 6 ) S - 7 9の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4一プロモチォ フエノールにかつ、 L 一ブロモ一 2—クロロェタンを し 3—ジブロモプロハン， ( R) ― ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) 一 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 7 9を合成した
4 0 ϋ VI Η 一 1 I I - NM 8. 1 6 ( 1【し d , J = 7. 8 I i z ) , 7. 8
5 - 7. 8 8 ( 1 11, m) , 7. 7 4 ( M I, d， J = H . 3 11 ·/,) ， 7. β 2 ( 1 11, d， J = 6. 8 11 z ) , 7. 4 4 - 7. 5 2 ( 'M l, m) , 7. ：} 2 - 7. 4 2 (2 H, m) , 7. 1 0— 7. 1 5 ( 2 H， m) , 4. 6 0 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 3 - 3. 0 5 ( 2 H. m) , 2. 6 0— 2. 7 7 ( 2 H, m) , 1 . 7 6 - 1 . 8 7 (2 H, m) , 1. 4 9 (3 H. d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 9 9 , 4 0 1
(実施例 2 2 7) S— 8 0の合成
S - 1 の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 4—ブロモチ才 フエノールにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンをし 4—ジブロモブタン， (R) — + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — 一 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルアミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S — 8 0を合成した
40 0 VIH ζ - 1 Μ- NVIR 8. 1 7 ( 1 Η， d , J = 7. 8 H z ) , 7. 8 4一 7. 8 8 ( 1 H. m) . 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 2 8 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H， d， J = 6. 6 H z ) , 7. 4 3 - 7. 5 2 ( 3 H， m) , 7. 3 3 一 7. 3 7 (2 H， m) , 7. 1 1 - 7. 1 6 (2 H, m) , 4. 6 1 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z ) , 2. 8 5 ( 2 H. d， J = 7. 0 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 4 ( 2 M, m) . 1 . 5 8 - 1 . 6 8 (4 H, m) , 1. 4 8 ( 3 M , d， J = 6. 5 H z ) , m/ z = 4 1 3 , 4 1 5 ,
(実施例 2 2 8) S - 8 1の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， δ一ジメチルチオフエノールを 4ーブロモチ才 フエノ一ノレにかつ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 5—ジブロモベンタン， (R) - ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) 一 1一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S ― 8 1 を合成した
4 0 Ο Η ζ -1 H-N R 8. 1 7 ( 1 I I, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( I II, m) , 7. 74 ( 1 ト 1, d， J = 8. 2 H z ) , 7. 6 4 ( 1 ト I, d , J = 7. 3 Fi z ) , 7. 4 5— 7. 5 ) ( 3 H, m) , 7. 34 - 7. 3 7 ( 11, m) , 丁. 1 1 —丁. i 6 (211, m) , 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 t【 z) ， . 8 5 ( 211, L , J = 7. ： UI '/ ) , 2. 4 9— 2. 6 2 ( 11, m) , に 4 0— 1 . 6 5 (611, m) , 1 - 4 9 (：¾ [ [, d， J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 4 2 7 , 4 2 9C
(実施例 2 2 9 ) S - 8 2の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4—プロモチォ フエノールにかつ、 1 —ブコモー 2—クロロェタンを 1， 6—ジブ口モへキサン，
(R) - (+) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — ( + ) 一 1一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S — 8 2を合成した m/ z = 4 4 1 , 4 4 3 :
(実施例 2 3 0 ) S— 8 3の合成
S - 1 の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4一プロモチォ フエノーノレに力つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 7—ジブ口モへフタン，
( R) 一 （ + ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) ― ( + ) — 1 一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 8 3を合成した。
4 0 O H z - l H-N R 8. 3 0 ( 1 H, b s ) , 8. 1 0 ( 1 Η, d， J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 9 0 ( 1 Η, d , J = 8. 1 Η ζ ) , 7. 8 2 ( 1 Η, d , J = 8. 1 Η ζ ) , 7. 4 9— 7. 5 9 ( 3 Η， m) ， 7. 3 3 - 7. 3 8
( 2 Η， m) , 7. 1 1 - 7. 1 5 ( 2ト i， m) , 4. 9 6 ( 1 Η， b s ) , 2. 8 0 ( 2 Η, L , ] = 7. 3 Η ζ ) , 2. 5 4 - 2. 7 4 ( 2 Η, m) , 0. 9 δ - 1 . 8 8 ( 1 3 Η, m) . m/ ζ = 4 5 δ . 4 5 7」
(実施例 2 3 1 ) S - 8 4の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 4ーブコモチ才 フエノーノレに力 つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 8 —ジブロモオクタン，
(R) 一 （ + ) — 3—メ トキシー ct一ベンジルメチルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 8 4を合成した：
4 0 0 H z - Ή - N VI R 8. 5 ( 1 トし b s ) , 8. 1 ( 1 ト ί' d , J = 8. 0 H z ) ， 7. 8 8 ( 1 I I, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 7 9 ( i l l, d , J = 8. 3 bi z. ) , 7. 4 5 - 7. 5 6 ( 3 [ [. m) , 7. :5 3— 7. 3 9 ( 2 1 !, m) , 7. 1 2 — 7. 1 H ( 2 ! I, m) , 4. 8 2 ( i l l, b s ) , 2. 84 (2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 8 - 2. 6 4 (2 H， m) , 1. 0 0— 1. 74 ( 1 5 H， m) ， / z = 4 6 9 , 4 7 1 :
(実施例 2 3 2) S— 8 5の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5一ジメチルチオフエノールを 4ーョ一 フエ ノールに力、つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 3—ジブ口モア口パンに変 換し、 ほぼ同様な方法にて S— 8 5を合成した，
4 0 0 VIFi z - 1 H-NVIR 7. 5 0 - 7. 5 4 ( 2 H , m) , 一に 2 1 ( 1 H. d d , J = 8. 0 H z， J = 8. 0 H z ) , 6. 8 6 - β . 8 8 ( 2 H . m) , 6. 7 6 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z , J = 2. 5 H z ) , 6. 6 1 - 6. 6 5 (2 H, m) , 3. 9 3 - 4. 0 0 ( 1 H, m) , \ . 7 8 ( 3 H . s ) . 3 · 7 2 - 3. 7 6 ( 1 H. m) , 2. 5 8 - 2. 7 0 (2 H. m) , 1 . 8 6— 1.
9 4 ( 2 H， m) , 1 . 3 4 (3 H. d , J = 7. 0 H z ) , m/ z = 4 1 1 , (実施例 2 3 3) S— 8 6の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， δ一ジメチルチオフエノールを 4ーョ一 'ぺ'フエ ノールにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 ， 4一ジブロモブタンに変換 し、 ほほ'同様な方法にて S— 8 6を合成した
4 0 Ο Η ζ -1 H-N R 7. 5 0 - 7. 5 3 (2 Ii, m) , 7. 2 2 ( 1 H， d d， J = 3. 0 H z， J = 3. 0 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 9 (2 H. m) , 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 H， m) , 6. 6 1 - 6. β 4 ( 2 H, m) ， 3 - 8 8 ( 1 H, t , J = 6. 8 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 7 3 ( 1 H, q， J = 6. 8 H z) ， 2. 4 6 - 2. 5 8 (2 H， m) ， 1. 7 2— 1. 8 2 ( 2 H, m) ， 1 . 5 5 - 1 . 6 7 (211, m) , I . 3 4 ( H , d , J = 6 · 8 H z ) ， m/ z = 4 2 5 ;
(実施例 2 34) S— 8 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4—ョードフエ ノールに力つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 5—ジブロモヘンタンに変 換し、 ほほ'同搽な方法にて S— 8 7を合成した
4 0 0 M 11 z - ' II -NMR 7. 5 2 (2 I I, d , J = 8. Γ) [-[ ζ ) , 7. 2 0— 7. 2 5 ( I II. m) , 6. 8 7 ( 211, s ) , 6. 74 - β . 8 0 ( L【l, m) , 6. 6 4 ( 2 H, d , J = 8. 0 H z ) , 3. 8 8 ( 2 H. t , J = 6. 5 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H. s ) , 3. 7 2 ( 1 H， q , j = 6. 3 H z ) , 2. 4 0 - 2. 5 5 ( 2 H, m) , 1 . 7 1 - 1 . 7 7 ( 2 H， m) , 1 . 4 0 - 1 . 4 5 ( 4 H， m) , 1 . 3 4 ( 3 H， d， J = 6. 3 H z ) , m/ z = 4 3 9 _ (実施例 2 3 5 ) S— 8 8の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 4ーョ一：、"フエ ノールに力 つ、 1 —ブロモー 2 —クロロェタンを 1， （ —ジブ口モへキサンに変 換し、 ほぼ同様な方法にて S— 8 8を合成した.
4 0 0 H z - 1 H- N R 7. 5 2 ( 2 H, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 2 3 ( H. d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 7— 6. 8 9 ( 2 H, m) , 6. 7 7 ( 1 H. d d， J = 8. 0 H z， J = 2. 0 H z ) , 6. 6 4 ( 2 H, d . J = 9. 0 H z ) , 3. 8 8 ( 3 H. ι , J = 6. 5 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 7 2 ( 1 H， q， J = 7. 0 H z ) , 2. 4 1 - 2. 5
3 ( 2 H, m) ， 1 . 7 1 - 1 . 7 6 ( 2 H, m) , 1 . 4 6 — 4. 5 0 ( 2 H, m) ， 1. 3 9 - 1 . 4 5 ( 2 H， m) ， 1 . 3 1 - 1 . 3 8 ( 2 H， m) ， 1 .
3 4 ( 3 H， d , J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 4 5 3
(実施例 2 3 6 ) S— 8 9の合成
S― 1の合成法にて用いた 2. 5—ジメチルチオフエノールを 4 —ョ一ドフエ ノールに力、つ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 7 —ジブロモへブタンに変 換し、 ほ '同様な方法にて S— 8 9を合成した
4 0 0 H 2 - 1 H- N R 7. 5 2 (2 H, d , J = 9. 0 H z ) ， 7. 2 2 ( 1 H , d d , J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6 - 8 7 - 6. 8 9 ( 2 H， m) , 6. 7 6 - 6. 7 8 ( L H, m) , 6. β 5 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 3. 8 8 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 1 ( 2 H, m) ， 1 . 7 0 — し 7 6 ( 2 H， m) , 1 . 7 - 1 . 4 9 (4 H, m) , 1 . 3 4 ( H , d , J = 6. 5 H z ) ， 1 . 2 5 - 1 . ] 5 ( 6 M, m) , / /. = 4 6 7 (実施例 2 7 ) S - 9 0の合成
S ― 1の合成法にて用いた 2， 5 一ジメチルチオフエノールを 4—ョードフエ
!11 ノールに力、つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 8—ジブロモオクタンに変 換し、 ほぼ同様な方法にて S— 9 0を合成した.
4 0 0 H z - 1 H - N M R 7. 5 3 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 2
3 ( 1 H, d d, j = 8. O H J = 8. 0 H z ) , 6. 8 7 - 6. 8 9 (2 H, m) , β . 7 5 - 6. 7 8 ( 1 H, m) , 6. 6 5 (2 H. d . J = 8. 5
H z ) ， 3. 8 9 (2 H. t . J = 6. 8 H z ) , 3 - 8 1 (3 H, s) ， 3.
7 2 ( 1 H, q , J = 6. δ Η ζ ) , 2. 9 - 2. 5 1 ( 2 H， m) , 1. 7 1 - 1. 7 6 (2 H， m) , 1 . 3 8 - 1. 4 7 (4 H, m) , 1 . 34 (3 H， d， J = 6. 5 H z ) , 1. 5 - 1. 3 5 (6 H, m) , m/ z =4 8 1 ; (実施例 2 3 8) S— 9 1の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4ーョ一ドフエ ノールに力つ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 3—ジブコモブコノヽン， (R) 一 (+ ) 一 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 9 1 を合成した 3
40 O H z -1 H-N R 8. 1 7 - 8. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 84 - 7.
8 7 ( 1 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H, d , J = 8. O H z ) , 7. 6 1 ( 1 H, d， J = 7. 0 H z ) , 7. 5 0 - 7. 5 3 (2 H, m) , 7. 3 4 - 7. 4 9
( 3 H, m) , 6. 6 1 ( 2 H. d . J = 9. O H z ) , 4. 6 3 ( 1 II, q , J = 6. 5 H z ) , 3. 9 5— 4. 0 1 ( 2 H, m) , 2. 6 9 - 2. 8 0 ( 2 H， m) , 1. 9 1 - 1. 9 7 (2 H, m) , I . 4 9 ( 311, d， J = 6. 5 H z ) , m/ z = 4 3 1 .
(実施例 2 3 9) S— 9 2の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4 ーョ一ドフエ ノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを i， 4—ジブロモブタン， （R) 一 （+ ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 9 2 を合成した，
4 0 0 M 11 /. - 111 - N M 8. 1 9 ( i ll, d , J = 7. [ I ) , 7. 8
!12 6 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z) ， 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) ， 7. 4 5 - 7. 5 2 ( 5 H. m) , 6. 6 】 ( 2 II, d , J = 7. 5 H z ) , 4. 6 3 ( 1 H， q , J = 6. 5 H . ) . 3. 8 8 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) . 2. 5 6 - 2. 6 9 ( 2 H. m) . 1 . 7 4— 1 . 8 4 ( 2 H, m) , 1 . 6 2— 1 . 6 8 ( 2 H, m) , 1 . 4 9 ( 3 11, d , J = 6. 5 H z ) . m/ z = 4 4 5 :
(実施例 2 4 0) S— 9 3の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4ーョー：、'、フエ ノーノレに力 つ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 5—ジブ口モベンタン， （R) 一 （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ ） 一 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 9 3 を合成した。
4 0 O H z - ' H-N R 8. 1 8 ( 1 Η, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H. d , J = 7. 0 H z ) ， 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 511. m) , 6. 6
3 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 4. 5 8 - 4. 6 4 ( 1 H, m) , 3. 8 5 一 3. 8 8 ( 2 H, m) ， 2. 5 0 - 2. 6 5 ( 2 H， m) ， 1 . 7 0— 1 . 7 6 ( 2 H, m) ， 1 . 4 0 - 1 . 5 5 (4 H， m) , \ . 4 9 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ 2 = 4 5 9 ,
(実施例 2 4 1 ) S— 9 4の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4—ョ一ドフエ ノールにかつ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 6—ジブ口モへキサン， （R) - (+ ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) 一 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 9 4 を合成した。 -
4 0 O MH z - ! H- N R 8. 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 3 ( 1 11, d， J = 7. 0 [I /. ) , 丁. 7 2 ( 1 I I, d， J = 7. δ H '/.、 ， 7. 6 4 ( I II, d , J = 7. 5 H z ) , 7. 4 0 — 7. 5 3 ( 5 H， m) ， 6. 6 3 ( 2 II, d , J = 9. 5 H '/ ) ， 4 · 6 2 ( I I, q , J = 6. 5 I I z ) , :5. 8 7 ( 2 H， t， J = 6. 5 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 2 ( 2 H, m) ， 1. 7 0 - 1 . 7 5 (2 H, m) , 1 . 5 - 1. 6 0 (6 H, m) , 1 . 4 9 ( 3 H， d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 4 7 3 ,
(実施例 2 4 2) S - 9 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 4ーョ一：、 ·'フエ ノールに力つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 7—ジブロモヘプタン， （R) 一 （+ ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — ( +
( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほほ'同様な方法にて S— 9 5 を合成したリ
4 0 Ο Η ζ - 1 H-NMR 8. 1 7 ( Η, d , J = 8. 5 H z) , 7. 8
7 ( 1 H, d , J = B. 0 H z) , 7. 7 4 ( 1 H, d， J = 7. 5 H z ) ， 7. 6 7 ( 1 H， d， J = 7. 0 H z ) , 7. 4 5 - 7. δ 3 ( 5 H, m) ， 6. 6 4 (2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 4. 6 5 ( 1 H， q , J = 7. 0 H z ) , 3.
8 7 ( 2 H， t， J = 6. 8 H z ) , 2. 5 1 — 2. 6 3 (2 H, m) ， 1. 7 8— 1. 84 (2 H, m) , 1. 6 9 - 1. 7 5 (2ト I, m) , 1. 5 2 (3 H, d, J = 7. 0 H z ) , 1. 2 5 - 1 . 4 5 (6 H, m) , m/ z = 4 8 7 : (実施例 2 4 3) S— 9 6の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4—ョ一 フエ ノールにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロエタンを 1 , 8—ジブロモオクタン， （R) 一 （ + ) — 3—メ トキシ一ひ 一ベンジルメチルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法:こて S— 9 6 を合成した。
4 0 O MH z -1 M- IR 8. 8 6 ( 1 H . d , J = 7. 511 z ) ， 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 5 H z) , 7. 74 ( 1 H , d , J = 8. ()ト I z ) ， 7. 6 6 ( 1 H, d, J = 7. 5 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 4 ( 5 H, m) , 6. 6
5 (2 H, d， J = 8. 5 H z ) , 4. 64 ( 1 M, q , J = 6. 5 H z ) , 3.
88 ( 11, t , J = 6. 8 I I z ) , 2. 1 - . 6 3 ( 211, m) , 1 . 7
9 - 1 . 8 5 (2 H, m) , 1 . 7 0 - 1 . 7 5 ( 11, m) , 1 . 5 1 ( I [ , d , J = β . 5 II z ) , 1 . 2 4— し 4 3 (811, m) , m/ /. = 5 0 1
211 (実施例 2 4 4) S— 9 7の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5 —ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チオールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 9 7を合成した.， m/ z = 3 3 7 (実施例 2 4 5 ) S - 9 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5 —ジメチルチオフエノールを 2 —ナフタレン チオールに力つ、 1 ーブロモー 2 —クロロェタンを 1 , 3 —ジブロモブロハンに それぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 9 8を合成した..
4 0 O H z - : H- N R 7. 7 5 - 7. 7 7 (】 H, m) , 7. 6 9 - 7. 7 3 ( 3 H, m) , 7. 3 7— 7. 4 8 ( 3 H, m) , 7. 1 ( 1 H, d d， J = 8. 2 H z , J = 8. 2 H z ) , 6. 8 5 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6 · 7
5 - 6. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 7 ] ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) , 2. 9 8 - 3. 1 1 ( 2 H， m) , 2. 5 4 - 2. 6 8 ( 2 H, m) , 1. 7 8 - 1. 8 7 ( 2 H, m) ， 1 . 3 2 ( 3 M, d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 5 1 .
(実施例 2 4 6) S— 9 9の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5 —ジメチルチオフエノールを 2 —ナフタレン チオールに力、つ、 1 一プロモー 2 —クロロェタンを 1， 4 一ジブロモブタンにそ れぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 9 9を合成した.
4 0 O MH z - 1 H-NMR 7. 6 9— 7. 7 8 (4 H, m) , 7. 3 8 - 7. 5 1 ( 3 H, m) ， 7. 2 1 ( 1ト d d , J = 8. 0 H z， J = 8. 0 H z ) ,
6. 8 5 - 6. 8 8 ( 2 H， m) ， 6 - 7 6 ( 1 H, d d d , J = 8. 3 H z， J = 2. 4 H z， J = 1 . 0 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 7 1 ( 1 H, q , J = β . 6 H z ) , 2. 9 9 ( 2 II , t , j = 7. 1 H z ) , 2. 4 1 — 2.
5 5 ( 2 H. m) , 1 . 5 6 - 1 . 7 4 (4 H, m) . 1 - 3 3 ( 3 H， d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 6 5 -
(実施例 2 4 7) S— 1 0 0の合成
S 一 1の合成法にて用いた 2 , 5 一ジメチルチオフエノールを 2 一ナフタレン チオールに力、つ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 5—ジブロモヘンタンに それぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S — 1 0 0を合成した.
:15 4 0 O H z - 1 H- N 7. 6 9 - 7. 7 8 (4 H, m) , 7. 3 7 - 7 5 1 ( 3 H, m) ， 7. 2 2 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 6. 7 7 ( 1 H, d d d , J = 8. 0 H z ,
J = 2. 4 z , J = 1 . 0 H ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. β H z ) , 2. 9 9 ( 2 H, L , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 2 ( 2 I-I , m) , 1 . 6 7 ( 2 H. t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 311 z ) , 1 . 4 1 - 1 . 5 3 ( 4 H , m) , 1 . 3 3 ( 3 H. d， J = 6 , 6 H z ) , m / z = 3 7 9 ;
(実施例 2 4 8) S - 1 0 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5 —ジメチルチオフエノールを : —ナフタレン チオールに力、つ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1 ， 6 —ジブ口モへキサンに それぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 0 1を合成した-.
4 0 O MH ζ -1 H - NMR 7. 7 0 - 7. 7 8 (4 Η, m) , 7. 3 8 - 7. 4 7 ( 3 H, m) , 一に 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z ) , 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 2 H， m) , 6. 7 7 ( L H, d d d , J = 8. 3 H z , J = 2. 4 H z , J = 1 . 0 H z ) , 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 9 9 ( 2 PI, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 7 - 2. 5 1 ( 2 H, m) ， 1 - 6 7 ( 2 H, t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z) ， 1 . 3 9 - 1 . 5 0 ( 4 H , m) , 1 . 2 5 - 1 . 3 5 ( 2 H， m) , 1 . 3 3 ( 3 H， d , J = 6. 6 H z ) , m z = 3 9 3 :
(実施例 2 4 9) S - 1 0 の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 , 5一ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チオールに力つ、 1 一ブロモ一 2 —クロ口ェタンを し 7 —ジブロモへフタンに それぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 0 2を合成した
4 0 0 H z - 1 II- N R 7. 7 0— 7. 7 8 (4 H, m) , 7. . 8 - 7. 4 7 ( 3 H , m) , 7. 2 4 ( i l l. d d， J = 8. 1 H z , J = 8. 1 H z ) , 6. 9 0 - « . 9 5 ( 11, m) , 6. 7 8 - β . H I ( 1 [ I, m) ， ；] . 1 ( H, s ) , 3. 7 9 - . . 8 2 ( i ll, m) , 2. 9 9 ( 2 11, L , J 二 7. 4 [ I /. ) , 2 - 4 1 - 2. 5 4 ( 2 Π, m) , 1 . β β ( 2 Π , L t , J = 7.
!16 4 H z , J = 7. 4 H z ) , 1. 1 5 - 1. 5 5 (8 H, m) , 1. 4 3 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 4 0 7 :
(実施例 2 5 0) S - 1 0 3の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チオールに力つ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 8—ジブコモオクタンに それぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 0 3を合成した
4 0 0 MM z -1 H-N R 7. 7 0— 7. 7 8 (4 H, m) . 7. 3 8 - 7.
4 7 (3 H, m) ， 7. 2 3 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 6 8 8 - 6. 9 2 ( 2 H, m) , 6. 78 ( 1 H, d d d, J = 8. 3 H z , J = 2. 7 H z , J = 1. 0 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s ) , 3. 7 6 ( 1 H, q , J = 6. 4 H z ) , 2. 9 9 (2 H, L , J 二 7. 3 H z ) , 2. 3 9— 2 5 2 ( 2 H, m) , 1 · 6 6 (2 H, t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z ) , 1 . 1 5 - 1. 5
5 ( 1 O H, m) , m/ z = 4 2 1 _
(実施例 2 5 1 ) S— 1 04の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チオフエノ一ルにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァ ミンを、 （R) — （ + ) — 1 — ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 04を合成した,： m/ z = 3 5 7:
(実施例 2 5 2) S - 1 0 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チォ一ノレに力 つ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 3—ジブ'ロモプロパン， (R) ― ( + ) — 3—メ トキシーひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) ― (τ) 一 I 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 0 5を合成した.
40 0 MH z 一' H-NMR 8. 1 4 -8. I 6 ( Lトし πη) , 7. 8 4— 7. 8 8 ( 1 H， m) , 7. 7 5 - 7. 7 7 (2 Η, m) , 7. 6 8 - 7. 7 6 ( 3 1-1， m) , 7. 64 ( 1 11, d , J = 6. 6 H z ) , 7. ：3 β - 7. 4 8 (6 H, m) , 4. 6 1 ( 1トし q , J = 6. B 11 z ) , . 0 0 - . 1 4 ( 211, m) , 2. 6 6 - 2. 7 9 (2 El, m) , 1. 8 8 (2 H, m) ， 1 . 4 9 CHI. d , j = 6. 6 H z ) ， m/ z = 3 7 1 ,
(実施例 2 5 3) S - 1 0 6の合成
S一 1 の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チオールに力、つ、 1ーブロモー 2—クロ口エタンを 1 , 4一ジブ口モブタン， （R) ― {÷) 一 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 0 6を合成した：
400 ΜΗ ζ - '· H-NMR 8. 1 6 ( 1 Η， d， J = 8. 1 H ζ ) , 7. 8 4— 7. 8 7 ( 1 H, m) , 7. 7 4— 7. 7 7 ( 211, m) ， 7. 6 8 - 7. 7 2 ( 3 H, m) , 一に 6 3 ( I II, d , J = 7. 1 H z ) , 7. 3 6 - 7. 5 1 (6 H, m) , 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 \\ z ) , 2. 9 8 ( 2 H, t , J = 7. 0 H z ) , 2. 5 2 - 2. 6 5 (2 H. m) , し 6 3 - 1. 7 6 (4 H, m) , 1. 4 8 (3 H, d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 8 5:
(実施例 2 54) S - 1 0 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チオールに力 つ、 1 —ブロモー 2—クロ口エタンを 1 , 5—ジブロモペンタン， (R) - ( + ) 一 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミ ンを、 （R) — ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S 一 1 0 7を合成した , m = 3 9 9
(実施例 2 5 5) S— 1 0 8の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チオールに力つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを し 6—ジブ口モへキサン， (R) 一 （ + ) - 3—メ トキシー "一ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 ( + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 0 8を合成した：
400 M H z - Ή - N M R 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 8. 3 [-[ z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 Ι-Ι , m) , 7. 7 4— 7. 7 7 ( 211, m) , 7. 6 9— 7. 7 3 ( a [ [, m) , 7. β 4 ( I 【 I. d , J = 7. 1 I I z ) , 7. : 8— 7. 5 2 (611, m) , 4. 6 2 ( 1 II , q , .1 = 6. 5 II /. ) , 2. 9 8 (211, L , J = 7. 4 l-{ z ) , 2. 49 - 2. 62 (2 H, m) , 1. 66 ( 2 H, t t, J = 7. 4 H z , J = 7. 4 H z ) , 1. 27—】 . 54 (6 H? m) , 1. 4 9 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , / z = 4 1 3 :
(実施例 256) S - 109の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チオールにかつ、 1一ブロモ _ 2—クロロェタンを 1 7—ジブロモへブタン，
(R) ― (―) — 3—メ トキシ 一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （+) — 1— ( 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 09を合成した
400 VIH z—'- H-N R 8. 1 6 ( 1 H, m) , 7. 84— 7. 87 (1
H, m) , 7. 69 - 7. 77 (5H m) . 7. 64 (1 Η d , J = 6. 8 H z) . 7. 37 - 7. 53 ( 6 H, m) , 4. 62 ( L H, q , J =6. 6 M z) , 2. 98 (2H t , J = 7. 4H z) ， 2. 48 - 2. 62 ( 2 H, m) ,
I. 65 (2 H, t t J = 7. 4Hz, J = 7. 4H z) , 1. 25- 1. 5 2 (8 H, m) 1. 49 (3H d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 42 7,
(実施例 257) S— 1 1 0の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 5一ジメチルチオフエノールを 2—ナフタレン チォ一ルにかつ、 1一ブロモ一 2—クロロェタンを 1 8—ジブロモオクタン， (R) 一 一 3—メ トキシー Q—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) 一 1一 （ 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 1 0を合成した：
40 OMH z -1 H-NMR 8. 14 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8
5 - 7. 88 ( 11.1 m) , 7. 67 - 7. 79 (6 H m) , 7. 7- 7. 53 (611, m) , 4. 70 ( I II, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 98 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) . 2. 50 - 2. 65 ( 2 H , m) , 丄. 65 (2ト1 l J = 7. 3 H z , J = 7. H z ) , 1. 05 - 1. 60 ( 1 0 II , m) , 1. 57 ( 3 H , d , J = β . 6 H z ) , m/ z = 44 し
(実施例 258) S - 1 1 lの合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5 -ジメチルチオフエノールを 2—メ 卜キシチ
!19 ォフエノールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S — 1 1 1を合成した,.
4 0 O H z - 1 H- N R 7. 1 4 - 7. 2 2 ( 3 H, m) ， 6. 8 - 6. 8 9 ( 4 H, m) , 6. 7 3 - β . 7 6 ( H, m) ， 3. 8 5 ( 3 Π, s ) , 3. 7 8 ( 3 Η, s ) , 3. 7 ( 1 Η, q , J = 6. 6 Η ζ ) , 2. 9 8 ( 2 Η, t， J = 6. 5 Η ζ ) , 2. 6 1 - 2. 7 3 ( 2 Η, m) ， 1 . 3 2 ( 3 Η, d , J = 6. 6 Η ζ ) , m ζ = 1 7 ;
(実施例 2 5 9 ) S - 1 1 2の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 , 5 一ジメチルチオフエノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ノレに力、つ、 L ーブロモー 2 —クロロェタンを 1 , 3 —ジブロモプロハ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 1 2を合成した
4 0 0 V1H z - ' H -N R 7. 2 1 - 7. 2 5 ( 2 H. m) , 7. 1 4— 7. 1 9 ( 1 H, m) . 6. 8 2 - 6. 9 2 (4 H， m) , β . 7 7 ( 1 Η, d d d， J = 8. 3 Η ζ , J = 2. 4 Η ζ , J = 1 . 0 Η ζ ) , 3. 8 7 ( 3 Η, s ) , 3. 8 0 ( 3 Η, s ) , 3. 7 3 ( 1 Η, q , J = 6. 6 Η ζ ) , 2. 8 5 - 2. 9 8 ( 2 Η, m) , 2. 5 2 — 2. 6 7 ( 2 Η, m) , 1. 7 3 - 1 . 8 6 ( 2 Η， m) , 1 . 3 3 ( 3 Η, d . J = 6. 6 Η ζ ) , m/ ζ = 3 3 1
(実施例 2 6 0) S - 1 1 3の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2 —メ トキシチ ォフエノールに力 つ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 4一ジブロモブタン にそれぞれ変換し、 ほほ'同様な方法にて S— 1 1 3を合成した：
4 0 0 H z - 1 H - N R 7. 2 1 — 7. 2 5 ( 2 H, m) , 7. 1 4— 7. 1 9 ( 1 H, m) , 6. 8 2 - 6. 9 3 (4 I I, m) ， 6. 7 δ - 6. 7 9 ( 1 Η， d d d , J = 8. 0 H . , J = 2. 4 H z , J = 】 . 0 H z ) ， 3. 8 8 ( H， s ) , ： 3. 8 0 ( 3 H , s ) , 3. 7 2 ( 1 I- 1 , q , J = 6. 6 H z ) , 2 · 8 6 ( 2 H, L , J = 7. 0 H z ) , 2. 4 1 - 2. 5 5 ( 2 H , m) , 1 . 5 8 - 1 . 7 ( 4トし m) , 1 . 4 ( 3 H , d , J = 6. 6ト ί z ) ， m z = 4 5
(実施例 2 β I ) S - 1 I 4の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5 —ジメチルチオフエノールを 12 —メ 卜キシチ
120 オフエノ一ルに力 つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 5—ジブロモペンタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 1 4を合成した
4 0 0 H z— 1 H-NMR 7. 2 1 - 7. 2 6 (2 H, m) . 7. 1 3— 7. 1 8 ( 1 H, m) , 6. 8 2 - 6. 9 3 (4 H, m) ， 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 M, m) , 3. 8 8 (3 H, s ) , 3. 8 1 (3 H, s ) ， ：3. 7 2 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z) , 2. 8 6 (2 H, t， J = 7. 4 H z) , 2 - 3 8 - 2. 5 2 ( 2 H, m) ， 1. 5 6 - 1. 6 7 ( 2 H， m) ， 1. 3 8 - 1 . 5 3 (4 H， m) ， 1 . 34 (3 H， d， J = 6. 6 H z ) . m/ z = 3 δ 9：
(実施例 2 6 2) S - 1 1 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 6—ジブロモへキサ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 1 5を合成した.
4 0 O H z -! H-NMR 7. 1 9— 7. 2 4 ( 2 H, m) , 7. 1 2— 7. 1 6 ( 1 H, m) , 6. 8 1 - 6. 9 1 (4 H， m) , 6. 74 - 6. 7 7 ( 1 Η， m) ， 3. 8 6 (3 Η， s ) , 3. 7 9 ( 3 Η， s ) ， 3. 70 ( 1 Η, q, J = 6. 6 Η ζ) ， 2. 84 (2 Η， t , J = 7. 5 Η ζ ) , 2. 3 6 - 2. 5 0 (2 Η, m) ， 1. 5 7 - 1. 6 5 (2 Η, m) ， 1. 2 3— 1. 4 8 (6 Η, m) ， 1. 3 2 (3 Η, d， J = 6. 6 Η ζ) . m/ ζ = 3 7 3 ?
(実施例 2 6 3) S - 1 1 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ノレに力 つ、 1 —ブロモー 2—クロ口エタンを 1， 7—ジブロモヘプタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 1 6を合成した
40 O MH z -1 H-NMR 7. 2 1 - 7. 2 7 ( 2 H, m) , 7. 1 :3— 7. 1 8 ( 1 H， m) , 6. 8 9 - 6. 9 7 (4 Η. m) , 6. 8 0 - 6. 8 5 ( 1 Η, m) , 3. 8 8 ( 3 H, s ) , 3. 8 3 ( 3 Η, s) , 3. 80 - 3. 8 3
( 2ト I， L , J = 7. 3 Η ζ ) , 2. 8 5 ( 1 II, m) , 2. 4 3 - 2. 5 6 (2 Π， m) ， 1 . 3 6 - 1. 6 6 ( 6 Η, m) ， 1. 4 7 ( 3 Η, d , J = 6. 2 [ I ζ ) , 1 . 1 8—に 0 (4 Η, m) , m/■/. = 3 8 7
(実施例 2 64) S—〖 1 7の合成 S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1 ， 8—ジブロモォクタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 1 7を合成した-,
4 0 O MH z - ' H -NMR 7. 2 1 - 7. 2 5 ( 2 H, m) , 7. 1 3 - 7. 1 8 ( 1ト 1， m) , 6. 8 2 - 6. 9 4 (4 H. m) ， 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1
H， m) ， 3. 8 8 ( 3 H, s ) . 3. 8 1 ( 3 H. s ) ， 3. 7 3 ( 2 H. t， J = 7. 3 H z ) , 2. 8 6 ( i l-l， q , J = 6. 5 I I z ) , 2. 3 8 — 2. 5 2 (2 H, m) , 1 . 6 0 - 1 . 7 0 ( 2 H, m) , 1 . 2 0— 1 . 6 0 ( 1 0 H， m) ， 1 . 3 5 ( 3 H， d， J = 6. 5 H z ) , m z - 4 0 1 ;
(実施例 2 6 5 ) S— 1 1 8の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフ工ノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一ひ 一ベンジルメチルアミ ンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 1 8を合成したリ
4 0 O MH z - ' H-NMR 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) ， 7. 8 4 - 7. 8 7 ( 1 H. m) , 7. 7 3 ( 1 H， d , J = 8. 0 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H， d , J = 6. 4 H z ) , 7. 4 0 - 7. 5 1 ( M, m) , 7. 2 4 ( 1 H， d d , J = 7. 6 H z , J = 1 . 7 H z ) . 7. 1 8 ( 1 11， d d d , J = 7. 8 H z , J = 7. 8 H z , J = 1 . 7 H z ) , 6. 8 1 - 6. 8 8 ( 2 H, m) , 4. 6 2 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) , 3. 8 4 ( 3 H, s ) , 3. 0
5 ( 2 H， t， J = 6. 4 H z ) , 2. 7 3 - 2. 8 2 ( 2 11, m) , 1 . 4 8 ( 3 H， d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 3 7二
(実施例 2 6 6 ) S - 1 1 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1ーブロモー 2—クロ口エタンを 1 ， ： i一ジブロモブロパ ン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシーひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) 一 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 1 9を合成した
4 0 0 H z - ' I1 - NVIR 8. 1 5 ( 1【 [， d , J = 7. β \ [ ？. ) , 7. 8 2 - 7. 8 6 ( 1 H, m) ， 7. 7 2 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) ， . 6 3
( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 1 . 4 3 - 7. 50 (3 H, m) , 7. 2 1 ( 1
H, d d, J = 7. 6 H z, J - 1 . 5 H z ) , 7 . 1 4 ( 1 H, d d d， J =
8. 0 HZ， J = 8. 0H z， J 一 1. 5 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H ， d d , J =
7. 6 H z , J = 1. 2 H z) , 6 . 8 1 ( 1 H, d d, J = 8. 0 H z , J =
1. 1 H z ) , 4. 6 1 ( 1 H， q， J =6. 6 H z) . 3. 84 (311, s ) ，
2. 8 5 - 2. 9 9 (2 H, m) 2 - 6 1 -2. 7 7 ( 2 H. m ) ， 1. 78 一 1. 8 6 (2 H, m) , ] . 4 7 (3H, d， J = 6. 6 H z ) , / z = 3
5 1：
(実施例 2 6 7) S— 1 2 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ルに力、つ、 1—ブロモー 2—クロロェタンを 1， 4—ジブロモブタン， (R) 一 （ + ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （一） 一 1— ( 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 2 0を合成した:
400 V1H z -1 H-NMR 8. 1 7 ( 1 H, d， j = 8. 0 H z ) , 7. 8
5— 7. 88 ( l H， m) ， 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 64 (1 H, d , J = 7. 1 H z) , 7. 44 - 7. 5 2 (3ト I， m) ， 7. 2 1 ( 1
H, d d , J = 7. 8 H z , J = l . 6 H z) , 7. 1 3 - 7. 1 8 ( 1 H， m) , 6. 8 9 ( d d d , J = 7. 6 H z , J = 7. 6 H z , J = 1. 2 H z) , 6. 8 2 ( 1 H, d d , J = 8. 3 H z , J = 1. 2 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 I-I z ) , 3. 8 6 (3 H， s) ， 2. 8 3 - 2. 88 ( 2 Π, m) 2. 5 2 - 2. 6 5 (2ト I， m) , 1. 64— 1. 70 (4 H， m) , 1. 4 9 (3 H. d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 65：
(実施例 2 6 8) S— 1 2 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 5—ジブロモヘンタ ン， （R) — （ + ) —： —メ トキシ一 "一ベンジルメチルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 2 1を合成した
4 0 O H z - ' H- NMR 8. 1 7 ( 1 H, d , J - 8. 0 H z ) , 7. 8 3 - 7. 8 8 ( 1 H' m) . 7. 7 1 — 7. 7 5 ( 1 H, m) , 7. 6 3 ( 1 H. d , J = 7. 0 H z ) , 7. 4 1 - 7. 5 2 ( 3 H, m) , 7. 2 1 ( 1 H, d d , J = 7. 6 H z , J = 1 . 7 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H, d d d , J = 7. 6 H z , J = 7. 6 H z , J = 1 . 7 H z ) ， 6. 9 0 ( 1 ト I， d d d， J = 7. 6 H z , J = 7. 6 H z , J = . 2 H z ) . 6. 8 2 ( 1 H , d d , J = 8. 2 H z， J = 1 . 1 H z ) , 4. 6 1 ( 1 H， q , J 6. 6 H z ) , 3. 8 7 ( 3 H， s ) ， 2. 8 5 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 2 ( 2 H, m) , 1 . 4 0 - 1 . 4 8 ( 6 H. m) , 1 . 4 9 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 7 9
(実施例 2 6 9 ) S - 1 2 2の合成
S - 1 の合成法にて用いた 2 , δ一ジメチルチオフエノールを 2—メ トキシチ オフエノー/レに力つ、 1 ーブロモー 2 —クロ口エタンを 1， 6 —ジブロモへキサ ン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S 一 1 2 2を合成した： m/ z = 3 9 3 :
(実施例 2 7 0) S— 1 2 3の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 , 5 一ジメチルチオフエノールを 2—メ トキシチ オフエノ一ノレに力 つ、 1 —ブロモ一 2 —クロロェタンを 1. , 7—ジブロモヘプタ ン， （R) — （ + ) —： —メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （十） 一 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 2 3を合成した
4 0 0 Η ζ - 1 Η - M R 8. 1 5 ( U- 1, d， J = 8. 3 H ζ ) , 7. 8 7 ( 1 H, d , J = 7. 1 Η ζ ) , 7. 7 0 - 7. 7 8 ( 2 Η, m) , 7. 4 1 一 7. 5 1 ( 3 Η , m) , 7. 2 1 ( 1 ト 1， d d , J = 7. 6 Η ζ , J = 1 . 5 1 i ζ ) , 7. 1 2 - 7. 1 7 ( 1 11, m) , 6. 9 0 ( 1 ト 1, d d d , j = 7. 6 H 7, , J = 7. 6 H z , J = 1 . 2 l \ z ) , 6 - 8 0— H 'Ί ( 1 【し m) , 4. 6 7 - 4. 7 5 ( 1 【し m) , 3. 8 7 (：3 [ I , s ) ， 2. 8 4 ( 2 11, l ,
221 J = 7. 3 H z ) , 2. 5 1 - 2. 6 4 ( 2 H， m) , 1 . 0 5 - 1 . 6 4 ( 1
3 H, m) , / z = 4 0 7.
(実施例 2 7 1 ) S - 1 2 4の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 —メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1ーブロモー 2 —クロロェタンを 1 , 8—ジブロモォクタ ン， （R) — （ + ) — 3—メ 卜キシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （十） - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 2 4を合成した，
4 0 Ο Η ζ - 1 H-NMR 8 - 1 6 ( 1 Η, d， J 二 8. 3 H ζ ) , 7. 8 6 - 7. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 7 0 - 7. 7 8 (2 H, m) ， 7. 4 6 - 7.
5 5 ( 3 H, m) ， 7. 2 2 ( 1 H， d d . J = 7. 6 H z , J = 1. 7 H z ) , 7. 1 3 - 7. 1 7 ( 1 H, m) , 6. 8 7 - 6. 9 2 ( 1 H. m) , 4. 7 0 ( 1 H， b s ) , 3. 8 8 ( 3 H, s ) ， 2. 8 5 ( 2 H， t , J = 7. 4 H z ) , 2. 5 2 - 2. 6 4 ( 2 H, m) ， 1 . 0 5— 1 . 6 5 ( 1 5 H, m) , m/ z = 4 2 1。
(実施例 2 7 2 ) S - 1 2 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ トキシチ ォフユノールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 2 5を合成した 2
4 0 O H z - 1 H-N R 7. 2 2 ( 1 H, d , J = S . O H z ) , 7. 1 6 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z， J = 8. 0 H z ) , 6. 8 3 — 6. 8 9 (4 H， m) ， 6. 7 7 ( 1 H, d d d , J = 8. 0 H z , J = 2. 6 H z , J = I . O H z ) , 6. 7 1 ( 1 H, d d d， J = 7. 5 H z， J = 2. 6 H z , J = 1 . 0 H z ) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) , 3. 7 4 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z) ， 3. 0 2 - 3. 0 6 ( 2 H. m) , 2. 6 7 - 2. 7 8 ( 2 H, m) , 1 . 3 5 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 1 7 :
(実施例 2 7 3 ) S - 1 2 6の合成
S— ίの合成法にて用いた' 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ 卜キシチ ォフエノールに力つ、 1 一ブロモ一 2 —クロロェタンを 1 ， ：3 —ジブロモフロハ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 〖 2 6を合成した 40 OMH z -1 H-NMR 7. 2 3 ( 1 H， d d, J = 8. 0 H z， J = 8. 0 H z ) , 7. 1 8 ( 1ト I， d d , J = 8. 0 H z . J = 8. 0 H z ) , 6. 8 6— 6. 8 9 (3 H， m) , 6. 8 5 ( 1 H， d d， J = 2. 1 H z , J = 2. I H z) , 6 - 7 8 ( 1 H. d d d , J = 8. 0 H z , j = 2. 4 H z , J = 1. 2 H z ) , 6. 70 ( 1 H, d d d , J = 8. 4 H z , J = 2. 7 H z , J = 1. OH z ) , 3. 8 1 (3 H, s ) , 3. 7 8 ( 3 H, s) , 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 8 - 3. 02 (2 H, m) , . 5 1 — 2. 6 6 (2 H， m) , 1 . 7 4 - 1 . 8 7 ( 2 H, m) , 1 . 3 3 ( 3 H， d . J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 3 1 ;
(実施例 2 74) S— 1 2 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ 卜キシチ オフエノ一ルにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 4—ジブロモブタン にそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 2 7を合成した。
4 0 O H z -1 H-N R 7. 2 3 ( i ll, d d , J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d, J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z) ， 6. 8 6 - 6. 8 9 ( 3 H, m) ， 6. 8 3 - 6. 84 ( 1 H, m) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H， m) ， 6. 6 9 ( 1 H, d d d , J = 8. 0 H z , J = 2. 4 H z , J = 1. O H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3 · 7 9 ( 3 H, s) ， 3. 7 2 ( 1 H， q, J = 6. 6 H z) , 2. 8 9 (2 H, t , J = 7. l H z) ， 2. 4 0 - 2. 5 5 (2 H, m) ， 1. 5 3 - 1. 7 2 (4 H, m) , 1. 34 (4 H, m) ， m/ z = 34 5 ,
(実施例 2 7 5) S - 1 2 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 —ブロモー 2—クロ口ェタンを：！， 5—ジブロモベンタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 2 8を合成した：
4 0 0 H - 1 H-N R 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 0 U , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 1 8 ( L I I, d d， J = 8. 0 H ζ , J = 8. 0 H ζ ) , 6. Η 6 - 6. 8 9 ( 3 Π , m) ， 6. 84 ( 1ト I , d d , J = 4. 1 II ■/, , J = 4. 1 I I ζ ) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( I [ [, m) , 6. 7 0 ( 1 I [, d d d , J = 8. 0 H z , J = 2. 4 H z , J = 1 . 0 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s ) , 3 - 7 9 (3 H, s ) , 3. 72 ( 1 H, q， J = 6. 5 H z) , 2. 8 9 (2 H. L , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 8 - 2. 5 2 (2 H, m) , 1. 5 9 - 1 . 6 7 (2 H, m) , 1. 3 7 - 1. 5 2 (4 H, m) , 1. 34 (3 H, d . J = 6. 5 H z) , / z = 3 5 9 :
(実施例 2 7 6) S - 1 2 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2. 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ 卜キシチ オフエノ一ルにカつ、 1 ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 6—ジブロモへキサ ンンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 2 9を合成した；
4 0 OMH z -1 H-NMR 7. 2 4 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8
6— 6. 9 0 (3 H, m) , 6. 8 3— 6. 8 5 ( 1 H， m) , 6. 7 6— 6.
7 9 ( 1 H, m) , 6. 6 9 ( 1 H， d d d， J = 8. II z , J = 2. 6 H z , J = 1 . 0 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 (3 H， s) , 3. 7 2 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 9 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z) ， 2. 3 7 一 2. 5 1 ( 2 H, m) , 1. 5 9— 1. 6 7 (2 H, m) , 1. 2 4 - 1. 5 2 (6 H， m) ， 1. 3 5 (3 H, d, J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 7 3 ; (実施例 2 7 7) S— 1 3 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 3—メ トキシチ 才フエノールに力、つ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 7—ジブロモヘプタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S—】 3 0を合成した：
4 0 OMH z - 1 H-NMR 7. 2 4 ( 1 H, d d , J = 8. Ο Η ζ , J = 8. 0 H z ) , 7. 1 8 ( 1トし d d , J = 8. 0 H z , = 8. 0 H z ) , 6. 8 6 — 6. 90 ( 3 H, m) , 6. 7 6 - 6. 8 0 ( 1 H, m) , 6. 6 9 ( 1 H, d d d , J = 8. 0 H z , J = 2. 4 H z , J = Ϊ . 0 H z ) , 3. 8 I (3 H, s) , 3. 7 9 (3 H, s ) , 3. 74 ( 1 II, q , J = 6. 6 H /, ) , 2. 8 9 ( 2 H , L , J = 7. 3 H ) , 2. 3 8 - 2. 5 2 (21-1， m) , 1. 5 8 一 1 . β ( H , m) , 1 . 1 - 1 . 4 9 (811, m) , 1 . 7 ( :5 H， d， J = 6. β 11 z ) , m/ z = 8 7 (実施例 2 7 8) S - 1 3 1 の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5 —ジメチルチオフエノールを 3 —メ トキシチ ォフエノールに力、つ、 1 ーブロモー 2 —クロロェタンを 1 , 8 —ジブロモォクタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 3 1を合成した:,
4 0 0 V1H ζ -1 H - NMR 7. 2 3 ( 1 H. d d， J = 8. Ο Η ζ , = 8. Ο Η ζ ) , 7. 1 8 ( 1 Η, d d , J = 8. 0 Η ζ , J = 8. 0 Η ζ ) , 6. 8 7 - 6. 9 1 ( 3 Η, m) ， 6. 8 4 — 6. 8 5 ( 1 Η, m) ， 6. 7 8 ( 1 Η, d d d , J = 8. 0 Η ζ , J = 2 . 4 Η ζ , J = 0. 8 Η ζ ) 6. 6 9 ( 1 H , d d d , J = 8. 0 H z , J = 2. 4 H z , J = 0. 8 H z ) 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3. 7 3 ( 1 H. q , J = 6. 5 H z ) ， 2. 8
9 ( 2 H， t , ] = 7. 4 H z ) , 2. 3 8 - 2. 5 2 ( 2 II, m) ， 1 . 5 9 一 1 . 7 0 ( 2 H, m) , 1 . 2 0 - 1 . 5 0 ( 1 0 H， m) ， ュ . 3 5 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ = 4 0 し
(実施例 2 7 9) S - 1 3 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5 —ジメチルチオフエノールを 3 —メ トキシチ オフエノールにかつ、 （R) ― ( + ) — 3—メ トキシ一 α —ベンジルメチルアミ ンを、 （R) — （ + ) — i — （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 3 2を合成した..
4 0 0 H z - 1 H- N R 8. 1 5 ( 1 11, d， J = 7. 8 H z) ， 7. 8 5 - 7. 8 7 ( 1 H, m) ， 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d , J = 6. 6 H z ) , 7. 4 2 - 7. 5 5 ( H, m) , 7. 1 2 — 7. 1 6 ( 1 H, m) , 6. 8 5 - 6. 8 9 ( 2 H, m) ， 6. 6 9 - 6. 7 2 ( 1 H, m) , 4. 6 3 ( 1 H, q， J = 6. 5 f l z ) , 3. 7 6 ( 1 H . s ) , 3. 0 8 ( 2 H, t , J = 6. 4 H z ) , 2. 7 6 — 2. 8 7 ( 2 H, m) , 1 . 4 9 ( 3 H, d , J = 6. 5 1 z ) , m/ z = 3 3 7
(実施例 2 8 0) S - 1 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5 —ジメチルチオフヱノールを 3—メ 卜キシチ オフエノ一ルに力、つ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを し 一ジブロモフロノ、 ン， （R) — ( + ) — 3—メ トキシ一 "一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) — 1一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 3 3を合成した。
40 OMH z - 1 H-N R 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 9. 4 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) ， 7. 74 ( 1 H， d, J = 8. 0 H z) ， 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 6. 6 H z) ， 7. 44— 7. 5 2 (3 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H， d d， J = 7. 8 H z , J = 7. 8 H z) ， 6. 84— 6. 8 9 (2 H. m) , 6. 6 8 - 6. 7 1 ( 1 H, m) , 4. 6 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) ， 3. 7 7 (3 H, s) , 2. 9 1 - 3. 04 (2 H, m) , 2. 6 2 - 2. 7 6 (2 H， m) , 1. 8 0 - 1. 9 0 (2 H， m) ， 1. 4 8 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) , mZ z = 3 5 1：
(実施例 2 8 1 ) S _ 1 34の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ トキシチ オフエノ一^ ^にかつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 4—ジブロモブタン， (R) 一 ( + ) 一 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) — 1 — ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 34を合成した。
40 OMH z -1 H-NMR 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 6. 84 H z ) , 7. 44 - 7. 5 2 (3 H. m) ， 7. 1 6 ( 1 H， d d , J = 7. 8 H z , J = 7. 8 H z) , 6. 8 3 - 6. 8 8 (2 H, m) ， 6. 6 7 - 6. 7 0 ( 1 H, m) ， 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 7 7 (3 H， s) ， 2. 8 9 (2 H， t， J = 7. 】 H z) ， 2. 5 1 - 2. 6 5 (2 H, m) ， 1. 5 9 - 1. 7 3 (4 H， m) , 1. 4 9 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) ， / z = 3 6 5 ,
(実施例 2 8 2) S - 1 3 5の合成 '
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ トキシチ オフエノ一ノレに力、つ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンをし 5—ジブロモヘンタ ン， （R) — （ + ) — 3—メ 卜キシ一 "一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) 一 1 — ( I —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 3 5を合成した。
4 0 O H z - ' H-N R 8. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H， d , J = 8. 1 H z ) . 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 6. 6 H z ) , 7. 4 3 - 7. 5 2 ( 3 H， m) , 7. 1 7 ( 1 H， d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 5 - 6. 8 8 ( 1 H, m) , 6. 8 4 ( 1 H， d d , J = 2. 1 H z , J = 2. 1 H z ) , 6. 6 9 ( 1 H， d d d , J = 6. 7 H z， J = 2. 4 H z , J = 0. 7 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H， s) ， 2. 8 8 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 3 ( 2 H, m) , 1 . 5 9— 1 . 6 7 ( 2 H， m) , 1 . 4 0 - 1 . 5 5 (4 H， m) , 1 . 4 9 ( 3 H， d , J = 6. 6 H z ) , m / z ^ 3 7 9 ,
(実施例 2 8 3) S— 1 3 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ トキシチ オフエノールにかつ、 1ーブロモー 2 —クロロェタンを 1 , 6 —ジブロモへキサ ン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシーひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — ( + ) 一 1一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 3 6を合成した：
4 0 OMH z — 1 H— NMR 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) ， 7. 8 0 — 7. 8 8 ( 2 H, m) , 7. 7 3 - 7. 7 6 ( 1 H， m) , 7. 4 1 — 7.
5 3 ( 3 H, m) , 6. 8 5 - 6. 8 8 ( 1 H, m) , 6. 8 3 ( 1 H， d d ,
J = 2. 1 H z , J = 2. 1 H z ) , 6. 6 8 ( 1 H， d d d， J = 8. 4 H z , J = 2. 4 H z , J = 0. 9 H z ) , 4. 6 7 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 7 ( 2 H， t , ] = 7. 3 H z ) , 2. 5 1 - 2. 6 3 ( 2 H, m) , 1 - 2 5 — 1 . 6 6 ( 1 1 I I, m) , m/ z = 3 9 3；
(実施例 2 8 4) S - 1 3 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5 —ジメチルチオフエノールを：： 5—メ 卜キシチ オフエノ一ルにズ つ、 〗ーブロモー： —クロロェタンを し 7—ジブ口モへフ 'タ ン， （R) — ( + ) — :i -メ 卜キシ一"一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて s
- 1 3 7を合成した，
40 OMH z -1 H-NMR 8. 1 5 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) ， 7. 8
6 - 7. 8 9 ( 1 H， m) ， 7. 7 5 - 7. 8 0 ( 2 H, m) , 7. 4 5 - 7. 5 5 (3 H, m) ， 7. 1 6 ( 1ト I， d d , J = 8. 1 H z， J =8. 1 H z ) ，
6. 8 2 - 6. 8 8 (2 H， m) ， 6. 68 ( 1 H， d d d， J = 8. 3 H z， J = 2. 4 H z， J = 0. 7 H z ) , 4. 7 0 -4. 78 ( 1 II, m) , 3. 7 8 (3 II, s) ， 2. 8 6 (2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 2 - 2. 6 5 ( 2 H, m) , 1. 0 5 - 1. 6 5 ( 1 3 H, m) , m/ z = 4 0 7 ;
(実施例 2 8 5) S— 1 3 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 3—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 8—ジブロモォクタ ン， （R) — ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — (十） - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 3 8を合成した。
4 0 OMH z -Ή-NMR 8. 1 4 ( 1 Η, d , J = 8. O H z ) , 7. 8
7 - 7. 8 9 ( 1 H, m) ， 7. 7 7 ( 1 H， d， J = 8. O H z) ， 7. 4 7 - 7. 5 5 (3 H, m) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d, J = 8. 1 H z , J = 8. 1 H z ) , 6. 8 3 - 6. 8 9 ( 2 H, m) ， 6. 6 8 ( 1 H, d d d， J = 8. 3 H z， J = 2. 4 H z , J = 1. O H z) , 4. 7 5 ( 1 H, b s) ， 3. 7 8 (3 H， s) , 2. 8 8 (2 H, t , J = 7. 3 H z ) ， 2. 5 3— 2. 6 6 (2 H, m) , 1. 00 - 1 . 75 ( 1 5 H, m) , m/ z =4 2 1
(実施例 2 8 6) S— 1 3 9の合成
S - 1 の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4ーメ トキシチ オフエノ一ルに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 3 9を合成した.，
40 OMH z -Ή-N R 7. 2 8 (2 H, d , J = 8. O H z) , 7. 2 1 ( 1 H , d d， J = 8. ϋ II z , J = 8. 0 H z) ， 6. 7 5 - 6. 8 8 (5 H, m) , 3. 8 0 (3トし s ) , ) . 78 (3トし s) , 'Λ . 70 ( I Μ, q , J = 6 II ζ ) , 2. 8 8 - 2. 9 3 ( 2ト I , m) , 2. 5 7— 2. 7 0 (2 H， m) , 1. 34 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z) , m/ z = 3 1 7
(実施例 2 8 7) S - 1 4 0の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4ーメ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 一ブロモ _ 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモブロバ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S—〗 4 0を合成した：
4 0 0 MH z H-N R 7. 3 1 (2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2
3 ( 1 H， d d, J = 8. 1 H z , J = 8. 1 H z ) , 6. 8 5— 6. 8 8 (2 H， m) ， 6. 8 2 (2 H, d , J = 8. 8 H z) , 6. 7 7 ( 1 H, d d d， J = 8. 2 H z , J = 2. 7 H z , ] = 1. 0 H z) ， 3. 8 0 (3 H, s) ， 3. 7 9 (3 H, s ) , 3. 7 0 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 7 7 - 2. 8 9 (2ト I， m) , 2. 4 9— 2. 64 (2 H， m) , 1. 64— 1 . 8 0 (2 H, m) , 1. 3 2 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 3 3 1 -」
(実施例 2 8 8) S - 1 4 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 4—ジブロモブタン にそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 4 1を合成した。
4 0 OMH z -' H-NMR 7. 3 1 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 5 - 6. 8 9 (2 H， m) , 6. 8 2 (2 H. d , J = 8. 8 H z) , 6. 7 6— 6. 7 9 ( 1 H， m) , 3. 8 1 (3 H, s ) ， 3. 7 9 (3 H, s ) , 3. 7 1 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z ) , 2. 7 5 - 2. 8 0 (2 H, m) , 2. 3 3 - 2. 5 3 ( 2 H, m) , 1. 5 3 - 1. 6 2 (4 H, m) , 1. 3 3 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/ = 3 4 5 ,
(実施例 2 8 9) S - 1 4 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4—メ 卜キシチ オフエノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 5 _ジブロモベンタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— L 4 2を合成した.
4 0 0 H - ' H-N R 7. ；5 1 ( 2 H , d， .1 = 8. 8 H z ) , 7. 2 3 ( I II, d d , J = 8. 0 Η ζ， J = 8. 0 I [ ζ ) , β . 8 6— 6. 8 9 ( 2 H, m) , 6. 8 3 (2 H, d , J = 8. 8 H z) , 6. 7 6 - 6. 8 0 ( 1 H， m) , 3. 8 1 (3 H， s ) ， 3. 7 9 ( 3 H, s) ， 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) , 2. 78 (2 H, L , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 8— 2. 5 2 (2 H, m) , 1. 5 0 - 1. 6 0 (2 H， m) , 1. 3 6 - 1. 5 0 (4 H, m) , 1. 34 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , / z = 3 5 9 :
(実施例 2 9 0) S— 1 4 3の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 4ーメ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを】， 6—ジブロモへキサ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 4 3を合成した。
4 0 OMH z— 1 H— NMR 7. 3 1 (2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2
3 ( 1 H, d d, J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 7 - 6. 9 0 (2 H， m) ， 6. 8 1 - 6. 8 5 (2 H, m) , 6. 7 6 - 6. 8 0 ( 1 H， m) , 3. 8 1 (3 H， s) , 3. 7 9 (3 H, s) ， 3. 7 3 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z ) , 2. 78 (2 H， t , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 8 - 2. 5 1 (2 H, m) ， 1. 2 1 - 1. 5 9 (8 H， m) ， 1. 35 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) ， / z = 3 7 3
(実施例 2 9 1 ) S - 1 44の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4ーメ トキシチ オフエノーノレに力つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモへブタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 44を合成した，
400 H z - 1 H-NVIR 7. 3 2 (2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2 4 ( 1 H, d d, J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 8 - 6. 9 1 (2 H, m) , 6. 8 3 (2 H， d， J = 8. 8 H z) , 6. 7 6 - 6. 8 0 ( 1 H， m) , 3. 8 1 (3 H, s ) , 3. 7 9 (3 H, s ) ， 3. 75 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 78 (2 H, t , J = 7. 4 H z) , 2. 3 8 - 2. 5 2 (2 H, m) , 1. 40 - 1 . 6 0 (4 H, m) , 1 . 2 0 - 1 . 3 0 ( 4 H , m) , I . 3 2 - 1. 40 ( 2 H, m) , I . 3 7 ( 3 II, d , J = 6. 6 z ) , / z = 8 7 ,
(実施例 2 9 2) S - 1 4 の合成 S一 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフヱノ一ルを 4ーメ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 8 _ジブロモォクタ ンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 4 5を合成した：
4 0 OMH z -1 H-N R 7. 2 9 - 7. 3 3 (2 H, m) , 7. 2 5 ( 1 H, d d. J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z) ， 6. 9 2 - 6. 9 9 (2 H, m) ,
6. 7 9 - 6. 8 5 (2 H, m) , 3. 8 3 ( 3 H, s) ， 3. 7 9 (3 H, s ) , 3. 8 1 — 3. 8 4 ( 1 H, m) ， 2. 7 8 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 2. 4 3 - 2. 5 6 (2 H, m) , 1. 4 3 - 1 . 6 0 (4 H， m) . 1. 1 9 - 1. 40 (8 H, m) , 1. 48 ( 3 H, d， J = 5. 9 H z ) , m/ z = 4 0 1 (実施例 2 9 3) S— 1 4 6の合成
S― Lの合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4—メ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—べンジルメチルアミ ンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 4 6を合成した。
40 OMH ζ -1 H-NMR 8. 1 5 ( 1 Η, d， J = 7. 6 H z ) ， 7. 8 5 - 7. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H, d , J - 8. 2 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H， d， J = 6. 6 H z) , 7. 4 2 - 7. 5 2 (3 H, m) ， 7. 2 7—
7. 3 0 (2 H, m) , 6. 7 5 - 6. 8 0 (2 H, m) ， 4. 6 1 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 3. 78 (3 H, s) , 2. 9 7 ( 2 H, t . J = 6. 2 H z) ， 2. 6 8 - 2. 7 8 (2 H， m) , 1 . 4 8 ( 3 H, d， J = 6. 5 H z) ， m/ z = 3 3 7 ;
(実施例 2 94) S - 1 4 7の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフヱノールを 4—メ トキシチ オフエノーノレに力、つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 3—ジブ口モフ— '口 ぺ ン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) — 1一 （1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 4 7を合成した.，
40 O H ζ - 1 H-NMR 8. 1 5 ( 1 Η, d , J = 7. 8 I f z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 II, d , J = 8. ;5 H ?.) , 7. 64 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z ) , 7. 4 6 - 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 7. 2 7 — 7. 3 1 ( 2 H, m) , 6. 7 7 - 6. 8 2 ( 2 H, m) , 4. 6 1 ( 1 H, q . J = 6. 5 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s) ， 2. 7 9— 2. 9 2 ( 2 H， m) , 2. 6 1 - 2. 7 5 ( 2 H, m) . 1 . 7 3 - 1 . 8 1 ( 2 H, m) , 1 . 4 9 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) ， m/ z = 3 5 10
(実施例 2 9 5 ) S— 1 4 8の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノ一ルを 4ーメ トキシチ オフェノールに力つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 4一ジブロモブタン， (R) - ( + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) ― ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 4 8を合成した.:，
4 0 0ΜΗ ζ -1 H-NMR 8. 1 6 ( 1 Η, d , J = 8. 0 H z) ， 7. 8
5 - 7. 8 8 ( 1 H， m) , 7. 7 4 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H， d， J = 6. 4 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 H, m) ， 7. 2 8 - 7. 3 1 ( 2 H, m) , 6. 7 8 — 6. 8 2 ( 2 H, m) ， 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 4 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H, s) ， 2. 7 8 ( 2 H， t， J = 6. 7 H z ) , 2. 4 9 - 2. 6 3 ( 2 H, m) ， 1 . 4 6— 1 . 6 8 (4 H, m) ， 1 . 4 9 ( 3 H， d , J = 6. 4 H z ) , z = 3 6 5。
(実施例 2 9 6) S— 1 4 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 4ーメ トキシチ オフエノ一ルにカつ、 1 ーブロモー 2 —クロロェタンを 1 , 5—ジブロモペンタ ン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — ( + ) — 1一 （ 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 4 9を合成した.：
4 0 O H z H-NMR 8. 1 7 ( 1 Η, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 3 - 7. 8 8 ( 1 Η , m) , 7. 7 4 ( 1 Η， d , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 6 3 ( I II, d , J = 7. 1 Η ζ ) , 7. 4 6 - 7. 5 3 ( 3 H, m) , 7. 2 8 - 7. 2 ( 2ト 1 , m) . 6. 7 9 - β . 8 3 ( 2 II, m) , 4. 6 2 ( 1 I I , q , J = 6. β II ζ ) , 3. 7 8 ( [ I , s ) ， 2. 7 8 ( 2 11， t , J = 7. ： Η ί z) , 2. 48 - 2. 6 1 (2 H, m) ， 1. 46 - 1. 60 (4 H， m) , 1. 49 (3 H, d, J = 6. 6 H z ) , 1. 36 - 1. 44 ( 2 H， m) ， m/ z
= 3 79,
(実施例 29 7) S - 1 50の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4—メ トキシチ ォフエノールに力、つ、 1 _ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 6—ジブロモへキサ ン， （R) — ( + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) — 1— ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S 一 1 50を合成した。
40 ΟΜΗ ζ - 1 H-N R 8. 1 7 ( 1 Η, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 8
2— 7. 88 ( 1 H， m) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z ) , 7. 4 1 - 7. 54 ( 3 H, m) , 7. 28 -
7. 33 (2 H, m) ， 6. 80— 6. 84 (2 H, m) , 4. 6 3 ( 1 H, q, J = 6. 4 H z) , 3. 78 ( 3 H, s) , 2. 75— 2. 79 (2 H， m) ， 2. 49 - 2. 6 1 (2 H, m) , 1. 24— 1. 58 (8 H, m) , m z =
393。
(実施例 298) S— 1 5 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4—メ トキシチ オフエノ一/^レにカつ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモヘプタ ン， （R) — ( + ) — 3—メ トキシ一 ct—ベンジルメチルァミンを、 （R) — ( + ) - 1 - (1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 5 1を合成した。
40 OMH z -1 H-NMR 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8 6 - 7. 88 ( 1 H, m) ， 7. 7 1 - 7. 7 7 (2 H, m) ， 7. 46 - 7. 54 (3 H, m) , 7. 29 - 7. 32 (2 H, m) ， 6. 80- 6. 84 (2 H , m) , 4. 69 ( 1 H, b s) , 3. 80 ( Π H , s) , 2. 7 7 (2 H, t , J = 7. 5 H z ) , 2. 5 1 -2. 64 ( 2 I I, m) , 1. 00- 1. 64 ( 1 311, m) ， m/ z = 40 7C
(実施例 299) S - 1 52の合成 S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4ーメ トキシチ オフエノ一ルにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロ口エタンを 1， 8—ジブロモォクタ ン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — ( + ) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S - 1 5 2を合成した.：
40 0 MH z - 1 M-NMR 8. 】 5 ( 1ト i, d, J = 8. 0 H z ) , 7. 8 6 - 7. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 7 1 - 7. 7 7 (2 H， m) , 7. 4 5— 7. 54 ( 3 H, m) , 7. 2 9— 7. 3 3 ( 2 H, m) , 6. 8 0 - 6. 8 5 (2
H, m) ， 4. 6 6 - 4. 7 6 ( 1 H, m) ， 3. 78 ( 3 H， s ) ， 2. 7 8 (2 H， t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 1 - 2. 64 ( 2 H, m) , 1. 0 5—
I . 5 6 ( 1 5 H. m) ， m/ z = 4 2 1 ;
(実施例 3 0 0) S - 1 5 3の合成
S— 1 の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 3, 5. 6 —テトラフルォロチオフエノ一ルに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 5 3を合 成し 7こ:，
40 OMH z -1 H-NMR 7. 2 1 ( 1 H, d d， J = 8. O H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 9 6 - 7. 0 6 ( 1 H, m) ， 6. 8 2— 6. 8 6 (2 H, m) ， 6. 74 - 6. 7 7 ( 1 H， m) , 3. 8 0 (3 H， s ) , 3. 7 0 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) . 3. 0 3 ( 2 H. L , J - 6. O H z ) , 2. 5 5— 2. 6 7 ( 2 H, m) , 1. 34 ( 3 H， d, J = 6. 6 H z) ， m/ z = 3 5 9 ; (実施例 3 0 1 ) S - 1 5 4の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3 , 5, 6 —テトラフルォロチォフエノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを " L , 3—ジブロモフロハンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 54を合成 した
40 0 MH z -1 H-NMR 一に 2 3 ( 1 Fl, d d， J =8. 3 M z , J = 8. 3 H z ) , 6. 9 7 - 7. 0 6 ( I I i, m) , 6. 8 4 - 6. 8 7 ( 2 M, m) ， 6. 74 - 6. 7 9 ( L M, m) , 3. 8 1 ( 3 II, s ) , ：] . 7 0 ( MI, q , J = 6. 6 [ I z ) , . 9 0 - Λ ' . 0 3 ( 2 H , m) , 2. 4 9 - 2. β 5 ( 2 H, m) , 1. 6 6 - 1 . 7 5 (2 H, m) ， I . 3 3 (3 H， d， J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 3 73.
(実施例 3 0 2) S— 1 5 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5, 6 ーテ トラフルォロチオフエノ一ルにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 4—ジブロモブタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 5 5を合成し た。
40 0 ΜΗ ζ - 1 H-NMR 7. 2 3 ( 1 Η, d d， J = 8. 1 H z . J = 8. 1 H z ) , 6. 9 7 - 7. 0 6 ( I II, m) , 6. 8 4 - 6. 8 8 ( 2 H, m) ， 6. 7 6 - 6. 7 8 ( 1 H. m) , 3. 8 1 ( 3 II, s ) , 3. 7 0 ( 1 H. q, J = 6. 6 H - ) , 2 · 9 1 (2 H, t , j 二 6 · 6 H z ) , 2. 3 7 - 2. 5
3 (2 II, m) ， 1. 5 3 - 1. 6 3 (4 H， m) , 1 . 3 2 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 8 7\
(実施例 3 0 3) S - 1 5 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 3 , 5 , 6 ーテトラフノレォロチオフエノールに力つ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1 ,
5—ジブロモペンタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 5 6を合成 した。
40 0 H z - ' H-N R 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z . J = 8. 0 H z) , 6. 9 6 - 7. 0 5 ( 1 H, m) , 6. 8 5 - 6. 8 9 ( 2 H, m) ,
6. 7 5 - 6. 7 9 ( 1 トし m) , . 8 1 (3 H, s) , 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z) ， 2. 9 1 (2 H, L， j = 7. 3 H z ) , 2. 3 7 - 2. 5 1 ( 2 H, m) ， I . 5 0 - 1 . 5 9 (2 H, m) ， 1. 3 6 - 1. 4 6 (4 H， m) , 1. 3 3 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 4 0 1
(実施例 3 04) S— 1 5 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3 , 5， 6 ーテ 卜ラフルォロチォフエノールに力 'つ、 L ーブロモー 2—クロロェタンを 1 ,
6—ジブ口モへキサンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 7を合成 した、 40 OMH z -1 H-N R 7. 2 3 ( 1 II, d d , J = 8. 1 H z , J = 8. 1 H z ) , 6. 9 7 - 7. 0 6 ( 1 H, m) , 6. 8 6 - 6. 8 9 ( 2 H, m) ,
6. 7 8 - 6. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 3 - 7 2 ( 1 II, q， J = 6. 6 H z ) , 2. 9 1 (2 H, t , J = 7. 3 H z) ， 2. 3 7 - 2. 5 1 (2 II, m) ， 1. 5 1 - 1 . 5 8 (2 II， m) , I . 2 3 - 1. 4 9 ( 6 II, m) , 1. 34 ( 3 H， d， J = 6. 6 H z ) , m z = 4 1 5 ,
(実施例 3 0 5) S - 1 5 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2. 3, 5， 6 ーテトラフルォロチォフエノ一ノレに力 つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモヘプタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S _ 1 5 8を合成 した:，
40 OMH z -1 H-N R 7. 2 4 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , J = 8.
0 H z ) , 6. 9 7 - 7. 0 5 ( 1 H， m) , 6. 8 8 - 6. 9 0 ( 2 H, m) .
6. 7 8 ( 1 H, m) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 74 ( 1 II, q , J = 6. 7 H z) ， 2. 9 1 (2 H， t , J = 7. 3 H z) ， 2 - 3 8 - 2. 5 1 (2 H， tn) , 1 - 2 0 - 1. 5 8 (8 H， m) , 1. 3 6 (3 H, d， J = 6. 7 H z ) , v / z = 4 2 9
(実施例 3 06) S— 1 5 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2. 5—ジメチルチオフヱノールを 2, 3 , 5 , 6 —テトラフノレォロチオフエノールに力、つ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1，
8—ジブロモオクタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 5 9を合成 した.；
4 0 OMH z -1 H-NMR 7. 2 2 - 7. 2 6 ( 1 H, m) , 6 - 9 7— 7.
0 5 ( 1 H, m) ， 6. 8 9 - 6. 9 2 ( 2 H. m) , 6. 7 8 - 6. 8 1 ( 1 H， m) , 3. 8 1 (3 Η, s ) , 3. 7 7 ( 1 ΓΓ, q , J = 6. 6 Η ζ ) ， 2.
9 1 ( 2 Η, L， J = 7. 4 Η ζ ) , 2. 4 0 - 2. 54 (2 II, m) , 1 . 1
7 - 1. 5 7 ( L 2 Π , m) , 1 · 4 0 ( 3 Η, d , J = Η . 6 Η ζ ) , m/ ν. = 44 3
(実施例 3 0 7) S— 1 6 ()の合成 S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノ一ルを 2， 3， 5， 6 —テトラフルォロチオフエノ一ルにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α— ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミン にそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 60を合成した- 400 Η ζ一 1 H-N R 8. 1 5 ( 1 II, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 4 - 7. 8 9 ( 1 H. m) ， 7. 72 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) , 丁 . 6 1 ( 111, d， J = 7. l H z) ， 7. 48 ( 1 H, d， j = 7. 1 H z ) , 7. 4 3 - 7. 52 (3 H, m) , β . 9 5 - 7. 0 3 ( 1 H, m) . 4. 6 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 06 ( 2 H, t , J = 6. 1 H z) , 2. 6 5 一 2. 75 (2 H, m) , 1 - 4 8 ( 3 H' d， J = 6. 6 H z ) . m/ z = 3 79-
(実施例 308) S - 1 6 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5. 6 ーテ トラフノレォロチオフエノ一ルに力つ、 1—ブロモー 2—クロ口エタンを 1 , 3—ジブロモプロハン， （R) — （一） 一 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァ ミンを、 （R) ― ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 6 1を合成した：
40 ΟΜΗ ζ -1 H-N. R 8. 1 6 ( 1 Η, d , J = 8. OH z) , 7. 8
5— 7. 88 ( 1 H. m) , 7. 74 ( 1 H. d， J = 8. 3 H z ) , 丁. 6 1 ( 1 H， d, J = 6. 6 H z ) , 7. 44— 7. 5 2 ( 3 H, m) , 6. 9 5—
7. 04 ( 1 H， m) , 4. 60 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z) , 2 - 9 3 - 3. 05 (2 H， m) ， 2. 6 1 - 2. 75 (2 H, m) , 1. 68 - 1. 78 (2 H, m) ， 1. 48 ( 3 H, d， J = 6. 5 1 z ) , m/ z = 3 9
(実施例 309) S - 1 62の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5, 6 ーテ トラフルォロチオフエノ一ルに力、つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 4一ジブロモブタン， （R) ― ( + ) — 3—メ 卜キシ一 "一ベンジルメチルアミ ンを、 （R) — ( ） — 1 一 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 6 2を合成した
210 4 0 O H z - 1 H-N R 8. 1 7 ( 1 H， d , J = 8. 3 II z ) , 7. 8 5 - 7. 8 7 ( 1 H， m) , 7. 7 3 ( 1ト I， d , J - 8. 3 H z ) . 7. 6 2 ( 1 H' d， J = 7. 1 H z ) ， 7. 4 4 - 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 6. 9 5 — 7. 0 4 ( 1 H, m) , 4. 6 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) . 2. 9 0 ( 2 H， t , J = 6. 7 H z ) , 2. 4 8 - 2. 6 2 ( 2 H, m) , 1 . 5 7 - 1 . 6 3 (4 H， m) , 1 . 4 8 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) . m/ z = 4 0 7 (実施例 3 1 0) S - 1 6 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5 —ジメチルチオフエノールを 2， 3 , 5. 6 ーテ トラフルォロチオフエノ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2 —クロロェタンを 1 , 5—ジブロモベンタン， （R) ― (τ) — 3—メ トキシーひ 一ベンジルメチルァ ミンを、 （R) — （ + ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 6 3を合成した：
4 0 0 MH 7. ― 1 H-NMR 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 8
5— 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d , J = 6. 8 H z ) ， 7. 4 4 - 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 6. 9 5 —
7. 0 4 ( 1 H, m) ， 4. 6 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 9 0 (2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 4 8 - 2. 6 2 ( 2 H, m) , 1 . 3 8— 1 .
5 8 ( 6 H, m) , 1 . 4 9 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) . m/ z = 4 2 1 , (実施例 3 1 1 ) S— 1 6 4の合成
S — 1の合成法にて用いた 2 , 5 —ジメチルチオフエノールを 2， 3 , 5 , 6 ーテトラフルォロチォフエノールにかつ、 1—ブロモー 2 —クロロェタンを 1，
6—ジブ口モへキサン， （R) - (τ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァ ミンを、 （R) — ( + ) — 1 — U—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— L 6 4を合成した„
4 0 O MH z - ' H-NMR 8. 1 7 ( 1 Η, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( I I I. d , J = 8. I H z ) , 7. β 5 ( I I I, d , J = 7. 1 11 z ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 11. m) , β . 9 8 —
7. 0 2 ( I I I. m) , 4. 6 3 ( 1 [ !, q , J = H . β i /. ) , 2. 8 9 ( 2 II, t , J = 7. 3 I I ·/ ) , 2. 4 7 - 2. 6 2 ( 2 11, m) , 1 . 2 - 1 .
211 5 7 (8 H, m) , I . 5 0 ( 3 H , d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 4 3 5 , (実施例 3 1 2) S - 1 6 5の合成
S— Lの合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5， 6 ーテ トラフルォロチオフエノ一ノレに力つ、 1 ーブロモー 2—クロ口エタンを 1， 7—ジブロモへブタン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァ ミンを、 （R) — ( + ) 一 1 — ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 6 5を合成した
40 O H z— '' H— NMR 8. 1 3 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8
7— 7. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 7 8 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z) , 7. 4 7 — 7. 5 6 ( 3 H, m) , 6. 9 5 - 7. 0 4 ( 1 H, m) , 4. 7 9 ( 1 H， q, J = 6. 4 H z ) , 2. 8 7 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 2 - 2.
6 8 (2 H， m) ， 1. 0 2 - 1. 7 0 ( 1 0 H, m) , 1 . 6 5 ( 3 H. d , J = 6. 4 H z ) ， m/ z = 44 9
(実施例 3 1 3) S - 1 6 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノ一ルを 2， 3, 5, 6
—テトラフノレォロチオフェノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロ口エタンを 1 , 8—ジブロモオクタン， （R) — （+) — 3—メ 卜キシー α—ベンジルメチルァ ミンを、 （R) — （十） 一 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 6 6を合成した.
40 OMH ζ -1 H-N R 8. 1 1 ( 1 Η, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8
8 - 7. 9 1 ( 1 H, m) , 7. 8 0 ( 1トし d， J = 8. 3 H z ) , 7. 44 - 7. 5 7 (3 H， m) , 6. 9 5 - 7. 0 3 ( 1 H， m) , 4. 8 9 ( 1 H, b s ) , 2. 8 8 ( 2 H , L , J = 7. 3 H z ) , 2. 54 - 2. 7 2 ( 211, m) , 1. 00 - 1 . 8 0 ( 1 5 H, m) , / z = 4 6 3
(実施例 3 1 4) S— 1 6 7の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 5—クロ口一 2 一メルカブ卜べンゾチアゾ一ルに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 6 7を合成 した
4 0 O MH z - ' H-NMR 7. 8 0 ( 1 [1, d , J = 1 . 7 [I z) ， 7. 6 12 3 ( 1 H, d d, J =8. 6 H z, J = 1. 2 H z ) , 7. 1 8— 7. 28 ( 2
H. m) ， 6. 86 - 6. 90 ( 2 H, m) , 6. 74 - 6. 78 ( 1 H. m) ，
3. 80 ( 3 H, s ) ， 3 - 77 - 3. 82 ( 1 H. m) , 3. 43- . 47 (211， m) ， 2. 85 - 3. 00 (2 H, m) , 1. 35 (3 H, d , J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 378.
(実施例 3 1 5) S - 1 68の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 5—クロ口一 2 一メルカプトべンゾチアゾ一ルにかつ、 1ーブロモー 2—クコロェタンを 1， 3 一ジブロモプロパンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 68を合成し た。
40 O II / - 1 H-NMR 7. 79 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 7. 6
3 ( 1 H, d， J = 8. 2 H z) , 7. 1 9— 7. 27 (2H, m) , 6. 87 —6. 89 (2 H, m) , 6. 77 - 6. 79 ( 1 H, m) ， 3. 80 ( 3 H, s) , 3. 74 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 33 - 3. 47 (2 H, m) ， 2. 55 - 2. 72 (2H， m) , 1. 93 - 2. 00 ( 2 H, m) , 1. 35 (3H， d， J = 6. 6 H z ) ， mZz = 392，
(実施例 3 16) S - 1 69の合成
S一 1の合成法にて用いた 2, 5 _ジメチルチオフエノールを 5—クロロ一 2 —メルカブトべンゾチアゾーノレにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 4 一ジブロモブタンにそれぞれ変換し、ほぼ同様な方法にて S— 1 69を合成した：
40 O H z -1 H-NMR 7. 82 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J =8. 5 H z ) , 7. 2 1 -7. 27 (211, m) . 6. 87 - 6. 90 (2 I I, m) , 6. 76 - 6. 79 ( 1 H, m) , 3. 80 ( 3 H, s) , 3. 73 ( 1 H， q , j = 6. 6 H z ) , 3. 32 ( 2 H. t , J = 7. 3H z) , 2. 45-2. 60 (2 II, m) , I . 78— 1. 90 (2 H, m) ，
I . 9 - 1. 65 (2 I I , m) , 1. 34 ( 3 H， d , J = . 6 H z ) , m / z = 406 ,
(実施例 3 1 7) S - I 70の合成
S― 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 5—クロロー 2 一メルカプトべンゾチアゾ一ルに力つ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 5 一ジブロモヘンタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S—〗 7 0を合成し た.—
4 0 0 MH z - 1 H-N R 7. 8 3 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z) ， 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) ， 7. 2 0 — 7. 2 7 ( 2ト I. m) , 6. 8 6 - 6. 8 7 ( 2 H, m) , 6. 7 5 - 6. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H， s) ， 3. 7 2 ( 3 H, s ) , . 7 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) ， 3. 3 1 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 4 1 - 2. 5 5 ( 2 H. m) ， 1 . 8 0 ( 2 H， t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z ) . 1 . 4 3 - 1 . 5 7 (4 H, m) , 1 . 3 4 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) , m z = 4 2 0 :
(実施例 3 1 8 ) S— 1 7 1の合成
S― 1 の合成法にて用いた 2 , δ—ジメチルチオフエノールを 5—クロ口一 2 —メノレ力ブトべンゾチアゾールにかつ、 1 ーブロモー 2 —クロ ェタンを 1 , 6 —ジブ口モへキサンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 7 1を合成し た。
4 0 O MH z - ! H-NMR 7. 8 2 - 7. 8 3 ( 1 Η, m) , 7. 6 3 ( 1 H, d d , J = 8. 6 Η ζ , J = 1 . 7 Η ζ ) , 7. 1 9 — 7. 2 6 ( 2 Η, m) , 6. 8 8 - 6. 9 3 ( 2 Η, m) , 6. 7 5 - 6. 8 1 ( 1 Η. m) , 3 - 8 2 ( 3 Η, s ) , 3. 7 5 - 3. 8 3 ( 1 Η, m) . 3. 3 0 ( 2 Η, t , J = 7. 3 Η ζ ) , 2. 4 2 - 2. 5 6 ( 2 Η, m) , 1 . 7 9 ( 2 【ί. t t , J = 7.
3 Η ζ , J = 7. 3 Η ζ ) , 1 . 3 0— 1 . 5 6 ( 6 Η, m) , に 4 0 ( 3 Η， d， J = 6. 4 Η ζ ) , m/ ζ = 4 3 4 ,
(実施例 3 1 9) S - 1 7 2の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 5 —クロ口一 2 ーメノレカプトべンゾチアゾ一ルに力つ、 1 —ブロモー 2—クロコェタンを 1， 7 —ジブロモへブタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 7 2を合成し た
4 0 0 MH z - 1 11 - N MR 7. 8 3 ( 1 H, d . J - 2. ' 【 'ζ ) ， 7. β 3 ( 1 H, d , J = 8. Η 7. ) , 7. 2 4 - 7. 2 7 ( 2 Η. m) , 6. Η 9 一 6. 9 2 (2 H, m) , 6. 7 7 - 6. 8 0 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 7 ( 1ト1， q , J = 6. 6 H z ) , 3. 3 1 (2 H. t , J = 7. 3 H z) ， 2. 4 1 - 2. 4 5 ( 2 H, m) , 1. 7 9 (2 H, t t， J = 7. 3 H z , = 7. 3 H z ) , 1. 2 1 - 1. 5 5 (8 H, m) , 1 . 4 0 (3 H, d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 44 80
(実施例 3 2 0) S - 1 7 3の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 5—クロコ一 2 一メルカブトべンゾチアゾ一ルにかつ、 1ーブロモー 2—クロコェタンを 1 . 8 一ジブロモオクタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 7 3を合成し た ώ
4 0 0MH z— ' H— NMR 8. 8 3 ( 1 H, d , J = 1. 6 H z) , 7. 6
3 ( 1 H， d . J = 8. 5 H z) ， 7. 2 2 - 7. 2 7 (2 H. m) , 6. 9 1 - 6. 9 4 (2 H, m) ， 6. 8 0 ( 1 H, d d， J = 8. 3 H z , J = 2. 7 H z) , 3. 8 2 (3 H, s) ， 3. 7 8— 3. 8 5 ( 1 H， m) , 3. 3 1 (2 H， t， J = 8. 8 H z ) , 2. 4 2 - 2. 5 3 (2 H, m) ， 1. 79 (2 H, t t， J = 8. 8 H z， J = 8. 8 H z ) , 1. 2 0 - 1 . 5 7 ( 1 0 H, m) , 1. 4 3 (3 H. d , J = 6. 3 H z ) , mZ z = 4 6 2。
(実施例 3 2 1 ) S - 1 74の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 5—クロロー 2 —メルカプトべンゾチアゾ一ルにかつ、 （R) ― ( + ) — 3—メ トキシ一 α—べ ンジルメチルァミンを、 （R) — （+) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンに それぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 74を合成した。 m/ ζ = 3 9 8 (実施例 3 2 2 ) S - 1 7 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 5—クロロー 2 一メルカブトべンゾチアゾーノレに力、つ、 1—ブ口-モー 2—クロ口エタンを 1， 3 —ジブロモフロハン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルアミ ンを、 （R) — （ + ) - L - U —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 7 5を合成した
40 0 l t z - L I i-NMR 8. 1 8 ( 1 i l, d . J = 7. 3 H z ) , 7. 8 4 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 3 - 7. 7 6 (2 H, m) , 7. 64 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 4 3 - 7. 48 ( 3 H , m) , 7. 2 3— 7. 2 6 ( 1 H, m) ， 4. 6 3 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 3 5— 3. 5 0 ( 2 H, m) , 2. 6 7 - 2. 8 2 ( 2 H， m) , 2. 0 1 (2 H, L t , J = 6. 9 H z , J = 6. 9 H z) , 1. 5 0 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m z = 4 1 2 - (実施例 3 2 3) S— 1 7 6の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 5—クロロー 2 一メルカプトべンゾチアゾールに力 つ、 1 —ブロモー 2—クロ口エタンを 1 , 4 一ジブロモブタン， （R) ― ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミン を、 （R) ― ( + ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほ ぼ同様な方法にて S— 1 7 6を合成した-
40 ΟΜΗ ζ— 1 H— NMR 8. 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 8 4— 7. 8 7 ( 1 H, m) ， 8. 8 0 ( 1 H， d， J = 1 . 9 H z ) , 7. 7 3 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 6 5 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) ， 7. 4 3 - 7. 5 2 ( 3 H, m) , 7. 2
3 - 7. 2 6 ( 1 H, m) , 4. 6 3 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) , 3. 3 1 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 5 6 - 2. 7 0 ( 2 H, m) . 1. 8 2—
1. 9 0 ( 2 H, m) , 1 - 6 8 ( 2 H, t t , J = 7. 2 H z . J - 7. 2 H z ) , 1. 4 9 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/ z = 4 2 63
(実施例 3 2 4) S - 1 7 7の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， δ一ジメチルチオフエノールを 5—クロ口一 2 一メルカプトべンゾチアゾールに力、つ、 i —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 5 —ジブロモベンタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—べンジルメチルアミ ンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほ '同様な方法にて S— 1 7 7を合成した
4 0 Ο Η ζ - ' H- R 8. 1 7 "ト 1， d , J = 8. ：5 H z ) , 7. 8 2 - 7. Η 7 ( 2ト 1, m) , 7. 7 1 — 7. 4 2 ( 1 11, m) , 7. 8 - 7. β 4 ( 211, m) , 7. 4 1 - 7. 5 2 ( 3 I [ , m) , 7. 2 Λ ' - 7. β ( 1
216 H, m) , 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 30 (2 H, t , J = 7. 3 H z) , 2. 5 1 - 2. 6 5 (2 H, m) ， 1. 79 (2 H t t J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z ) , 1. 58— 1. 60 (4 H. m) , 1. 4 9 (3 H, d J = 6. 6 H z ) . m/ z =440
(実施例 3 2 5) S— 1 78の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, —ジメチルチオフエノールを 5—クロ 2 一メルカプトべンゾチアゾ一ルにカ、つ、 1一ブロモ _ 2—クロロェタンを 1 , 6 一ジブ口モへキサン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシー a—べンジルメチルアミ ンを、 （R) — （ + ) — 1一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S_ 1 78を合成した,：
400 VIH z -1 H-NMR 8. 1 7 ( I II, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8
2— 7. 88 (2 H, m) , 7. 7 1 - 7. 丁 5 ( 1 H, m) , 7. 65 ( 1 H d J = 7. 1 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, d J = 8. 5 H z ) , 7. 4 2 - 7. 5 2 (3H m) 7. 2 3— 7. 2 6 ( 1 H m) , 4. 63 ( 1 H q J = 6. 6H z) ， 3. 2 9 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 1 - 2. 64
(2 H m) 1. 78 (2 H, t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3H z) ， 1.
32 - 1. 56 (6 H m) ， 1. 50 (3 H, d J = 6. 6 H z ) , m/ z = 454-,
(実施例 32 6) S - 1 79の合成
S_ 1の合成法にて用いた 2 5—ジメチルチオフエノールを 5—クロ 2 ーメ カプトべンゾチアゾ一ルに力 1—ブロモ一 2—クロ タンを〗 ， 7 —ジブロモへブタン， （R) — （ + ) — 3—メ 卜キシ一 α—べンジルメチルアミ ンを、 （R) 一 ( + ) — 1— （ 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 79を合成した.
400 ΜΗ ζ -1 H-NMR 8. 1 5 ( 1 Η, d J = 8. 3 H ζ ) , 7. 8 β - 7. 88 ( 1 Η m) 7. 8 2 - 7. 8 3 ( Ι Ιί, m) , 7. 72 - 7. 78 (2ト I, m) , 7. 62 ( 1 H, d d, J = 8. 6 H z. J = 0. [ [ /. ) , 7. 45 - 7. 5 5 ( 3ト【， m) , 丁. 2 3— 7. 2 6 ( 1 トし m) , 4. 7 1 ( 1 II, q , J = β . 6 M z ) , 3. 2 9 ( I II, L , J = 7. Π 11 z ) , 2. 5 0 - 2. 6 6 (211, m) , 1. 7 1 - 1. 8 0 (2 H, m) , 1. 5 8 ( 3 H， d， J = 6. 6 H z ) , 1 . 0 6 - 1 . 64 ( 8 H, m) , / z = 4 6 8 ,
(実施例 3 2 7) S— 1 8 ()の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5一ジメチルチオフエノールを 5—クロロー 2 一メルカプトべンゾチアゾ一ルにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 8 —ジブロモオクタン， （R) — （卞） 一 3—メ 卜キシ一 "一べンジルメチルアミ ンを、 （R) — （+) — 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 0を合成した：
40 O H z - 1 H - N R 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) , 7. 8 5— 7. 8 8 ( 1 H. m) , 7. 8 3 (】 H, d , J = 2. 4 H z ) , 7 · 4 5
( 1 H， d， J = 8. 0 H z ) ， 7. 7 1 ( 1 H . d . J = 6. 8 H z ) ， 7.
6 2 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 4 ( 1 H, m) , 7. 2
3 - 7. 2 4 ( 1 H， m) , 4. 7 0 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z ) , 3. 3 0 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 2 - 2. 6 5 (2 H, m) , 1. 6 8— 1. 8 4 (2 H, m) ， 1. 5 6 (3 H, d, J = 6. 6 H z ) , 1. 0 6 - 1.
5 9 ( 1 O H, m) , m/ z = 4 8 2 :
(実施例 3 2 8) S - 1 8 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2. 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3 , 5, 6 ーテトラクロロー 4—メルカアトヒ リジンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 1を合成した.：
40 0 H z -1 H-NMR 7. 2 3 ( 1 H, d , J = 8. O H z ) ， 6. 8 4— 6. 8 7 (2 H, m) ， 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s) , 3. 6 9 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , . 0 6 - 3. 1 9 (2 H， m) , 2. 5 0 - 2. 6 6 (2 H, m) , 1. 6 9 (2 H, t t , J = 7. O H z , J = 7. O H z) , 1. 3 3 (3 H, d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 4 2 4 , 4 2 6
(実施例 3 2 9) S -〖 8 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 3, 5 , 6 ーテトラクロロー 4—メルカブ卜ビリジンに力、つ、 1 ーブロモー 2—クロ口エタ
218 ンを 1 , 3—ジブロモプロパンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 2を合成した： ， mZz = 4 3 8， 4 4 0 :
(実施例 3 3 0) S— 1 8 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5, 6 —テ トラクロロ ー 4ーメノレカフ3トピリジンに力つ、 1 —ブロモ一 2—クロ口エタ ンを 1. 4—ジブロモブタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 3 を合成した.： ， m/ z = 4 5 2 , 4 5 4；
(実施例 3 3 1 ) S— 1 84の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3. 5, 6 ーテトラクロロ ー 4—メルカプトピリジンに力つ、 1 —ブロモ一 2—クロコエタ ンを 1， 5—ジブロモベンタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 4を合成した：
40 0 H z - 1 H-N R 7. 2 4 ( 1 H, d d, J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z) ， 6. 8 6 - 6. 8 8 (2 H， m) , 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H, m) ， 3. 0 5 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z ) , 3. 8 1 (3 H, s) , 3. 7 1 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z) ， 2. 3 8 - 2. 5 2 (2 H， m) ， 1. 5 5 (2 H, t t , J = 7. 1 H z , J = 7. l H z) ， 1. 3 6 - 1. 5 0 (4 H， m) ， 1. 3 4 ( 3 H, d， J = 6. 5 H z ) , m/ z = 4 6 6 , 4 6 83
(実施例 3 3 2) S - 1 8 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 3， 5， 6
—テトラクロロー 4—メノレカプトビリジンに力、つ、 1 —ブロモ一 2—クロ口エタ ンを 1 , 6—ジブ口モへキサンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 5を合成した
4 0 0 MH z -1 H-NMR 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 6. 8 6 - 6. 8 9 (2 H， m) , 6. 7 6 - 6. 8 1 ( 1 H, m) ， 3. 8 1 ( 3 H, s) , 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 6. β H z ) , 3. 0 5 ( 2
H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 7 - 2. 5 2 ( 2 H， m) , 1 . 5 δ (2 H, l t , J = 7. 2 H z , J = 7. 2 H z ) , 1. 2 3 - 1. 4 9 (6 tl, m) ,
I . 34 (： Π1, d， J = β . β H z ) , m/ z = 4 8 0 , 4 8 , (実施例 3 33) S - 1 8 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2, 3, 5， 6 —テ トラクロ口 _4一メルカプトピリジンに力つ、 1一ブロモ一 2—クロ口エタ ンを 1 , 7—ジブ口モヘアタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 6を合成した：
400 VI H z - 1 H - N M R 7. 24 ( 1 H, d d， J = 8. 2 H z , J = 8.
2 H z ) , 6. 8 7 - 6. 9 0 ( 2 H, m) , 6. 7 6 - 6. 8 1 ( 1 H, m) , 3. 8 1 (3H， s) ， 3. 72 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 05 (2
H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 38 - 2. 5 1 ( 2 H, m) , 1. 55 ( 2 H, t t, J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z ) , 1. 2 0 - 1. 49 (8 H, m) ,
I . 3 δ (3 H, d, J = 6. 6 H z ) ， m/ z =4 94, 4 9 6。
(実施例 334) S— 1 8 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5, 6 —テ トラクロロー 4—メルカブトビリジンに力、つ、 1 一ブロモ一 2—クロ口エタ ンを 1， 8—ジブロモオクタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 7を合成した。
40 Ο Η ζ - 1 H-N R 7. 24 ( 1 Η, d d , J = 8. ΟΗ ζ, J = 8. 0H z) , 6. 88 - 6. 90 ( 2 H, m) , 6. 76 - 6. 79 ( 1 H, m) ,
3. 8 1 ( 3 II. s) ， 3. 73 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 0 6 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 3 9 - 2. 5 3 (2 H, m) , 1. 55 (2 H, t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z) , 1 . 20- 1. 50 (1 OH, m) , 1. 35 (3 H, d， J = 6. 6 H z ) ， m z = 508 , 5 1 0。
(実施例 3 35) S— 1 8 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5， 6 —テ 卜ラクロロー 4—メルカプトピリジンにかつ、 （R) — ( + ) —3—メ トキ シ一"一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （十） 一 】 一 （ 1 一ナフチル） ェチ ルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 88を合成した， m/ z = 444， 446
(実施例 3 36) S - 1 H 9の合成 S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5, 6 —テ トラクロ口一 4一メルカプトピリジンにかつ、 1ーブロモー 2—クロ口エタ ンを 1 , 3—ジブロモプロハン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシー 一べンジル メチルァミンを、 （R) — （ ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞ れ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 8 9を合成した，
4 0 0 VIH z H-N R 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H， m) ， 7. 74 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ) , 7. 6 0 ( 1 H， d， J = 6. 8 H z ) , 7. 44— 7. δ 2 ( 3 H. m) , 4. 6 0 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z ) , 3. 0 8 - 3. 2 1 ( 2 H, m) , 2. 6 1— 2. 7 5 (2 H, m) , 1. 6 9 - 1. 7 6 ( 2 H, m) ， 1 . 4 9 ( 3 H, d， j = 6. 5 H z ) ， m/ z = 4 5 8 , 4 6 0:
(実施例 3 3 7) S - 1 9 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3 , 5， 6 ーテトラクロ口一 4一メルカブトヒリジンに力つ、 1—ブロモー 2—クロ口エタ ンを 1， 4—ジブロモブタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメ チルァミンを、 （R) - ( ） - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ 変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9 0を合成した。
4 0 ΟΜΗ ζ—1 H— NMR 8. 4 0 ( 1 H. d , j = 8. 0 H z ) . 7. 8
2 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 6 9 - 7. 7 5 (2 H, m) , 7. 4 3 - 7. 5 1 ( 3 H, m) ， 4. 04 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 4 7 - 2. 7
0 (4 H, m) ， 1. 7 8 - 1. 8 2 (4 H， m) , 1 . 5 3 ( 3 H， d , J =
6. 6 H z ) , m/ z =4 7 2 , 4 74,
(実施例 3 3 8) S - 1 9 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2, 3 , 5， 6 ーテトラクロ口一 4一メルカプトピリジンに力、つ、 1 —ブロモー 2—クロ口エタ ンを 1， 5—ジブロモペンタン， （R) ― ( + ) — :3—メ トキシ一"一ベンジル メチルァミンを、 （R) — ( + ) - [ - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞ れ変換し、 ほほ'同様な方法にて S— 1 9 1を合成した
4 0 0 ΜΗ ζ一 11-[ - R 8. 1 7 ( 1 I I, d， J = 8. Π z ) , 7. 8 5— 7. 8 8 ( I I m) , 7. 7 5 ( 1 Η, d , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 6 6 ( 1 Η, d , J = 6. 8 Η ζ ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 Η, m) ， 4. 6 4 ( 1
Η, q , J = 6. 6 Μ ζ ) , 3. 0 3 (2 Η, t， J = 7. 2 H z ) ， 2. 4 9 - 2. 6 3 (2 Η, m) ， 1 . 3 5 - 1. 6 0 (9 H, m) ， m/ z =- 4 8 6 , 48 8；
(実施例 3 3 9) S— 1 9 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5 , 6 ーテトラクロロー 4一メルカァトピリジンに力、つ、 1 ーブロモー 2—クロ口エタ ンを 1 , 6—ジブ口モへキサン， （R) ― (卞） 一 —メ トキシーひ一べンジル メチルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞ れ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9 2を合成した
40 OMH z - 1 H-NV1R 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8
6— 7. 8 9 ( 1 H， m) , 7 - 7 6 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 7 0 ( 1 H， b s) ， 7. 4 6 - 7. 5 4 (3 H, m) , 4. 6 9 ( 1 H, b s ) , 3. 0 2 (2 H, t , J = 7 · 2 H z ) , 2. 5 1 ~ 2. 6 4 (2 H, m) , 1. 2 5 - 1. 6 0 ( 1 1 H, m) , m/ z = 5 0 0 , 5 0 2 ;
(実施例 34 0) S - 1 9 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 3, 5, 6 ーテトラクロ口一 4—メルカブトヒ リジン'に力、つ、 1 —ブロモ一 2—クロ エタ ンを 1 , 7—ジブロモヘプタン， （R) — ( + ) 一 3—メ トキシー α—ベンジル メチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞ れ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9 3を合成した：
4 0 OMH ζ - ' H-NMR 8. 1 5 ( 1 H， d . J = 8. 3 H z ) , 7. 8 6 - 7. 8 9 ( 1 f . m) , 7. 7 0— 7. 7 8 ( 1 H, m) ， 7. 4 6 - 7. 5 5 (3 H, m) , 4. 7 4 ( 1 H， b s) , 3. 0 i ( 2トし L , J = 7. 2 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 6 (2 H. m) , 1 . 0 5 - 1 . 6 5 ( 1 3 H, m) , m/ z = 5 1 4 , 5 1 6.
(実施例 3 4 1 ) S— 1 94の合成
S— 1の合成法にて用いた: , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3 , δ, 6 ーテ トラクロ口 一 4一メルカプトピリジンにかつ、 1—ブロモ一 2 _クロ cエタ ンを 1 , 8—ジブロモオクタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一ひ 一ベンジル メチルァミンを、 （R) ― ( + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞ れ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 94を合成した,.，
4 0 O H z H-NMR 8. 1 δ ( 1 Η, d， J = 8. 3 H z ) , 丁. 8
6— 7. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 7 2 - 7. 7 8 (2 H, m) , 7. 4 6 - 7. 54 (3 H， m) ， 4. 7 2 ( 1ト I， q , J = 7. 2 H ) , 3. 04 (2 H, t , J = 7. 2 H z ) . 2. 5 2 - 2. 5 7 (2 H, m) . 1. 00— 1. δ 6
( 1 2 FI, m) ， 1. 5 8 ( 3 H, d， J = 6. 2 H z ) , m/ z = 5 2 8. 5 3 0
(実施例 3 4 2) S— 1 9 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 3 , δ . 6 ーテ トラフル才口 一 4一トリフルォロメチルチオフエノールにかつ、 （R) —（ + ) 一 3—メ 卜キシー a—ベンジルメチルァミンを （R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフ チル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9 5を合成し た m/ z = 44 7 :
(実施例 3 4 3) S - 1 9 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5. 6 ーテ トラフノレォロ一 4一 トリフル'ォロメチルチオフエノ一ルに力つ、 1ーブロモ 一 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモプロパン， （R) - ( + ) — 3—メ '、キ シ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) ― ( + ) - I - ( 1 —ナフチル） ェチ ルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9 6を合成した:.
40 0 VIM z -' H-N R 8. 1 6 ( 1 Η, d . J = 8. 0 H z ) , 7. 8 4— 7. 8 6 ( 1 H， m) , 7. 7 3 ( 1 H， d , J = 8. 0 H z) ， 7. 6 0 ( 1 H , d， J = β . 8 H z ) ， 7. 4 3 - 7. 5 1 (3 H, m) , 4. 5 9 ( 1 H. q , J = 6. 2 H z ) , 3. 0 2 - 3. 1 5 (2 II, m) , 2. 6 0 - .
74 ( 211, m) , 1. 6 7 - 1 . 7 7 (211, m) , 1 . 4 8 ( 3 H, d , J = β . 2 H ) , m/ z = 4 6 1
(実施例 3 44) S— 1 9 7の合成 S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5, 6 ーテトラフルォ口一 4— トリフノレオロメチルチオフエノールに力、つ、 1 —ブロモ — 2—クロロェタンをし 6—ジブ口モへキサン， （R) — （ + ) — 3—メ トキ シ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （一） 一 1 一 —ナフチル） ェチ ルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9 7を合成した:
4 0 0MH z—：H— N VI R 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 一に 6 6 ( 1 H， d， J = 6. 8 H z ) , 7. 4 5— 7. δ 3 (3 H, m) ， 4. 64 ( 1 H， q , J = 6. 4 H z ) , 2. 9 9 (2ト I， t， J = 7. 3 H z) ， 2. 5 0 - 2. 6 3 (2 H, m) , 1 . 4 8— 1. 6 0 (4 H， m) , 1 . 5 2 (3 H, d， J = 6. 4 H z ) ， 1 - 2 6— 丄 . 4 2 (4 H， m) ， m/ z = 5 0 3 : (実施例 3 4 5) S - 1 9 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3， 5. 6 ーテトラフノレオロー 4一 -リフルォロメチルチオフエノールにかつ、 1 —ブロモ — 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモへブタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキ シ一 ct一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) — 1 — （ 1 —ナフチル） ェチ ルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9 8を合成した。
4 0 O H z -1 H-N R 8. 1 7 ( 1 H. d , J = 8. 3 H z) , 7. 8
5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1ト I， d， J - 8. 3 H z ) , 7. 6 6 ( 1 H， d， J = 6. 8 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 2 ( 3ト I, m) , 4. 6 5 ( 1
H， q , J = 6. 4 H z ) , 3 - 0 0 (2 H， t , J = 7. 4 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 3 (2 H, m) ， 1. 4 7 - 1. 6 0 (4 H. m) , 1. 5 2 ( 3 H, d, J = 6. 4 H z) ， 1 . 2 3 - 1. 4 1 ( β H, m) , m/ z = 5 1 7 (実施例 34 6) S— 1 9 9の合成
S _ 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3, 5, 6 ーテトラフルォロ一 4一 トリフルォロメチルチオフエノ一ルにかつ、 1 —ブロモ 一 2—クロロェタンを し 8—ジブロモオクタン， （R) - ( + ) — 3—メ トキ シ一 "一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （一） - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチ ルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 1 9 9を合成した.
251 4 0 0 H z - 1 H-N R 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 8 6 - 7. 8 8 ( 1 H. m) ， 7. 7 5 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) ， 7. 6 9 ( 1 H, d , J - 6. I H x ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 H, m) , 4. 6 7 ( 1 H， q , J = 6. 4 H z ) , 3. 0 1 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 1 — 2. 6 4 ( 2 H, m) ， 1 . 2 0 - 1 . 7 0 ( 1 5 H， m) ， / z = 5 3 1 ; (実施例 3 4 7) S— 2 0 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノ一ルを 2， 3 , 5， 6 —テトラフルオロー 4一トリフル'ォロメチルチオフエノールにかつ、 1 一ブロモ 一 2—クロロェタンを 1 , 1 0—ジブロモデカン， （R) — （ + ) — 3—メ トキ シ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチ ルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S — 2 0 0を合成した. 4 0 O MH z - 1 H-N R 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 5 1 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H， d , J = 8. 3 H z ) , 7. 6 4 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 7. 4 4 - 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 0 2 ( 2 H， t , J = 7. 4 H z) ， 2. 5 0 一 2. 6 2 ( 2 H. m) , 1 . 5 4 - 1 . 6 2 ( 2 H, m) ， 1 . 4 9 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) , 1 . 0 0 - 1 . 5 4 ( 1 4ト I, m) , m/ z = 5 5 9 (実施例 3 4 8) S— 2 0 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 3 , 5 , 6 ーテ トラフルオロー 4 _トリフルォロメチルチオフエノールにかつ、 1 一ブロモ — 2 —クロロェタンを 1， 1 2 —ジブ口モドデカン， （R) ― ( + ) — 3 —メ 卜 キシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) — 1一 （ 1 一ナフチル） ェ チルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S — 2 0 1を合成した 4 0 O H ζ - ' H-N. R 8. 1 7 ( 1 Η, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 4 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 H, m) , 4. 6 4 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 0 3 ( 2 H, L , J = 7. 4 11 z ) , 2. 5 0 - 2. 6 i ( 2 H， m) , 1 . 0 - 1 . 6 3 ( 1 8 I I， m) ， 1 . 5 1 ( :5トし d , J = 6. β z ) , m/ z = 5 8 7 (実施例 349) S— 202の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5 -ジメチルチオフェノールを 2—ィソブロビ ルチオフエノールにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一"一ベンジルメチル アミンを （R) - ( + ) — 1一 （1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 202を合成した
400 VI H z - : H - N M R 8. 1 6 ( 1 H. d , j = 7. 8 H z) , 7. 8 4— 7. 87 ( 1 H， m) ， 7. 72 ( 1 H， d . J = 8. 0Hz) ， 7. 63 ( 1 H. d , J = 7. l H z) ， 7. 4 1一丁. 54 (3H， m) . 7. 23— 7. 27 (2H， m) , 7. 1 - 7. 1 6 ( 1 H, m) ， 7. 03-7. 07 ( 1 H, m) ， 4. 63 ( 1 H, q， J = 6. 5 H z ) , 3. 45— 3. 54 (1 H, m) , 3. 04 ( 2 H, t , J = 6. 2 H z ) , 8 1 ( 2 H, L , J = 6. 8 H z) , 1. 48 (2 H. d, J = 6. 5 H z ) 1. 1 9— 1. 22 (6 H, m) ， m/ z = 3493
(実施例 350) S - 203の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—イソ 7ロピ ルチオフエノールにかつ、 1—ブロモ一 2—クロ口エタンを 1， 3—ジブロモプ 口パン， （R) — （ + ) — 3—メ 卜キシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) — 1— （1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ぼ同様な方 法にて S— 203を合成した。
400 Η ζ - 1 H-NMR 8. 1 7 ( 1 Η, d， J = 7. 8 H z ) ， 7. 8 6 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 7. 73 ( 1 H， d， J = 8. 0 H z ) , 7. 63 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z) , 7. 43- 7. 5 1 ( 3 Π, m) , 7. 2 2- 7. 29 (2 H， m) , 7. 08 -7. 1 7 (2ト 1, m) ， 4. 60 ( 1 H， q , J = 6. 4 H z ) , 3. 42— 3. 50 ( i ll, m) . 2. 87-3. 00 (2 H, m) , 2. 62 - 2. 76 ( 2 H, m) , 1. 79— 1. 86 (2 H, m) , 1. 48 (3 II, d , J = 6. 4 H z ) ， 1. 1 8— 1. 22 (6 H, m) , m 7 z = 363 _
(実施例 3 1 ) S - 204の合成
S - 1の合成法にて用いた 2, 5一ジメチルチオソェ ノールを 2—ィソフ口ピ /レチオフエノ一ノレに力つ、 1 ーブロモー 2 —クロロェタンを 4 一ジブロモブ タン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — (+) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法 にて S— 2 0 4を合成した：
4 0 Ο ΜΗ ζ - 1 H-NMR 8. 1 7 ( 1 Η, d , J = 8. 0 H z ) ， 7. 8 5— 7. 8 7 ( 1 H, m) ， 7 · 7 3 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) ， 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 7. 4 4 - 7. 5 1 ( 3 H, m) , 7. 2 2 - 7. 2 7 ( 2 H. m) , 7. 0 7 - 7. 1 8 (2 H. m) ， 4. 6 1 ( 1 H. q， J = 6. 5 H z ) , 3 - 4 4 - 3. 5 3 ( 1 H, m) ， 2. 8 5 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 2. 5 1 - 2. 6 5 ( 2 H. m) ， 1 . 6 3 - 1 . 7 0 (4 H, m) , 1 . 4 8 ( 3 H. d， J = 6. 5 H z ) , 1 . 1 ( 6 H. d . J = 6. 8 H z ) , m z = 3 7 7 ;
(実施例 3 5 2 ) S - 2 0 5の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， δ—ジメチルチオフエノールを 2—ィソァロビ ノレチォフエノ一ノレに力 つ、 1 —ブロモー 2 —クロロェタンを 1， 5 —ジブロモべ ンタン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 (+ ) 一 1 一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 ◦ 5を合成した
4 0 Ο ΜΗ ζ - · H- N R 8. 1 7 ( 1 Η, d . j = 8. 0 H z ) , 7. 8 5— 7. 8 8 ( 1 Η, m) , 7. 7 3 ( 1 H, d , j = 8. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H， d . J = 7. l H z) ， 7. 4 4 - 7. 5 2 ( 3 H， m) , 7. 2 2 — 7. 2 8 ( 2 H, m) , 7. 0 8 - 7. 1 8 ( 2 H. m) ， 4. 6 1 ( 1 H . q , J = 6. 5 H z ) ， 3. 4 2 - 3. 5 3 ( 1 H, m) ， 2 - 8 5 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) . 2. 4 9 - 2. 6 2 (2 H, m) , 1 . 5 9 - 1 . 6 7 ( 2トし m) , 1 . 4 0 - 1 . 5 6 (4 H, m) , 1 . 4 8 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , 1 . 2 1 (6 H, d， J = 6. 8 li z ) , m/ z = 9 1 ,
(実施例 3 5 3) S - 2 0 6の合成
S一 1 の合成法にて用いた 2， 5 一ジメチルチオフエノールを 2 —イ ソフロヒ ルチオフエノールに力、つ、 1 ーブロモー ' 2 —クロロェタンを し 6—ジブロモへ キサン， （R) ― ( + ) — 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) - (÷) — 1— ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 206を合成した：
400 MH z -1 H-N R 8. 1 7 ( 1 H, d , J =8. OH z) , 7. 8 5— 7. 88 ( 1 H. m) . 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 64 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 7. 4 1 - 7. 52 (3 H, m) , 7. 2 1— 7. 2 9 ( 2 H， m) , 7. 09— 7. 1 7 ( 2 H， m) ， 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z) , 3. 43 - 3. 5 3 ( 1 H , m) , 2. 84 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z) ， 2. 4 9 - 2. 6 2 ( 2 H , m) ， 1. 58— 1. 66 (2 H. m) , 1. 45 - 1. 5 5 ( 2 H， m) , 1. 2 5 - 1. 4 5 (4 H, m) , 1. 4 9 (3 H， m) , 1. 2 1— 1 . 2 3 (6 H, m) , m/ z = 4 ϋ δ ,
(実施例 354) S - 2 0 7の合成
S - 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2—ィソプロヒ ルチオフエノーノレにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモへ ブタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) — 1— ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 07を合成した—
400 H ζ -1 H-N R 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) , 7. 8
5—丁. 88 ( 1 H, m) , 7. 74 ( 1 H， d, J = 8. 0 H z) , 7. 6 5 ( 1 H. d , J = 7. 1 H z ) , 7. 44— 7. 52 ( 3 H, m) , 7. 22 -
7. 2 9 ( 2 H, m) , 7. 09 - 7. 1 7 (2 H， m) ， 4. 6 3 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 3. 43 - 3. 54 ( 1ト i， m) ， 2. 8 5 (211, t , J = 7. 4 H z) , 2. 4 9 - 2. 6 2 (2 H, m) , 1. 5 7 - 1. 65 (2 H, m) , I . 3 6 - 1. 5 5 (4 H, m) , 1. 4 9 (3ト d , j = 6. 6 H z) ， 1. 25 - 1. 30 (4 H， m) , 1. 20 - 1. 5 (6 H, m) , m/ z = 4 1 9
(実施例 355) S— 2 08の合成
S一 1 の合成法にて用いた2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2—イソフロヒ ノレチオフヱノールにかつ、 1 ーブロモー ' 2—クロロェタンを 1 , 8—ジブロモォ クタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) — 1 — ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 08を合成した.：
4 0 0 V1H ζ -1 H-N R 8. 1 8 ( 1 Η, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 74 ( 1 H. d， J = 8. 0 H z ) , 7. 6 5
( 1 H， d， J = 7. I H z) , 7. 44— 7. 5 3 (3 H, m) ， 7. 2 3 - 7. 2 9 (2 H. m) , 7. 0 9 - 7. 1 7 (2 H, m) , 4. 6 3 ( 1 II, q, J = 6. 6 H z ) , 3. 4 3 - 3. 54 ( 1 H， m) , 2. 8 5 ( 2 H. t , J = 7. 4 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 2 ( 2 H . m) , 1 . 5 8 - 1 . 6 7 ( 2 H, m) , 1. 2 4 - 1. 5 2 ( 1 0 H， m) ， 1. 5 0 (3 H， d， J = 6. 6 H z ) ， 1. 2 2 ( 6 H， d , J - 6. 8 H z ) ， m/ z = 4 3 3 ;
(実施例 3 5 6) S - 2 0 9の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2. 4， 5— ト リク口ロチォフエノールに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 0 9を合成した。 4 0 OMH z - 1 H-NMR 7. 44 ( 1 H, s ) ， 7. 2 9 ( 1 H , s ) ， 7. 2 3 ( 1 H, d d， J = 8. 3 H z , J = 8. 3 H z ) , 6. 8 7— 6. 8 9 (2 H, m) ， 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 H， m) ， 3. 8 0 (3 H, s ) , 3. 7 6 ( 1 H， q, J = 6. 6 H z ) , 3. 0 3 (2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 2. 7 0 - 2. 8 5 ( 2 H, m) , 1 . 3 6 ( 3 H， d , J = 6. 6 H z ) . m / z = 38 9 , 3 9 1 :
(実施例 3 5 7) S— 2 1 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5 _ジメチルチオフエノールを 2 , 4， 5— ト リクロロチォフエノールに力つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 3—ジブ ロモフロバンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S _ 2 1 0を合成した： 4 0 0 H /. - 1 H-N R 7. 4 4 ( 1 H , s ) , 7. 3 0 ( 1 H . s ) ， 7. 2 2 - 7. 2 5 ( 1 H, m) , 6. 8 7 - 6. 9 0 (211, m) , β . 7 7 - 6. 8 0 ( 1 Η, m) , 3. 8 1 (311, s ) , 3. 74 ( i ll. q , J = 6.
5 H z ) ， 2. 9 -：) . 0 \ ( 2 I- 1 , m) , 2. 54 - 2. 7 0 (2 M, m) , 1. 7 7— 1. 8 5 ( 2ト I , m) , L . 3 6 ( 3ト I , d , J = β . 5 z ) , m / z = 403 , 405:
(実施例 358) S - 2 1 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノ一ルを 2， 4, 5— ト リ ク口コチォフエノールにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 4—ジブ ロモブタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 1 1を合成した：
40 O H z - ; H-N R 7. 44 ( 1 H, s ) , 7. 2 1 -7. 27 (2 H, m) , 6. 86 - 6. 90 ( 2 H, m) , 6. 76 - 6. 79 ( 1 Η， m) , 3. 8 1 ( 3 Η, s) , 3. 72 ( 1 II, q , J = 6. 6 H z) , 2. 86-2. 9 1 (2 Η, m) , 2. 43 - 2. 58 (2 Η, m) , I . 58— 1. 76 (4 Η, m) ， 1. 34 (3 Η, d， J = 6. 6 Η ζ ) . m/ ζ =4 1 9, 42 1 - (実施例 359) S - 2 1 2の合成
S— ] の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 4, 5— ト リクロロチォフエノールにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 5—ジブ ロモベンタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 1 2を合成した.」 40 OMH ζ H-NMR 7. 44 ( 1 Η, s ) ， 7. 2 1 -7. 26 ( 2 H, m) , 6. 87-6. 90 ( 2 H . m) ， 6. 76 - 6. 79 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s) , 3. 72 ( 1 H, q， J = 6. 6 H z ) , 2. 89 (2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 41 -2. 55 ( 2 H , m) , 1. 64- 1. 71 ( 2 H, m) , 1. 43 - 1. 56 (4 H, m) , 1. 35 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) , m/' z = 43 1 , 433,
(実施例 360) S-2 1 3の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエ ノールを 2， 4, 5— ト リクロロチオフエノ一ルにかつ、 1ーブロモー 2—クロロェタンをし 6—ジブ 口モへキサンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— '2 1 3を合成した 400 ΜΗ ζ H-NMR 7. 44 ( 1 Η, s) , 7. 1 - 7. 26 (2 H, m) , 6. 87 - 6. 90 (2 H， m) , 6. 76 - β . 79 ( 1 Η， m) ， . 8 1 (31-1, s ) , :5. 72 ( 1 Η, q , J = β . 61【； i) , 2. 8 (2 ί 1, L , J = 7. 3 i 1 ζ ) , . 39-2. 5 Λ ' m) , 1. 63 - 1.
7 1 (211, m) , 1. 28 - 1. 52 ( β Η, m) , 1. 4 ( 11 , d , J 8 7 ( 2 H, L , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 1 - 2. 64 (2 H, m) , 1. 2
5— 1. 70 ( 1 0 H, m) , 1. 5 3 ( 3 H, d, J = 6. 4 H z ) , m/ z = 42 3, 4 2 5；
(実施例 3 6 6) S - 2 1 9の合成
S— 1 の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 2, 4， 5—ト リクロロチォフエノールに力つ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 8—ジブ ロモオクタン， （R) — （十） _ 3—メ トキシーひ 一ベンジルメチルァミンを、 (R) 一 （ + ) — 1— （1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同 様な方法にて S— 2 1 9を合成した：
400 H z -' H-N R 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8
6 - 7. 8 9 ( 1 H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 一に 6 8 ( 1 H ' b s ) ， 7. 45 - 7. 5 3 (3 H. m) ， 7. 44 ( 1 H , s) , 7.
24 ( 1 H, s) , 4. 6 7 ( 1 H, b s) , 2. 88 ( 2 H, 1. J = 7. 3 H z) , 2. 5 1—2. 64 ( 2 H, m) , 1. 2 3— 1. 7 1 ( 1 5 H, m) , m/ z =493, 495,
(実施例 3 6 7) S - 2 2 0の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシー 2—メルカプトベンゾチアゾ一ルにカつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモブロハンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 2 0を合成 したつ m/ z = 402 ;
(実施例 3 68) S— 2 2 1の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシ一 2一メルカプ卜べンゾチアゾ一ルにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロエタンを 1， 4—ジブロモブタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 2 1を合成し た.〕
400 MM z - 1 I1-NMR 7. 7 1 ( 1ト d , J = 8. 8 [ [ z ) , 7. 2 0 - 7. 24 (211, m) . 6. 98 ( I II, d d， J = 9. ϋ I [ z , J = . 4 II z ) , β . 8 7-6. H 9 (2ト 1， m) , 6. 7 7 ( i ll, d d d, J = 8. 0 H z， J = 2. 4 H z , J = 1. 0 H z) ， 4. 0 β ( 2 II, q , J = . 9 H z ) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 2 8 ( 2 H， t , J = 7. 5 H z ) , 2. 4 5 - 2. 6 1 ( 2 H, m) , 1. 7 5 - 1 . 8 8 ( H , m) . 1 . 5 8 - 1 . 70 ( 2 H, m) ， 1. 44 (3 H， t , J = 7. 5 H z ) , 1. 5 ( 3 H, d， J = 6. 9 H z ) , m/ z = 4 1 6 ;
(実施例 3 6 9) S - 2 2 2の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシ一
2—メルカプトベンゾチアゾールにかつ、 】 ーブロモー 2—クロ口エタンを 1，
5—ジブロモベンタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 2 2を合成 した：
40 0 H z -1 H-NMR 7. 2 3 ( 1 11, d . J = 8. 8 H z ) , 7. 2 0— 7. 2 5 (2 H， m) , β . 9 9 ( 1 H. d d， J = H . 8 H z , J = 2. 4 H z ) , 6. 8 7 - 6. 9 0 ( 2 H, m) , 6. 7 6 - 6. 7 7 ( I H. m) , 4. 0 3— 4. 1 1 (2 H， m) ， 3. 8 1 ( 3 H' s ) , 3. 7 2 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) ， 3. 2 7 (2 H， t , J = 7. 6 H z ) , 2. 4 1 - 2. 5 4 (2 H, m) , 1. 74 - 1 . 8 2 (2 H, m) , 1. 4 1 — 1. 5 6 (4 H, m) ， 1. 44 ( 3 H, t , J = 6. 8 H z ) ， 1. 3 4 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 4 3 0 ;
(実施例 3 7 0) S - 2 2 3の合成
S一 1の合成法にて用いた 2, 5一ジメチルチオフヱ /—ルを 6—ェ キシ一 2—メルカブトべンゾチアゾールにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1，
6—ジブ口モへキサンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 2 3を合成 した：
40 0 MH z -1 H-NMR 7. 7 3 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 2 0— 7. 2 5 (2 Η， m) , 6. 9 9 ( I Η, d d , J = 8. 8 Η ζ , J = 2. 4 Η ζ ) , 6. 8 8 - 6. 9 0 ( 2 Η, m) , β . 7 7 ( 1 ト I, d d d , J = 8.
3 H z , J = 2. 4 H z , J = 1 . 0 H z) ， 4. 0 6 (2 H， q , J = 7. 0 H z) , 3. 8 1 ( 11 , s ) ， ： i . 7 ) ( 1 11, q , J = B. 0 II z ) , 3. 2 7 (211， i , J = 7. ： Π 1 /, ) , '2. 4 0 - 2. 5： i ( 2 11， m) , 1 . 7
4— 1 . 8 1 (2 H, m) , 1 . 5 - 1 . Γ) :5 ( 6卜し m) , ！ . 44 CMl,
26-t = 6. 6 H z ) , m/ z = 44 5 , 44 7,
(実施例 3 6 U S - 2 1 4の合成
S— 1 の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4， 5— 卜 リクロロチ.オフエノ一ルに力つ、 】 一プロモー 2—クロロェタンを 1， 7 _ジブ ロモヘプタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 1 4を合成した 4 0 OMH z - Ή- MR 7. 44 ( 1 H, s ) , 7. 2 1 - 7. 2 6 (2 I I, m) , 6. 8 7 - 6. 9 1 ( 2 H， m) , 6. 7 6 - 6. 8 0 ( 2 Η, m) , 3. 8 1 ( 3 Η. s ) . 3 - 7 3 ( 1 Η, q , J = 6. 6 Η ζ ) . 2. 8 9 (2 ト I' t , J = 7. 3 Η ζ) ， 2. 3 9 - 2. δ 3 (2 Η, m) ， 1. 64— 1. 7 1 ( 2 Η. m) . 1. 3 9— 1 . 4 8 (4 Η, m) , 1. 2 5— 1. 3 7 (6 Η， m) ， 1 . 5 ( 3 Η, d , J = 6. 6 Η ζ ) , m/ ζ = 4 5 9 , 4 6 1 , (実施例 3 6 2) S - 2 1 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4， 5— ト リクロロチ才フエノーノレに力つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 8—ジブ ロモオクタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 1 5を合成した 400 MH z H-NMR 7. 4 4 ( 1 H, s ) , 7. 2 5 ( 1 H, s ) ， 7. 2 4 ( 1 H, d d , J = 8. Ο Η ζ , J = 8. 0 Η ζ ) , 6. 8 7 - 6. 9 0 (2 Η， m) , 6 - 7 6 - 6. 7 9 ( 1 Η, m) , 3. 8 1 ( 3 Η. s ) , 3. 7 3 ( 1 Η. q, j = 6. 6 H z ) , 2 - 8 9 ( 1 M, t , J = 7. 3 H z) ， 2. 3 8 - 2. 5 2 (2 H. m) , 1. 6 4 - 1 . 7 1 (2 H， m) , 1 - 4 0 - 1. 5 0 (4 H. m) , に 3 5 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) , 1 . 2 5— 1. 3 5 ( β H, m) , m/ z = 4 7 3. 7 3 5 :
(実施例 3 6 3) S - 1 6の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4， 5— ト リクロロチ才フエノールに力、つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 3—ジブ ロモフロハン， （R) — （ + ) 一 3—メ トキシ一 u—ベンジルメチルァミンを、
(R) - - I - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほほ'同 様な方法にて S— : 1 6を合成した.
4 0 () M!-ί z — ' H— N M R 8. 2 0 ( I ト1， d， J = 8. 0 H z ) ， 7. 8
261 5 — 7. 8 8 ( 1 I I, m) , 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) ， 7. 6 4 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 2 ( 3 H. m) , 7. 4 3 ( 1
H, s ) ， 7. 2 9 ( 1 II, s ) , 4. 6 3 ( 1 H， q , J = 6. 5 H z ) , 2. 9 0 - 3. 0 5 ( 2 11. m) , 2. 6 4 - 2. 8 0 ( 2 H， m) , 1 . 8 1 - 1 . 8 9 ( 2 H, m) , 1 . 5 2 ( 3 H, d , J = 6. 5 H z ) , m/ z = 4 2 3 , 4 2 5
(実施例 3 6 4) S - 2 1 7の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5 —ジメチルチオフエノールを 2. 4 , 5— ト リクロロチォフエノールに力、つ、 L 一ブロモ一 2 —クロロェタンを 1 , 6—ジブ 口モへキサン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシー α —ベンジルメチルァミンを、 (R) — （ + ) — 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同 様な方法にて S— 2 1 7を合成した.
4 0 Ο Η ζ - 1 H - N R 8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8
6— 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 6 6 ( 1 H, d， J = 6. 8 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 H, m) , 7. 4 4 ( 1
H, s ) , 7. 2 3 ( 1 H. s ) , 4. 6 5 ( 1 H. q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 6 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 1 - 2. 6 6 ( 2 H, m) ， 1. 3 0— 1 . 7 3 ( 8 H, m) , 】 . 5 2 ( 3 H, d , J = 6. 6 H /. ) , m/ z = 4 6 5 , 4 6 7—
(実施例 3 6 5) S - 2 1 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5 —ジメチルチオフエノールを 2 , 4 , 5— ト リクロロチオフエノ一ルに力、つ、 1ーブロモー 2 —クロロェタンを 1， 7—ジブ ロモヘプタン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ペンジノレメチルァミンを、 ( R) 一 （ + ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同 様な方法にて S _ 2 1 8を合成した，
4 0 Ο ΜΗ ζ - 1 H - N 8. 1 7 ( 1 Η, d , .1 = 8. 3 H ζ ) , 7. 8 6 - 7. 8 8 ( L トし m) , 7. 7 5 ( 1 I I, d， J = 8. 3 [ [ z ) , 7. 6 8 ( 1 I i , d， ！ = 6 I I /. ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 11, m) , 7. 4 3 ( 1 I I, s ) , 7. 2 4 ( I I I, s ) ， 4. 6 6 ( i l l, q , J = β . 4 I [ -/ ) , 2 -
26^ t， J = 7. O H z) , 1. 3 5 (3 H, d， J = 6. 0 H z ) z = 44
4 ,
(実施例 3 7 1 ) S - 2 2 4の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5 _ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシー 2—メルカプトべンゾチアゾ一ルにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1 ,
7—ジブ口モヘアタンにそれぞれ変換し、 ：ま'ぼ同様な方法にて S— 2 2 4を合成 した
4 0 O H z -1 H-N R 7. 7 2 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 7. 2
5 ( 1 H, d d , J = 6. 9 H z， J = 6. 9 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, d , J = 2. 4 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d d， J = 9. 0 H z , J = 2. 4 H z ) ,
6. 7 8 - 6. 8 2 ( I II, m) ， 4. 0 6 ( 3 H, q, J = 7. 0 H z ) ， .
8 2 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 - 3. 8 5 ( 1 H, m) ， 3. 2 7 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z) . 2. 4 3 - 2. δ 6 ( H. m) , 1. 7 3 - 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 1 8 - 1. 5 7 ( 1 1 H, m) , 1. 44 ( 3 H, t , J = 7. O H z ) ， / 2 = 4 5 8:
(実施例 3 7 2) S - 2 2 5の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシ一 2—メルカブトべンゾチアゾ一ルにかつ、 1 一ブロモ一 2―クロロエタンを 1， 8—ジブロモオクタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて s— 22 5を合成 したつ
40 OMH z -! H-NMR 7. 2 3 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2 1 — 7. 2 4 ( 2 H, m) ， 6. 9 9 ( 1 H， d d， J = 8. 8 H z , J = 2.
7 H z ) , 6 - 8 7 - 6. 9 1 (2 H, m) , 6. 7 6 - 6. 8 0 ( 1 H, m) , 4. 0 6 ( 2 H. q, J = 7. 0 II z ) , 3 - 8 1 (311, s ) , 3. 7 δ ( 1 H, q, J = 6. 6 H z ) , . 2 8 (2 H， t , J = 7. 3 H z ) , 1 - 9 9 - 2. 5 3 (2トし m) , 1 . 74— 1. 8 1 (2 H， m) ， 1. 2 4 - 1. 4
8 ( 1 O H. m) , 1 . 44 ( ϋ f [, L , J = 7. 0 ί I z ) , 1. 7 ( 3 II, d， J = 6. 6 H /. ) , m/ z = 4 7 2
(実施例 3 7 3) S - 2 2 βの合成 S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシー 2—メルカブトべンゾァゾールに、 かつ （R) — ( + ) — 3—メ トキシー α—ベ ンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミンに それぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 2 6を合成した。 m/ ζ = 408, (実施例 3 74) S - 2 2 7の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシ一 2—メルカブトベンゾァゾールに力、つ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 3 一ジブロモプロパン， （R) — （ ） 一 3—メ トキシー ひ一べンジルメチルアミ ンを、 （R) ― (十） 一 1. — ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 2 7を合成した： m/z -42 2-.
(実施例 3 75) S - 2 2 8の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフヱノールを 6—エトキシ一 2—メルカブトベンゾァゾ一ルに力 つ、 1—ブロモー 2—クロロェタンを 1， 4 —ジブロモブタン， （R) — （ ） 一 3—メ トキシー ひ 一ベンジルメチルァミン を、 （R) — （ + ) — 1 — （ 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほ ぼ同様な方法にて S— 2 2 8を合成した.:，
40 O H z一1 H— NMR 8. 1 8 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 8 4— 7. 88 ( 1 H, m) ， 7. 7 3 ( 1 H, d. J = 8. 3 H z) , 7. 70 ( 1 H, d， J = 9. 0 H z) , 7. 65 ( 1 H, d， J = 7. 1 11 z ) , 7. 44 - 7. 5 2 (3ト m) ， 7. 2 0 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z ) , 6. 9
7 ( 1 H. d d, J = 9. 0 H z . J =2. 4 H z) , 4. 63 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z) , 4. 05 (2 II , q, J = 7. 0 H z ) , 3. 2 8 (2 H， d t, J = 9. 2 H z, J = 1. 2 II z ) , 2. 5 5 - 2. 6 9 (2 II, m) , I .
8 1 - 1. 90 (2 H， m) , 1. 63— 1. 72 (211, m) , 1. 50 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z ) , 1. 43 (311, t , J = 7. 0 H z ) , m/ z =
436 ;
(実施例： 5 76) S— 22 9の合成
S― 1 の合成法にて用いた' 2, 5—ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシー 2—メルカフ'卜ベンゾァゾ一ルに力1つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを し 5 法にて S— 2 38を合成した
400 H z―' H-N R 8. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) , 7. 8
5— 7. 88 ( 1 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H, d， j = 8. 0H z) ， 7. 64 ( 1 H， d, J = 6. 8 H z ) , 一に 44 - 7. 53 ( 3 H , m) , 7. 2 3— 7. 2 6 ( 1 H， m) ， 一に 1 4 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z ) , 一に 03 ( 1
H, d d, J = 8. 6 H z , J = 2. 4 H z) , 4. 63 ( 1 H, q, J = 6.
5 H z ) , 2. 8 7 (2 H. t， J = 7. 3 H z ) , 2. 5 】 — 2. 64 (2 H, m) , 1. 6 8 ( 1 ト t t , J = 7. 3 H z , J = 7. 3 H z) , 1. 30-
I . 5 6 (6 H, m) . 1. 5 0 (3 H, d， J =6. 5 H z) , m/ z - 43 l：
(実施例 3 8 6) S— 2 39の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2 , 5—ジクロ ロチオフエノ一ルに力、つ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 7—ジブロモへ ブタン， （R) — (-) 一 3—メ トキシーひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) — 1一 （ 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S _ 2 3 9を合成した-
40 OMH z -1 H-N R 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z) , 7. 8 6 - 7. 88 (1 H， m) ， 7. 75 ( 1 H， d, J = 8. 0 H z ) ， 7. 70 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) , 7. 45 - 7. 53 ( 3 H' m) , 7. 2 3 ( 1 H， s) ， 7 - 1 4 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 7. 03 ( 1 H， d , J = 2. 4 H z, J = 6. 3 H z ) , 4. 68 ( 1 H, q , J = 6. 4 H z ) , 2. 8 7 (2 H, t , J = 7. 3 H z) , 2. 50- 2. 6 5 (2 H, m) , 1. 6
6 (2 H, t t， J = 7. ：5 H z , 7. 3 M z ) , 1. 5 5 ( 3 H , d， J = 6. 4 H z) , 1. 05 - 1 . 60 (8 H, m) , m/ z = 44 5
(実施例 38 7) S— 240の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2, 5—ジクロ ロチォフエノールに力、つ、 t ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 8—ジブロモォ クタン， （R) ― (十） 一 3—メ 卜キシー "一ベンジルメチルァミンを、 （R) — ( + ) —〖— （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほば同様な方
271 法にて S— 2 4 0を合成した，
4 0 0 Η ζ一 1 H- NMR 8. 1 6 ( 1 Η, d， J = 8. 3 U z ) , 8. 8
5 — 8. 8 8 ( 2 Η, m) , 7. 7 5 ( 1 H, d . J = 8. 3 H z) ， 7. 7 0 ( 1 H, d , J = 7. 1 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 4 ( 3 H， m) , 7. 2 4 ( 1 H， s ) , 7. 1 4 ( 1 H. d， J = 2. 4 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H. d d， J = 8. 5 H z , J = 2. 4 H z ) , 4. 6 9 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 2. 8 6 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 2. 5 1 - 2. 6 5 ( 2 11. m) , 1 . 6
6 ( 2 H， t t , J = 6. 8 H z , J = 6. 8 H z ) ， 1 . 5 5 ( 3 H, d， J = 6. 5 H z) ， 1 - 0 3 - 1 . 5 5 ( 1 0 li, m) , m/ z = 4 5 9 , (実施例 3 8 8) S— 2 4 1の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， δ一ジメチルチオフエノールを 4— トリフル才 ロメ トキシチオフエノ一ルにかつ、 （R) — （ + ) — :3—メ トキシ一ひ一べンジ ルメチルァミンを （R) - (÷) - \ - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞ れ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 4 1を合成した： m/ ζ - 3 9 10
(実施例 3 8 9 ) S— 2 4 2の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4 _ トリフルォ ロメ トキシチォフエノールに力つ、 1 —ブロモ一 2 —クロロェタンを 1， 3—ジ ブロモプロパン， （R) — （ + ) — 3—メ 卜キシ一"一ベンジルメチルァミンを、 (R) - ( + ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同 様な方法にて S— 2 4 2を合成した-、
4 0 O MH z - ' H-NMR 8. 1 6 - 8. 2 0 ( 1 H, m) ， 7. 8 2— 7. 8 9 ( 1 H， m) , 7. 7 4 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, d , J = 6. 6 H z ) , 7. 4 4—丁. 5 2 ( 3 I -i , m) , 7. 2 7 — 2. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 0 8 - 7. 1 1 ( 2 11, m) , 4. 6 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 8 — 3. 0 5 ( 2 li, m) , 2. 6 1 — 2. 7 6 ( 2 H, m) , I . 7 7 - 1 . 8 5 ( 2 H, m) , 1 . 4 9 ( 3 11, d , J = 6. β 11 z ) , m / z = 4 0 5
(実施例 3 9 0) S - 2 4 :W)合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノー'レを 4 ― トリフルォ
272 一ジブロモベンタン， （R) ― ( + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルアミ ンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 2 9を合成した、.
4 0 0 Η ζ -1 H- R 8. 1 7 ( 1 Η, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 3— 7. 8 8 ( 1 H, m) ， 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z ) , 7. 7 2 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 64 ( 1 H, d , J = 7. 3 H z) ， 7. 44 - 7. 5 2 ( 3 II, m) , 7. 2 0 ( I H, d， J = 2. 4 H z ) ， 6. 9 8 ( 1 H, d d， J = 9. 0 H z， j = 2. 7 H z ) . 4. 6 2 ( 1 H, q , J = 6. 5 H z ) , 4. 0 6 (2 H, q , J = 7. 0 H z ) , 3. 2 7 (2 H， t， J = 7. 3 H z) ， 2. 5 2 - 2. 6 5 (2 H, m) , 1. 7 0 - 1. 8 2 (2 H, m) , 1. 4 9 ( 3 H, d， J = 6. 5 II z ) , 1 . 4 4 ( 3 H, t， J = 7. 0 H z ) ， 1. 4 1 — 1 . 6 0 (4 H， m) ， m/ z = 4 5 0 :
(実施例 3 7 7) S— 2 3 0の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシ一 2—メルカプトベンゾァゾ一ルにかつ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1， 6 —ジブ口モへキサン， （R) ― ( + ) _ 3—メ トキシー α—ベンジルメチルアミ ンを、 （R) - ( + ) — 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 3 0を合成した-
4 0 0MH 2 -1 H-NVIR 8. 1 7 ( 1 Η, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 2 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 1 - 7. 7 5 (2 H. m) . 7. 6 6 ( 1 H， d， J = 7. 0 H z ) , 7. 4 1 - 7. 5 3 (3 H， m) ， 7. 2 0 ( 1 H. d， J = 2. 7 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H， d d， J - 8. 8 H z , J = 2. 7 H z ) , 4. 6 4 ( 1 M, q , J = 6. 4 H z ) , 4. 0 5 ( 2 H, q , J = 7. 0 [ I z ) ,
3. 2 6 ( 2 H, t . J = 7. 3 H z ) , 2. 5 0 - 2. 6 4 ( 2 M. m) , 】 . 7 3 - 1. 8 1 (2 H, m) , L . 3 0 - 1. 5 5 ( 6ト i， m) , 1. 5 1 ( 3
H， d， J = 6. 4 H z ) , 1. 4 3 (3 H, l , J = 7. 0 H z ) , m/ z =
4 6 4
(実施例 3 7 8) S - 2 3 lの合成
S一 1 の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 6—ェ卜キシー
267 2—メルカブトベンゾァゾ一ルに力、つ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 7 —ジブロモへブタン， （R) — （丄） 一 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルアミ ンを、 （R) — （ + ) — 1· — （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ぼ同様な方法にて S— 2 3 1を合成した.
4 0 0 H z -1 H-NMR 8. I 5 ( 1 H， d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8 6— 7. 8 8 ( 1 H， m) , 7. 7 2 - 7. 丁 8 (2 H, m) , 7. 7 2 ( 1 H， d . j = 9. 1 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 5 ( 311. m) ， 6. 9 8 ( 1 H, d d , J = 8. 8 H z . J = 2. 4 H z ) 4. 7 2 ( 1 H. q . J = 6. 4 H z ) ， 4. 0 5 ( 2 H， q， J = 7. 0 H z ) 3. 2 5 ( 2 II, t . j = 7. 3 H z ) , 2. 5 2 - 2. 6 6 ( 211. m) . 1 6 4 - 1. 8 2 ( 2 H. m) , 1 . 5 9
( 311, d , J = 6. 4 H z ) , 1 . 4 3 ( 311 ： . J = 7. 0 H z ) ， 1.
0 3— 1. 6 8 (8 H, m) ， m/ z = 4 7 8.
(実施例 3 7 9) S - 2 3 2の合成
S - 1の合成法:こて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 6—ェトキシー 2—メルカプトべンゾァゾ一ルにかつ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 8 —ジブロモオクタン， （R) — （一） 一 3—メ トキシー α—べンジルメチルアミ ンを、 （R) - (十） 一 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 3 2を合成した
4 0 0 VIH ζ— 1 H— NMR 8. 1 6 ( 1 Η, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 6— 7. 8 8 ( 1 Η, m) , 7. 6 8 - 7. 7 6 ( 311, m) ， 7. 4 5— 7.
5 3 (3 H, m) , 7. 2 1 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 6. 9 8 ( 1 H, d d, J = 8. 8 H z , J = 2. 4 H z ) , 4 · 6 7 ( 1 H, q , J = 6. 4 H z) , 4. 0 6 ( 2ト【， q , J = 7. 0 H z ) , ] . 2 7 ( 2 H , t , J = 7. 4 H z ) , 2. 5 1 - 2. 64 ( 211, m) ， 1 . 6 9 - 1 . 8 0 ( H , m) , l . 54 ( 3 H, d . j = 6. 4 H z ) ， 1 . 4： J ( 3 H , t , J = 7. 0 H z ) 1 . 2 0 - 1 . 6 0 ( 1 011, m) ， m/ z = 4 9 2
(実施例 3 8 0) I — : : の合成
S— 1 の合成法にて用いた , 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4—ジクロ ロチオフエノ一ルにかつ、 （ R) 一 ( + ) —： —メ トキシ一 "一べンジルメチル
268 アミンを （R) — （ + ) — 1 — ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 3 3を合成した.， m/ z = 3 7 5 ,
(実施例 3 8 1 ) S— 2 34の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフヱノ一ルを 2. 4—ジクロ ロチォフエノールに力、つ、 1 ーブロモー 2 _クロロェタンを 1， 3—ジブロモプ ロハン， （R) — ( + ) 一 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) — 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 3 4を合成した-
4 0 0 MH ζ -1 H-NMR 8. 1 8 ( 1 Η, d， J - 7. 6 H z ) , 7. 8 4 - 7. 8 9 ( 1 H, m) ， 7. 7 4 ( 1 H. d， J = 8. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 6 (3 H, m) , 7. 34— 7. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 3 3 - 7. 34 (2 H， m) , 4. 6 2 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z) ， 2. 8 8 - 3. 04 ( 2 H, m) , 2. 6 3 - 2. 7 8 ( 2 H， m) , 1. 7 9 - 1. 8 7 ( 2 H, m) . 1. 5 0 ( 3 H, d , J = 6. 6 H z) , m/ z = 3 8 9 :
(実施例 3 8 2) S - 2 3 5の合成
S— ].の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 4—ジクロ ロチォフエノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 4—ジブロモブ タン， （R) — ( + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — (卞） 一 1一 （1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほほ'同様な方法 にて S— 2 3 5を合成した：
40 0.VIH ζ II -N R 8. 1 8 ( 1 Η, d， J = 8. 0 H z ) , 丁. 8 6 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, b s) , 7. 6 7 ( 1 H. b s ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 H, m) ， 7. 3 5 - 7. 3 6 ( 1 H， m) ， Ί . \ 3 - 7. 1 4 ( 2 H, m) , 4. 6 1 - 4. 6 9 ( 1 H, m) , 2. 84 - 2. 8 9 ( 2 H， m) , 2 - 5 2 - 2. 6 8 (2 H, m) , 1 . 4 8 - 1. 7 3 ( 7ト i， m) . m/ z = 4 0 3 ,
(実施例: 8 3) S— 2 3 fiの合成
S _ lの合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを： , 4—ジクロ
269 ロチオフエノ一ルに力、つ、 1ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 5—ジブロモへ ンタン， （R) ― (丄） 一 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — (+ ) — 1一 （ 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 236を合成した.
40 Ο Η ζ― 1 H-NMR 8. 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8 6 - 7. 88 ( 1 H. m) , 7. 75 (111， d , J = 8. 3 H z ) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) ， 7. 45 - 7. 53 ( 3 H, m) , 7. 35- 7. 37 (1 H， m) , 7. 14- 7. 1 6 ( 2 H, m) , 4. 64 ( 1 H, q , J =6. 4Hz) ， 2. 87 (2H， t， J = 7. 3 H z) , 2. 5 1 -2. 6 4 (2ト1， m) , 1. 60 - 1. 68 (2 H, m) , 1. 42 - 1. 58 (4H, m) , 1. 5 1 (3 H, d， J = 6. 4 H z ) , m/ z = 4 1 7 _
(実施例 384) S - 237の合成
S— 1の合成法にて用いた 2. 5—ジメチルチオフエノールを 2， 5—ジクロ ロチオフエノ一ルにかつ、 1—ブロモー 2—クロロェタンを 1, 3—ジブロモプ ロバン， （R) ― (十） 一 3—メ トキシ一ひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) - (+ ) — 1— (1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 237を合成した..，
40 OMH z - 'H-NMR 8. 20 ( 1 H, d , J = 8. OH z) ， 7. 8 4一 7. 87 ( 1 H , m) , 7. 74 ( 1 H, d, J = 8. OH z) , 7. 66 (1 H， d, J = 7. 1 H z) , 7. 44- 7. 52 (3 H, m) ， 7. 19— 7. 25 (2 H, m) . 7. 03 ( 1 H， d d， J =8. 5 Hz, J = 2. 4 H z) , 4. 62 ( 1 H, q , J =6. 6H z) , 2. 90 - 3. 06 (2 H， m) , 2. 62 - 2. 80 (2 H, m) , 1. 86 ( 2 H, t t， J = 7. OH z, J =7. OH z) , 1. 50 (3 H, d , J = 6. β H z ) , m/ z = 389 ; (実施例 385) S - 238の合成 -
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2， 5—ジクロ ロチオフエノ一ルにかつ、 I—ブロモー 2—クロロェタンを 1， 6—ジ" 7"ロモへ キサン， （R) — （卞） 一 3—メ 卜キシー α—ベンジルメチルァミンを、 （Κ) - (+ ) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方
270 ロメ トキシチォフエノールに力、つ、 1—ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 7—ジ ブロモへブタン， （R) ― ( + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 (R) — (÷) ー 1一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同 様な方法にて S— 24 3を合成した：
40 0 VIH ζ - 1 H-N R 8. 1 0 ( 1 Η, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 7 8 - 7. 8 1 ( I II, m) ， 7. 6 6 ( 1 H, d , J = 8. 3 H z ) , 7. 5 7 ( 1 FI. d, J = 6. 8 H z) . 7. 3 7— 7. 45 (3 H, m) , 7. 2 1— 7. 24 ( 2 H. m) , 7. 03— 7. 05 ( 2 H, m) ， 4. 5 5 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) , 2. 80 (2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 4 1 - 2. 5 5 ( 2 H， m) , 1. 4 9— 1. 5 7 ( 2 H, m) , 1. 1 8 - 1. 4 5 (8 H, m) ， 1. 4 2 ( 3 H . d , J = 6. 6 II z ) , m/ z = 46 1 -.
(実施例 39 1 ) S - 244の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4— リフルォ ロメ トキシチ才フエノーノレに力つ、 1一ブロモ一 2—クロロェタンを 1 , 8—ジ ブロモオクタン， （R) — ( + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 (R) 一 （ + ) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同 様な方法にて S— 244を合成したリ
4 00 ΜΗ τ一 1 Η一 MR 8. 1 7 ( 1 Η. d , J = 8. 3 H z ) , 7. 8
5— 7. 88 ( 1 H, m) ， 7. 74 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ) , 7 - 6 5 ( 1 H, d , j = 7. 1 H z) ， 7. 44— 7. 5 3 (3 H, m) ， 7. 28—
7. 3 3 (2 H. m) ， 7. 1 0— 7. 1 3 (2 H, m) , 4. 64 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z ) , 2. 8 7 (2 H, ι , J = 7. 4 H z) , 2. 49— 2. 6 2 ( 2 H， m) , 1. 5 6 - 1. 6 5 (2 H, m) , 1. 4 6 - 1. 55 (2 H, m) , 1. 50 (3 H, d , j = 6. 6 H z ) , 1. 33 - 1. 4 2 (2 H， m) , 】 . 2 3— 1. 30 ( 6 H. m) ， m/ z = 4 7 δ .
(実施例 3 92) S - 245の合成
S - 1の合成法にて用いた 2, 5一ジメチルチオフエノールを' 2—クロ口ベン ジルメルカフタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— '24 5を合成した
400 H z - Ί i - N MR 7. - 7. 38 ( Ml, m) ， 7. 2 8 - 7. 3 1 ( 1 H， m) , 7. 4 7— 7. 2 6 ( 3 H, m) , 6. 8 7 - 6. 8 8 (2 H, m) . 6. 7 8 ( 1 H, d d d , J = 8. 1 H z , J = 2. 4 H z , J = 1. 0 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 7 ( 2 H, s ) , 3. 7 0 ( 1 H. q , J = 6. 5 H z) , 2. 5 7 - 2. 7 3 (4 H, m) , 1. 3 3 (3 H, d. J = 6. 5 H z ) , m/ z = 3 3 5
(実施例 3 9 3) S— 2 4 6の合成
S - 1 の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2—クロロベン ジルメルカプタンに力、つ、 1 —ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 3—ジブロモブ 口パンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 4 6を合成した,
40 O H z - 1 H-N R 7. 3 2 - 7. 3 7 (2 H' m) , 7. 1 4 - 7. 2 5 (3ト！， m) ， 6. 8 6 - 6. 8 8 (2 H， m) ， 6. 7 7 ( 1 H , d d d , J = 8. 3 H z , J = 2. 7 H z , J = 1 . 0 H z ) , ：う . 8 0 (5 H, s) ， 3. 7 1 ( 1 H, q , J = 6. 6 H z) , 2. 44 - 2. 6 1 (4 H， m) , 1. 7 0 - 1. 7 8 ( 2 H, m) ， 1. 3 2 (3 H, d , J = 6. 6 H z) , m/ z = 34 9,
(実施例 3 94) S— 2 4 7の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—クロロベン ジルメルカブタンにかつ、 1 —ブロモー 2—クロ口エタンを 1 , 5—ジブロモへ ンタンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 4 7を合成した。
4 0 OMH z - ! H-N R 7. 3 2 - 7. 3 6 ( 2 H, m) , 7. 1 4 - 7. 2 7 ( 3 H, m) , 6. 8 8 - 6. 8 9 (2 H， m) ， 6. 7 6 - 6. 7 9 ( 1 Η， m) , 3. 8 1 ( 3 Η , s ) , 3. 8 0 ( Η, s ) , 3. 7 3 ( 1 Η, q , J = 6. 6 Η ζ) , 2. ：3 8 - 2. 5 1 (4 Η, m) , 1 . 3 0 - 1. 6 0 ( 6 Η, m) , 1 , 3 5 (3 Η, d , J = 6. 6 Η ζ ) , m/ ζ = 3 7 7 _
(実施例 3 9 5) S - 4 8の合成
S一 1 の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 2—クロロベン ジルメルカブタンに力、つ、 L —ブロモー 2—クロロェタンを し 6—ジブロモへ キサンにそれぞれ変換し、 ほほ'同様な方法にて S— ' 2 4 8を合成した
400 MM z - 1 H - N M R 7. ： } - 7. 3 6 ( 2 H, m) , 7. 1 4 - 7.
271 2 7 ( 3 H, m) , 6. 8 7 - 6. 9 0 ( 2 H, m) ， 6. 74 - 6. 7 9 ( 1 ト I， m) ， 3. 8 1 ( 5 H, s) ， 3. 7 2 ( 1 H, q . J = 6. 6 H z ) , 2.
3 7 - 2. 5 1 (4 H, m) , 【. 5 6 (2 H， t t , J = 7. 3 H z , j = 7.
3 H z ) , 1. 40 - 1. 4 9 (2 H, m) , 1. 2 0 - 1 . 3 8 (4 H, m) , 1. 34 (3 H, d, J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 9 1 :
(実施例 3 9 6) S— 2 4 9の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフヱノールを 2—クロ口ベン ジルメルカプタンにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一 a—べンジルメチル アミンを、 （R) — ( + ) — 1 — （ 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換 し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 4 9を合成した」
40 OMH z - 1 H-NV1R 8. 1 6 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8 5 - 7. 8 7 ( 1 H. m) , 7. 74 ( 1 H. d， J = 8. 3 H z ) , 7. 6 5
( 1 H, d， J = 6. 8 H z) , 7. 44 - 7. 5 3 ( 3 H, m) , 7. 2 4— 7. 34 (2 H, m) , 7. 1 3— 7. 1 8 ( 2 H, m) , 4. 6 0 ( 1 II， q， J = 6. 6 H z ) , 3. 7 7 (2 H， s) ， 2. 6 3 - 2. 7 8 (4 H, m) ， 1. 48 (3 H， d , J = 6. 6 H z ) ， m/ z = 3 5 5 ,
(実施例 3 9 7) S— 2 5 0の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 2—クロ口ベン ジルメルカブタンにかつ、 1—ブロモー 2—クロロェタンを 1 , 3—ジブロモフ 口パン， （R) ― (十） 一 3—メ トキシーひ一ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 (+ ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 5 ϋを合成した：
4 0 0ΜΗ 7. - 1 H-NMR 8. 1 6 ( 1 Η, d， J = 8. 3 H z ) ， 7. 8 4 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 74 ( 1 Η, d . J = 8. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d , J = 6. 8 M z ) , 7. 44— 7. 5 2 ( 3 H, m) , 7. 2 8 - 7. 34 (2トし m) , 7. 1 2 - 7. 8 ( 2 H， m) ， 4. 6 2 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z) , 3. 7 9 (211, s ) , 2. 4 5 - 2. 7 2 (411, m) , 1 . 7 5 - 1. H 1 (21-1, m) , 1 . 4 9 ( H, d . J = H . 6 H /. ) , m / = 36 9 , (実施例 398) S - 2 5 1の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， o—ジメチルチオフエノ一ルを 4一クロ口ベン ジルメルカブタンに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 5 1 を合成した.:，
400 H z -'Ή-NM 7. 2 1 - 7. 2 6 (3 H, m) . 7. 1 5— 7. 1 9 (2 H， m) , 6. 85 - 6. 8 7 (2ト ί, m) , 6. 76— 6. 80 ( 1
Η, m) , 3. 8 1 (3 Η, s ) ， 3. 68 ( 1 Η' q , J = 6. 6 Η ζ) , 3.
58 ( 2 Η, d , J =2. Ο Η ζ) , 2. 49 - 2. 6 7 (4 Η. m) ， 1. 3
3 ( 3 Η, d , J = 6. 6 Η ζ ) , / ζ = 3 3 5 ;
(実施例 3 9 9) S— 25 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 4一クロ口ベン ジノレメノレ力： タンに力、つ、 1 ーブロモー 2—クロ口エタンを 1， 3—ジブロモブ ロハンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 5 2を合成した.
400 VI H z -1 H-N R 7. 1 9— 7. 2 7 ( 5 H. m) ， 6. 8 5— 6. 8 7 (2 H, m) , 6. 76 - 6. 79 ( 1 H. m) , . 80 ( 3 Η , s) , 3. 6 9 ( 1 Η, q , J = 6. 6 Η ζ ) , 3. 6 3 ( 2 Η， s) , 2. 35— 2.
59 (4 Η, m) , 1. 63 - 1. 73 ( 2 Η. m) , 1. 32 (3 Η, d , J = 6. 6 Η ζ ) , m/ ζ = 349 ;
(実施例 4 00) S— 2 5 3の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフェノールを 4—ク口口ベン ジルメルカブタンにかつ、 （R) ― ( + ) — 3—メ トキシー a —べンジルメチル アミンを （R) — ( + ) — 1— （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 5 3を合成した.. m/ 7. = 3 5 5.
(実施例 40 1) S - 2 54の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフェノールを 4—クロ口ベン ジルメルカブタンにかつ、 L—ブロモ一 2—クロ口ェタンをし 3—ジブロモプ ロバン， （R) ― ( + ) — 3—メ トキシ一 "一ベンジルメチルァミンを、 （R) — (+ ) — 1 — （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 54を合成した
400 H /. - 1 [ 1 - N M 8. 1 7 ( 1 11, d , J = 2. 1 i I z ) , 7. 8 5— 7. 8 8 ( 1 H , m) , 7. 7 3 - 7. 7 5 ( 1 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H， d， J = 7. 4 H z ) , 7. 4 5 - 7. 5 3 ( 3 H, m) . 7. 1 7— 7. 2 5 (4 H, m) ， 4. 6 0 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ) , 3. 6 1 ( 2 H, s ) , 2. 5 5 - 2. 7 1 ( 2 H. m) , 2. 3 7— 2. 4 8 ( 2 H, m) , 1 . 7 0 - 1 . 7 8 ( 2 H, m) ， 1 . 4 8 ( 3 H， d , J = 6. 6 H z ) , m/ z = 3 6 9.
(実施例 4 0 2 ) S - 2 5 5の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—キノ リンチ オールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 4一ジブロモブタンにそれ ぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 5 5を合成した：
4 0 0 MH z - 1 H - N R 7. 8 3 - 7. 8 8 ( 2 11, m) , 7. 6 9 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z) ， 7. 5 9 - 7. 6 3 ( 1 H, m) , 7. 3 7— 7. 4 1 ( 1 H, m) . 7. 1 5 — 7. 2 4 ( 2 H, m) ， 6. 8 6 — 6. 9 0 ( 2 H， m) ， 6. 7 3 - 6. 7 8 ( 1 H， m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 7 3 ( 1 H， q , J = 6. 8 H z ) , 3. 3 0 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 2. 4 7 - 2. 6 1 ( 2 H， m) , 1 . 5 8 - 1 . 8 4 (4 H， m) , 1 . 3 3 ( 3 H， d， J = 6. 8 H z ) , m/ z = 3 6 6 :
(実施例 4 0 3 ) S - 2 5 6の合成
S - 1の合成法にて用いた 2 , 5一ジメチルチオフエノールを 2—キノ リンチ オールにかつ、 1 一ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 5—ジブロモベンタン；二そ れぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 5 6を合成した
4 0 0 MH z - ' H- N. R 7. 9 0 ( 1 H, d , J - 8. 4 H z ) , 7. 8
5 ( 1 [ [, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 6 7 - 6. 7 0 ( 1 ト I, m) , 7. 6 0 - 7. 6 4 ( 1 H. m) , 7. 3 8 - 7. 4 2 ( 1 H, m) . 7. 2 2 ( 1 11. d d , J = 6. 2 H z , J = 6. 2 H z ) , 7. 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z) ， 6. 8 6 - 6. 9 0 ( 2 H, m) ， 6. 7 5 - β . 7 8 ( 1 I I, m) , 3. 8 0 ( H, s ) , 3. 7 4 ( 1 I I, q , j = 6. 4 1【 z ) , 3. 2 ( 2【し t , j = 7. 4 H z ) , 2. 4 0 - 2. 5 5 ( 2 11, m) ， 1 . 7 β ( 2 11, t L , J = 7. 4 H z . J = 7. 4 H z ) , 1 . 4 4 - 1 . 5 9 (4 11, m) , L . 3 4 ( 3 H, d， J = 6. 4 H z ) , m/ z - 3 8 0 ..
(実施例 4 0 4 ) S— 2 5 7の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2—キノ リンチ オールにかつ、 1 ーブロモー： 2—クロロェタンを 1 , 6 —ジブ口モへキサンにそ れぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 5 7を合成した.:，
4 0 O MH z —リ I— NMR 7. 9 1 ( 1 H , d , J = 8. 2 H z ) , 7. 8 δ ( 1 Η. d， J = 8. 8 Η ζ ) . 7. 7 0 ( 1 Η, d d , J = 8. Ο Η ζ , J = 1 . 2 Η ζ ) , 7. 6 1 - 7. 6 4 ( 1 Η, m) , 7. 3 8 - 7. 4 3 ( 1 Η, m) , 7. 2 3 ( 1 Η, d d , J = 8. 0 Η ζ , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 1 8 ( 1 Η， d , J = 8. 4 Η ζ ) , 6. 8 8 - 6. 9 0 ( 2 Η， m) , 6. 7 6 — 6.
7 9 ( 1 Η, m) , 3. 8 0 ( 11, s ) , 3. 7 4 ( 1 Η， q , J = 6. 4 Η ζ) ， 3. 3 4 ( 2 Η, t , J = 7. 2 Η ζ ) , 2. 4 1 — 2. 5 4 ( 2 Η, m) , 1 . 7 8 ( 2 Η, t t , J = 7. 2 Η ζ , J = 7. 2 11 ζ ) , 1 . 4 1 - 1 . 5 4 (4 Η, m) ， 1 . 3 5 ( 311, d， J = 6. 4 Η ζ ) , m/ ζ = 3 9 4 ; (実施例 4 0 5 ) S - 2 5 8の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 2—キノ リンチ オールにかつ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 4一ジブロモブタン， （R) ― (+ ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 5 8を合成した。
4 0 0 H z H- N R 8. 1 8 ( 1 Η, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 8 3 — 7. 8 7 ( 3 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H, d , J = 8. 0 H z ) , 7. 6 5 - 7. 7 0 ( 2 H. m) , 7. 5 6 - 7. 6 0 ( 1 H, m) , 7. 4 3 - 7. 5 2 ( 3 H, m) ， 7. 3 7 - 7. 4 2 ( 1 H, m) . 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 4. 6 5 ( 1 [ 1, q , J = 6. 4 H z ) ， 3. 3 2 ( 2 H， t， J = 7. 2 H z ) , 2 , 5 9 - 2. 7 5 ( 2 H , m) , し 6 7 - 1 . 8 7 (4 【し m) , i . 4 9 ( 3 11， d， J = 6. A H z ) , / z = 8 6
(実施例 4 0 6 ) S - 2 5 の合成
S一 1の合成法にて用いた 2 , 5一ジメチルチオフエノールを 2—キノ リンチ オールに力つ、 1—ブロモー 2 —クロロェタンを 1 , 5 —ジブロモベンタン， （R) 一 （+ ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) - ( + ) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 5 9を合成した：
4 0 Ο ΜΗ ζ — 1 Η— NMR 8. 1 6 ( 1 Η, d , J = 8. O H z ) , 7. 8
3 - 7. 9 2 ( 3 H, m) , 7. 5 8 - 7. 7 4 (4 H, m) ， 7. 3 7 - 7. 5 2 ( 4 H, m) , 7. 1 8 ( 1 H, d , J = 8. 4 H z ) ， 4. 6 3 ( 1 H， q , J = 6. 4 H z ) ， 3. 3 2 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z) ， 2. 5 4 - 2. 6 6 ( 2 H， m) ， 1 . 4 0 - 1 . 8 2 ( 6 H， m) , 1 . 4 9 ( 3 H， d , J = 6. 4 H z ) ， m/ z = 4 0 CK
(実施例 4 0 7) S - 2 6 0の合成
S— 1 の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 2—キノ リンチ オールに力 >つ、 1ーブロモー 2—クロ口エタンを 1， 6—ジブ口モへキサン， （R) 一 （+ ) — 3—メ トキシー "一ベンジルメチルァミンを、 （R) - (十） 一 1一 ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 6 0を合成した，
4 0 0 MH z一1 H— NVIR 8. 1 7 ( 1 H, d , J二 8. 4 H z ) , 7. 3 7 - 7. 8 2 ( 1 1 H， m) ， 7. 1 8 ( 1 11 , d , J = 8. 8 H z ) , 4. 6 0— 4. 7 0 ( 1 H, m) ， 3 - 3 0 ( 2 H. t， J - 7. 4 H z ) , 2 - 4 6 — 2. 8 3 (4 H, m) ， 1 . 2 0 - 1 . 7 7 ( 9 H, m) ， / z = 4 1 4 (実施例 4 0 8 ) S— 2 6 1の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4ーメチルチオ フエノールにかつ、 （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一"—ベンジルメチルァミン を （R) - ( + ) — 1一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ 同様な方法にて S— 2 6 1を合成した.，
4 0 O MII z - 1 I I- NM R 8. 1 3 - 8. 1 6 ( I I I, m) , 7. 8 3 - 7. 8 9 ( 1 ί ΐ, m) ， 7. 7 2 ( MI, d , J = 8. 4 11 z ) , 7. 6 ( 1 11， d , J = β . 8 H z ) , 7. 4 1 - 7. 5 2 (； HI, m) ， 7. 2 1 ( 2 [ [, d， J = 8 · 0 H z ) , 7. 0 2 - 7. 0 5 ( 2 II, m) , 4. β L ( 1 M, q , J 01417
二 6. 8 H z) , :5. 0 2 (2 H, t , J = 6. 2 H z ) , 2. 7 1 - 2. 8 2 (2 H, m) , 2 - 2 9 (3 H, s ) , 1 . 4 8 ( 3 H, d, J = 6. 8 H z) ， / z— 3 2 1 ,
(実施例 4 0 9) S - 2 6 2の合成
S— 1の合成法にて用いた 2 , 5—ジメチルチオフエノールを 4ーメチルチオ フエノールにかつ、 1—ブロモー 2—クロロェタンを 1， 3—ジブロモフ ··ロハン， (R) - ( + ) — 3—メ 卜キシ一ひ 一ベンジルメチルァミンを、 （R) ― ( + )
— 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほ:ま'同様な方法にて S
- 2 6 2を合成した。
4 0 OMH z - ' H-N R 8. 1 6 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 8 3 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 7. 7 3 ( 1 H. d , J = 8. 4 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H， d， J = 7. 2 H z ) , 7. 44 - 7. 5 1 ( 3 [I, m) , 7. 2 1 (2 H, d， J = 8. O H z ) ， 7. 04— 7. 0 7 ( 2 H, m) . 4. 5 9 ( 1 H, q , J = 6. 8 H z) , 2. 8 5 - 2. 9 6 (2 H. m) , 2. 6 1 - 2. 74 (2 H, m) , 2. 3 0 (3 H, s ) . 1. 7 9 ( 2 Π . し ， J = 7. 1 H z , J = 7. 1 H z) , 1. 4 7 (3 H, d , J = 6. 8 H z ) , m/ z = 3 3 5 , (実施例 4 1 0) S— 2 6 3の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 5—フルオロー 2一メルカァトベンゾチアゾールにかつ、 1 ーブロモー 2 - コロェタンを 1， 5—ジブロモベンタン， （R) - ( + ) — 3—メ トキシー ひ 一ベンジルメチルァ ミンを、 （R) — （丄） 一 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 6 3を合成した.. m/ z = 4 24
(実施例 4 1 1 ) S - 2 6 4の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 5—フルォロ一 2—メルカプトべンゾチアゾ一ルにかつ、 1 —フ"口モー 2—クロ口エタンを 1， 6—ジブ口モへキサン， （R) ― ( + ) — 3—メ トキシ— α—ベンジルメチルァ ミンを、 （R) — （ + ) — 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほほ'同様な方法にて S— 2 6 4を合成した mZ ζ = 4 :3 8
(実施例 4 1 2) S— 2 6 5の合成 K- 2 1 1 7 (塩酸塩） l l O m g ( 0. 2 6 7 mm o l ) を、 特級トルエン 2. 2 m 1に溶解させ室温にて、 m—クロ口過安息香酸 5 6. 0 m g ( 0. 3 2 δ mm o 1 ) を添加し同温度にて 1時間攪拌した。
T L Cにて反応終了を確認した後、 室温にて飽和炭酸水素ナトリウム， 飽和チォ 硫酸ナトリウム水溶液をそれぞれ注加し、 クロ口ホルム， 飽和食塩水にて分液抽 出及び、 洗浄を行い、 有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥させた： さらに得られた 有機層を减圧下にて濃縮し、残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（5 g , クロ口ホルムノメタノール = 1 5 0 / 1 ) にて精製し薄黄色透明シロップ状の化 合物 S— 2 6 5を （8 2 m g， 0. 2 1 4 mm o 1 , y . 7 8 , 3 %) 得た m / z = 3 9
(実施例 4 1 3 ) S - 2 6 6の合成
K - 2 1 1 7 (塩酸塩） 5 0 O m g (0. 1 2 1 mm o 1 ) を、 特級トルエン 2 0 m 1に溶解させ室温にて、 m—クロ口過安息香酸 5 8. 0 m g ( 0. 3 3 6 mm o 1 ) を添加し同温度;こて 8時間攪拌した. T L Cにて反応終了を確認した 後、 室温にて飽和炭酸水素ナトリゥム， 飽和チォ硫酸ナトリゥム水溶液をそれぞ れ注加し、 クロ口ホルム. 飽和食塩水にて分液抽出及び、 洗浄を行い、 有機層を 硫酸ナ卜リゥムにて乾燥させた。 さらに得られた有機層を减圧下にて濃縮し、 残 差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5 g， クロ口ホルム Zメタノール = 1 5 0/ 1 ) にて精製し薄黄色透明シロッァ状の化合物 S— 2 6 6を（2 8 m g， 0. 0 6 8 6 mm () 1 , y . 5 6. 7 %) 得た. m/ z = 4 0 8 :
(実施例 4 1 4) F— 8の合成
2， 5—ジクロロチオフェノール （5 g) をァセトニ卜リル 1 0 ϋ m こ溶解 した O Cにて撹拌しながら N— ( 2 —ブロモェチルフタルイミ ド） （7. 8 g) を加えた さらに、 炭酸カリウム （4. 0 4 g) を加えた. 1時間後、 水を加え 醉酸ェチル抽出した 有機層を飽和食塩水洗浄後、 硫酸ナトリ ウムで乾燥し、 ろ 過濃縮した. 得られた結晶をクロ口ホルム洗浄し、 8. 2 8 gの N— ( 2 — （2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチル） フタルイミ ド （F— 8 ) を得た M S m / Ί. : 5 1 ( · )
(実施例 4 1 5 ) F - Λ ' 7の合成 N - ( 2 - ( 2 ' ， 5 ' —ジクロロフエ二ルチオ） ェチル） フタルイ ミ ド （F 一 8 ) ( 7. 0 6 g) をエタノ一ル 1 2 0 m こ加え更に、 ヒドラジン 1水和物 ( 6. 9 m l ) を加え 1 . 5時間加熱還流した。 室温とし水を加え、 クロ口ホル ム抽出した 有機層を飽和食塩水冼浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過濃縮し た 粗生成物を、 シリカゲルクロマ トグラフィ一精製 （クロ口ホルム ： メタノー ル= 2 0 : 1 ) し、 4. '2 9 gの 2 — ( 2 ' , δ ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェ チルァミン （ F— 3 7 ) を得た- M S / z ： 2 2 1 (VT) .
(実施例 4 1 6 ) F - 1 2の合成
2 - ( 2 ' , 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 3 7) ( 2 5 O m g ) 、 3 ' —メ トキシァセトフエノン （0. 1 5 m l ) を混合し、 チタニゥ ムテトライソブロホキン :'、" ( 0. 4 m l ) を加え、 3時間撹拌した， 反応液にェ タノ一ル 3 m l を加え、 更に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （4 3 m g ) を加え た： 温度を室温とし、 】 5時間撹拌した. 反応液を濃縮後、 酢酸ェチル、 水を加 ぇ不溶物を濾別した. 有機層を飽和食塩水洗浄後、 硫酸ナ '、リウムで乾燥し、 ろ 過濃縮した 粗生成物を、 シリカゲルクロマトグラフィー精製 （クロ口ホルム： メタノ一ル= 5 0 : 1 ) し、 1 4 6 m gの （土） 一 N— （ 1一 （ 3—メ トキシフ ェニノレ） ェチル） - 2 - ( 2 ' , 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチ /レアミン （F - 1 2 ) を得た.. S mZ z : 3 5 5 (M— ) —
(実施例 4 1 7) F - 1 3の合成
F - 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3 ' ，
4 ' ージメ トキシァセトフエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 — ( 3 , 4 ージメ トキシフエ二ル） ェチル） 一 2 — （ 2， ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 1 3 ) を得た- MS m/ z : 3 8 5 (VT) .
(実施例 4 1 8) F - 1 4の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 ： Γ —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3 ' 一メチルァセ 卜フエノンを用いて反応し、 （土） - N - ( - ( 3 —メチルフエ ニル） ェチル） 一：;：一 ( ' ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （ F" - 1 4 ) を得た S m /. ： ：5 3 9 (Μ' )
(実施例 4 I 9 ) F— 1 5の合成 F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 4 ' —メチルァセトフヱノンを用いて反応し、 （±) -N- ( 1 - (4—メチルフエ ニル） ェチル） 一 2— (2， , 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F - 1 5) を得た S m/ z ： 3 3 9 (M— ) ：
(実施例 4 2 0) F - 1 6の合成
F - 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフェノンのかわりに 3 ' ， 4 ' 、 5 ' ートリメ トキシァセトフエノンを用いて反応し、 （土） - - ( 1 - (3， 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） ェチル） 一 2— （2， . 5 ' ージクロ口 フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 1 6) を得た： S m/ z : 4 1 5 一 (実施例 4 2 1 ) F— 1 7の合成
F— ]_ 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 4 ' —ヒ ドロキシァセトフエノンを用いて反応し、 （±) - - ( 1 — (4ーヒ ドロ キシフエニル） ェチル） 一 2— ( 2 ' , 5 ' ージクロ口フエ二ノレチォ） ェチルァ ミン （ F— 1 7 ) を得た。 M S m/ z ： 34 1 (M— ) ：
(実施例 4 2 2) F— 1 8の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3 ' - (トリフルォロメチル） ァセトフエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 — (3— トリフルォロメチルフエニル） ェチル） 一 2— (2 ' ， 5， ージクロロフ ェニルチオ） ェチルァミン （F— 1 8) を得た.： S m/ z : 3 9 3 (VP) . (実施例 4 2 3) F - 2 1 の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 4 ' ーヒ ドロキシー 3 ' —メ トキシァセトフエノンを用いて反応し、 （二） -N- ( 1 一 （4ーヒ ドロキシ一 3—メ トキシフエニル） ェチル） 一 2— (2 ' , 5， 一ジ クロ口フエ二ルチオ） ェチルアミン （F— 2 1 ) を得た. MS m/ z : 7 1 ( ') 3 - (実施例 4 24) F— 2 2の合成
F— I 2の合成と同様にして、 ：3 ' —メ 卜キシァセ トフエノンのかわりに 4 ' —ブロモアセトフエノンを用いて反応し、 （土） - - ( 1 — (4—ブロモフエ ニル） ェチル） — ' 一 ( 2 ' , 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F - 2 2 ) を得た S m/ z : 4 0 5 (M + )
(実施例 4 2 5) F— 2 3の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3 ' —ブロモアセトフエノンを用いて反応し、 （士） 一 N— U — （3—ブロモフエ ニル） ェチル） 一 2— （2， ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F - 2 3) を得た： S m/ z : 4 0 5 (M— )
(実施例 4 2 6) F— 2 4の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ、フエノンのかわりに 2 ' ーブロモアセ トフヱノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 — (2—ブロモフエ ニル） ェチル） 一 2— (2， ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F - 2 4) を得た。 IS m/ z : 4 0 5 (VP) _
(実施例 4 2 7) F— 2 9の合成
F - 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ トフェノンのかわりに 3 ' ,
4 ' ージヒ ドロキシァセトフエノンを用いて反応し、 （二） 一-ヽ'一 （ 1 — (3， 4—ジヒ ドロキシフエニル） ェチル） ー 2— （2 ' , 5 ' ージクロ口フエニルチ ォ） ェチルァミン （F— 2 9) を得た。 MS m/ z ■· 3 5 7 (M— ) 二
(実施例 4 2 8) ト'— 3 0の合成
F - 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ トフエノンのかわりに 2 ' .
5 ' ージクロロアセ卜フエノンを用いて反応し、 （土） ( 1 — ( 2 , 5— クロ口フエニル） ェチル） 一 2— ( 2 ' ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチル ァミン （F— 3 0) を得た， S m/ z : 3 9 5 (M，）
(実施例 4 2 9) F - 3 1の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3， 一メ トキシァセ卜フエノンのかわりに 3 ' —フルオロー 4 ' —メ トキシァセ トフエノンを用いて反応し、 （二） 一N— ( 1 - (3—フルオロー 4—メ 卜キシフエニル） ェチル） 一 '2— ( 2 ' , 5 ' —ジク ロロフエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 3 1 ) を得た S m/ z ： 3 7 3 (M ―) >
(実施例 4 : )) [''—： 5の合成
F _ 1 2の合成と同様にして、 ： Γ ーメ トキシァセ 卜フエノンの力、わりに： (トリフルォロメ トキシ） ァセ 卜フエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 ( 3—トリフルォロメ トキシフエニル） ェチル） 一 2 — ( 2 ' , 5 ' —ジクロ 口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 3 5) を得た。 IS m/ z : 4 0 9 (M (実施例 4 3 1 ) F - 4 8の合成
F - 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ トフエノンのかわり：二 3 ' ， 4 ' ージメチルァセトフエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 - ( 3 , 4 — ジメチノレフエニル） ェチル） 一 2 — ( 2 ' ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチ ルァミン （F— 4 8 ) を得た- MS m/ z : 3 5 3 (VI— ) ：
(実施例 4 3 2 ) F— 4 9の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 2 ' 一クロロアセトフエノンを用いて反応し、 （土） - N - ( 1 — ( 2—クココフエ ニル） ェチル） - 2 - ( 2， ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F - 4 9 ) を得た MS m/ z : 3 5 9 (M— ) ：
(実施例 4 3 3) F— 5 0の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3 ' —クロロアセ卜フエノンを用いて反応し、 （士） 一 N— ( 1 — ( 3—クロ口フエ ニル） ェチノレ） 一 2 — ( 2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F — 50) を得た： MS m/ z : 359 (Vr) .
(実施例 434) F— 51の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 4 ' —クロロアセトフエノンを用いて反応し、 （土） - N- ( 1 — (4ーク ロフヱ ニル） ェチル） 一 2 — （2 ， ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F - 5 1 ) を得た. M S m/ z : 3 5 9 (VT) _
(実施例 4 3 5) F— 5 2の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3 ' —フルォロアセトフエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 - ( 3—フルォロ フエニル） ェチル） 一 2 — （2 ' , 5 ' ージクロ口フエ二ノレチォ） ェチルァミ ン ( F— 5 2 ) を得た MS m/ - : 3 4 3 (VT)
28δ (実施例 4 3 6) F— 5 3の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 4 ' —フルォロアセトフエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 - (4—フルォロ フエニル） ェチル） — 2— （2， ， δ ' —ジクロロフヱ二ルチオ） ェチルァミン (F - 5 3) を得た： MS m/ z : 34 3 (M ) ;
(実施例 4 3 7) F - 5 4の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフェノンのかわりに 2 ' ， 5 ' —ジメチルァセ フエノンを用いて反応し、 （±) — N— （ 1 — (2. 5— ジメチルフエニル） ェチル） 一 2— (2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチ ルァミン （F— 54) を得た： VI S m/ z : 3 5 3 (VT)
(実施例 4 3 8) F - 5 5の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 2， ， 4 ' 一ジメチルァセ 卜フエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 - (2， 4— ジメチルフエニル） ェチル） 一 2— (2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチ ノレアミン （F— 5 5) を得た. MS m/ z ： 3 5 3 (？ νΓ) —- (実施例 4 3 9) F - 5 7の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 2 ' , 4 ' —ジクロロアセ トフエノンを用いて反応し、 （土） 一Ν— （ 1 — (2， 4一 ジクロロフエニル） ェチル） 一 2— ( 2 ' ， 5 ' ージクロ口フエ二ノレチォ） ェチ ルァミン （ F— 5 7 ) を得た— S m/ z ： 3 9 5 (M— ) 二
(実施例 44 0) F— 5 8の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ トフェノンのかわりに 3 ' , 4 ' —ジクロロアセトフエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 — (3, 4— ジクロロフエニル） ェチル） 一 2— ( 2 ' , δ ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチ ルァミン （ F— 5 8) を得た：
MS m/ z ： 3 9 5 (VT) .
(実施例 44 1 ) !■ - 6 の合成
： Γ —ヒ ドロキシァセ トフエノン （2 () O m g) をァセ トニトリル 4 m 1に溶 解し、 ヨウ化工チル （0. 2 m l ) と炭酸カリ ウム （3 4 7 m g) を加え 70 t にて 9時間撹拌した。 9時間後、 反応液に水と酢酸ェチルを加え、 分液した， 有 機層を、 飽和食塩水洗浄後、 硫酸ナ リゥムで乾燥、 ろ過濃縮した 3 得られた粗 精製物をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン ：酢酸ェチル =8 ： 1) 精製し 2 04 mgの 3 ' —エトキシァセトフエノンを得た.:， F— 1 2の合成と同 様にして、 3 ' —メ 卜キシァセトフエノンのかわりに 3 ' —ェ卜キシァセトフエ ノンを用いて反応し、 （±) — N— ( 1 - (3—エトキシフエニル） ェチル） ―
2 - ( 2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 63) を得た > MS m/ z ： 369 (M— ) ―
(実施例 442) F— 64の合成
3 ' —エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに ヨウ化 n—ブロビルを用いて合成し、 3 ' — n—プロポキシァセトフエノンを得 た： F— 1 2の合成と同様にして、 3' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3' — n—プロポキシァセトフエノンを用いて反応し、 （±) — N— （ 1— (3— n 一プロポキシフエニル） ェチル） _2— (2 ' , 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 64) を得た:. MS m/ z ： 383 ( + ) ,
(実施例 443) F— 65の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに ヨウ化 n—ブチルを用いて合成し、 3 ' — n—ブトキシァセトフエノンを得た： F— 1 2の合成と同様にして、 3' —メ 卜キシァセトフエノンのかわりに 3 ' — n—ブトキシァセ トフエノンを用いて反応し、 （±) ( 1 - (3— n—ブ トキシフェニル） ェチル） 一2— ( 2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチノレ ァミン （F— 65) を得た MS m/ z ： 397 (VT) ;
(実施例 444) - 2255の合成
3 ' —エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに 臭化 n—へキシルを用いて合成し、 3' — n—ベキシルォキシァセトフエノンを 得た. F— 1 2の合成と同様にして、 3' —メ トキシァセトフエノンのかわりに
3 ' 一 n—へキシルォキシァセ 卜フエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1— ( :3— n—へキシルォキシフエニル） ェチル） 一 2— ( 2 ' ， 5 ' ージクロロフ ェニルチオ） ェチルァミン （K一 2255) を得た MS m/ z ： 425 ( .
(実施例 4 4 5) F— 6 7の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに ヨウ化イソプロピルを用いて合成し、 3 ' —イソプロホキシァセトフエノンを得 た F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ トフエノンのかわり：こ 3 ' 一イソブロポキシァセトフエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 — ( 3—ィ ソブロボキシフエニル） ェチル） 一 2— ( 2 ' , 5 ' ージクロ フェニルチオ） ェチルァミン （F— 6 7) を得た： MS / z : 3 8 :3 (\'Γ) ;
(実施例 44 6) F— 6 8の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに ヨウ化ドデカンを用いて合成し、 3 ' — ドデシルてキシア フエノンを得た F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフェノンのかわりに 3 ' - n— ドデシルォキシァセ トフエノンを用いて反応し、 （二） 一 \一 （ 1一 （3— n—ドデシノレォキシフエニル） ェチル） 一 2— （ 2， ， 5 ' ージクロロフェニル チォ） ェチルァミン （F— 6 8) を得た： IS m/ z : 5 0 9 (M— ) 一
(実施例 44 7) F— 6 9の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化ニチルのかわりに ヨウ化イソブチルを用いて合成し、 3 ' —イソブトキシァセ 卜フエノンを得た. F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ 卜キシァ トフエノンのかわりに 3 ' — イソブトキシァセトフエノンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 — (3一^ f ソブ トキシフエニル） ェチル） - 2 - ( 2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチル ァミン （ F— 6 9 ) を得た： MS m/ z ： 3 9 7 ( ')
(実施例 44 8) Κ— 2 2 5 8の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに 4一クロ口べンジルブロミ ド用いて合成し、 3 ' — （4一クロ口ベンジルォキシ） ァセ トフエノンを得た. F— 1 2の合成と同様にして、 ΓΓ ーメ トキシァセトフ ェノンのかわりに： Γ ― (4一クロ口ベンジルォキシ） ァセ 卜フエノンを用いて 反応し、 （±) - Ν - ( 1 - (：5 - (4一クロ口ベンジルォキン） フエニル） ェ チル） 一 2— ( 2 ' , 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （Κ— 2 '2 5 8) を得た。 S m/ z : 4 6 5 (VT)
(実施例 44 9) F - 7 1の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに 2 _クロ口ベンジルブロミ ド用いて合成し、 3 ' — （2—クロ口ベンジルォキシ） ァセトフエノンを得た。 F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフ ェノンのかわりに 3 ' — （2—クロ口ベンジルォキシ） ァセトフエノンを用いて 反応し、 （土） 一 N— ( 1 — ( 3 - (2—クロ口ベンジルォキシ） フヱニル） ェ チル） 一2— （ 2， ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 7 1 ) を得た. S m/ z : 4 6 5 (VT) .
(実施例 4 5 0) F— 7 2の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに ベンジルブロミ ド用いて合成し、 3 ' —べンジル才キシァセ トフエノンを得た： F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3 ' — ベンジルォキシアヤトフエノンを用いて反応し、 （±) -N- ( 1 - (3—ベン ジルォキシフエニル） ェチル） - 2 - ( 2 ' ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェ チルアミン （F— 7 2) を得た. MS m/ z : 4 3 1 (VT)
(実施例 4 5 1 ) F— 73の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに 2， 6—ジクロ口ベンジルブロミ ド用いて合成し、 3 ' — （2, 6—ジクロロべ ンジルォキシ） ァセトフエノンを得た.： F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ 卜フエノンのかわりに 3， 一 （2, 6—ジクロ口ベンジル才キシ） ァ セ トフエノンを用いて反応し、 （±) — N— ( 1 — （3— (2 , 6—ジクロロべ ンジルォキシ） フエニル） ェチル） 一 2— （2 ' , 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （1''ー 7 3) を得た. MS m/ z : 5 0 1 ( ')
(実施例 4 5 2) Κ— 2 2 6 0の合成
' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに L —ブロモ一 6—クロ口へキサンを用いて合成し、 3 ' ― (6—クロ口へキシル ォキシ） ァセ トフエノンを得た 一 1 2の合成と同様にして、 ： 一メ トキシ ァセ 卜フエノンのかわりに： ， 一 （6—クロ口へキシルォキシ） ァセ 卜フエノン を用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 - (3 - (6—クロ口へキシルォキシ） ーフ ェニル） ェチル） 一 2— （2， ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （K - 2 2 60) を得た. MS m/ z : 459 (VT)
(実施例 453) F— 75の合成
3 ' 一ェ卜キシァセ卜フエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに
1—ブロモー 6—クロロへキサンを用いて合成し、 3 ' — （ 2—クロ口エ トキシ） ァセトフエノンを得た： F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフ ェノンのかわりに 3 ' — （2—クロ口エトキシ） ァセ トフエノンを用いて反応し、 (±) -N- ( 1— (3— （2—クロ口エトキシ） ーフヱニル） ェチル） 一 2— (2 '， 5 ' —ジクロコフェニルチオ）ェチルァミン （F— 75) を得た- MS m / z ： 40 3 (·Μ一）
(実施例 4 54) F— 76の合成
3 ' —エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに 2—メチルベンジルブロミ ド用いて合成し、 3 ' — （2—メチルベンジル） ァセ トフエノンを得た.： F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノ ンのかわりに 3 ' — （2—メチルベンジル）ァセ トフエノンを用いて反応し、 （土） -Ν- (1 — (3— （2—メチルベンジル） フエニル） ェチル） ( 2 ' ' 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （ F— 76 ) を得た S m/ z ： 445 ( T) ：
(実施例 4 55) K - 2 2 68の合成
3 ' ーェ卜キシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに 4一メチルベンジルブロミ ド用いて合成し、 3 ' — （4一メチルベンジルォキシ） ァセトフエノンを得た F— 1 2の合成と同様にして、 ：Γ ーメ トキシァセトフ ェノンのかわりに 3 ' - (4一メチルベンジルォキシ） ァセトフエノンを用いて 反応し、 （士） 一 Ν— （ 1 一 ( 3 - (4一メチルベンジルォキシ） フエニル） ェ チル） 一 2— ( 2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （Κ— 2 26 8) を得た MS m/ z : 44 5 (VT)
(実施例 45 6) F— 78の合成
ト'一 1 2の合成と同様にして、 ： Γ ーメ 卜キシァセトフエノンのかわりに 2— ァセチルー 5—メチルフランを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 - ( 2 - ( 5 — メチル） フラニル） ェチル） 一 2— （2 ' ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチ ルァミン （F— 7 8) を得た」 MS m/ z ： 3 2 9 (\Γ)
(実施例 4 5 7) F - 7 9の合成
F _ 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ卜フエノンのかわりに 2 — ァセチルフランを用いて反応し、 （土） 一 Ν— ( 1 - ( 2 —フラニル） ェチル） 一 2 — ( 2， ， 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 7 9 ) を得た:. S m/ z ： 3 1 5 (VT) ：
(実施例 4 5 8) F— 8 0の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシア トフエノンのかわりに 2 — ァセチルー 1 —メチルビロールを用いて反応し、 （二） 一 N— ( 1 - ( 2 — ( 1 —メチル） ビロリル） ェチル） 一 2 — ( 2 ' ， 5， ージクロ口フエ二ルチオ） ェ チルァミン （F— 8 0) を得た. MS m/ z : 3 2 8 (M— ) :
(実施例 4 5 9 ) F— 8 1の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 2 — ァセチルチオフェンを用いて反応し、 （士） 一N— ( 1 — （2 —チェニル） ェチ ル） 一 2— ( 2 ' ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルアミン （F— 8 1 ) を 得た。 MS m/ z ： 3 3 1 (M~)
(実施例 4 6 0) F— 8 2の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ フエノンのかわりに 3 — ァセチル一 2， 5—ジメチルフランを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 - ( 3 -
( 2， 5—ジメチル） フラニル） ェチル） 一 2 — （ 2， ， 5 ' ージクロ口フエ二 ルチオ） ェチルァミン （F— 8 2 ) を得た. MS rn/ z : 3 4 3 (VT) ,
(実施例 4 6 1 ) F— 8 3の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ 卜キシァセ トフエノンのかわりに： — ァセチルチオフェンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( - ( 3 —チェニル） ェチ ル） — 'λ — ( 2 ' ， 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （ F— 8 3 ) を 得た S m/ v. ： 3 ·Λ 1 (VT)
(実施例 4 6 2 ) Γ· - 8 4の合成 F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 2 — ァセチル一 5—メチルチオフェンを用いて反応し、 （士） 一 N— ( 1 - ( 2 - ( 5 ーメチル） チェニル） ェチル） 一 2 — （2， , 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェ チルァミン （F— 8 4) を得た. MS m/ z : 3 4 5 (M— )
(実施例 4 6 3 ) F— 8 5の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ トフ工ノンのかわりに 3 — ァセチルー 1 ーメチルビロールを用いて反応し、 (±) -N - ( 1 - ( 3 — （ 1 ーメチル） ピロリル） ェチル） 一 2 — ( 2 ' . 5 ' ージクロコフェニルチオ） ェ チルァミン （F— 8 5) を得た。 MS m/ z : 3 2 9 (VT) ：
(実施例 4 6 4) F— 8 6の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ トフエノンのかわりに 5 — ァセチルー 2， 4—ジメチルチアゾールを用いて反応し、 （±) - N - ( 1 一 ( 5 - ( 2 , 4ージメチル） チアゾリル） ェチル） 一 2 — ( 2 ' ， 5 ' —ジクロロフ ェニルチオ） ェチルァミン （F— 8 6) を得た」. M S m/ z : 3 6 0 (VP) (実施例 4 6 5) F— 9 0の合成
3 ' 一エトキシァセトフエノンの合成と同様にして、 ヨウ化工チルのかわりに シクロへキシルメチルブロミ ド用いて合成し、 3 ' — （シクロへキシルメ キシ ベンジルォキシ） ァセトフエノンを得た,， F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' - メ 卜キシァセトフエノンのかわりに 3 ' — （シクロへキシルメ トキシベンジルォ キシ） ァセ トフエノンを用いて反応し、 （士） 一 N— （ 1 一 （3 — (シクロへキ シルメ トキシベンジルォキシ） フエニル） ェチル） 一 2 — ( 2 ' , 5 ' ージクロ 口フヱニルチオ） ェチルァミン （F — 9 0 ) を得た S m/ z : 4 3 7 ( -) -,
(実施例 4 6 6 ) F— 9 1の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 2 — ァセチルビリジンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 — （ 2—ピリジル） ェチル） - 2 - ( 2 ' , 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （ト'一 9 1 ) を得た. M S m/ z ： 3 2 7 ( ')
(実施例 4 6 7 ) 卜'一 9 2の合成 F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセ卜フエノンのかわりに 3— ァセチルビリジンを用いて反応し、 （±) — N— （1 — (3—ピリジル） ェチル） - - (2 ' , 5 ' —ジクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 9 2) を得た。
MS m/ z ： 3 2 6 (Mつ ：
(実施例 4 6 8) F - 9 3の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 4— ァセチルビリジンを用いて反応し、 （±) — N— （1 一 （4—ピリジル） ェチル） - 2 - (2， . 5 ' ージクロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン （F— 9 3 ) を得た.： MS m/ z ： 3 2 6 (VT) ：
(実施例 4 6 9) F— 9 4の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 2— ァセチルビラジンを用いて反応し、 （±) - - ( 1 — (2—ビラジル） ェチル） 一 2— (2 ' ， 5 ' —ジクロロフヱ二ルチオ） ェチルァミン （F— 94) を得た.： MS m/ z ： 3 2 7 (VT) ：
(実施例 4 70) F— 9 5の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフェノンのかわりに 3— ァセチルー 2— （メチルアミノスルホニル） チォフェンを用いて反応し、 （土） 一 N— ( 1 — ( 3 - (2—メチルアミノスルホニル） チェニル） ェチル） 一 2— ( 2 ' , 5 ' —ジクロロフエ二ルチオ）ェチルァミン（ F— 9 5) を得た： S m / z ： 4 2 δ (Μ- ) ,
(実施例 4 7 1 ) F— 9 6の合成
F— 1 2の合成と同様にして、 3 ' —メ トキシァセトフエノンのかわりに 3— ァセチルインド一ルを用いて反応し、 （士） 一 N— ( 1 - (3—インドリル） ェ チル） 一 2— ( 2 ' . 5 ' ージクロ口フエ二ノレチォ） ェチルァミン （F— 9 6) を得た： i S m/ z : 3 64 (VT) つ
(実施例 4 7 2 ) F— 9 7の合成
ジ （4— トリフルォロメチル） ベンジルァミン （4 5 () m g) を塩化メチレン ( 1 0 m l ) に溶解し、 そこへブロモ酢酸 （〖 8 6 m g) を加えた 更に反応液 に WS C. I IC 1 ( 9 0 m g) を加え、 ：5 0分加熱還流した,.， 室温とした後. 水、 酢酸ェチルで分液した： 有機層を、 飽和食塩水洗浄後、 硫酸ナトリ ウムで乾 燥しろ過濃縮した： 得られた粗精製物をシリカゲルクロマ トグラフィー （n—へ キサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) 精製し 5 1 O m gのブロモ体を得た ブロモ体 （5 0 O m g) をァセトニトリル （ 1 O m l ) に溶解し、 炭酸力リウム （7 6 3 m g) (R) ― (+) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチルァミン （0. 1 8 m l ) を加え、 さらに、 ヨウ化テ トラブチルアンモニゥム （4 1 m g) を加えて加熱還流した： 2時間後室温とし、 水、 クロ口ホルムで分液し、 有機層を飽和食塩水洗浄後、 硫 酸ナトリゥムで乾燥しろ過澳縮した： 得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一 （n—へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) 精製し 2 8 O mgの F— 9 7を 得た.: MS m/ z : 5 44 (M+ 1— ) ―
(実施例 4 73) F— 9 8の合成
F— 9 7の合成と同様にして、 ジ （4— トリフルォロメチル） ベンジルァミン のかわりにジ （4—トリフルォロメ 卜キシ） ベンジルァミンを用いて反応し、 F - 9 8を得た—， S m/ z : 5 7 6 (M十 1 ） ;,
(実施例 4 74) F— 9 9の合成
F- 9 7の合成と同様にして、 ブロモ酢酸のかわりに 5—ブコモヘンタン酸を 用いて反応し、 F— 9 9を得た. MS m/ z ： δ 8 6 (VT) ,
(実施例 4 75) F— 1 0 0の合成
F— 9 7の合成と同様にして、 ジ （4一 トリフルォロメチル） ベンジルァミン のかわりにジ （4一クロ口） ベンジルァミンを用いて反応し、 F— 1 0 0を得た： MS m/ z ： 4 7 6 (M + ) ,
(実施例 4 7 6) F— 1 0 1の合成
F— 9 9の合成と同様にして、 ジ （4—トリフルォロメチル） ベンジルァミン のかわりにジ （4— トリフルォロメ トキシ） ベンジルァミンを用いて反 し、 F - 1 0 1を得た.： MS m/ z ： 6 1 8 (M ) ,
(実施例 4 7 7) F - 1 0 2の合成
F - 8の合成と同様にして、 ブロモ酢酸のかわりに 4一ブロモ酷酸を用いて 反応し、 F— 1 0 2を得た S m/ z ： β 04 (Μ')
(実施例 4 78) F— 1 0 3の合成 F - 98の合成と同様にして、 ブロモ酢酸のかわりに 6—プロモへキサン酸を 用いて反応し、 F— 1 0 3を得た： MS m/ z ： 6 3 2 ( ") - (実施例 4 7 9) F - 1 04の合成
F— 1 0 3の合成と同様にして、 ジ （4一 トリフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンのかわりにジ （4—トリフルォロメチル） ベンジルァミンを用いて反応し、 F— 1 04を得た:， S / z ： 6 0 0 (M— ) ：
(実施例 4 8 0) F— 1 0 5の合成
F— 1 0 1の合成と同様にして、 ジ （4一 トリフルォロメ キシ） ベンジルァ ミンのかわりにジ （4一クロ口） ベンジルァミンを用いて反応し、 F— 1 0 5を 得た： S m/ z ： 5 3 3 (M+ 1一) ,
(実施例 48 1 ) F- 1 0 6の合成
F— 1 0 2の合成と同様にして、 ジ （4一 トリフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンのかわりにジ （4—クロ口） ベンジルァミンを用いて反応し、 F— 1 0 6を 得た: MS m/ z ： 5 0 5 (M+ 1 ') ,
(実施例 4 8 2) F— 1 0 7の合成
F— 9 9の合成と同様にして、 ジ （4一ト リフルォロメチル） ベンジルァミン のかわりにジ （4一クロ口） ベンジルアミンを用いて反応し、 F— 1 0 7を得た。 MS m/ z ： 5 1 9 (M+ 1 ―) ;
(実施例 4 8 3) F - 1 0 8の合成
F— 9 8の合成と同様にして、 ブロモ酢酸のかわりに 8—ブロモオクタン酸を 用いて反応し、 F— 1 0 8を得た： MS m/ z : 6 6 0 (VP) -一
(実施例 484) F— 1 0 9の合成
F - 1 0 8の合成と同様にして、 ジ （4— トリフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンのかわりにジ （4一 トリフルォロメチル） ベンジルァミンを用いて反応し、 [· - 1 09を得た^ S m/ z : 6 2 8 (M 二
(実施例 4 8 5) F - 1 1 0の合成
F— 1 08の合成と同様にして、 ジ （4一 トリフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンのかわりにジ （4一クロ口） ベンジルァミンを用いて反応し、 「一 1 1 ()を 得た S m/ . : 5 6 1 (VI + 1 ") , (実施例 48 6) F- 1 1 1の合成
F— 9 9の合成と同様にして、 ジ （4一トリフルォロメチル） ベンジルァミン のかわりに N— （4一トリフルォロメチルベンジル） - - ( 3， 4ージクロ口 ベンジル） ァミンを用いて反応し、 F— 1 1 1 を得た,. MS m/ z ： δ 8 7 ( — 1— ) ：
(実施例 4 8 7) F— 1 1 2の合成
F _ 1 0 3の合成と同様にして、 ジ （4一 トリフルォロメ キシ） ベンジルァ ミンのかわりに N— （4—トリフルォロメチルベンジル） 一 N— ( 3, 4—ジク ロロベンジル） アミンを用いて反応し、 F— 1 1 2を得た
S m/ z ： 6 0 1 ( + 〗 つ ―
(実施例 4 8 8) F - 1 1 3の合成
F— 9 7の合成と同様にして、 ジ （4一 トリフルォロメチル） ベンジルァミン の力わりに N— （4—トリフルォロメチルベンジル） — （3， 4ージクロ口 ベンジル） アミンを用いて反応し、 F— 1 1 :3を得た" MS m/ z ： 544 (M つ
(実施例 4 8 9) F— 1 1 4の合成
F— 1 0 8の合成と同様にして、 ジ （4一 トリフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンの力、わりに N— （ 4一トリフルォロメチルベンジル） 一 N— （3 , 4—ジク ロロベンジル） アミンを用いて反応し、 F— l 1 4を得た. MS m/ z : 6 2 8 (VT) 。
(実施例 4 9 0) F— 1 1 5の合成
F— 1 0 2の合成と同様にして、 ジ （4— トリフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンのかわりに N— （4一 トリフル才ロメチルベンジル） 一 N— (3, 4—ジク ロロベンジル） アミンを用いて反応し、 F— I 1 5を得た. MS m/ z 5 7 2 (VT) .
(実施例 4 9 1 ) F- 1 1 6の合成
F— 1 1 5の合成と同様にして、 4—ブロモ酪酸のかわりに 1 2—プロモドデ カン酸を用いて反応し、 F— 1 1 6を得た IS m/ /. ： 6 84 (： T) (実施例 4 9 2) F— 1 1 7の合成 F - 1 0 2の合成と同様にして、 ジ （4一 ト リフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンのかわりにジベンジルァミンを用いて反応し、 F— 1 1 7を得た MS m / z ： 4 5 0 (M一） ,
(実施例 4 9 3 ) F - 1 1 8の合成
F— 1 0 3の合成と同様にして、 ジ （4—トリフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンのかわりにジベンジルァミンを用いて反応し、 F— 1 1 8を得た MS m / z ： 4 6 4 (VP)
(実施例 4 9 4) F - 1 1 9の合成
F - 1 0 8の合成と同様にして、 ジ （4—トリフルォロメ トキシ） ベンジルァ ミンのかわりにジベンジルァミンを用いて反応し、 F— 1 1 9を得た. MS m / τ '. 4 9 2 (VP) ：
(実施例 4 9 5 ) F - 1 2 0の合成
F— 9 7の合成と同様にして、 ジ （4— トリフルオメチル） ベンジルァミンの かわりにジベンジルァミンを用いて反応し、 F— 1 2 0を得た。 I S m/ z ： 4 0 8 (VT) ：
(実施例 4 9 6) S— 2 6 7の合成
S - 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノ一ルを 4— t e r t - ブチノレチォフエノールに力 つ、 (R) 一 (÷) — 3—メ トキシー α—ベンジルメ チルァミンを、 （R) — （ + ) — 1 — ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ 変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 6 7を合成した。 m/ ζ = 3 6 3 ;
(実施例 4 9 7) S - 2 6 8の合成
S一 1の合成法:こて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4 - t e r t - ブチノレチォフニノールに力、つ、 L —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 3 —ジブ口 モブロパン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシー ct—ベンジルメチルァミンを、 （R) — （ + ) — 1一 （ 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 6 8を合成した, m/ z = 3 7 7
(実施例 4 9 8 ) S— 2 6 9の合成
S一 1 の合成法にて用いた 2， 5 -ジメチルチオフエノールを 4 - L e r t - ブチノレチォフエノールにかつ、 I —ブロモ一 2 —クロロェタンを 1 , 4一ジブ口 モブタン， （R) — （ + ) — 3—メ トキシ一ひ 一ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 69を合成した， m/ z = 39 1。
(実施例 4 99) S— 2 70の合成
S— 1の合成法にて用いた 2， 5—ジメチルチオフエノールを 4— t e r t— ブチルチオフエノールにかつ、 1—ブロモー 2—クロロェタンを 1， 5—ジブ口 モベンタン， （R) — ( + ) — 3—メ トキシ一 α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) — 1 — （1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 70を合成した： mZ z = 405。
(実施例 500) S— 2 7 1の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4一 t e r t - ブチルチオフエノールに力、つ、 1 —ブロモ一 2—クロロェタンを 1， 6—ジブ口 モへキサン， （R) — ( + ) — 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （+ ) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 7 1を合成した m/ ζ =4 1 9。
(実施例 50 1 ) S - 2 72の合成
S一 1の合成法にて用いた 2, 5—ジメチルチオフエノールを 4一 t e r t - ブチルチオフエノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1， 7—ジブ口 モへフ 'タン， （R) — （卞） 一 3—メ トキシー α—ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （ + ) — 1— ( 1 —ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 72を合成した.， m/ z = 43 30
(実施例 50 2) S— 2 7 3の合成
S一 1の合成法にて用いた 2， 5一ジメチルチオフエノールを 4 - L e r t - ブチルチオフエノールにかつ、 1 ーブロモー 2—クロロェタンを 1 , 8—ジブ口 モオクタン， （R) — （+) — 3—メ トキシ一ひ 一ベンジルメチルァミンを、 （R) 一 （τ) 一 1 一 （ I 一ナフチル） ェチルァミンにそれぞれ変換し、 ほぼ同様な方 法にて S— 2 7 3を合成した.， m/ z = 44 7.
(実施例 503) S - 2 74の合成
S - 2 65の合成法にて用いた K_ 2 I 1 7を Κ— 202 7に変換し、 ほぼ同 様な方法にて S— 2 7 4を合成した。 m/ z = 3 9 9
(実施例 5 0 4 ) S— 2 7 5の合成
S— 2 6 5の合成法にて用いた K— 2 1 1 7を K一 2 0 7 6に変換し、 ほぼ同 様な方法にて S— 2 7 5を合成した m/ z = 4 3 3 ,
(実施例 5 0 5，） S - 2 7 6の合成
K— 2 3 1 0の合成法にて用いた 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズァルデ ヒ ドを4—ジメチルァミノべンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 7 6を合成した
(実施例 5 0 6 ) S— 2 7 7の合成
K - 2 3 1 0の合成法にて用いた 4一メチルベンジルァミンを 4一 t e r t— ブチルベンジルァミンにかつ、 4— (トリフノレオロメ トキシ） ベンズアルデヒ ド を 3， 4ージクロ口べンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 7 7 を合成できる。
(実施例 5 0 7 ) S - 2 7 8の合成
K - 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 4一二ト口ベン ジルァミンにかつ、 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 3， 4— ジクロロべンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 7 8を合成でき る：
(実施例 5 0 8 ) S - 2 7 9の合成
K— 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 3， 4—ジクロ 口ベンジルァミンにかつ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 4 ージメチルァミノべンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 7 9を 合成できる。
(実施例 5 0 9 ) S— 2 8 0の合成
K— 2 3 1 0の合成法にて用いた 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデ ヒ ドを 3， 4—ジメ トキシベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 8 0を合成した。
(実施例 5 1 0 ) S - 2 8 1の合成
K— 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 4一 （トリフル ォロメチル） ベンジルァミンにかつ、 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンズアル デヒ ドを 3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒ ドに変換し、 ほほ'同様な方法にて S - 2 8 1を合成した，
(実施例 5 1 1 ) S— 28 2の合成
K— 2 3 1 0,の合成法にて用いた 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズァルデ ヒ ドを 3, 4—ジメチルペンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 8 2を合成できる。
(実施例 5 1 2) S - 28 の合成
K一 23 1 0の合成法にて用いた 4一メチルベンジルァミンを 4一 (トリフル ォロメチノレ） ベンジルァミンに力つ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアル デヒ ドを 3, 4—ジメチルベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 28 3を合成した。
(実施例 5 1 3) S— 284の合成
K一 2 3 1 0の合成法にて用いた 4— (ト リフルォロメ トキシ） ベンズァルデ ヒ ドを 3， 4—メチレンジォキシベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法に て S— 284を合成した：
(実施例 5 1 4) S— 28 5の合成
K- 2 3 1 0の合成法にて用いた 4一メチルベンジルァミンを 4一 t e r t— ブチルベンジルァミンにかつ、 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ド を 4一 t e r t—プチルベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 85を合成した。
(実施例 5 1 5) S - 286の合成
K一 23 1 0の合成法にて用いた 4— (トリ フルォロメ トキシ） ベンズアルデ ヒ ドを 4一クロ口べンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 28 6を 合成した。
(実施例 5 1 6) S- 287の合成
- 23 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 4一クロ口ベン ジルァミンにかつ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 4—ピリ ジンカルボキシアルデヒ ドに変換し、ほぼ同様な方法にて S— 28 7を合成した。 (実施例 5 1 7) S-288の合成
K- 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 4一 （トリフル ォロメチル） ベンジルァミンにかつ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアル デヒ ドを 4—ピリジンカルボキシアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 8 8を合成した：
(実施例 5 1 8) S- 2 8 9の合成
Κ- 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 3, 4—ジクロ 口ベンジルァミンにかつ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 4 一フエニルベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 289を合成で きる：
(実施例 5 1 9) S- 2 9 0の合成
Κ— 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 3, 4—ジメチ ルベンジルァミンにかつ、 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 4 一フエニルベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 90を合成で きる
(実施例 520) S— 2 9 1の合成
Κ- 2 3 1 0の合成法にて用いた 4一メチルベンジルァミンを 3, 4—ジメ ト キシベンジルァミンにかつ、 4— (トリフノレオロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 4—フエニルベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 9 1 を合成 できる：
(実施例 5 2 1) S - 2 92の合成
Κ一 2 3 1 0の合成法にて用いた 4一メチルベンジルァミンを 3, 4—ジクロ 口ベンジルァミンにかつ、 4— (トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 4 ーメチルチオべンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 9 2を合成 できる
(実施例 522) S— 2 93の合成
Κ一 23 1 0の合成法にて用いた 4一メチルベンジルァミンを 3, 4—ジメチ ルベンジルァミンにかつ、 4_ (トリフノレオロメ 卜キシ） ベンズアルデヒ ドを 4 ーメチルチオべンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 93を合成 できる。
(実施例 5 2 3 ) S— 2 9 4の合成
K - 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 3 , 4—ジメ ト キシベンジルァミンにかつ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 4—メチルチオべンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 9 4を合 成できる。
(実施例 5 2 4 ) S - 2 9 の合成
K - 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 4一 （トリフル ォロメチル） ベンジルァミンにかつ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアル デヒ ドを 3—クロロー 4一フルォロベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法 にて S— 2 9 5を合成できる：
(実施例 5 2 5 ) S— 2 9 6の合成
K一 2 3 1 0の合成法にて用いた 4一 （ト リフルォロメ トキシ） ベンズアルデ ヒドを 3—クロロー 4一フルォロベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法に て S— 2 9 6を合成できる：
(実施例 5 2 6 ) S - 2 9 7の合成
K - 2 3 1 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 4一 （トリフル ォロメチル） ベンジルァミンにかつ、 4 - (トリフルォロメ トキシ） ベンズアル デヒ ドを 4—クロロー 3 —二トロべンズアルデヒ ：、 Ίこ変換し、 ほぼ同様な方法に て S— 2 9 7を合成できろ：
(実施例 5 2 7 ) S - 2 9 8の合成
K一 2 3 1 0の合成法にて用いた 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデ ヒ ドを 4一クロロー 3—二 κ口ベンズアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて
S— 2 9 8を合成できる:
(実施例 5 2 8 ) S— 2 9 9の合成
Κ一 2 3 1 0の合成法にて用いた 4 _メチルベンジルァミンを 4一クロ口ベン ジルァミンにかつ、 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズアルデヒ ドを 5—メチ ルー 2—チオフエネカルボキシアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様な方法にて S— 2 9 9を合成した.、 (実施例 529) S— 300の合成
K- 231 0の合成法にて用いた 4—メチルベンジルァミンを 4— (トリフル ォロメチル） ベンジルァミンにかつ、 4— (トリフルォロメ 卜キシ） ベンズアル デヒ ドを 5—メチルー 2—チオフヱネカルボキシアルデヒ ドに変換し、 ほぼ同様 な方法にて S— 300を合成した：
(実施例 530)
本発明の化合物のカルシゥムレセプタ一に対する活性を測定した。 測定は、 Nemeth et al， P C T/U S 95 /】 3704 (国際公開 WO 96/1 2697) の実施例 4に記載の方法にしたがって実施した 簡単には、 HEK 293細胞に ヒ トカルシウムレセプター遺伝子を含むプラスミ ド pHu PC a R4. 0をトラ ンスフヱク 卜し、 この細胞に f 1 u o— 3を負荷した。 負荷は、 約 5 μ Mの f 1 u o_3/AMを含む、 20mM H E P E Sで緩衝化したダルベッコ改良ィー ダル培地中において、 細胞を 37°Cで 1時間インキュべ一トすることにより行つ た。 次に、 1 mM 〇 &じ 1 2ぉょび1111 1 MgC l 2を含む、 2◦ HE P E Sで緩衝化したハンク調整塩溶液で細胞をすすいだ。 試験化合物を細胞に添 加し、 励起波長 485 nmおよび放出波長 540 n mを用いて蛍光を測定した, 結果を以下の表 Iに示す。
ΐ'Ο 9ΤΌ
SO LU VO ζ
8L00 ZU 19
Ζ,όΌ 601 860 88
^900 90Τ ΙΖΟ
ε.ο εοτ 110 ε
ΠΌ 86 1900 Ζ2
Figure imgf000306_0001
0Ί 88 9Ί 2Ζ 9V0 08 8'Τ 9Ζ ΟΊ LL VO ζ ΖΊ l ιεο 66 ίύθ Ιί Οό 990 89 9L 0 8Τ ΨΖ 0 S9 990 9Τ 609Ό Zd 66 η
Figure imgf000306_0002
8όΌ 9S 01 01 9Ί 29 6 Τ 8 SVO Ζ 9 L 9 86Ό 9^ ετ
(I ¾03
S£rO/.6df/X3d ム O/86 ΟΛ\ 〇 ο 〇 〇 ο
CO C CO 〇 ο 〇 θ 〇
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CO ο 00 O
0 241
rv
2040
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9οε
fLOO QSZZ'-Ά 9800
Η 190Ό
2900 9Τ0Ό s-¾ Ζ90 98SS-¾ ΐΐΌ
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980 9S00
Figure imgf000308_0002
20 00 ε Ό 880
LZ 0 6800
890 8ΐΌ
OS'S 96
S60 8800
900 61 Ό
LZ'O 8100
6 ΐ Τ90Ό 19ΖΖ--Ά
91Ό 9L00 seo o ό80Ό
ΗΌ 8iOO 8 SS- fYO ει'ο
UOO 69SS-H 6ΤΌ
680Ό 89 - ¾ 660Ό
Η0Ό 960
^ 3
serot6dfx3d .lt-TO/86 OAV 化合物 Ε05ο(μΜ) 化合物 Εϋ5ο(μΜ)
Κ-2290 0.1 Κ-2306 1.85
Κ-2291 0.081 Κ-2309 0.066
Κ-2292 0.074 Κ-2310 0.059
Κ-2293 0.28 Κ-2311 0.053
Κ-2294 0.062 Κ-2312 0.08
Κ-2295 1.36 Κ-2314 0.29
Κ-2296 0.22 S-16 0.11
Κ-2297 0.23 S-52 0.16
Κ-2298 0.34 S-64 0.098
Κ-2299 0.15 S-69 0.31
Κ-2300 0.14 S-80 0.1
Κ-2301 0.8 S-165 0.15
Κ-2302 0.5 S-193 0.066
Κ-2303 0.35 S-201 0.18
Κ-2304 0.098 S-202 0.15
Κ-2305 0.11 S-265 0.91
(実施例 53 1 )
本発明の化合物をラットに投与し、 血漿カルシウムイオン濃度および血清 ΡΤ Η濃度に及ぼす影饗を試験した: 試験は、 本発明の化合物および対照化合物を正 常雄性 S D系ラット各 6匹に経口で単回投与することにより行った。
第 1群には、 対照として 1 0%サイクロデキス ト リ ン溶液 2. 5 m 1 Zk gを 投与した。 第 2群には、 比較対照として、 （R) (3— （2—クロ口フエ ニル） プロピル） 一 1一 （ 3—メ トキシフェニ^) ェチルァミン （KRN568) を 1 0%サイクロデキストリン水溶液に溶解して、 30 μ mo 1 /k gの用量で 投与した。 第 3群には、 本発明の化合物を 1 0%サイクロデキストリン水溶液に 溶解して、 30 μ mo 1 /k gの用量で投与した。 ただし、 表 2において **を 付した化合物については、 1 0%サイクロデキストリン水溶液の代わりに 1 %C MCナトリゥム水溶液を用いた。
投与前、 および投与後 30分、 1時間、 2時間、 4時間、 8時間および 24時 間後 （または表 2に示される時間） に尾部先端より採血を行い、 血漿 C a およ び血清 PTHを測定した： 血清 PTHの統計処理は第 1群を対照とした S t e e 1検定による多重比較によった，これらの結果を表 2および図 46— 96に示す，
60C
ilOO iSOO ISOO &ΙΟΌ 6Ι0Ό 610Ό STOO '3'S
ο,θ Ζ'Ι 68T T 866Ό 8T0"T 80S"I SSS'T SO Ί
Figure imgf000311_0001
ΙΤΟΌ 9Ι0Ό ^SO O 8όΟΌ TTO Ό '3'S
8οε·ΐ STS'T ζ,εετ εζ,ό'ΐ ε ·ι ¾f k 89SS-H
OSOO ΙΤΟΌ ISOO 600 Ό OSO'O 3'S
Z Yl 8δΐ 09όΊ 06S 21VI
Figure imgf000311_0002
S966-¾
WOO Ι80Ό 9S00 SIOO 600Ό '3'S
Figure imgf000311_0003
όΙΟΌ 600Ό 6Ι0Ό 8T00 OSO'O
Z£Z l LLVl SIS-! 8SS'T 21VI ^ SSSS-!H
6Τ0Ό ΟΙΟΌ δδΟΌ 0800 ^ΙΟΌ '3'S
80ST 6 ΤΊ QSS'T LZ£ l L9VI ^ik OSSS'H
9Ι0Ό 8Ι0Ό 8Τ0Ό VIO'O 9Τ0Ό 3S
LTo'T 9LVI 866 ΐ 8i8'T OOf ΐ ¾fvk L ZZ^
SOOO LSO'O S500 8800 6000 '3'S
086'T 9LI'T ZLZ'l SOS'T SIf ΐ 0
800Ό STOO 600Ό 9Ι0Ό 800Ό 3S
SS5"T L6T'T S SI SSS'T ΟΛ^Ι ii L80S"H
900Ό 9Ι0Ό LOOO STOO STOO '3'S
S8T T L80T L Y\ 88δ ·Ι ^f k SSOS'
SIO'O fZO'O LZ O LSOO 890Ό ΟΪΟΌ '3'S
89S 8 OT 9660 SOT' I L6VI LZVl ¾f± Λδθ '¾
( O UJlil つ卿
SCZ0/L6df/X3J ム mo/86 OAV 化合物 血漿 c , m m o
O hr hr 2 hr 4 hr 8 hr 24 hr 48 hr
K-2265 平均 1.425 1.430 1.363 1.260 1.218
S.E. 0.019 0.012 0.010 0.023 0.008
K-2266 平均 1.417 1.368 1.222 1.065 1.045 1.370
S.E. 0.020 0.021 0.036 0.023 0.017 0.009
K-2267 平均 1.417 1.347 1.212 1.027 1.022 1.312
S.E. 0.015 0.018 0.019 0.016 0.018 0.023
K-2269 平均 1.450 1.152 1.140 1.097 1.173
S.E. 0.016 0.057 0.029 0.017 0.017
K-227011 平均 1.430 1.355 1.238 1.088 1.175
S.E. 0.012 0.014 0.019 0.016 0.020
K-2271 平均 1.428 1.278 1.227 1.128 1.197
S.E. 0.012 0.017 0.017 0.023 0.022
-2272" 平均 1.442 1.382 1.237 1.075 1.022 1.240
S.E. 0.015 0.014 0.011 0.011 0.015 0.012
K-2279 平均 1.443 1.200 1.155 1.130 1.210 1.445
S.E. 0.014 0.064 0.034 0.022 0.010 0.015
K-2280 平均 1.443 1.233 1.167 1.077 1.142 1.405
S.E. 0.010 0.017 0.013 0.011 0.017 0.008
K-2281 平均 1.437 1.380 1.245 1.103 0.993 1.230*b
S.E. 0.015 0.017 0.031 0.011 0.011 0.014
K-2282" 平均 1.435 1.425 1.298 1.168 1.078 1.230*b
S.E. 0.016 0.019 0.015 0.017 0.010 0.014
K-2283 平均 1.433 1.395 1.305 1.210 1.253
S.E. 0.016 0.015 0.014 0.013 0.014
Figure imgf000313_0001
化合物 血漿 C a 2 + ( mm o 1 )
0 hr 1 hr 2 hr 4 hr 8 hr 24 hr 48 hr
K-2298 平均 1.405 1.348 1.265 1.187 1.100
S.E. 0.015 0.015 0.030 0.024 0.017
K-2299 平均 1.395 1.287 1.192 0.998 0.983 1.382*c
S.E. 0.015 0.013 0.021 0.019 0.014 0.013
K-2300" 平均 1.395 1.293 1.158 0.958 1.022 1.397*c
S.E. 0.014 0.015 0.019 0.022 0.014 0.020
K-2301 平均 1.397 1.237 1.165 1.077 1.075 1.350*e
S.E. 0.009 0.030 0.017 0.024 0.019 0.010
K-230211 平均 1.412 1.238 1.130 0.978 1.010
S.E. 0.014 0.019 0.013 0.016 0.016
K-2303 平均 1.415 1.255 1.165 1.020 1.032
S.E. 0.018 0.021 0.018 0.010 0.023
K-2304 平均 1.382 1.262 1.157 1.053 1.065
S.E. 0.014 0.029 0.023 0.006 0.012
K-2305 平均 1.415 1.242 1.170 1.098 1.202
S.E. 0.015 0.018 0.013 0.025 0.022
K-2309 平均 1.428 1.320 1.207 1.018 0.963 1.332'd
S.E. 0.016 0.012 0.024 0.029 0.008 0.003
K-2310 平均 1.428 1.342 1.188 1.008 0.943 1.330*d
S.E. 0.014 0.014 0.025 0.026 0.013 0.014
K-2311** 平均 1.447 1.375 1.232 1.075 1.110
S.E. 0.014 0.011 0.012 0.016 0.034
KRN568 平均 1.378 1.305 1.237 1.290 1.340
S.E. 0.018 0.014 0.008 0.012 0.015
* a : 3 1 h r , * b : 2 7 h r , * c : 2 3 h r , * d : 2 8 h r これらの表および図から明らかなよ：)に、本発明の化合物はインビボにおいて、 血漿 C a および血清 PTHのレベルを低下させることができた：

Claims

請求の範囲
1. 次式：
A r [C R1 R2]P-X-[C R3 R ]q-[C R5 R6]-NR7-[C R8 R9]-A r ,
[式中、
A r tは、 ァリール、 ヘテロァリール、 ビス （ァリールメチル） ァミノ、 ビス （へ テロァリ一ルメチル） ァミノおよびァリールメチル （ヘテロァリ一ルメチル） ァ ミノからなる群より選択され；
Xは、 酸素、 ィォゥ、 スルフィニル、 スルホニル、 カルボニルおよびァミノから なる群より選択され；
R 1, R R R4、 R R6、 R8および R9は、 水素、 アルキル、 シクロア ゾレキノレ、 ァノレケニル'、 ァノレキニル'、 ト リ /、ロメチ /レ、 ァリ一ノレ、 ヘテロァリ—ノレ、 ヘテロ脂環式、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 チオアルコキシ、 ァリール ォキシ、 チオアリ一ルォキシ、 カルボニル、 チォカルボニル、 C—カルボキシル、 O—カルボキシル、 C一ア ミ ド、 N—ア ミ ド、 O—力ルバミノレ、 N—力ルバミノレ、 O—チォカルバミル、 N—チォカルバミル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノおよび NR ^R1 1からなる群より独立して選択され； ここで、
R1。および R1 1は、 水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 ァリール、 カルボニル、 トリハロアセチル、 スルホニル、 およびトリハロメタン スルホニルからなる群より独立して選択される力 または一緒になつて少なくと も 1つの窒素を含む 5もしくは 6員環のへテロ脂環式環であり ；
任意の 2つの隣接する R基は、 一緒になつて 5もしくは 6員環の縮合シクロアル キル基を形成してもよく ；
R7は、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 ハロゲン、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ、 O—カルボキシル、 トリハロアセ チルおよびトリハロメタンスルホニルからなる群より選択され；
A r 2は、 ァリールおよびへテロアリールからなる群より選択され：
pは 0— 6の整数であり ；そして
qは 0 _ 1 4の整数である] を有する化合物、 または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物-.
2 . R 5が水素、 無置換低級アルキルおよび 1またはそれ以上のハロゲンで置換 された低級アルキルからなる群より選択され、 R 6および R 7が水素である、 請求 項 1記載の化合物、 塩または水和物：
3 . R 5が水素である、 請求項 2記載の化合物、 塩または水和物
4 . R R 2、 R 2および R 4が水素である、 請求項 3記載の化合物、 塩または水 和物
5 . R 8および R 3が、 水素、 無置換アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置 換された低級アルキル、 無置換アルケニル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換 された低級アルケニル、 無置換アルキニル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換 された低級アルキニルからなる群より独立して選択されるか、 または一緒になつ て無置換シク口アルキルまたはシクロアルケニルである、請求項 4記載の化合物、 塩または水和物：
6 . Α ι^力；、 フエニル、 ナフチル、 インドリル、 フルォレニル、 ジベンゾフラ ニル、 カルバゾリル、 ベンゾォキサゾ一ルー 2—ィル、 ベンゾチアゾ一ルー 2— ィル、 ピリジン _ 4一^ f ル、 キノ リンー2—ィルおよびジベンジルァミノからな る群より選択される、 請求項 5記載の化合物、 塩または水和物.：
7 . A r tが、 ハロゲン、 無置換低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで 置換された低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以 上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、 ニトロ、無置換フヱニル、 ならびに、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 トリハロメチルおよびトリハロメ トキシからな る群より選択される 1またはそれ以上の基で置換されたフエニルからなる群より 独立して選択される 1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよく ； R 8が水素であり ：そして
R 3が無置換低級アルキルである、 請求項 6記載の化合物、 塩または水和物：
8 . A r 2力 、 フエニル、 ナフチル、 キノリン一 4—ィル、 ピリジン一 2—ィル、 ピリジン一 3—ィル、 ヒ リジン一 4 _ィル、 ピリ ミジニル、 フラン一 2—ィル、 フラン一 3—ィル、 チォフェン一 ' 2—ィル、 チ才フェン一 3—ィノレ、 ピロ一ノレ一 2—ィルおよびピロ一ルー 3—ィルからなる群より選択される、 請求項 7記載の 化合物、 塩または水和物。
9. A r 2が、 無置換中級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された 中級アルキル、 ヒ ドロキシ、 無置換中級アルコキシ、 1またはそれ以上のハコゲ ンで置換された中級アルコキシ、 ハロゲン、 無置換ベンジルォキシ、 ならびに、 ハロゲンおよびメチルからなる群より独立して選択される 1またはそれ以上の基 で置換されているベンジルォキシからなる群より独立して選択される 1またはそ れ以上の基で任意に置換されていてもよい、 請求項 8記載の化合物、 塩または水 禾ロ物-
1 0. A r 2が、 任意に置換されていてもよいフエニルおよび任意に置換されて いてもよいナフチルからなる群より選択される、 請求項 6または 7に記載の化合 物、 塩または水和物：
1 1. A r ,が、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 トリハロメチル、 無置換低級 アルコキシ、 トリハロメ トキシ、 トリハロアセチルおよびニトロからなる群より 選択される 1またはそれ以上の基で置換されているフエニルである、 請求項 9ま たは 1 0に記載の化合物、 塩または水和物：
12. p力； 1であり、 A r 2が 3—メ トキシフエニルおよび無置換ナフチルから なる群より選択される、 請求項 1 1記載の化合物、 塩または水和物。
1 3. qが】一 8の整数である、 請求項 1 2記載の化合物、 塩または水和物：
14. pが 0であり、 Λ r 2が 3—メ トキシフエニルおよび無置換ナフチルから なる群より選択され、 qが 1一 8の整数である、 請求項 1 1記載の化合物、 塩ま たは水和物—
1 5. Rsが水素であり、 R 9がメチルである、 請求項 14記載の化合物、 塩また は水和物.
1 6. Xが酸素およびィォゥからなる群より選択される、 請求項 1 5記載の化合 物、 塩または水和物
1 7. 前記化合物が R—ェナンチォマーであろ、 請求項 L 6記載の化合物、 塩ま たは水和物：
18. 請求項 1一 1 7のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
1 9. 次式： A r 3 -（CH R 12)r— Q— (CH — CH R13-NH-CR1 R! 5-A r 4 [式中、
Λ Γ 3は、 ァリールおよびへテロアリールからなる群より選択され、 該ァリール およびへテロアリールは、 無置換低級アルキル、 Lまたはそれ以上のハロゲンで ή 置換された低級アルキル、 無置換低級アルケニル、 1またはそれ以上のハロゲン で置換された低級アルケニル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、 無置換 g級チォアル コキシ、 ニ トロ、 ホルミル、 ァセ トキシ、 ァセチル、 一 CH2OH、 C Fi 3 C H (O H) ―、 -C ( = 0) N'H2、 シァノ、 一 N (低級アルキル） 2、 フエニル、 フエ0 ノキシ、 ベンジル、 ベンジルォキシ、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 ひ， α—ジメチルベンジルおよび一 O C H 2 C O〇 Hからなる群より独立して選択さ れる 1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよく ：
Ar 4は、 ァリールおよびへテロアリールからなる群より選択され、 該ァリール およびへテロアリールは、 無置換低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで5 置換された低級アルキル、 無置換低級アルケニル、 1またはそれ以上のハロゲン で置換された低級アルケニル、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロ ゲンで置換された低級アルコキシ、 ヒ ドロキシ、低級チ才アルコキシ、 ハロゲン、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 ァセ トキシ、 一 OCH2COOH、 一 C ( = 0) NH2、 シァノ、 および一 CH2〇Hからなる群より独立して選択される0 1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよく ；
rは 0— 6の整数であり ：
sは 0— 14の整数であり ：
Qは、 酸素、 ィ才ゥ、 カルボニルおよび一 NH—からなる群より選択され： R13は水素または低級アルキルであり ；そして
5 R14および R15は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択される力 または一緒になってシクロアルキルまたはシクロアルケニルである]
を有する化合物、 または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物
20. Λ r 3は、 無置換低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換され た低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲ ンで置換された低級アルコキシ、 ニトロ、 ジメチルァミノおよび無置換フヱニル からなる群より独立して選択される 1またはそれ以上の基で置換されたフヱニル、 無置換フエニル、 および任意に置換されていてもよいナフチルからなる群より選 択され；
A r 4は、 無置換低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級 アルキル、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低 級アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される 1またはそれ以 上の基で置換されたフ-ニル、 無置換フエニル、 および任意に置換されていても よいナフチルからなる群より選択され；
R 1 4は、 無置換低級アルキルおよび 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低 級アルキルからなる群より選択され：そして
R 1 5は水素である、 請求項 1 9記載の化合物、 塩または水和物
2 1 . A r 3は、 無置換低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換され た低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲ ンで置換された低級アルコキシ、 ニトロ、 ジメチルァミノおよび無置換フエニル からなる群より独立して選択される 1またはそれ以上の基で置換されたフエニル、 無置換フエニル、 および無置換ナフチルからなる群より選択され；
A r 4は、 無置換低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級 アルキル、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低 級アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される 1またはそれ以 上の基で置換されたフエニル、 無置換フエニル、 および無置換ナフチルからなる 群より選択され；
rは 0または 1であり、 ここで rが 1であるとき R 1 2は水素であろ、 請求項 2 0 記載の化合物、 塩または水和物。
2 2 . sが 1一 8の整数である、 請求項 2 1記載の化合物、 塩または水和物。
2 3 . sが 1一 5の整数である、 請求項 2 1記載の化合物、 塩または水和物。
2 4 . Qが酸素およびィォゥからなる群より選択される、 請求項 2 3記載の化合 物、 塩または水和物。
2 5 . R 1 3が水素およびメチルからなる群より選択される、 請求項 2 4記載の化 合物、 塩または水和物。
2 6. R13が水素であり、 R 14がメチルである、 請求項 2 5記載の化合物、 塩ま たは水和物。
2 7. 前記化合物が R—ェナンチォマーである、 請求項 26記載の化合物、 塩ま たは水和物，
2 8. 請求項 1 9一 2 7のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
2 9. 次式：
A r 5—（CHR16)t— W— (CH2)U— CHR1 7 - NH— CH(R18)— A r 6
[式中、
A r 5は、 無置換低級アルキル、 無置換低級アルケニル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 無置換低級アルコキシ、 無置換低級チォアルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲ ンで置換された低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級ァ ルケニル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、 ニトロ、 ホルミル、 ァセトキシ、 ァセチル、 一CH2OH、 C H 3 C H (OH) 一、 — C (= O) NH2、 シァノ、 一 N (無置換低級アルキル） 2、 フエニル、 フエノキシ、 ベ ンジル、 ベンジルォキシ、 α， α—ジメチルベンジル、 メチレンジォキシ、 ェチ レンジォキシおよび一 OCH2COOHからなる群より独立して選択される 1ま たはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、 ァリール、 2環式もしくは 3 環式のへテロアリール、 ァリールメチル （ァリールメチル） ァミノ、 ヘテロァリ —ルメチル （ヘテロァリールメチル） ァミノまたはァリ一ルメチル （ヘテロァリ —ルメチル） アミノであり ；
A r 6は、 無置換低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級 アルキル、 無置換低級アルケニル、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低 級ァルケニル、 無置換低級アルコキシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換され た低級アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 無置換低級チオアルコキシ、 1また はそれ以上のハロゲンで置換された低級チオアルコキシ、 ベンジルォキシ、 メチ レンジォキシ、 エチレンジォキシ、 ァセトキシ、 一 OCH2COOH、 一 C (= O) NH2、 シァノ、 および一 CH2OHからなる群より独立して選択される 1ま たはそれ以上の基で置換されていてもよい、 了リールまたは 2環式もしくは 3環 式のへテロアリールであり ；
tは 0または】であり ；
uは 0— 1 1の整数であり ：
wは、 酸素、 ィォゥ、 スルフィニル、 スルホニル、 カルボニルおよびァミノから δ なる群より選択され；
R 1 5および R 1 7は、 Ηまたは無置換低級アルキルであり ；そして
R 1 3は無置換低級アルキルである]
を有する化合物、 または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物，
3 0 . 式中、
0 A r £は、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそ れ以上のハロゲンで置換された低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置 換された低級アルコキシ、 ニトロ、 ジメチルァミノおよび無置換フヱニルからな る群より独立して選択される 1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよ レ、、 フエニル、 インドール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾォキサゾ一ル、 ジベンゾ5 フラン、 カルバゾ一ル、 ピリジン、 フルオレン、 キノ リン、 ナフタレン、 クロメ ノン、 テトラヒ ドロべンゾチアゼピン、 ジベンジルァミノ、 ベンジル （ナフチル メチル） ァミノ、 ベンジル （ピリジルメチル） ァミノ、 チェニルメチル （ベンジ ノレ） ァミノ、 フリルメチル （ベンジル） ァミノまたは Ν—アルキル一ピロリルメ チル （ベンジル） ァミノであり ；
0 A r 5は、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそ れ以上のハロゲンで置換された低級アルキル、 1またはそれ以上のハロゲンで置 換された低級アルコキシ、 ヒ ドロキシおよびハロゲンもしくはメチルで置換され ていてもよいべンジルォキシからなろ群より独立して選択される 1またはそれ以 上の基で任意に置換されていてもよい、 チオフヱン、 フラン、 ピロ一ル、 フエ二
25 ル、 ナフタレン、 ピリジン、 ピラジンまたはチアゾールであり ：
R 1 6および R 1 7は、 Hまたはメチルであり ：そして
R 1 8はメチルである、 請求項 2 9記載の化合物、 塩または水和物。
3 1 . 式中、
A r sは、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそ れ以上のハロゲンで置換された低級アルキルおよび 1またはそれ以上のハロゲン で置換された低級アルコキシからなる群より独立して選択される 1またはそれ以 上の基で任意に置換されていてもよい、 フヱニル、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾォ キサゾール、 ジベンゾフラン、 カルバゾ一ル、 ビリジン、 キノリンまたはナフタ レンであり ；
A r 5は、 フエニルまたはナフタレンであり、 該フエ二ルは、 無置換低級アルコ キシ、 1またはそれ以上のハロゲンで置換された低級アルコキシおよびハロゲン もしくはメチルで置換されていてもよいべンジルォキシからなる群より独立して 選択される 1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよく ：
tは 0であり ；
uは 1 一 8の整数であり ；
Wはィォゥであり ：そして
は Hである、 請求項 3 0記載の化合物、 塩または水和物つ
3 2 . 式中、
A r 5は、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキン、 1またはそ れ以上のハ口ゲンで置換された ί氐級アルキルおよび 1またはそれ以上のハロゲン で置換された低級アルコキシからなる群より独立して選択される 1またはそれ以 上の基で任意に置換されていてもよいフエニルであり ；
A r 6は、 3—メ トキシフヱニルまたは α—ナフチルであり ：そして
uは 2— 6の整数である、 請求項 3 1記載の化合物、 塩または水和物：
3 3 . 式中、
A r 5は、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそ れ以上のハロゲンで置換された低級アルキルおよび 1またはそれ以上のハロゲン で置換された低級アルコキシからなる群より独立して選択される 1またはそれ以 上の基で任意に置換されていてもよいジベンジルァミノ、 ベンジル （ナフチルメ チル） ァミノまたはべンジル （ピリジルメチル） ァミノであり ：
A r 5は、 ナフチルまたはメ トキシフエ二ルであり ；
tは 0であり ；
Uは 0—8の整数であり ： wはカルボニルであり ：そして
R17は Hである、 請求項 30記載の化合物、 塩または水和物。
34. 式中、
A r 5は、 無置換低級アルキル、 ハロゲン、 無置換低級アルコキシ、 1またはそ れ以上のハロゲンで置換された低級アルキルおよび 1またはそれ以上のハロゲン で置換された低級アルコキシからなる群より独立して選択される 1またはそれ以 上の基で任意に置換されていてもよいジベンジルァミノであり ：
A r 6は、 3—メ トキシフヱニルまたはひ一ナフチルであり ：そして
uは 1である、 請求項 33記載の化合物、 塩または水和物。
35. 前記化合物が R—ェナンチォマ一である、 請求項 29— 34のいずれかに 記載の化合物、 塩または水和物。
36. (R) -N- [ 1 - ( 1 ' 一ナフチル） ェチル] - 2 - (2 ' 、 5 ' ージ クロ口フエ二ルチオ） ェチルァミン、 N— [ ( 1 R) - 1 - (1—ナフチル） ェ チル] — N— (5 - ( [4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] チォ } ベンチ ル） ァミン、 N— [ ( 1 R) — 1— ( 1—ナフチル） ェチル] — N— (4— { [4 一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル] チォ } ブチル） ァミン、 N— { 4 - [ (2, 4ージメチルフエニル） チォ] ブチル } 一 N— [ ( 1 R) - 1 - (1一ナフチル） ェチル] ァミン、 N— [ ( 1 R) - 1 - (1一ナフチル） ェチル] 一 N— (5— { [4— (トリフルォロメチル） フエニル] チォ } ベンチル） ァミン、 N_ [ ( 1 R) - 1 - (1一ナフチル） ェチル] — N— （4— [ (2 , 4， 5—トリクロ口 フエニル） チォ] ブチル } ァミン、 N— （5— [ (4一クロ口フエニル） チォ] ベンチル} -N- [ ( 1 R) - 1 - (1—ナフチル） ェチル] ァミン、 N— { 5 — [ (2， 4—ジメチルフヱニル） チォ] ベンチル} — N— [ ( 1 R) — 1— (1 —ナフチル） ェチル] ァミン、 N— [ ( 1 R) — 1一 （1一ナフチル） ェチル] -N- (4— { [4— (トリフルォロメチル） フエニル] チォ } ブチル） ァミン、 N— { 4 - [ (4ーメチルフヱニル） チォ] ブチル } -N- [ (1 R) - 1 - (1 —ナフチル） ェチル] ァミン、 N— {4一 [ (4—クロロフヱニル） チォ] プチ ル } -N- [ ( 1 R) - 1 - (1一ナフチル） ェチル] ァミン、 N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1一ナフチル） ェチル] 一 N— (6 - { [4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル] チォ } へキシル） ァミン、 N— ( 5— [ (4—メ トキシフヱニル） チ ォ] ベンチル } - - [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミン、 N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチル] — N— { 5— [ (2, 4, 5—トリ クロ口フエニル） チォ] ) ベンチル） ァミン、 N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフ チル） ェチル] (4— { [2 , 3， 5, 6—テトラフルオロー 4— (トリ フルォロメチル） フエニル] チォ } ブチル） ァミン、 N— { 5 - [ (2， 5—ジ クロ口フエニル） チォ] ペンチル} - N- [ ( 1 R) — 1 一 （ 1 —ナフチル） ェ チル] ァミン、 N— { 5 - [ (4—フルオロフヱニル） チォ] ベンチル） 一 N— [ ( 1 R) - 1 - ( 1 —ナフチル） ェチル] ァミン、 N— { 6 - [ (4一クロ口 フエニル） チォ] へキシル } 一 N— [ ( 1 R) — 1 一 （ 1 一ナフチル） 二チル] ァミン、 N— ( 4 - [ (3—メ トキシフヱニル） チォ] ブチル } -N- [ ( 1 R) 一 1 一 （ 1 —ナフチル） ェチル] ァミン、 N— ί 5 - ： (4一メチルフエニル） チォ] ペンチル} -Ν- [ ( 1 R) - 1 - ( 1 _ナフチル） ェチル] ァミン、 Ν 一 { 4 - [ (2， 5—ジクロ口フエニル） チォ] ブチル） 一Ν— [ ( 1 R) 一 1 一 （ 1一ナフチル） ェチル] ァミン、 Ν— [ ( 1 R) - 1 - ( 1 一ナフチル） ェ チル] — Ν— (5— { [2， 3， 5, 6—テトラフルオロー 4— (トリフルォロ メチル） フエニル] チォ } ペンチル） ァミン、 Ν— [ ( 1 R) — 1 — ( 1 —ナフ チル） ェチル] ( 7 - { [2， 3, 5， 6—テトラフルオロー 4— (トリ フルォロメチル） フ； ニル] チォ } ヘプチル） ァミン、 Ν— { [4— (5—エト キシ— 1， 3—ベンゾチアゾ一ル— 2—ィル） チォ] ブチル } -Ν- [ ( 1 R) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチル] ァミン、 Ν— { [5 - (3—メ トキシフエニル） チォ] ペンチル） — Ν— [ ( 1 R) — 1— ( 1 一ナフチル） ェチル] ァミン、 Ν 一 [ ( 1 R) — 1— ( 1一ナフチル） ェチル] —Ν— （3— { [4 - (トリフル ォロメチル） フエニル] チォ } プロピル） ァミン、 Ν— [ ( 1 R) — 1 — ( 1 - ナフチル） ェチル」 -Ν- (4— { [3— (トリフルォロメチル） フエニル] チ ォ） ブチル） ァミン、 Ν— ( 4 - [ (4—フルオロフェニル） チォ] ブチル } ― Ν- [ ( 1 R) 一 1一 （ 1 一ナフチル） ェチル] ァミン、 N 1— (4—メチルベ ンジル） 一 Ν 1 — [4 - (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] — 3— { [ ( 1 R) 一 1— ( 1—ナフチル） ェチル] アミノ } プロパンァミ ド、 Ν 1， Ν 1—ジ （ 4 一 3— { [ ( 1 R) — 1— (1一ナフチル） ェチル] アミノ } プロパンアミ ド、 N 1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一N 1— （4—メ トキシ ベンジル） 一 3— { [ ( 1 R) - 1 - (1一ナフチル） ェチル] アミノ } ァロパ ンアミ ド、 N 1— (4—メチルベンジル） 一 N 1— [4— （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3— { [ (1 R) — 1— (1—ナフチル） ェチル] アミノ } プロパ ンアミ ド、 N 1— (3, 4—ジクロロベンジル） 一 N 1— [4— (トリフルォロ メチル） ベンジル] —3— { [ (1 R) — 1— （1—ナフチル） ェチル] アミノ } プロパンアミ ド、 N1— (4—クロ口ベンジル） 一 N 1— （4ーメ トキシベンジ ノレ） 一 3— { [ ( 1 R) — 1一 （1一ナフチル） ェチル] アミノ } プロパンア ミ ド、 N 1— (4—クロ口ベンジル） 一 N 1— (3， 4ージクロ口ベンジル） 一 3 - { [ ( 1 R) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチル] ァミノ } プロパンァミ ド、 N 1 一 (3， 4ージクロ口べンジノレ） 一 N 1— [4— （トリフノレオロメ トキシ） ベン ジル） 一3— { [ ( 1 R) - 1 - (1一ナフチル） ェチル] アミノ } プロパンァ ミ ド、 N 1— (3， 4—ジクロロベンジル） 一N 1— (4—メチルベンジル） 一 3- { [ (l R) -l - ( l一ナフチル） ェチル] ァミノ） プロバンァミ ド、 N 1, N 1—ジ [4— (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] — 3— { [ ( 1 R) - 1 - ( 1—ナフチル） ェチル] ァミノ } プロパンァミ ド、 N 1— (4—クロ口べ ンジル） 一 N 1— [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] —3— { [ ( 1 R) — 1— ( 1—ナフチル） ェチル] ァミノ） プロパンァミ ド、 N 1— (4—メ トキ シベンジル） 一 N 1— [4— （トリフルォロメチル） ベンジル] —3— { [ (1 R) — 1— (1—ナフチル） ェチル] アミノ } プロバンァミ ド、 N 1， N 1ージ [4— (トリフルォロメチル） ベンジル] 一 3— { [ ( 1 R) - 1 - (1—ナフ チル） ェチル] アミノ } プロパンァミ ド、 N 1 , N 1—ジ （4—クロロベンジル） — 3— { [ ( 1 R) - 1 - (1—ナフチル） ェチル] ァミノ） プロパンァミ ド、 N 1 , N 1—ジ （4ーメ トキシベンジル） 一 3— { [ ( 1 R) - 1 - (1—ナフ チル） ェチル] アミノ} プロパンアミ ド、 N 1—ベンジル一 N1— （3， 4—ジ クロ口ベンジル） 一3— ( [ ( 1 R) — 1— (1—ナフチル） ェチル] アミノ } プロパンァミ ド、 N 1— （4—クロロベンジル） -N 1 - (2—ナフチルメチル） 一 3— { [ ( 1 R) 一 1一 （1一ナフチル） ェチル] ァミノ） プロパンァミ ド、 N l - (2—クロ口ベンジル） 一 N 1— （4—クロ口ベンジル） 一 3— ( [ (1 R) — 1— (1—ナフチル） ェチル] ァミノ） プロパンアミ ド、 N 1—ベンジル - 1 - (4ークロロベンジル） ー3— { [ ( 1 R) — 1— (1—ナフチル） ェ チル] ァミノ） プロパンァミ ド、 N 1— (4—クロ口ベンジル） 一 N 1— [4一 (トリフルォロメ トキシ） ベンジル] 一 3— { [ (1 R) — 1— (1—ナフチル） ェチル] アミノ } プロパンアミ ドまたは N 1， N 1—ジ （3, 4—ジクロ口ベン ジル） 一3— ί [ ( 1 R) - 1 - (1一ナフチル） ェチル] ァミノ） プロパンァ ミ ド、 またはその塩もしくは水和物。
37. 請求項 1一 36のいずれかに記載の化合物、 塩または水和物を含む医薬組 成物
38. 患者を治療する方法であって、 前記患者に治療上有効量の請求項 1一 37 のいずれかに記載の化合物の 1種類またはそれ以上を投与することを含む方法。
39. 前記患者が、 (2) その産生がカルシウムレセプタ一活性により影響されうる細胞内もしく は細胞外メッセンジャーの異常な量、
のレ、ずれ力 または両方により特徴づけられる疾患または疾病に罹患している、 請 求項 38記載の方法。
40. 患者において ΡΤΗレベルを調節する方法であって、 前記患者に有効量の 請求項 1—37のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
41. 前記有効量の請求項 1一 37のいずれかに記載の前記化合物が患者におい て前記 ΡΤΗレベルを低下させる、 請求項 40記載の方法。
42. 前記患者が異常に高い ΡΤΗレベルを有し、 かつ有効量の請求項 1一 37 のいずれかに記載の化合物が前記患者において血漿 C a 2 の低下を引き起こす のに十分な程度前記 PTHレベルを低下させる、 請求項 41記載の方法。
43. 患者において PTHレベルを正常な個人に存在するレベルまで低下させる 方法であって、 前記患者に有効量の請求項 1一 37のいずれかに記載の化合物を 投与することを含む方法。
44. 患者において上皮小体ホルモン分泌を調節する方法であって、 前記患者に 有効量の請求項 1— 3 7のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
4 5 . 前記有効量の請求項 1 一 3 7のいずれかに記載の前記化合物が tfi記. β者に おいて前記上皮小体ホルモン分泌を低下させる、 請求項 4 4記載の方法。
4 6 . 前記患者が異常に高い上皮小体ホルモン分泌を有し、 かつ前記有効量の請 求項 1一 3 7のいずれかに記載の前記化合物が前記患者において血漿 C a の 低下を引き起こすのに十分な程度前記上皮小体ホルモン分泌を低下させる、 請求 項 4 5記載の方法。
4 7 . 細胞において 1またはそれ以上の C a 2 -レセプターの活性を調節する方法 であって、 請求項 1— 3 7のいずれかに記載の化合物、 塩または水和物を前記細 胞に投与することを含む方法。
4 8 . 前記細胞が、 上皮小体細胞、 腎傍糸球体細胞、 近位尿細管細胞、 甲状腺傍 濂胞細胞、 破骨細胞、 ケラチノサイ トまたは胎盤栄養芽細胞である、 請求項 4 7 記載の方法。
4 9 . 副甲状腺機能亢進症、 腎性骨異栄養症、 悪性腫瘍を伴う高カルシウム血症、 骨 ffijlg症、 ベージェット病および高血圧からなる群より選択される疾患を治療ま たは予防する方法であって、 治療上有効量の請求項 1 - 3 7のいずれかに記載の 化合物を前記疾患に罹患している患者に投与することを含む方法。
5 0 . 前記副甲状腺機能亢進症が原発性副甲状腺機能亢進症である、 請求項 4 9 記載の方法。
5 1 . 前記副甲状腺機能亢進症が二次性副甲状腺機能亢進症である、 請求項 4 9 記載の方法。
5 2 . 原発性および二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための医薬組成物であ つて、 請求項 2 9— 3 6のいずれかに記載の化合物、 塩または水和物を含む組成 物。
5 3 . 臂性骨異栄養症を治療するための医薬組成物であって、 請求項 2 9— 3 6 のいずれかに記載の化合物、 塩または水和物を含む組成物。
5 4 . 高カルシウム血症を治療するための医薬組成物であって、 請求項 2 9— 3 6のいずれかに記載の化合物、 塩または水和物を含む組成物。
5 5 . 悪性腫癌を伴う高カルシウム血症を治療するための医薬組成物であって、 請求項 29-36のいずれかに記載の化合物、 塩または水和物を含む組成物。
56. 骨粗鬆症を治療するための医薬組成物であって、 請求項 2 9— 36のいず れかに記載の化合物、 塩または水和物を含む組成物。
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