TWI441815B - 使用路易士酸催化劑從漿果赤霉素衍生物製備類紫杉醇的方法 - Google Patents

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Description

使用路易士酸催化劑從漿果赤霉素衍生物製備類紫杉醇的方法
本發明係關於一種使用一或多種路易士酸(Lewis acid)作為催化劑從漿果赤黴素(baccatin)衍生物製備類紫杉醇(taxoid)之方法。
類紫杉醇為自紫杉醇(taxol)(亦稱為太平洋紫杉醇(paclitaxel))衍生之化合物，紫杉醇為一種分離之天然產物及重要的抗癌藥物。其在有絲分裂期間使微管穩定以治療患有不同種類之癌症(例如卵巢癌、乳癌及肺癌)的患者。已自紫杉(Yew)之莖皮中分離出天然紫杉醇。然而，自紫杉提取及純化紫杉醇成本較高。
代之以自紫杉獲得紫杉醇，從漿果赤黴素衍生物(例如適合之具保護基之10-去乙醯基漿果赤黴素III(10-DAB))半合成紫杉醇為較經濟之方式。
Potier團隊之初步研究(P.C.R. Acad. Sci. Paris II, 299,1039,1984；Tetrahedron 42,4451,1986)顯示10-DAB之羥基在吡啶中對乙酸酐具有不同反應性。相對反應性為C(7)-OH>C(10)-OH>C(13)-OH>C(1)-OH。在1988年，Greene團隊(J. Am. Chem. Soc., 110,5917,1988)報導在吡啶中用氯三乙矽烷選擇性矽烷化C(7)羥基而以85%產率產生7-TES-10-DAB。由Potier及Greene團隊所製備之具保護基之10-DAB衍生物為合成紫杉醇之重要前驅體。十年後，Holton團隊(Te trahedron Lett., 39,2883,1998)提供選擇性醯化及矽烷化10-DAB之C(10)-OH及選擇性矽烷化10-DAB之C(7)-OH的新方法。美國專利第5,962,705號(Didier等人)揭示C(7)-OH及C(10)-OH可同時經甲基化以獲得7,10-二甲氧基-10-DAB。美國專利第5,874,595號揭示一種直接從10-去乙醯基漿果赤黴素III製備漿果赤黴素III之方法，其包含：用乙酸酐、乙酸酐與任何其他羧酸酐之混合物或乙醯基鹵化物及路易士酸催化劑將10-去乙醯基漿果赤黴素III乙醯化。
亟需適用於合成各種類紫杉醇(例如太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)及其衍生物)之位置選擇性方法。
本發明係關於一種藉由使具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)與β -內醯胺(C)在一或多種路易士酸及鹼試劑存在下反應來製備類紫杉醇(X)之方法。本發明亦係關於一種從漿果赤黴素衍生物(A)製備具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)之方法，其包含由一或多種路易士酸在視情況選用之鹼試劑存在下催化之保護反應。
除非另外指定，否則如本文所用之「Ac」意謂乙醯基；「Ph」意謂苯基；「Bz」意謂苯甲醯基；「TES」意謂三乙矽烷基；「10-DAB」意謂10-去乙醯基漿果赤黴素III；「DMAP」意謂N,N -二甲基-4-胺基-吡啶；「Tf」意謂三氟甲磺醯基(CF3 SO2 -)；且「DCM」意謂二氯甲烷。
當出現時，除非另外指定，否則以下術語一般定義為(但不限於)以下含義：
鹵基取代基取自氟、氯、溴及碘。
「烷基(alkyl)」係指直鏈或分支鏈之具有1至12(包括1及12)個碳原子，更佳具有1至8(包括1及8)個碳原子且最佳具有1至6(包括1及6)個或1至4(包括1及4)個碳原子之基團。
「烯基(alkenyl)」係指直鏈或分支鏈之含有至少一個雙鍵但視情況含有一個以上雙鍵之具有2至12(包括2及12)個碳原子的基團。
「炔基(alkynyl)」係指直鏈或分支鏈之含有至少一個參鍵但視情況含有一個以上參鍵且另外視情況含有一或多個雙鍵部分之具有2至12(包括2及12)個碳原子的基團。
「烷氧基(alkoxy)」係指基團烷基-O-，其中烷基如上文所定義，包括亦如上文所定義之視情況經取代之烷基。
「芳基(aryl)」係指具有6至14(包括6及14)個碳原子之不飽和芳族碳環基團，包括單環(例如苯基)或多個縮合環(例如萘基或蒽基)。較佳芳基包括苯基、萘基及其類似基團。
「芳基烷基(arylalkyl)」係指較佳在烷基部分中具有1至6(包括1及6)個碳原子且在芳基部分中具有6至10(包括6及10)個碳原子之芳基-烷基-基團。該等芳基烷基由苯甲基、苯乙基及其類似基團所例示。
「芳基烯基(arylalkenyl)」係指較佳在烯基部分中具有2至6個碳原子且在芳基部分中具有6至10(包括6及10)個碳原子之芳基-烯基-基團。
「芳基炔基(arylalkynyl)」係指較佳在炔基部分中具有2至6(包括2及6)個碳原子且在芳基部分中具有6至10(包括6及10)個碳原子之芳基-炔基-基團。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有可視情況經1至3個烷基取代之單環或多個縮合環且具有3至12(包括3及12)個碳原子之環狀烷基。該等環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基、2-甲基環辛基及其類似基團；或多環結構，諸如金剛烷基及其類似基團。
「雜芳基(heteroaryl)」係指具有1至10(包括1及10)個碳原子且在環內具有1至4(包括1及4)個選自氧、氮及硫之雜原子的單價芳族雜環基。該等雜芳基可具有單環(例如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(例如吲基或苯并噻吩基)。
「雜環(heterocycle)」係指具有單環或多個縮合環且具有1至8(包括1及8)個碳原子且在環內具有1至4(包括1及4)個選自氮、硫或氧之雜原子的飽和或不飽和基團。該等雜環基可具有單環(例如哌啶基或四氫呋喃基)或多個縮合環(例如吲哚啉基、二氫苯并呋喃或啶基)。較佳雜環包括哌啶基、吡咯啶基及四氫呋喃基。
雜環及雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、吲哚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹、異喹啉、喹啉、酞、萘基吡啶、喹啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡、異噁唑、啡、啡噻、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌、吡咯啶、吲哚啉及其類似基團。
除非另外指定，否則在上述基團中由氫所佔據之位置可進一步經由以下所例示(但不限於以下)之取代基取代：羥基、側氧基、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、經取代烷氧基、三氟甲氧基、鹵烷氧基、氟、氯、溴、碘、鹵基、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、經取代烷基、三氟甲基、鹵烷基、羥烷基、烷氧烷基、硫基、烷硫基、醯基、羧基、烷氧羰基、羧醯胺基、經取代羧醯胺基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯胺基、磺醯胺基、經取代磺醯胺基、氰基、胺基、經取代胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、甲脒基、醯胺肟基、異羥肟醯基(hydroxamoyl)、苯基、芳基、經取代芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、吡啶基、咪唑基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、經取代環烷基、環烷氧基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、雜環、(雜環)氧基及(雜環)烷基；且較佳雜原子為氧、氮及硫。應瞭解當在此等取代基上存在開放價態時，其可進一步經烷基、環烷基、芳基、雜芳基及/或雜環基團取代，當此等開放價態存在於碳上時，其可進一步經鹵素及氧鍵結、氮鍵結或硫鍵結之取代基取代，且當存在多個該等開放價態時，此等基團可藉由直接形成鍵或藉由與新雜原子(較佳為氧、氮或硫)形成鍵而接合形成環。另外應瞭解可進行以上取代，限制條件為用取代基置換氫不會造成本發明分子中產生不可接受之、不穩定性，且另外在化學上為合理的。較佳取代基為羥基、側氧基、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、經取代烷氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、鹵基、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、經取代烷基、三氟甲基、醯基、羧基、烷氧羰基、苯基、芳基、經取代芳基、芳氧基、芳基烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環烷基、經取代環烷基。
I)從具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)製備類紫杉醇(X)之方法
本發明之一個態樣係關於製備通式(X)之類紫杉醇的方法。
該方法包含：
a)使通式(B)之具保護基漿果赤黴素衍生物與通式(C)之β -內醯胺在一或多種路易士酸ML及第一鹼試劑存在下反應，得到具有一或多個矽烷基醚保護基之通式(X0 )之具保護基類紫杉醇：
(b)移除矽烷基醚保護基，得到通式(X)之類紫杉醇；其中R'1 為烷氧基、芳氧基、-O-C(=O)-R'10 或-O-Si(R'11 )(R'12 )(R'13 )，較佳為烷氧基、-O-C(=O)-R'10 或-O-Si(R'11 )(R'12 )(R'13 )且更佳為甲氧基、Ac-O-、-O-Si(CH3 )3 或-O-Si(CH3 CH2 )3 ；R'2 為烷氧基、芳氧基、-O-C(=O)-R'20 或-O-Si(R'21 )(R'22 )(R'23 )，或當R'3 連同C7一起形成環烷基環時R'2 為H；R'2 較佳為氫、烷氧基、-O-C(=O)-R'20 或-O-Si(R'21 )(R'22 )(R'23 )且更佳為氫、甲氧基、-O-Ac、-O-Si(CH3 )3 或-O-Si(CH3 CH2 )3 ；R'3 為烷基，或連同C7一起形成環烷基環，較佳為C1-4 烷基(例如甲基)或連同C7一起形成環烷基環(例如環丙基環)；R'5 為烷氧基、芳氧基、-O-C(=O)-R'50 或-O-Si(R'51 )(R'52 )(R'53 )，較佳為-O-Si(CH2 CH3 )3或-O-Si(CH3 )3 ；R1 為羥基、烷氧基、芳氧基或-O-C(=O)-R10 ，較佳為羥基、烷氧基(例如甲氧基)或-O-C(=O)-R10 (例如-OAc-)；R2 為羥基、氫、烷氧基、烷基、芳氧基或-O-C(=O)-R20 ，較佳為羥基、氫或烷氧基(例如甲氧基)；R3 為烷基、羥基、烷氧基、芳氧基，或連同C7一起形成環烷基環，較佳為烷基(例如甲基)或連同C7一起形成環烷基環(例如環丙基環)；R4 為烷氧基或芳基，較佳為-OC(CH3 )3 或苯基；且R10 、R20 、R'10 、R'20 及R'50 係獨立地選自由氫、經取代及未經取代之烷基以及經取代及未經取代之芳基組成之群；且R11 、R12 、R13 、R21 、R22 、R23 、R'11 、R'12 、R'13 、R'21 、R'22 、R'23 、R'51 、R'52 及R'53 係獨立地選自由氫、經取代及未經取代之烷基、經取代及未經取代之芳基組成之群；路易士酸由IUPAC定義為作為電子對接受體，且因此能夠藉由共享由路易士鹼所供給之電子對而與路易士鹼反應，形成路易士加成物的分子實體。路易士酸係定義為任何接受未共用電子對之物質。路易士鹼為任何貢獻未共用電子對之物質。舉例而言，H+ 為路易士酸，因為其可接受未共電子對，而OH- 及NH3 為路易士鹼，其兩者皆貢獻未共用電子對。
路易士酸促進碳-碳鍵形成。夫里德耳-夸夫特(Friedel-Crafts reaction)、烯反應、狄耳士-阿德爾反應(Diels-Alder reaction)及向山醇醛合成(Mukaiyama aldol synthesis)典型地由普通路易士酸(諸如AlCl3 、TiCl4 、BF3 ‧OEt2 或SnCl4 )所催化。
適用於本發明方法之路易士酸具有式ML，其中M為IA族(鹼金屬)、IIA族(鹼土金屬)、IIIA族、IVA族、IB族、IIB族、IIIB族、IVB族、VB族或VIIIB族(過渡金屬)元素之陽離子或其任何組合；且L為M之相對陰離子。在本發明中可使用單個路易士酸或一種以上(例如兩種)不同路易士酸之組合。較佳M為Li、Na、K、Rb、Cs、Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt、Sc、Y、Ti、V、Nb、Co、B、Al、In、Sn或Ce之陽離子或其任何組合。更佳M為Li、K、Cs、Mg、Sc、Ti、V、Cu、Zn、B、Al、In、Sn或Ce之陽離子或其任何組合。較佳L為陰離子。L之實例包括(不限於)氧化物(例如OCH(CH3 )2 )- 及O2- )、酸基(例如ClO4 - 、CO3 2- 及三氟甲磺酸根(CF3 SO3 - ))、鹵素陰離子(例如Br- 、Cl- 、F- 及I- )及其任何組合。較佳路易士酸ML之實例包括(不限於)LiBr、MgBr2 、CsBr、ZnBr2 、ZnCl2 、CuBr、Cu(CF3 SO4 )2 、BF3 ‧OEt2 、KBr、TiCl4 、SnCl2 、ScCl3 、VCl3 、AlCl3 、InCl3 、Al2 CO3 、CeCl3 、Ag2 O、ZnClO4 、LiClO4 、Ti{OCH(CH3 )2 }4 及其任何錯合物及組合。
與在不存在路易士酸之情況下進行反應相比，路易士酸之存在使反應更具選擇性，其特徵為反應速率較高、產率較高、選擇性較高的產物、所需產物之純度較高及副產物較少。在某些具體實例中，路易士酸之存在允許反應在較不苛刻之條件下(例如使用較弱之鹼、在較低反應溫度下等)進行。
在本發明中，較佳之第一鹼試劑為胺、金屬氫化物或金屬-芳族化合物配位錯合物。胺之實例包括(不限於)吡啶、三乙胺、2,6-第三丁基-吡啶、2,6-第三丁基-4-甲基-吡啶及N,N,N',N'-四甲基-萘-1,8-二胺及N-1-萘乙二胺。金屬氫化物之實例包括(不限於)氫化鈉及氫化鉀。金屬-芳族化合物配位錯合物之實例包括(不限於)萘- ‧Li+ (Tetrahedron, 66,871,2010；Tetrahedron lett ,39,4183,1998.)。
在方法之步驟(b)中，藉由使用酸或氟化物來移除矽烷基醚保護基(諸如-O-Si(R'11 )(R'12 )(R'13 )、-O-Si(R'21 )(R'22 )(R'23 )及/或-O-Si(R'31 )(R'32 )(R'33 ))。酸為無機酸(例如鹽酸(HCl)、氫氟酸(HF)、硝酸、磷酸、硫酸及硼酸)或有機酸(例如樟腦磺酸(CSA)及乙酸(AcOH))。氟化物為四正丁基氟化銨(TBAF)或氫氟酸。在一較佳具體實例中，在酸性條件中(諸如用無機酸(例如HCl)之醇(例如甲醇及乙醇)溶液)，在低溫下(例如低於5℃；低於0℃；-5℃至5℃；或0℃至5℃)或在室溫下移除保護基。亦可藉由以下條件移除保護基：100 mol% CSA之MeOH溶液，在室溫下；10 mol% CSA、1:1 MeOH:DCM，在-20℃下或在0℃下；4:1:1 v/v/v AcOH:THF:水，在室溫下。亦可在諸如以下之鹼性條件中移除保護基：HF之吡啶溶液；10:1 THF：吡啶，在0℃下；1:1 TBAF/AcOH之THF溶液；或TBAF之THF溶液，在室溫下。
在本發明中，較佳β-內醯胺之實例包括(不限於)(3R,4S)-2-第三丁基-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯酯。
可根據本發明製備之類紫杉醇之實例包括(不限於)苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4,12-雙(乙醯氧基)-1,9-二羥基-15-{[(2R,3S)-2-羥基-3-苯基-3-(苯甲醯胺基)丙醯基]氧基}-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.03,10 .04,7 ]十七-13-烯-2-基酯(太平洋紫杉醇)、苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(乙醯氧基)-15-{[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯丙醯基]氧基}-1,9,12-三羥基-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.03,10 .04,7 ]十七-13-烯-2-基酯(多西他賽)、苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,11R,13R,16S)-4,13-雙(乙醯氧基)-16-{[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯丙醯基]氧基}-1-羥基-15,18,18-三甲基-12-側氧基-6-氧雜五環[12.3.1.03,11 .04,7 .09,11 ]十八-14-烯-2-基酯(拉洛他賽)、苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(乙醯氧基)-15-{[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯丙醯基]氧基}-1-羥基-9,12-二甲氧基-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.03,10 .04,7 ]十七-13-烯-2-基酯(卡巴他賽)，及其衍生物。
II)製備具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)之方法
本發明之另一態樣係關於製備具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)之方法，該具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)可用於製備類紫杉醇(X)。
在一個具體實例中，製備具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)之方法包含將一或多種路易士酸M'L'及視情況選用之第二鹼試劑施加於漿果赤黴素衍生物(A)中，形成具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)：
R'1 、R'2 及R'3 與前述相同定義，較佳R'1 為烷氧基且R'2 為烷氧基，或R'1 為-O-Si(R'11 )(R'12 )(R'13 )且R'2 為-O-Si(R'21 )(R'22 )(R'23 )；M'係選自由以下組成之群：Li、Na、K、Rb、Cs、Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、OS、Ir、Pt、Sc、Y、Ti、V、Nb、Co、B、Al、In、Sn、Ce之陽離子及其任何組合；L'為相對離子；R6 為羥基、烷氧基、芳氧基、-O-C(=O)-R60 或-O-Si(R61 )(R62 )(R63 )，且較佳為羥基；R7 為羥基、烷氧基、芳氧基、-O-C(=O)-R70 或-O-Si(R71 )(R72 )(R73 )，且較佳為羥基或-O-Si(R71 )(R72 )(R73 )，且更佳為羥基或-O-Si(CH3 )3 或-O-Si(C2 H5 )3 ；R8 為烷基且較佳為C1-4 烷基(諸如甲基)；R60 及R70 係獨立地選自由氫、羥基、經取代及未經取代之烷基以及經取代及未經取代之芳基組成之群；且R61 、R62 、R63 、R71 、R72 及R73 係獨立地選自由氫、羥基、經取代及未經取代之烷基以及經取代及未經取代之芳基組成之群。
漿果赤黴素衍生物(A)之實例包括(不限於)10-DAB(R6 =R7 =H)；7,10-二-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素III(R6 =R7 =-O-Si(CH2 CH3 )3 )；苯甲酸(2α ,3α ,4α ,5β ,7α ,10β ,13α )-4,10-雙(乙醯氧基)-1,13-二羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯(R6 =-OC(=O)CH3 ，R7 =H)；及7,10-二甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(R6 =R7 =CH3 )。
第二鹼試劑之實例包括(不限於)胺、金屬氫化物或金屬-芳族化合物之配位錯合物。第二鹼試劑較佳為吡啶、三乙胺、2,6-第三丁基-吡啶、2,6-第三丁基-4-甲基-吡啶、N,N,N',N'-四甲基-萘-1,8-二胺、N-1-萘乙二胺、氫化鈉、氫化鉀或萘- ‧Li+ 。
視情況，可使具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)與β -內醯胺(C)在一或多種路易士酸ML及第一鹼試劑存在下偶合來製備如上所述之類紫杉醇(X)，第一鹼試劑與第二鹼試劑可相同或不同，且路易士酸ML與M'L'可相同或不同。
與在不存在路易士酸之情況下進行反應相比，路易士酸之存在使反應更具選擇性，其特徵為反應速率較高、產率較高、選擇性較高的產物、所需產物之純度較高及副產物較少。在某些具體實例中，路易士酸之存在允許反應在較不苛刻之條件下(例如使用較弱之鹼、在較低反應溫度下等)進行。
i)C(7)-OH及C(10)-OH之單步二烷基化
在一較佳具體實例中，漿果赤黴素衍生物(A)為10-DAB(R6 及R7 為羥基，R8 及R'3 為甲基)，且R'1 及R'2 為烷氧基。方法包含使10-DAB與烷基化劑在第二鹼及/或一或多種路易士酸M'L'存在下於適合條件下反應直至已達成具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)之所需轉化為止。
在一更佳具體實例中，R'1 及R'2 為甲氧基，且烷基化劑為硫酸甲酯(Me2 SO4 )。較佳第二鹼試劑包括(不限於)NaH及萘- ‧Li+ 。較佳L為鹵素(例如F、Cl、Br或I)。較佳路易士酸ML係選自由以下組成之群：CsBr、KBr、MgBr2 、ZnBr2 、CeCl3 及其組合(例如CsBr與KBr；MgBr2 與CsBr；ZnBr2 與CsBr；及CeCl3 與CsBr)。鹼與一或多種路易士酸之較佳組合係選自由以下組成之群：萘- ‧Li+ 與CsBr、萘- ‧Li+ 與KBr、NaH與CsBr、NaH與KBr、NaH與MgBr2 、NaH與ZnBr2 、NaH與CeCl3 ，及其組合(例如NaH、CSBr與KBr；NaH、MgBr2 與CsBr；NaH、ZnBr2 與CsBr；及NaH、CeCl3 與CsBr)。在某些具體實例中，反應中不存在鹼。
ii)C(7)-OH及C(10)-OH之兩步矽烷化(視情況為一鍋式反應)
在另一較佳具體實例中，R6 為羥基，R8 及R'3 為甲基且R7 、R'1 及R'2 為-O-Si(C2 H5 )3 。方法包含使10-DAB與第一矽烷化試劑反應，得到包含欲用於前述反應中之漿果赤黴素衍生物(A)的第一矽烷化反應混合物。
視情況，方法進一步包含將包含一或多種路易士酸M'L'之第二矽烷化試劑添加於第一矽烷化反應混合物中，得到具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)。視情況，第一矽烷化反應與第二矽烷化反應在同一反應鍋中進行。或者，分離及純化漿果赤黴素衍生物(A)以用於如上所述之第二矽烷化反應中。R'11 、R'12 、R'13 、R'21 、R'22 、R'23 、R71 、R72 及R73 較佳獨立地為-CH2 CH3 或-CH3 。
矽烷化試劑之實例已在上文有所描述。較佳矽烷化試劑包含三烷基矽烷基鹵化物(例如氯三乙矽烷(TESCl))及鹼(例如三乙胺(NEt3 ))。第二矽烷化試劑包含一或多種路易士酸M'L'及視情況選用之矽烷化試劑及/或第二鹼試劑。較佳路易士酸M'L'包括(不限於)LiBr、MgBr2 、CsBr、ZnBr2 、CuBr及其組合(例如CsBr與LiBr、ZnBr2 與LiBr、CuBr與LiBr)，較佳第二鹼試劑包括(不限於)DMAP及NaH。
iii)C(10)-OH之醯化
在另一具體實例中，製備具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)之方法包含C(10)醯化反應。方法包含：
1)使一或多種路易士酸M'L'及視情況選用之第二鹼試劑與漿果赤黴素衍生物(A)在適合條件下反應直至已達成第一具保護基漿果赤黴素衍生物(B0 )之所需轉化為止
2)使第一具保護基漿果赤黴素III衍生物(B0 )轉化成具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)，其中：M'、L'、R6 、R7 、R8 、R'1 、R'2 、R'3 及第二鹼試劑與前述相同定義；R0 1 為羥基、烷氧基、芳氧基、-O-C(=O)-R0 10 或-O-Si(R0 11 )(R0 12 )(R0 13 )，較佳為-O-C(=O)-R0 10 ，更佳為-O-C(=O)-CH3 ；R0 2 為羥基、烷氧基、芳氧基、-O-C(=O)-R0 20 或-O-Si(R0 21 )(R0 22 )(R0 23 )，較佳為羥基；R0 10 及R0 20 係獨立地選自由氫、經取代及未經取代之烷基以及經取代及未經取代之芳基組成之群；且R0 11 、R0 12 、R0 13 、R0 21 、R0 22 及R0 23 係獨立地選自由氫、經取代及未經取代之烷基以及經取代及未經取代之芳基組成之群。
視情況，可使具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)與β -內醯胺(C)在一或多種路易士酸ML及第一鹼試劑存在下偶合來製備如上所述之類紫杉醇(X)，第一鹼試劑與第二鹼試劑可相同或不同，且路易士酸ML與M'L'可相同或不同。
在一個較佳具體實例中，R'2 為氫；且R'3 連同C7一起形成環烷基環，更佳形成環丙基環。
在另一較佳具體實例中，R'2 為-O-Si(R'21 )(R'22 )(R'23 )；且R'21 、R'22 及R'23 較佳獨立地為乙基或甲基。
適用於此方法中之路易士酸M'L'及第二鹼試劑之實例與前述者相同。在一較佳具體實例中，L'為鹵素(例如F、Cl、Br或I)。在另一較佳具體實例中，一或多種路易士酸M'L'係選自由以下組成之群：ZnBr2 、LiBr、ZnCl2 、CuBr2 及其組合(例如CuBr與LiBr及CuBr與ZnBr2 )。在某些具體實例中，形成較軟酸之M'(例如Zn2+ 及Cu+ )與形成較硬酸之M(例如Li+ )相比在催化C(10)-乙醯化中提供較佳之位置選擇性。
與在不存在路易士酸之情況下進行反應相比，路易士酸之存在使反應更具選擇性，其特徵為反應速率較高、產率較高、選擇性較高的產物、所需產物之純度較高及副產物較少。在某些具體實例中，路易士酸之存在允許反應在較不苛刻之條件下(例如使用較弱之鹼、在較低反應溫度下等)進行。
III)製備太平洋紫杉醇
製備紫杉醇之兩個關鍵步驟為選擇性保護7-羥基及10-羥基以及酯化13-羥基。
在一個具體實例中，根據涉及路易士酸所催化之位置選擇性保護及酯化的流程1製備太平洋紫杉醇。
如流程1中所示，漿果赤黴素衍生物(A)為10-DAB，第一具保護基漿果赤黴素衍生物為漿果赤黴素III(T1)，具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)為7-O -TES-漿果赤黴素III(T2)，具保護基之類紫杉醇為1-羥基-7β -三乙基矽烷氧基-9-側氧基-10β -乙醯氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-[(2R ,3S )-3-苯甲醯胺基-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯](T3)，且使T3進一步脫除保護基，得到太平洋紫杉醇(紫杉醇)。
10-DAB之C(10)-OH係藉由與乙酸酐在一或多種路易士酸M'L'催化下反應而經位置選擇性乙醯化(C(10)乙醯化)。在某些具體實例中，L'為鹵素(例如F、Cl、Br或I)。在某些具體實例中，一或多種路易士酸M'L'係選自由以下組成之群：ZnBr2 、LiBr、ZnCl2 、CuBr2 及其組合(例如CuBr與LiBr及CuBr與ZnBr2 )。在某些具體實例中，形成較軟酸之M'(例如Zn2+ 及Cu+ )與形成較硬酸之M'(例如Li+ )相比在催化C(10)乙醯化中提供較佳之位置選擇性。
隨後藉由氯三乙矽烷、三乙胺及DMAP使T1在C(7)-OH處矽烷化，得到T2。
首先藉由氫化鈉將T2之C(13)-OH去質子化，且隨後在一或多種路易士酸ML催化下與β -內醯胺反應，得到T3。在某些具體實例中，L為鹵素(例如F、Cl、Br或I)。在某些具體實例中，一或多種路易士酸催化劑係選自由以下組成之群：CsBr、KBr、MgBr2 、LiBr、ZnBr2 及其組合。
最後，藉由鹽酸使T3脫除保護基，得到太平洋紫杉醇(紫杉醇)。
IV)製備拉洛他賽
在另一具體實例中，根據流程2使用路易士酸催化劑以加速酯化反應來製備拉洛他賽。
如流程2中所示，第一具保護基漿果赤黴素衍生物為T1，其係如上所述自漿果赤黴素衍生物(A)10-DAB製備，具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)為7-O -三氟甲磺酸酯-漿果赤黴素III(L1)，類紫杉醇之酯化物為苯甲酸(2α ,3α ,4α ,5β ,7α ,10β ,13α )-4,10-雙(乙醯氧基)-13-(((2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-羥基-3-苯丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯(L3)，且使L3進一步脫除保護基，得到類紫杉醇(X)拉洛他賽。
以三氟甲磺酸酐(Tf2 O)及吡啶處理T1得到L1(Tetrahedron lett ,35,52,9713,1994)，隨後以疊氮化鈉處理，得到環丙基中間物L2(Tetrahedron Lett .,35,43,7893,1994)。
首先藉由氫化鈉將L2之C(13)-OH去質子化，且隨後在一或多種路易士酸ML催化下與β -內醯胺反應，得到L3。在某些具體實例中，L為鹵素(例如F、Cl、Br或I)。在某些具體實例中，一或多種路易士酸催化劑係選自由以下組成之群：CsBr、KBr、MgBr2 、LiBr、ZnBr2 及其組合。
最後，藉由鹽酸使L3脫除保護基，得到最終產物拉洛他賽。
V)製備多西他賽。
在另一具體實例中，根據涉及路易士酸所催化之位置選擇性保護及酯化的流程3製備多西他賽。
如流程3中所示，具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)為7,10-二-三乙基矽烷基-10-DAB(D2)，其係自漿果赤黴素衍生物(A)7-O -TES-10-DAB(D1)製備，具保護基之類紫杉醇(X0 )為1-羥基-7β,10β-二-三乙基矽烷氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(D3)，且使D3進一步脫除保護基，得到類紫杉醇(X)多西他賽。
藉由用氯三乙矽烷(TESCl)及三乙胺(NEt3 )使10-DAB之C(7)-OH位置選擇性矽烷化，得到D1。
在某些具體實例中，10-DAB之C(7)-OH及C(10)-OH之兩步矽烷化反應可在一鍋式反應中完成。在C(7)-OH之矽烷化完成後，向反應混合物中添加一或多種路易士酸M'L'以在不純化D1的情況下進行C(10)-OH之矽烷化。在某些具體實例中，L'為鹵素(例如F、Cl、Br或I)。在某些具體實例中，一或多種路易士酸催化劑係選自由以下組成之群：LiBr、MgBr2 、CsBr、ZnBr2 、CuBr及其組合(例如LiBr與CsBr；ZnBr2 與LiBr；及CuBr與LiBr)。
首先藉由氫化鈉使D2之C(13)-OH去質子化，且隨後在一或多種路易士酸ML催化下與β -內醯胺反應得到D3。在某些具體實例中，L為鹵素(例如F、Cl、Br或I)。在某些具體實例中，一或多種路易士酸催化劑係選自由以下組成之群：LiBr、MgBr2 、CsBr、CsCl3 及其組合。
最後，藉由鹽酸使D3脫除保護基，得到最終產物多西他賽。
VI)製備卡巴他賽。
在另一具體實例中，根據涉及路易士酸所催化之位置選擇性保護及酯化的流程4製備卡巴他賽。
如流程4中所示，具保護基之漿果赤黴素衍生物(B)為7,10-二-甲氧基-10-DAB(Cl)，其係自第一漿果赤黴素衍生物(A)10-DAB製備，具保護基之類紫杉醇(X0 )為1-羥基-7β,10β-二-甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)，且使C2進一步脫除保護基，得到類紫杉醇(X)卡巴他賽。
使10-DAB與硫酸甲酯(Me2 SO4 )在鹼及/或一或多種路易士酸M'L'存在下反應得到Cl。在某些具體實例中，L'為相對離子，諸如鹵素(例如F、Cl、Br或I)之陰離子。在某些具體實例中，一或多種路易士酸催化劑係選自由以下組成之群：CSBr、KBr、MgBr2 、ZnBr2 、CeCl3 及其組合(例如CsBr與KBr；MgBr2 與CsBr；ZnBr2 與CsBr；及CeCl3 與CsBr)。在某些具體實例中，鹼為萘- ‧Li+ 。在某些具體實例中，鹼與一或多種路易士酸催化劑之組合係選自由萘- ‧Li+ 與CsBr，及萘- ‧Li+ 與KBr組成之群。在某些具體實例中，反應中不存在鹼。在某些具體實例中，在反應中存在鹼及一或多種路易士酸。
首先藉由氫化鈉將Cl之C(13)-OH去質子化，且隨後在一或多種路易士酸ML催化下與β-內醯胺反應得到C2。在某些具體實例中，L為鹵素(例如F、Cl、Br或I)。在某些具體實例中，一或多種路易士酸催化劑係選自由以下組成之群：LiBr、MgBr2 、CsBr、CSCl3 、KBr、FeCl3 及其組合。
最後，藉由鹽酸使C2脫除保護基，得到最終產物卡巴他賽。
以下實施例進一步說明本發明。此等實施例僅意欲說明本發明而不應視作具限制性。
實施例
1.使用路易士酸催化劑(LiBr、MgBr2 、CsBr/LiBr、ZnBr2 /LiBr及CuBr/LiBr)合成7,10-二-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D2)(實施例1至實施例5)
實施例1
在LiBr催化下製備7,10-二-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D2)
在25℃下在氮氣下向10-DAB(10 g)及DMAP(1當量，2.2 g)於200 mL THF中之溶液中逐滴添加三乙胺(18當量，45.8 mL)及TESCl(8當量，25 mL)且維持攪拌3小時至4小時。在10-DAB耗盡之後，將於10 mL THF中之LiBr(1當量，1.6 g)添加至反應混合物中。在65℃至70℃下攪拌，反應3小時至5小時，且隨後在20℃至30℃下再攪拌13小時至16小時直至反應完成為止。用200 mL乙酸乙酯稀釋反應溶液且用200 mL水洗滌。在分配之後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層。用120 mL正己烷消化在蒸發後所得之D2粗產物3小時至4小時。最終，在過濾後在真空下乾燥得到產物(產率89%，12.6 g，LC純度：98%)7,10-二-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz) δ 8.10(d,J =7.6 Hz,2H),7.58(t,J =7、6 Hz,1H),7.46(t,J =7.6 Hz,2H),5.61(d,J =7.1 Hz,1H),5.21(s,1H),4.93(dd,J =1.7,9.3 Hz,1H),4.82(m,1H),4.42(dd,J =6.6,10.4 Hz,1H),4.27(d,J =8.2 Hz,1H),4.14(d,J =8.2 Hz,1H),3.91(d,J =6.6 Hz,1H),2.53-2.41(m,1H),2.27(s,3H),2.25(m,2H),2.03(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.85(m,1H),1.64(s,3H),1.18(s,3H),1.04(s,3H),1.02-0.85(m,18H),0.69-0.58(m,12H)；13 C NMR(CDCl3 ,100 MHz) δ 205.7,170.8,167.1,137.7,136.9,133.4,130.0,129.5,128.5,84.0,80.9,78.7,75.8,74.9,72.8,67.9,58.6,47.2,42.7,38.3,37.3,26.7,22.7,19.4,14.6,10.3,6.9,6.8,5.8,5.3。
實施例2
在MgBr2 催化下製備7,10-二-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D2)
在25℃下於氮氣下在攪拌30分鐘後向7-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D1，1當量)及MgBr2 (0.5當量)於THF中之溶液中逐滴添加DMAP(0.5當量)、三乙胺(8當量)及TESCl(4當量)。在回流下攪拌，反應46.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液且用水洗滌。分配後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到D2粗產物(LC純度：48%)。
實施例3
在CsBr與LiBr之混合物催化下製備7,10-二-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D2)
在25℃下於氮氣下在攪拌30分鐘後向7-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D1，1當量)、CsBr(0.5當量)及LiBr(0.5當量)於THF中之溶液中逐滴添加DMAP(0.5當量)、三乙胺(8當量)及TESCl(4當量)。在回流下攪拌，反應46.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液且用水洗滌。分配後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到D2粗產物(LC純度：78%)。
實施例4
在ZnBr2 與LiBr之混合物催化下製備7,10-二-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D2)
在25℃下於氮氣下在攪拌30分鐘後向7-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D1，1當量)、ZnBr2 (0.5當量)及LiBr(0.5當量)於THF中之溶液中逐滴添加DMAP(0.5當量)、三乙胺(8當量)及TESCl(4當量)。在回流下攪拌，反應46.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液且用水洗滌。分配後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到粗D2(LC純度：58%)。
實施例5
在CuBr與LiBr之混合物催化下製備7,10-二-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D2)
在25℃下於氮氣下在攪拌30分鐘後向7-三乙基矽烷基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(D1，1當量)、CuBr(0.5當量)及LiBr(0.5當量)於THF中之溶液中逐滴添加DMAP(0.5當量)、三乙胺(8當量)及TESCl(4當量)。在回流下攪拌，反應46.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應溶液且用水洗滌。分配後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到粗D2(LC純度：26%)。
II.使用路易士酸催化劑(LiBr、MgBr2 、CsBr及CeCl3 )合成1-羥基-7β,10β-二-三乙基矽烷氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(D3)(實施例6至實施例9)
實施例6
藉由催化劑LiBr製備1-羥基-7β,10β-二-三乙基矽烷氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(D3)
在氮氣下向冷卻至-15℃至-10℃之氫化鈉(60%，8當量，0.2g)於5 mL THF中之溶液中逐滴添加7,10-二-三乙基矽烷基-10-DAB(D2，0.5 g)於5 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.6當量，0.63 g)於3 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌1小時後，向反應混合物中添加LiBr(1當量，0.06 g)於2 mL THF中之溶液。在攪拌下反應3小時直至反應完成為止。在-5℃至5℃下用5 mL10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用20 ml乙酸乙酯稀釋且用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到D3粗產物(LC純度：96%)。
實施例7
藉由催化劑CsBr製備1-羥基-7β,10β-二-三乙基矽烷氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(D3)
在氮氣下向冷卻至-15℃至-10℃之氫化鈉(60%，8當量，83 mg)於2 mL THF中之溶液中逐滴添加7,10-二-三乙基矽烷基-10-DAB(D2，200 mg)於2 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β -內醯胺，2.5當量，244 mg)於3 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後添加CsBr(0.5當量，28 mg)於2 mL THF中之溶液。攪拌反應混合物3小時直至反應完成為止。在-5℃至5℃下用5 mL 10% AcOH/THF使反應停止，用20 ml乙酸乙酯稀釋且用20 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到D3粗產物(LC純度：94%)。
實施例8
藉由催化劑MgBr2 製備1-羥基-7β,10β-二-三乙基矽烷氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(D3)
在氮氣下向冷卻至-5℃之氫化鈉(60%，8當量，82.9 mg)於2 mL THF中之溶液中逐滴添加7,10-二-三乙基矽烷基-10-DAB(D2，1當量，200 mg)於2 mL THF中之溶液。在-5℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.5當量，244 mg)及MgBr2 (0.5當量，23.9 mg)於2 mL THF中之溶液。攪拌反應混合物3小時直至反應完成為止。用10% AcOH/THF中止反應，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到D3粗產物(LC純度：43%)。
實施例9
藉由催化劑CeCl3 製備1-羥基-7β,10β-二-三乙基矽烷氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(D3)
在氮氣下向冷卻至-5℃之氫化鈉(60%，8當量，83 mg)於2 mL THF中之溶液中逐滴添加7,10-二-三乙基矽烷基-10-DAB(D2，1當量，200 mg)於2 mL THF中之溶液。在-5℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.5當量，244 mg)及CeCl3 (0.5當量，32.0 mg)於2 mL THF中之溶液。攪拌反應混合物3小時直至反應完成為止。用10% AcOH/THF中止反應，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到D3粗產物(LC純度：26%)。
實施例10
製備苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(乙醯氧基)-15-{[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯丙醯基]氧基}-1,9,12-三羥基-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.03,10 .04,7 ]十七-13-烯-2-基酯(多西他賽)
在-5℃至5℃下向實施例6之D3粗產物於22.5 mL MeOH中之溶液添加0.09 mL 32% HCl(aq) ，攪拌3小時。隨後使反應溫度升高至20℃至30℃，且攪拌反應混合物24小時直至完成脫除保護基為止。藉由旋轉蒸發儀乾燥反應混合物，且隨後用40 mL CH2 Cl2 稀釋。在用40 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到多西他賽粗產物。向多西他賽粗產物於10 mL CH2 Cl2 中之溶液緩慢添加5 mL正庚烷使多西他賽沈澱。過濾且乾燥固體後，得到0.3 g多西他賽(產率60%，LC純度：96%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ ,7.50-8.12(5H),7.38(5H),6.22(t,J =9.0 Hz,1H),5.68(d,J =7.0 Hz,1H),5.46(d,J =9.0 Hz,1H),5.26(dd,J =9.0及2.0 Hz,1H),5.22(s,1H),4.32(d,J =9.0 Hz,1H),4.19(d,J =9.0 Hz,1H),3.91(d,J =7.0 Hz,1H),2.58-2.45(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.20(m,2H),1.87(s,3H),1.77(s,3H),1.35(s,9H),1.24(s,3H),1.12(s,3H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 212.0,171.0,167.7,156.0,139.1,136.5,134.4,130.8,129.7,129.5,129.4,128.7,127.4,84.8,81.7,80.9,79.4,75.4,75.2,74.3,73.1,72.6,58.3,56.8,47.1,43.7,37.6,36.3,30.3,30.0,29.9,28.8,27.1,23.2,21.3,15.0,10.5。
III.使用路易士酸催化劑(ZnBr2 、LiBr、ZnCl2 、CuBr、CuBr/LiBr及CuBr/ZnBr2 )合成10-乙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(T1)(實施例11至實施例16)
實施例11
在ZnBr2 催化下製備10-乙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)T1
向10-DAB(1.0 g)於20 mL THF中之溶液中緩慢添加ZnBr2 (2當量，0.21 g)於0.4 mL THF中之溶液，且隨後添加乙酸酐(6當量，1.0 mL)。隨後，使反應溫度升高至60℃且攪拌19小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌。在分配之後，用硫酸鎂使有機層脫水。過濾後，蒸發濾液且藉由層析純化得到T1(產率73%，830 mg，LC純度：95%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.12-8.19(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.5-7.47(m,2H),6.33(s,1H),5.62(d,J =6.8 Hz,1H),4.99(dd,J =9.6,2.0 Hz,1H),4.89(t,J =7.8 Hz,1H),4.47(dd,J =6.8,10.8 Hz,1H),4.31(d,J =8.4 Hz,1H),4.16(d,J =8.4 Hz,1H),3.88(d,J =7.2 Hz,1H),2.60-2.53(m,2H),2.31-2.29(m,2H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.06(d,J =1.2 Hz,3H),1.87(ddd,J =10.8,13.9,2.0 Hz,1H),1.67(s,3H),1.11(s,6H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 204.3,171.4,170.7,167.0,146.7,133.7,131.6,130.1,129.3,128.7,84.5,80.7,79.0,76.4,76.3,74.9,72.3,67.8,58.6,46.1,42.8,38.7,35.6,26.9,22.6,20.915.6,9.5。
實施例12
在LiBr催化下製備10-乙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)T1
向10-DAB(10.0 g)於200 mL THF中之溶液中緩慢添加LiBr(1當量，1.56 g)於4 mL THF中之溶液，且隨後添加乙酸酐(6當量，1.76 mL)。隨後，使反應溫度升高至60℃且攪拌反應混合物17小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌。在分配之後，用硫酸鎂使有機層脫水。過濾後，蒸發濾液，得到T1粗產物(產率50%；8.3 g，產物之LC純度：65%)。
實施例13
在ZnCl2 催化下製備10-乙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)T1
向10-DAB(0.25 g)於5 mL THF中之溶液中緩慢添加ZnCl2 (0.5當量，0.03 g)於0.5 mL THF中之溶液，且隨後添加乙酸酐(1.5當量，0.06 mL)。隨後，使反應溫度升高至60℃，且攪拌反應混合物17小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌。在分配之後，用硫酸鎂使有機層脫水。過濾後，蒸發濾液，得到T1粗產物(產率74%；240 mg，產物之LC純度：83%)。
實施例14
在CuBr催化下製備10-乙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)T1
向10-DAB(0.5 g)於10 mL THF中之溶液中緩慢添加CuBr(0.5當量，0.07 g)於3 mL THF中之溶液，且隨後添加乙酸酐(5當量，0.440 mL)。隨後，使反應溫度升高至60℃且攪拌反應混合物21.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌。在分配之後，經硫酸鎂使有機層脫水。過濾後，蒸發濾液，得到T1粗產物(產率60%；360 mg，產物之LC純度：89%)。
實施例15
在CuBr與LiBr之混合物催化下製備10-乙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)T1
向10-DAB(0.5 g)於10 mL THF中之溶液中緩慢添加CuBr(0.5當量，0.07 g)及LiBr(0.5當量，0.04 g)於3 mL THF中之溶液，且隨後添加乙酸酐(0.5當量，0.440 mL)。使反應溫度升高至60℃且攪拌反應混合物21.5小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌。在分配之後，用硫酸鎂使有機層脫水。過濾後，蒸發濾液，得到T1粗產物(LC純度：91%)。
實施例16
在CuBr與ZnBr2 之混合物催化下製備10-乙醯基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(T1)
向10-DAB(0.5 g)於10 mL THF中之溶液中添加CuBr(0.5當量，0.07 g)及ZnBr2 (0.5當量，0.1 g)於3 mL THF中之溶液，且隨後添加乙酸酐(0.5當量，0.440 mL)。隨後，使反應溫度升高至60℃，且攪拌反應混合物21.5小時。隨後，用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水洗滌。在分配之後，用硫酸鎂使有機層脫水。過濾後，蒸發濾液，得到T1粗產物(產率75%；420 mg，LC純度：97%)。
IV.使用路易士酸催化劑(CSBr、KBr、MgBr2 、LiBr及ZnBr2 )合成1-羥基-7β -三乙基矽烷氧基-9-側氧基-10β -乙醯氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-[(2R ,3S )-3-苯甲醯胺基-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯](T3)(實施例17至實施例21)
實施例17
藉由催化劑CSBr製備1-羥基-7β -三乙基矽烷氧基-9-側氧基-10β -乙醯氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-[(2R ,3S )-3-苯甲醯胺基-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯](T3)
在25℃下於氮氣下攪拌10-去乙醯基漿果赤黴素(III)T1(1當量，10.0 g，LC純度：97%)於THF中之溶液30分鐘，隨後緩慢添加DMAP(1.4當量，3 g)、三乙胺(12當量，28.5 mL)及TESCl(5.1當量，13.1 g)。在回流下攪拌並反應16小時，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。分配後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到T2粗產物(產率75%，9.5 g，LC純度：92%)。
在氮氣下將氫化鈉(60%，5.6當量，320 mg)於0.5 mL THF中之溶液冷卻至-5℃至0℃，且向其中緩慢添加T2產物於THF中之溶液(1當量，100 mg/L)。在-5℃至0℃下攪拌反應混合物0.5小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-1-苯甲醯基-4-苯基-3-(三乙基矽烷基)氧基-2-氮雜環丁酮(β-內醯胺，2當量，109 mg)及CSBr(1當量，30 mg)於0.5 mL THF中之混合物。在0℃至7℃、攪拌下反應2小時直至反應完成為止。在0℃至5℃下用2 mL 10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用5 ml乙酸乙酯稀釋且用5 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到T3粗產物(產率75%，154 mg，LC純度：69%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.11(d,J =7.0 Hz,2H),7.72(d,J =7.5,2H),7.60-7.25(譜帶,11H),7.05(d,J =9.0 Hz,1H,NH),6.43(s,1H),6.22(t,J =8.5 Hz,1H),5.69-5.55(m,2H),4.93(d,J =8.0 Hz,1H),4.69(d,J =2.0 Hz,1H),4.45(dd,J =11.0,7.0 Hz,1H),4.30(d,J =8.5 Hz,1H),4.19(d,J =8.5 Hz,1H),3.82(d,J =7.0 Hz,1H),2.53(s,3H),2.38(dd,J =9.5,15.0 Hz,1H),2.18(s,3H),2.12(dd,J =15.0,8.0 Hz,1H),2.00(s,3H),1.89-1.75(m,2H),1.68(s,3H),1.20(s,3H),1.16(s,3H),0.89(t,J =8.0 Hz,9H),0.80(t,J =8.0 Hz,9H),0.62-0.35(譜帶,12H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 201.7,171.5,170.0,169.3,167.0,140.1,138.4,134.0,133.69,133.62,131.7,130.2,129.2,128.6,127.9,127.0,126.4,84.2,81.1,78.8,74.98,74.94,74.8,72.2,71.4,58.4,55.6,46.6,43.3,37.2,35.5,26.5,23.0,21.4,20.8,14.1,10.1,6.7,6.5,5.2,4.3,1.0。
實施例18
藉由催化劑KBr製備1-羥基-7β -三乙基矽烷氧基-9-側氧基-10β -乙醯氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-[(2R ,3S )-3-苯甲醯胺基-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯](T3)
在氮氣下將氫化鈉(60%，5.6當量，320 mg)於0.5 mL THF中之溶液冷卻至-5℃至0℃，且向其中逐滴添加7-TES-漿果赤黴素III T2(1當量，100 mg，LC純度：92%)於1 mL THF中之溶液。在-5℃至0℃下攪拌反應混合物0.5小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-1-苯甲醯基-4-苯基-3-(三乙基矽烷基)氧基-2-氮雜環丁酮(β-內醯胺，2當量，109 mg)及KBr(1當量，17 mg)於0.5 mL THF中之溶液。隨後在-5℃至7℃下攪拌反應混合物2小時直至反應完成為止。在0℃至5℃下用2 mL 10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用5 ml乙酸乙酯稀釋且用5 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到T3粗產物(產率75%，154 mg，LC純度：69%)。
實施例19
藉由催化劑MgBr2 製備1-羥基-7β -三乙基矽烷氧基-9-側氧基-10β -乙醯氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-[(2R ,3S )-3-苯甲醯胺基-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯](T3)
在氮氣下將氫化鈉(60%，5.6當量，320 mg)於0.5 mL THF中之溶液冷卻至-5℃至0℃並維持30分鐘，且向其中緩慢添加7-TES-漿果赤黴素III(1當量，100 mg，LC純度：92%)於1 mL THF中之溶液。在-5℃至0℃下攪拌反應混合物0.5小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-1-苯甲醯基-4-苯基-3-(三乙基矽烷基)氧基-2-氮雜環丁酮(β-內醯胺，2當量，109 mg)及MgBr2 (1當量，26 mg)於0.5 mL THF中之溶液。在-5℃至13℃、攪拌下反應3小時直至反應完成為止。在0℃至5℃下用2 mL 10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用5 ml乙酸乙酯稀釋且用5 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到T3粗產物(產率68%；158 mg，LC純度：62%)。
實施例20
藉由催化劑LiBr製備1-羥基-7β -三乙基矽烷氧基-9-側氧基-10β -乙醯氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-[(2R ,3S )-3-苯甲醯胺基-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯](T3)
在氮氣下將氫化鈉(60%，5.6當量，320 mg)於0.5 mL THF中之溶液冷卻至-5℃至0℃並維持30分鐘，且向其中緩慢添加7-TES-漿果赤黴素III T2(1當量，100 mg，LC純度：92%)於1 mL THF中之溶液。在-5℃至0℃下攪拌反應混合物0.5小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-1-苯甲醯基-4-苯基-3-(三乙基矽烷基)氧基-2-氮雜環丁酮(β-內醯胺，2當量，109 mg)及LiBr(1當量，12 mg)於0.5 mL THF中之溶液。之後在0℃至23℃下攪拌反應混合物5小時直至反應完成為止。在0℃至5℃下用2 mL 10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用5 mL乙酸乙酯稀釋且用5 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到T3粗產物(產率60%，150 mg，LC純度：57%)。
實施例21
藉由催化劑ZnBr2 製備1-羥基-7β -三乙基矽烷氧基-9-側氧基-10β -乙醯氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-[(2R ,3S )-3-苯甲醯胺基-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯](T3)
在氮氣下將氫化鈉(60%，5.6當量，320 mg)於0.5 mLTHF中之溶液冷卻至-5℃至0℃並維持30分鐘，且向其中緩慢添加7-TES-漿果赤黴素III T2(1當量，100 mg，LC純度：92%)於1 mL THF中之溶液。在-5℃至0℃下攪拌反應混合物0.5小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-1-苯甲醯基-4-苯基-3-(三乙基矽烷基)氧基-2-氮雜環丁酮(β-內醯胺，2當量，109 mg)及ZnBr(1當量，35 mg)於0.5 mL THF中之溶液。在0℃至23℃下攪拌反應混合物4小時直至反應完成為止。在0℃至5℃下用2 mL 10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用5 ml乙酸乙酯稀釋且用5 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到T3粗產物(LC純度：12%)。
實施例22
製備苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4,12-雙(乙醯氧基)-1,9-二羥基-15-{[(2R,3S)-2-羥基-3-苯基-3-(苯甲醯胺基)丙醯基]氧基}-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.03,10 .04,7 ]十七-13-烯-2-基酯(太平洋紫杉醇)
在-5℃至5℃下向實施例14之T3粗產物於22.5 mL MeOH中之溶液中添加0.09 mL 32% HCl(aq) ，且隨後攪拌反應混合物3小時。在使反應溫度升高至20℃至30℃同時，攪拌反應混合物24小時直至完成脫除保護基為止。藉由旋轉蒸發儀乾燥反應混合物，且隨後用40 mL CH2 Cl2 稀釋。在用40 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到粗產物。向該粗產物於10 mL CH2 Cl2 中之溶液中緩慢添加20 mL正庚烷以使太平洋紫杉醇沈澱。過濾且乾燥固體後，得到7.0 g太平洋紫杉醇(產率90%，LC純度：95%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ 8.14(d,J =7.2 Hz,2H),7.75(d,J =7.2 Hz,2H),7.63-7.56(m,1H),7.53-7.47(m,5H),7.43-7.34(m,5H),7.00(d,J =8.8 Hz,1H),6.27(s,1H),6.25(dd,J =8.0及9.2 Hz,1H),5.80(dd,J =2.8及9.2 Hz,1H),5.68(d,J =7.2 Hz,1H),4.95(dd,J =1.6及9.6 Hz,1H),4.80(dd,J =2.8及5.2 Hz,1H),4.42-4.37(m,1H),4.31(d,J =8.4 Hz,1H),4.20(d,J =8.4 Hz,1H),3.80(d,J =7.2 Hz,1H),3.58(d,J =5.2 Hz,1H),2.58-2.50(m,1H),2.47(d,J =4.0 Hz,1H),2.38(s,3H),2.36-2.27(m,2H),2.23(s,3H),1.91-1.84(m,1H),1.79(s,3H),1.68(s,3H),1.24(s,3H),1.14(s,3H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 ) δ203.6,172.7,171.3,170.3,167.07167.02,142.0,137.9,133.7,133.6,133.1,132.0,130.2,129.1,129.0,128.7,128.4,127.0,84.4,81.1,79.0,76.5,75.5,74.9,73.2,72.3,72.2,58.6,55.0,45.643.135.68,35.62,26.8,22.6,21.8,20.8,14.8,9.5。
V.使用路易士酸催化劑(LiBr、CSBr及KBr)合成苯甲酸(2α,3α,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-羥基-3-苯丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯(L3)(實施例23至實施例25)
實施例23
藉由催化劑LiBr製備苯甲酸(2α,3α,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-羥基-3-苯丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯(L3)
將10-去乙醯基漿果赤黴素III(2 g，3.4 mmol)於DCM(8 mL)及吡啶(7 mL)中之經攪拌溶液冷卻至-30℃，且經20分鐘添加三氟甲磺酸酐(2.5當量，1.4 mL)。在添加期間將反應混合物之溫度保持在-15℃以下，且在添加之後保持在-20℃至-25℃下並維持30分鐘。在0℃下攪拌2小時之後，首先用CH2 Cl2 稀釋反應混合物，且隨後依次用1 M NaHSO4 、飽和NaHCO3 及50%飽和NaCl溶液洗滌。用DCM反萃取各水相洗滌液，且使合併之有機層脫水(MgSO4 )，過濾且濃縮。將粗產物施加於急驟矽膠管柱。蒸發由TLC發現含有產物之洗提份，得到7-O -三氟甲磺酸酯-漿果赤黴素III L1(產率98%，2.5 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.09(d,J =8 Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.48-7.52(m,2H),6.63(s,1H),5.67(d,J =8 Hz,1H),5.50-5.55(m,1H),4.94(d,J =8 Hz,1H),4.83-4.86(m,1H),4.34(d,J =8 Hz,1H),4.14(d,J =8 Hz,1H),4.02(d,J =8 Hz,1H),2.83-2.91(m,1H),2.31(s,3H),2.25-2.29(m,2H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),2.11(d,J =4 Hz,1H),1.87(s,3H),1.24(t,J =7 Hz,3H),1.2(s,3H),1.05(s,3H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 200.6,171.0,168.8,166.9,149.5,144.9,133.8,131.8,130.8,129.0,128.7,86.1,83.0,79.6,78.6,76.2,75.9,73.9,67.7,57.5,47.3,42.5,38.1,34.0,26.4,22.4,20.7,19.9,14.8,10.7。
用NaN3 (2.7 g，42 mmol)處理7-O-三氟甲磺酸酯-漿果赤黴素III L1(2.5 g，3.5 mmol)於無水ACN(40 mL)中之溶液。在氮氣下使反應回流5小時至6小時。用EtOAc稀釋混合物且用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且蒸發。藉由管柱層析純化產物。蒸發由TLC發現含有產物之洗提份，得到7-去氧-8-去甲基-漿果赤黴素(III)L2(產率64%，1.27 g)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.13-8.15(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.47-7.51(m,2H),6.35(s,1H),5.62(d,J =8 Hz,1H),4.85-4.79(m,1H),4.74(d,J =4 Hz,1H),4.30(d,J =8 Hz,1H),4.17(d,J =8 Hz,1H),4.03(d,J =8 Hz,1H),2.45-2.50(m,1H),2.35-2.40(m,1H),2.29(d,J =8 Hz,1H),2.27(s,3H),2.23-2.26(m,1H),2.21(s,3H),2.07-2.11(m,1H),2.05(s,3H),1.79(s,1H),1.63(t,J =0.28 Hz,1H),1.35-1.29(m,1H),1.22(s,3H),1.10(s,3H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 202.1,170.1,169.7,167.3,144.1,133.6,132.7,130.1,129.4,128.6,84.8,80.0,79.3,77.7,76.2,75.4,67.6,42.3,38.8,38.6,31.7,26.4,26.0,22.1,20.9,20.5,15.4,15.2。
在氮氣下將氫化鈉(60%，25 mg，8當量)於1 mL THF中之溶液冷卻至-15℃至-10℃，且隨後逐滴添加苯甲酸(2α ,3α ,4α ,5β ,7α ,10β ,13α )-4,10-雙(乙醯氧基)-1,13-二羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯L2(0.1 g，LC純度：73%)於1 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2當量，144 mg)於0.4 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌1小時後，向反應混合物中添加LiBr(6 mg)於0.4 mL THF中之溶液。再攪拌反應混合物3小時直至反應完成為止。在-5℃至5℃下用0.5 mL 10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用10 ml乙酸乙酯稀釋且用8 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到L3粗產物(LC純度：65%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.13(d,J =8 Hz,2H),7.25-7.58(m,8 H),6.34(s,1H),6.27-6.3(m,1H),5.65(d,J =8 Hz,1H),5.46(d,J =12 Hz,1H),5.27(d,J =8 Hz,1H),4.74(d,J =4 Hz,1H),4.53(s,1H),4.19(d,J =8 Hz,1H),4.04(d,J =8 Hz,1H),3.91(d,J =8 Hz,1H),2.52(s,3H),2.39-2.5(m,2H),2.21-2.25(m,1H),2.2(s,3H),2.03-2.84(m,1H),1.82(s,3H),1.65-1.68(m,1H),1.3-1.4(m,1H),0.74-0.8(m,9H),0.29-0.43(m,6H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 201.9,171.3,169.6,167.4,154.9,140.9,139.1,133.59,133.52,130.2,129.2,128.5,127.6,126.3,84.8,81.6,80.1,79.7,79.5,79.4,77.6,75.6,75.4,70.9,56.6,42.9,38.5,35.9,35.0,32.2,28.0,26.0,25.9,22.3,21.6,20.8,15.7,14.5,6.5,4.2。
實施例24
藉由催化劑CsBr製備苯甲酸(2α,3α,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-羥基-3-苯丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯(L3)
在氮氣下將氫化鈉(60%，25 mg，8當量)於1 mL THF中之溶液冷卻至-15℃至-10℃，且隨後逐滴添加苯甲酸(2α ,3α ,4α ,5β ,7α ,10β ,13α )-4,10-雙(乙醯氧基)-1,13-二羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯L2(0.1 g，LC純度：73%)於1 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2當量，144 mg)於0.4 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌1小時後，向反應混合物中添加CsBr(6 mg)於0.4 mL THF中之溶液。攪拌反應混合物1.5小時直至反應完成為止。在-5℃至5℃下用0.5 mL 10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用10 ml乙酸乙酯稀釋且用8 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到粗L3(LC純度：75%)。
實施例25
藉由催化劑KBr製備苯甲酸(2α ,3α ,4α ,5β ,7α ,10β ,13α )-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-羥基-3-苯丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯(L3)
在氮氣下將氫化鈉(60%，25 mg，8當量)於1 mL THF中之溶液冷卻至-15℃至-10℃，且隨後緩慢添加苯甲酸(2α ,3α ,4α ,5β ,7α ,10β ,13α )-4,10-雙(乙醯氧基)-1,13-二羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫杉-11-烯-2-基酯L2(0.1 g，LC純度：73%)於1 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後逐滴添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2當量，144 mg)於0.4 mL THF中之溶液。在-5℃至5℃下攪拌1小時後，向反應混合物中添加KBr(6 mg)於0.4 mL THF中之溶液。攪拌反應混合物1.5小時直至反應完成為止。在-5℃至5℃下用0.5 mL 10% AcOH/THF使反應停止，且隨後用10 ml乙酸乙酯稀釋且用8 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到L3粗產物(LC純度：73%)。
實施例26
製備苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,11R,13R,16S)-4,13-雙(乙醯氧基)-16-{[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯丙醯基]氧基}-1-羥基-15,18,18-三甲基-12-側氧基-6-氧雜五環[12.3.1.03,11 .04,7 .09,11 ]十八-14-烯-2-基酯(拉洛他賽)
在0℃至5℃下向溶解於4.5 mL MeOH之L3粗產物(100 mg)溶液中添加1.5 mL 0.5% HCl(aq) ，且隨後在0℃至5℃下攪拌反應混合物2.5小時。隨後在0℃至5℃下用20 mL飽和NaHCO3(aq) 使反應停止。藉由旋轉蒸發儀乾燥反應混合物，且隨後用40 mL CH2 Cl2 稀釋。在用40 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌後，藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層得到粗產物。向粗產物於5 mL CH2 Cl2 中之溶液緩慢添加10 mL正庚烷使拉洛他賽沈澱。過濾後乾燥固體，得到白色固體拉洛他賽(產率90%，90 mg，LC純度：94%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.15(d,J =7.6 Hz,2H),7.61(t,J =6.4 Hz,1H),7.52(t,J =8.0 Hz,2H),7.41-7.28(m,5H),6.32(s,1H),6.28-6.22(m,1H),5.67(d,J =7.6 Hz,1H),5.45(d,J =9.6 Hz,1H),5.29(d,J =7.6 Hz,1H),4.73(d,J =3.2 Hz,1H),4.60(s,1H),4.31(d,J =8.4 Hz,1H),4.08(dd,J =7.6,10.0 Hz,1H),3.75(bs,1H),2.38(s,3H),2.54-2.18(m,2H),2.20(s,3H),1.84(s,3H),1.67(t,J =6.8 Hz,1H),1.27(s,9H),1.256(s,3H),1.250(s,3H),0.93-0.83(bs,2H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 202.4,173.4,170.4,170.3,168.0,141.1,139.1,134.5,134.2,130.9,129.8,129.4,129.3,128.6,127.3,85.4,80.6,80.1,79.9,76.3,76.0,74.4,72.6,68.6,56.6,43.5,39.1,36.4,35.7,32.7,30.3,28.8,28.7,26.8,22.8,22.1,21.5,16.2,15.2。
VI.使用路易士酸催化劑(CsBr、CsBr/KBr、CsBr/MgBr2 、CsBr/ZnBr2 及CsBr/CeCl3 )及氫化鈉合成7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)(實施例27至實施例31)
實施例27
在CsBr催化下製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下將氫化鈉(60%，3當量，0.22 g)及CsBr(0.5當量，0.20 g)於共溶劑THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液冷卻至-20℃且攪拌20分鐘。將10-DAB(1當量，1 g)/Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液緩慢添加至NaH/CsBr反應混合物中。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時直至反應完成為止。用10% AcOH/THF中止反應，且用CH2 Cl2 及水萃取。分配後，用飽和NaHCO3(aq) 萃取有機層。濃縮有機層且藉由再結晶(CH2 Cl2 /己烷)純化，得到呈白色固體狀之Cl(產率50%，0.37 g，LC純度：90%)。1 H NMR(400 MHz,D6 -DMSO)δ 8.01(d,J =7.2 Hz,2H),7.66(t,J =7.4 Hz,1H),7.56(t,J =7.6 Hz,2H),5.37(d,J =7.2 Hz,1H),5.31(d,J =4.0 Hz,1H),4.97(d,J =8.4 Hz,1H),4.74(s,1H),4.72-4.61(m,1H),4.40(s,1H),4.03(dd,J =8.2,13.4 Hz,2H),3.81(dd,J =6.6,10.6 Hz,1H),3.75(d,J =7.2 Hz,1H),3.29(s,3H),3.21(s,3H),2.74-2.62(m,1H),2.20(s,3H),2.17(d,J =8.4 Hz,2H),1.97(s,3H),1.58-1.41(m,4H),0.93(s,6H)；13 C NMR(100 MHz,D6 -DMSO)δ 205.5,169.7,165.2,144.1,133.3,132.8,130.2,129.5,128.7,83.3,82.8,80.5,80.1,76.9,75.3,74.4,66.2,56.7,56.5,56.1,47.1,42.5,31.8,26.9,22.4,20.5,15.2,10.1。
實施例28
在CsBr與KBr之混合物催化下製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下將氫化鈉(60%，3當量，0.22 g)/CsBr(0.5當量，0.20 g)/KBr(0.1當量，0.02 g)於共溶劑THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液冷卻至-20℃且攪拌20分鐘。將10-DAB(1當量，1 g)/Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液緩慢添加至NaH/CsBr/KBr溶液中。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用CH2 Cl2 及水萃取。分配後，有機層以飽和NaHCO3 溶液萃取、濃縮且藉由再結晶(CH2 Cl2 /己烷)純化，得到呈白色固體狀之C1(LC純度：66%)。
實施例29
在CsBr與MgBr2 之混合物催化下製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下將氫化鈉(60%，3當量，0.22 g)/CsBr(0.5當量，0.20 g)/MgBr2 (0.1當量，0.03 g)於共溶劑THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液冷卻至-20℃且攪拌20分鐘。將10-DAB(1當量，1 g)/Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液緩慢添加至NaH/CsBr/MgBr2 混合物中。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用CH2 Cl2 及水萃取。分配後，有機層以飽和NaHCO3(aq) 萃取、濃縮且藉由再結晶(CH2 Cl2 /己烷)純化，得到呈白色固體狀之C1。(LC純度：74%)。
實施例30
在CsBr與ZnBr2 之混合物催化下製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下將氫化鈉(60%，3當量，0.22 g)/CsBr(0.5當量，0.20 g)/ZnBr2 (0.1當量，0.04 g)於共溶劑THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液冷卻至-20℃且攪拌20分鐘。將10-DAB(1當量，1 g)/Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液緩慢添加至NaH/CsBr/ZnBr2 混合物中。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌17小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用CH2 Cl2 及水萃取。分配後，有機層以飽和NaHCO3(aq) 萃取、濃縮且藉由再結晶(CH2 Cl2 /己烷)純化，得到呈白色固體狀之C1(LC純度：44%)。
實施例31
在CsBr與CeCl3 之混合物催化下製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下將氫化鈉(60%，3當量，0.22 g)/CsBr(0.5當量，0.20 g)/CeCl3 (0.1當量，0.05 g)於共溶劑THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液冷卻至-20℃且攪拌20分鐘。將10-DAB(1當量，1 g)/Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於THF/DMF(2/1，6 mL)中之溶液緩慢添加至NaH/CsBr/CeCl3 混合物中。使反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌2小時直至反應完成為止。用10% AcOH/THF中止反應，且用CH2 Cl2 及水萃取。分配後，有機層以飽和NaHCO3(aq) 萃取、濃縮且藉由再結晶(CH2 Cl2 /己烷)純化，得到呈白色固體狀之C1(LC純度：61%)。
VII.使用路易士酸催化劑(CsBr及KBr)及(萘)- ‧Li+ 合成7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)(實施例32至實施例35)
實施例32
藉由(萘)- ‧Li+ 且在CsBr催化下製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下於25℃下攪拌鋰(3.0當量，0.04 g)及萘(3.3當量，0.78 g)於無水THF(11 mL)中之溶液16小時，且隨後冷卻至-78℃。將10-DAB(1當量，1 g)及Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於無水THF(9 mL)中之溶液緩慢添加至(萘)- ‧Li+ 與CsBr(0.5當量，0.20 g)之混合物中。隨後使反應混合物逐漸回到室溫。攪拌6.5小時後，起始物質耗盡。藉由10% AcOH/THF中止反應，且隨後用CH2 Cl2 及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C1粗產物(HPLC純度：22%)。
實施例33
藉由(萘)- ‧Li+ 且在CsBr催化下於THF/DMF中製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下於25℃下攪拌鋰(3.0當量，0.04g)及萘(3.3當量，0.78 g)於無水THF/DMF(10/1 mL)中之溶液16小時，且隨後冷卻至-78℃。將10-DAB(1當量，1 g)及Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於無水THF/DMF(10/1 mL)中之溶液緩慢添加至(萘)- ‧Li+ 與CsBr(0.5當量，0.20 g)之混合物中。隨後使反應混合物逐漸回到室溫。攪拌6.5小時後，起始物質耗盡。藉由10% AcOH/THF中止反應，且隨後用CH2 Cl2 及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C1粗產物(HPLC純度：10%)。
實施例34
藉由(萘)- ‧Li+ 且在KBr催化下製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下於25℃下攪拌鋰(3.0當量，0.04 g)及萘(3.3當量，0.78 g)於無水THF(11 mL)中之溶液16小時，且隨後冷卻至-78℃。將10-DAB(1當量，1 g)及Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於無水THF(9 mL)中之溶液緩慢添加至(萘)- ‧Li+ 與KBr(0.5當量，0.11 g)之混合物中。隨後使反應混合物逐漸回到室溫。攪拌6.5小時後，起始物質耗盡。藉由10% AcOH/THF中止反應，且隨後用CH2 Cl2 /水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C1粗產物(HPLC純度：10%)。
實施例35
藉由(萘)- ‧Li+ 且在KBr催化下於THF/DMF中製備7,10-二-甲氧基-10-去乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
在氮氣下於25℃下攪拌鋰(3.0當量，0.04 g)及萘(3.3當量，0.78 g)於無水THF/DMF(10/1 mL)中之溶液16小時，且隨後冷卻至-78℃。將10-DAB(1當量，1 g)及Me2 SO4 (10當量，1.74 mL)於無水THF(10/1 mL)中之溶液緩慢添加至(萘)- ‧Li+ 與KBr(0.5當量，0.11 g)之混合物中。隨後使反應混合物逐漸回到室溫。攪拌6.5小時後，起始物質耗盡。藉由10% AcOH/THF中止反應，且隨後用CH2 Cl2 /水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C1粗產物(HPLC純度：9%)。
VIII.使用路易士酸催化劑(LiBr、MgBr2 、CSBr、CeCl3 、KBr及FeCl3 )合成1-羥基-7β,10β-二-甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)(實施例36至實施例41)
實施例36
藉由催化劑LiBr製備1-羥基-7β,10β-二-甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)
在氮氣下將氫化鈉(60%，8當量，112 mg)於2 mL THF中之溶液冷卻至-15℃。將溶解於2 mL THF中之7,10-二-甲氧基-10-DAB C1(1當量，200 mg)添加至氫化鈉溶液中。向反應混合物中緩慢添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.5當量，329 mg)及LiBr(0.5當量，15 mg)於2 mL THF中之混合物。在-15℃至20℃下攪拌反應混合物2小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C2粗產物(LC純度：58%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.10(d,J =7.2 Hz,2H),7.58(t,J =7.4 Hz,1H),7.47(t,J =7.6 Hz,2H),7.37(t,J =7.4 Hz,2H),7.32-7.27(m,3H),6.29(t,J =8.6 Hz,1H),5.65(d,J =7.2 Hz,1H),5.49(d,J =9.6 Hz,1H),5.27(d,J =10.0 Hz,1H),5.00(d,J =7.6 Hz,1H),4.80(s,1H),4.55(s,1H),4.25(dd,J =8.4,52.0 Hz,2H),3.94-3.83(m,2H),3.45(s,3H),3.30(s,3H),2.76-2.65(m,1H),2.53(s,3H),2.41-2.14(m,2H),1.95(s,3H),1.85-1.74(m,2H),1.72(s,3H),1.68(s,1H),1.33(s,9H),1.24(s,3H),1.20(s,3H),0.78(t,J =7.8 Hz,9H),0.49-0.28(m,6H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 204.9,171.7,170.0,166.9,155.2,139.4,138.9,135.0,133.5,130.1,129.2,128.6,128.5,127.7,126.4,84.1,82.4,81.5,80.6,79.8,78.9,76.4,75.2,74.8,71.6,57.2,57.0,56.7,47.2,43.3,35.2,31.9,28.1,26.6,22.9,21.2,14.3,10.3,6.5,4.2。
實施例37
藉由催化劑MgBr2 製備1-羥基-7β,10β-二-甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-5α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)
在氮氣下將氫化鈉(60%，8當量，112 mg)於2 mL THF中之溶液冷卻至-15℃。將溶解於2 mL THF中之7,10-二-甲氧基-10-DAB(1當量，200 mg)添加至NaH溶液中。隨後向反應混合物中緩慢添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.5當量，329 mg)及MgBr2 (0.5當量，32.2 mg)於2 mL THF中之混合物。在-15℃至20℃下攪拌反應混合物2小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C2粗產物(LC純度：79%)。
實施例38
藉由催化劑CsBr製備1-羥基-7β,10β-二-甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)
在氮氣下將氫化鈉(60%，8當量，112 mg)於2 mL THF中之溶液冷卻至-15℃。將7,10-二-甲氧基-10-DAB(1當量，200 mg)於2 mL THF中之溶液添加至NaH溶液中。向反應混合物中緩慢添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.5當量，329 mg)及CsBr(0.5當量，37.2 mg)於2 mL THF中之混合物。在-15℃至20℃下攪拌反應混合物1.5小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C2粗產物(LC純度：85%)。
實施例39
藉由催化劑CeCl3 製備1-羥基-7β,10β-二-甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)
在氮氣下將氫化鈉(60%，8當量，112 mg)於2 mL THF中之溶液冷卻至-15℃。將7,10-二-甲氧基-10-DAB(1當量，200 mg)於2 mL THF中之溶液添加至NaH溶液中。向反應混合物中緩慢添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.5當量，329 mg)及CeCl3 (0.5當量，43.0 mg)於2 mL THF中之混合物。在-15℃至20℃下攪拌反應混合物2.5小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C2粗產物(LC純度：87%)。
實施例40
藉由催化劑KBr製備1-羥基-7β,10β-二-甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)
在氮氣下將氫化鈉(60%，8當量，112 mg)於2 mL THF中之溶液冷卻至-5℃。將7,10-二-甲氧基-10-DAB(1當量，200 mg)於2 mL THF中之溶液逐滴添加至NaH溶液中。向反應混合物中緩慢添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.5當量，329 mg)及KBr(0.5當量，20 mg)於2 mL THF中之混合物。在-15℃至20℃下攪拌反應混合物2.5小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C2粗產物(LC純度：72%)。
實施例41
藉由催化劑FeCl3 製備1-羥基-7β,10β-二-甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R ,3S )-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)
在氮氣下將氫化鈉(60%，8當量，112 mg)於2 mL THF中之溶液冷卻至-5℃。將7,10-二-甲氧基-10-DAB(1當量，200 mg)於2 mL THF中之溶液逐滴添加至NaH溶液中。向反應混合物中添加(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(β-內醯胺，2.5當量，329 mg)及FeCl3 (0.5當量，28.4 mg)於2 mL THF中之混合物。在-15℃至20℃下攪拌反應混合物2.5小時直至反應完成。用10% AcOH/THF中止反應，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀乾燥有機層，得到C2粗產物(產率45%，LC純度：95%)。
實施例42
製備苯甲酸(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(乙醯氧基)-15-{[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯丙醯基]氧基}-1,9,12-三羥基-10,14,17,17-四甲基-11-側氧基-6-氧雜四環[11.3.1.03,10 .04,7 ]十七-13-烯-2-基酯(卡巴他賽)
在-5℃至5℃下將32% HCl(aq) 逐滴添加至C3(490 mg，1當量)於3.5 mL MeOH中之溶液中，直至pH值達到1至2。在-5℃至5℃下攪拌反應混合物直至完成脫除保護基，隨後將其用飽和NaHCO3(aq) 中止且用CH2 Cl2 萃取。濃縮有機層且藉由再結晶(CH2 Cl2 /己烷)純化，得到呈白色固體狀之卡巴他賽(產率65%，280 mg，LC純度：98%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.09(d,J =7.6 Hz,2H),7.60(t,J =7.4 Hz,1H),7.48(t,J =8.0 Hz,2H),7.42-7.36(m,4H),7.36-7.29(m,1H),6.20(t,J =8.6 Hz,1H),5.63(d,J =7.2 Hz,1H),5.43(d,J =9.6 Hz,1H),5.26(d,J =8.8 Hz,1H),4.97(d,J =8.0 Hz,1H),4.79(s,1H),4.62(s,1H),4.23(dd,J =8.2,50.0 Hz,2H),3.90-3.77(m,2H),3.50-3.40(m,4H),3.30(s,3H),2.75-2.64(m,1H),2.36(s,3H),2.32-2.18(m,2H),1.88(s,3H),1.84-1.74(m,2H),1.71(s,3H),1.67(s,1H),1.36(s,9H),1.23-1.17(m,6H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 204.9,172.6,170.3,166.8,155.3,138.7,138.3,135.4,133.6,130.1,129.1,128.7,128.6,127.9,126.7,84.0,82.5,81.6,80.7,80.1,78.6,76.4,74.5,73.7,72.4,57.2,57.0,56.8,47.3,43.2,35.2,32.0,28.1,26.7,22.6,20.6,14.5,10.3。
實施例43
下表1概述實施例1至實施例42。
表1.實施例1至實施例42之概述
本發明以及產生及使用本發明之方式及方法現已充分、清晰、簡明及精確地描述以使得任何熟習與本發明相關之技術者能夠產生及使用本發明。應瞭解上文描述本發明之較佳具體實例且可在其中進行修改而不背離如申請專利範圍中所闡述之本發明之範疇。為特定地指明且清楚地主張視為本發明之主題，以下申請專利範圍總結本說明書。

Claims (31)

  1. 一種製備通式(X)之類紫杉醇(taxoid)之方法，其包含以下步驟：(a)使具保護基之漿果赤黴素(baccatin)III衍生物(B)與通式(C)之β-內醯胺在一或多種路易士酸(Lewis acid)ML及第一鹼試劑存在下反應，得到具有一或多個矽烷基(silyl)醚保護基之通式(X0 )之具保護基之類紫杉醇；及(b)使用酸或氟化物移除該等矽烷基醚保護基，得到通式(X)之類紫杉醇 其中：M係選自由以下組成之群：Li、Na、K、Rb、Cs、Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt、Sc、Y、Ti、V、Nb、Co、 B、Al、In、Sn、Ce之陽離子，及其任何組合；L為M之相對離子；R'1 為C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基、-O-C(=O)-R10 或-O-Si(R11 )(R12 )(R13 )；R'2 為C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基、-O-C(=O)-R20 或-O-Si(R21 )(R22 )(R23 )，或當R'3 連同C7一起形成C3-12 環烷基環時，R'2 為H；R'3 為C1-12 烷基，或連同C7一起形成C3-12 環烷基環；R'5 為C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基、-O-C(=O)-R50 或-O-Si(R51 )(R52 )(R53 )；R1 為羥基、C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基或-O-C(=O)-R10 ；R2 為羥基、氫、C1-12 烷基、C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基或-O-C(=O)-R20 ，或當R3 連同C7一起形成C3-12 環烷基環時，R2 為H；R3 為C1-12 烷基，或連同C7一起形成C3-12 環烷基環；R4 為C1-12 烷氧基或C3-12 芳基；且R10 、R20 及R50 係獨立地選自由氫、經取代及未經取代之C1-12 烷基以及經取代及未經取代之C3-12 芳基組成之群；且R11 、R12 、R13 、R21 、R22 、R23 、R51 、R52 及R53 係獨立地選自由氫、經取代及未經取代之C1-12 烷基、經取代及未經取代之C3-12 芳基組成之群；其中經取代基團的氫係經羥基、硝基、C1-12 烷氧基、氟、氯、溴、碘、鹵基、C1-12 烷基、胺基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中M係選自由以下組成之群：Li、K、Cs、Mg、Sc、Ti、V、Cu、Zn、B、Al、In、Sn、Ce之金屬陽離子，及其任何組合。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中L係選自由以下組成之群：氧化物、酸基(acid radical)、鹵素陰離子、Br- 、Cl- 、F- 、I- 、CO3 2- 、O2- 、ClO4 - 、(OCH(CH3 )2 )- 、三氟甲磺酸根及其任何組合。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中ML為LiBr、MgBr2 、CsBr、ZnBr2 、ZnCl2 、CuBr、Cu(CF3 SO4 )2 、BF3 ．OEt2 、KBr、TiCl4 、SnCl2 、ScCl3 、VCl3 、AlCl3 、InCl3 、Al2 CO3 、CeCl3 、Ag2 O、ZnClO4 、LiClO4 、Ti{OCH(CH3 )2 }4 或其任何組合。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R'1 及R'2 為C1-12 烷氧基，或R'1 為-O-Si(R11 )(R12 )(R13 )且R'2 為-O-Si(R21 )(R22 )(R23 )。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R4 為-OC(CH3 )3 或苯基。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R'5 為-O-Si(CH2 CH3 )3 或-O-Si(CH3 )3 。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R'1 為C1-12 烷氧基、-O-C(=O)-R10 或-O-Si(R11 )(R12 )(R13 )；R'2 為C1-12 烷氧基、-O-Si(R21 )(R22 )(R23 )，或當R'3 連同C7一起形成C3-12 環烷基環時，R'2 為H；R'3 為C1-12 烷基； R'5 為-O-Si(R51 )(R52 )(R53 )；R1 為羥基、C1-12 烷氧基或-O-C(=O)-R10 ；R2 為羥基或C1-12 烷氧基；或當R3 連同C7一起形成C3-12 環烷基環時，R2 為H；R10 、R20 及R50 獨立地為氫或C1-12 烷基；且R11 、R12 、R13 、R21 、R22 、R23 、R51 、R52 及R53 獨立地為氫或C1-12 烷基；且藉由使該具保護基之類紫杉醇與酸反應來移除保護基團。
  9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一鹼試劑為胺或金屬氫化物。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該第一鹼試劑為吡啶、三乙胺、2,6-第三丁基-吡啶、2,6-第三丁基-4-甲基-吡啶、N,N,N',N'-四甲基-萘-1,8-二胺、N-1-萘乙二胺、氫化鈉或氫化鉀。
  11. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該β-內醯胺為(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯或(3R,4S)-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苯酯。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該類紫杉醇為太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、拉洛他賽(larotaxel)或卡巴他賽(cabazitaxel)。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含以下步驟：A)使一或多種路易士酸M'L'及視情況選用之第二鹼試 劑與漿果赤黴素III衍生物(A)反應，形成申請專利範圍第1項中之具保護基之漿果赤黴素III衍生物(B)， 其中：M'係選自由以下組成之群：Li、Na、K、Rb、Cs、Be、Mg、Ca、Sr、Ba、Cu、Ag、Au、Zn、Cd、Hg、Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt、Sc、Y、Ti、V、Nb、Co、B、Al、In、Sn、Ce之陽離子，及其任何組合；L'為M'之相對離子；R6 為羥基、C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基、或-O-C(=O)-R60 或-O-Si(R61 )(R62 )(R63 )；R7 為羥基、C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基、-O-C(=O)-R70 或-O-Si(R71 )(R72 )(R73 )；R8 為C1-12 烷基；R60 及R70 係獨立地選自由氫、羥基、經取代及未經取代之C1-12 烷基以及經取代及未經取代之C3-12 芳基組成之群；且R61 、R62 、R63 、R71 、R72 及R73 係獨立地選自由氫、羥基、經取代及未經取代之C1-12 烷基以及經取代及未經取代之C3-12 芳基組成之群； 其中經取代基團的氫係經羥基、硝基、C1-12 烷氧基、氟、氯、溴、碘、鹵基、C1-12 烷基、胺基取代。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中：R'1 為C1-12 烷氧基；R'2 為C1-12 烷氧基；且R6 及R7 為羥基或C1-12 烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中R'1 及R'2 均為甲氧基，且R8 為甲基。
  16. 如申請專利範圍第13項之方法，其中：R'1 為-O-Si(R11 )(R12 )(R13 )；R'2 為-O-Si(R21 )(R22 )(R23 )；R6 為羥基；且R7 為-O-Si(R71 )(R72 )(R73 )。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其進一步包含以下步驟：A')使10-DAB與矽烷化試劑反應，得到申請專利範圍第13項中之漿果赤黴素衍生物(A)；且 此處之步驟A')與申請專利範圍第13項中之步驟A) 視情況在同一反應鍋中進行。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中R11 、R12 、R13 、R21 、R22 、R23 、R71 、R72 及R73 獨立地為-CH2 CH3 或-CH3 。
  19. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該第一鹼試劑及該第二鹼試劑獨立地為胺鹼、金屬氫化物或金屬-芳族化合物之配位錯合物。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該第一鹼試劑及該第二鹼試劑獨立地為吡啶、三乙胺、2,6-第三丁基-吡啶、2,6-第三丁基-4-甲基-吡啶、N,N,N',N'-四甲基-萘-1,8-二胺、N-1-萘乙二胺、氫化鈉、氫化鉀或萘- ．Li+ 。
  21. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含以下步驟：1)使一或多種路易士酸M'L'及視情況選用之第二鹼試劑與漿果赤黴素III衍生物(A)反應，形成第一具保護基漿果赤黴素III衍生物(B0 )： 2)藉由矽烷化使該第一具保護基漿果赤黴素III衍生物(B0 )轉化成該具保護基之漿果赤黴素III衍生物(B)， 其中：M'、L'、R6 、R7 及R8 係與申請專利範圍第13項中相同定義；R0 1 為羥基、C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基、-O-C(=O)-R10 或-O-Si(R11 )(R12 )(R13 )；R0 2 為羥基、C1-12 烷氧基、C3-12 芳氧基、-O-C(=O)-R20 或-O-Si(R21 )(R22 )(R23 )；且R10 、R11 、R12 、R13 、R20 、R21 、R22 及R23 係與申請專利範圍第1項中相同定義。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中：R0 1 為-O-C(=O)-R10 ；R6 、R7 及R0 2 為羥基；R'1 為-O-C(=O)-R10 ；R'2 為氫；且R'3 連同C7一起形成C3-12 環烷基環。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中R10 為甲基，且該環烷基環為環丙基環。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該步驟2包含以下步驟：i)使該第一具保護基漿果赤黴素III衍生物(B0 )與三氟甲磺酸酐及吡啶反應，得到化合物L1： ii)使化合物L1與疊氮化鈉或碘化鈉反應，得到該具保護基之漿果赤黴素III衍生物(B)。
  25. 如申請專利範圍第21項之方法，其中：R0 1 為-O-C(=O)-R10 ；R6 、R7 及R0 2 為羥基；R'1 為-O-C(=O)-R10 ；且R'2 為-O-Si(R21 )(R22 )(R23 )。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中R10 為甲基，且R21 、R22 及R23 獨立地為乙基或甲基。
  27. 如申請專利範圍第21項之方法，其中該第一鹼試劑及該第二鹼試劑獨立地為胺、金屬氫化物或金屬-芳族化合物之配位錯合物。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中該第一鹼試劑及該第二鹼試劑獨立地為吡啶、三乙胺、2,6-第三丁基-吡啶、2,6-第三丁基-4-甲基-吡啶、N,N,N',N'-四甲基-萘-1,8-二胺、N-1-萘乙二胺、氫化鈉、氫化鉀或萘- ．Li+ 。
  29. 如申請專利範圍第15項之方法，其進一步包含以下步驟：A’)將10-DAB 與硫酸甲酯反應以獲得申請專利範圍第15項中的漿果赤黴素衍生物(A)。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中步驟A’)係在鹼存在下進行。
  31. 如申請專利範圍第29項之方法，其中步驟A’)係在路易士酸存在下進行。
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