TW467896B - Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes - Google Patents

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46789^ A7 B7 Μ 五、發明說明（ I補充剩 本發明係關於新穎的>5 —內醯胺"本發明之/5 —內醯 胺可作爲用於製備帶有側鏈之紫杉烷類衍生物（如紫杉醇 及紫杉醇衍生物）的中間體。本發明亦提供偶合內醯 胺以形成如是之帶有側鏈之紫杉烷類衍生物的新穎方法， 以及新穎之帶有側鏈的紫杉烷類衍生物。 紫杉烷類衍生物係在藥學領域上具利用性的雙萜化合 物。例如，紫杉醇，其乃具有下列結構的紫杉烷類衍生物

，其已經發現爲有效的抗癌劑。 自然產生之紫杉烷類衍生物 發現，且已自其中單離出來。然 物在植物中的存童相對地少|因 子而言，則需要大量之能夠形成 的紫杉。因此，在此技藝中，人 生之紫杉烷類衍生物（如紫杉醇 的途徑，以及製備其藥學上有用 本發明提供新穎之具有下列式I的/9 一內醯胺化合物 及其塩類， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公« ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 (如紫杉醇）河在植物中 而，如是之紫杉烷類衍生 此，例如，就紫杉醇的例 該化合物來源之生長緩慢 們持續地搜尋製備天然產 )的合成（包括半合成） 之類似物的合成途徑。 4 6 7 8 9 0 A6 B6 .五、發明説明（2 >

t請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 式中 R 1及R 2係： (ί )皆爲相同的统基； (ii) 一同形成環垸基： (iii ) 一同形成環烯基： 或 (iv) —同形成雜環基： · R 3爲燒基 R 4爲芳基： R5爲氫，芳羰基，或烷氧羰基， 本發明之內醯胺可作爲製備帶有側鏈之紫杉烷類 衍生物（如紫杉醇及紫杉醇衍生物）的中間體。詳而言之 ，此等化合物可與紫杉烷部分（moiety)偶合，而形成前 述之側鏈。 由於紫杉烷類衍生物的立體化學會影赛其藥學活性， 所以必須提供能使最終紫杉烷類衍生物產物具有所求之立 體化學的点一內醯胺中間體。在本發明之/?·-內醯胺中， ^紙張尺度適用中园g家標準（CNS)甲4規格<210x297公釐) ^ ~ -裝 ,β .、ΤΓ· 467896 經濟部t央標芈局ns工消#合作社印製 A6 ____ B6__ 五、發明説明（3 ) 於前述式I中帶有星號（* )的碳係非一不對稱碳。當如 是之碳中心爲不對稱時，可形成非對映立雔異p物的混合 物，與在相對之位置上具不對稱碳的內酿胺相比較， 本發明之点一內醯胺可提供極佳之結果，因爲，若製備前 者之化合物，或前者之化合物與紫杉烷類衍生物部分偶合 時，所形成之產物係立體構型物的混合物。如是立體異構 物之混合物的形成將導致起始物無法充分利用，且使分離 及純化程序複雜化。 本發明之式I所示的/?-內醯胺另外在最終紫杉烷類 衍生物產物的產量及純度等方面，占有優勢。詳而言之， 本發明之Θ -內酿胺在作爲製備帶有側鏈之紫杉烷類衍生 物的中間體時，能夠有效轉化起始物，因而可使起始物之 用量欒得較少，同時還能簡化分離及純化程序。 本發明亦提供將前述之武I所示的；3 -內醯胺用於製 備帶有側鏈之紫杉烷類衍生物的新穎方法，以及所製得之 带有側鏈的紫杉烷類衍生物。 茲將本發明詳述於下文。 在本文中，「烷基j一詞不論係單獨使用或爲另一基 固的一部分時，皆示視需要經取代之直鏈及支鏈飽和烴基 ，宜爲在正鏈上具有1至10個碳原子者。如是基團之未 經取代的例子包括有：甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁 基，第三丁基，異丁基，戊基，己基，異·己基，庚基，4 ，4 一二甲基基戊基，辛基，2，2，4 —三甲基戊基， 壬基，癸基，十一碳烷基，十二碳烷基等等。取代基的例 {請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 ,ΤΓ. .線_ 本纸張尺度適用尹國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 467896 A6 B6 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 證可包括一或多種選自下列的基團：鹵基，烷氧基，烷硫 基，烯基，炔基，芳基，環烷基，環烯基，羥基或經保護 的羥基，羧基（一 COOH )，焼氧羰基，烷羰氣基^胺 基甲醯基（NH2—C0 —)，胺基（一 NH2 )，單一 或二烷基胺基，或巯基（_SH)。 在本文所用之Γ低級烷基」一詞係指如前爲烷基所定 義之視需要經取代的基國，但在正鏈上具1至4個碳原子 者0 在此所用之「烷氧塞j或「烷硫基J係指分別經由氧 鍵（―0—)及硫鍵合（_S —）鍵結之如前^述的烷基 。「烷氧羰基」一詞則指經由羰基鍵結的烷氧基。本文所 用之「烷羰氧基」係指經由羰基鍵結的烷基，然該羰基係 苒經氧鍵合鍵結。「單烷基胺基」或「二烷基胺基」係指 分別經一或二個前述之烷基取代的胺基。 經濟部中央榡準局Λ工消費合作社印^ 在本文所用之「烯基j不論係單獨使用或係爲另一基 團的一部分時，皆指如前爲烷基所定義之視需要經取代的 基圈，但另含有至少一個碳一碳雙鍵。其取代基之例子包 括一或多個如前所述之烷基，或一或多個在前文中記載爲 烷基之取代基者。 在此所用之「炔基J不論保單獨使用或係爲另一基圃 的一部分時，皆係指如前爲烷基所定義之視需要經取代的 基團，但另含有至少一個碳一碳參鍵。其取代基之例子包 括一或多個如前所述之烷基，或一或多個在前文中記載爲 烷基之取代基者。 本紙張又度適用中Η國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） _ _ 82. 9. 6,000 4 6 7896 A6 B6 五、發明説明（5 ) 「環烷基」一詞在此不論係單獨使用或係爲另一基團 的一部分時》皆係指視窬要經取代，飽和的環狀烴環系統 ，其宜含有1至3個環，而每一環含有3至7個碳。如是 基圃之未經取代的例子包括環丙基，環丁基，環戊基，環 己基，環庚基，環辛基，環癸基，環十二烷基，及金剛烷 基。可爲例證之取代基包括一或多個如前所述之烷基，或 爲一或多個在前文中記載爲烷基之取代基者。 「環烯基」一詞在本文中不論係單獨使用或爲另一基 團的一部分時，皆係指如前爲環烷基所定義之視需要經取 代的基團，但另含有至少一個碳-碳雙鍵而形成部分不飽 和環。例示之取代基包括一或多個如前所述之烷基，或一 或多個在前文中記載爲烷基之取代基者。 本文所用之「芳基」不論係單獨使用或爲另一基團的 一部分時，皆指視需要經取代，同素環的芳族基團，宜含 有1或2個環及6至12個環碳原子。如是基團之未經取 代者的例子包括苯基，聯苯基及棻基。其取代基的例子包 括有一或多個（宜爲三個或三個以下）硝基，0前所述之 烷基，或在前文中記載爲烷基之取代基的基團。 烴濟部中央摞準^¾工消費合作社印製 在本文中，「芳羰基j不論在單獨使用或係爲另一基 團的一部分時，皆係指如前所述之芳基，但其經由羰基鍵 結0 「雜環基」在此不論係單獨使用或係爲另一基圃的一 部分時，係指視需要經取代，完全飽和或未飽和，芳族或 非芳族環狀基團，其在至少一個環上具有至少一個雜原子 本紙張尺度適用中Θ困家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） _ η _ 82.9.6,000 4 6 7 8 9 6 A6 B6 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事一?再堆S本頁) ，宜爲各環含有5或6個原子的單環或雙環基團。此雜琅 基團在環中可含有，例如，1或2個氧原子，1或2個硫 原子，及/或1至4個氮原子。各雜環基可經由環系統的 任何碳或雜原子鍵結。雜環基的例子包括下列基團：雎吩 基，呋晡基，吡咯基，吡啶基，咪唑基，吡咯啶基，六氣 吡啶基，氮雜革基，吲哚基，異哂跺基，睡啉基，異瞎啉 基，苯並睡唑基，苯並噚唑基，苯並咪唑基，苯並曙二唑 基，苯並呋咕基，以及尤指四氫哌喃基 < 例如，4 -四氫 哌喃基）。其取代基之例証包括—或多個如前所述之烷基 ，或一或多個在前文中記載爲烷基之取代基的基團。 在此所用之「鹵素j或「鹵基j不論係單獨使角或爲 另一基團的一部分時，係指氯，溴，氟及碘。 本文所用之「紫杉烷部分（taxane moiety )」係指 含有下列核心結構的部分：

經濟部中央標準局Λ工消费合作杜印製 該核心結構可經取代且在其環系統內可含有烯鍵式不飽和 0 在此所用之「紫杉烷類衍生物J係指含有前述紫杉烷 部分的化合物。「帶有側鏈之紫杉烷類衍生物J係指含有 前述紫杉烷部分且在該紫杉烷部分之C-13位置有一側 鏈與之鍵結的化合物。 本紙張尺度適用中ΗΘ家標準（CNS)〒4规格（210Χ 297 «*> _ 〇 _ ’ 82. 9. 6,000 7896 A6 _B6_ 五、發明説明（7 ) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文所用之「羥基保護基」一詞係指任何能夠保護自 由羥基的基團，其在反應後可被移除，但不致破壞分子的 其它部分。如是基_及其合成可見於「.Protective Groups in Organic Synthesis」 ， T_ W. Greene, John e y a n d S ο π s , 19 81,或是 F i e s e r & F i e s e r 。趣基保謨基 的例子有：甲氧甲基，1 一乙氧乙基，1—甲氧基一1一 甲基乙基，笮氧基甲基，（々一三甲基甲矽烷基乙氧基） :甲基，四氫哌喃基，2，2，2 —三氯乙氧基羰基，第三. 丁基（二苯基）甲矽烷基，三烷基甲矽烷基，三氯甲氣羰 基，以及2，2，2 —三氯乙氧甲基。 「墙類」一詞在此包括與有機及/或無機酸及/或鹸 所形成的塩類。 本文所用之「鹸金屬甲矽烷基醯胺鹸」係指含有下列 部分之鹸： -S i - N - S i -

I Μ 經濟部中喪螵準扇R工消费合作社印製 式中，Μ示鹸金颶，如鋰，鈉或鉀。 較佳之本發明的沒_內醯胺係指在周溫環境下，呈晶 狀而非液狀化合物（油狀）的式I化合物。如是之晶狀化 合物較液狀化合物有利，因爲其特別在較大規摸製造時， 更易於製備且以純的形式製得，因而可加促其後績之作爲 本紙張尺度適用中0圉家標半（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 〇 82. 9. 6,000

467896 A7 r-- ' 禪止t 五、發明說明（8) 補先‘ 中間體，以形成帶有側鏈的紫杉ISli衍生物，如紫杉醇及 紫杉醇衍生物β 特別較佳的式I化合物係具有下列的定義者：R1及 R2皆爲相同之未經取代的低級垸基（尤指及R 2皆 爲甲基者）； R3爲未經取代的烷基（尤指甲基）；R4 爲苯基；且R5爲氫，苯甲醯基或第三丁氧羰基。 式之万一內醯胺可藉由諸如下文之反應流程所示之 供製備式I之順式iS -內醯胺的方法製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·!丨訂•丨！ *線：、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 — If)·· 4 6 7896 A6 B6 五、發明説明（9 反應流程 H0, •R4 (II)

N Η

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(I), R5 =H

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*C r3o ··: .R4 經濟部中央標準局R工消ff合作社印製

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⑴，R5尹H <請先聞讀脅面之注意事項再塡寫本頁)

本紙张尺度適用中®國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 11 - '82. 9. 6,000 487896 A6 B6 五、發明説明（10 ) 式II所示之起始化合物可利用U.S, Patent Application Serial N0.07/822,015 (1992 年 1 月 15 日申 請，申請人爲Pa tel et al.)所記載的方法製得，賅專利 申請案併入本文爲參考。尤以採甩立體異構上（即宑對映 異構上）爲純的点一內醯胺，特別較佳。 藉由在酸催化劑存在下，令式II化合物與式III或IV所 示之化合物反應，可將前者轉化爲式I化合物，VR2 _ OR3/VR3 ^ 或 ⑽ R1*—CH=C-R2 式中，R1 ，R2及R3如前所定義，而係（i )一種基團，其使得Rla-CH2 —與爲烷基之R2相同 ，或（ii )與R 2以及R 1&與R2所鍵結的原子一同形成 含有至少一個碳-碳雙鍵的環烯基或雜環基。式ΠΙ化合物 例子包括有下列化合物：二甲氧基丙烷， <請先閲¢¢¢=面之注意事續再填寫本頁) |裝_ 訂. 姪濟部中央楳準局男工消費合作社印製

式IV所示化合物的例子包括下列化合物： 本紙银尺度適用中國囲家樣準（CNS)子4规格（210 X 2耵公货） 19. 82. 9. 6,000 經濟部中央搮準房β:工消費合作社印製 82. 9. 6,000 ^67896 A6 ____B6__ 五、發明説明（11 ) σΡ叫 + Λ，H3 ,or 供製備其R1及R2爲相同烷基之式I化合物的特別 較佳方法，可藉令式Π之化合物在諸如有機磺酸之酸催化 劑〔例如，對甲苯磺酸季級吡啶（PPTS )，甲苯磺酸 或樟腦磺酸〕存在下，與式IV化合物接觸而進行，在該式 IV化合物中，R3係如上所定義，而Rla所示之基團使得 Rla-CH2 —與R2相同。2 —甲氧基丙烯乃較佳之式 IV化合物。 前述反應宜在約一 3 0°C至約3 0°C之溫度下（尤指 約〇°C)，以及周圍壓力下進行。該反應可在，例如，約 0· 5小時至約10小時期間完成，且宜在惰性氣體（如 想氣）氣氛下進行。 式m或iv化合物與式π化合物之莫耳比宜爲約6 : 1 至約1:1。酸之用量係可有效催化反應者。 宜採用對反應呈惰性的溶劑。特別較佳的溶劑爲丙酮 ，二甲基甲醯胺，四氫呋喃，二氯甲烷，乙睛及甲苯。溶 劑之用量宜爲使式II化合物與溶劑之比爲約.1 : 5至約1 :4 0者，該比例係重量：體積之比。 如是製得之R5爲氫的式I所示点一內醯胺可在有或 無先單離的情況下，視需要轉化爲RS係芳羰基或烷氧羰 本紙張又度適用中國B家槔準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先M9f面之注項再埸寫本頁) .丨裝· 訂. .0 4 6 7 8 9 6 A7 B7 五、發明說明（θ 基的式I化合物’此一轉化係藉令前者之內醯胺（其 R5爲氫者）與式V或式Vi所示之化合物接觸而進行，

R

C ( 0 ) — X

V 或

Re - C (0) - 〇_c (0) - R (VI ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 R 6爲芳基或 X爲鹵基，尤 前述反應宜在 胺，及4 —二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作爲式 爲B 0 以在製 下文） 刖 (尤指 小時至 )氣氛 式 佳莫耳 V化合 C酸酐 備紫杉 〇 述反應 約0 0C 約1 0 中進行 V或式 比爲約 焼氧基；且 指氯基。 三級胺（諸如，二異 甲基胺基吡啶）存在 物，尤以製備紫杉醇 (即R β爲第三丁氧 醇第三丁氧基衍生物 丙基（乙基） 下進行。宜以 時爲然。式VI 基的式VI化合 (taxotere 1 宜於周圍壓力下，在約一 3 0°C至 )的溫度下進行。該 小時期間完成，且宜 反應可在，例 於在情性氣體 VI化合物與R3爲氫之式I方一內 1 : 1至約5 : 1。三級胺與R5 胺，三乙 苯甲醯氯 化合物宜 物一)，尤 其結構見 約 3 0。。 如，約2 (如Μ氣 醯胺的較 爲氫之式 裝-------訂---------線、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 467896 A6 __B6_ 五、發明説明（13 )

Iy5 —內醢胺的較佳莫耳比爲約1 : 1至約5 :1。 宜採用對反應呈惰性的有機溶劑。特別較佳的溶劑爲 二氣甲烷，四氫呋喃，乙腈，丙酮，二甲基甲醸胺及甲苯 ，較隹之溶劑置係使起始/?—內醯胺之量佔溶$[及起始疗 一內醯胺之總重的約15至約80重量％。 其R5不爲氫的沒-內醯胺宜用於下述之偶合方法。 紫杉烷類衍生物係含有下列紫杉烷部分的雙萜化合物 (請先MifsE面之注意事項再填寫本頁)

-丨裝_ , 濟 部 中 央 樣 準 局 K 工 消 I 作 社 印 製 其中特別重要者爲所含之紫杉烷 係經烯鍵式鍵合所鍵結且13-杉烷類衍生物係以紫杉烷醇爲例 類衍生物，如紫杉醇，可作爲抗 症（如乳癌，卵巢癌，結腸或肺 本發明提供新穎之製備帶有 方法，其係藉由偶合本發明之点 詳而言之，本發明係提供新穎的 示之帶有側鏈之紫杉烷類衍生物 部分的1 1 位置含有側 。具有藥理 腫瘤劑，用 癌），黑瘤 側鏈的紫杉 —內醯胺以 製法，以製 或其塩類： »12 —位置 鏈，如是之紫 活性的紫杉烷 於治療患有癌 及白血病。 烷類衍生物的 形成該側鏈。 備下列式V»所 訂. 82. 9. 6,000 本紙張Λ度遘用中SS家標半（CMS)甲u見格（2丨Ο X 297公货） A6 «濟部中央揉準居R工消费含作杜印製 467896 五、發明説明（14 ) RVH I (VID oorWxor3) 式中，R1 ，R2 ，R3 ，R4及R5如前所定義.， 而T爲直接在其C-13位置上鍵結的紫杉烷部分。 此方法包含下列步驟：令本發明式I之一內醯胺或 其墙類，在偶合劑存在下，與下列式YIII所示之紫杉烷類衍 生物或其塩類接觸： Η 0 - T ( VIII ) 式中，Τ如前所定義： μ及，視需要，將該式ΥΠ化合物的_〇C (R1) ( R 2 ) (OR3)轉化爲羥基，而形成下列式I X所示之帶有側 鏈的紫杉烷類衍生物： R5NH 0 ΑΛ-，

OH 如前所述之側鏈的加成可使紫杉烷類衍生物產物的藥 理活性增加，或使其具有較有利之藥理活性，或是可形成 —種紫杉烷類衍生物產物，其較易於轉化爲其藥理活性較 起始物化合物者增加或有利的紫杉烷類衍生物。可藉由本 本紙張又度通用中Θ國家揉準（CNS〉甲4规格（210 X 297公货） _ 82. 9. 6,〇〇^ (請先«f面之注意事項再填寫本頁)

167896 A6 B6 五、發明説明（15 ) 發明之製備帶有側鏈之紫杉烷類衍生物的方法製得之紫杉 烷類衍生物的例子，包括有記載於下列專利申請案的化合 <請先問3面之注意事項再項寫本頁> ·「/ i裝_

Mr 訂. 6. 經濟部中央镖準局工消《合作社印* 更隹的是，製備如式I X化合物的紫杉醇。 其OH基直接鍵結在c — 1 3位置之式VH丨化合物，用 於本發明之製法，其例子係記載於前述併入本文爲參考的 專利申請案中，尤其是歐洲專利公開第4 0 0，9 7 1號 。最佳的是，式VU丨化合物爲下列式X所示之化合物 物 • « 歐 洲 專 利 公 開第4 1 0 9 9 7 1 號 ? U S P 4 ， 8 7 6， 3 9 9 j U S P 4 8 5 7 ， 6 5 3 9 U S P 4 » 8 1 4， 4 7 0 t U S P 4 9 9 2 4 ， 0 1 2 ，以 及 U S P 4 9 2 4 ， 0 1 2 ，這 些 專 利 串 請 案 皆併於本 文 爲 參 考 0 以 製 備 具有 下 列 結構的 紫 杉 醇 第 三 丁 氧基衍生 物較佳： 82. 9. 6,000 本紙張尺度適用中as家標準（CNS> τ 4规格（210 X 297公* > 4 8 7 8 9 6 A6 B6 五、發明説明（16 )

«濟部中央標準曷員工消费合作社印製 式中，R7爲氫，烷羰基，或羥基保謨基，尤指乙醯 基，且R8爲氫或羥基保護基； 該式VIII化合物尤以7 - 0 _三烷基甲矽烷基漿果赤黴素III (諸如7 — 0 —三乙基甲矽烷基漿果赤徽素ΠΙ或7 — 0 — 三甲基甲矽烷基漿果赤徽索III)爲更佳。7 — 0 _三乙基 甲矽烷基漿果赤徽素ΠΙ可藉由，例如，Denis et al . , JL· Am. Chei. Soc. . IIP. 5917 (1988)所述之 1 0 — 脫乙 醯基漿果赤徽素ΠΙ製得，該文獻併於本文爲參考。7 - 0 -三乙基甲矽烷基漿果赤徽素ΙΙΪ則宜藉由本文實例所例示 的方法來製備。例如，最終，爲R7爲氫時，在側鏈偶合 之前，化合物（X)可在原地酿化。 用於本發明方法之偶合劑可爲任何能夠促進偶合以形 成式Υ11之帶有側鏈之紫杉烷類衍生物的試劑，其例子有三 級胺類，諸如三乙胺，二異丙基（乙基）胺，吡啶，Ν — 甲基咪唑，以及4_二甲基胺吡啶（DMAP):以及可 令C 一 1 3金屬烷氧化物形成於式ΥΠΙ之紫杉烷類衍生物上 的金靥鹸，諸如二異丙基醯胺鋰（LDA)，未經取代之 低級烷基鋰化合物，或苯基鋰。 本發明方法所用之偶合劑宜爲鹸金屬甲矽烷基酿胺鹸 <請先«1^面之注意事項存瑣寫本頁) —装· fir 訂. 衣紙張尺度適用中0Β家標準（CNS) Τ 4规格（210 X 297公釐） -1« 82. 9. 6,000 ^ 67896 A6 B6 五、發明説明（17 ) 或立體阻礙之鹸金屬酿胺鹸。如是鹼例示爲式X I所示之 鹸： (請先聞讀背面之注意事項再堪寫本1) 蛭濟部中央標準局WKJ1消費合作社印製 式中， R9及R1Q爲三烷基甲矽烷基，環烷基，.或是彼等與所鍵 結的氮一同形成雜環基；且 Μ爲鹸金屬，諸如鋰，鈉或鉀。 較佳之鹸類（尤指式X I所示之鹸金屬甲矽烷基醯胺 鹸）乃可溶於所用之反應介質者，且最佳爲鹸金屬六甲基 二矽胺化合物（R9及R1Q爲三甲基甲矽烷基，且Μ爲鈉 ，鋰或鉀），尤爲六甲基二矽胺化鋰（LHMDS) 。「 立體阻礙之鹼金屬醯胺鹼j包括含有一 Ν (Μ)—基團（ Μ如前所定義）的鹸，在0 —內醯胺偶合至含有C-1 3 羥基的紫杉烷類衍生物的反應中，其立體阻礙寅質上與六 甲基二矽胺化鋰相同或更甚。如是之立體阻礙鹼的例子包 括鹸金旖四甲基哌啶化物以鹼金羼二環己基酿胺化物。 前述鹸金麋鹼類，尤指本發明方法之甲矽烷基醯胺鹸 類，在使用上較有利，因爲它們爲强親核性，故可減低或 消除式™起始物的降解，且它們可提供髙產率（較佳者爲 大於或等於約9 0%)純度（較佳者爲大於或等於9 8% 本紙張从通用中8國家標準你3)甲4規格（2顧297公埜):ln 82^ 9. 6,000 _裝· 訂· .0 k 46789s A6 B6 «濟部中央榡準局貝工消費含作社印製 五、發明説明（18) )的紫杉烷類衍生物產物。本發明還提供一種方法，其中 ，式Y1II之紫杉烷類衍生物係與任何能夠爲該紫杉烷類衍生. 物提供C 一 1 3側鏈的点一內醯胺（包括但不限於本發明 之內酿胺）偶合，該偶合並採用鹼金嬲甲矽烷基醢胺或立 體阻礙金屬醯胺鹸爲偶合劑。 前述本發明之偶合方法宜於約一 7 0°C至約2 5 °C( 尤指約—3 0°C至約0°C)的溫度下及周圍壓力下進行。 該反應可，例如，於約半小時至約4小時期間完成，且宜 於惰性氣氛（如氬）中進行。 式VIII之起始紫杉烷類衍生物與卢一內醯胺的較佳莫耳 比宜爲大於約1:1. 6，最佳爲約1:1至1:1. 3 ，尤指約1 : 1. 2，式νηι之起始紫杉烷類衍生物與鹸金 屬鹸（賭如甲矽烷基醯胺鹼）的較佳莫耳比爲約1 : V 1至約1 : 1 . 5，尤指約1 : 1 - 1。 宜使用對反應呈惰性的有機溶劑。特別較佳的溶劑爲 四氫呋哺（THF)，甲苯及乙醚。溶劑的用量宜使式m 之起始紫杉烷類衍生物與溶劑比爲約1 : 1至約1 : 5 ( 重量：懺稹），較佳爲1:2. 5。 本發明之方法還包含在形式式VII的帶側鏈之紫杉烷類 衍生物的反應後，視需要，將 ~ 0 C ( R 1 ) ( R 2 ) (OR3)轉化爲羥基。此等基團 與其它羥基保護基（諸如紫杉烷部分上的羥基），可藉助 適當的手段，諸如與酸（例如，如HC 或HF之無機酸 ，或如乙酸等之有機酸）接觸，相繼或同時轉化爲羥基。 (請先《讀资面之注$項再f本頁) -裝. 訂· mm 衣紙張尺度適用中國a家搮準（CNS)甲4规格<210 X 297公釐） 82. 9, 6,000 經濟部智慧財產局員工消費合作拉印製 46 7896 a?许“， —" ........... ....... B7 "—〜 五、發明說明（1设 去保護作用宜在約一3 0°C至約6 01 (宜爲約0至 約2 5 C)之溫度及周圍壓力下進行。該反應可，例如， 在約2小時至約7 2小時期間完成，且宜在惰性氣氛（如 氬氣）下進行。 用於去保護之酸與紫杉烷類衍生物的較佳莫耳比爲約 1 : 1至約20 : 1 (體積：重量）。宜採用對反應呈惰 性的有機溶劑。特別較佳的溶劑爲乙醇//四氫呋喃混合物 或乙腈’丙酮及水。溶劑量宜使紫杉烷類衍生物與合併溶 劑（尤指四氫映喃/乙醇及HC]?/水）之比（重量：體 積）爲約1 : 10至約1 : 50 (宜爲1 : 3〇) » 本發明亦提供新穎之式VII所示的帶有側鏈的紫杉烷類 衍生物及其塩類。 紫杉醇宜由本發明之方法最終以帶有側鏈之紫杉院類 衍生物的形式製得。紫杉醇可藉由，例如，令用作爲式硼 化合物的7 - 0 —三烷基甲矽烷基漿果赤黴素]H (諸如7 —0 —三乙基甲矽烷基漿果赤黴素瓜），與（（3R -順 式）~1 一苯甲醯基一3_ (1 —甲氧基一1—甲基乙氧 基）_ 4 —苯基—2 — 〇Y 丁 B定鋼（azeti’dinone )〔作爲 冷-內醯胺）接觸，此一接觸宜在鹼金屬甲矽烷基醯胺驗 存在下進行。在側鏈形成後，藉助前述之去保護方法，該 三乙基甲矽烷氧基及1 —甲氧基一1 —甲基乙氧基可轉化 爲羥基，而形成紫杉醇》 視需要，本發明之方法亦可分別採用或製得墙類或溶 劑化物，如反應物或產物之水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝

n I 1! I 訂！！-線、 -21 - 4 8 7 8 9 0 A7 B7 五、發明說明（2d 吾人可明瞭， 物可以一或多種的 所有立體異構物可 物），或是與其它 式（例如，消旋物 以摻合物形式存在 物，即在對映異構 式I化合物的 -0 C ( R 1 )( 者，即 修正 補充哪 本文所述之_W醯-胺^烷類衍生 立體異構形式存在。本文所述化合物的 單獨存在（亦即，實質上不含其它異構 經選擇的立體異構物一起以摻合物的形 )存在，或與所有其它立體異構物一起 。這些化合物宜爲實質上不含其它異構 上係純的β 較佳立體構型爲 R2) (OR3 )基及R4呈順式位置

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I.裝----^----訂---------線、 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 \r5 , 尤指式I化合物之絕對立體構型與（3 R —順式）一 1 一 苯甲醯基_3_ (1—甲氧基一；L —甲基乙氧基）一4 — 苯基_ 2 —吖丁啶酮者相同的情況。 式VII及式I X化合物之C - 1 3側鏈的較佳立體構型 係相當於前述順式iS —內醯胺的構型，即 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿） -22 - 417896 A6 B6 五、發明説明‘(21 嫌濟却中夹«準局SK工消費合作社印製

ο-τ OH 該側鏈具有與紫杉醇者相同的絕對構型。 藉助下面的實例，本發明可獏進一步證實，但彼等實 例僅作例示用，完全無意局限本發明之申請專利範圍。 實例1 (3 R —順式）一3 — ( 1 —甲氧基一 1 —甲基乙氧基） 一 4 一苯基一2 —吖丁啶酮的製備 (a ) ( 3R —順式）—3 — 翔基—4 —苯基 __2_UY 丁 啶酮

將消旋性3 —乙醯氧基—4 — 參見美國專利申請案第〇 7/8 2 ~ 2 —吖丁啶酮（ 〇 1 5 號（Pate 1 et al.於1 9 9 2年1月1 5日所申請）催化性水解 本紙張又度通用中B困家樣準（CNS) ΪΜ规格（210 X 297公辁）

H 82. 9. 6,000 (請先«讀背面之注i項再填寫本頁) •丨裝 訂- 167896 A6 _______B6_"_ 五、發明説明（22 ) 以形成（3R-順式）-3 —乙醯氧基一4 —苯基一2 — 吖丁啶酮，接著用鹸予以水解，即形成具旋光性的標題化 合物，如此即能製得標題化合物。 (b ) (3R -順式）一3 —（1 一甲氧基一1 一甲基.乙 氧基）_4—苯基—2 —吖丁聢酮 (請先H4WC面之注意事項再硝寫本頁)

經濟部中央«準居貝工消費合作社印製 將前面步驟（a)的產物（8. 49g，52. 0 mmo )加至乾燥的5 0 OmJ?三頸瓶中（該三頸瓶已 先在1 2 0°C烘箱中乾燥〜1 2小時，並製備有磁性搅捽 棒及數字型溫度計），用氮予以漂洗，並溶於丙酮中（ 3 0 OmJ?，剛開瓶之HPLC級的丙酮，水之重量％ ( K . F . ) < 0 . 0 0 1)。將如是所得黃色溶液冷卻至 OT (內部溫度爲1Τ；)。在3 0秒期間，逐滴加入2_ 甲氧基丙烯（15. 0m^>156mm〇i)(水之重 F . ) < 0 . 001)。在添加2 —甲氧基丙 烯期間，內部溫度上升至〜2 °C。在添加對甲苯磺酸吡啶 (PPTS) (1. 3g，5. 2 τη τη 〇 5 )(水之重量 % ( K . F . ) = 0 . 001)之前，在〇°C下，將所得 之溶液撹拌5分鐘。於0°C下攬拌3 0分鐘後，TLC ( 本紙張尺度適用中aa家標準（CNS> τ 4规格（210 X 297公法） 9Λ 82. 9, 6,000 467896 熳濟部中喪標準局tor工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（23 ) 薄層色層分析法）分析顯示反應已完全。〔粗製反應液之 TLC分析（矽膠，溶劑，乙酸乙酯，著色劑：磷鉬酸/ 乙醇）顯示，只要一個產物點（Rf二〇 5 0 )，但無 起始物點（Rf = 〇. 31)〕。 於分液漏斗中，將該溶液與乙酸乙酯（2 5 Om)2.) ，飽和的含水NaHC〇 3 (20 0miZ)及水（10 0 m又）合併在一起。在搖動混合液碰分離各液層後，用乙 酸乙酯（3 X 1 0 0mi2 )萃取含水的部份。用飽和的含 水NaCi2 ( 2 0 Oml)清洗合併的有機部份，令其經 N a2S 0 4乾燥，予以過濾，並於旋轉蒸發器內濃縮，結 果產生雜白色的固體。在旋轉蒸發器內所進行之所有澳縮 皆是在35 °C的浴溫下進行。 將粗製產物溶於乙酸乙酯（2 0 OmJ?)並添加中性 的活性碳（2 g )。將混合物溫和地煮沸5分鐘，然後冷 卻至室溫，逝經由通過矽藻土塡物，進行抽氣過濾。於如 前所述之旋轉蒸發器中，去除溶劑，接著曝於高眞空（〜 lmmHg，45分鐘），即得11. 9g雜白色固體。 將此固體溶於沸騰中的己烷（7 5mi2 )中，然後4 0 0 mi?沸騰中的乙酸乙酯以5 Οπιβ爲一份，加入其中。令 所得之混濁狀的溶液冷卻至室溫。在溶液自熱源移走後的 約1分鐘內，結晶即開始。於室溫下靜置4 5分鐘後，於 4 °C的冰屋中，冷卻該混合物1 5小時。過濾出結晶，於 抽氣濾器上，用1 : 1 9乙酸乙酯/己烷（3X1 0 0 )予以清洗，並於眞空（〜〇 . 1 5mmHg，2 0 (請先聞f面之注項再蜞寫本頁> -丨裝- 訂. 本紙张尺度適用中a國家標準（CNS) ψ 4規格（210 X 297公货） -9R - · 82. 9. 6,000 417 8 9 6 A6 B6 五、發明説明（24) 經濟部中央樣苹局Λ工消费合作社印製 小 時） 下 乾燥， 即 得 9 .5 5 S ( 7 8 % )呈 雜白色針狀 的 棟題產 物 〇 於如前所述之旋轉 蒸發器 內 9 浪縮母液， 令其曝於髙 眞 空（ 1 mm Η g ， 0 . 5 小 時 )，並於乙 酸乙酯/己 燒 中結 晶 > 結果即得標 題化合物 之 小雜白色結 晶， 1 .4 8 S ，1 2 % 〇 (此結 晶 係以與第一次收獲所進行 者 相似 的 方 式進 行 〇 將 固體溶 於 5 m又沸騰中 的乙酸乙酯 並將 4 0 m St 之 沸 騰中的 己 烷 ，以〜5 m 芡爲一份加 入 其中 9 直 至有 少 許 晶 體出現 爲 止 。冷卻至室 溫的時候， 結 晶立 即 展 開0 令混合物於室 溫下靜置1. 5 小時，再在 4 °C下 1 6 小時 0 濾 出 晶體， 在抽氣過濾器上 ，用3 X 2 5 m 1 ：1 9 乙 酸 乙磨/ 己 烷予以清洗， 並於高眞空 ( * 2 mm Η S ) 下乾燥 2 4 小時。 標 題產 物 * # 元 素分析 ( % ) C 1 3 Η 1 Ύ N 0 3 理 論，値 寅測値 C 66 .36 66.30 Η 7 • 28 7.40 Ν 5 .95 6 .04 Η 2〇 (K F ) 0 .00 0.00 m • Ρ * 1 3 6 — 1 3 7 V c a 3 2 2 D : ：+ ( 7 T 〇 (c 1 0，C H C. 1 3 ) <請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙掁又度適用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐> Β2. 9. 6,000 -- A6 B6 467890 五、發明説明（25 ) (請先閉讀背面之注意事^再項寫本頁} C or 3 z2365 ：+93. 3° (c 1 . 0 * C H C 1 3 ) T L C ： R f = 0 . 47 (矽膠，乙酸乙酯） 藉助磷鉬酸/乙醇而肉眼可見及。 將實例1之步驟（a)的標題化合物（30. lg， 1 8 4mmo$，帶棕色）加至經焰火乾燥，經氬氣漂株 之5 0 Omj?燒瓶中（該燒瓶已先在1 2 0°C烘箱中乾燥 〜12小時，且裝配有磁性攪拌棒及數字型溫度計〉，並 溶於二甲基甲醯胺（3 0 0m5，水之％ (K· F.)= 〇. 0 5)。將紅棕色的溶液冷卻至0°C。內部溫度爲2 °C。於2分鐘期間，逐滴添邡2 —甲氧基丙烯（53. 0

m J2 > 5 5 3 m m 〇 )(在添加2 —甲氧基丙烯的期間 ，內部溫度上升至〜2 °C)，並在添加對甲苯磺酸吡啶（ PPTS，4. 6g，18· 之俞，於 0°C 下，將所得之溶液撹拌5分鐘。在添加PPTS之後約5 分鐘時，反應溫度達最高4. 8 °C。隨著反應的進行，溶 經濟部中央-局貝工消费含作社印製 液的顏色變得較淺。於〇°C下攪拌1小時後，TLC分析 顯示反應已完全。〔分配於乙酸乙酯及水之間的整份·液 TLC分析（矽膠，溶劑：乙酸乙酯，著色劑：磷鉬酸/ 乙醇），顯示有一點產物點（Rf = 〇· 51)，但無起 始物點（Rf=0. 33)〕。 用3 : 1乙酸乙酯/己烷混合液（6 OOmj)稀釋 該溶液，並用半飽和的含水NaHC〇3 ( 5 -0 0 m ) 予以清洗，在用NaHC〇3清洗期間，大多數的有色雜 質皆被萃取至水相。然而*有機相依然保持爲紅棕色。用 本紙張尺度通用中00家揉準（CNS)甲4 $格（210 X 297公釐) · ?7 _ 82. 9. 6.000 4 6 789 6

供件、D 系83101294 it專利中碲案中文 五、發明説明（25 2 2 »--e-!nrTT) k諳委員明斧’本负fJ.f 一1:原實贺内容 經濟部中央揉1消—作社印裝 ， 365:+93.30 ( c 1. T LrC : R f = 0 . 4 7 (矽膠，乙酸乙酯） 藉助磷鉬酸/乙醇而肉眼可見及。 實例2 . (3R-順式）-3 - ( 1-甲氧基·卜甲基乙氧基）-4-苯基：2-吖丁啶酮的製備 將實例1之步驟（a)的標題化合物（30. lg，184 mmo又，帶棕色）加至經焰火乾燥，經氬氣漂洗之500m艾 燒瓶中（該燒瓶已先在12 0°C烘箱中乾燥〜12小時，且裝 配有磁性攪拌棒及數字型溫度計），並溶於二甲基甲醯胺 (3 0 0m5 ，水之％ ( JC. F· ) = 0. 05)。將紅棕色的溶 液冷卻至0°C。內部溫度爲29C。於2分鐘期間，逐滴添加2 —甲氧基丙嫌（53. Omi? ，SSSinnioj?)(在添加2 —甲氧 基丙烯的期 苯磺酸吡啶 下，將所得 ，反應溫度 變得較淺。 全。〔分配 ，溶劑：乙 點產物點（ 用3 ： 該溶液，並 予以清洗， 間，內部溫度上升至〜2°C)，並在添加對甲 (PPTS » 4. 6g，18. 4mra oJ2 )之前，於 0°C 之溶液攪拌5分鐘。在添加PPTS之後約5分鐘時 達最高4. 8°C。隨著反應的進行，溶液的顏色 於0°C下搅拌1小時後，TLC分析顯示反應已完 於乙酸乙酯及水之間的整份液TLC分析（矽膠 酸乙酯，著色劑：磷鉬酸/乙醇），顯示有一 Rf = 0 . 51)，但無起始物點（h 二 0. 33)]。 1乙酸乙酯/己烷混合液（6 0 OmJ?)稀釋 用半飽和的含水NaHCOs ( 5 0 0 m 5 ) 在用N a HC〇3清洗期間，大多數的有色雜 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS > M規格（2ΐ〇χ297公釐） (#先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 28 - 6 7 8 9 6 4

五、發明説明（26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質皆被萃取至水相。然而，有機相依然保持爲紅棕色。用 乙酸乙酯（2 X 1 5 OmiZ〉萃取含水的部份。用水（ 50 Omj )清洗合併的有機部份（水洗液之TLC分析 顯示，並無產物喪失在水層中），然後用飽和的含水 . NaCi2 ( 2 0 OmiM予以清洗，令其經Na2S〇4乾 燥，予以過濾，並於旋轉蒸發器內濃縮，可得雜白色固體 。於旋轉蒸發器上所進行的所有滇縮皆係在4 D°C的浴溫 下進行。將該固體溶於沸騰中的乙酸乙酯（180m j?)， 然後將250m 5己烷以〜20m 爲一份，加入其中，直至 有少許晶體出現爲止。將所得之溶液自熱源移除，並令其 冷卻至室溫。在溶液自熱源移走後的〜1分鐘內，進一步 的結晶即開始。於室溫下靜置1小時，將混合液置於4°C的 冷凍室中冷卻17小時。過濾出晶體，於抽氣過濾器上用1 :19乙酸乙酯/己烷（3X150mJ?)予以清洗，並於高眞 空下（〜0 5mmHg，22小時）乾燥，可得32. 6g ( 75. 4%)之呈蓬鬆白色針狀物的標題產物。 經濟部中央摞準扃貝工消費合作社印«. 於如前所述之旋轉蒸發器上，濃縮母波，然後，令其 自乙酸乙酯/己烷結晶析出，結果可得6 . 2 5 g ( .1 4 . 4 % )呈蓬鬆白色晶體的檫題產物。該結晶程序係 依與第一次收獲所進行者相同的方式進行。將該固體溶於 2 沸騰中的乙酸乙酯，並將〜6 Om5己烷以〜5 m又爲一份，加入其中，直至有少許晶體出現爲止。在冷 卻至室溫時，即立即開始結晶。令混合物於室溫下靜置1 小時，然後再於4 °C下靜置1 4小時。過濾出晶體，於抽 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 - 4 67 896 A6 ___B6_·_. 五、發明説明（28 ) C請先W讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 酯萃取所得之產物，並依一般程序予以處理（用1 〇 乙酸乙酯予以稀釋，用〇 / SmJZ飽和的含水 NaHCOs清洗，用2X5mi2乙酸乙酯萃取合併的有 機部份；用1X1 水，1 OmJ?飽和的含水 N a HC〇3清洗有機部份，令其經Na2S 〇4乾燥，予 以過濾及濃縮），如此可得定量產率的產物，其乃起始物 與標題產物之1 : 1. 7混合物（由TLC分析測得）。 (2)將實例1之步驟（a)的標題化合物（ 9 2 . 5mg )加至經烘箱乾燥的燒瓶中，用氬氣 予以漂洗，用二甲基甲醯胺（1- 5m又）予以稀釋，並 予以冷卻至0eC。先後添加二甲氧基丙烷（0. 18g) 及PPTS<14mg)。於0°C下，將骸溶液攪拌5小 時，並依如前所述之一般程序予以處理，產生起始物與標 題產物之約1 : 1. 1混合物。如此即可製得標題產物。 (3 )將實例1之步驟（a )的標題化合物（ 89. 4mg)加至經焰火乾燥，經氬氣漂洗的燒瓶中， 將之溶於丙酮（3. 5m2)並冷卻至0 T。先後添加二 甲氧基丙烷（0 17g)及PPTS(14mg)。於 經濟部中央«準局與工消費合作社印製 0°C下，將溶液搅拌3小時，然後轉置於4 °C的冷凍室 2 4小時，並依一般程序予以處理，產生以起始物：標題 產物：雜質之比爲8 : 2 : 1的混合物彤式存在的標題化 合物。如此即可製得標題產物。 實例3 本紙張尺及適用中00家標半（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) _ 〇a _ 82. 9. 6,000 4^6 7 89 6 A7. £ 修.ί.£. 五、發明說明（2分 補充 零々·〜 (3R —順式）一1—苯甲醯基一 3— (1 —甲氧基一1 甲基乙氧基）一4 一苯基—2 —吖丁啶酮 ch3 .ch3

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經濟部智慧財產局員工消費合泎社印製 將前茼實例1之步驟（b)的標題化合物（8·. 69 g，36. 9mmoj?)加至乾燥的25〇mj?三頸燒瓶 中（該燒瓶於1 2 0°C烘箱中乾燥2 4小時，並裝配有磁 性攪拌棒及數字型溫度計），用氬氣予以漂洗，並將之溶 於 CH2C^2(90mi?)(水之重量 ％(K. F .)< 0. 05)。於30秒期間，加入二異丙基（乙基）胺（ i— Pr2Net '7. 1 0 m J2 * 4 0. 6 m m o ) (水之重量％(K. F . ) = 〇 . 0 16)，然後一次加 入4 —二甲基胺基tth陡（〇· 9〇g，7. 4mmo芡） (水之重量％(K. F.)<〇· 〇5)。將所得之溶液 冷卻至0°C (內部溫度經測得爲丨·^)，然後，在7分鐘 期間’逐滴添加苯甲醯氯（4. 7 0 m > 40. 6 mmoj?)。在該添加期間，內部溫度上升至在該 添加完成後’可得輕微混濁的溶液，其在〇°c下攪拌時， 會變成澄清的黃色溶液。然後，在〇°C下，將該溶液攪拌 1. 5小時’此時，TLC分析顯示反應已完全。〔粗製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210 X 297公益_) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂·----- 線、 -31 - 經濟邾中央標準局霣工消費合作社印製 4 6 7 8 9 6 A6 ___B6___ 五、發明説明（30 ) 反應液的TLC分析（矽膠，溶劑：乙酸乙酯，著色·劑： 磷鉬酸/乙醇），顯示有一點產物點（Rf = 0. 6 1) ，但無起始物點（Rf = 0.49)〕° 用CH2C又2( 1 50mj?)稀釋該溶波’用飽和的 含水NaHC〇3予以清洗，並將所形成二層分離。用 CH2C^2(7 5mi2)萃取冰靨。用5. 7%含水

NaH2P〇4(3 0 OmiZ ; 5. 7% 含水 NaH2P〇4 之測得的pH = 4 . .2 5 土 0 . 0 5 :所得洗液之測得的 p Η = 5 . 5 7±0. 0 5)清洗合併的有機層，再用飽 和的含水NaC5 (lOOmJZ)清洗，令其經 N a2S 0 4乾燥，予以過濾，並於旋轉蒸發器上濃縮，即 可得雜白色泡沬狀物。於旋轉蒸發器上所進行的所有濃縮 皆係在3 5 eC的浴溫下進行。將粗製產物溶於乙酸乙酯（ 1 5 Omi?)並添加活性碳（2 g )。將所得之混合物溫 和加熱沸騰5分鐘，令其冷卻至室溫，並經過矽藻土塡物 進行抽氣過濾。溶液之顏色較活性碳處理前顯著較淡。於 前述之旋轉蒸發器上移除溶劑，接著用己烷（5 Omj?) 碾製所得的泡沬狀物，可得固態產物之漿狀物。 於如前述之旋轉蒸發器上濃縮該漿狀物並令其曝於眞 空下（〜2mmHg，15分鐘），可產生12. 2g雜 白色的固體。將該固體溶於熱的乙酸乙酯（7m)2 )中， 並將〜4 5mJ?己烷以〜爲一份，加入其中，小心 進行此結晶程序，以避免產物呈油狀產生。然後，自熱源 移走所得之混濁狀溶液。在冷卻幾分鐘後，加乂一粒晶種 本紙張尺度適用中SS家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;ίΤ ) 82. 9. 6,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 467896 修正 A7 綱年/月'^ 五、發明說明（3i) ，結晶作用即在十分鐘內開始。於室溫下待1小時後，將 混合物置於4 °C的冷凍室中4小時。然後過濾出晶體，於 抽氣過濾器上，用1 : 19乙酸乙酯/己烷（3X50 mj?)予以清洗，並於高真空下（〜0 2mmHg’ 16小時）乾燥，可得9. 2 3 g (73. 7%)呈雜白 色晶體的標題產物。母液含有額外的產物（由TLC分析 得知），但不進行第二批收獲的結晶。 元素分析（_ % ) C 20H 21 N 0 4 理 論值 實測值 C 70 .41 70.14 Η 6 .28 6.10 Ν 4 .11 4. 13 Η 20 ( K F ) 0 .53 0.55 m . ρ . 8 9 - 9 4 °C (a ) 2 2D : + 1 7 3 · 1 0 ( c 1 . 〇，C H C TLC ：R f = 0 . 5 8 (矽膠， 乙酸乙酯） 藉助磷鉬酸/乙醇而肉眼可見及。 實例4 〔2.aR — 〔2aa ，4yS，4a;3， 6卢，9α ( a R * * j5 S * ) ，：ll(3：，12a，12aa，12ba 〕〕一卢一（苯甲醯胺基）一2— (1—甲氧基一1—甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "裝--------訂-------—線一' 經濟部智慧財產局員X消費合咋f±印f -33 - 4 6 7 8 9 6

五、發明說明（3分 基乙氧基）羥基苯丙酸6 ，12b -雙（乙醯氧基）一 12 —(苯甲醯氧基）一2a ，3 ，4 ，4a ，5_，6 ， 9，10，11 ，12，12a ，12b —十二氫—4 — 三乙基甲矽烷氧基一 11羥基-4a ，8 ，13 ，13 -四甲基一5 —氧基-7 ，11—亞甲基一1H —環癸烷並 〔3，4〕苯並〔1，2-b〕氧雜環丁烷-9 -·基酯的 製備 (a) 7—TES漿果赤黴素m

如本文所用者，A c爲乙醯基，B z爲苯甲醯基，且 TES爲三乙基甲矽烷基。 (i ) 〔2aR— (2aa，4/3，6 冷 ’9α，11/3 ，12α ，12aa ，12ba)〕苯甲酸 12b —乙醯 氧基一2a，3，4，4a，5，6，9，10’ll， 12，12a ，12b — + 二氫一6 ，9 ，11-三羥基 —4a ，8 ，13 ，13-四甲基一5 -氧基一4 —〔（ 三乙基甲矽烷基）伸氧基〕一 7，1 1_亞甲基_1H — 環癸烷基〔3 ，4〕苯並〔1 ’2_b〕氧雜環丁烷一 1 2 -基酯（7 — 0_TE S_ — 1 0 —脫乙醯基漿果赤黴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------I ] ---ΙΛ , - - - - ---•111 — — — — · (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34 - 46189e A6 _____B6 五、發明説明（33) 素 III )

將10 —脫乙醯基漿果赤k素ffl (2 7. 4g， 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 5 〇 · 3 m m 〇 )〔所測量得（二次）之未經校正的雜 質量爲：H2〇 ： 1 . 〇 % ( 1 . 57%) ，CH3〇H ：X . 4 9 % ( 1 . 6%)，乙酸乙酯：0. 1%( 0. 09%)，己烷（0. 0 3 %)〕以及4 一二甲基胺 基吡啶（2. 62g，21. 4mm〇i)〔水之重量％ (K . F / ) = 0 . 0 9〕加至經焰火乾燥，經氬氣漂洗 的1升三頸瓶中（該燒瓶裝配有機械搅拌器及數字型溫度 計），並將彼等溶於無水的二甲基甲酿胺（1 2 2τηβ ) (水之重量％(K. F.)=<〇· 01〉中。添加 CH2C^2( 2 5 6mJ?)(水之重量 ％ (K. F.)= <0 _ 0 1 )並將所得之均勻溶液冷卻至一 5 0°C。（在 添加CH2Ci22的期間，反應液由2 3eC上升呈2 5。(：。 於三分鐘期間，逐滴添加三乙胺（NEt3 ，：L 6m又， 1 2 0 m m 〇 )(水之重量 ％(Κ· F . )=0. 08 )，並於—5 0Ό下，將所得之溶液撹拌5分鐘，然後， 添加純的三乙基甲矽烷基氯（EtsS i ，1 8. 6 mi? ，1 1 lmmoil·) 〇Et3S i CJ2 的添加係於 本纸張尺度適用tIS國家標準（CJiS)肀4规格（210X297公釐） „ qp; _ ......................................................................................裝......................訂.....................線 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 46^896 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印51 A6 B6 五、發明説明（34) 1 0分鐘的期間內進行，且其間，反應液的溫度未上升而 髙於一5 0T。在添加Et3s i CJZ的期間，反應波變 得非常混濁。在--5 OeC下，將所得之混合液攙拌1小 時，然後，令其於一 4 8 °C的冷凍室中靜置（未攪拌） 2. 2小時<·另外分開的實驗顯示，在_ 4 8 °C下，將反應 液攪拌8小時，會導致產生〜6 0 %之轉化率）。由冷凍 室移出混合液並將其溫熱至--10°C〔混合物之TLC 分析（溶劑：乙酸乙酯，著色劑：磷鉬酸/乙醇）顯示， 未有起始物，有單一點的産物點（Rf = 〇· 60)〕 9將冷卻之混合液與E t OAc ( 1 L)混合，用H2〇 Y 8 9 0 m j?)予以清洗。分離出所得之水層，並用 EtOAc(250mi)予以萃取。分別用5. 7%含 水 NaH2P〇4(2X2 5 0mi2) (5. 7% 含水 NaH2P〇4 之測量得的 ρΗ=4· 3 0 土 0· 0 5;合 併N a Η 2Ρ Ο 4洗液之測量得的ρ Η = 5 . 7 5 士 0. 05)，半飽和的含水NaC又（250m芡）及飽 和的含水N a C又清洗合併的有機層，令其經N a2S 〇4 乾燥，予以過濾，並於旋轉蒸發器上予以濃縮。（於旋轉 蒸發器上所進行之所有濃縮皆係在3 5 °C的水浴溫度下進 行。）將所得之半固體曝於高眞空（〜ImmHg，2 0 分鐘）下，以進一步予以乾燥，結果可得41. 5g白色 固體。然後，將粗製產物溶於CH2C)Z3( 4 0 OmiZ) 〔欲溶解固體，需於3 5 °C水洛中加熱〕，並於旋轉蒸發 器上，將所得溶液之體稹減少爲〜1 5 。結晶立即 <諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •訂， 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐> 4 6 7 8 9^ A6 B6 經濟部中央標準局3工消费合作社印製 五、發明説明（35) 展開 並 令混合液於室 溫 下靜 置1 小 時 。添加己 烷（ 10 0 m H ) 並將混合液溫和地搖 擺。 令 該 混合液於 4 °C 冷凍 室 中靜 置 16. 5小時 0 過濾 出固 體 於抽氣過濾器上， 用 1 ： 9 C H 2C i? 2/ 己 燒（ 3 X 2 5 0 m J?) 予以 清洗 9 並於 高 眞空下（〜0 • 2 m m Η S 7 4 2小時 )予 以乾燥 ，可 得 2 6. 1 g ( 7 9 % )呈 白 色 粉末之標 ΪΙ產 物， 於 旋轉 蒸 '發器上濃縮母 液 ，並 物 於C H 2 C芡2 中結晶 析出 9 可得4 . 5 g ( 1 4 % ) 呈 白 色晶體之 標題 產物 0 依與第 一次收獏之產 物所進 行者 相 同 的方式， 進行 再結 晶 ；.? }在 未 加熱的條件下 將固 體溶 於 C Η 2 C 2 (1 0 0 mi? ) ，並於旋轉蒸 發 器上 將得之溶液的體稹 減少 至〜 7 m J? 〇 結晶於5分鐘 內 即開 始進 行 〇 令混合液於室 溫下 靜 置1 小 時，然後，另 於 4 °C 冷凍 室 中 靜置4 2 小時 。過 濾 出晶 體 ，於抽氣過濾 器 上用 1 ： 9 C Η 2 C J? 2 /己 焼（ 3 X 5 0 m )予以清 洗 ，並於高 眞 空 下（〜0 ·. 2 mm Η g，1 8小時 ) 予以 乾燥 〇 此 一收獲物 的1 Η Ν Μ R 與第一批收獲 之 產的 1 Η 丨M R相同C ) 二 次收獲的合併 產 率爲 9 3 % ( 未校正） 0 元素 分析（％ ) C 3 5 Η 5 Ο 0 1 〇 S i 理 論値 實測値 c 63 .80 63 · 43 H .7 • 65 7.6 6 .....................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本纸張尺度通用中闼國家標準丨CNS)甲4规格（210x297公釐） 467896 A6 B6 經濟部中央標準局Η工消费合作社印5i 五、發明説明（36) (K F ) Η 2〇 0.00 0 . 00 m. 239-242 °C (分解） 〔a〕22。：-53. 6 β ( c 1 . 0 » C H C 1 a ) T L C ： R f = 0 . 60 (矽膠 *Et〇Ac):藉磷鉬 酸/乙醇之助，而可肉眼見及。 另一個可採用之程序爲： 於經.1火乾燥的2 5 三頸瓶（裝配有氬氣入口 )中，裝入10 —脫乙酿基漿果赤徽素III (5. 4 4g， 10mmo$，其水含量爲1. 56重量％，且甲醇含量 爲1. 6重量％) ，4一二甲基胺基吡啶（0 4 9g， 及N，N —二甲基甲醯胺（24mi?，經4 A分子篩乾燥）。於室溫下搅拌混合液，至其均勻爲止。 添加二氯甲烷（5 ，HP‘LC級，未純f匕即使用） ，並將溫度降至_ 5 0°C。於5分鐘期間，逐滴添加三乙 胺（2. 9mJ?，2 1mmo又），接著於10分鐘期間 ，添加三乙基甲矽烷基氯（3. 4mJ?，20mmo芡） 。令混合液於一 4 8 Ό下，靜置2 1小時，然後用2 0 〇 m芡乙酸乙酯及175m$水予以稀釋〇 (以採用 E t OAc爲洗提劑的TLC追踪反應：起始物之R f = 〇. 5 6，產物之尺【=0. 8 3:11¥及？％八可見及 。分離出水層，並用乙酸乙酯（5 0mJ2 X 1 )予以清洗 。將有機層併合，然後分別用5% —價的磷酸鉀（5 0 m H X 2 ) 〔5%KH2P〇4(於水中）的 pH 爲 4. 3 〕，半飽和氯化鈉（50mj?Xl)及塩水（50m又X -狀 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 . .線. 本紙張尺度適用中國国宋標準<CNS)甲4規格(210x297公釐） _______514 6 "7 8 9 6 A6 五、發明説明（37) 1 )予以清洗，令其於硫酸鈉乾燥，且予以眞空濃縮，結 果可得呈固體之粗製標題產物。將此粗製物溶於7 5mj? 熱二氣甲烷中，並藉加熱使總體稹降低至3 OmiZ，以便 開始進行結晶。令其於室溫下靜置2小時，再於4 °C下靜 置1 6小時。於瓷漏斗上過濾出晶體，用冰冷的1 0%二 氯甲烷（25mj?，於己烷中）予以清洗，然後於眞空中 乾燥，結果可得5. 38g標題產物。於眞空中濃縮母液 及洗液，並將固體殘留物溶於8mS二氯甲烷中，以使該 固體結晶析出。依循前述結晶程序*可得第二次收獲的產 螂，〇_ 72g。虽白色固體之標題產物，7— TES — 10 -脫乙醯基獎果赤徽素p. 238 — 240 t)之合併產量爲6.10g (93%)。 元素分析（％) C3SH5〇〇1〇S i 理論値 實測値 C 63 . 80 63.76 Η 7.65 7.66 m . p . 2 3 9-2 4 2 °C (分解） 〔α〕2 2 d I 一 5 3 . 7 ( c 1 . 0 ，C Η .....................................................................................裝......................訂—— 線 (請先閱讀背面之注意事項再堪窝本頁) 經濟部中央標準工消赀合作社印製 T L C ： R f = 0 . 53(矽膠，50%EtOAc (於 己烷中））：藉UV及PMA之助可肉眼見及·，ΗΙ : 9 8 . 9 % 〇 (ii ) (2aR— C2a<ar> A β * 4a/?» 6/?» 9 a 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS) T4规格1210X297公釐） 4

6 7 8 9 ε/ α7 ；； Β7 \五、發明說喊（3^ ，ll^，12a，12aa，12ba〕〕—6， 12b —雙（乙醯氧基）一 12 —（苯甲醯氧基）一2 a ，3，4，4a，5，6'9，10，ll，12’ 12a，12b -十二氫-9，11—二羥基—4a，8 ，1 3，1 3 —;四甲基一 4一〔（三乙基甲矽烷基伸声基 〕一7，1 1一亞甲基_1H —環癸烷並〔3，4〕苯並 〔1 ，2 — b,〕氧雜環丁 — 5 —酮（7 — 〇 — TES —漿 果赤黴素m ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 將前述步驟（i )所製得之7 — 0 — TES —脫乙醯 基漿果赤黴素m(21· 4g，32. 4mm〇i2)加至 經焰火乾燥《經氬氣漂洗的1升三頸瓶中（該三頸瓶裝配 有機械式攪拌器及數字型溫度計），並將其溶於THF( 3 5 Omj?，剛自鈉/二苯甲酮蒸餾出來）。將所得之溶 液冷卻至_ 7 0 °C。於2 3分鐘期間，添加正丁基鋰（η —BuLi ，14. 6mJ?之於己烷中的2. 56M溶液 *37. 3mmoj2，分三份以0°C之在THF中的二苯 基乙酸滴定）。在添加期間，反應溫度並未上升起過 —68°C。在添加n_BuL i時，未有固體形成。於 —7 0°C下，將所得之混合液攪拌2 0分鐘，然後，將之 .裝------- -訂--------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40 - 46789 經濟部中央櫺準局：^工消费合作社印^ A6 B6 五、發明説明（39) 溫熱至一 4 8 °C。（在溫熱至一 4 8 T時，可得清澈的均 勻溶液。）於一 4 8 °C下攆拌I/2小時後，於7分鐘期 間，逐滴添加乙酸酐（4. 6mJ2，4 9mm〇J2，使用 前先與氬氣氛下蒸饍（1 3 7 — 1 3 8 °C，1大氣屋）。 在添加期間，反應液的溫度未上升超過_4 5 eC。於 _ 4 8”下，將所得溶液攪拌2 0分鐘，然後再於0°(:攪 拌1小時。用乙酸乙酯（3 5 0m$ )稀釋該溶液，然後 用飽和的含水NHUCJ? ( 2 5 Οτηβ )予以清洗，並分 離出各層。用乙酸乙酯（2 0 OmJ?)萃取水層。用飽和 昀含水N a C又清洗合併的有機層，令其經N a2S 〇4乾 燥，予以過濾，並於旋轉蒸發器上濃縮。（在旋轉蒸發器 上所進行的所有濃縮皆係於3 5 °C的水浴溫度下進行）。 t 令所得之半固體曝於並於高眞空下（0. 15mmHg， 1/2小時），即得24. 7g白色固體。將粗製產物溶 於C H 2 C $ 2 ( 3 0 0 m JZ )，並於旋轉蒸發器上，將所 得溶液之锻稹減少至〜7 OmJZ。在一分鐘內，結晶即開 始。令混合液於室溫下靜置4 5分鐘》然後，再於4 °C之 冷凍室下靜置18小時。過濾出晶體，於抽氣過濾器上， 用1 : 9CH2Ci?2/己烷<3X10 0mj2)予以清洗 ，並於髙眞空下（〜0. 2mmHg，1 9小時）乾燥， 如此可得呈白色細針狀的標題產物，2 0 . 9 g ( 92. 0 % )。於旋轉蒸發器上濃縮母液，並令殘留物自 CH2Ci?2/己烷結晶析出，如此可得呈白色小晶體狀之 標題產物，0· 8 2g (3. 6%)。結晶程序爲：將異 .....................................................................................裝......................訂..........................線 (請先閱讀背面之注意事項再埸窝本買) 本纸張尺度適用中囡國家標準（CNS)甲4规格(210X297公釐1 ~~ 4 6 7 8 9 A7 B7 j補充 五、發明說明（4d (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 構物溶於CH2ce3(10mj2)，並在旋轉蒸發器上， 將所得溶液的體積減少至〜5 in p。於室溫下靜置1 / 2 小時後’無晶體形成。將將5mJ?己烷以一份lmi的方 式添加，並搖擺溶液。此時有少許晶體生成》令混合液於 室溫下靜置1 / 2小時（有更多晶體形成），然後，於4 °C冷凍室下靜置1 8小時。過濾出晶體，於抽氣濾器上， 用1 : 9CH2Cj?2 /己烷予以清洗，並將其於於真空下 (〜0 . 15mmHg，21小時）乾燥。 兩次收獲的合併產率爲95. 6%。 m.p. 218-219 °C (分解） 〔a〕22D:-78.40 ( c l.〇，CHCl3) T L C ： R f = 〇 . 37 (矽膠，1:9 丙酮/ C H 2 C i? 2 ):藉助磷鉬酸/乙醇而可肉眼見及。 (4) ) 〔2aR — 〔2aa£_，4y9，4ayS，6jS，9a (a R * · ^ S *) - lla'12a>12aa> 經濟部智慧財產局貝工消費^□阼fi印製 12ba〕〕一点一（苯甲醯胺基）一2— (1-甲氧基 一 1_甲基乙氧基）羥基苯丙酸，6 ，12b —雙（乙醯 氧基）一1 2 -(苯甲醯氧基）—2 a ，3 ’ 4，4a ， 5，6-9,10,111 12，12a，12b-十二 氫一 4 —三乙基甲矽烷氧基—1 1—羥基一 4a ’ 8 ’ 13 ，1 3—四甲基一 5 —氧基一7，1 1—亞甲基一 1H —環癸烷並〔3，4〕苯並〔1 ’ 2 — b〕氧雜環丁 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -42 - 4 6 7 8 9 6 A6 B6 五、發明説明（41) 基酯

(請先閲讀背商之注意事項再填寫本") 在本文中，Ph爲苯基，MOP爲：.一甲氧基一 1 一 甲基乙基，且THF爲四氣咲哺。 .裝 於2 〇分鐘期間，在激烈搅拌的條件下，將六甲基二 矽胺化鋰〔LHMDS，55. 1τηΛ，1. 36M (於 THF 中），7 4. 9mmoJ2;此試劑經 1，3 -二苯 基丙酮對甲苯磺酿腙滴定〕，逐滴加至前述步驟（a)所 擊得之化合物（50. 0 〇 g » 7 1 . 33mm〇j2)於 THF (剛自鈉及二苯甲酮蒸餾出來，1 2 5inJ2 )所形 成之一5 Q°C溶液中（冷卻的操作係在化合物完全溶於 THF後才進行），以使內部溫度不致上升超過一4 8Ό 。在添加後，將反應混合液溫熱至一3 5 X：，並於該溫度 下撹拌5分鐘。 經濟部中央標準局Μ工消#合作社印製

於7分鐘期間，將剛製得之寅例3標題產物（*化合 物 3〃） ( 2 7. 8 5 g > 8 2 . Ommo 又）於THF (3 )所形成的溶液逐滴地加至反應混合液中。未 發現有顯著的放熱。用5mi? THF清洗裝有化合物3 的燒杯，並將洗液轉置於反應混合液中。用冰浴取代乾冰 浴，使所得溶液之溫度達0eC，且再多搅拌9 0分鐘。於 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 467896 經濟·部中央標準局3工消费合作社印5i A6 B6 五、發明説明（42) 逆相矽膠（EM Science HP-18 WF254S )上，使用乙腈/ 水（7 0/3 0 )爲洗提劑，進行TLC，以追踪反應。 標題產物之Rf爲0. 31，7-TES —紫醇（即7 一位置羥基被TES — 0 —基所取代的紫杉醇）之R f爲 0 41，7 — TES —漿果赤徽素III的Rf爲〇· 4 7 ，而化合物3的爲0. 63。 先後用p K 飞磷酸墙緩衝劑（5 0 m f)及飽和的 N a H C Ο a (15 0m5)驟熄反應液。用乙酸乙酯（ EtOAc，6 0 OmJ?)稀釋反應液，並分離出各層。 r. +有機層經N a2s 0 4乾燥，予以過濾，並於眞空中濃縮 ，即得呈淺黃色固體之粗製標題產物（8 2. 3g)。將 固體溶於熱EtOAc (200m$)，並於回流溫度下 ，逐滴添加己烷（1 1 OmJ?)。令結晶混合液於室溫下 靜置2小時（在冷卻時，沈澱即迅速發生），然後，於冷 凍室下靜置7小時。過濾出固體，並用己烷/E t OAc ，5/1之冰冷混合液（2 X 8 Omi?)予以清洗。於抽 氣過濾器上，將所得之白色晶體乾燥1小時，’然後於眞空 中乾燥至隔夜，如此可得6 7. 3 7g標題產物〔9 1% ，基於7— TES —漿果赤徽素III : NMR顯示其 中有0. 4tnm〇5 EtOAc，如此，經校正之產率 爲87%)，其有效之均勻度指數（HI)爲99. 2 5 %(95.73%標題產物及3.52%7—丁丑3—紫 杉醇）0 將母液及洗液合併，並予以蒸發至乾。將殘留物溶於 ‘' ./:y . U .....................................................................................裝.......................玎..............氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格1210X297公釐） A6 B6 467896 五、發明説明（43) 熱E t OAc ( 2 5miZ )並於回流溫度下，逐滴添加己 病（40tnf)。在冷卻至室溫下，令混合物靜置1小時 ，接著在冷凍室內靜置7小時。過滤收集固體，先於抽氣 過濾器上乾燥，再於眞空中（〇· 7mmHg)乾燥至隔 夜，可得6. 0 6gr (8%)標題化合物，其有效HI爲 96. 6%(92· 6%標題化合物及4. 0%7— TES —紫杉醇）。 元素分析（％〉 C3sH73N0i5Si * o. 4EtOAc 理論値 實測値 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央桴準局Μ工消费合作社印製

C 65 44 65 . 49 Η 7 .14 7 . 44 Ν 1 .30 1 . 47 np * P . 1 5 3 — 1 5 5 °C £ a 〕D : ：-5 ! 3 · 1 6丨 (c 1 ，C H C ] ί 3 ) τ L C ： R f = 0 • 3 1逆相Η P T L C 9 乙 腈 /水 » 7 0 ： 3 0 藉助 U V 可肉眼見 及0 另一 種製備 2 — Μ 0 Ρ - 7 —三乙 基甲 矽 焼 基紫 杉 醇 的 方法係藉由 偶 合 原 地形 成之 .7 — 0 — Τ Ε S — 漿果 赤 徽 素 m來 進行， 如 下 所 述： 將7 -0 - T E S 一 1 0 - 脫乙醯基 漿果 赤黴 素ΠΙ ( 1 . 5 1 7 7m m 0 兑 )溶 於3 .5 m芡 無水 的 四 氫呋喃 中 9 並將 其冷卻 至 — 6 5〜 -7 0 °C ° 逐 滴地 添 加 1 - ρα /\甲 基

i纸張尺度適用中國國家標準（CNS)f 4规格(210X297公龙I 467836

五、發明說明（U 二矽胺化鋰（LHMDS) 攪拌20分鐘。然後，添加 攪拌相同長度的一段時間。 總共1. 5當量LHMDS 子形成期間發生沈澱（反應 至0°C，持續5分鐘。 在冷卻至一 5 0°C且進 後，直接進行化合物3的偶 的程序）\產量：851m TES -脫乙醯基漿果赤黴 實例5 C 2 a R — C 2 a α · 4 ^ a R * ^ S * ) ，：11α， '〕]—(苯甲醯胺基） 基乙氧基）羥基苯丙酸* 6 1 2 —(苯甲醯氧基）一2 9*10*11*12*1 三乙基甲矽烷氧基一 1 1 — —四甲基一5 —氧基一 7， 並〔3，4〕苯並〔1，2 (2' — MOP — 7-三乙

A7 修主.紛I _B7_B 8_ (0. 5當量），並將混合液 乙酸酐（0· 5當量）並繼績 重覆脫保護/醯化程序三次（ 及2 . 0當量乙酸）。在陰離 混合液變稠.），將混合液溫熱 一步受L HMD S之逐滴處理 合（藉由前面步驟（b )所述 g (55%)〔得自 7 - 0 -素m。 ，4ajS，6j3，9ot( 12a,12aa'12ba 一 2— (1—甲氧基一1—甲 ，12b —雙（乙醯氧基）一 a，3，4，4a，5，6， 2a ，12b — 十二氫一4 一 經基一4a，8，13，13 1 1 一亞甲基一1 Η —環癸烷 一 b〕氧雜環丁烷一 9 —基酯 基甲矽烷基紫杉醇） I-----------' 哀---1 I---訂_!---線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公31 ) -46 " 46789 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6

i HMDS (7. 85m 芡，1· OM (於 THF 中）， 7. 85m mop)逐滴地加至7 —TES —漿果赤徽素 (5. 00g，7. 13mmoJ2)於 THF (剛自鈉及 二苯甲酮蒸餾出來，1 2 . 5mJ2 )中所形成之一5 0°C 溶液（冷卻操作係在化合物完全溶於THF後才進行）， 以使內部溫度不會上升超過- 4 8 °C。在添加快接近尾聲 時，有沈澱生成，而使得搅拌困難。再多加1. 5tni2. THF，以便有效攪拌。然後，將反應混合液溫熱至 一3 5°C，並於該溫度下攬拌1 0分鐘。所得之一 3 5 °C混濁液冷卻回一4 2 °C，然後，經由導管，將之逐滴地 加至該吖丁酮，即化合物3 (3. 0 3 g » 8 ·. 9 2 mmoJZ)於,;THF(2. 5m)M所形成之溶液。於添 加期間，將溫度保持在_ 1 9 °C至一 1 0°C之間，該添加 費時7分鐘。用THF(0. 5m)?)清洗燒瓶及導管， 並將洗液轉移至反應液中。在添加結束後，用冰水浴取代 乾冰浴，以使所得溶液之溫度爲〇°C，並苒多攪拌7 5分 鐘。在逆相矽膠（Em Science RP-18 WP2S4S)上，用乙 睛/水（7 0/3 0 )爲洗提劑，進行TLC分析，以追 踪反應。標題產物的Rf爲0. 3 1，7 — TES —紫杉 ................................................................................裝！·.................’訂 ...................線 (請先閱讀背面之注意事項再峨寫本頁- 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS丨甲4規格（210X 297公釐丨 467896 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（46) 醇的Rf爲0. 4 1，7— TES —漿果赤徽素m的Rf 爲 0 4 7 〇 先後用PH7磷酸塩緩衝劑（1 2mj?)及飽和的 N a H C 0 a (3 0mJ?)驟熄反應。用 EtOAc( lOOmJZ)稀釋，分離出各層，並用EtO_Ac (10 πι)2 )萃取水層。令合併的有機層經無水N a2S 〇4乾燥 ，予以過濾並眞空濃縮，即得呈黃褐色固體的粗製標題產 物（9. 13g) °將該固體溶於熱的EtOAc (20 )並於回流的溫度下，逐滴添加己烷（1 3mJ2 )。 令該溶液於室溫下靜置3 6小時，再於冷凍室下靜置2小 時，濾出該固體，並用己烷/EtOAc，5/1冰冷混 合液（2X1 OmJ?)予以清洗。（另外收集並靜置母液 (1 . 52g，有效 HI52. 4)及洗液（0. 32g ，有效HI 5 3. 4)於抽氣濾器上乾燥所得之白色固體 20分鐘，然後於眞空中（〜0. 5mmHg)乾燥至隔 夜，可得6. 59g檩題產物（89%，基於7—TES 一漿果赤徽素ΠΙ)，有效HI爲9 9. 3 % ( 9 6 . 0 % 標題產物及3. 3%7_TES—紫杉醇）。 元素分析（％ ) C57H73NO15S i 理論値 實測値 C 65.81 65. 47 Η 7.07 7 _ ,12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) t................................................................................訂...... ; (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A7 B7 467896 五、發明說明（4令 N 1.35 1.64 m . p . 153-155 ΐ 〔a〕D:-59.6(c 1 - C H C 1 3 ) T L C ： R f = Ο . 31 逆相 HPTLC， 乙睛/水，70 : 30 ’藉助UV可肉眼見及。 實例6 ' 紫杉醇，〔2a_R — _〔2aa’4 泠，4ajS，6 泠， 9 a (aR* - β S *) ， 11α 9 I 2 a ， 1 2 a α ， 12ba〕〕一沒一（苯甲醯胺基）—2—羥基苯丙酸’ 6，1 2b —雙（乙醯氧基）一 1 2 —(苯甲醯氧基）一 2a，3，4，4a，5，6，9，10，ll，12, 12a * 12b--h 二氫一 4，11—二羥基—4a，8 ，13 ，13 —四甲基一5—氧基一7，1 1 一亞甲基一 1H —環癸烷並〔3，4〕苯並〔1，2_b〕氧雜環丁 院一9 基酯的製備

•於1 2分鐘期間，在激烈攪拌的條件下，將已預冷卻 (〜5°C)的1.5N HCi2(含水）逐滴地加至前面 實例5之標題化合物（Mt·合物5〃 ’5. 〇 s ' 本紙張尺度適用中國固家標準<CNS〉A4規格（210 X 297公a ) (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線、 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -49 - 4 6 7 8 9 6 A6 __B6___ 五、發明説明（48) 4. 81mmo又；HI9 9. 3%，包括化食物5， Η I 9 6 . 0 以及 7— TES-紫杉醇，ΗΙ3. 3)於 乙醇（EtOH， lOOmJ?)及 THF (80mJ2) 所形成的〇°C溶液中（化合物5先溶於E t OH/THF 後，用藉冰浴冷卻至0°C)。在添加1. 5N HC5期 間所產生的混濁會立即消失。在0冗下，將所得之澄清液 搅拌15分鐘，並於4°C下儲存19. 5小時。此時之整 份液的HPLC分析（3 # Phenyl BD層柱；3 5% CH3CN/6 5%H2〇 線性梯度，2 6 分鐘：1 0 0% ςΗ3〇Ν 線性梯度，7 分鐘；3 5%CH3CN/65% ft2〇恆溶劑組成，7分鏟）顯示，有紫杉醇（9 8 · 6 淨），7 - TES—紫杉醇（0 6%)及一極性雜質（ ； . 0 . 3%)連同其它少量雜質存在。用乙酸乙酯（

EtOAc，2 0 Omi?)稀釋反應混合液，並用冰的（ 約 5°C)NaHC〇3 (500m5 及 2X200mj?) 予以清洗。持縝清洗，直至含水洗液之pH爲〜8. 5爲 止。 用EtOAc (2X10 0mJ2)萃取水層。將有機 層合併並用塩水（3 0 OmJ?)予以清洗，予以乾燥（ Na2S〇4，1 0 0 g )，過濾及濃縮，可得呈白色固 體之粗製紫杉醇（4. 44g;HPLC Η I 9 7 . 7 %)。將其溶於2 甲醇（Me〇H) /異丙醇（ IPA) (1:5. 8)並用水（1. 4mj?)予以稀釋 ，同時溫和地加熱（於水浴上加熱至〜4 0,到4 5°C)。 ........... .「................................................................裝......................訂-—……線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4规格.(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 6 7 8 9 6 A6 ________B6 五、發明説明（49) 將所得溶液儲存在室溫下的己烷氣氛中1 6小時（將含有 粗製紫杉醇於MeOH/IPA/H2〇所成之溶液的容 器癉於另外一個較大，含有己烷（2 OniiZ )且在室溫下 之封閉系統中的容器中）。過濾出白色晶狀固體（於顯微 鏡下，以肉眼觀察），用冰的（5°C)己烷（25mJ2) 予以清洗，並於髙眞空下乾燥，可得3. 8 g ( 9 3 0 %)紫杉醇，其HPLC HI爲99. 0%。於減壓下 濃縮母液及洗液，可得0. 28g(7.0%)淡黃色固 體（HPLC HI 80. 6%)，將之靜置於一旁待用 Ο 元素分析（％ ) C47H51NO14· 1 . 0 Η 2 0

理論値 實測値 C 64.74 64.71 *.· ·· Η 6.13 6.48 ί· Ν 1.61 1.57 K F ( Η 2〇 ) 2.07 1.90 τη . ρ. 211-213 °C ............................................................................................裝......................訂：…線 (請先閱讀背面之注意事項再塡窝本頁) [or ) D ： - 5 1 . 5 ( c l，CHCls) T L C ： R f = 0 - 2 2:MeOH:AcOEt:己烷 ;〇. 6:4. 0:5. 4:;藉助UV及PMA可肉眼見及。 . 本紙張尺度通用令國國家標準（CNS)甲4规格（210X297^"^) 467896 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5〇) 寊例7 紫杉醇的製備 於6 0分鐘期間，將4 8%含水氫氟酸（HF)( 1 0 4m$ )逐滴地加至_ 2升的聚乙烯瓶中，該聚乙烯 瓶中含有由化合物5 (2 MOP — 7 —三乙基甲矽烷 基紫杉醇，2 0g，1 9. lmmoj2)於乙睛（8_〇 0 mJM及吡啶（4 8m$ )所形成的〇°C溶液。在前述添 加期間，內部溫度未超過5 °C。在不搅動的情況下，將該 澄清溶液維持在4 °C下2 4小時。用HP LC (Waters, 取iva-Pak Pheny丨 ’ 3 . ·9 X 1 5 Gmm 層柱；吸收： ^27nm;流速：2mJ2/min)追踪反應。 層析條件： 0 至 2 6 分鐘，3 5%CH3CN / 6 5% 水至 1 0 0% C H a C N ，線性梯度，2 6至2 8分鐘，1 〇 〇% C H a C Ν 至 3 5%CH3CN / 6 5% 水，線性梯度， 2 8至3 5分鐘，3 5%(：113〇〜/6 5 % Η 2 0 ，恆 洗提液組成 Rt:13. 73(7-TES —紫杉醇） Rt : 6. 65 (紫衫醇〉 Rt : 4. 9 6 (1 0 —脫乙醯基一紫杉醇） 在反應1 9小時後，有〇. 36% 7— TES —紫杉 醇留存於該混合物中。2 4小時後，則不再有7 — T E S 一紫杉醇及10—脫乙醯基一紫杉醇存在於反應混合液中 本紙張尺度適用中國囷家標ϋ8)·Γ4ϋ(21〇Χ297公楚) _ „ _ ......................................................................................裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁} 467896 A6 _____B6 _ 五、發明説明（51) (雜質指數II <〇. 0 4%)。然後，闬乙酸乙酯（1L )稀釋該溶液並用IN HC芡（8 0 〇mi?X2 )。用 乙酸乙磨（4 0 0mj2xi )萃取合併的水層。將有機盾 合併，再用飽和的碳酸氫銷水溶液（8 0 mj? X 5 )，墙 水（30 〇mi?Xl)予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥，予 以過濾及濃縮，即可得呈白色固體之粗製紫杉醇（ I7. 46g，〜100%)。前述所得粗製紫杉醇的 ^ p L C HI爲9 8. 7%。產率並未校正。 元素分析（％ ) C47H51NO14· 1 . 3 Η 2 Ο 理論値 實測値 C 64.34 64.32 Η 6.16 5.99 Ν 1 . 60 2 . 00 K F ( Η 2 0 ) 2.67 2.00 m . p . 2 0 7. 5-2 1 2 °C (w /分解）

.............................................................................裝......................，耵.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 〔ot〕d: — 52. 5 ( c 1 > C H C 1 3 ) T L C ： R f = 0 . 22;矽膠；MeOH:AcOEt:己烷：〇. 6:4_ 0:5. 4;藉助UV及PMA可肉眼見及。 實例8紫杉醇的掣備 本紙張尺度適用中國/家標準（CNS)甲4規格（210X297公変) _ r 〇 _ 4 6 7 8 9 5 A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（52) 在4 0分鐘期間？於激烈攪拌的情況下，將已預先冷 卻的1. 5N HC文（含水，5 Om5)逐滴地加至由 2^-1^〇?—7-7£3—紫杉醇（化合物5，5.0 g，4. 81ιηπι〇5，ΗΙ99. 2% (包括 2 一一 1^0?—7—丁£3—紫杉醇，1119 5· 7'))於乙醇 (EtOH，5 0m芡）及THF (4 0m芡）中所形成 之0°C溶液中（冰浴，2 > — MOP—7 — TES —紫杉 醇係在冷卻至〇°C之前溶於E t 0H/THF )。在添加 1. 5 N HCiZ期間所出現之霧狀物立即消失。在一 2 f下，將所得之澄清溶液搅拌1小時，並於4 °C下儲存 ；ϊ 2小時。在此階段，有約1 0 0至2 0 Omg之白色固 P (紫杉醇）析出。於2 0小時後，取一整份液，對其進 行 HPLC 分析（3# Phenyl BD層柱；3 5% CH3CN/6 5%水一線性梯度，2 6分鐘；_10CI% CH3CN —線性梯度，7分鐘；3 5%CH3CN/ 6 5%水-恆洗提液組成，7分鐘），此時.之Η P L C分 析結果顯示有紫杉醇（9 7. 2%) ，7_TES —紫杉 醇（0. 2%) ，10 —脫乙醯基紫杉醇（〇. 7%)以 及其它少量雜質存在。用E t OAc ( 2 0 )稀釋 反應混合液，並用冰冷（〜5°C)NaHC〇3 (4 0 0 mj?及2 X 2 0 0mJ2)予以清洗。含水洗液之pH應宜 爲〜8 . 5，否則清.洗程序即薷持續進行直到P Η到達 8. 5爲止。用Et.O Ac萃取合併的水層（2X80 mi?)。將有機層合併並用塩水（2 0 Omj )予以以清 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公澄） , 裝......................訂............. 線 (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 789 6 A6 B6 五、發明説明（53) 洗，令其經Na2S0.4( 1 0 0 g )乾燥，再予以過濾及 濃縮，即得呈白色固體之粗製紫杉醇（4. 2 g ； Η I 9 7 . 9%)。將該固體溶於 31miZ EtOH/ 庚烷（6 :4)並用水（0. 15mJ2)予以稀釋，此乃 在溫和加熱（於水浴上加熱至〜3 0 — 3 5 °C)的情況下 .進行。將所得之均勻，清澈的溶液儲存於4 °C下約2 _0小 時。過濾出白色晶狀固體（在顯微鏡下，用肉眼觀察）， 用冷的（5°C)庚烷（2 OmJ?)予以清洗，並於高眞空 f予以乾燥，可得3. 72g(90. 6%)紫杉醇，其 .· #1爲98. 6%。在減壓下，濃縮母液及洗液，可得粗 P的紫杉醇（〇· 45g)，令其溶於EtOH/庚烷（ 0.5:0. 3，4. 6mi2)及水（20 只芡）》並儲 存於4 T下2 0小時，以進行結晶，如此即可產生第二批 的白色晶狀固體（在顯微鏡下，以肉眼觀察），〇. 1 8 g ； 4 . 0 % ； Η I 9 2 . 0 % 0 .....................................................................裝......................訂...............線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 經濟部+央標準局员工消費合作社印製

元素分析（％ ) C47H51N 〇14· 2 . 5 5 Η 2 0 理論値 實測値 C 62.73 62.35 Η 6 . 28 6.43 Ν 1.56 1 . 94 K F ( Η 2 0 ) 5.11 -4.91 m . p . 2 0 7 — 2 0 8 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297&^} 467896 A6 B6 五、發明説明（54) Opt.rot,:〔a〕r>:—52.3(c 1， C H C 1 3 ) T L C ： R f = 〇 . 22 ;矽膠；MeOH:EtOAc :己烷：0· 6:4. 0:5. 4;藉助UV及PMA可 肉眼見及。 HPLC：HI = 98. 6 % ' {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝

1P .訂. 線. 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CHS)甲4规格（210x297公釐） \ ·

Claims (1)

1. 467896 A8 (½ C8 1)8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 公告本- 附件-A: I U 第83101294號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1 ‘ ~種下式所示之Θ —內醢胺，或其鹽

   式中 R1及R2係爲（Ci — Ce )烷基，其中，與R1及 R2所鍵結之標有星號（* )的碳原子係非不對稱的： R3 爲（Ci— C6)烷基； R 4爲苯基； R5爲氫，苯羰基，或（Ci -Ce )烷氧羰基。 2. 如申請專利範圍第1項之石一內醯胺，其茌周圍 條件下爲晶體。 3. 如申請專利範圍第1項之/8 -內醯胺，其實質上 不含其它異構體，且其中， —OC(RM (R2) (OR3)基與R4係互相呈順式的 ^紙張尺度適用中园國家標準（CNS)A.l規格（210x297公釐）_ 1 - ' ·.I- .)/ •..为 ^-e 矣，， <請先間讀背面之注音？事項再填寫本頁) · A8 C8 1½ 467896 六、申請專利範圍 位貴" 4.如申請專利範圍第1項之/3 —內醯胺，其中ri 及R 2皆爲相同之未經取代的（Ci _Ce )烷基，r 3爲 未經取代的（C^ — C6 )烷基，R4爲苯基，且Rs爲 氫、苯甲醯基或第三丁氧羰基。 5 .如申請專利_.範.圉第3項之召-內醯胺，其係（ 3R —順式）一3 —（1—甲氧基一1-甲基乙氧基）一 4 —苯基一 2 —吖丁啶酮。 6.如申請專利範圍第3項之万一內醯胺，其係（ 3R —順式）一1—苯甲醯基一 3 — (1 —甲氧基一 1 — 甲基乙氧基）一4 一苯基—2 —吖丁啶酮。 7 .如申請專利範圍第3項之jS —內醯胺’其係（ 3R—順式）一1—第三丁氧羰基一 3— (1 —甲氧基— 1_甲基乙氧基）—4_苯基—2 —吖丁啶酮》 8. —種供製備下列式w所示帶有側鏈之紫杉烷類衍 生物或其鹽的方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :.取---- 訂---------線( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   C /V 爲 係 2 R 及 中 1 式 R 6 C 及 1 R 與 中 其 基 烷 的 稱 對 不- 非 係 子 原 碳 的 ) ! * 基 C 烷 號 } 星 <0 有 C 標一 之 1 結 C 鍵< 所爲 2 3 R R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）_ 2 UPHSOO AHCD 467896 τ、申請專利範圍 R 4爲苯基； R5爲氫、苯羰基、或（Ci 一 Ce )烷氧羰基；且 T爲直接鍵結在該基團之C - 1 3位置的紫杉烷（taxane )基團； 此方法包含下列步驟： 令下列式I所示之/3 ~內醯胺或其鹽

   在偶合劑存在下，與下列式观所示之紫杉烷類衍生物或其 鹽接觸 Η ◦- T ( νπι ) 式中，τ如前所定義， 以及，視需要，將該式W所示之化合物的 -〇 c ( R 1 ) (R2.) (OR3)基團轉化爲羥基， 因而形成下列式IX所示之帶有側鏈之的紫杉烷類衍生物 或其鹽： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ.297公_f ) ------------V Ί-------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46789 Λ8 CS 1)8 六、申請專Tfl!範圍

   式中，R4 、R5及T皆如前所定義。 9.如申請專利範圍第8項之方法’其中該式™所示 之紫杉烷類衍生物係如下列式X所示者：

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中 B z爲苯甲醢基； A c爲乙醯基； R7爲氫、（Ci —Ce)烷羰基、或羥基保護基；且 R3爲氫或羥基保護基。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中該式X所 示之紫杉烷類衍生物係7 — 0 —三（Ci — C8 )烷基甲 矽烷基漿果赤黴素m » 1 1 .如申請專利範圍第8項之方法，其中該偶合劑 是三級胺（選自三乙胺，二異丙基乙胺-甲基咪唑和 4 -二甲胺基啶），金屬鹸（選自二異丙_基胺化鋰（ LDA) ’ （Ci 一〇4 )院基趣化合1物和苯基鍾），或 袁--------訂----一----線( 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱）, -4 467896 /\<s ί：8 C；8 IJ8 六、申請專利範圍 鹼金屬甲矽烷基胺鹽鹼或立體阻礙性鹼金屬胺鹽鹼。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該偶合 劑係鹼金屬甲矽烷基胺鹽鹼或立體阻礙性鹼金屬胺鹽鹼。 1 3 .如申請專利範圍.第1 2項之方法，其中該該偶 合劑係具有下列通式X I : 式中 R9及R10係三（C! - C6 )烷基甲矽烷基，（C3 -CT )環烷基，或與它們所接之氮原子一起形成雜環基； 且 Μ爲鹼金屬。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中該偶合 劑係鹼金屬六甲基二矽氮化合物。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該鹸金 屬六甲基二矽氮化合物爲六甲基二矽氮化鋰β 1 6 .如申請專利範圍第9項之方法，其另外包含將 所形成之帶有側鏈之紫杉烷類衍生物的紫杉烷基團上之一 或多個羥基去保護的步驟。 1 7 如申請專利範圍第1 6項之方法，其中使用酸 進行該去保護。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） I I ---' — — — — — — — I- I ] 1 ί [ I I 11111111 '· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 -5 - 4 6 789 A8 H8 CS 1)8 六、申請專利範圍 1 8 .如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中及 R2皆爲相同之未經取代的（Ci — Cs )烷基，R3爲 未經取代的（Ci —ce )烷基，R4爲苯基，且R3爲 苯甲醯基或第三丁氧羰基。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之方法，其中所製得 之化合物係紫杉醇。 2 0 .如申請專利範圍第χ 8項之方法，其中所製得 之化合物係紫杉醇第三丁氧基衍生物（taxotere)。 2 1 · —種下列式w所示之帶有側鏈的紫杉烷類衍生 物或其鹽： R5NH jf (YU) r4^T^°~"t OC(Rl)(R2)(0R3) 式中 R1及R2係爲（Ci - Ce )烷基，其中，與Ri及 R 2所鍵結之標有星號（* )的碳原子係非不對稱的 R3 爲（Ci — Ce )院基； R 4爲苯基； R5爲氫，苯羰基，或（Cl _C0 )烷氧羰基；且 T爲直接鍵結在該基團之C - 1 3位置的紫杉烷基圑* 22.如申請專利範圍第21項之化合物，其中R1 及R2皆爲相同之未經取代的（Ci 一 Ce )烷基，R3 爲未經取代的（Ci — C6 )烷基，R4爲苯基，且R5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公.f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,展---- 訂_--------線( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A.J規格（210 X 297公釐） 4 6 i hm cs ite 六、申請專利範圍 爲苯甲醯基或第三丁氧羰基》 2 3 .如申請專利範圍第2 1項之化合物，其係2 / —Μ Ο P _ 7 —三乙基甲矽烷基紫杉醇。 2 4 .如申請專利範圍第2 1項之化合物，其是如下 式所示之化合物，或其鹽類：

   2 \.rxi 0C*tCH3)2(OCH3) 其中標有星號（* )的碳原子係非不對稱的；及 其中 B z是苯甲醯基； A c是乙醯基； 是氫，（Ci —Cs)烷羰基，或羥基保護基； 及 R8是氫或羥基保護基。 2 5 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中該化 合物是2 M0P — 7 —三乙基甲矽烷基紫杉醇。 26.如申請專利範圍第24項之化合物，其中RT 是氫或乙醯基。 2 7 .如申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R8 是氫或三（C：! —Ce )烷基甲矽烷基。 7 - (請先閱讀背面之注音Ϊ事項再填寫本頁) 衣---- 訂----- 線』 6 7 8 9 〇 Α8 Hh .. CB J)8 六、申請專利範圍 2 8 .—種供製備在C — 1 3位置帶有側鍵之紫杉焼 類衍生物的方法’其包含下列步驟：在鹼金屬甲砂院基胺 鹽鹼或立體阻礙之鹼金屬胺鹽鹼的存在下，令帶有鍵結在 C - 1 3位置之羥基的紫杉烷類衍生物與能夠形成該側鏈 的泠一內醯胺接觸。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣·------I 訂--1-------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） Λ 4 -ι^U W止補充 申請曰期 83年 2月17日 案 號 83101294 類 別 C〇^dy% > ^ (以上各欄由本局填註） 附件二:第8310Π94號專利申請案中文說明書修正頁民國89年1月呈

   新 ^專利説明 曰 467896 發明 新型 名稱 發明 創作> 中文 ^ Novel ^-lactaes, nethods for the preparation of taxanes and ^ ^ si dechain-bearing taxanes 姓 名 國 隹、居所 姓 名 (名稱） ⑴約翰•克林*泰德席爾Thottathil，John Κ· 0 ί尹R ·崔凡維屈 Trifunovich, Ivan D* (3 矢衛•庫斯ίδ Kucera, David 上 ⑴美國 ⑵美國 （3) 美國 ⑴美國新澤西州羅賓維爾艾斯沃斯路三十一號 31 Ellsworth Drive, Robbinsville, NJ 03534 U* S. A. (2)美國新澤西州美人草原瑞維爾路三十九號 39 Revere Road, Belle Mead, NJ, U. S. A« (3美國新澤西州華倫犬林山八號 8 Dogwood Hill, Warren, NJ, U. S. A. ⑴必治妥施貴寳公司 Bristol-Myers Squibb Conpany 裝 訂 經濟部智-!|1凌：工·ivi"合泎社印製 三、申請人 國 藉 住、居所 (事務所） 代表人: 姓 名 ⑴美國 (1)美國新澤西州•普林斯頓•勞倫斯維勒/普林 斯頓路 Lawrencevi11 e-Princeton Eoad, Princeton, NJ, U.S.A. (1)凱•隆 Leung, K. Alice 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46789s 申請曰期 83年 2月17日 案 號 83101294 類 別 (以上各欄由本局填柱） 補充 || |專利説明書 發明 一、一名稱 新型 中 又 英 文 ⑶李文森Li, Uen-Sen 姓 名 國 籍 發明 創作 人 φ美國 _ 美國新澤西洲林克羅夫市諾瑪街四十一號 41, Norma Avenue, Lincroft, NJ, U.S.A. 住、居所 姓 名 (名稱） 裝 訂 線 經滴部-1·忽工"'费合作社印製 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格{ 210X297公釐） 46789^ A7 B7 Μ 五、發明說明（ I補充剩 本發明係關於新穎的>5 —內醯胺"本發明之/5 —內醯 胺可作爲用於製備帶有側鏈之紫杉烷類衍生物（如紫杉醇 及紫杉醇衍生物）的中間體。本發明亦提供偶合內醯 胺以形成如是之帶有側鏈之紫杉烷類衍生物的新穎方法， 以及新穎之帶有側鏈的紫杉烷類衍生物。 紫杉烷類衍生物係在藥學領域上具利用性的雙萜化合 物。例如，紫杉醇，其乃具有下列結構的紫杉烷類衍生物

   ，其已經發現爲有效的抗癌劑。 自然產生之紫杉烷類衍生物 發現，且已自其中單離出來。然 物在植物中的存童相對地少|因 子而言，則需要大量之能夠形成 的紫杉。因此，在此技藝中，人 生之紫杉烷類衍生物（如紫杉醇 的途徑，以及製備其藥學上有用 本發明提供新穎之具有下列式I的/9 一內醯胺化合物 及其塩類， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公« ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 (如紫杉醇）河在植物中 而，如是之紫杉烷類衍生 此，例如，就紫杉醇的例 該化合物來源之生長緩慢 們持續地搜尋製備天然產 )的合成（包括半合成） 之類似物的合成途徑。

   467896 A7 r-- ' 禪止t 五、發明說明（8) 補先‘ 中間體，以形成帶有側鏈的紫杉ISli衍生物，如紫杉醇及 紫杉醇衍生物β 特別較佳的式I化合物係具有下列的定義者：R1及 R2皆爲相同之未經取代的低級垸基（尤指及R 2皆 爲甲基者）； R3爲未經取代的烷基（尤指甲基）；R4 爲苯基；且R5爲氫，苯甲醯基或第三丁氧羰基。 式之万一內醯胺可藉由諸如下文之反應流程所示之 供製備式I之順式iS -內醯胺的方法製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装·!丨訂•丨！ *線：、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 — If)·· 4 6 7 8 9 6 A7 B7 五、發明說明（θ 基的式I化合物’此一轉化係藉令前者之內醯胺（其 R5爲氫者）與式V或式Vi所示之化合物接觸而進行， R C ( 0 ) — X V 或 Re - C (0) - 〇_c (0) - R (VI ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中 R 6爲芳基或 X爲鹵基，尤 前述反應宜在 胺，及4 —二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作爲式 爲B 0 以在製 下文） 刖 (尤指 小時至 )氣氛 式 佳莫耳 V化合 C酸酐 備紫杉 〇 述反應 約0 0C 約1 0 中進行 V或式 比爲約 焼氧基；且 指氯基。 三級胺（諸如，二異 甲基胺基吡啶）存在 物，尤以製備紫杉醇 (即R β爲第三丁氧 醇第三丁氧基衍生物 丙基（乙基） 下進行。宜以 時爲然。式VI 基的式VI化合 (taxotere 1 宜於周圍壓力下，在約一 3 0°C至 )的溫度下進行。該 小時期間完成，且宜 反應可在，例 於在情性氣體 VI化合物與R3爲氫之式I方一內 1 : 1至約5 : 1。三級胺與R5 胺，三乙 苯甲醯氯 化合物宜 物一)，尤 其結構見 約 3 0。。 如，約2 (如Μ氣 醯胺的較 爲氫之式 裝-------訂---------線、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 經濟部智慧財產局員工消費合作拉印製 46 7896 a?许“， —" ........... ....... B7 "—〜 五、發明說明（1设 去保護作用宜在約一3 0°C至約6 01 (宜爲約0至 約2 5 C)之溫度及周圍壓力下進行。該反應可，例如， 在約2小時至約7 2小時期間完成，且宜在惰性氣氛（如 氬氣）下進行。 用於去保護之酸與紫杉烷類衍生物的較佳莫耳比爲約 1 : 1至約20 : 1 (體積：重量）。宜採用對反應呈惰 性的有機溶劑。特別較佳的溶劑爲乙醇//四氫呋喃混合物 或乙腈’丙酮及水。溶劑量宜使紫杉烷類衍生物與合併溶 劑（尤指四氫映喃/乙醇及HC]?/水）之比（重量：體 積）爲約1 : 10至約1 : 50 (宜爲1 : 3〇) » 本發明亦提供新穎之式VII所示的帶有側鏈的紫杉烷類 衍生物及其塩類。 紫杉醇宜由本發明之方法最終以帶有側鏈之紫杉院類 衍生物的形式製得。紫杉醇可藉由，例如，令用作爲式硼 化合物的7 - 0 —三烷基甲矽烷基漿果赤黴素]H (諸如7 —0 —三乙基甲矽烷基漿果赤黴素瓜），與（（3R -順 式）~1 一苯甲醯基一3_ (1 —甲氧基一1—甲基乙氧 基）_ 4 —苯基—2 — 〇Y 丁 B定鋼（azeti’dinone )〔作爲 冷-內醯胺）接觸，此一接觸宜在鹼金屬甲矽烷基醯胺驗 存在下進行。在側鏈形成後，藉助前述之去保護方法，該 三乙基甲矽烷氧基及1 —甲氧基一1 —甲基乙氧基可轉化 爲羥基，而形成紫杉醇》 視需要，本發明之方法亦可分別採用或製得墙類或溶 劑化物，如反應物或產物之水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 n I 1! I 訂！！-線、 -21 - 4 8 7 8 9 0 A7 B7 五、發明說明（2d 吾人可明瞭， 物可以一或多種的 所有立體異構物可 物），或是與其它 式（例如，消旋物 以摻合物形式存在 物，即在對映異構 式I化合物的 -0 C ( R 1 )( 者，即 修正 補充哪 本文所述之_W醯-胺^烷類衍生 立體異構形式存在。本文所述化合物的 單獨存在（亦即，實質上不含其它異構 經選擇的立體異構物一起以摻合物的形 )存在，或與所有其它立體異構物一起 。這些化合物宜爲實質上不含其它異構 上係純的β 較佳立體構型爲 R2) (OR3 )基及R4呈順式位置

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I.裝----^----訂---------線、 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 \r5 , 尤指式I化合物之絕對立體構型與（3 R —順式）一 1 一 苯甲醯基_3_ (1—甲氧基一；L —甲基乙氧基）一4 — 苯基_ 2 —吖丁啶酮者相同的情況。 式VII及式I X化合物之C - 1 3側鏈的較佳立體構型 係相當於前述順式iS —內醯胺的構型，即 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿） -22 - 4 6 789 6 供件、D 系83101294 it專利中碲案中文 五、發明説明（25 2 2 »--e-!nrTT) k諳委員明斧’本负fJ.f 一1:原實贺内容 經濟部中央揉1消—作社印裝 ， 365:+93.30 ( c 1. T LrC : R f = 0 . 4 7 (矽膠，乙酸乙酯） 藉助磷鉬酸/乙醇而肉眼可見及。 實例2 . (3R-順式）-3 - ( 1-甲氧基·卜甲基乙氧基）-4-苯基：2-吖丁啶酮的製備 將實例1之步驟（a)的標題化合物（30. lg，184 mmo又，帶棕色）加至經焰火乾燥，經氬氣漂洗之500m艾 燒瓶中（該燒瓶已先在12 0°C烘箱中乾燥〜12小時，且裝 配有磁性攪拌棒及數字型溫度計），並溶於二甲基甲醯胺 (3 0 0m5 ，水之％ ( JC. F· ) = 0. 05)。將紅棕色的溶 液冷卻至0°C。內部溫度爲29C。於2分鐘期間，逐滴添加2 —甲氧基丙嫌（53. Omi? ，SSSinnioj?)(在添加2 —甲氧 基丙烯的期 苯磺酸吡啶 下，將所得 ，反應溫度 變得較淺。 全。〔分配 ，溶劑：乙 點產物點（ 用3 ： 該溶液，並 予以清洗， 間，內部溫度上升至〜2°C)，並在添加對甲 (PPTS » 4. 6g，18. 4mra oJ2 )之前，於 0°C 之溶液攪拌5分鐘。在添加PPTS之後約5分鐘時 達最高4. 8°C。隨著反應的進行，溶液的顏色 於0°C下搅拌1小時後，TLC分析顯示反應已完 於乙酸乙酯及水之間的整份液TLC分析（矽膠 酸乙酯，著色劑：磷鉬酸/乙醇），顯示有一 Rf = 0 . 51)，但無起始物點（h 二 0. 33)]。 1乙酸乙酯/己烷混合液（6 0 OmJ?)稀釋 用半飽和的含水NaHCOs ( 5 0 0 m 5 ) 在用N a HC〇3清洗期間，大多數的有色雜 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS > M規格（2ΐ〇χ297公釐） (#先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 28 - 6 7 8 9 6 4

   五、發明説明（26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質皆被萃取至水相。然而，有機相依然保持爲紅棕色。用 乙酸乙酯（2 X 1 5 OmiZ〉萃取含水的部份。用水（ 50 Omj )清洗合併的有機部份（水洗液之TLC分析 顯示，並無產物喪失在水層中），然後用飽和的含水 . NaCi2 ( 2 0 OmiM予以清洗，令其經Na2S〇4乾 燥，予以過濾，並於旋轉蒸發器內濃縮，可得雜白色固體 。於旋轉蒸發器上所進行的所有滇縮皆係在4 D°C的浴溫 下進行。將該固體溶於沸騰中的乙酸乙酯（180m j?)， 然後將250m 5己烷以〜20m 爲一份，加入其中，直至 有少許晶體出現爲止。將所得之溶液自熱源移除，並令其 冷卻至室溫。在溶液自熱源移走後的〜1分鐘內，進一步 的結晶即開始。於室溫下靜置1小時，將混合液置於4°C的 冷凍室中冷卻17小時。過濾出晶體，於抽氣過濾器上用1 :19乙酸乙酯/己烷（3X150mJ?)予以清洗，並於高眞 空下（〜0 5mmHg，22小時）乾燥，可得32. 6g ( 75. 4%)之呈蓬鬆白色針狀物的標題產物。 經濟部中央摞準扃貝工消費合作社印«. 於如前所述之旋轉蒸發器上，濃縮母波，然後，令其 自乙酸乙酯/己烷結晶析出，結果可得6 . 2 5 g ( .1 4 . 4 % )呈蓬鬆白色晶體的檫題產物。該結晶程序係 依與第一次收獲所進行者相同的方式進行。將該固體溶於 2 沸騰中的乙酸乙酯，並將〜6 Om5己烷以〜5 m又爲一份，加入其中，直至有少許晶體出現爲止。在冷 卻至室溫時，即立即開始結晶。令混合物於室溫下靜置1 小時，然後再於4 °C下靜置1 4小時。過濾出晶體，於抽 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 - 4^6 7 89 6 A7. £ 修.ί.£. 五、發明說明（2分 補充 零々·〜 (3R —順式）一1—苯甲醯基一 3— (1 —甲氧基一1 甲基乙氧基）一4 一苯基—2 —吖丁啶酮 ch3 .ch3 .C h3co ο

   經濟部智慧財產局員工消費合泎社印製 將前茼實例1之步驟（b)的標題化合物（8·. 69 g，36. 9mmoj?)加至乾燥的25〇mj?三頸燒瓶 中（該燒瓶於1 2 0°C烘箱中乾燥2 4小時，並裝配有磁 性攪拌棒及數字型溫度計），用氬氣予以漂洗，並將之溶 於 CH2C^2(90mi?)(水之重量 ％(K. F .)< 0. 05)。於30秒期間，加入二異丙基（乙基）胺（ i— Pr2Net '7. 1 0 m J2 * 4 0. 6 m m o ) (水之重量％(K. F . ) = 〇 . 0 16)，然後一次加 入4 —二甲基胺基tth陡（〇· 9〇g，7. 4mmo芡） (水之重量％(K. F.)<〇· 〇5)。將所得之溶液 冷卻至0°C (內部溫度經測得爲丨·^)，然後，在7分鐘 期間’逐滴添加苯甲醯氯（4. 7 0 m > 40. 6 mmoj?)。在該添加期間，內部溫度上升至在該 添加完成後’可得輕微混濁的溶液，其在〇°c下攪拌時， 會變成澄清的黃色溶液。然後，在〇°C下，將該溶液攪拌 1. 5小時’此時，TLC分析顯示反應已完全。〔粗製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210 X 297公益_) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂·----- 線、 -31 - 467896 修正 A7 綱年/月'^ 五、發明說明（3i) ，結晶作用即在十分鐘內開始。於室溫下待1小時後，將 混合物置於4 °C的冷凍室中4小時。然後過濾出晶體，於 抽氣過濾器上，用1 : 19乙酸乙酯/己烷（3X50 mj?)予以清洗，並於高真空下（〜0 2mmHg’ 16小時）乾燥，可得9. 2 3 g (73. 7%)呈雜白 色晶體的標題產物。母液含有額外的產物（由TLC分析 得知），但不進行第二批收獲的結晶。 元素分析（_ % ) C 20H 21 N 0 4 理 論值 實測值 C 70 .41 70.14 Η 6 .28 6.10 Ν 4 .11 4. 13 Η 20 ( K F ) 0 .53 0.55 m . ρ . 8 9 - 9 4 °C (a ) 2 2D : + 1 7 3 · 1 0 ( c 1 . 〇，C H C TLC ：R f = 0 . 5 8 (矽膠， 乙酸乙酯） 藉助磷鉬酸/乙醇而肉眼可見及。 實例4 〔2.aR — 〔2aa ，4yS，4a;3， 6卢，9α ( a R * * j5 S * ) ，：ll(3：，12a，12aa，12ba 〕〕一卢一（苯甲醯胺基）一2— (1—甲氧基一1—甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "裝--------訂-------—線一' 經濟部智慧財產局員X消費合咋f±印f -33 - 4 6 7 8 9 6

   五、發明說明（3分 基乙氧基）羥基苯丙酸6 ，12b -雙（乙醯氧基）一 12 —(苯甲醯氧基）一2a ，3 ，4 ，4a ，5_，6 ， 9，10，11 ，12，12a ，12b —十二氫—4 — 三乙基甲矽烷氧基一 11羥基-4a ，8 ，13 ，13 -四甲基一5 —氧基-7 ，11—亞甲基一1H —環癸烷並 〔3，4〕苯並〔1，2-b〕氧雜環丁烷-9 -·基酯的 製備 (a) 7—TES漿果赤黴素m

   如本文所用者，A c爲乙醯基，B z爲苯甲醯基，且 TES爲三乙基甲矽烷基。 (i ) 〔2aR— (2aa，4/3，6 冷 ’9α，11/3 ，12α ，12aa ，12ba)〕苯甲酸 12b —乙醯 氧基一2a，3，4，4a，5，6，9，10’ll， 12，12a ，12b — + 二氫一6 ，9 ，11-三羥基 —4a ，8 ，13 ，13-四甲基一5 -氧基一4 —〔（ 三乙基甲矽烷基）伸氧基〕一 7，1 1_亞甲基_1H — 環癸烷基〔3 ，4〕苯並〔1 ’2_b〕氧雜環丁烷一 1 2 -基酯（7 — 0_TE S_ — 1 0 —脫乙醯基漿果赤黴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------I ] ---ΙΛ , - - - - ---•111 — — — — · (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34 - 4

   6 7 8 9 ε/ α7 ；； Β7 \五、發明說喊（3^ ，ll^，12a，12aa，12ba〕〕—6， 12b —雙（乙醯氧基）一 12 —（苯甲醯氧基）一2 a ，3，4，4a，5，6'9，10，ll，12’ 12a，12b -十二氫-9，11—二羥基—4a，8 ，1 3，1 3 —;四甲基一 4一〔（三乙基甲矽烷基伸声基 〕一7，1 1一亞甲基_1H —環癸烷並〔3，4〕苯並 〔1 ，2 — b,〕氧雜環丁 — 5 —酮（7 — 〇 — TES —漿 果赤黴素m ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 將前述步驟（i )所製得之7 — 0 — TES —脫乙醯 基漿果赤黴素m(21· 4g，32. 4mm〇i2)加至 經焰火乾燥《經氬氣漂洗的1升三頸瓶中（該三頸瓶裝配 有機械式攪拌器及數字型溫度計），並將其溶於THF( 3 5 Omj?，剛自鈉/二苯甲酮蒸餾出來）。將所得之溶 液冷卻至_ 7 0 °C。於2 3分鐘期間，添加正丁基鋰（η —BuLi ，14. 6mJ?之於己烷中的2. 56M溶液 *37. 3mmoj2，分三份以0°C之在THF中的二苯 基乙酸滴定）。在添加期間，反應溫度並未上升起過 —68°C。在添加n_BuL i時，未有固體形成。於 —7 0°C下，將所得之混合液攪拌2 0分鐘，然後，將之 .裝------- -訂--------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40 - 4 6 7 8 9 A7 B7 j補充 五、發明說明（4d (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 構物溶於CH2ce3(10mj2)，並在旋轉蒸發器上， 將所得溶液的體積減少至〜5 in p。於室溫下靜置1 / 2 小時後’無晶體形成。將將5mJ?己烷以一份lmi的方 式添加，並搖擺溶液。此時有少許晶體生成》令混合液於 室溫下靜置1 / 2小時（有更多晶體形成），然後，於4 °C冷凍室下靜置1 8小時。過濾出晶體，於抽氣濾器上， 用1 : 9CH2Cj?2 /己烷予以清洗，並將其於於真空下 (〜0 . 15mmHg，21小時）乾燥。 兩次收獲的合併產率爲95. 6%。 m.p. 218-219 °C (分解） 〔a〕22D:-78.40 ( c l.〇，CHCl3) T L C ： R f = 〇 . 37 (矽膠，1:9 丙酮/ C H 2 C i? 2 ):藉助磷鉬酸/乙醇而可肉眼見及。 (4) ) 〔2aR — 〔2aa£_，4y9，4ayS，6jS，9a (a R * · ^ S *) - lla'12a>12aa> 經濟部智慧財產局貝工消費^□阼fi印製 12ba〕〕一点一（苯甲醯胺基）一2— (1-甲氧基 一 1_甲基乙氧基）羥基苯丙酸，6 ，12b —雙（乙醯 氧基）一1 2 -(苯甲醯氧基）—2 a ，3 ’ 4，4a ， 5，6-9,10,111 12，12a，12b-十二 氫一 4 —三乙基甲矽烷氧基—1 1—羥基一 4a ’ 8 ’ 13 ，1 3—四甲基一 5 —氧基一7，1 1—亞甲基一 1H —環癸烷並〔3，4〕苯並〔1 ’ 2 — b〕氧雜環丁 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -42 - 467836 五、發明說明（U 二矽胺化鋰（LHMDS) 攪拌20分鐘。然後，添加 攪拌相同長度的一段時間。 總共1. 5當量LHMDS 子形成期間發生沈澱（反應 至0°C，持續5分鐘。 在冷卻至一 5 0°C且進 後，直接進行化合物3的偶 的程序）\產量：851m TES -脫乙醯基漿果赤黴 實例5 C 2 a R — C 2 a α · 4 ^ a R * ^ S * ) ，：11α， '〕]—(苯甲醯胺基） 基乙氧基）羥基苯丙酸* 6 1 2 —(苯甲醯氧基）一2 9*10*11*12*1 三乙基甲矽烷氧基一 1 1 — —四甲基一5 —氧基一 7， 並〔3，4〕苯並〔1，2 (2' — MOP — 7-三乙 A7 修主.紛I _B7_B 8_ (0. 5當量），並將混合液 乙酸酐（0· 5當量）並繼績 重覆脫保護/醯化程序三次（ 及2 . 0當量乙酸）。在陰離 混合液變稠.），將混合液溫熱 一步受L HMD S之逐滴處理 合（藉由前面步驟（b )所述 g (55%)〔得自 7 - 0 -素m。 ，4ajS，6j3，9ot( 12a,12aa'12ba 一 2— (1—甲氧基一1—甲 ，12b —雙（乙醯氧基）一 a，3，4，4a，5，6， 2a ，12b — 十二氫一4 一 經基一4a，8，13，13 1 1 一亞甲基一1 Η —環癸烷 一 b〕氧雜環丁烷一 9 —基酯 基甲矽烷基紫杉醇） I-----------' 哀---1 I---訂_!---線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公31 ) -46 " A7 B7 467896 五、發明說明（4令 N 1.35 1.64 m . p . 153-155 ΐ 〔a〕D:-59.6(c 1 - C H C 1 3 ) T L C ： R f = Ο . 31 逆相 HPTLC， 乙睛/水，70 : 30 ’藉助UV可肉眼見及。 實例6 ' 紫杉醇，〔2a_R — _〔2aa’4 泠，4ajS，6 泠， 9 a (aR* - β S *) ， 11α 9 I 2 a ， 1 2 a α ， 12ba〕〕一沒一（苯甲醯胺基）—2—羥基苯丙酸’ 6，1 2b —雙（乙醯氧基）一 1 2 —(苯甲醯氧基）一 2a，3，4，4a，5，6，9，10，ll，12, 12a * 12b--h 二氫一 4，11—二羥基—4a，8 ，13 ，13 —四甲基一5—氧基一7，1 1 一亞甲基一 1H —環癸烷並〔3，4〕苯並〔1，2_b〕氧雜環丁 院一9 基酯的製備

   •於1 2分鐘期間，在激烈攪拌的條件下，將已預冷卻 (〜5°C)的1.5N HCi2(含水）逐滴地加至前面 實例5之標題化合物（Mt·合物5〃 ’5. 〇 s ' 本紙張尺度適用中國固家標準<CNS〉A4規格（210 X 297公a ) (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線、 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -49 -

   467896 A8 (½ C8 1)8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 公告本- 附件-A: I U 第83101294號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年8月修正 1 ‘ ~種下式所示之Θ —內醢胺，或其鹽

   式中 R1及R2係爲（Ci — Ce )烷基，其中，與R1及 R2所鍵結之標有星號（* )的碳原子係非不對稱的： R3 爲（Ci— C6)烷基； R 4爲苯基； R5爲氫，苯羰基，或（Ci -Ce )烷氧羰基。 2. 如申請專利範圍第1項之石一內醯胺，其茌周圍 條件下爲晶體。 3. 如申請專利範圍第1項之/8 -內醯胺，其實質上 不含其它異構體，且其中， —OC(RM (R2) (OR3)基與R4係互相呈順式的 ^紙張尺度適用中园國家標準（CNS)A.l規格（210x297公釐）_ 1 - ' ·.I- .)/ •..为 ^-e 矣，， <請先間讀背面之注音？事項再填寫本頁) ·