TW406020B - Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 406020 五、發明説明（1 ) 琎明鮪鳙 本發明闢於一溶_条統•其係遘於製備含藥_之經安定 注射濡镰物。更特定言之，本發明係針對一使用含降低之 羧酸鹽含量之經處理溶嫌条统之經安定注射澹縮物，及一 安定醫蓁组合物之方法。 琎背醫 β藥姐合物通常需要一合宜溶劑或載«系统·Μ分败活 性萷而使病人狼用组合物。該溶_典型上必需可溶解化或 分散具療效量之活性劑，Μ產生有效的注射姐合物。且， 該溶劑糸統必須能與活性繭相容且對病人無毒性。 許多蓁劑並無法充分溶於各種溶劑而使所得組合物有效 。為克狼溶劑溶解化活性劑之此限制的缺點，有時係使用 二或更多種溶劑之混合物。此等共溶_糸统係邃於溶解化 許多藥劑（若非如此，其便無法溶解或分散於一載《系铳 )° 共溶麵条统之一例子為合併一極性溶劑及一非饑子性溶 割，如聚乙二酵與乳仿EL(Cre*oPhor EL)之混合物。乳仿 EL係蓖麻油與瓖氧乙烷之縮合產物，由BASF販售。另一供 許多蕖劑之合宜共溶_系統為乙酵與乳仿EL之50 : 50混合 物。雖然此等共溶繭系统可有效溶解化許多化合物•其並 非奄無缺點。舉例言之，乙酵與轧仿EL之共溶劑係已知會 於Μ浸漬溶液（infusion solution)稀釋時產生微粒子。 此外，於某些姐合物中，會於長期間儲存期間形成具未知 組成之纖維狀沉澱物。一般咸信該沉澱物係溶劑或經溶解 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） n-s^i- - - 1 I— I I HI - I - - - --—— X» * , 5 > ,1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 * ο Ο υ Λ w Α7 __Β7 五、發明説明（2 ) 化藥劑中之姐份的分解副產物。 於公告於1991年3月7日之W091/02531中•揭示乳仿可 逆轉腫瘸细胞的多重抗蕖性表型、而未改變母细胞株之藥 物敏感性。亦揭示乳仿可於徽擾骨髓後增加及/或維持造 血重姐能力，Μ於接受放射線及/或化學抗癌治療時保護 病人。 另一含共溶劑系統之罾藥姐合物之例子為紫杉酚 (Taxol)，其含於乙酵與乳仿EL之50 : 50混合物中之帕克 利塔謝（paclitaxel)。帕克利塔謝係分雛自太平洋紫杉樹 樹皮（Pacific yew bark)，後者業經用於治療癌症病人。 雖然乙酵與乳仿EL之共溶劑条統有效於溶解化足量的帕克 利塔謝，所得姐合物係呈有限的篇[存薄命。於長時間儲存 時，姐合物的效力或藥效可降低達60%。 業經發現*含作為共溶劑之乙酵之市售級乳仿EL，雖然 係有效於溶解化藥劑，會產生於長時間圼不安定之注射組 合物。特定言之，於脫水乙酵及市售級乳仿EL之50:50體 積比共溶劑中之紫杉酚姐合物，於501儲存歷12個星期後 ，所損失的效力係高於60%，該效力損失係因帕克利塔謝 於儲存期間分解所致。 早期於研發某些醫藥姐合物於各式共溶_系統之儲存安 定姐合物·並未完全成功。因此，於業界仍持鎮存在可用 Μ製備經安定姐合物，且尤指含蕖劑之經安定注射姐合物 ，之共溶_系统之需求。 琎明廉沭 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -------；---^袈------Ι!訂， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 406020 五、發明説明（3 ) 本發明闞於一溶劑系统，且尤其鼷於进於製備含至少一 種轎爾之經安定注射姐合物之共溶劑系統。因此•本發明 主要目的為提供一製備溶劑之方法，及一製備含該新穎溶 爾之經安定B藥姐合物之方法。 由本發明溶麵糸統而得之經安定翳蕖姐合物，業經黷示 具較先前姐合物為長之儲存薷命。本發明共溶_系统尤其 適合與呈現分解作用、而該作用係經羧酸鹽陰鐮子催化之 «蕖化合物一起使用。特別感興嫌者為如帕克利塔謝、坦 尼坡赛、喜樹狳及其衍生物之抗臛瘤麵。 本發明溶_系統係含一非雕子性溶解化麵，該溶瘌系统 典型係含一溶_及一溶解化劑。於本發明較佳形式中，該 溶解化劑為經聚氧伸烷基改質之脂類輿烯化氧，如聚乙二 酵及其衍生物。該溶解化劑可為烯化氧及胞類或脂肪酸之 缩合產物。較佳之溶繭系統係含聚氧乙基化之蓖麻油，如 商棵名為乳仿EL。該乳仿EL係經處理，Μ降低羧酸鹽陰雛 子含量至足Κ使其降解作用係經羧酸痛除離子催化之藥《 之降解作用最小。轧仿之羧酸鹽除離子含量係經由，將乳 仿EL輿氧化鋁床接觸而分雛羧酸SR陰雕子及其他雑質，或 添加酸（尤指如HC1或ΗΝ〇3之無機酸）而降低。於另一具體 實施例中，該溶劑係Μ—反應物處理，而埋原該羧酸鹽陰 離子、或將羧酸陰離子轉成非反應性形式。 本發明優黏亦可經由生產一含至少一種抗腫《化合物及 一可分敝該抗腫瘤化合物之溶_之經安定Κ第姐合物而達 成，該溶劑係含溶劑化量之聚氧乙基化蓖麻油*該蓖麻油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -------„---Γ^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· Α7 a〇6G20 B7 五、發明説明（Μ 之羧酸鹽陰雕子含董為，低至足Μ賁質上避免該抗腫癯» 之經羧酸鹽陰離子催化之降解作用。 本發明之進一步優點係，烴由提供安定含選自帕克利塔 謝及坦尼坡饔之蕖劑，與含乙酵及溶解化悬之至少一種溶 解化劑之溶_之«藥姐合物之方法而達成·該方法包括處 理該溶劑之羧酸痛含量至足Μ實霣上慧免蕖劑之經羧酸鹽 陰鑲子催化之降解作用。 太發明之詳佃說明 前述注射姐合物及溶繭条统之缺點及限制係可由本發明 克腋，而提供生產溶劑系統之便利及有效方法、及安定* 於注射之醫藥组合物之方法。本發明主要關於遘於生產經 安定Κ蕖姐合物之溶繭系统、及闢於生產與安定Κ藥姐合 物之方法。 業經意外地發現，帕克利塔謝會於儲存期間，在乙_與 乳仿之50:50 (體積比）媒液中與乙酵反應，且帕克利塔謝 之降解反應係經媒液中之羧酸鹽陰離子催化。業經發現， 降低溶_中之羧酸鹽濃度可於翳蕖姐合物中提供安定效益 。該較低的羧酸醱濃度，可經由降低蕖爾的降解速率與降 低降解副產物之形成*而延長姐合物之餚存壽命。 經濟部中夬標準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該溶劑条統之雜霣含量係低至可於醫藥姐合物中提供安 定效益。經該方法而得之醫藥姐合物，可經由ΚΒ蕖可接 受之載《或稀釋劑稀釋而用Μ製備注射姐合物。該姐合物 係相當安定*而可使活性化合物之降解達最低程度、且減 少於铺存期間的效力損失。該纆稀釋姐合物並不會有沉澱 -7- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） A740CQ20--五、發明説明（5 ) 經濟部中央梂率局貝工消費合作社印製 物形成，故該《藥活性劑可以立即可使用之形式齡存。 於較佳具體實施態樣中之轚藥姐合物係包含，至少一種 於儲存期間有降解傾向、而該降解係烴羧酸蘧險雛子催化 之醫蓁化合物。較佳之β藥化合物為具抗腫瘤活性者，如 Μ紫杉酚（Taxol)之商品名販售之帕克利塔謝。亦可使用 紫杉酚（Tax〇l>之各式類似物或衍生物。 紫杉酚係Μ於體積比為50 : 50之乙酵及聚氧乙基化蓖麻 油中含6奄克/«升帕克利塔謝之注射澹箱物形式製備。 該聚氧乙基化菌麻油係W乳仿EL(Crenophor EL)商品名阪 售。《克利塔謝係分離自太平洋紫杉樹樹皮之活性成份。 最近•叢經發琨*帕克利塔謝可自紫杉樹樹皮之真菌小量 生產。已知，帕克利塔謝具抗顔癘活性。 另一遴用於本發明之具抗腫癟活性之化合物為坦尼坡赛 (Ten丨poside)*坦尼坡赛為具化學名稱為4’-去甲基Μ毒 素9-(4,6-0-2-亞噻吩基-办-D-喃葡萄糖）之 podophyllotoxin之半合成衍生物。姐尼坡赛及其類似物 係市售可得，且可經由美國専利第3,524,8 44號所掲示方 法製得。 另一合宜蓁爾為喜樹》(Ca«p to thee in)，其化學名稱為 4-乙基-羥基-1H-吡喃基-[3’，4’：6,7]中氮萌[1,2-1>]«明 -3，14(4H,12H)二酮。喜樹狳係分雛自中圜樹（Chinese tree)之莖木材，且經顯示具抗白血病及抗癌活性。 特別感興趣之藥劑為，會於槠存期間呈規降解作用且損 失活性者。本發明溶劑糸統及方法，尤其有利於會與溶劑 -8 - 本纸張尺度逍用中困國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（6 或於適於 得。該媒 合物。已 塔謝具式 式III的 反應或與於溶劑中不穩定之蕖 興趣之第劑為，具有於羧酸鹽 由酵而裂解的酯鐽結者。數種 於長時間後形成沉澱物。_然 其他會於儲存期間傾向分解之 為，例如•抗真菌或抗细菌者 帕克利塔謝典型係Μ濃縮物 為6奄克/奄升之溶液形式製 仿ELM 50:50艚樓比混合之混 性會於儲存期間降低。《I克利 降解成式II的Baccatin III與 麵一起使用。特定言之，感 陰雛子存在之情形下，可經 已知槩劑，當經稀釋後，會 抗腫瘸劑為特別感興趣者， 蓁劑亦遘合。或者該藥劑可 注射之媒液且含量 液通常為乙酵與乳 知帕克利塔謝之活 I ，該HPLC係顯示 乙基_側鐽。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 406020 五、發明説明（7 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

tfH OCH2CH3 (I) (II) (III) (請先聞讀背面之注意"項再填寫本頁) -10- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 406020_ 五、發明説明U ) :解及具 I溶酵佳 一-之較 與酵之 劑乙_ 溶水化 種脫解 一如溶 少括該 至包。 係劑酵 _溶元 溶之多 該佳受 ，較接 中。可 I例物上 I跑合藥 I實混醫 ill劑之 i具溶酵 佳共二 較之乙 於麵聚 化如 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 體實施態樣為如由BASF販售且商檷為乳仿EL之聚氧乙基化 蓖麻油。該共溶劑之較佳具Η實M5例係含，約40至60體積 %聚氧乙基化蓖麻油、且差頫為酵或多元酵。於本發明尤 其較佳之具體實施例中，該共溶劑係含約50 : 50體稹比之 脫水乙酵及乳仿EL。 本發明共溶_較佳係含作為溶解化0!之非難子性界面活 性麵與轧仿EL為最佳。乳仿EL係蓖麻油及每莫耳蓖麻油約 20至40莫耳（較佳為30至35莫耳）環氧乙烷之鏞合產物。可 以揭示於美國専利第3,070,499號之方法製得乳仿EL。所 知乳仿EL之一般名稱為聚氧伸乙基甘油三蓖麻油酸_及甘 油-聚乙二酵三Μ麻油酯。亦可使用乳仿EL之生物與化學 同等物或衍生物。 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 於另一具髑實施例中•該非離子性界面活性麵或溶解化 鳍亦可含其他經瓖氧乙烷改質之胞類、羥化牛脂油類、多 乙氧基B80(polysorbate 80，亦稱為Tween 80)、聚氧乙 基化12-羥基硬_酸、聚氧伸乙基脫水山梨酵脂肪酸醏、 聚乙二酵_、聚乙烯脂肪酸_、環氧乙烷與瓖氧丙烷之嵌 段共聚物、乙基化胞肪酵醚、及辛基-苯氧聚乙氧基乙酵 化合物。此等非鐮子性溶解化麵可經業界热知之方法製得 或自市面上_得。該溶解化繭可包括烯化氧之镰合產物， 雖然通常K經烯化氣改質之胞類較佳。合宜之溶解化劑的 -11- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406020 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 例子有PEG 400與PEG 40蓖麻油。 溶繭之羥酸鹽除離子含量可經數種方法降低。於本發明 第一個具體實施例中，係將乳仿EL輿其他溶劑通經氧化鋁 之檷準色層分析管。氧化鋁吸收羧酸鹽陰雕子及其他雑質 ，而降低溶_之羧酸鹽陰雛子含量。 於本發明另一具體實豳例中，係經由添加溶解化量的酸 而處理該溶麵，Μ降低羧酸鹽陰離子之量至實霣上避免轚 蓁化合物之催化降解。可於摻和醫蕖化合物之前或後添加 該酸。通常*可使用如（舉例言之）HC1 、HBr 、HF、HI、 H2S04及“〇3之無橢酸。或者，可使用如乙酸之有檐酸。 由於有機酸會提供羧酸鹽除雛子源，而阻礙酸處理之溶解 化效益，故通常較不喜使用。酸之添加量較佳為提供每毫 升溶劑5.6 X ΙΟ-4至8.4 X 1〇-8克11*。可纆添加捤供每* 升約7.0 X 10_«»克『而達姐合物之有效安定。添加酸係為 使羧酸鹽陰離子含董低於或等於每毫升溶劑約0.6 X 1〇_β克當量羧酸_除雕子。 含0.6 X 1(Τβ克當量羧酸鹽陰離子之紫杉酚溶液，於 50 t下歷28天後，係維持94%帕克利塔謝。1.0克當量陰 雛子係經每當量1.0克H +中和。 溶_中之酸添加量係視，共溶_系統中之非離子界面活 性繭量及界面活性爾型態而異。其製法恆含較高羧酸鹽陰 離子雑質量之非離子性界面活性劑，典型係需較高量酸， Μ降低該羧酸痛陰離子含量。 於又一具體實施例中*可以其他會降低溶液之羧酸《陰 -12- 本紙張尺度逍用中國囷家標半（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1Τ _4Q6G20五、發明説明（1〇 ) A7 B7 經濟部中央標率局貞工消費合作社印製 饑子含量之反應劑處理溶劑。例如，可使用羧酸鹽之不溶 性鼸類或羧酸醱衍生物。通常，較佳係使用不會於姐合物 中形成沉降物之試繭來移除該羧酸鹽險離子。通常較佳係 使用強無機酸，因該無機酸與生成羧酸類係非毒性且可立 即於溶«中溶解化。當Μ形成不溶性沉降物之方式而反應 該羧酸痛陰離子，必須於使病人腹用該姐合物前，先將沉 降物自姐合物移除。 使用下列非限制性實例來證明本發明之較佳具體實施例 。熟悉此項技藝者將能立即明瞭，可施用本發明數種實腌 態樣而達溶解化效益。 奮拥1 此實例分析於乙酵及乳仿EL之溶液中之紫杉酚及帕克利 塔謝之性質。所獲得之紫杉酚係於乳仿EL及脫水乙酵之 50:50體積比混合物中含每毫升6毫克帕克利塔謝者。使 用不同批經處理之乳仿EL而製得第一姐樣品1-4 ，第二组 樣品5-7則使用不同批未經處理之商業級乳仿EL製得。經 處理之乳仿EL係經由令100公斤乳仿EL含19. 5公斤氧化鋁 M CAMAG之商檷名販售之檷準色層分析管。為了解於未經 處理之乳仿EL中之紫杉酚之不安定原因，經由覲察卡-费 (Kar卜Fischer)湄度、鉀雛子含董、酸值及遇氧化物值而 分析毎一樣品。此等觀察結果示於表1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • n II ϋ n n n n n I n n L--I-----1 —— Γ -I______ ,\ · * i I-----ΊΙ—--- -13- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公兼） Α7 Β7 五、發明説明（η )

表 1 mm — im(pp·) IKS mmm 0.2 <1 0.2 8 駄2 0.3 2 0.3 8 齡3 0.4 2 0.2 9 财4 0.8 4 0.3 3 财5 2·7 463 3.4 18 财6 2.6 482 1.6 n.d. L 7 2.6 n.d. 1.4 15 I n.d =未 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 表1數據黷示，用以製備樣本卜4之經處理乳仿EL批間 之間濕度、鉀含量、酸值與過氧化物值之一致性。該數據 進一步顯示未經處理之乳仿EL於漉度、鉀含量、酸值及過 氧化物值之一致較高含量。 奮锎2 進行此實例Μ證實於含轧仿EL之共溶_中之紫杉酚輿帕 克利塔謝之不安定性，Μ測定降解產物之本質。特定言之 ，進行此實例W测定是如實例1所測得未經處理乳仿EL之 高濕度、鉀、酸值及過氧化物值是否與紫杉酚之分解及力 價損失速率有關。 經由將帕克利塔謝Κ每毫升6奄克之量溶於Μ 50: 50體 積比混合之經處理乳仿EL與脫水乙酵之混合物中·而製得 樣本8-21。樣本8-21之乳仿EL係經如上述實例1中所討論 者處理。製備樣本22Μ作為對照姐，其係每《升含6奄克 -14- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） Α7406020 Β7 五、發明説明（12 ♦0克利塔謝之50 : 50 v/v未經處理之乳仿EL混合物製得。 令樣本8-20均與列於表2輿3之成分混合。將3毫升份量 之澜試樣品置於6cc第1型之火石玻璃小瓶中。M WEST 4455/45锇弗龍-塗面之塞子封住小瓶，封口且於50亡下 儲存四星期*然後M HPLC分析紫杉酚濃度。HPLC之控制肋 變數為下列各項： 分析柱 25公分X 4.6橐米内

Jones Cyano RP 5 u 徑 227 η· 35%乙腑：65% 20 ·Μ乙酸緩銜液（出4) 1.5毫升/分鐘 流動相 0.05 ng/iiL 20撤升 紫杉酚10.5分鐘 於計得每一個樣本之酸_值後Μ 1:10之水稀釋樣本。過 氧化值（ΕΡ方法）、酸值（USP方法）、濕度含董及钾含量之 偵測值偽如表2及3所示。 側測器波長 移動相 流速 稀釋劑 樣本濃度 注射最 滯留時間 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •1^---------^---- ------,ιτ------- 經濟部中央梂準局—工消費合作社印製 -15 本紙張尺度適用中困國家標半（CNS ) A4规格（210X297公釐） 406020 五、發明説明（13) 表 2 加Λ« mm% 後 擁之 mme 樣本8b 4%Η^0ζΜ 5.5 4.6 94*9 3.6 樣本9° io^Ha(y§^ 9.6 4.6 96.8 3.5 齡1沪 桃水 5.8 5.0 94.5 4.2 m： η- sen (1.5 «β/«ϋ 2.6 3.8 94*1 4·1 樣*1艺 mmms) 2.6 4.4 95.5 4.5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T"訂 •酿 b 麵《1 = 232 0麵随=652 d ««ibii = 14 • _ = 1.2 f «ΜΙ = 0.5 * ^ib® = 4 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 406020 五、發明説明（u)

表 3 ίΜλ» 纽 (pp«) m 纖· t$50*CT »^28天後 彌之 mme 樣本13 stsieSffl 0.126¾ w/v 530 S.6 19-3 5.1 樣本14 mm 0.10% w/v 551 6.0 98.8 4.7 樣本15 氢働 0.125 tw/v 4 6.3 96.8 4.9 揉本16 mm 0.10% w/v 4 S.8 63.7 4.7 齡Γ7 wm 0.104 %w/v 5 6.1 s.e 5.5 樣本18 CH,CHtCOOK O.X44 tv/v 468 S.4 15.2 5.1 樣本19 msmu) 0.2« W/V S 6.4 99.S 5.4 樣本20 lAum 0.228% v/v 150 6.3 S2.9 6.2 樣本21 無谢 <2 4.4 9S.5 4.S 樣本22 mmsm *240 4.6 <€.S 4.S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 如表2所示，於50: 50脫水乙酵及乳仿EL混合物之紫杉 酚溶液之穩定性不受加入氫遇氧化物、水、或乙酸之影響 ，因此證實紫杉酚之不安定性不與乳仿EL之遇氧化物值、 瀰度含量或酸值有闉。樣本8-11，無論添加試劑為何，所 呈琨之紫杉酚力價損失均相當。於樣本8-11中，存留之紫 杉酚百分比係反映樣品中之帕克利塔謝量之範圍為94.1% 到96. 8%，可與對照樣本12之95. 5%相比擬。 表3含乙酸鉀之樣本13係顯示較無外加成分之對照樣本 21不穩定。含氛化鉀之樣本顯示與對照樣本21相當。此等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） C C C Cl c -Λ Β7 五、發明説明（15) 數據建議紫杉酚之稞定性不因鉀離子的存在而受影響，但 是會受羧酸陰鑪子形式之不利影響。含乙酸鉀之樣本13、 含乙酸銨之樣本16、含乙酸納之樣本17、含丙酸鉀之樣本 18與含反亞油酸鉀之樣本20均較對照樣本22不穩定。然而 ’含乙酸之樣本11與含反亞油酸之樣本19之穩定性則與對 照樣本22相當，顯示非離子形式之羧酸並不影響紫杉酚之 穩定性。含未經處理之乳仿EL之樣本22亦顏示較含烴處理 之乳仿EL之對照樣本21不穩定。每一樣本之HPLC係顯示該 降解產物為Baccatin III及紫杉酚供鍵之乙酸醮。 g m 3 經濟部中央橾準局I工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注1^項再填寫本頁) 此實例證實所添加酸對含未經處理之乳仿EL之紫杉酚樣 本之穩定效果。此實例之樣本係從於Μ 50:50 v/v之脫水 乙醇及未經處理之商業级乳仿EL混合物中含6毫克/奄升 帕克利塔謝之紫杉酚製得。如表4所示，樣本23-28與 HC1混合、樣本29與乙酸混合而樣本30與硝酸混合。樣本 31為不加入任何酸之對照樣本。含乙酸之樣本32及不加入 酸之控制樣本33亦從未經處理之乳仿EL製得。將樣本分成 3毫升分量且置於5 cc第1型之火石玻璃小瓶内並Μ經 Da ikyo #713螢光樹脂塗覆之塞子塞住。將小瓶在50 t下 儲存56夫、並MHPLC分析帕克利塔謝（紫杉酚）的濃度。 HPLC之變數如下： 分析柱 Jones Cyano RP 5w，25公分x4.6毫米内 徑 俩拥器波長 227 η· -18- 本纸張尺度適用中國國家檬準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） Λ Α7 __4〇6Q^Q β7 五、發明説明（16 ) 移 動 相 35% 乙 腈 65% 20 ·Μ乙酸級衝液（pH 4) m 速 1.5 毫 升 / 分 鐘 稀 釋 m 流動 相 樣 本 濃 度 約0. 05 毫 克 / 毫升 注 射 量 20微 升 滯 留 時 間 帕克 利 塔 謝 約 10. 5分鐘 表4數據證實，酸穩定效果随酸添加量而增加。此等结 果與紫杉酚之降解係因羧酸鹽陰雛子而非酸之存在之前提 一致。該數據另證實，諸如HC1及ΗΝ03之無機酸係較佳稼 定劑，於56天後仍維持97%紫杉酚，當加入之酸為可攞供 每毫升5.6 X 1〇-°至8.4 X 10_°克[1*。無欐酸呈規較乙酸 高之穩定效果，即使所加人乙酸為每奄升70 X 10_βΗ+之 較高水平。此等结果係因無機酸相較於有檐酸之中和羧酸 鹽除離子之酸強度。除此之外》乙酸為羧酸藤陰難子滬， 因而有肋於帕克利塔謝之降解。於樣本26輿30存留之帕克 利塔謝量之大於100 %係因澜量時之分析變動所致。 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) τ·訂. 經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 A〇fi020 B7 五、發明説明（17 ) 表 4 IM 1 ΜΊΙΙΙΐ WViSm 2RAm ng») 6«SpH®e 下fi3R¥56天後 保留嫌 PH0 樣*23" MCI (3.5XX0'4) 5. 1 62.8 4.S «*24- HC1 (5.6κΧΟ'4) 3.9 98.1 3.8 «*25- HC1 (6.3X10-4) 3.8 97-9 3.8 樣本26· HC1 (7.0X10*6) 3.8 100.9 3.6 «*27- HC1 (7.7xX0*^) 3.6 99-3 3.6 樣本28· HCI (8.4JCX0·4) 3.6 99.1 3.6 樣本29* (7:0X10**) 4*4 «9-5 4.S 櫬*30· 5^(7.0xl〇-*) 3.7 100.4 3·· 樣本31· sm甲脚丨 S.5 49.0 5.0 樣本3?» BBH ^ tfbxx<r^) 3.7 尊7*« 3.7 wmmm) 6.3 22.6 5.5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 • 之?L〇5EL, BASF Lot No. 98-2384° b 之?Lm, BASF Lot No. 14-1213° 樣本34A、34B、35A、35B、36A與36B如表5所示，係使 用許多不同的乳仿製備，以顧示無機酸穩定效果之一致性 。毎個樣本的製備為於50: 50脫水乙酵與未經處理乳仿 EL混合物中含6毫克/奄升的帕克利塔謝。樣本34A 、 35A與36AM樣本23-28之方式製得，且所含之HC1可提供 每毫升7.0 X 1〇_0克『。對照樣本34B、35B與36B不含添 加的酸。將樣本於5〇υ下儲存於封閉小瓶56天。存留之帕 -20- 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） Α7406020 Β7 五、發明説明（18) 克利塔謝量如表5所示，由HPLC测定。 表 5 met taut m pH®- S$50*CT«fS56^ | 保留之 PH1 HC1 4,0 98.4 3-9 1 6.1 25.0 5 ‘ 樣本35A HC1 3-S 97.8 4.0 I 檄本现 siitab 6.3 22.6 —5·5 | 櫬本36A HC1 3.8 100.9 3-β 樣本堋 mm· 5-5 49.0 5·0儒

-财1:1〇«两TOW 表5數據證實無機酸，相對於對照樣本於56天後所存留 低於50%，之高於97%存留帕克利塔謝之一致穩定效果。 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2及3之數據證實經處理之乳仿EL之穗定效果，該 處理係經由與氧化鋁接觴或Μ酸處理Μ減少溶劑之羧酸邇 含量。諳熟此藝者將明瞭此方法可滅少羧酸鹽陰離子含量 且可用於其他的溶劑和溶解化爾。於本發明較佳具體實腌 例所掲示之絮杉酚，其經證實因酸之穩定效果與羧酸鹽除 離子含量降低所呈規之儲存壽命增加。在本發明另一具體 實施例中，亦可使用其他對羧酸《陰雕子之降解作用敏感 之生物活性劑。 -21- 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 丨修正_ ， \2〇I補充 !

   公告本 83.08.25 83107808 Α4 C4 (84年12月修正頁） (以上各欄由本局填註） 新！ 專利説明書 ?Ι)60|2α 發明 新型 名稱 發明 創作 人 請 中_^_ 經潦部中央梯準局月工消费合作社印製 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓名 經安定之醫藥組合物，其製備方法Μ及安定用之溶劑 "STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS METHOD FOR PREPARATION AHD STABILIZING SOLVENT" 美國 .印度 3.瑞士 mil H3 br Λ納 拉11瓦 納葛卡 * S * 漢*斯 瑞迪瑪 錫伍湯 , · 12 3 阿卡 號 4 ο 51號 街3號 δ8 8 威5 1 伍區路 福蝶格 特蝴薇 瓦市頓 市斯梅 里克里 維拉沙 耶西市 菲東肯 州州邦 約約爾 紹紐貝 國國士 美美瑞 12 3 美商必治妥美雅史谷比公司 美國 美國紐約州狃約市公園街345號 多明尼克*姆.梅_培里 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規為（2丨0X297公釐） 裝 訂 線 406020 (由本局) 承辦人代碼 大 類 I PC分類 本案已向： 美國（地區）巾請專利，申請日期i993.9.29案號:128,026 □有E無主張優先權 有闞微生物已寄存於： 寄存曰期： 寄存號碼： (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各棚) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3-