TW400326B - Process for the preparation of 2, 6-pyridinedicarboxylic acid esters - Google Patents

Description

A7 —___B7__ 五、發明説明（1·) 本發明係關於一種製備2,6-毗啶二羧酸酯之方法，其 係鹵化欢淀和一氧化碳及存在於一種驗和一種催化劑中的 醇反應而得。 2.6- 毗啶二羧酸酯是重要的中間體，例如用來製備抗發 炎作用的化合物（JP-A 93/143 799)。 2.6- 畎啶二羧酸酯可依本發明來製備，其一般分子結構 式如下：

R1 OOC/^n/^COOR1 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印« 其中，R1係一至六個碳原子的烷基族、三至六個碳原子的 環燒基族、芳基族或芳燒基族，R2和R3係互相獨立的氫或 氯’ R4係氫、一至六個碳原子的燒基族、一至六個破原子 的燒氧基族或氣。 製備2,6-此淀二叛酸酯之習知方法是以將2,6-二甲基 说淀直接化學乳化為根據（I.Iovel，M.Shymanska，Synth. Commun. 1992, 22, 2691; G.Wang, D.E. Bergstrom, Synlett 1992,422; BE-A 872 394, SU-A 568 642)。雖然在一些個案 中達到高產率’但是因為使用昂貴和/或有毒的試劑而使 得這些方法處於不利的地位。習知有一種使用鎳催化劑， 將2,6-二氯此咬幾基化來製備2,6-欢咬二羧酸酯之方法(w〇 93/18005)。 此方法的一個缺點是’反應要在高壓中才能進行，而 且吡啶羧酸酯的產率有限’並形成一高比例單叛基化的副 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 五、發明説明（2·) 產物。 因此’本發明之目的係為了提供一經濟之方法，其始 於由化祕，可以高產率製備—般分子結構式τ的2錢 啶二羧酸酯。 根據本發明’此目的可根據中請專利第i項所述 之方法來達成。在此方法中，_化錢的_般分子結構式 如下：

II 7 裝 I . · · (诗先閲讀背面之注意事項再^^本頁 其中’ R2、R3和R4料上述之意義而χ為氣或溪，和一氧 化碳及一般分子結構式如下的醇一起反應：

R1~0H m 其中，R1具有上述之意義，此醇存在於一種鹼和一種鈀錯 合物中，使用一般分子結構式如下的雙-二苯基膦： R6 P7 訂 經漓部中央標隼局员工消費合作社印製

P——Q-P

IV 其中，Q係三至六個碳原子的烷二基族，或含有環戊二烯 基族的1，Γ-二茂鐵二基族，此環戊二烯基族可選擇性地以 一至四個碳原子的烷基族或芳基族取代，R5到R8係互相獨 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS) Μ规格（2丨〇X297公釐） -6- 經湳部中央標準局貝工消费合作社印« A7 B7 五、發明説明（3·) 立的氫、一至四個碳原子的烷基、一至四個碳原子的烷氧 基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟、芳基、芳氧基、 氰基或二燒基胺基。 R1係一個具有一至六個碳原子的直鏈或支鏈的烷基 族、一個具有三至六個碳原子的環烷基族、一個芳基族或 一個芳烷基族。 特別提及的有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、叔-丁基、戊基及其異構物以及己基及其異構物、環 丙基、環丁基、環戊基以及環己基。芳基族在此特別被確 知為早環或多環系統之意，例如苯基、蔡基、聯苯基、葱 基。這些可有一個或多個相同或不同的取代基，例如碳數 較低的烷基族如甲基、南化烷基族如三氟甲基、碳數較低 的烷氧基族如甲氧基，或碳數比較低的烷硫基族或烷硫醯 基族如甲硫基或乙硫醯基。被取代的苯基在此及在下文中 特別被確知為氟苯基、甲氧苯基、甲苯基或三氟甲基苯基 之意，這些取代基喜好在對位的位置。 因此，芳烷基被確知為較低碳數的烷基之意，特別是 一至六個碳原子的燒基，由其取代上述所定義之芳基族中 的一個氫原子而形成，亦即，例如苯甲基或苯乙基。 R1偏好之意義為甲基、乙基、丁基或環己基。 R2和R3係相互獨立，其意義為氫和氣。 R2和R3偏好者為氮》R4係氮、一個具有一至六個碳原 子的直鏈或支鏈的烷基族，或一個具有一至六個碳原子的 直鏈或支鏈的烷氧基族或氟。特別提及的有甲基、乙基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*i格（210X297公釐） -7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Jse 丁 經濟部中央標準局負工消费合作社印策 Α7 Β7 五、發明説明（4.) 丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基及其異構物 以及己基及其異構物、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、異丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基及其異構物以 及己氧基及其異構物。R4偏好之意義為氫。X之意義為氣 或溴；X特別之意義為氣。 一般分子結構式II的鹵化吡啶可從商業上取得。 根據本發明之方法，使用甲醇、乙醇、丁醇或環己醇 作為醇（III)，來製備喜好之甲基、乙基、丁基或環己基 酯（R1==甲基、乙基、丁基或環已基）。 此反應係在一驗中進行。非常合適的驗有：例如驗金 屬和鹼土金屬的醋酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或磷 酸氫鹽。特別提及的有醋酸鈉、醋酸軒、醋酸緩、醋酸鈣、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉，碳酸氫鉀、 碳酸氫鎂、碳酸氫_、鱗酸鎂、鱗酸妈、蹲酸二氫鈉、鱗 酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫鎂、磷酸氫 鈣。醋酸鈉特別合適。 具有催化活性的鈀雙-二苯基膦錯合物，藉鈀（II)鹽 (例如氣鹽或醋酸鹽）或一合適的鈀（II)錯合物（例如氯 化雙（三苯基膦）把（II))，和二膦反應，在原位有效地 來形成。喜好使用的鈀（II)鹽或鈀（II)錯合物為醋酸鈀 (II)或氣化雙（三苯基膦）鈀（II)。喜好之鈀使用量為 0.05至0.4莫耳百分比的鈀（Π)，以鹵化合物（U)為根 據。二膦被有效地過量使用（以鈀為根據），其喜好之使 用量為0·2至5莫耳百分比，同樣以鹵化合物（II)為根據。 (婧先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} *1Τ 涑 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（21〇χ297公釐 Β7 五、發明説明（5·) 被有效使用的雙··二苯基膦（ΙΠ)在那些其中q為一個 具有二至六個碳原子的直鏈或支鏈的燒二基族。特別提及 者為丙燒-1,3-二基、丙燒-l，2-二基、丁燒_1，4·二基、丁燒 二基、丁烷-1，2-二基、戊烷二基及其異構物以及己烷二基 及其異構物。那些被喜好使用者為其中Q為一個具有三至 個碳原子的直鏈燒二基族。特別提及的有丙燒_1，3二基、 丁燒-1，4-二基、戊燒-l，5-二基以及已燒4,6_二基。特別喜 好的是1,4-雙（二苯基膦基）丁烷。 雙-二苯基膦（III)同樣被有效地使用者為其中q為含 有環戊二烯基族的1，Γ-二茂鐵二基族，此環戊二烯基族可 選擇性地以一至四個碳原子的烷基族或芳基族來取代。喜 妤用來取代此一至四個碳原子的燒基族的有甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基；特別比較喜好的 是甲基和乙基。喜好用來取代芳基的有苯基或可選擇性地 取代苯基。特別喜好使用的是1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂 鐵。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 R5至R8係相互獨立的氫、一至四個碳原子的烷基、一 至四個碳原子的烷氧基、單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氟、芳基、芳氧基、氰基或二燒基胺基。 被有效地用來取代一至四個碳原子的烷基者有甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔·丁基；特別喜好 的是甲基和乙基。有效地被用來取代一至四個碳原子的烷 氧基的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 異丁氧基或叔-丁氧基；特別喜好的是甲氧基和乙氧基。被 本纸張尺度適用中國困家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐^ -9- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 A7 _B7__. 五、發明説明（6.) 有效地用來取代芳基的有苯基或可選擇性地取代苯基。被 有效地用來取代芳氧基的有苯氧基或可選擇性地取代苯氧 基。取代的苯氧基被確知特別是氟苯氧基、甲氧基苯氧基、 甲苯氧基或三氟甲基苯氧基族之意，這些取代基喜好在對 位的位置。 喜好用來取代二烷基胺基的胺具有一至二個碳原子的 烷基。特別提及的有二甲基胺基和二乙基胺基。 醇（III)也可作為溶劑。如有需要，可使用一種额外 的溶劑。额外的溶劑可為一非極性的有機溶劑，例如曱苯 或二甲苯，或一極性的有機溶劑，例如乙腈、四氫吱味或 N，N-二甲基乙醯胺。 此反應在一反應溫度100至250°C中被有效地進行， 較喜好者為140至195°C ’有效的一氧化碳壓力為丨至2⑻ 巴’較喜好者為5至50巴。通常在經過1至20個小時的 反應時間之後’可獲得高產率的一般分子結構式1的化合 物。 下列實例係說明根據本發明之方法步驟。 實例一 二甲基2,6-吡啶二羧酸酯 1.48公克（10毫莫耳）的2,6-二氣吨咬，166亳克的 雙（一苯基膦基）二茂鐵（3莫耳百分比，以2,6_二氣吡啶 為根據），4.6毫克的醋酸把（II) (〇·2莫耳百分比以％ 二氯赫為根據），1.72公克⑵毫料）的酷酸納和’25_ 毫升的甲醇’在起始時被置入一高|蒸氣滅菌錢中。為了 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公着} -10- ---r-TJ----•裝 ----^---訂---'---線 (讀先W讀背面之注意事項再•本頁} · B7 五、發明説明（7.)

以一氧化碳取代空氣，一氧化碳被通過高壓蒸氣滅菌鵠數 次。一氧化碳以15巴的壓力被注入此高壓蒸氣滅菌鍋。此 反應混合物被加熱到135°C (浴鍋溫度）並被攪拌一個小 時。在冷卻至室溫後，此粗產物在真空（3〇毫巴）中被濃 縮’並以矽膠60層析（沖洗液己燒/醋酸乙酯1:1)。 熔點：120.8 - 122.5°C 產率1.52公克（78%)的白色粉末 質譜儀；質荷比：195 (M+)，165，137，105 屯·核磁共振光譜儀（三氣重氫甲烷）：5=8.31 (d 2H) ; 8.02 (t，1H) ; 4.02 (s，6H)。 ’ 實例二 二乙基2,6-吡啶二羧酸酯 步驟如實例一所述，但是使用相同體積的乙醇代替甲 醇，並以57毫莫耳的醋酸鈉代替21莫耳的醋酸鈉。在浴 鍋溫度135°C中經過一個小時的反應時間之後，獲得1>96 公克（88%)的白色粉末。

熔點：41.5-42.8°C 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印策 質譜儀；質荷比：224 ’ 223 (NT) ; 208 ; 179 ; 151 ; 123 ； 105 iH-核磁共振光譜儀（三氣重氮甲烷）：5=8.28 (d， 2H) ; 8.00 (t，1H) ; 4.50 (q，4H) ; 1.45 (t，6H) » 實例三 二乙基2,6-毗啶二羧酸酯 步想如實例一所述’但是使用25毫升的四氩吱喃和30 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210χ 297&瘦） A7 B7 --------- 五、發明説明（8·) 毫升的乙酵代替25毫升的甲醇》在浴鑛溫度15〇。〇中經過 三個小時的反應時間之後’獲得0.56公克（25.1%)的白 色粉末。 實例四 二乙基2,6-毗啶二幾酸酯 步驟如實例一所述，但是使用相同體積的乙醇代替甲 醇，並以14.0毫克的氣化雙（三苯基膦）鈀（Π)代替46 毫克的醋酸鈀（Π)。在浴鍋溫度175。(：中經過二個小時 的反應時間之後，獲得1.54公克（69%)的白色粉末。 實例五 二乙基2,6-吡啶二羧酸酯 步驟如實例二所述，但是使用128毫克的1,4-雙（二 苯基膦基）丁烷代替166毫克的1，1'_雙（二苯基膦基）二 茂鐵。在浴锅溫度150°C中經過三個小時的反應時間之後， 獲得1·64公克（73.5%)的白色粉末。 實例六 二丁基2,6-吡啶二羧酸酯 經璘部中央櫺隼局貝工消费合作社印來 步驟如實例一所述，但是使用相同體積的丁醇代替甲 醇。在浴鍋溫度135°C中經過一個小時的反應時間之後， 獲得2.45公克（85%)的白色粉末。

熔點：65.5 - 65.9°C 質譜儀；質荷比：280 (M+) ; 236 ; 224 ; 206 ; 179 ; 150 ； 123 ； 105 ； 78 屯-核磁共振光譜儀（三氣重氫甲烷）：5=8.28 (d， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公漦） -12-

Claims (1)

1. 六、申請專1科範I ’ 第_g?lfl3452號專利案申請專利篏同体11： $ 1· 一種製備2,6-吡啶二叛酸酯之方法，其一般分子結構式 如下：

   R1 OOC^^n^^coor1 R1係一至六個碳原子的燒基族、三至六個碳原子的環烷 基族、芳基族或芳燒基族，R2和R3係相互獨立的氫或氯， R4係氫、一至六個碳原子的烷基族、一至六個碳原子的 燒氧基族或氟’其中’鹵化吨淀的一般分予結構式如下： -------------舞—-----訂 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 R2、R3和R4有上述之意義而X為氣或溴，其在反應溫度 為100°C至250°C之狀況下’與壓力為5巴至100巴之 一氧化碳’以及一般分子結構式如下的醇一起反應： R1 — OH m R具有上述之意義’此醇存在於一種驗和一種把錯合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297) 中，使用一般为予結構式如下的雙二苯基膦：

   A8 B8 C8 D8 六、申請專邛範圍 Q係三至六個碳原子的烷二基族，或含有環戊二埽基族 的1，Γ-二茂鐵二基族，此環戊二烯基族可選擇性地以一 至四個碳原子的烷基族或芳基族取代，R5到R8係互相獨 立的氫、一至四個碳原子的烷基、一至四個碳原子的烷 氧基。 2.根據申請專利範圍第丨項所述之方法，其中，Rl係一個 甲基族、乙基族、丁基族或環己基族。 3·根據申請專利範圍第i項或第2項所述之方法，其中， 驗係一個鹼金屬或鹼土金屬的醋酸鹽、碳酸鹽或磷酸 鹽。. 4·根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中，所使用的 兔係氣化雙（三苯基膦）鈀（II)或醋酸鈀（Π)。 5.根據申請專利範圍第1項所述之方法，其中，雙-二苯基 膦是1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵或1，4_雙（二苯基膦 基）丁烷》 ^ (210 X 297 --I----— — — — — — -------^-------— ·Ί <請先鬩讀背面之注$項再填窵本I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製