JP5989987B2

JP5989987B2 - ルイス酸触媒を使用してバッカチン誘導体からタキソイドを調製するための方法

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Publication number: JP5989987B2
Application number: JP2011271588A
Authority: JP
Inventors: リャン−レーンクン; シン−シェンチャン; チュン−シェンファン; シューフェンリン; チャン−チェンチャン; チア−フイチェン; イ−ティンフン; ミン−チンチェン
Original assignee: ユンシンファーマシューティカルインダストリアルカンパニー，リミティド
Priority date: 2010-12-13
Filing date: 2011-12-12
Publication date: 2016-09-07
Anticipated expiration: 2031-12-12
Also published as: JP2012126723A; US8791279B2; TW201223947A; TWI441815B; US20120149925A1

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１０年１２月１３日に出願された米国仮出願第６１／４２２，４７２号の優先権を主張し、本明細書中で全体において参照により組み込まれている。

本発明の技術分野
本開示は、触媒として１又は複数のルイス酸を使用した、バッカチン誘導体からタキソイドを調製する方法に関する。

タキソイドは、タキソール（登録商標）（パクリタキセルとも呼ぶ）に由来する化合物であり、単離された天然物であり、そして重要な抗癌剤である。これは有糸分裂中の微小管を安定化し、異なる種類の癌（例えば、卵巣癌、乳癌及び肺癌）患者を治療する。天然のタキソール（登録商標）は、イチイの幹の皮から単離されている。しかしながら、タキソール（登録商標）のイチイからの抽出及び精製は高価である。

タキソール（登録商標）をイチイから得る代わりの、バッカチン誘導体（例えば、適当な保護された１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ））からのタキソール（登録商標）の半合成は、より経済的な方法である。

１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）

Ｐｏｔｉｅｒのグループによる予備研究（P.C.R. Acad. Sci. Paris II, 299, 1039, 1984； Tetrahedron 42, 4451, 1986）は、１０−ＤＡＢのヒドロキシル基がピリジン中の無水酢酸に対して異なる反応性を有することを示した。相対的な反応性は、Ｃ（７）−ＯＨ＞Ｃ（１０）−ＯＨ＞Ｃ（１３）−ＯＨ＞Ｃ（１）−ＯＨであった。１９８８年に、Ｇｒｅｅｎｅのグループ（J. Am. Chem. Soc., 110, 5917, 1988）は、ピリジン中のトリエチルシリルクロリドでのＣ（７）ヒドロキシル基の選択的シリル化によって、８５％の収率で７−ＴＥＳ−１０−ＤＡＢを生成したことを報告した。Ｐｏｔｉｅｒ及びＧｒｅｅｎｅのグループによって調製された保護された１０−ＤＡＢの誘導体は、タキソール（登録商標）合成のための重要な前駆物質である。１０年後に、Ｈｏｌｔｏｎのグループ（Tetrahedron Lett., 39, 2883, 1998）は、１０−ＤＡＢのＣ（１０）−ＯＨの選択的アシル化及びシリル化並びに１０−ＤＡＢのＣ（７）−ＯＨの選択的シリル化のための新たな方法を提供した。米国特許第５，９６２，７０５号（Didier等）は、Ｃ（７）−ＯＨ及びＣ（１０）−ＯＨが同時にメチル化され、７，１０−ジメトキシ−１０−ＤＡＢが得られることを開示する。米国特許第５，８７４，５９５号は、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから誘導されるバッカチンＩＩＩを調製するための方法であって：１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを無水酢酸、酢酸の混合無水物及びその他のカルボン酸又はアセチルハライド、及びルイス酸触媒でアセチル化する工程を含んでなる方法を開示する。

様々なタキソイド（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル（larotaxel）、カバジタキセル（cabazitaxel）、及びこれらの誘導体）の合成に適用できる位置選択的な方法が必要である。

本発明は、１又は複数のルイス酸及び塩基剤の存在下で、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）をβ−ラクタム（Ｃ）と反応させることによるタキソイド（Ｘ）の調製方法に関する。本発明はまた、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）のバッカチン誘導体（Ａ）からの調製方法であって、１又は複数のルイス酸を触媒とした、任意の塩基剤との保護反応を含んでなる方法に関する。

発明の詳細な説明
明細書中で使用する場合、他に特に規定しない限り、「Ａｃ」はアセチルを意味し；「Ｐｈ」はフェニルを意味し；「Ｂｚ」はベンゾイルを意味し；「ＴＥＳ」はトリエチルシリルを意味し；「１０−ＤＡＢ」は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを意味し；「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−ピリジンを意味し；「Ｔｆ」はトリフリル（ＣＦ_３ＳＯ_２−）を意味し；そして「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。

他に特に規定しない限り、次の用語、ハロ置換基は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される、と通常定義するが、これに限定されない。

「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の、包括的に１〜１２個の炭素原子、より好適には包括的に１〜８個の炭素原子、そして最も好適には包括的に１〜６又は１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。

「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖の、包括的に２〜１２個の炭素原子を有する基であって、少なくとも１つの二重結合を含む、任意には１つ以上の二重結合を含む基を意味する。

「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合、任意には１つ以上の三重結合を含み、さらに任意には１又は複数の二重結合部分を含む、直鎖又は分岐鎖の包括的に２〜１２個の炭素原子を有する基を意味する。

「アルコキシ」は、アルキル基が上記の通りであり、任意には上記の通り定義される置換アルキル基を含む基、アルキル−Ｏ−を意味する。

「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する、包括的に６〜１４個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環基を意味する。好適なアリールは、フェニル、ナフチル等を含む。

「アリールアルキル」は、アリールアルキル基を意味し、好適にはアルキル部分に包括的に１〜６個の炭素原子を、アリール部分に包括的に６〜１０個の炭素原子を有するアリールアルキル基を意味する。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル等によって例示される。

「アリールアルケニル」は、アリールアルケニル基を意味し、好適にはアルケニル部分に２〜６個の炭素原子を、そしてアリール部分に包括的に６〜１０個の炭素原子を有するアリールアルケニル基を意味する。

「アリールアルキニル」は、アリールアルキニル基を意味し、好適にはアルキニル部分に包括的に２〜６個の炭素原子を、そしてアリール部分に包括的に６〜１０個の炭素原子を有するアリールアルキニル基を意味する。

「シクロアルキル」は、任意に１〜３個のアルキル基と置換できる、単環又は複数の縮合環を有し、包括的に３〜１２個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。このようなシクロアルキル基は、例として、単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等、又は複数の環構造、例えばアダマンチル等が含まれる。

「ヘテロアリール」は、包括的に１〜１０個の炭素原子、並びに環内に酸素、窒素及び硫黄から選択される包括的に１〜４個のヘテロ原子を有する一価の芳香族複素環基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はフリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有してよい。

「複素環」は、単環又は複数の縮合環、１〜８個の炭素原子、並びに包括的に環内に窒素、硫黄又は酸素から選択される包括的に１〜４個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和基を意味する。このような複素環基は、単環（例えば、ピペリジニル又はテトラヒドロフリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリニル、ジヒドロベンゾフラン又はキヌクリジニル）を有する。好適な複素環は、ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフリルを含む。

複素環及びヘテロアリールの例は、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン等を含むがこれらに限定されない。

他に特に規定しない限り、上述の基において水素が占める位置は、以下に例示される置換基でさらに置換することができるがこれらに限定されない：ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、トリフルオロメチル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、置換カルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アミジノ、アミドキシモ、ヒドロキサモイル、フェニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ピリジル、イミダゾリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、複素環、（複素環）オキシ、及び（複素環）アルキル；であって、ここで好適なヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄である置換基。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／又は複素環基でさらに置換することができる開放原子価がこれらの置換基上のどこに存在するか、これらの開放原子価が、ハロゲンによって、及び酸素、窒素、又は硫黄が結合した置換基によってさらに置換することができる炭素上のどこに存在するか、並びに結合の直接形成によって又は新たなヘテロ原子、好適には酸素、窒素、若しくは硫黄への結合の形成によってこれらの基が結合して環を形成することができる複数のこれらの開放原子価がどこに存在するかを理解できる。水素を置換基と置換することで本発明の分子に容認できない不安定性をもたらすことにならず、且つ化学的に妥当である限り、上記置換が可能であるとさらに理解できる。好適な置換基は、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ハロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、フェニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキルである。

Ｉ）保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）からタキソイド（Ｘ）を調製するための方法
本開示の一態様は、一般式（Ｘ）

のタキソイドを調製するための方法に関する。

当該方法は：
（ａ）一般式（Ｂ）の保護されたバッカチン誘導体を一般式（Ｃ）のβ−ラクタムと、１又は複数のルイス酸ＭＬ及び第一の塩基剤の存在下で反応させ、１又は複数のシリルエーテル保護基を有する一般式（Ｘ^０）の保護されたタキソイドを供する工程

；及び
（ｂ）シリルエーテル保護基を除去して一般式（Ｘ）のタキソイドを供する工程
（式中、
Ｒ’_１は、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’_１０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_１１）（Ｒ’_１２）（Ｒ’_１３）、好適にはアルコキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’_１０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_１１）（Ｒ’_１２）（Ｒ’_１３）、より好適にはメトキシ、Ａｃ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３又は−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３ＣＨ_２）_３であり；
Ｒ’_２は、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’_２０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_２１）（Ｒ’_２２）（Ｒ’_２３）であるか、或いはＲ’_３がＣ７と共にシクロアルキル環を形成する場合にはＲ’_２はＨであり；好適にはＲ’_２は、水素アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’_２０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_２１）（Ｒ’_２２）（Ｒ’_２３）、より好適には水素、メトキシ、−Ｏ−Ａｃ、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３又は−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３ＣＨ_２）_３であり；
Ｒ’_３は、アルキルであるか、又はＣ７と共にシクロアルキル環を形成する、好適にはＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）であるか、又はＣ７と共にシクロアルキル環（例えば、シクロプロピル環）を形成し；
Ｒ’_５は、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’_５０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_５１）（Ｒ’_５２）（Ｒ’_５３）、好適には−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３又は−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり；
Ｒ_１は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、好適にはヒドロキシル、アルコキシ（例えば、メトキシ）、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０（例えば、−Ｏ−Ａｃ−）であり；
Ｒ_２は、ヒドロキシル、水素、アルコキシ、アルキル、アリールオキシ、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_２０、好適にはヒドロキシル、水素、又はアルコキシ（例えば、メトキシ）であり；
Ｒ_３は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシであるか、又はＣ７と共にシクロアルキル環を形成する、好適にはアルキル（例えば、メチル）であるか又はＣ７と共にシクロアルキル環（例えば、シクロプロピル環）を形成し；
Ｒ_４は、アルコキシ又はアリール、好適には−ＯＣ（ＣＨ_３）_３又はフェニルであり；そして
Ｒ_１０、Ｒ_２０、Ｒ’_１０、Ｒ’_２０、及びＲ’_５０は、水素、置換及び非置換アルキル、並びに置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択され；そして
Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ’_１１、Ｒ’_１２、Ｒ’_１３、Ｒ’_２１、Ｒ’_２２、Ｒ’_２３、Ｒ’_５１、Ｒ’_５２、及びＲ’_５３は、水素、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択される）
を含んでなる。

ルイス酸は、ルイス塩基によって提供される電子対を共有することによって、電子対受容体であり従ってルイス塩基と反応しルイス付加物を形成することができる分子実体である、とＩＵＰＡＣでは定義する。ルイス酸は、孤立電子対電子を受容する任意の種と定義する。ルイス塩基は、孤立電子対電子を提供する任意の種である。例えば、Ｈ^＋は、孤立電子対を受容できるのでルイス酸であり、一方ＯＨ−及びＮＨ_３はどちらも孤立電子対を提供するのでルイス塩基である。

ルイス酸は、炭素−炭素結合形成を促進する。古典的には、フリーデル・クラフツ反応、エン反応、ディールス・アルダー反応、及び向山アルドール合成は、通常のルイス酸、例えばＡｌＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２、又はＳｎＣｌ_４によって触媒される。

本願の方法に適当なルイス酸は、式中Ｍが、基ＩＡ（アルカリ）、基ＩＩＡ（アルカリ土類）、基ＩＩＩＡ、基ＩＶＡ、基ＩＢ、基ＩＩＢ、基ＩＩＩＢ、基ＩＶＢ、基ＶＢ、又は基ＶＩＩＩＢ（遷移金属）の元素、あるいはこれらの任意の組合せの元素中のカチオンであり；ＬがＭの対アニオンである、式ＭＬを有する。１つのルイス酸又は１つ以上（例えば、２つ）の異なるルイス酸の組合せを本開示において使用することができる。好適なＭは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｖ、Ｎｂ、Ｃｏ、Ｂ、Ａｌ、Ｉｎ、Ｓｎ、又はＣｅのカチオン、あるいはこれらの任意の組合せである。より好適なＭは、Ｌｉ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｂ、Ａｌ、Ｉｎ、Ｓｎ、又はＣｅのカチオン、あるいはこれらの任意の組合せである。好適なＬは、アニオンである。Ｌの例は、オキシド（例えば、（ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）⁻、及びＯ^２−）、酸性ラジカル（例えば、ＣｌＯ_４ ⁻、ＣＯ_３ ^２−、及びトリフレート（ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻））、ハロゲン化物アニオン（例えば、Ｂｒ⁻、Ｃｌ⁻、Ｆ⁻、及びＩ⁻）、及びこれらの任意の組合せを含み、これらに限定されない。好適なルイス酸ＭＬの例は、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ、ＺｎＢｒ_２、ＺｎＣｌ_２、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＣＦ_３ＳＯ_４）_２、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２、ＫＢｒ、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_２、ＳｃＣｌ_３、ＶＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＩｎＣｌ_３、Ａｌ_２ＣＯ_３、ＣｅＣｌ_３、Ａｇ_２Ｏ、ＺｎＣｌＯ_４、ＬｉＣｌＯ_４、Ｔｉ｛ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２｝_４及びこれらの任意の複合体及び組合せを含むがこれらに限定されない。

ルイス酸なしに実施される反応と比較して、ルイス酸の存在はより選択的な反応を供し、高反応率、高収率、より選択的な生成物、高純度の目的の生成物及び副生成物の減少を特徴とする。一実施形態において、ルイス酸の存在によって、あまり厳格でない条件、例えば、弱塩基使用条件、低い反応温度下等で反応を生じることが可能である。

本開示において、好適な第一の塩基剤は、アミン、水素化金属又は金属芳香族化合物の配位錯体である。アミンの例は、ピリジン、トリエチルアミン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン及びＮ−１−ナフチルエチレンジアミンを含むがこれらに限定されない。水素化金属の例は、水素化ナトリウム及び水素化カリウムを含むがこれらに限定されない。金属芳香族化合物の配位錯体の例は、ナフタレン⁻・Ｌｉ^＋を含むがこれらに限定されない（Tetrahedron, 66, 871, 2010；Tetrahedron lett., 39, 4183, 1998.）。

本願の方法の工程（ｂ）において、シリルエーテル保護基、例えば（−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_１１）（Ｒ’_１２）（Ｒ’_１３）、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_２１）（Ｒ’_２２）（Ｒ’_２３）、及び／又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_３１）（Ｒ’_３２）（Ｒ’_３３）の除去は、酸又はフッ化物を使用することによって行われる。酸は、無機酸（例えば、塩酸（ＨＣｌ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、硝酸、リン酸、硫酸、及びホウ酸）、又は有機酸（例えば、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）及び酢酸（ＡｃＯＨ））である。フッ化物は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）又はフッ化水素酸である。好適な実施形態において、酸性条件において、例えばアルコール（例えば、メタノール及びエタノール）中において無機酸（例えば、ＨＣｌ）で、低温（例えば、5℃以下；0℃以下；-5〜5℃；又は0〜5℃）で、又は室温で保護基は除去される。保護基はまた、ＭｅＯＨ中の１００ｍｏｌ％のＣＳＡによって室温で；１０ｍｏｌ％のＣＳＡ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭによって、−２０℃又は０℃で；４：１：１ｖ／ｖ／ｖのＡｃＯＨ：ＴＨＦ：水によって、室温で除去できる。保護基はまた、塩基性条件において、例えばピリジン中のＨＦ；１０：１のＴＨＦ：ピリジンで、０℃で；ＴＨＦ中の１：１のＴＢＡＦ／ＡｃＯＨ；又はＴＨＦ中のＴＢＡＦで室温で除去できる。

本開示において、好適なβ−ラクタムの例は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート、及び（３Ｒ，４Ｓ）−フェニル−２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを含むがこれらに限定されない。

本開示に従って調製することができるタキソイドの例は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−４，１２−ビス（アセチルオキシ）−１，９−ジヒドロキシ−１５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（フェニルホルムアミド）プロパノイル］オキシ｝−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−１１−オキソ−６−オキサテトラシクロ［１１．３．１．０^３，１０．０^４，７］ヘプタデカ−１３−エン−２−イルベンゾエート（パクリタキセル）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１，９，１２−トリヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−１１−オキソ−６−オキサテトラシクロ[１１．３．１．０^３，１０．０^４，７］ヘプタデカ−１３−エン−２−イルベンゾエート（ドセタキセル）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１６Ｓ）−４，１３−ビス（アセチルオキシ）−１６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１−ヒドロキシ−１５，１８，１８−トリメチル−１２−オキソ−６−オキサペンタシクロ［１２．３．１．０^３，１１．０^４，７．０^９，１１］オクタデカ−１４−エン−２−イルベンゾエート（ラロタキセル）、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１−ヒドロキシ−９，１２−ジメトキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−１１−オキソ−６−オキサテトラシクロ［１１．３．１．０^３，１０．０^４，７］ヘプタデカ−１３−エン−２−イルベンゾエート（カバジタキセル）、及びこれらの誘導体を含むがこれらに限定されない。

ＩＩ）保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）を調製するための方法
本開示の他の態様は、タキソイド（Ｘ）を調製するために使用することができる保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）を調製するための方法に関する。

一実施形態において、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）を調製するための方法は、１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’を、任意にはさらに第二の塩基剤をバッカチン誘導体（Ａ）に適用して、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）

（式中、
Ｒ’_１、Ｒ’_２、及びＲ’_３は、上記に定義される通りであり、好適にはＲ’_１は、アルコキシであり、かつＲ’_２はアルコキシであるか、又はＲ’_１は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_１１）（Ｒ’_１２）（Ｒ’_１３）であり、かつＲ’_２は、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_２１）（Ｒ’_２２）（Ｒ’_２３）であり；
Ｍ’は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｖ、Ｎｂ、Ｃｏ、Ｂ、Ａｌ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｃｅのカチオン、及びこれらの任意の組合せから成る群から選択され；
Ｌ’は、対イオンであり；
Ｒ_６は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_６１）（Ｒ_６２）（Ｒ_６３）、好適にはヒドロキシルであり；
Ｒ_７は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_７０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_７１）（Ｒ_７２）（Ｒ_７３）、好適にはヒドロキシル又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_７１）（Ｒ_７２）（Ｒ_７３）、より好適にはヒドロキシル又は−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３或いは−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ_２Ｈ_５）_３であり；
Ｒ_８は、アルキル、好適にはＣ_１−４アルキル、例えばメチルであり；
Ｒ_６０、及びＲ_７０は、水素、ヒドロキシル、置換及び非置換アルキル、並びに置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択され；そして
Ｒ_６１、Ｒ_６２、Ｒ_６３、Ｒ_７１、Ｒ_７２、及びＲ_７３は、水素、ヒドロキシル、置換及び非置換アルキル、並びに置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択される）
を形成する工程を含んでなる。

バッカチン誘導体（Ａ）の例は、１０−ＤＡＢ（Ｒ_６=Ｒ_７=Ｈ）；７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（Ｒ_６=Ｒ_７=−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３）；（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート（Ｒ_６=−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｒ_７=Ｈ）；及び７，１０−ジメトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｒ_６=Ｒ_７=ＣＨ_３）を含むがこれらに限定されない。

第二の塩基剤の例は、アミン、水素化金属、又は金属芳香族化合物の配位錯体を含むがこれらに限定されない。好適には、第二の塩基剤は、ピリジン、トリエチルアミン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン、Ｎ−１−ナフチルエチレンジアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はナフタレン⁻・Ｌｉ^＋である。

任意には、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）を、１又は複数のルイス酸ＭＬ及び第一の塩基剤の存在下でβ−ラクタム（Ｃ）と結合させ、上述のタキソイド（Ｘ）を調製することができ、第一及び第二の塩基剤は同一又は異なるものとすることができ、そしてルイス酸ＭＬ及びＭ’Ｌ’は同一又は異なるものとすることができる。

ルイス酸なしに行われる反応と比較すると、ルイス酸の存在によってより選択的な反応が供され、高反応率、高収率、より選択的な生成物、高純度の目的の生成物及び副生成物の減少を特徴とする。一実施形態において、ルイス酸の存在によって、あまり厳格でない条件、例えば、弱塩基使用条件、低い反応温度下等で生じる反応が可能である。

ｉ）Ｃ（７）及びＣ（１０）−ＯＨの一段階のジ−アルキル化
好適な実施形態において、バッカチン誘導体（Ａ）は、１０−ＤＡＢ（式中、Ｒ_６及びＲ_７はヒドロキシルであり、Ｒ_８及びＲ’_３はメチルである）であり、そしてＲ’_１及びＲ’_２はアルコキシである。本願の方法は、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）の目的の転換が達成されるまで適当な条件下で、第二の塩基及び／又は１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’の存在下で１０−ＤＡＢをアルキル化剤と反応させる工程を含んでなる。

より好適な実施形態において、Ｒ’_１及びＲ’_２は、メトキシであり、アルキル化剤はメチルサルフェート（Ｍｅ_２ＳＯ_４）である。好適な第二の塩基剤は、ＮａＨ、及びナフタレン⁻・Ｌｉ^＋を含むがこれらに限定されない。好適なＬは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。好適なルイス酸ＭＬは、ＣｓＢｒ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＺｎＢｒ_２、ＣｅＣｌ_３、及びこれらの組合せ（例えば、ＣｓＢｒ及びＫＢｒ；ＭｇＢｒ_２及びＣｓＢｒ；ＺｎＢｒ_２及びＣｓＢｒ；並びにＣｅＣｌ_３及びＣｓＢｒ）から成る群から選択される。塩基及び１又は複数のルイス酸の好適な組合せは、ナフタレン⁻・Ｌｉ^＋及びＣｓＢｒ、ナフタレン⁻・Ｌｉ^＋及びＫＢｒ、ＮａＨ及びＣｓＢｒ、ＮａＨ及びＫＢｒ、ＮａＨ及びＭｇＢｒ_２、ＮａＨ及びＺｎＢｒ_２、ＮａＨ及びＣｅＣｌ_３、及びこれらの組合せ（例えば、ＮａＨ、ＣｓＢｒ及びＫＢｒ；ＮａＨ、ＭｇＢｒ_２及びＣｓＢｒ；ＮａＨ、ＺｎＢｒ_２及びＣｓＢｒ；並びにＮａＨ、ＣｅＣｌ_３及びＣｓＢｒ）から成る群から選択される。一実施形態において、塩基は反応中に存在しない。

ｉｉ）Ｃ（７）とＣ（１０）−ＯＨの二段階のシリル化、任意にはワンポット反応
他の好適な実施形態において、Ｒ_６はヒドロキシルであり、Ｒ_８及びＲ’_３はメチルであり、Ｒ_７、Ｒ’_１及びＲ’_２は−Ｏ−Ｓｉ（Ｃ_２Ｈ_５）_３である。本願の方法は、１０−ＤＡＢを第一のシリル化試薬と反応させ、上述の反応において使用されるバッカチン誘導体（Ａ）を含んでなる第一のシリル化反応混合物を供する工程を含んでなる。

任意には、本願の方法は、１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’を含んでなる第二のシリル化試薬を第一のシリル化反応混合物に添加し、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）を供する工程をさらに含んでなる。任意には、第一のシリル化反応及び第二のシリル化反応は、同一の反応ポットにおいて行われる。あるいは、バッカチン誘導体（Ａ）は、単離され精製され、上述の第二のシリル化反応において使用する。好適には、Ｒ’_１１、Ｒ’_１２、Ｒ’_１３、Ｒ’_２１、Ｒ’_２２、Ｒ’_２３、Ｒ_７１、Ｒ_７２、及びＲ_７３は、それぞれ−ＣＨ_２ＣＨ_３又は−ＣＨ_３である。

シリル化試薬の例は、上述のものである。好適なシリル化試薬は、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ））及び塩基（例えば、トリエチルアミン（ＮＥｔ_３））を含んでなる。第二のシリル化試薬は、１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’、そして任意にはシリル化試薬及び／又は第二の塩基剤を含んでなる。好適なルイス酸Ｍ’Ｌ’は、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ、ＺｎＢｒ_２、ＣｕＢｒ、及びこれらの組合せ（例えば、ＣｓＢｒ及びＬｉＢｒ、ＺｎＢｒ_２及びＬｉＢｒ、ＣｕＢｒ及びＬｉＢｒ）を含むがこれらに限定されず、好適な第二の塩基剤は、ＤＭＡＰ及びＮａＨを含むがこれらに限定されない。

ｉｉｉ）Ｃ（１０）−ＯＨのアシル化
他の実施形態において、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）を調製するための方法は、Ｃ（１０）−アシル化反応を含んでなる。本願の方法は；
１）第一の保護されたバッカチン誘導体（Ｂ^０）

の目的の転換が達成されるまで、１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’を、任意にはさらに第二の塩基剤を適当な条件下でバッカチン誘導体（Ａ）と反応させる工程；及び
２）前記第一の保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ^０）を保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）に転換する工程
（式中：
Ｍ’、Ｌ’、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ’_１、Ｒ’_２、Ｒ’_３、及び第二の塩基剤は、上記に定義される通りであり；
Ｒ^０ _１は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^０ _１０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^０ _１１）（Ｒ^０ _１２）（Ｒ^０ _１３）、好適には−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^０ _１０であり、より好適にはＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３であり；
Ｒ^０ _２は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^０ _２０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ^０ _２１）（Ｒ^０ _２２）（Ｒ^０ _２３）、好適にはヒドロキシルであり；
Ｒ^０ _１０及びＲ^０ _２０は、水素、置換及び非置換アルキル、並びに置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択され；そして
Ｒ^０ _１１、Ｒ^０ _１２、Ｒ^０ _１３、Ｒ^０ _１１、Ｒ^０ _２２、及びＲ^０ _２３は、水素、置換及び非置換アルキル、並びに置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択される）
を含んでなる。

任意には、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）は、１又は複数のルイス酸ＭＬ及び第一の塩基剤の存在下でβ−ラクタム（Ｃ）と結合され、上述のタキソイド（Ｘ）を調製することができ、第一及び第二の塩基剤は同一又は異なるものとすることができ、ルイス酸ＭＬ及びＭ’Ｌ’は同一又は異なるものとすることができる。

好適な実施形態において、Ｒ’_２は水素であり；Ｒ’_３は、Ｃ７と共にシクロアルキル環、より好適にはシクロプロピル（proyl）環を形成する。

他の好適な実施形態において、Ｒ’_２は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ’_２１）（Ｒ’_２２）（Ｒ’_２３）であり；好適にはＲ’_２１、Ｒ’_２２、及びＲ’_２３はそれぞれエチル又はメチルである。

本願の方法において、適当なルイス酸Ｍ’Ｌ’及び第二の塩基剤の例は、上述のものと同一である。好適な実施形態において、Ｌ’は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。他の好適な実施形態において、１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’は、ＺｎＢｒ_２、ＬｉＢｒ、ＺｎＣｌ_２、ＣｕＢｒ_２及びこれらの組合せ（例えば、ＣｕＢｒ及びＬｉＢｒ、並びにＣｕＢｒ及びＺｎＢｒ_２）から成る群から選択される。一実施形態において、よりソフトな酸（例えば、Ｚｎ^２＋及びＣｕ^＋）を形成するＭ’は、よりハードな酸（例えば、Ｌｉ^＋）を形成するＭと比較して、Ｃ（１０）−アセチル化を触媒することにおいて、より良い位置選択性を供する。

ルイス酸なしに行われる反応と比較して、ルイス酸の存在は、より選択的な反応を供し、高反応率、高収率、より選択的な生成物、高純度の目的の生成物及び副生成物の減少を特徴とする。一実施形態において、ルイス酸の存在によって、あまり厳格でない条件、例えば、弱塩基使用条件、低い反応温度下等で生じる反応が可能である。

ＩＩＩ）パクリタキセルの調製
タキソール（登録商標）を調製するための２つの主要な工程は、７−と１０−ヒドロキシル基の選択的保護及び１３−ヒドロキシル基のエステル化である。

一実施形態において、パクリタキセルは、ルイス酸触媒の位置選択的保護及びエステル化を含むスキーム１に従って調製される。

スキーム１に示されるように、バッカチン誘導体（Ａ）は１０−ＤＡＢであり、第一の保護されたバッカチン誘導体はバッカチンＩＩＩ（Ｔ１）であり、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）は７−Ｏ−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩ（Ｔ２）であり、保護されたタキソイドは１−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−１０β−アセチルオキシ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート］（Ｔ３）であり、そしてＴ３はさらに脱保護されパクリタキセル（タキソール（登録商標））を供する。

１０−ＤＡＢのＣ（１０）−ＯＨは、１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’を触媒として無水酢酸と反応させることによって位置選択的にアセチル化（Ｃ（１０）−アセチル化）される。一実施形態において、Ｌ’は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。一実施形態において、１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’は、ＺｎＢｒ_２、ＬｉＢｒ、ＺｎＣｌ_２、ＣｕＢｒ_２及びこれらの組合せ（例えば、ＣｕＢｒ及びＬｉＢｒ、並びにＣｕＢｒ及びＺｎＢｒ_２）から成る群から選択される。一実施形態において、ソフトな酸（例えば、Ｚｎ^２＋及びＣｕ^＋）を形成するＭ’は、ハードな酸（例えば、Ｌｉ^＋）を形成するＭと比較して、Ｃ（１０）−アセチル化を触媒することにおいて、より良い位置選択性を供する。

続いてＴ１は、トリエチルシリルクロリド、トリエチルアミン及びＤＭＡＰによってＣ（７）−ＯＨにおいてシリル化され、Ｔ２を生成する。

Ｔ２のＣ（１３）−ＯＨは、水素化ナトリウムによってまず脱プロトン化され、続いて１又は複数のルイス酸ＭＬを触媒としてβ−ラクタムと反応され、Ｔ３が得られる。一実施形態において、Ｌは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。一実施形態において、１又は複数のルイス酸触媒は、ＣｓＢｒ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＬｉＢｒ、ＺｎＢｒ_２、及びこれらの組合せから成る群から選択される。

最終的に、Ｔ３は、塩酸によって脱保護され、パクリタキセル（タキソール（登録商標））を生成する。

ＩＶ）ラロタキセルの調製
他の実施形態において、ラロタキセルは、ルイス酸触媒を使用してスキーム２に従って調製され、エステル化反応を促進する。

スキーム２に示されるように、第一の保護されたバッカチン誘導体はＴ１であり、上述の通りバッカチン誘導体（Ａ）１０−ＤＡＢから調製され、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）は７−Ｏ−トリフレート−バッカチンＩＩＩ（Ｌ１）であり、タキソイドのエステル化物は（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート（Ｌ３）であり、そしてＬ３は、さらに脱保護され、タキソイド（Ｘ）ラロタキセルを提供する。

Ｔ１は、トリフリン無水物（Ｔｆ_２Ｏ）及びピリジンで処理し、Ｌ１（Tetrahedron lett., 35, 52, 9713, 1994）を提供し、続いてアジ化ナトリウムで処理し、シクロプロピル中間体Ｌ２を得る（Tetrahedron Lett., 35, 43, 7893, 1994）。

Ｌ２のＣ（１３）−ＯＨは、水素化ナトリウムによってまず脱プロトン化し、続いて１又は複数のルイス酸ＭＬを触媒としてβ−ラクタムと反応させ、Ｌ３を得る。一実施形態において、Ｌは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。一実施形態において、１又は複数のルイス酸触媒は、ＣｓＢｒ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＬｉＢｒ、ＺｎＢｒ_２、及びこれらの組合せから成る群から選択される。

最終的に、Ｌ３は、塩酸によって脱保護され、最終生成物、ラロタキセルを提供する。

Ｖ）ドセタキセルの調製
他の実施形態において、ドセタキセルは、ルイス酸触媒の位置選択的保護及びエステル化を含むスキーム３に従って調製される。

スキーム３に示されるように、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）は７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−ＤＡＢ（Ｄ２）であり、バッカチン誘導体（Ａ）７−Ｏ−ＴＥＳ−１０−ＤＡＢ（Ｄ１）から調製され、保護されたタキソイド（Ｘ^０）は１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｄ３）であり、そしてＤ３は、さらに脱保護されタキソイド（Ｘ）ドセタキセルを提供する。

Ｄ１は、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ）及びトリエチルアミン（ＮＥｔ_３）での１０−ＤＡＢのＣ（７）−ＯＨの位置選択的シリル化によって供される。

一実施形態において、１０−ＤＡＢのＣ（７）及びＣ（１０）−ＯＨの二段階のシリル化反応は、ワンポット反応において完了することができる。１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’を、Ｃ（７）−ＯＨのシリル化の完了後に反応混合物に添加し、Ｄ１の精製なしにＣ（１０）−ＯＨのシリル化を行う。一実施形態において、Ｌ’は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。一実施形態において、１又は複数のルイス酸触媒は、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ、ＺｎＢｒ_２、ＣｕＢｒ、及びこれらの組合せ（例えば、ＬｉＢｒ及びＣｓＢｒ；ＺｎＢｒ_２及びＬｉＢｒ；並びにＣｕＢｒ及びＬｉＢｒ）から成る群から選択される。

Ｄ２のＣ（１３）−ＯＨは、水素化ナトリウムによってまず脱プロトン化され、続いて１又は複数のルイス酸ＭＬを触媒としてβ−ラクタムと反応させ、Ｄ３を提供する。一実施形態において、Ｌは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。一実施形態において、１又は複数のルイス酸触媒は、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ、ＣｓＣｌ_３及びこれらの組合せから成る群から選択される。

最終的に、Ｄ３は、塩酸によって脱保護され、最終生成物、ドセタキセルが提供される。

ＶＩ）カバジタキセルの調製
他の実施形態において、カバジタキセルは、ルイス酸触媒位置選択的保護及びエステル化を含むスキーム４に従って調製される。

スキーム４に示されるように、保護されたバッカチン誘導体（Ｂ）は、７，１０−ジ−メトキシル１０−ＤＡＢ（Ｃ１）であり、第一のバッカチン誘導体（Ａ）１０−ＤＡＢから調製され、保護されたタキソイド（Ｘ^０）は１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−メトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｃ２）であり、そしてＣ２は、さらに脱保護され、タキソイド（Ｘ）カバジタキセルを提供する。

１０−ＤＡＢを、塩基及び／又は１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’の存在下で、メチルサルフェート（Ｍｅ_２ＳＯ_４）と反応させ、Ｃ１が提供される。一実施形態において、Ｌ’は、対イオン、例えばハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）のアニオンである。一実施形態において、１又は複数のルイス酸触媒は、ＣｓＢｒ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＺｎＢｒ_２、ＣｅＣｌ_３、及びこれらの組合せ（例えば、ＣｓＢｒ及びＫＢｒ；ＭｇＢｒ_２及びＣｓＢｒ；ＺｎＢｒ_２及びＣｓＢｒ；並びにＣｅＣｌ_３及びＣｓＢｒ）から成る群から選択される。一実施形態において、塩基は、ナフタレン⁻・Ｌｉ^＋である。一実施形態において、塩基及び１又は複数のルイス酸触媒の組合せは、ナフタレン⁻・Ｌｉ^＋及びＣｓＢｒ、並びにナフタレン⁻・Ｌｉ^＋及びＫＢｒから成る群から選択される。一実施形態においては、塩基は、反応において存在しない。一実施形態においては、塩基及び１又は複数のルイス酸がどちらも反応中に存在する。

Ｃ１のＣ（１３）−ＯＨは、水素化ナトリウムによってまず脱プロトン化され、続いて１又は複数のルイス酸ＭＬを触媒としてβ−ラクタムと反応させ、Ｃ２が得られる。一実施形態において、Ｌは、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）である。一実施形態において、１又は複数のルイス酸触媒は、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ、ＣｓＣｌ_３、ＫＢｒ、ＦｅＣｌ_３、及びこれらの組合せから成る群から選択される。

最終的に、Ｃ２は、塩酸によって脱保護され、最終生成物カバジタキセルが提供される。

以下の実施例は、本開示をさらに説明する。これらの実施例は単に本開示の実例を目的とするものであり、これらに限定することを目的とするものでない。

Ｉ．ルイス酸触媒（ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ/ＬｉＢｒ、ＺｎＢｒ_２/ＬｉＢｒ、及びＣｕＢｒ/ＬｉＢｒ）を使用した７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ２）の合成（実施例１〜５）
実施例１

ＬｉＢｒを触媒とする、７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ２）の調製
２５℃の２００ｍＬのＴＨＦ中の１０−ＤＡＢ（10g）及びＤＭＡＰ（1当量、2.2g）の溶液に、窒素下でトリエチルアミン（18当量、45.8mL）及びＴＥＳＣｌ（8当量、25mL）を液滴で添加し、３〜４時間撹拌し続けた。１０−ＤＡＢを消費後、１０ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＢｒ（1当量、1.6g）を反応混合物に添加した。反応物を６５〜７０℃で３〜５時間撹拌し、続いて反応が完了するまで２０〜３０℃でさらに１３〜１６時間撹拌した。反応溶液を２００ｍＬのエチルアセテートで希釈し、２００ｍＬの水で洗浄した。分離後、有機層をロータベーパー（rotavapor）で乾燥した。蒸発後に得られた未精製のＤ２を１２０ｍＬのｎ−ヘキサンで３〜４時間温浸した。最後に、濾過後に真空化で乾燥し、生成物、７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）を得た（収率89%、12.6g、LC純度98%）。

実施例２

ＭｇＢｒ_２を触媒とする、７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ２）の調製
ＴＨＦ中の７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ１、1当量）及びＭｇＢｒ_２（0.5当量）の溶液を窒素下で２５℃で３０分間撹拌した後に、ＤＭＡＰ（0.5当量）、トリエチルアミン（8当量）及びＴＥＳＣｌ（4当量）を液滴で添加した。反応物を還流下で４６．５時間撹拌した。反応溶液をエチルアセテートで希釈し水で洗浄した。分離後、有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＤ２を得た（LC純度48%）。

実施例３

ＣｓＢｒ及びＬｉＢｒの混合物を触媒とする７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ２）の調製
ＴＨＦ中の７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ１、1当量）、ＣｓＢｒ（0.5当量）及びＬｉＢｒ（0.5当量）の溶液を２５℃、窒素下で３０分間撹拌後、ＤＭＡＰ（0.5当量）、トリエチルアミン（8当量）及びＴＥＳＣｌ（4当量）を液滴で添加した。反応物を還流下で４６．５時間撹拌した。反応溶液をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＤ２を得た（LC純度78%）。

実施例４

ＺｎＢｒ_２及びＬｉＢｒの混合物を触媒とする７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ２）の調製
ＴＨＦ中の７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ１、1当量）、ＺｎＢｒ_２（0.5当量）及びＬｉＢｒ（0.5当量）の溶液を２５℃、窒素下で３０分間撹拌後、ＤＭＡＰ（0.5当量）、トリエチルアミン（8当量）及びＴＥＳＣｌ（4当量）を液滴で添加した。反応物を還流下で４６．５時間撹拌した。反応溶液をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＤ２を得た（LC純度58%）。

実施例５

ＣｕＢｒ及びＬｉＢｒの混合物を触媒とする、７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ２）の調製
ＴＨＦ中の７−トリエチルシリル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｄ１、1当量）、ＣｕＢｒ（0.5当量）及びＬｉＢｒ（0.5当量）の溶液を２５℃、窒素下で３０分間撹拌後、ＤＭＡＰ（0.5当量）、トリエチルアミン（8当量）及びＴＥＳＣｌ（4当量）を液滴で添加した。反応物を還流下で４６．５時間撹拌した。反応溶液をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＤ２を得た（LC純度26%）。

ＩＩ．ルイス酸触媒（ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ、及びＣｅＣｌ_３）を使用した、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｄ３）の合成（実施例6〜9）

実施例６

触媒ＬｉＢｒによる、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｄ３）の調製

窒素下で−１５〜−１０℃まで冷却した５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、0.2g,）の溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−ＤＡＢ（Ｄ２、0.5g）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−５〜５℃で１時間撹拌し、続いて３ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２-オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.6当量、0.63g）の溶液を液滴で添加した。−５〜５℃で１時間撹拌した後に、反応混合物を２ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＢｒ（1当量、0.06g）の溶液に添加した。反応が完了するまで、反応物を３時間撹拌した。反応物を−５〜５℃において、５ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで中和し、続いて２０ｍＬのエチルアセテートで希釈し２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＤ３を得た（LC純度96%）。

実施例７

触媒ＣｓＢｒによる、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｄ３）の調製
窒素下で−１５〜−１０℃まで冷却した２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、83mg）の溶液に、２ｍＬのＴＨＦ中の７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−ＤＡＢ（Ｄ２、200mg）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−５〜５℃で１時間撹拌し、続いて３ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、244mg）の溶液を液滴で添加した。−５〜５℃で１時間反応混合物を撹拌し、続いて２ｍＬのＴＨＦ中のＣｓＢｒ（0.5当量、28mg）の溶液に添加した。反応が完了するまで、反応混合物を３時間撹拌した。反応物を−５〜５℃で５ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで中和し、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＤ３を得た（LC純度94%）。

実施例８

触媒ＭｇＢｒ_２による、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｄ３）の調製

窒素下で−５℃まで冷却した２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、82.9mg）の溶液に、２ｍＬのＴＨＦ中の７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−ＤＡＢ（Ｄ２、1当量、200mg）の溶液を液滴で添加した。−５℃で１時間反応混合物を撹拌し、続いて２ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、244mg）及びＭｇＢｒ_２（0.5当量、23.9mg）の溶液を液滴で添加した。反応が完了するまで反応混合物を３時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、エチルアセテート及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＤ３を得た（LC純度43%）。

実施例９

触媒ＣｅＣｌ_３による、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｄ３）の調製
窒素下で−５℃まで冷却した２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、83mg）の溶液に、２ｍＬのＴＨＦ中の７，１０−ジ−トリエチルシリル−１０−ＤＡＢ（Ｄ２、1当量、200mg）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、続いて２ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、244mg）及びＣｅＣｌ_３（0.5当量、32.0mg）の溶液を液滴で添加した。反応が完了するまで３時間反応混合物を撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、エチルアセテート及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＤ３を得た（LC純度26%）。

実施例１０

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１，９，１２−トリヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−１１−オキソ−６−オキサテトラシクロ[１１．３．１．０^３，１０．０^４，７］ヘプタデカ−１３−エン−２−イルベンゾエート（ドセタキセル）の調製

２２．５ｍＬのＭｅＯＨ中の実施例６の未精製のＤ３を、０．０９ｍＬの３２％ＨＣｌ（aq）に−５〜５℃で添加し、３時間撹拌した。続いて、反応温度を２０〜３０℃まで上昇させ、脱保護が完了するまで反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をロータベーパーで乾燥し、続いて４０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のドセタキセルを得た。１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の未精製のドセタキセルを５ｍＬのｎ−ヘプタンに徐々に添加し、ドセタキセルを沈殿させた。濾過し、固体を乾燥した後に、０．３ｇのドセタキセルを得た（収率60%、LC純度96%）。

ＩＩＩ．ルイス酸触媒（ＺｎＢｒ_２、ＬｉＢｒ、ＺｎＣｌ_２、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ/ＬｉＢｒ、及びＣｕＢｒ/ＺｎＢｒ_２）を使用した、１０−アセチル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｔ１）の合成（実施例11〜16）
実施例１１

ＺｎＢｒ_２を触媒とする、１０−アセチル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）Ｔ１の調製
２０ｍＬのＴＨＦ中の１０−ＤＡＢ（1.0g）の溶液に、０．４ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＢｒ_２（2当量、0.21g）の溶液を徐々に添加し、続いて無水酢酸（6当量、1.0mL）を添加した。さらに、反応温度を６０℃まで上昇させ、１９時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後に、濾液を蒸発しクロマトグラフィーによって精製し、Ｔ１を生成した（収率73%、830mg、LC純度95%）。

実施例１２

ＬｉＢｒを触媒とする、１０−アセチル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）Ｔ１の調製
２００ｍＬのＴＨＦ中の１０−ＤＡＢ（10.0g）の溶液に、４ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＢｒ（1当量、1.56g）の溶液を徐々に添加し、続いて無水酢酸（6当量、1.76mL）を添加した。そして、反応温度を６０℃まで上昇させ、反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後に、濾液を蒸発し、未精製のＴ１を生成した（収率50%；8.3g、生成物のLC純度65%）。

実施例１３

ＺｎＣｌ_２を触媒とする、１０−アセチル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）Ｔ１の調製
５ｍＬのＴＨＦ中の１０−ＤＡＢ（0.25g）の溶液に、０．５ｍＬのＴＨＦ中のＺｎＣｌ_２（0.5当量、0.03g）の溶液を徐々に添加し、続いて無水酢酸（1.5当量、0.06mL）を添加した。そして、反応温度を６０℃まで上昇させ、反応混合物を１７時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後に、濾液を蒸発し未精製のＴ１を得た（収率74%；240mg、生成物のLC純度、83%）。

実施例１４

ＣｕＢｒを触媒とする、１０−アセチル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）Ｔ１の調製
１０ｍＬのＴＨＦ中の１０−ＤＡＢ（0.5g）の溶液に、３ｍＬのＴＨＦ中のＣｕＢｒ（0.5当量、0.07g）の溶液を徐々に添加し、続いて無水酢酸を添加した（5当量、0.440mL）。そして、反応温度を６０℃まで上昇させ、反応混合物を２１．５時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後に、濾液を蒸発させ、未精製のＴ１を生成した（収率60%；360mg、生成物のLC純度、89%）。

実施例１５

ＣｕＢｒとＬｉＢｒの混合物を触媒とする、１０−アセチル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）Ｔ１の調製
１０ｍＬのＴＨＦ中の１０−ＤＡＢ（0.5g）の溶液に、３ｍＬのＴＨＦ中のＣｕＢｒ（0.5当量、0.07g）とＬｉＢｒ（0.5当量、0.04g）の溶液を徐々に添加し、続いて無水酢酸（5当量、0.440mL）を添加した。反応温度を６０℃まで上昇させ、反応混合物を２１．５時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後に、濾液を蒸発し、未精製のＴ１を生成した（LC純度91%）。

実施例１６

ＣｕＢｒとＺｎＢｒ_２の混合物を触媒とする、１０−アセチル−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｔ１）の調製
１０ｍＬのＴＨＦ中の１０−ＤＡＢ（0.5g）の溶液に、３ｍＬのＴＨＦ中のＣｕＢｒ（0.5当量、0.07g）とＺｎＢｒ_２（0.5当量、0.1g）の溶液を添加し、続いて無水酢酸（5当量、0.440mL）を添加した。そして、反応温度を６０℃まで上昇させ、反応混合物を２１．５時間撹拌した。続いて、反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後に、濾液を蒸発し、未精製のＴ１を生成した（収率75%；420mg、LC純度、97%）。

ＩＶ．ルイス酸触媒（ＣｓＢｒ、ＫＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＬｉＢｒ、及びＺｎＢｒ_２）を使用した、１−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−１０β−アセチルオキシ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート］（Ｔ３）の合成（実施例17〜21）
実施例１７

触媒ＣｓＢｒによる、１−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−１０β−アセチルオキシ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート］（Ｔ３）の調製

ＴＨＦ中の１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）Ｔ１（1当量、10.0g、LC純度97%）の溶液を２５℃の窒素下で３０分間撹拌し、続いてＤＭＡＰ（1.4当量、3g）、トリエチルアミン（12当量、28.5mL）及びＴＥＳＣｌ（5.1当量、13.1g）を徐々に添加した。反応物を還流下で１６時間撹拌し、エチルアセテートで希釈しそして水で洗浄した。分離後、有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＴ２を得た（収率75%、9.5g、LC純度92%）。

０．５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、5.6当量、320mg）の溶液を窒素下で−５〜０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の未精製のＴ２の溶液（1当量、100mg/L）をその中に徐々に添加した。反応混合物を−５〜０℃で０．５時間撹拌し、続いて０．５ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−フェニル−３−（トリエチルシリル）オキシ−２−アゼチジノン（β−ラクタム、2当量、109mg）とＣｓＢｒ（1当量、30mg）の混合物を液滴で添加した。反応が完了するまで、反応物を０〜７℃で２時間撹拌した。反応物を２ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで０〜５℃で中和し、続いて５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＴ３を得た（収率75%、154mg、LC純度69%）。

実施例１８

触媒ＫＢｒによる、１−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−１０β−アセチルオキシ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート］（Ｔ３）の調製
０．５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、5.6当量、320mg）の溶液を窒素下で−５〜０℃まで冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の７−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩＴ２（1当量、100mg、LC純度92%）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−５〜０℃で０．５時間撹拌し、続いて０．５ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−フェニル−３−（トリエチルシリル）オキシ−２−アゼチジノン（β−ラクタム、2当量、109mg）とＫＢｒ（1当量、17mg）の溶液を液滴で添加した。そして、反応が完了するまで、反応混合物を−５〜７℃で２時間撹拌した。反応物を０〜５℃で２ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで中和し、続いて５ｍＬの酢酸エチルで希釈し５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＴ３を得た（収率75%、154mg、LC純度69%）。

実施例１９

触媒ＭｇＢｒ_２による、１−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−１０β−アセチルオキシ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート］（Ｔ３）の調製
０．５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、5.6当量、320mg）の溶液を窒素下で−５〜０℃まで３０分間冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の７−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩ（1当量、100mg、LC純度92%）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を−５〜０℃で０．５時間撹拌し、続いて０．５ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−フェニル−３−（トリエチルシリル）オキシ−２−アゼチジノン（β−ラクタム、2当量、109mg）とＭｇＢｒ_２（1当量、26mg）の溶液を液滴で添加した。反応が完了するまで、反応物を−５〜１３℃で３時間撹拌した。反応物を２ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで０〜５℃で中和し、続いて５ｍＬの酢酸エチルで希釈し５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＴ３を得た（収率68%；158mg、LC純度62%）。

実施例２０

触媒ＬｉＢｒによる、１−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−１０β−アセチルオキシ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート］（Ｔ３）の調製
０．５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、5.6当量、320mg）の溶液を窒素下で−５〜０℃まで３０分間冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の７−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩＴ２（1当量、100mg、LC純度92%）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を−５〜０℃で０．５時間撹拌し、続いて０．５ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−フェニル−３−（トリエチルシリル）オキシ−２−アゼチジノン（β−ラクタム、2当量、109mg）とＬｉＢｒ（1当量、12mg）の溶液を液滴で添加した。反応が完了するまで、反応混合物を０〜２３℃で５時間撹拌した。反応物を２ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで０〜５℃で中和し、続いて５ｍＬの酢酸エチルで希釈し５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＴ３を得た（収率60%、150mg、LC純度57%）。

実施例２１

触媒ＺｎＢｒ_２による、１−ヒドロキシ−７β−トリエチルシリルオキシ−９−オキソ−１０β−アセチルオキシ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート］（Ｔ３）の調製
０．５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、5.6当量、320mg）の溶液を窒素下で−５〜０℃まで３０分間冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中の７−ＴＥＳ−バッカチンＩＩＩＴ２（1当量、100mg、LC純度92%）の溶液をこの中に徐々に添加した。反応混合物を−５〜０℃で０．５時間撹拌し、続いて０．５ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−フェニル−３−（トリエチルシリル）オキシ−２−アゼチジノン（β−ラクタム、2当量、109mg）とＺｎＢｒ（1当量、35mg）の溶液を液滴で添加した。反応が完了するまで、反応混合物を０〜２３℃で４時間撹拌した。反応物を２ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで０〜５℃で中和し、続いて５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＴ３を得た（LC純度12%）。

実施例２２

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−４，１２−ビス（アセチルオキシ）−１，９−ジヒドロキシ−１５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（フェニルホルムアミド）プロパノイル］オキシ｝−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−１１−オキソ−６−オキサテトラシクロ［１１．３．１．０^３，１０．０^４，７］ヘプタデカ−１３−エン−２−イルベンゾエート（パクリタキセル）の調製
２２．５ｍＬのＭｅＯＨ中の実施例１４の未精製のＴ３に、０．０９ｍＬの３２％ＨＣｌ（aq）を−５〜５℃で添加し、続いて反応混合物を３時間撹拌した。反応温度を２０〜３０℃まで上昇させ、脱保護が完了するまで反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をロータベーパーで乾燥し、続いて４０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後に、有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製物を得た。１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の未精製物に、２０ｍＬのｎ−ヘプタンを徐々に添加し、パクリタキセルを沈殿させた。濾過し固体を乾燥した後に、７．０ｇのパクリタキセルを得た（収率90%、LC純度95%）。

Ｖ．ルイス酸触媒（ＬｉＢｒ、ＣｓＢｒ、及びＫＢｒ）を使用した、（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート（Ｌ３）の合成（実施例23〜25）

実施例２３

触媒ＬｉＢｒによる、（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート（Ｌ３）の調製
撹拌したＤＣＭ（8mL）中の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（2g、3.4mmol）とピリジン（7mL）の溶液を−３０℃まで冷却し、トリフリン無水物（2.5当量、1.4mL）を２０分間に渡って添加した。添加中、反応混合物の温度を−１５℃以下に維持し、添加後３０分間−２０〜−２５℃に維持した。０℃で２時間撹拌した後に、反応混合物をまずＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、続いて１ＭのＮａＨＳＯ_４、飽和（sat’d）ＮａＨＣＯ_３、及び５０％の飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄した。各水性洗浄をＤＣＭで逆抽出し、結合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。未精製の生成物をフラッシュシリカゲルカラムに適用した。ＴＬＣによって生成物を含有することが分かった画分の蒸発によって、７−Ｏ−トリフレート−バッカチンＩＩＩ、Ｌ１が得られた（収率98%、2.5g）。

乾燥ＡＣＮ（40mL）中の７−Ｏ−トリフレート−バッカチンＩＩＩＬ１（2.5g、3.5mmol）の溶液をＮａＮ_３（2.7g、42mmol）で処理した。反応物を窒素下で５〜６時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム中で乾燥し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＴＬＣによって生成物を含有することが確認された画分の蒸発によって、７−デオキシ−８−デスメチルバッカチン（ＩＩＩ）Ｌ２が得られた（収率64%、1.27g）。

１ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、25mg、8当量）の溶液を、窒素下で−１５〜−１０℃まで冷却し、続いて１ｍＬのＴＨＦ中の（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエートＬ２（0.1g、LC純度73%）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−５〜５℃で１時間撹拌し、続いて０．４ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2当量、144mg）の溶液を液滴で添加した。−５〜５℃で１時間撹拌した後に、反応混合物に０．４ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＢｒ（6mg）の溶液を添加した。反応が終了するまで、反応混合物をさらに３時間撹拌した。反応物を０．５ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで−５〜５℃で中和し、続いて１０ｍＬのエチルアセテートで希釈しそして８ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＬ３を得た（LC純度65%）。

実施例２４

触媒ＣｓＢｒによる（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート（Ｌ３）の調製
１ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、25mg、8当量）の溶液を−１５〜−１０℃まで窒素下で冷却し、続いて１ｍＬのＴＨＦ中の（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエートＬ２（0.1g、LC純度73%）の溶液を液滴で添加した。反応混合物を−５〜５℃で１時間撹拌し、続いて０．４ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2当量、144mg）の溶液を液滴で添加した。−５〜５℃で１時間撹拌した後に、反応混合物に０．４ｍＬのＴＨＦ中のＣｓＢｒ（6mg）の溶液を添加した。反応が完了するまで、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応物を０．５ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで−５〜５℃で中和し、続いて１０ｍＬのエチルアセテートで希釈し、８ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し未精製のＬ３を得た（LC純度75%）。

実施例２５

触媒ＫＢｒによる、（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート（Ｌ３）の調製
１ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、25mg、8当量）の溶液を窒素下で−１５〜−１０℃まで冷却し、続いて１ｍＬのＴＨＦ中の（２α，３α，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１，１３−ジヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエートＬ２（0.1g、LC純度73%）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を−５〜５℃で１時間撹拌し、続いて０．４ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2当量、144mg）の溶液を液滴で添加した。−５〜５℃で１時間撹拌した後に、反応混合物に０．４ｍＬのＴＨＦ中のＫＢｒ（6mg）の溶液を添加した。反応が完了するまで、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応物を０．５ｍＬの１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦで−５〜５℃で中和し、続いて１０ｍＬのエチルアセテートで希釈し８ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＬ３を得た（LC純度73%）。

実施例２６

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１６Ｓ）−４，１３−ビス（アセチルオキシ）−１６−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１−ヒドロキシ−１５，１８，１８−トリメチル−１２−オキソ−６−オキサペンタシクロ［１２．３．１．０^３，１１．０^４，７．０^９，１１］オクタデカ−１４−エン−２−イルベンゾエート（ラロタキセル）の調製
４．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した未精製のＬ３（100mg）に、１．５ｍＬの０．５％ＨＣｌ（aq）を０〜５℃で添加し、続いて反応混合物を０〜５℃で２．５時間撹拌した。そして、反応物を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３（aq）で０〜５℃で中和した。反応混合物をロータベーパーで乾燥し、続いて４０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。４０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後に、有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製の生成物を得た。５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の未精製の生成物に１０ｍＬのｎ−ヘプタンを徐々に添加し、ラロタキセルを沈殿させた。濾過後に、固体を乾燥し、白色固体のラロタキセルを得た（収率90%、90mg、LC純度94%）。

ＶＩ．ルイス酸触媒（ＣｓＢｒ、ＣｓＢｒ/ＫＢｒ、ＣｓＢｒ/ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ/ＺｎＢｒ_２、及びＣｓＢｒ/ＣｅＣｌ_３）及び水素化ナトリウムを使用した、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の合成（実施例27〜31）
実施例２７

ＣｓＢｒを触媒とする、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
共溶媒ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の水素化ナトリウム（60%、3当量、0.22g）及びＣｓＢｒ（0.5当量、0.20g）の溶液を窒素下で−２０℃まで冷却し、２０分間撹拌した。ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）／Ｍｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）をＮａＨ／ＣｓＢｒ反応混合物中に徐々に添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、反応が完了するまで２時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で抽出した。分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（aq）で抽出した。有機層を再結晶によって濃縮し精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２/ヘキサン）、Ｃ１を白色固体として得た（収率50%、0.37g、LC純度90%）。

実施例２８

ＣｓＢｒとＫＢｒの混合物を触媒とする、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
共溶媒ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の水素化ナトリウム（60%、3当量、0.22g）／ＣｓＢｒ（0.5当量、0.20g）／ＫＢｒ（0.1当量、0.02g）の溶液を窒素下で−２０℃まで冷却し、２０分間撹拌した。ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）／Ｍｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）をＮａＨ／ＣｓＢｒ／ＫＢｒ溶液中に徐々に添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、反応が完了するまで２時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で抽出した。分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出し、再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２/ヘキサン）によって濃縮し精製し、Ｃ１を白色固体として得た（LC純度:66%）。

実施例２９

ＣｓＢｒとＭｇＢｒ_２との混合物を触媒とする、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
共溶媒ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の水素化ナトリウム（60%、3当量、0.22g）／ＣｓＢｒ（0.5当量、0.20g）／ＭｇＢｒ_２（0.1当量、0.03g）の溶液を窒素下で−２０℃まで冷却し、２０分間撹拌した。ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）／Ｍｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）をＮａＨ／ＣｓＢｒ／ＭｇＢｒ_２混合物中に徐々に添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、そして反応が完了するまで２時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で抽出した。分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（aq）で抽出し、再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２/ヘキサン）によって濃縮し精製し、Ｃ１を白色固体として得た（LC純度74%）。

実施例３０

ＣｓＢｒ及びＺｎＢｒ_２の混合物を触媒とする、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
共溶媒ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の水素化ナトリウム（60%、3当量、0.22g）／ＣｓＢｒ（0.5当量、0.20g）／ＺｎＢｒ_２（0.1当量、0.04g）の溶液を窒素下で−２０℃まで冷却し、２０分間撹拌した。ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）／Ｍｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）をＮａＨ／ＣｓＢｒ／ＺｎＢｒ_２の混合物中に徐々に添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、反応が完了するまで１７時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で抽出した。分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（aq）で抽出し、再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２/ヘキサン）によって濃縮し精製し、Ｃ１を白色固体として得た（LC純度44%）。

実施例３１

ＣｓＢｒ及びＣｅＣｌ_３の混合物を触媒とする、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
共溶媒ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の水素化ナトリウム（60%、3当量、0.22g）／ＣｓＢｒ（0.5当量、0.20g）／ＣｅＣｌ_３（0.1当量、0.05g）の溶液を窒素下で−２０℃まで冷却し、２０分間撹拌した。ＴＨＦ／ＤＭＦ（2/1、6mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）／Ｍｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）をＮａＨ／ＣｓＢｒ／ＣｅＣｌ_３の混合物中に徐々に添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、反応が完了するまで２時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で抽出した。分離後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（aq）で抽出し、再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２/ヘキサン）によって濃縮し精製し、Ｃ１を白色固体として得た（LC純度61%）。

ＶＩＩ．ルイス酸触媒（ＣｓＢｒ、及びＫＢｒ）及び（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋を使用した、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の合成（実施例32〜35）

実施例３２

（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋及び触媒ＣｓＢｒによる、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
無水ＴＨＦ（11mL）中のリチウム（3.0当量、0.04g）及びナフタレン（3.3当量、0.78g）を、２５℃で１６時間窒素下で撹拌し、続いて−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（9mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）及びＭｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）を（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋及びＣｓＢｒ（0.5当量、0.20g）の混合物に徐々に添加した。続いて反応混合物を徐々に室温まで戻した。６．５時間撹拌した後に、出発原料を消費した反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦによってクエンチし、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ１を得た（HPLC純度:22%）。

実施例３３

ＴＨＦ／ＤＭＦ下での（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋及び触媒ＣｓＢｒによる、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（10/1mL）中のリチウム（3.0当量、0.04g）及びナフタレン（3.3当量、0.78g）を窒素下で２５℃で１６時間撹拌し、続いて−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（10/1mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）及びＭｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）の溶液を（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋とＣｓＢｒ（0.5当量、0.20g）の混合物中に徐々に添加した。続いて反応混合物を徐々に室温まで戻した。６．５時間撹拌した後に、出発原料を消費した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ１を得た（HPLC純度:10%）。

実施例３４

（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋及び触媒ＫＢｒによる、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
無水ＴＨＦ（11mL）中のリチウム（3.0当量、0.04g）及びナフタレン（3.3当量、0.78g）を窒素下で２５℃で１６時間撹拌し、続いて−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（9mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）及びＭｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）の溶液を（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋とＫＢｒ（0.5当量、0.11g）との混合物中に徐々に添加した。続いて反応混合物を徐々に室温まで戻した。６．５時間撹拌した後に、出発原料を消費した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２／水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ１を得た（HPLC純度:10%）。

実施例３５

ＴＨＦ／ＤＭＦ下での（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋及び触媒ＫＢｒによる、７，１０−ジ−メトキシ−１０−デアセチルバッカチン（ＩＩＩ）（Ｃ１）の調製
無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（10/1mL）中のリチウム（3.0当量、0.04g）及びナフタレン（3.3当量、0.78g）を窒素下で２５℃で１６時間撹拌し、続いて−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（10/1mL）中の１０−ＤＡＢ（1当量、1g）及びＭｅ_２ＳＯ_４（10当量、1.74mL）の溶液を（ナフタレン）⁻・Ｌｉ^＋とＫＢｒ（0.5当量、0.11g）の混合物中に徐々に添加した。続いて反応混合物を徐々に室温に戻した。６．５時間撹拌した後に、出発原料を消費した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２／水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ１を得た（HPLC純度:9%）。

ＶＩＩＩ．ルイス酸触媒（ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ、ＣｅＣｌ_３、ＫＢｒ、及びＦｅＣｌ_３）を使用した、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−メトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｃ２）の合成（実施例36〜41）

実施例３６

触媒ＬｉＢｒによる、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−メトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｃ２）の調製
２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、112mg）の溶液を−１５℃まで窒素下で冷却した。２ｍＬのＴＨＦ中に溶解した７，１０−ジ−メトキシ−１０−ＤＡＢＣ１（1当量、200mg）を水素化ナトリウム溶液中に添加した。この反応混合物に、２ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、329mg）とＬｉＢｒ（0.5当量、15mg）の混合物を徐々に添加した。反応が完了するまで、反応混合物を−１５℃〜２０℃で撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、エチルアセテート及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ２を得た（LC純度58%）。

実施例３７

触媒ＭｇＢｒ_２による、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−メトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｃ２）の調製
２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、112mg）の溶液を−１５℃まで窒素下で冷却した。２ｍＬのＴＨＦ中に溶解した７，１０−ジ−メトキシ−１０−ＤＡＢ（1当量、200mg）をＮａＨ溶液中に添加した。続いて、反応混合物に２ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、329mg）とＭｇＢｒ_２（0.5当量、32.2mg）との混合物を徐々に添加した。反応が完了するまで、反応混合物を−１５〜２０℃で２時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、エチルアセテート及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ２を得た（LC純度79%）。

実施例３８

触媒ＣｓＢｒによる、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−メトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｃ２）の調製
２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、112mg）の溶液を−１５℃まで窒素下で冷却した。２ｍＬのＴＨＦ中の７，１０−ジ−メトキシ−１０−ＤＡＢ（1当量、200mg）をＮａＨ溶液に添加した。反応混合物に、２ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、329mg）とＣｓＢｒ（0.5当量、37.2mg）の混合物を徐々に添加した。反応が完了するまで、反応混合物を１．５時間、−１５〜２０℃で撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、エチルアセテート及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ２を得た（LC純度85%）。

実施例３９

触媒ＣｅＣｌ_３による、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−メトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｃ２）の調製
２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、112mg）の溶液を−１５℃まで窒素下で冷却した。２ｍＬのＴＨＦ中の７，１０−ジ−メトキシ−１０−ＤＡＢ（1当量、200mg）をＮａＨ溶液に添加した。反応混合物に、２ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、329mg）とＣｅＣｌ_３（0.5当量、43.0mg）との混合物を徐々に添加した。反応が完了するまで、反応混合物を−１５〜２０℃で２．５時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、エチルアセテート及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ２を得た（LC純度87%）。

実施例４０

触媒ＫＢｒによる、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−メトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｃ２）の調製
２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、112mg）の溶液を−５℃まで窒素下で冷却した。２ｍＬのＴＨＦ中の７，１０−ジ−メトキシ−１０−ＤＡＢ（1当量、200mg）を液滴でＮａＨ溶液に添加した。反応混合物に、２ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、329mg）とＫＢｒ（0.5当量、20mg）との混合物を徐々に添加した。反応が完了するまで、反応混合物を−１５〜２０℃で２．５時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、エチルアセテート及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ２を得た（LC純度72%）。

実施例４１

触媒ＦｅＣｌ_３による、１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジ−メトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル４−アセテート２−ベンゾエート１３−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−トリエチルシリルオキシ３−フェニルプロパノアート｝（Ｃ２）の調製
２ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（60%、8当量、112mg）の溶液を窒素下で−５℃まで冷却した。２ｍＬのＴＨＦ中の７，１０−ジ−メトキシ−１０−ＤＡＢ（1当量、200mg）をＮａＨ溶液に液滴で添加した。反応混合物に、２ｍＬのＴＨＦ中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（β−ラクタム、2.5当量、329mg）とＦｅＣｌ_３（0.5当量、28.4mg）との混合物を添加した。反応が完了するまで、反応混合物を−１５〜２０℃で２．５時間撹拌した。反応物を１０％のＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチし、エチルアセテート及び水で抽出した。有機層をロータベーパーで乾燥し、未精製のＣ２を得た（収率45%、LC純度95%）。

実施例４２

（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−４−（アセチルオキシ）−１５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル］オキシ｝−１，９，１２−トリヒドロキシ−１０，１４，１７，１７−テトラメチル−１１−オキソ−６−オキサテトラシクロ[１１．３．１．０^３，１０．０^４，７］ヘプタデカ−１３−エン−２−イルベンゾエート（カバジタキセル）の調製
ｐＨが１〜２に達するまで、３２％のＨＣｌ（aq）を、−５〜５℃で３．５ｍＬのＭｅＯＨ中のＣ３（490mg、1当量）の溶液に液滴で添加した。脱保護が完了するまで、−５〜５℃で反応混合物を撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３（aq）でクエンチしＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。再結晶（ＣＨ_２Ｃｌ_２/ヘキサン）によって有機層を濃縮し精製し、カバジタキセルを白色固体として得た（収率65%、280mg；LC純度98%）。

実施例４３
以下の表１は、実施例１〜４２の概要を示すものである。
表１．実施例１〜４２の概要

*「--」は、測定されなかったことを意味する。

本発明、及びこれを生産し且つ使用する態様及び方法は、発明が関連する技術分野の当業者が当該発明を生産し且つ使用することができるように、完全、明確、簡潔且つ正確な用語により記載されている。上述の実施例は本開示の好適な実施形態を記載し、請求項で説明される本開示の範囲から逸脱することのない範囲で変更がなされてよいことを理解されたい。発明としてみなす対象を特に指摘し且つ明確に特許請求するために、以下の請求項で明細書を完結させる。

Claims

一般式（Ｘ）のタキソイドを調製するための方法であって：
（ａ）１又は複数のルイス酸ＭＬ及び第一の塩基剤の存在下で、保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ）を一般式（Ｃ）のβ−ラクタムと反応させ、１又は複数のシリルエーテル保護基を有する一般式（Ｘ^０）の保護されたタキソイドを得る工程；及び
（ｂ）上記シリルエーテル保護基を除去し、一般式（Ｘ）のタキソイドを得る工程

（式中、
ＭＬは、ＬｉＢｒ、ＭｇＢｒ_２、ＣｓＢｒ、ＺｎＢｒ_２、ＺｎＣｌ_２、ＣｕＢｒ、Ｃｕ（ＣＦ_３ＳＯ_４）_２、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２、ＫＢｒ、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_２、ＳｃＣｌ_３、ＶＣｌ_３、ＡｌＣｌ_３、ＩｎＣｌ_３、Ａｌ_２ＣＯ_３、ＣｅＣｌ_３、Ａｇ_２Ｏ、ＺｎＣｌＯ_４、ＬｉＣｌＯ_４、Ｔｉ｛ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２｝_４又はこれらの任意の組合せであり；
第一の塩基剤は、ピリジン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン、Ｎ−１−ナフチルエチレンジアミン、又は水素化カリウムであり；
Ｒ’_１は、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）であり；
Ｒ’_２は、アルコキシ、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_２０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_２１）（Ｒ_２２）（Ｒ_２３）であるか、或いはＲ’_３が７位のＣと共にシクロアルキル環を形成する場合にはＲ’_２はＨであり；
Ｒ’_３は、アルキルであるか、又は７位のＣと共にシクロアルキル環を形成し；
Ｒ’_５は、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_５１）（Ｒ_５２）（Ｒ_５３）であり；
Ｒ_１は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり；
Ｒ_２は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_２０であるか、或いはＲ_３が７位のＣと共にシクロアルキル環を形成する場合には、Ｒ_２はＨであり；
Ｒ_３は、アルキル、又は７位のＣと共にシクロアルキル環を形成し；
Ｒ_４は、アルコキシ又はアリールであり；
Ｒ_１０及びＲ_２０は、水素、置換及び非置換アルキル、並びに置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択され；そして
Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_５１、Ｒ_５２、及びＲ_５３は、水素、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択される）
を含んでなる方法。
前記式中、Ｒ’_１及びＲ’_２がアルコキシル基であるか、又はＲ’_１が、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）であり、かつＲ’_２が−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_２１）（Ｒ_２２）（Ｒ_２３）である、請求項１に記載の方法。
前記式中、Ｒ_４が、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、又はフェニルである、請求項１に記載の方法。
前記式中、Ｒ’_５が、−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_３又は−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である、請求項１に記載の方法。
前記式中、Ｒ’_１が、アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）であり；
Ｒ’_２が、アルコキシ、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_２１）（Ｒ_２２）（Ｒ_２３）であるか、又はＲ’_３が７位のＣと共にシクロアルキル環を形成する場合にはＲ’_２がＨであり；
Ｒ’_５が、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_５１）（Ｒ_５２）（Ｒ_５３）であり；
Ｒ_１が、ヒドロキシル、アルコキシ、又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり；
Ｒ_２が、ヒドロキシル又はアルコキシであるか、あるいはＲ_３が７位のＣと共にシクロアルキル環を形成する場合にはＲ_２はＨであり；
Ｒ_１０及びＲ_２０が、それぞれ水素又はアルキルであり；
Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_５１、Ｒ_５２、及びＲ_５３が、それぞれ水素又はアルキルであり；そして
保護基が、保護されたタキソイドを酸と反応させることによって除去される、請求項１に記載の方法。
前記β−ラクタムが、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート、又は（３Ｒ，４Ｓ）−フェニル−２−オキシ−４−フェニル−３−（トリエチルシリルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートである、請求項１に記載の方法。
前記タキソイドが、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、又はカバジタキセルである、請求項１に記載の方法。
１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’と、任意にはさらに第二の塩基剤と、バッカチンＩＩＩ誘導体（Ａ）

（式中、
Ｍ’が、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｈｇ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ｓｃ、Ｙ、Ｔｉ、Ｖ、Ｎｂ、Ｃｏ、Ｂ、Ａｌ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｃｅのカチオン、及びこれらの任意の組合せから成る群から選択され；
Ｌ’は、Ｍ’の対イオンであり；
Ｒ_６は、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_６１）（Ｒ_６２）（Ｒ_６３）であり；
Ｒ_７は、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_７０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_７１）（Ｒ_７２）（Ｒ_７３）であり；
Ｒ_８は、アルキルであり；
Ｒ_６０及びＲ_７０は、水素、ヒドロキシル、置換及び非置換アルキル、並びに置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択され；そして
Ｒ_６１、Ｒ_６２、Ｒ_６３、Ｒ_７１、Ｒ_７２、及びＲ_７３は、水素、ヒドロキシル、置換及び非置換アルキル、並びに置換及び非置換アリールから成る群から独立して選択される）
とを反応させて、請求項１に記載の保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ）を形成する工程をさらに含んでなり、ここで、Ｒ_６及びＲ_７の少なくとも１つはヒドロキシルであり、保護されたバッカチＩＩＩ誘導体（Ｂ）はＲ_１’またはＲ_２’のいずれかにおいて保護基を有する、請求項１に記載の方法。
前記式中、Ｒ’_１が、アルコキシであり；
Ｒ’_２が、アルコキシであり；そして
Ｒ_６及びＲ_７が、いずれもヒドロキシルである、請求項８に記載の方法。
前記式中、Ｒ’_１及びＲ’_２がいずれもメトキシであり、Ｒ_８がメチルである、請求項９に記載の方法。
前記式中、Ｒ’_１が、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）であり；
Ｒ’_２が、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_２１）（Ｒ_２２）（Ｒ_２３）であり；
Ｒ_６が、ヒドロキシルであり；そして
Ｒ_７が、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_７１）（Ｒ_７２）（Ｒ_７３）である、請求項８に記載の方法。
Ａ’）１０−ＤＡＢ

をシリル化試薬と反応させ、請求項８に記載のバッカチン誘導体（Ａ）を得る工程をさらに含んでなり；そして
任意には上記の工程Ａ’）及び請求項８に記載の工程Ａ）を同一の反応ポット中で行う、請求項１１に記載の方法。
前記式中、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_７１、Ｒ_７２、及びＲ_７３は、それぞれ−ＣＨ_２ＣＨ_３又は−ＣＨ_３である、請求項１２に記載の方法。
前記第一の塩基剤及び第二の塩基剤が、それぞれアミン塩基、水素化金属、又は金属芳香族化合物の配位錯体である、請求項８に記載の方法。
前記第一の塩基剤及び第二の塩基剤が、それぞれピリジン、トリエチルアミン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン、Ｎ−１−ナフチルエチレンジアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はナフタレン⁻・Ｌｉ^＋である、請求項１４に記載の方法。
１）１又は複数のルイス酸Ｍ’Ｌ’と、任意にはさらに第二の塩基剤と、バッカチンＩＩＩ誘導体（Ａ）とを反応させて、第一の保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ^０）を形成する工程

；及び
２）上記第一の保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ^０）を保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ）に転換する工程
（式中、
Ｍ’、Ｌ’、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、請求項１３に定義される通りであり；
Ｒ^０ _１は、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）（Ｒ_１３）であり；
Ｒ^０ _２は、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_２０、又は−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_２１）（Ｒ_２２）（Ｒ_２３）であり；そして
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、及びＲ_２３は、請求項１に定義される通りである）
をさらに含んでなり、Ｒ_６及びＲ_７の少なくとも１つはヒドロキシルであり、第一の保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ^０）はＲ^０ _１’又はＲ^０ _２’のいずれかにおいて保護基を有する、請求項１に記載の方法。
前記工程２が：
ｉ）第一の保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ^０）をトリフリン無水物及びピリジンと反応させ、化合物Ｌ１

を提供する工程；及び
ｉｉ）化合物Ｌ１をアジ化ナトリウム又はヨウ化ナトリウムと反応させ、保護されたバッカチンＩＩＩ誘導体（Ｂ）を提供する工程を含んでなる、請求項１６に記載の方法。
前記式中、Ｒ^０ _１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり；
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ^０ _２が、ヒドロキシルであり；
Ｒ’_１が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり；そして
Ｒ’_２が、−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ_２１）（Ｒ_２２）（Ｒ_２３）である、請求項１６に記載の方法。
前記式中、Ｒ_１０がメチルであり、Ｒ_２１、Ｒ_２２、及びＲ_２３がそれぞれエチル又はメチルである、請求項１８に記載の方法。
前記第一の塩基剤及び第二の塩基剤が、それぞれアミン、水素化金属、又は金属芳香族化合物の配位錯体である、請求項１６に記載の方法。
前記第一の塩基剤及び第二の塩基剤が、それぞれピリジン、トリエチルアミン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン、Ｎ−１−ナフチルエチレンジアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、又はナフタレン⁻・Ｌｉ^＋である、請求項２０に記載の方法。