KR100600465B1 - 2,6-피리딘디카르복실산에스테르의제조방법 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 1 의 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르의 제조 방법을 기재한다:
[화학식 1]
[식중, R1 은 C1∼C6-알킬기, C3∼C6-시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이고, R2 및 R3 는 서로 개별적으로 수소 또는 염소이며, R4 는 수소, C1∼C6-알킬기, C1∼C6-알콕시기 또는 불소이다]. 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르는 비스-디페닐포스핀과 팔라듐의 착물 및 염기 존재하에서 일산화탄소 및 하기 화학식 3 의 알콜과 대응 할로피리딘의 반응에 의해 수득된다:
[화학식 3]
R1-OH
[식중, R1 은 상기 의미를 갖는다].
2,6-피리딘디카르복실산 에스테르는 항염증 작용을 갖는 화합물의 제조를 위한 중간체이다.

Description

2,6-피리딘디카르복실산 에스테르의 제조 방법
본 발명은 촉매 및 염기 존재하에서 일산화탄소 및 알콜과 할로겐화 피리딘을 반응시켜 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2,6-피리딘디카르복실산 에스테르는 예를 들어 항염증 작용을 갖는 화합물의 제조(JP-A 93/143 799)에 중요한 중간체이다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르는 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 1]
[식중, R1 은 C1∼C6-알킬기, C3∼C6-시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이고, R2 및 R3 는 서로 개별적으로 수소 또는 염소이며, R4 는 수소, C1∼C6-알킬기, C1∼C6-알콕시기 또는 불소이다]. 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르의 제조를 위한 공지된 방법은 2,6-디메틸피리딘의 직접 화학산화에 기초한다(I.Iovel, M.Shymanska, Synth. Commun. 1992, 22, 2691; G.Wang, D.E.Bergstrom, Synlett 1992, 422; BE-A 872 394, SU-A 568 642). 비록 여기에서 일부 경우에 고수율을 달성해도, 값비싸고/거나 독성인 시약의 사용 때문에 이 방법은 단점이 있다. 니켈 촉매를 이용한 2,6-디클로로피리딘의 카르보닐화에 의해 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르의 제조를 위한 방법이 공지되어 있다(WO 93/18005). 이 방법의 단점은 반응을 고압에서 실행하고, 피리딘카르복실산 에스테르를 보통 수율로 수득할 뿐이며 고비율의 모노카르보닐화 부산물이 형성된다는 것이다.
그러므로 본 발명의 목적은 할로피리딘에서 출발하여, 화학식 1 의 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르를 고수율로 제조할 수 있는 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 이 목적은 특허 청구범위 제 1 항에 따른 방법에 의해 달성된다. 이 방법에서, 하기 화학식 2의 할로피리딘을 팔라듐 착물 및 염기 존재하에서 하기 화학식 4의 비스-디페닐포스핀을 이용하여 하기 화학식 3의 알콜 및 일산화탄소와 반응시킨다.
[화학식 2]
[식중, R2, R3 및 R4 는 상기 의미를 갖고 X 는 염소 또는 브롬이다]
[화학식 3]
R1-OH
[식중, R1 은 상기 의미를 갖는다]
[화학식 4]
[식중, Q 는 C1∼C4-알킬 또는 아릴기에 의해 임의치환된 시클로펜타디에닐기를 갖는 1,1'-페로센디일기 또는 C3~C6-알칸디일기이고, R5 내지 R8 은 서로 개별적으로 수소, C1∼C4-알킬, C1∼C4-알콕시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 아릴, 아릴옥시, 시아노 또는 디알킬아미노이다]. R1 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이다.
특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이의 이성체 및 또한 헥실 및 이의 이성체, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 또한 시클로헥실을 언급할 수 있다. 여기에서 아릴기는 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐 또는 안트라세닐과 같은 단- 또는 다환계를 의미하는 것으로 특히 이해된다. 이들은 하나 이상의 동일한 또는 다른 치환체, 예를 들어 메틸과 같은 저급 알킬기, 트리플루오로메틸과 같은 할로겐화 알킬기, 메톡시와 같은 저급 알콕시기, 또는 메틸티오 또는 에탄술포닐과 같은 저급 알킬티오(알칸술파닐) 또는 알칸술포닐기를 가질 수 있다. 여기 및 이후에서 치환된 페닐은 특히 플루오로페닐, 메톡시페닐, 톨일 또는 트리플루오로메틸페닐과 같은 기를 의미하는 것으로 이해되고, 치환체는 바람직하게는 파라 위치에 있다. 따라서, 아릴알킬은 상기에서 정의된 아릴기중 하나, 즉, 예를 들어 벤질 또는 페닐에틸로 수소원자를 대체하여 저급 알킬기, 특히 C1∼C6-알킬로부터 형성된 기를 의미하는 것으로 이해되야 한다. R1 은 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 부틸 또는 시클로헥실을 의미한다. R2 및 R3 은 서로 개별적으로 수소 또는 염소를 의미한다. R2 및 R3 은 특히 바람직하게는 수소이다. R4 는 수소, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 , 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 불소이다. 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이의 이성체 및 또한 헥실 및 이의 이성체, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 및 이의 이성체 및 또한 헥옥시 및 이의 이성체를 언급할 수 있다. 특히 바람직하게는, R4 는 수소를 의미한다. X 는 염소 또는 브롬을 의미하고; 특히 X 는 염소를 의미한다.
화학식 2 의 할로피리딘은 시판된다.
바람직하게는, 메틸, 에틸, 부틸 또는 시클로헥실 에스테르(R1 = 메틸, 에틸, 부틸, 시클로헥실)는 알콜(III)로서 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 시클로헥사놀을 사용하여 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된다.
반응을 염기의 존재하 실행한다. 매우 적당한 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 아세트산염, 탄산염, 탄산수소염, 인산염 또는 인산수소염이다. 특히 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산마그네슘, 아세트산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소마그네슘, 탄산수소칼슘, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산수소마그네슘, 인산수소칼슘을 언급할 수 있다. 아세트산나트륨이 특히 적당하다.
촉매적으로 활성인 팔라듐 비스-디페닐 포스핀 착물은 Pd(II)염(예를 들어 염화물 또는 아세트산염) 또는 적당한 Pd(II)착물(예를 들어 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)과 디포스핀의 반응에 의해, 본래 장소에서 유리하게 형성된다. 바람직하게 사용된 Pd(II)염 또는 Pd(II)착물은 아세트산 팔라듐(II) 또는 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이다. 팔라듐은 할로겐 화합물(II)에 대해, Pd(II) 0.05 내지 0.4 몰% 양으로 바람직하게 사용된다. 디포스핀은 할로겐 화합물(II)에 대해서와 같이, 유리하게는 과량(Pd 에 대해), 바람직하게는 0.2 내지 5 몰% 양으로 사용된다.
유리하게 사용된 비스-디페닐포스핀(III)은 Q 가 탄소수 3 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알칸디일기인 것들이다. 특히 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 펜탄디일 및 이의 이성체 및 또한 헥산디일 및 이의 이성체를 언급할 수 있다. Q 가 탄소수 3 내지 6 의 직쇄 알칸디일기인 것을 바람직하게 사용한다. 특히 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 및 또한 헥산-1,6-디일을 언급할 수 있다. 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄이 특히 바람직하다. 비스-디페닐포스핀(III)은 마찬가지로 Q 가 C1∼C4-알킬 또는 아릴기에 의해 임의치환된 1,1'-페로센디일기인 것을 유리하게 사용한다. 사용된 C1∼C4-알킬 치환체는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸이고; 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다. 여기에서 사용된 아릴 치환체는 바람직하게는 페닐 또는 임의치환된 페닐이다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 특히 바람직하게 사용한다.
R5 내지 R8 은 서로 개별적으로 수소, C1∼C4-알킬, C1∼C4-알콕시, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 불소, 아릴, 아릴옥시, 시아노 또는 디알킬아미노이다.
사용된 C1∼C4-알킬 치환체는 유리하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고; 메틸 및 에틸이 특히 바람직하게 사용된다. 사용된 C1∼C4-알콕시 치환체는 유리하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시이고; 메톡시 및 에톡시가 특히 바람직하다. 여기에서 사용된 아릴 치환체는 유리하게는 페닐 또는 임의치환된 페닐이다. 사용된 아릴옥시 치환체는 유리하게는 페녹시 및 임의치환된 페녹시이다. 치환된 페녹시는 특히 플루오로페녹시, 메톡시페녹시, 톨일옥시 또는 트리플루오로메틸페녹시와 같은 기를 의미하는 것으로 이해되고, 치환체는 바람직하게는 파라 위치에 있다. 사용된 디알킬아미노 치환체는 바람직하게는 C1∼C2-알킬 라디칼을 지닌 아민이다. 특히 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 언급할 수 있다.
알콜(III)은 또한 용매로서 작용할 수 있다. 원한다면, 추가 용매를 사용할 수 있다. 추가 용매는 무극성 유기 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌, 또는 극성 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
100 내지 250 ℃, 바람직하게는 140 내지 195 ℃ 의 반응 온도 및 유리하게는 1 내지 200 바, 바람직하게는 5∼50 바의 일산화탄소 압력에서 반응을 유리하게 실행할 수 있다. 통상 1 내지 20 시간의 반응 시간후, 화학식 1 의 화합물이 고수율로 수득된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법의 과정을 설명한다.
실시예 1
디메틸 2,6-피리딘디카르복실레이트
1.48 g(10 mmol)의 2,6-디클로로피리딘, 166 mg 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(2,6-디클로로피리딘에 대해 3 몰%), 4.6 mg 의 아세트산 팔라듐(II)(2,6-디클로로피리딘에 대해 0.2 몰%), 1.72 g(21 mmol)의 아세트산 나트륨 및 25 ml 의 메탄올을 초기에 오토클레이브에 도입하였다. 일산화탄소를 수회 오토클레이브에 통과시켜 공기를 일산화탄소로 대체시켰다. 그 다음 15 바에서 일산화탄소를 오토클레이브에 주입시켰다. 반응 혼합물을 135 ℃(욕조 온도)까지 가열시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨후, 조생성물을 진공내(30 mbar) 농축시키고 실리카겔 60(용리액 헥산/아세트산에틸 1:1)에서 크로마토그래피시켰다.
M.p.: 120.8∼122.5 ℃
수율: 1.52 g(78 %)의 백색 분말
MS; m/e: 195(M+), 165, 137, 105
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.31(d, 2H); 8.02(t, 1H); 4.02(s, 6H).
실시예 2
디에틸 2,6-피리딘디카르복실레이트
과정을 실시예 1 에 기재된 대로이지만, 메탄올대신 동일 부피의 에탄올 및 21 mmol 대신 57 mmol 의 아세트산 나트륨을 사용하였다. 135 ℃ 의 욕조 온도에서 1 시간의 반응시간 후, 1.96 g (88 %)의 백색 분말을 수득하였다.
M.p.: 41.5∼42.8 ℃
MS; m/e: 224, 223(M+); 208; 179; 151; 123; 105
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.28(d, 2H); 8.00(t, 1H); 4.50(q, 4H); 1.45(t, 6H).
실시예 3
디에틸 2,6-피리딘디카르복실레이트
과정을 실시예 1 에 기재된 대로이지만, 25 ml 의 메탄올대신 25 ml 의 테트라히드로푸란 및 30 ml 의 에탄올을 사용하였다. 150 ℃ 의 욕조 온도에서 3 시간의 반응시간 후, 0.56 g(25.1 %)의 백색 분말을 수득하였다.
실시예 4
디에틸 2,6-피리딘디카르복실레이트
과정을 실시예 1 에 기재된 대로이지만, 메탄올대신 동일 부피의 에탄올 및 4.6 mg 의 아세트산 팔라듐(II) 대신 14.0 mg 의 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)을 사용하였다. 175 ℃ 의 욕조 온도에서 2 시간의 반응시간 후, 1.54 g (69 %)의 백색 분말을 수득하였다.
실시예 5
디에틸 2,6-피리딘디카르복실레이트
과정을 실시예 2 에 기재된 대로이지만, 166 mg 의 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 대신 128 mg 의 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄을 사용하였다. 150 ℃ 의 욕조 온도에서 3 시간의 반응시간 후, 1.64 g(73.5 %)의 백색 분말을 수득하였다.
실시예 6
디부틸 2,6-피리딘디카르복실레이트
과정을 실시예 1 에 기재된 대로이지만, 메탄올대신 동일 부피의 부탄올을 사용하였다. 135 ℃ 의 욕조 온도에서 1 시간의 반응시간 후, 2.45 g (85 %)의 백색 분말을 수득하였다.
M.p.: 65.5∼65.9 ℃
MS; m/e: 280(M+); 236; 224; 206; 179; 150; 123; 105; 78
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.28(d, 2H); 7.98(t, 1H); 5.32(sept, 2H); 4.42(t, 4H); 1.82(quint, 4H); 1.50(sext, 4H); 0.99(t, 6H).
실시예 7
디시클로헥실 2,6-피리딘디카르복실레이트
과정을 실시예 1 에 기재된 대로이지만, 메탄올대신 동일 부피의 시클로헥사놀을 사용하였다. 135 ℃ 의 욕조 온도에서 1 시간의 반응시간 후, 1.7 g (51 %)의 백색 분말을 수득하였다.
M.p.: 111.6∼112.3 ℃
MS; m/e: 331(M+); 287; 250; 219; 205; 168; 150; 123
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.22(d, 2H); 7.97(t, 1H); 5.10(sept, 2H); 2.1∼1.3(m, 22H).
실시예 8
디에틸 3-클로로-2,6-피리딘디카르복실레이트
과정을 실시예 2 에 기재된 대로이지만, 1.48 g(10 mmol) 의 2,6-디클로로피리딘대신 1.82 g(10 mmol) 의 2,3,6-트리클로로피리딘을 사용하였다. 135 ℃ 의 욕조 온도에서 1 시간의 반응시간 후, 1.98 g (76 %)의 무색 오일을 수득했다.
MS; m/e: 257(M+); 213; 185; 139; 113.
1H-NMR(CDCl3): δ= 8.15(d, 1H); 7.93(d, 1H); 4.50(q, 2H); 4.48(d, 2H); 1.44(t, 3H); 1.43(t, 3H).
본 발명의 방법은 비스-디페닐포스핀을 이용하여, 할로피리딘이 알콜 및 일산화탄소와 반응하여 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르를 고수율로 제조할 수 있는 경제적인 방법이고 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르는 항염증 작용을 갖는 화합물의 제조를 위한 중간체로 작용한다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 4 의 비스-디페닐포스핀을 이용하여, 팔라듐 착물 및 염기 존재하에서, 하기 화학식 2 의 할로피리딘을 하기 화학식 3 의 알콜 및 일산화탄소와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1 의 2,6-피리딘디카르복실산 에스테르의 제조 방법:
    [화학식 1]
    [식중, R1 은 C1∼C6-알킬기, C3∼C6-시클로알킬기 또는 아릴알킬기이고, R2 및 R3 는 서로 개별적으로 수소 또는 염소이며, R4 는 수소, C1∼C6-알킬기, C1∼C6-알콕시기 또는 불소이다]
    [화학식 2]
    [식중, R2, R3 및 R4 는 상기 의미를 갖고 X 는 염소 또는 브롬이다]
    [화학식 3]
    R1-OH
    [식중, R1 은 상기 의미를 갖는다]
    [화학식 4]
    [식중, Q 는 C3∼C6-알칸디일기, 또는 1,1'-페로센디일기이고, R5 내지 R8 은 수소이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸기, 에틸기, 부틸기 또는 시클로헥실기인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아세트산염, 탄산염, 탄산수소염, 인산염 또는 인산수소염인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 팔라듐을 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 아세트산 팔라듐(II)의 형태로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 비스-디페닐포스핀이 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 일산화탄소 압력이 1 내지 200 바(bar)인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응 온도가 100 내지 250 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
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