BE1007987A5

BE1007987A5 - Composition pharmaceutique stabilisee et solvant stabilisant.

Info

Publication number: BE1007987A5
Application number: BE9400879A
Authority: BE
Inventors: Narahari Agharkar Shreeram; S Gogate Uday; Thomas Cavanak
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1993-09-29
Filing date: 1994-09-28
Publication date: 1995-12-05
Also published as: BR1100361A; AU7427394A; NO943583L; KR950007872A; CZ234994A3; IL111065A0; CA2132936C; ZA947482B; ATE149843T1; FI115825B; DK0645145T3; FI944448A; CN1140297C; CN1107367A; DE69402022D1; IL111065A; US5504102A; ES2095802A1; HUT68687A; DE69402022T2

Abstract

Une composition pharmaceutique stabilisée contenant du paclitaxel, du téniposide, de la camptothécine ou un autre agent néoplasique susceptible de dégradation durant le stockage est produite en utilisant un système solvant contenant une faible teneur en anions carboxylate. Le système solvant est un mélange d'éthanol et d'une huile de ricin polyoxyéthylée. L'huile de ricin polyoxyéthylée est traitée avec un acide ou mise en contact avec de l'alumine pour réduire la teneur en anions carboxylate du solvant. La faible teneur en anions carboxylate du solvant procure une durée de conservation prolongée et des quantités inférieures de sous-produits de dégradation.

Description


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   COMPOSITION PHARMACEUTIOUE STABILISEE ET SOLVANT
STABILISANT. 



  Domaine de l'invention. 



   La présente invention a pour objet un système solvant destiné à préparer un concentré stabilisé à injecter contenant un agent pharmaceutique. Plus particulièrement, l'invention a pour objet un concentré stabilisé à injecter utilisant un système solvant traité ayant une teneur réduite en anions carboxylate et un procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique. 



  Arrière-plan de l'invention. 



   Les compositions pharmaceutiques réclament habituellement un système solvant ou un système de support approprié pour disperser l'agent actif afin de permettre l'administration de la composition au patient. De manière typique, le solvant doit être capable de solubiliser ou de disperser une quantité efficace thérapeutiquement de l'agent actif pour produire une composition efficace à injecter. En outre, le système solvant doit être compatible avec l'agent actif et être atoxique pour le patient. 



   De nombreux agents pharmaceutiques ne sont pas suffisamment solubles dans un quelconque solvant pour rendre efficace la composition obtenue. Pour vaincre les désavan- 

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 tages des limitations imposées au solvant pour solubiliser l'agent actif, des mélanges de deux solvants ou plus sont parfois utilisés. Ces systèmes cosolvants conviennent pour solubiliser un grand nombre d'agents pharmaceutiques qui ne peuvent, autrement, être solubilisés ou dispersés dans un système de support. 



   Un exemple d'un système cosolvant comprend un mélange d'un solvant polaire et d'un solvant non ionique, tel qu'un mélange de polyéthylèneglycol et de Crémophor EL. Le Crémophor EL est un produit de condensation d'huile de ricin et d'éthylèneoxyde vendu par BASF. Un autre système cosolvant approprié pour un grand nombre d'agents pharmaceutiques est un mélange 50 : 50 d'éthanol et de Crémophor EL. Bien que ces systèmes cosolvants puissent être efficaces pour solubiliser beaucoup de composés, ils ne sont pas sans désavantages. Par exemple, des cosolvants d'éthanol et de Crémophor sont réputés conduire à la formation de particules lors de la dilution avec des solutions à infuser. De plus, des précipités fibreux de composition inconnue se forment dans certaines compositions durant le stockage pendant des périodes prolongées.

   Les précipités sont supposés être des sous-produits de décomposition soit des composants dans le solvant, soit de l'agent solubilisé. 



   Dans le document W091/02531, publié le 7 mars 1991, le Crémophor est présenté comme inversant le phénotype de résistance à divers médicaments d'une cellule tumorale, sans altérer la sensibilité au médicament de la souche de cellules mères. Le Crémophor est aussi présenté comme augmentant la capacité de reconstitution de l'hématopoïèse et/ou comme maintenant la capacité de reconstitution de l'hémopoïèse après une perturbation de la moelle osseuse, pour protéger un patient durant des radiothérapies ou 

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 chimiothérapies contre le cancer. 



   Un autre exemple d'une composition pharmaceutique incluant un système cosolvant est le Taxol qui contient du paclitaxel dans un mélange 50 : 50 d'éthanol et de Crémophor EL. Le paclitaxel est isolé d'écorce d'if du Pacifique utilisé pour traiter des patients cancéreux. Bien que le système cosolvant d'éthanol et de Crémophor EL soit efficace pour solubiliser des quantités suffisantes de paclitaxel, la composition obtenue s'avère posséder une durée limitée de conservation. Durant le stockage pendant des périodes prolongées, la puissance ou l'activité pharmaceutique de la composition peut même diminuer de 60 %. 



   Le Crémophor EL du commerce, avec l'éthanol comme cosolvant, bien qu'efficace pour solubiliser des agents pharmaceutiques, s'est avéré produire des compositions à injecter qui montrent une instabilité avec le temps. En particulier, des compositions pharmaceutiques de Taxol, dans un cosolvant à 50 : 50 en volume d'alcool éthylique déshydraté et de Crémophor EL du commerce, montrent une perte de puissance supérieure à 60% après stockage pendant 12 semaines à   50oC.   La perte de puissance est attribuée à la décomposition du paclitaxel durant le stockage. 



   Les efforts antérieurs pour développer une composition stable au stockage de certaines compositions pharmaceutiques dans divers systèmes cosolvants n'ont pas été entièrement fructueux. Ainsi, dans ce domaine, un système cosolvant capable d'être utilisé pour préparer des compositions stabilisées et, en particulier, des compositions stabilisées à injecter contenant un agent pharmaceutique restent nécessaires. 

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  Résumé de l'invention 
L'invention a pour objet un système solvant et en particulier un système cosolvant destiné à la préparation de compositions stabilisées à injecter contenant au moins un agent pharmaceutique. En conséquence, l'objet principal de l'invention est de fournir un procédé de préparation d'un solvant et un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques stabilisées contenant le nouveau solvant. 



   La composition pharmaceutique stabilisée produite à partir du système solvant de l'invention s'avère posséder une durée de conservation supérieure à des compositions antérieures. Le système cosolvant de l'invention est en particulier adapté à l'utilisation avec des composés pharmaceutiques qui montrent une décomposition catalysée par des anions carboxylate. Les agents antinéoplasiques tels que le paclitaxel, le téniposide, la camptothécine et leurs dérivés sont d'un intérêt particulier. 



   Le système solvant de l'invention inclut un agent solubilisant non ionique. Le système solvant, de manière typique, comprend un solvant et un agent solubilisant. Dans les formes préférées de l'invention, les agents solubilisants sont des lipides modifiés par polyoxyalkylène et des alkylèneoxydes tels que le polyéthylèneglycol, et leurs dérivés. L'agent solubilisant peut être un produit de condensation d'un alkylèneoxyde et d'un lipide ou d'un acide gras. Le système solvant préféré inclut une huile de ricin polyoxyéthylée telle que celle vendue sous la marque déposée de Crémophor EL. Le Crémophor EL est traité pour réduire la teneur en anions carboxylate à une concentration suffisamment faible pour minimiser la décomposition de l'agent pharmaceutique qui est catalysée par les anions carboxylate.

   La teneur en anions carboxylate du Crémo- 

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 phor EL est abaissée soit en mettant le Crémophor EL en contact avec un lit d'oxyde d'aluminium pour séparer les anions carboxylate et d'autres impuretés, soit par addition d'un acide et, en particulier, un acide minéral tel que HCl ou HN03. Dans d'autres réalisations, le solvant est traité avec un réactif pour réduire l'anion carboxylate ou convertir l'anion carboxylate en une forme non réactive. 



   Les avantages de l'invention sont aussi acquis en produisant une composition pharmaceutique stabilisée comprenant au moins un composé antinéoplasique et un solvant capable de disperser le composé antinéoplasique, le solvant comprenant une quantité solubilisante d'une huile de ricin polyoxyéthylée ayant une teneur en anions carboxylate suffisamment faible pour empêcher en substance la dégradation, catalysée par l'anion carboxylate, du composé antinéoplasique. 



   D'autres avantages de la présente invention sont acquis en fournissant un procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique contenant un agent pharmaceutique, choisi parmi le groupe constitué du paclitaxel et du téniposide, et un solvant contenant de l'éthanol et une quantité solubilisante d'au moins un agent solubilisant, le procédé comprenant le traitement du solvant pour réduire la teneur en carboxylate à un niveau suffisamment faible pour empêcher en substance la dégradation, catalysée par l'anion carboxylate, de l'agent pharmaceutique. 



  Description détaillée de l'invention 
Les désavantages et les limites des compositions antérieures à injecter et des systèmes solvants sont surmontés par la présente invention tout en fournissant un procédé commode et efficace de production d'un système 

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 solvant et un procédé de stabilisation de compositions pharmaceutiques à injecter. La présente invention a pour objet principal un système solvant approprié pour la production d'une composition pharmaceutique stabilisée et un procédé de production et de stabilisation d'une composition pharmaceutique. 



   Il a été découvert de manière surprenante que le paclitaxel réagit avec l'éthanol durant le stockage et que la décomposition du paclitaxel est catalysée par les anions carboxylate dans le solvant. L'abaissement de la concentration en carboxylate du solvant s'est avéré produire un effet stabilisant dans la composition pharmaceutique. La concentration inférieure en carboxylate prolonge la durée de conservation de la composition en réduisant la vitesse de décomposition de l'agent pharmaceutique et en réduisant la formation de sous-produits de décomposition. 



   Le système solvant a une teneur suffisamment faible en impuretés pour produire un effet stabilisant dans les compositions pharmaceutiques. La composition pharmaceutique obtenue produite par le procédé peut être utilisée pour préparer des compositions à injecter par dilution avec un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. La composition est suffisamment stable pour minimiser la dégradation du composé actif et réduire la perte de puissance durant le stockage. La composition diluée ne montre pas la formation de précipité si bien que l'agent actif pharmaceutiquement peut être stocké dans une forme facilement utilisable. 



   La composition pharmaceutique, dans les réalisations préférées, inclut au moins un composé pharmaceutique ayant une tendance à se dégrader durant le stockage, lorsque la réaction de composition est catalysée par des anions 

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 carboxylate. Les composés pharmaceutiquement préférés ont une activité antinéoplasique comme, par exemple, le paclitaxel vendu sous la marque déposée de Taxol. Les divers analogues et dérivés du Taxol peuvent aussi être utilisés. 



   Le Taxol est préparé comme un concentré à injecter contenant 6 mg/ml de paclitaxel à 50 : 50 en volume d'éthanol et d'huile de ricin polyoxyéthylée. L'huile de ricin polyoxyéthylée est vendue sous la marque déposée de Crémophor EL. Le paclitaxel est un composé actif isolé de l'écorce d'ifs du Pacifique. Récemment, on a trouvé que le paclitaxel est produit en petites quantités à partir d'un champignon trouvé dans l'écorce de ces ifs. Le paclitaxel est connu comme ayant une activité antinéoplasique. 



   Un autre composé, ayant une activité antinéoplasique, approprié pour l'utilisation dans l'invention est le téniposide. Le téniposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine ayant le nom chimique de   9- (4,   6-0-2-   thénylidène-B-D-glucopyranoside)   de   4'-déméthylépiodophyl-   lotoxine. Le téniposide et ses analogues sont disponibles dans le commerce et peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet américain No 3 524 844. 



   Un autre agent pharmaceutique approprié est la camptothécine ayant le nom chimique de 4-éthylhydroxy-lHpyrano [3',   4' :   6,   7]indolizino[1, 2-b]quinoléine-3,   14 (4H, 12H)-dione. La camptothécine est isolée du bois de tronc de l'arbre chinois et montre une activité antileucémique et antitumorale. 



   Les agents pharmaceutiques d'intérêt particulier sont ceux qui se dégradent et perdent leur activité durant le stockage. Le système solvant et le procédé de l'invention sont particulièrement avantageux pour l'utilisation avec 

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 des agents pharmaceutiques qui réagissent avec le solvant ou sont instables dans celui-ci. En particulier, les agents pharmaceutiques intéressants sont ceux qui ont une liaison chimique de type ester qui peut être clivée par un alcool en présence d'anions carboxylate. Plusieurs agents pharmaceutiques connus forment des précipités, quand ils sont dilués, après des périodes prolongées. Bien que les agents antinéoplasiques soient d'un intérêt particulier, d'autres agents pharmaceutiques, qui sont sujets à la dégradation durant le stockage, sont aussi appropriés.

   En variante, l'agent pharmaceutique peut, par exemple, être un antifongique ou un antibactérien. 



   Le paclitaxel est typiquement produit sous forme de concentré ou de solution dans un excipient adéquat pour l'injection à raison de 6 mg/ml. L'excipient est habituellement un mélange d'éthanol et de Crémophor EL en quantité de 50 : 50 en volume. Durant le stockage, l'activité du paclitaxel est réputée diminuer. Le paclitaxel répond à la formule I, que   1'HPLC   révèle se dégrader en baccatine III de formule II et chaîne latérale d'éthylester de formule III. 

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   Dans les réalisations préférées, le solvant est un mélange cosolvant d'au moins un solvant et d'un agent solubilisant. Les solvants préférés incluent les alcools tels que l'éthanol déshydraté et les polyols pharmaceutiquement acceptables tels que le polyéthylèneglycol. L'agent solubilisant, dans les réalisations préférées, est une huile de ricin polyoxyéthylée telle que celle vendue sous la marque déposée Crémophor EL par BASF. Le cosolvant, dans les réalisations préférées, contient environ 40% à 60% en volume d'huile de ricin polyoxyéthylée, le reste étant un alcool ou un polyol. Dans une réalisation particulièrement préférée de l'invention, le cosolvant contient en mélange environ 50 : 50 en volume d'alcool déshydraté et de Crémophor EL. 



   Le cosolvant de l'invention inclut de préférence un agent tensio-actif non ionique comme agent solubilisant, le Crémophor EL étant davantage préféré. Le Crémophor EL est un produit de condensation d'huile de ricin et d'environ 20 à 40 moles, et de préférence 30 à 35 moles, d'oxyde d'éthylène par mole d'huile de ricin. Le Crémophor EL peut être préparé par le procédé révélé dans le brevet américain Ne 3 070 499. Le Crémophor EL est aussi connu sous les noms communs de triricinoléate de polyoxyéthylèneglycérol et de ricinoléate de   glycérolpolyéthylèneglycol.   Les équivalents biologiques et chimiques ou les dérivés du Crémophor EL peuvent aussi être utilisés. 



   Dans des variantes de réalisation, l'agent tensioactif non ionique ou l'agent solubilisant peut inclure d'autres lipides modifiés par de   l'éthylèneoxyde,   des huiles de suif hydroxylées, du polysorbate 80, aussi connu sous le nom de Tween 80, de l'acide 12-hydroxystéarique polyéthoxylé, des esters d'acides gras de poly- 

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 oxyéthylènesorbitane, des esters de polyéthylèneglycol, des esters d'acides gras de polyéthylène, des copolymères séquencés d'éthylèneoxyde et de propylèneoxyde, des éthers d'alcools gras éthylés et des composés d'octylphénoxypoly- éthoxyéthanol. Ces agents solubilisants, non ioniques, peuvent être produits par des procédés bien connus dans ce domaine ou obtenus auprès de fournisseurs du commerce.

   La substance solubilisante peut inclure d'autres produits de condensation d'alkylèneoxyde, bien que les lipides modifiés par alkylèneoxyde soient généralement préférés. Des exemples d'agents solubilisants adéquats sont l'huile de ricin PEG 400 et PEG 40. 



   La teneur en anions carboxylate du solvant peut être abaissée par plusieurs procédés. Dans une première réalisation de la présente invention, le Crémophor EL ou un autre solvant est amené à traverser une colonne chromatographique standard d'oxyde d'aluminium. L'oxyde d'aluminium adsorbe les anions carboxylate de même que d'autres impuretés, pour réduire la teneur en anions carboxylate du solvant. 



   Dans une variante de réalisation de l'invention, le solvant est traité par addition d'un acide dans une quantité stabilisante pour réduire la teneur en anions carboxylate à un niveau suffisamment bas pour empêcher en substance la dégradation catalysée du composé pharmaceutique. L'acide peut être ajouté au solvant avant ou après le mélange avec le composé pharmaceutique. En général, des acides minéraux tels que, par exemple,   HC1,   HBr, HF, HI,   H2S04   et HN03 sont utilisés. En variante, des acides organiques tels que l'acide acétique peuvent être utilisés. Les acides organiques sont en général moins préférés parce qu'ils peuvent fournir une source d'anions carboxylate qui inhibe l'effet stabilisant du traitement acide.

   L'acide est de préférence ajouté dans des quantités telles qu'il 

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 fournit 5, 6 x 10-6 à 8, 4 X 10-6 grammes de H par ml de solvant. La stabilisation effective de la composition est obtenue par une addition d'acide qui fournit environ 7,0 x   10-6   grammes de H+ par ml. L'acide est ajouté pour abaisser la teneur en anions carboxylate à moins de ou à environ 0,6 x   10-6   équivalents-grammes d'anions carboxylate par ml de solvant. 



   Des solutions de Taxol contenant 0,6 X   10-6   équivalents-grammes d'anions carboxylate montrent 94% de paclitaxel restant après stockage à   50 C   pendant 28 jours. 1,0 équivalent-gramme d'anions est neutralisé par 1,0 gramme de H+ par équivalent. 



   La quantité d'acide ajoutée au solvant dépendra de la quantité d'agent tensio-actif non ionique dans le système cosolvant et du type de tensio-actif. Les tensio-actifs non ioniques, qui, selon leur procédé de préparation, contiennent intrinsèquement des quantités plus grandes d'impuretés d'anions carboxylate, réclament typiquement de plus grandes quantités d'acide pour abaisser la teneur en anions carboxylate. 



   Dans d'autres réalisations, le solvant peut être traité avec d'autres réactifs qui sont capables d'abaisser la concentration de la solution en anions carboxylate. Par exemple, des sels insolubles de carboxylate ou de dérivés de carboxylate peuvent être formés. On préfère en général éliminer les anions carboxylate en utilisant un réactif qui ne forme pas de précipité dans la composition. L'addition d'un acide minéral fort est en général préférée parce que les acides minéraux et les acides carboxyliques obtenus sont toxiques et facilement solubilisés dans le solvant. 



  Quand les anions carboxylate sont amenés à réagir de manière à former un précipité insoluble, le précipité doit 

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 être séparé de la composition avant l'administration de la composition à un patient. 



   Les exemples suivants non limitatifs sont destinés à décrire les réalisations préférées de la présente invention. L'homme de métier reconnaîtra que les nombreuses réalisations de la présente invention peuvent être mises en oeuvre pour obtenir l'effet stabilisant. 



  EXEMPLE 1. 



   Cet exemple analyse les propriétés du Taxol et du paclitaxel dans une solution d'éthanol et de Crémophor EL. 



  Le Taxol obtenu contient 6 mg/ml de paclitaxel dans un mélange 50 : 50 en volume de Crémophor EL et d'éthanol déshydraté. Un premier groupe d'échantillons 1-4 a été préparé en utilisant différents lots de Crémophor EL traité et un second groupe d'échantillons 5-7 a été préparé en utilisant différents lots de Crémophor EL du commerce, non traités. Le Crémophor EL traité a été préparé en faisant passer 100 kg de Crémophor EL à travers une colonne chromatographique standard contenant 19,5 kg d'oxyde d'aluminium vendu sous la marque déposée CAMAG. En vue de comprendre la cause de l'instabilité du Taxol dans le Crémophor EL non traité, chaque échantillon a été analysé en observant le taux d'humidité selon Karl-Fischer, le taux d'ion potassium, l'indice d'acide, et l'indice de peroxyde.

   Les résultats de ces observations sont présentés dans le tableau 1. 

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  TABLEAU 1 
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<tb> 
<tb> Type <SEP> de <SEP> Echan-% <SEP> Taux <SEP> de <SEP> Indice <SEP> Indice
<tb> crémo-tillon <SEP> humi-K <SEP> (ppm) <SEP> d'acide <SEP> de
<tb> phor <SEP> EL <SEP> No <SEP> dité <SEP> peroxyde
<tb> KF
<tb> Traité <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> < 1 <SEP> 0,2 <SEP> 8
<tb> 2 <SEP> 0,3 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 8
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> 0,2 <SEP> 9
<tb> 4 <SEP> 0,8 <SEP> 4 <SEP> 0,3 <SEP> 3
<tb> Non <SEP> 5 <SEP> 2,7 <SEP> 463 <SEP> 3,4 <SEP> 18
<tb> traité
<tb> 6 <SEP> 2,6 <SEP> 482 <SEP> 1,6 <SEP> nd
<tb> 7 <SEP> 2,6 <SEP> nd <SEP> 1,4 <SEP> 15
<tb> 
 nd = non déterminé 
Les données du tableau 1 montrent l'uniformité du taux d'humidité, du taux de potassium (K), de l'indice d'acide et de l'indice de peroxyde entre les lots de Crémophor EL traité utilisés dans les exemples 1-4.

   Les données suivantes montrent l'uniformité des taux d'humidité plus élevés, des taux de potassium, les indices d'acide et des indices de peroxyde pour le Crémophor EL non traité. 



  EXEMPLE 2. 



   Cet exemple est destiné à démontrer l'instabilité du Taxol et du paclitaxel dans un cosolvant contenant du Crémophor EL et à déterminer la nature des produits de décomposition. De manière spécifique, cet exemple est mené pour déterminer si des taux élevés d'humidité, de potassium, d'indice d'acide et d'indice de peroxyde du Crémophor EL non traité, comme déterminés dans l'exemple 1, sont liés à la vitesse de décomposition et de perte de puissance 

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 du Taxol. 



   Les exemples 8-21 ont été préparés en dissolvant 6 mg/ml de paclitaxel dans un mélange 50 : 50 v/v de Crémophor EL traité et d'éthanol déshydraté. Le Crémophor EL des échantillons 8-21 a été traité comme décrit ci-dessus dans l'exemple 1. L'échantillon 22 a été préparé comme un échantillon de contrôle à partir de Crémophor EL non traité dans un mélange 50 : 50 v/v avec du paclitaxel dans une quantité de 6 mg/ml. Chacun des échantillons 8-20 a été mélangé avec les composants listés dans les tableaux 2 et III. Des aliquotes de trois ml des échantillons tests sont placés dans des flacons en verre flint de type I de 6 cc. 



  Les flacons ont été fermés avec des bouchons recouverts de téflon West 4455/45, scellés et stockés pendant quatre semaines à   50 C,   et ensuite analysés par HPLC quant aux concentrations de Taxol. Les paramètres de contrôle de   1'HPLC   sont les suivants : - Colonne : Jones Cyano RP   5,   25cm x 4,6mm ID - Longueur d'onde de détection : 227 nm - Phase mobile : 35% acétonitrile : 65% tampon acétate 20mM (pH4)   - Vitesse d'élution   : 1,5 ml/min - Diluant : phase mobile - Concentration de l'échantillon : 0,05 mg/ml - Volume d'injection : 20 microlitres - Temps de rétention : Taxol 10,5 minutes 
La valeur du pH pour chacun des échantillons a été notée suivant une dilution 1 : 10 avec de l'eau.

   L'indice de peroxyde (procédé EP), l'indice d'acide (procédé USP), le taux d'humidité et les taux de potassium ont été déterminés comme indiqués dans les tableaux 2 et 3. 

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 TABLEAU 2 
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<tb> 
<tb> Echan-Composant <SEP> % <SEP> pHa <SEP> Après <SEP> stockage
<tb> tillon <SEP> ajouté <SEP> d'humi- <SEP> initial <SEP> 28 <SEP> jours <SEP> à
<tb> No <SEP> dite <SEP> KF <SEP> 50 C
<tb> % <SEP> pHa
<tb> Taxol
<tb> restant
<tb> 8b <SEP> solution <SEP> 5,5 <SEP> 4,6 <SEP> 94,9 <SEP> 3,6
<tb> H., <SEP> O., <SEP> 4%
<tb> 9c <SEP> solution <SEP> 9,6 <SEP> 4,6 <SEP> 96,8 <SEP> 3,5
<tb> H2O2 <SEP> 10%
<tb> 10d <SEP> eau <SEP> 4% <SEP> 5,8 <SEP> 5,0 <SEP> 94,5 <SEP> 4,2
<tb> 11e <SEP> acide <SEP> 2,6 <SEP> 3,8 <SEP> 94,1 <SEP> 4,1
<tb> acétique
<tb> (1,5
<tb> mg/ml)
<tb> 12f <SEP> aucun <SEP> 2,6 <SEP> 4,4 <SEP> 95,5 <SEP> 4,5
<tb> (contr.)

  
<tb> 
 a = suivant la dilution 1 : 10 avec de l'eau à injecter b = indice de peroxyde = 232 c = indice de peroxyde = 652 d = indice de peroxyde = 14 e = indice d'acide = 1,2 f = indice d'acide = 0,5, indice de peroxyde = 4 

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 TABLEAU 3 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> Echan-Composant <SEP> Taux <SEP> pH <SEP> Après <SEP> stockage <SEP> 28
<tb> tillon <SEP> ajouté <SEP> Ka <SEP> initial <SEP> jours <SEP> à <SEP> 50'C
<tb> N  <SEP> (ppm) <SEP> % <SEP> Taxol <SEP> pHa
<tb> restant
<tb> 13 <SEP> CH3COOK <SEP> 530 <SEP> 5,6 <SEP> 19,3 <SEP> 5,1
<tb> 0,126%
<tb> p/vol
<tb> 14 <SEP> KC1 <SEP> 551 <SEP> 6,0 <SEP> 98,8 <SEP> 4,7
<tb> 0,104%
<tb> p/vol
<tb> 15 <SEP> NaCl <SEP> 4 <SEP> 6,3 <SEP> 96,8 <SEP> 4,9
<tb> 0,125%
<tb> p/vol
<tb> 16 <SEP> CH3COONH2 <SEP> 4 <SEP> 5,8 <SEP> 63,7 <SEP> 4,7
<tb> 0,10%
<tb> p/vol
<tb> 17 <SEP> CH3COONa <SEP> 2 <SEP> 6,1 <SEP> 5,

  8 <SEP> 5,5
<tb> 0,104%
<tb> p/vol
<tb> 18 <SEP> CH3CH2COOK <SEP> 468 <SEP> 5,4 <SEP> 15,2 <SEP> 5,1
<tb> 0,144%
<tb> p/vol
<tb> 19 <SEP> ac. <SEP> 5 <SEP> 6,4 <SEP> 99,5 <SEP> 5,4
<tb> linolélaidique
<tb> (LA) <SEP> 0,2%
<tb> p/vol
<tb> 20 <SEP> sel <SEP> K <SEP> de <SEP> 150 <SEP> 6,3 <SEP> 52,8 <SEP> 6,2
<tb> LA <SEP> 0, <SEP> 228%
<tb> p/vol
<tb> 21 <SEP> aucun <SEP> < 2 <SEP> 4,4 <SEP> 95,5 <SEP> 4,5
<tb> (contr.)
<tb> 22 <SEP> préparé <SEP> 240 <SEP> 4,6 <SEP> 86,5 <SEP> 4,8
<tb> avec
<tb> Crémophor <SEP> EL
<tb> non
<tb> traité
<tb> 
 a = suivant la dilution 1 : 10 avec de l'eau à injecter 

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Comme montré dans le tableau 2, la stabilité du Taxol en solution dans un mélange 50 :

   50 d'éthanol déshydraté et de Crémophor EL   n'est   pas affectée par l'addition de peroxyde d'hydrogène, d'eau, ou d'acide acétique, démontrant en cela que l'instabilité du Taxol n'est pas liée à l'indice de peroxyde, au taux d'humidité ou à l'indice d'acide du Crémophor EL. Chacun des échantillons 8-11 montre une perte comparable de la puissance du Taxol sans tenir compte du réactif ajouté. Dans chacun des échantillons 8-11, le pourcentage de Taxol restant reflète la quantité de paclitaxel dans les échantillons allant de 94, 1% à 96,8% comparé à 95, 5% de l'échantillon de contrôle 12. 



   L'échantillon 13 du tableau 3, contenant de l'acétate de potassium, se révèle moins stable que l'échantillon de contrôle 21 qui ne contenait pas de composant ajouté. 



  L'échantillon 14, contenant du chlorure de potassium, se révèle comparable à l'échantillon de contrôle 21. Ces données suggèrent que la stabilité du Taxol n'est pas affectée par la présence d'ions potassium mais plutôt au contraire par la forme anionique des acides carboxyliques. 



  L'échantillon 13, contenant de l'acétate de potassium, l'échantillon 16, contenant de l'acétate d'ammonium, l'échantillon 17, contenant de l'acétate de sodium, l'échantillon 18, contenant du propionate de potassium et l'échantillon 20, contenant du linolélaidate de potassium sont tous moins stables que l'échantillon de contrôle 22. 



  Cependant, la stabilité de   l'échantillon   11, contenant de l'acide acétique, et de l'échantillon 19, contenant de l'acide linolélaidique, est comparable à celle de   l'échan-   tillon de contrôle 22, indiquant que les acides carboxyliques dans leur forme non ionisée n'affectent pas la stabilité du Taxol. L'échantillon 22, contenant du Crémophor EL non traité, apparaît aussi moins stable que   l'é-   

 <Desc/Clms Page number 19> 

 chantillon de contrôle 21, contenant du Crémophor EL traité.   L'HPLC   de chacun des échantillons indiquait que les produits de dégradation étaient de la baccatine III et l'ethylester de la chaîne latérale du Taxol. 



  EXEMPLE 3. 



   Cet exemple démontre l'effet stabilisant des acides ajoutés aux échantillons de Taxol contenant du Crémophor EL non traité. Les échantillons dans cet exemple ont été préparés à partir de Taxol contenant 6 mg/ml de paclitaxel dans un mélange 50 : 50 vol/vol d'éthanol déshydraté et de Crémophor EL de commerce non traité. Comme indiqué dans le tableau 4, les échantillons 23-28 ont été mélangés avec de   l'HCl,   l'échantillon 29 a été mélangé avec de l'acide acétique et l'échantillon 30 a été mélangé avec de l'acide nitrique. L'échantillon 31 était   l'échantillon   de contrôle ne contenant pas d'acide ajouté. L'échantillon 32 contenant de l'acide acétique et l'échantillon de contrôle 33 ne contenant pas d'acide ajouté ont aussi été préparés à partir de Crémophor EL non traité.

   Les échantillons ont été séparés en aliquotes de 3 ml et placés dans des flacons en verre flint de Type 1 de 5 cc et bouchés avec des fermetures enduites de fluorésine Daikyo &num;713. Les flacons ont été stockés à   500C   pendant 56 jours et analysés par HPLC quant aux concentrations en paclitaxel (Taxol).

   Les paramètres de 1'HPLC sont les suivants : - Colonne : Jones Cyano RP   5,   25cm x 4,6mm ID - Longueur d'onde de détection : 227 nm - Phase mobile : 35% acétonitrile : 65% tampon acétate 20mM (pH4)   - Vitesse d'élution   : 1,5 ml/minute - Diluant : phase mobile - Concentration de l'échantillon : 0,05 mg/ml - Volume d'injection : 20 microlitres - Temps de rétention : paclitaxel 10,5 minutes 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
Les données dans le tableau 4 démontrent que l'effet stabilisant de l'acide augmente avec des quantités croissantes d'acide. Ces résultats concordent avec le fait que la dégradation du Taxol est due à la présence d'anions carboxylate plutôt qu'à l'acide.

   Les données démontrent en outre que les acides minéraux tels que HC1 et HN03 sont de meilleurs agents stabilisants avec plus de 97% de Taxol restant après 56 jours quand l'acide est ajouté dans des quantités qui fournissent 5,6 x   10-6   à 8,4 X   10-6   grammes de H+ par ml. Les acides minéraux montraient un effet stabilisant plus grand que l'acide acétique même quand l'acide acétique était ajouté à un taux plus élevé de 70 x   10-6   grammes de H+ par ml. Ces résultats sont dus à la force acide des acides minéraux par comparaison aux acides organiques pour neutraliser les anions carboxylate. De plus, l'acide acétique en tant que source d'anions carboxylate peut contribuer à une certaine dégradation du paclitaxel.

   La quantité de paclitaxel restant dans les échantillons 26 et 30, supérieure à 100%, est due aux variations analytiques dans les mesures. 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 TABLEAU 4 
 EMI21.2 
 
<tb> 
<tb> Injection <SEP> Acide <SEP> pHc <SEP> Après <SEP> stockage <SEP> 56
<tb> de <SEP> Taxol <SEP> ajouté <SEP> initial <SEP> jours <SEP> à <SEP> 50 C
<tb> Echan- <SEP> (gaz <SEP> de <SEP> H+
<tb> tillon <SEP> No <SEP> ajouté <SEP> % <SEP> paclita- <SEP> pHc
<tb> par <SEP> ml) <SEP> xel
<tb> restant
<tb> 23a <SEP> HCL <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 62,8 <SEP> 4,5
<tb> (3, <SEP> 5x10-6
<tb> 24a <SEP> HCl <SEP> 3,9 <SEP> 98,1 <SEP> 3,8
<tb> (5, <SEP> 6x10-6)
<tb> 25a <SEP> HCl <SEP> 3,8 <SEP> 97,9 <SEP> 3,8
<tb> (6, <SEP> 3x10-6)
<tb> 26a <SEP> HCl <SEP> 3,8 <SEP> 100,9 <SEP> 3,6
<tb> (7, <SEP> 0X10)
<tb> 27a <SEP> HCl <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 99,3 <SEP> 3,6
<tb> (7,

   <SEP> 7x10-6
<tb> 28a <SEP> Hcl <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 99,1 <SEP> 3,6
<tb> (8, <SEP> 4X10-Ó)
<tb> 298 <SEP> CH3COOH <SEP> 4,4 <SEP> 69,5 <SEP> 4,5
<tb> (7, <SEP> 0x10-6)
<tb> 30a <SEP> HN03 <SEP> 3,7 <SEP> 100,4 <SEP> 3,8
<tb> (7,0x10-6)
<tb> 21a <SEP> contrôle <SEP> 5,5 <SEP> 49,0 <SEP> 5,0
<tb> (pas
<tb> d'acide
<tb> ajouté)
<tb> 32b <SEP> CH3COOH <SEP> 3,7 <SEP> 87,8 <SEP> 3,7
<tb> (70x10-6)
<tb> 33b <SEP> Contrôle <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 22,6 <SEP> 5,5
<tb> (pas
<tb> d'acide
<tb> ajouté)
<tb> 
 a = le Crémophor EL non traité, BASF lot No 98-2384, est utilisé dans ces solutions b = le Crémophor EL non traité, BASF lot NO 14-1213, est utilisé dans ces solutions c = suivant la dilution 1 :

   10 avec de l'eau à injecter 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
Les échantillons 34A, 34B, 35A, 35B, 36A et 36B comme montrés dans le tableau 5 ont été préparés en utilisant différents lots de Crémophor EL pour montrer l'uniformité de l'effet stabilisant des acides minéraux. Chaque échantillon a été préparé avec 6 mg/ml de paclitaxel dans un mélange 50 : 50 d'éthanol déshydraté et de Crémophor EL non traité. Les échantillons 34A, 35A et 36A ont été préparés à la manière des échantillons 23-28 et contiennent de l'HCl dans une quantité telle qu'elle fournit 7,0 x   10-6   de H+ par ml. Les échantillons 34B, 35B et 36B ne contenaient pas d'acide ajouté.

   Les échantillons sont stockés dans des flacons fermés pendant 56 jours à   500C.   La quantité de paclitaxel restante est déterminée par HPLC comme montré dans le tableau 5. 



   TABLEAU 5 
 EMI22.1 
 1. 
 EMI22.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Crémo-Acide <SEP> pHa <SEP> Après <SEP> stockage <SEP> 56
<tb> phor <SEP> EL, <SEP> ajouté <SEP> jours <SEP> à <SEP> 50 C
<tb> lot <SEP> non <SEP> piia
<tb> traité <SEP> No <SEP> paclitaxel
<tb> restant
<tb> 34A <SEP> HCl <SEP> 4,0 <SEP> 98,4 <SEP> 3,9
<tb> 34B <SEP> contrôleb <SEP> 6,1 <SEP> 25,0 <SEP> 5,4
<tb> 35A <SEP> HCl <SEP> 3,9 <SEP> 97,8 <SEP> 4,0
<tb> 35B <SEP> contrÏleb <SEP> 6,3 <SEP> 22,6 <SEP> 5,5
<tb> 36A <SEP> HCl <SEP> 3,8 <SEP> 100,9 <SEP> 3,6
<tb> 36B <SEP> contrôleb <SEP> 5,5 <SEP> 49,0 <SEP> 5,0
<tb> 
 a = suivant la dilution 1 :

   10 avec de lteau à injecter b = pas d'acide ajouté dans les solutions de contrôle 
Les données du tableau 5 démontrent l'uniformité de l'effet stabilisant des acides minéraux avec plus de 97% de paclitaxel restant après 56 jours comparé à moins de 50% 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 restant dans les échantillons de contrôle. 



   Les données des exemples 2 et 3 démontrent l'effet stabilisant du traitement du Crémophor EL par contact avec l'oxyde d'aluminium ou le traitement avec un acide pour réduire la teneur en carboxylate du solvant. L'homme de métier appréciera que le procédé de réduction du taux d'anions carboxylate peut être utilisé avec d'autres solvants et solubilisants. Le Taxol se révèle, dans la réalisation préférée de la présente invention qui a été décrite, comme montrant une durée de conservation prolongée par l'effet stabilisant des acides et la réduction de la teneur en anions carboxylate. Dans d'autres réalisations de la présente invention, d'autres agents bioactifs sensibles à la dégradation des anions carboxylate peuvent être utilisés.

Claims

EMI24.1

R E V E N D I C A T I O N S REVENDICATIONS 1.-Solvant comprenant un produit de condensation d'alkylèneoxyde, ledit solvant ayant une teneur en anions carboxylate suffisamment faible pour empêcher en substance la décomposition d'un agent pharmaceutique.
2.-Solvant selon la revendication 1, dans lequel ladite teneur en anions carboxylate dudit solvant est inférieure ou égale à 0,6 x 10-6 équivalents-grammes d'anion carboxylate par ml.
3.-Solvant selon la revendication 1, dans lequel ledit produit de condensation est un produit de condensation dudit alkylèneoxyde et d'un lipide.
4.-Solvant selon la revendication 3, dans lequel ledit produit de condensation est de l'huile de ricin polyoxyéthylée.
5.-Solvant selon la revendication 3, dans lequel ledit solvant est l'acide 12-hydroxystéarique polyéthoxylé.
6.-Solvant selon la revendication 1, dans lequel ledit solvant comprend de plus un alcool.
7.-Solvant selon la revendication 6, dans lequel ledit alcool est choisi parmi le groupe constitué de EMI24.2 l'ethanol et du polyéthylèneglycol.
8.-Composition stabilisée comprenant - au moins un composé pharmaceutique ; et - un solvant capable de disperser ou de solubiliser ledit composé pharmaceutique, ledit solvant comprenant une quantité efficace d'un agent solubilisant ayant une teneur <Desc/Clms Page number 25> en anions carboxylate suffisamment faible pour empêcher la dégradation catalysée dudit composé pharmaceutique.
9.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit agent solubilisant est un lipide modifié par un alkylèneoxyde.
10.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit solvant est un mélange d'un alcool et d'huile de ricin polyoxyéthylée.
11. - composition selon la revendication 10, dans laquelle ledit solvant est un mélange d'alcool éthylique et de ladite huile de ricin polyoxyéthylée dans une proportion d'environ 50 : 50 en volume.
12.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit composé pharmaceutique est un composé antinéoplasique choisi parmi le groupe constitué du téniposide, du paclitaxel, de la camptothécine et des dérivés de ceux-ci.
13.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit composé pharmaceutique est un composé antinéoplasique choisi parmi le groupe constitué du paclitaxel, de la camptothécine et des dérivés de ceux-ci.
14.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit composé pharmaceutique est un composé susceptible de dégradation en présence d'anions carboxylate.
15.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit solvant a une teneur en anions carboxylate d'environ 0,6 x 10-6 équivalents-grammes d'anions carboxylate par ml de solvant.
16.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit solvant contient une quantité efficace d'un acide pour maintenir une teneur en anions carboxylate <Desc/Clms Page number 26> inférieure ou égale à environ 0, 6 x 10-6 équivalents-grammes d'anions carboxylate par ml de solvant.
17.-Composition selon la revendication 16, dans laquelle ledit acide est un acide minéral.
18.-Composition selon la revendication 16, dans laquelle ledit acide est choisi parmi le groupe constitué de HCl, HBr, HI, HF, H2S04 et HNOg.
19.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit agent solubilisant est un produit de condensation d'huile de ricin polyoxyéthylée et de 20 à 40 moles d'éthylèneoxyde par mole d'huile de ricin.
20.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit solvant contient en outre un acide minéral dans une quantité qui fournit environ 5,6 x 10-6 à 8,4 x 10-6 grammes de Ho par ml de solvant.
21.-Composition selon la revendication 8, dans laquelle ledit agent solubilisant est choisi parmi le groupe constitué de lipides polyoxyéthylés, de l'acide 12-hydroxystéarique polyoxyéthylé et du polyéthylèneglycol.
22.-Procédé de préparation d'une composition stabilisée comprenant : - la préparation d'un solvant contenant une huile de ricin polyoxyéthylée et le traitement dudit solvant pour réduire la teneur en anions carboxylate, et - la dispersion d'un composé antinéoplasique dans ledit solvant, ledit solvant ayant une teneur en anions carboxylate suffisamment faible pour empêcher la dégradation catalysée dudit composé antinéoplasique. <Desc/Clms Page number 27>
23.-Procédé selon la revendication 22, dans lequel ledit solvant contient un alcool choisi parmi le groupe constitué de l'éthanol et du polyéthylèneglycol.
24,-Procédé selon la revendication 22, dans lequel ledit solvant est un mélange d'éthanol et de ladite huile de ricin polyoxyéthylée dans une proportion d'environ 50 : 50 en volume.
25.-Procédé selon la revendication 22, dans lequel ledit composé antinéoplasique est choisi parmi le groupe constitué du téniposide, du paclitaxel, de la camptothécine et des dérivés de ceux-ci.
26.-Procédé selon la revendication 22, dans lequel ledit composé antinéoplasique est choisi parmi le groupe constitué du paclitaxel, de la camptothécine et des dérivés de ceux-ci.
27.-Procédé selon la revendication 22, dans lequel ladite étape de traitement comprend la mise en contact de ladite huile de ricin polyoxyéthylée avec de l'oxyde d'aluminium pour réduire la teneur en anions carboxylate du solvant.
28.-Procédé selon la revendication 22, dans lequel ledit solvant a une teneur en anions carboxylate de moins d'environ 0, 6 x 10-6 équivalents-grammes par ml de solvant.
29.-Procédé selon la revendication 22, dans lequel ladite étape de traitement comprend l'addition d'un acide dans une quantité qui fournit au moins 5,6 x 10-6 grammes de H+ par ml dudit solvant.
30.-Procédé selon la revendication 22, dans lequel ladite étape de traitement comprend l'addition d'un acide dans une quantité pour fournir environ 5,6 x 10-6 à 8,4 X 10-6 grammes de H+ par ml de solvant.
31.-Procédé selon la revendication 30, dans lequel <Desc/Clms Page number 28> ledit acide est un acide minéral.
32.-Procédé selon la revendication 30, dans lequel ledit acide est choisi parmi le groupe constitué de HC1, HBr, HF, HI, HSO, HNO et l'acide acétique.
33.-Procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique contenant un produit de condensation d'un alkylèneoxyde et d'au moins un agent pharmaceutique susceptible d'être dégradé en présence d'anions carboxylate, ledit procédé comprenant la purification de ladite composition pour réduire la teneur en anions carboxylate à une quantité suffisante pour empêcher en substance la dégradation catalysée dudit agent pharmaceutique.
34.-Procédé selon la revendication 33, dans lequel ladite composition pharmaceutique comprend de l'éthanol et de l'huile de ricin polyoxyéthylée dans une quantité d'environ 50 : 50 en volume.
35.-Procédé selon la revendication 33, dans lequel ledit agent pharmaceutique est choisi parmi le groupe constitué du paclitaxel, du téniposide, de la camptothécine et des dérivés de ceux-ci.
36.-Procédé selon la revendication 33, dans lequel ledit agent pharmaceutique est choisi parmi le groupe constitué du paclitaxel, de la camptothécine et des dérivés de ceux-ci.
37.-Procédé selon la revendication 33, dans lequel ladite étape de purification comprend l'addition d'un acide à ladite huile de ricin polyoxyéthylée dans une quantité qui réduit la quantité d'anions carboxylate pour empêcher la dégradation dudit agent pharmaceutique.
38. - Procédé selon la revendication 37, dans lequel ledit acide est ajouté dans une quantité qui fournit environ 5,6 x 10-6 à 8,4 x 10-6 grammes de Ho par ml de <Desc/Clms Page number 29> ladite composition pharmaceutique.
39.-Procédé selon la revendication 37, dans lequel ladite purification abaisse ladite teneur en anions carboxylate à moins d'environ 0,6 x 10-6 équivalents-grammes d'anion carboxylate par ml de ladite composition pharmaceutique.
40.-Procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique contenant un agent pharmaceutique choisi parmi le groupe constitué du paclitaxel, du téniposide, de la camptothécine et de leurs dérivés, et un solvant contenant de l'éthanol et une quantité solubilisante d'au moins un agent solubilisant, ledit procédé comprenant : le traitement dudit solvant pour réduire la teneur en anions carboxylate à un niveau suffisamment faible pour empêcher en substance la dégradation dudit agent pharmaceutique.
41.-Procédé de stabilisation d'une composition pharmaceutique contenant un agent pharmaceutique choisi parmi le groupe constitué du paclitaxel de la camptothécine et de leurs dérivés, et un solvant contenant de l'éthanol et une quantité solubilisante d'au moins un agent solubilisant, ledit procédé comprenant : le traitement dudit solvant pour réduire la teneur en anions carboxylate à un niveau suffisamment faible pour empêcher en substance la dégradation dudit agent pharmaceutique.
42.-Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 et 41, selon lequel ledit agent solubilisant est choisi parmi le groupe constitué des lipides polyoxyéthylés, de l'acide 12-hydrostéarique polyéthoxylé et du polyéthylèneglycol.
43.-Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 et 41, dans lequel ledit agent solubilisant est une huile de ricin polyoxyéthylée. <Desc/Clms Page number 30>
44.-Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 et 41, dans lequel ladite huile de ricin polyoxyéthylée est le produit de condensation d'huile de ricin et d'environ 20 à 40 moles d'éthylèneoxyde par mole d'huile de ricin.
45.-Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 et 41, dans lequel ladite étape de traitement comprend le mélange dudit solvant avec un acide, ledit acide étant présent dans une quantité qui fournit 5,6 x 10-6 à 8,4 x 10-6 grammes de H+ par ml de composition pharmaceutique.
46.-Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 et 41 dans lequel ladite étape de traitement comprend la mise en contact dudit solvant avec de l'oxyde d'aluminium pour réduire la teneur en anions carboxylate pour empêcher la dégradation dudit agent pharmaceutique.
47.-Composition suivant la revendication 8 comprenant du paclitaxel ou ses dérivés du cremophor purifié et de l'éthanol.
48.-Composition suivant la revendication 8 comprenant de la camptothécine ou ses dérivés, du crémophor purifié et de l'éthanol.
49.-Procédé suivant l'une quelconque des revendications 22 à 32 dans lequel du paclitaxel ou un dérivé de celui-ci est dispersé dans du crémophor purifié et de l'éthanol.
50.-Procédé suivant revendications 22 à 32, dans lequel de la camptothécine ou un de ses dérivés est dispersée dans du crémophor purifié et de l'éthanol.
51.-Procédé suivant l'une quelconque des revendications 33 à 39, dans lequel la composition pharmaceutique contient du paclitaxel ou un de ses dérivés, du crémophor purifié et de l'éthanol.
52.-Procédé suivant les revendications 33 à 39, dans lequel la composition pharmaceutique contient de la camptothécine ou un de ses dérivés, du crémophor purifié et <Desc/Clms Page number 31> de l'éthanol.
53.-Procédé selon la revendication 40, dans lequel l'agent pharmaceutique est le paclitaxel ou un de ses dérivés, le solvant est l'methanol et l'agent solubilisant est du crémophor purifié.
54.-Procédé selon la revendication 40, dans lequel l'agent pharmaceutique est la camptothécine ou un de ses dérivés, le solvant est l'éthanol et l'agent solubilisant est du crémophor purifié.