TW397823B - Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives - Google Patents

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附件二(Α):第86 Η2058 號專利申請案 中文_明書修正頁 民國88年2月修正

I 午月 S 丨#厂~~^ * 五、發明説►朗Ί 法製得。 實施例2 乙酸1-Π-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基Κ4-甲氧基-苯磺醯基） -胺某1丙醯基丨哌啶-4-基酯 , 使用乙酸哌啶-4-基酯進行偶合。MS: 500 (Μ+1” 實施例3 丁酸1-Π-「（1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）（4-甲氧基-苯磺醯基） -胺基1丙醯基丨哌啶-4-基酯 使用丁酸哌啶-4-基酯進行偶合。MS: 528 (M+1)。 實施例4 苯甲酸1-门-「门-禪某胺甲醯某-2-甲丙基）（4-甲氧基-苯磺醯 基）胺基1丙醯基啶-4-基酯 使用苯甲酸哌啶-4-基酯進行偶合。MS: 562 (M+1)。元素 分析（ 經濟部中央標隼局—工消費合作社印袈 C”H”N3〇sS . 1.75 H!〇）理論値：C，54.67; H, 6.54; N, 7.08。實驗値：C, 54.52; H, 6.52; N, 7.85。 實施例5 N-羥基-2-「『3-(4-羥基哌啶-1-甚W酮丙基1-(4-甲氧苯磺醯基 )胺基1-3-甲某T醯胺 使用4 -羥基哌啶進行偶合。M S : 4 5 8 (Μ + 1)。元素分析（ -34- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（.210X297公釐） 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 A7 _B7五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明是有關芳碩胺基異羥肟酸衍生物，而其爲母質 金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子（TNF)生成之抑制劑，如此而用 於治療選自下列之症狀：關節炎、癌症、組織潰瘍、斑點 變性、再狹窄、齒周膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎、 及其他經母質金屬蛋白酶活性鑑識的疾病、AIDS、敗血 病、敗血性中風、和其他涉及TNF生成的疾病。此外，本 .發明之化合物可與標準的非類固醇型消炎藥物（以下稱之爲 NSAID3)和止痛藥一起用於治療癌症，及與細胞毒性藥物 例如阿霉素（adriamycin)、紅比霉素（daunomycin)、順氣胺 隹白（cis-platinum)、etoposide、紫杉醇 '紫杉院（taxotere)、 和其他的植物鹼例如長春新鹼（vincristine)，一起用於治療 癌症。 本發明亦是有關一種使用此化合物於治療上述之哺乳 動物（特別是人類）的疾病之方法，以及有效的藥學組成物 〇 使結構蛋白質受損且爲結構上相關的金屬蛋白酶之酵 素已知有許多種。母質降解的金屬蛋白酶（例如白明膠酶、 基質溶解素（stromelysin)和膠原酶）涉及組織母質降解（例如 膠原萎陷）和已牽連到多種病理狀況包含不正常聯結組織和 基膜母質代謝，例如關節炎（例如骨關節炎和風濕性關節炎 )、組織潰瘍（例如角膜、表皮和胃潰瘍）、不正常傷口癒合 、齒周膜疾病、骨疾病（例如Paget氏病和骨質疏鬆症）、腫 瘤轉移或侵襲、以及HIV感染(J. Leuk. Biol., 52 (2): 244- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公藶) ^47 (請先閲讀背面之注•意事^^ir寫本頁) .裝-

-!1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 C2〇H”N3〇7S · H2〇)理論値：c，50.51; Η, 6.99; N, 8.84。 實驗値：C, 50.04; H，6.84; N，9.14。 實施例6 (1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲丙某）（4-甲氧基-苯碏醯某）胺其 1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。 實施例7 1-Π-Κ1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）（4-甲氧基·苯磺醯基）胺甚1 丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 513 (M+1)。 實施例8 (4-(3-f(l-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）（4-甲氧苯磺醯基）胺基1 丙醯基丨哌嗪-1-基）乙酸乙酯 使用哌嗪-1-基醋酸乙酯進行偶合。HRMS (C23H37N4〇8S (M + 1))理論値：5 22.23 3 2。實驗値：529.2368。 實施例9-10之標題化合物是經由使用D-白胺酸苄酯爲 步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實施例1之方 法製得。 奮施例9 Π-Π-Κ1-羥基胺甲醯基-2-甲丁基）（4-甲氣某-苯礒醯基）-胺 本纸張尺度&用中國國家標準（〇^)八4規格（210/297公釐） _ 35 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（2) 248， 1992)。 腫瘤壞死因子經‘鑑定涉及多種感染和自動免疫疾病（ W. Fiers, FEBS Letters, 1991，285，199)。此外’已經顯示 TNF是敗血症和敗血性中風所見之發炎反應的主要介質（C. E. Spooner et al·，Clinical Immunology and Immunopatho-logy, 1992， 62 Sll)。 發明總論 本發明是有關下示所之化合物，或其藥學上可接受之

(請先閲讀背面之注意事壻身本頁 -裝· '訂 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 H0一N I Η t 其中 η是1至6 ; X是OR1，其中R1是如下所定義者：氮雜環丁烷基，吡咯 烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基’吲哚琳基，異吲哚 啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基’哌嗪基或選自由下式 所組成的基團之橋式二氮雜雙環烷基環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 5 ·

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（33) 基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺棊甲酸第三下酯 使用甲基-_啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 585 (M+1)。 實施例10 ·* 1-(34(1-羥基胺甲醯基-2-甲丁基）（4-甲氬某-苯碏醯基）胺基1 丙醯基1哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。熔點78-80 °C。MS: 528 (M+1)。 實施例11 · 1 3之標題化合物是經由使用D-新白胺酸苄 酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實施例1 之方法製得。 實施例11 Π-Π-fU-羥基胺甲醯基戊基）（4-甲氧基-苯磺醯某胺基1丙 醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。 實施例12 1-丨34(1-羥基胺甲醯基戊基）（4-甲氧某-苯磺醯基）胺基1丙醯 基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 528 (M+1)。 實施例1 3 ---------1------、訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36· 五、發明説明（3)

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請 先 閲 讀 背 Si 之 注― 意" 事 I； b

if 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 d e 其中r是1、2或3 ; m是1或2 ;及 p是0或1 ; 其中各雜環基可任意地經一或二個選自下列之基團所取代 .·羥基、（c〗-c6)烷基、（C丨-c6)烷氧基、（C丨-C丨。）醯基、（C!-Ci。）醯氧基、（C6-C1D)芳基、（C5-C9)雜芳基，（C^Ct。）芳基（Ci -C«)烷基、（C5-C9)雜芳基（CVC6)烷基、羥基（Ci-Cd烷基、（ Ct-Cd烷氧基（c!-c6)烷基、（G-CO醯氧基（C丨-C6)烷基、（CV C6)烷硫基、（Ci-CO烷硫基（ChC%)烷基、（C6-C，。）芳硫基、（ C6-Cie)芳硫基（Ci-CO 烷基、W°N、R9R1()NS〇2、 本紙張尺度通用中國理家捸準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） -6 - Λ 7 Ε7 # -摘充 五、發明説明（34) 經基胺甲醯基戊基）（4-甲氣芩-苯磺醯某）咹基1丙酸印 滿-5-基酯 使用5-印滿醇進行偶合。MS: 505 (M+1)。 實施例14-15之標題化合物是經由使用D -第三丁基丙 胺酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟e宁使用所示之胺依 實施例1之方法製得。 實施例14 (1-Π-Κ1-羥基胺甲醯基-3,3-二甲丁某）-(4-申氧基-苯磺醯 -胺基1丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三τ酷 使用甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 599 (M+1)。 實施例15 1-ί3-〖Π-羥基胺甲醯基-3.3-二甲丁基）-(4-甲氧某-苯碏醯基）_ 胺基1丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 542 (Μ+1)。 實施例1 6-1 8之標題化合物是經由使用D-環己基甘胺 酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實 施例1之方法製得。 實施例16 2-環己基-N-羥基- 2-「「3-(4-羥某哌啶棊)__3二觸丙基]_(4二甲— 氣苯碏醯基）胺基1乙醯胺 (-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐） -37 - 經濟部中央樣準局工消费合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（4) WONCO、WONCCKC^Ce)烷基，其中R9和R10各分別是 氫、（Ci-Cs)烷基 ' (C^Cto)芳基、（C5-C9)雜芳基、（Ce-Cu)芳 基（Ci-CO烷基或（C5-C9)雜芳基（C丨-c6)烷基，或R9和R1。可一 起與所相連接的氮形成氮雜環丁烷基，吡咯烷基，哌啶基 ，嗎啉基或硫代嗎啉基環；RlzS〇2、R12S(hNH ，其中R12 是三氟甲基、（g-co烷基、（C6-C1Q)芳基、（C5-C9)雜芳基、（ CS-C1Q)芳基（匕-匕）烷基或（C5-C9)雜芳基（匕-(：6)烷基； R13C〇NR9，其中R9是如上所定義，R13是氫、（c】-c6)烷基 ' (CVC6)烷氧基、（ChCia)芳基、（C5-C9)雜芳基、（CVCt。）芳 基（C^-Cd烷基（c6-c丨。）芳基（C丨-c6)烷氧基或（C5-C9)雜芳基（C! -c6)烷基：R14OOC、RHOOaC^-Ce)烷基，其中 R14 是（C丨-c6 )烷基、（C6-C!。）芳基 ' (C5-C0 雜芳基、（C6-Cie)芳基（(：,-(：<〇 烷基、5-ίρ滿基、CHR5OCOR6其中R5是氫或（Ci-Ce)烷基及 R6是（ChCa)烷基、（(：>·(：«〇烷氧基或（C6-C!。）芳基； CH2C〇NR7R8其中R7和R8各分別是氫或（Ci-C%)烷基或可一起 與所相連接的氮形成氮雜環丁烷基，吡咯烷基，哌啶基， 嗎琳基或硫代嗎琳基環：或RUCKCi-Cd烷基_，其中R”是 H2N(CHR16)C〇其中R!6是天然的D-或L-胺基酸的側鏈； R1 是（C6-C 丨。）芳基 ' (C5-C9)雜芳基、（C6-Ci。）芳基（Ci-C〇 烷基、5-ή 滿基、CHR5OCOR6 或 CH2CONR7R8 其中 R5、R6 、R7和R8是如上所定義； R3和R4各分別選自下列之基團：氫、（G-C%)烷基、三 氟甲基、三氟甲基（Ci-Ce)烷基、（匕-(：6)烷基（二氟亞甲基） 、（C^-Cs)烷基（二氟亞甲基）（Ci-C〇 烷基 ' (Cs-C!。）芳基、（C5- 請 先 閲 ift 背 I- 之 注·

頁 訂 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） η 曰 Λ 7 Β7 五、發明説明（35) 使用4-羥基哌啶進行偁合。MS: 498 (Μ + 1)。元素分析（ C”H35N3〇7S · 0.5 H2〇)理論値· C，54.53; Η, 7_16; N， 8.29。實驗値 ‘· C, 54.21; H，6.98; N，8.21。 實施例17 Ι-Π-f(環己基羥某胺甲醯甲基M4-甲氧苯磺醯基）-胺基1丙醯 基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 554 (M+1)。元素分 析（C26H”N3〇8S · 0.5 Η:0)理論値：C, 5 5.59; H，7.16; N， 7.47。實驗値：C，55.5 3; H, 7.18; N，7.57。 實施例1 8 3-[(環己基羥基胺甲醯基甲某M4-甲氧苯磺醯基）-胺基1丙酸 印滿-5-基酯 使用5-印滿醇進行偶合。MS: 531 (M+1)。元素分析（ C”H34N2〇7S · H2〇）理論値：C，59.11; H，6.61; N，5_10。 實驗値：C，59.40; H，6.17; Ν，5·06。 實施例1 9-20之標題化合物是經由使用D-苯基丙胺酸 苄酯爲步驟Α之起始物及於步驟Ε中使用所示之胺依實施 例1之方法製得。 實施例19 (1-ί 3-「（1-羥基胺甲醯某-2-苯基-乙蓋甲氧棊-苯磺醯基J-胺基1丙醯某}哌啶-4-某）甲基胺_基甲.酸第三丁__ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210Χ 297公釐） 38- 經濟部中央標準局—工消费合作杜印製 A7 ______B7___五、發明説明（5 ) C〇雜芳基' (C6-CW芳基（CtCa)烷基、（C5-CN)雜芳基（Ci-C6) 烷基、（CpCu)芳基（C6-Cie)芳基、（C6-Cia)芳基（C6-Cie)芳基（ C — C6)烷基、（C3-C6)環烷基、（C3-C6)環烷基（匕-(：6)烷基、羥 基（ChCO烷基、（Ci-C!。）醯氧基（c!-c6)烷基、（Ci-Cd烷氧基（ C^co烷基、（已-Cu)醢胺基（κ6)烷基、哌啶基、（ChCd 烷基哌啶基、（Cs-Cu)芳基（C^-Cd烷氧基（Ci-CO烷基、（C5-CO雜芳基（C丨-C6)烷氧基（C丨-C<〇烷基、（C丨-c6)烷硫基（c〖-c6) 院基、（Ci-Ce)芳硫基（Ci-Ce)院基、（Ci-Ce)垸亞擴酸基（Ci-Ce )烷基、（C6-C1Q)芳亞磺醯基（Ci-Ci)烷基、（(：>-(：<〇烷磺醯基（ C^Ce)烷基、（C6-Cl(>)芳磺醯基（(：！-(：<〇烷基、胺基（Ci-C6)烷 基、（ClCs)烷胺基（CVC6)烷基、（（C — C6)烷胺基WCt-Ce)烷 基、R^CCKC^-Ci)烷基，其中 R17 是 R140 或 R7R8N，其中 R7 、R8和R14是如上所定義；或R'CVCd烷基，其中R18是哌 嗪基' (Cl-C丨。）醯基哌嗪基、（CS-Cl。）芳基哌嗪基、（C5-C9)雜 芳基哌嗦基、（ChCM烷基哌嗪基、（C6-C!。）芳基（CVC6)烷基 哌嗪基、（C5-C9)雜芳基（ChCd烷基哌嗦基、嗎琳基、硫代 嗎啉基、哌啶基 '吡咯烷基、哌啶基、（C^Ca)烷基哌啶基 、（C6-Cl(〇芳基哌啶基、（C5-C9)雜芳基哌啶基' (C6-CU)芳基 (Ci-Cd烷基哌啶基、（C5-C9)雜芳基（Ci-Ce)烷基哌啶基或（C!-心。）醯基哌啶基； 或者，R3和R4 —起形成（C3-C«〇環烷基、氧雜環己烷基 、硫雜環己烷基、^滿基或四氫萘基環或下式所示之基團 請 先 聞 背 面 之 項 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -8 -

五、發明説明（36) 使用甲基啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 619 (M + 1)。 實施例20 l-f3-f(l-羥基胺甲醯某-2-苯基乙基）-(4-甲氧基-苯磺醯基）-胺基〗丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 561 (M+1)。 實施例21-22之標題化合物是經由使用D-4-氟苯基丙胺 酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實 施例1之方法製得。 \ 實施例2 1 Π-{3-[「2-(4-氟苯基）-1-羥基胺甲醯基乙基1-(4-甲氧基-苯擴 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經 濟 部 中 央 標 準 % 員 工 消 費 合 社 印 裝 醯基）-胺基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。 實施例22 1-Π4「2-(4-氟苯基）-1-羥基胺甲醯基乙基1-H-甲氧基-苯磺 醯基）-胺基1丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 5 80 (M+1)。元素分 析（C”HnFN3〇7S)理論値：C，55.95; H，5.91; N，7.25。實 驗値：C, 55.72; H，5.57; N，7.08。 實施例23-24之標題化合物是經由使用D-4-高苯基丙胺 酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實 螓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X29*7公釐） -39 - 五、發明説明（6 A7 B7 9 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 其中 R21 是氫、（CVCu)醯基' (C,-C«)烷基、（Ce-C!。)芳基（C!-c6)烷基、（C5-Ci«)雜芳基（C^-Cd烷基或（Ci-Ci)烷磺醯基；及 Q 是（Ci-Ce)院基、（Ce-Ci。）方基、（Ce-Ci。）方氧基（Ce-Cio) 芳基、（C6-Ci。）芳基（C6-Cie)芳基、（C6-Cie)芳基（CVCi。）芳基（ ChCd烷基、（C6-C丨。）芳氧基（C5_C9)雜芳基、（C5-CO雜芳基 、（C〗-C：6)烷基（CVCN。）芳基、（CVC6)烷氧基（Ce-Ci。）芳基、（c6 -C丨。）芳基（C丨-Cd烷氧基（ChC,。）芳基、（C”c丨。）芳基（Ci-C〇烷 氧基（C^Cs)烷基、（C5-C9)雜芳氧基（Cs-C丨。）芳基' (Ci-CO烷 基（C5-C9)雜芳基、（ChCO烷氧基（C5-C9)雜芳基、（C6-ClQ)芳 基（C,-C6)烷氧基（C5-CO雜芳基' (C5-C9)雜芳氧基（C5-CO雜 芳基、（Cs-Cio)芳氧基（匕-匕）烷基、（C5-C9)雜芳氧基（C丨-c6) 烷基、（CVC6)烷基（C6-C1D)芳氧基（C6-Cie)芳基、（Ci-Ce)烷基 (C5-C9)雜芳氧基（C6-Cie)芳基、（C^-Cd烷基（ChCu)芳氧基（C5 -c9)雜芳基、（Ct-Cd烷氧基（ChCio)芳氧基（C6-C1D)芳基、（G -c6)烷氧基（C5-C9)雜芳氧基（Ce-c!。）芳基或（C^-Ci)烷氧基（c6-Cle)芳氧基（C5-C9)雜芳基，其中各芳基是任意地爲氟、氯 、溴、（G-Cd烷基、（Ci-CM烷氧基或全氟（Ci-CO焼基所取 代； 其先決條件是當X爲氮雜環丁烷基，吡咯烷基’嗎啉 基，硫代嗎啉基，吲哚啉基，異吲哚啉基’四氫嗤啉基’ 請 先 閱 請 背 之 注- 意 事 項 再· 本 頁 裝 訂 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -9 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 k 4 月ο曰1 Ε7 ——㈣ SS.2.-1 -!Ζ__ 五、I明説明（37)— 施例1之方法製得。 實施例2 3 (1-{3-丨（1-羥基胺甲醯基-3-苯基丙基）-(4-甲氧基-苯磺醯基）-胺基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲某胺基甲酸第三丁酯 使用第三丁酯進行偶合，其爲甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三 丁酯。MS: 633 (M+1)。 實施例24 1-Π4Π-羥基胺甲醯基-3-苯基丙基）-(4-甲氧某-苯碏醯基）-胺基1丙醯基丨_啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 576 (M+1)。 實施例25-26之標題化合物是經由使用D-Ο-第三丁基 絲胺酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺 依實施例1之方法製得。 實施例25 (1-丨34(2-第三丁氧基-1-羥基胺甲醯基乙基）-(4-甲氧基-苯磺 醯基）-胺某1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-呢啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 615 (M+l·)。 實施例26 i_n-K2-筚三丁氣基-卜羥基胺甲醯基-2-苯基乙基M4-甲氧 ---------(------1T------Μ , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2丨〇X 297公釐） -40 - A7 B7 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 五、發明説明（7) 四氫異喹啉基，哌嗪基、（CVCu)醯基哌嗪基、（C — C6)烷基 哌嗦基、（C6-C!。）芳基哌嗪基、（C^CN)雜芳基哌嗓基或橋式 二氮雜雙環烷基環時，其是經取代的。 文中u烷基”乙辭，除非另外指出，包含具有直鏈、支 鏈或環狀基團或其混合之飽和單價烴基。 文中B烷氧基"乙辭包含0-烷基，其中“烷基”是如上所 定義。 文中“芳基”乙辭，除非另外指出，包含自芳族烴除去 一個氫而獲得之有機基團，例如苯基或萘基，而其可任意 地爲1至3個選自氟 '氯、三氟甲基、（Ci-Ce)烷氧基、（C6-Ci。）芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和（c^-c*)烷基之取 代基所取代。 文中“雜芳基”乙辭，除非另外指出，包含自芳族雜.環 化合物除去一個氫而獲得之有機基團，例如吼陡基、唉喃 基'吡咯基、噻嗯基、異噻唑基、咪哩基、苯並咪唑基、 四唑基、吡嗦基、嘧啶基、喹啉基、異曈啉基、苯並呋喃 基、異苯並呋喃基 '苯並噻嗯基、吡唑基·、吲哚基、異吲 哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯 並噻唑基或苯並嚼唑基，而其可任意地爲1至2個選自氟 、氯、三氟甲基、（CVCd烷氧基、（C6-Cle)芳氧基、三氟甲 氧基、二氟甲氧基和（C — Co)烷基之取代基所取代。 文中“醯基”乙辭，除非另外指出，包含通式RCO所示 之基團，其中R是烷基、烷氧基、芳基 '芳烷基或芳烷氧 基，及“烷基"和"芳基”是如上所定義。 請 先 閱 讀 背 之 注 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -1〇 - 桃 A 7 B7 五、發明説 基-苯磺醯基）·胺某1丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 55 8 (Μ+1)。 實施例27-2 8之標題化合物是經由使用D-環己基丙胺 酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實 施例1之方法製得。 y 實施例27 . (1-ί3-[(2-環己基-1-羥基胺甲醯基乙基）-(4-甲氧基-苯磺醯某 )-胺基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 625 (M+1)。 實施例28 1-{3-[(2-環己基-1-羥基胺甲醯基乙基」-(4·甲氧基-苯磺醯基） I— m» m —II· tm m - -- --- -1-1^ 1_* i —^ϋ —in n—一 ^ i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -胺基1丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 558 (M+1)。 實施例29-3 0之標題化合物是經由使用D-1-萘基丙胺酸 苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實施 例1之方法製得。 實施例29 (1-ί3-「Π-羥基胺甲醯基-2-萘-1-基乙基）-(4-甲氬某-苯磺醯 基）-胺基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-呢啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶 合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇x297公釐） -41 - A/ B7 經濟部中央樣隼局負工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 文中"醯氧基”乙辭包含0-醯基，其中"醯基”是如上所 定義。 文中“D-或L-胺基酸”乙辭，除非另外指出，包含甘胺 酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯基丙胺酸、 門冬醯胺、谷胺醯胺、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸 、酪胺酸、羥基脯胺酸 '半胱胺酸 '胱胺酸、蛋胺酸、門 冬胺酸、谷胺酸、賴胺酸、精胺酸和組胺酸。 式I化合物可具有對掌中心，因此存在有不同的鏡像 異構物。本發明係有關式I化合物之全部的光學異構物及 立體異構物及其混合物。 較佳的式I化合物是其中η爲2者》 其他較佳的式I化合物是其中R3或R4不爲氫者。 其他較佳的式I化合物包含其中Ar是（C^-CO烷氧基（Ce • C!。）芳基，（C6-C1(〇芳基（CmCs)烷氧基（Ce-Cu)芳基，4·氟苯 氧基（C6-Cl(>)芳基，4-氟苄氧基（Ce-Cu)芳基，或（Ci-C6)烷 基（C6_C1(>)芳氧基（C — C!。）芳基者。 其他較佳的式I化合物包含其中X是吲哚滿基或哌啶 基者。 更佳的式I化合物包含其中η是2 ; R3或R4中之一不 是氫；Ar 是（CN-CM烷氧基（C^-Ci。）芳基 ’（G-C,。）芳基（Ct-Cs )烷氧基（C6-Clt>)芳基，4-氟苯氧基（C6-Cl°)芳基，4-氟苄氧 基（C6-C丨。）芳基，或（C丨-C6)烷基（C<s-C丨〇芳氧基（C6-C1Q)芳基 :及X是吲哚滿基或哌啶基者》 特別合宜的式I化合物包含下列： 請 先 閱讀 背 之 注 項

1 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --L-Ξγζγ^.^^ 1 f-:----五、發明説明（涵5 奮施例30 1-Μ-『Π-羥基胺甲醯某-2-萘-1-基乙基）-(4-甲氧基-苯碏醯甚 U呤某1丙醯基丨[根啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 611 (M+1)。 _ » 奮施例LL 環己基-N-羥基-2-Π4-甲氧苯磺醯基）-[3-(4-甲氧基胺某-晗-1-基）-3-酮丙基1胺基丨乙醯胺 於（1-{3-[(環己基羥基胺甲醯基甲基）-(4-甲氧基苯磺醯 基）-胺基]丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯（1.53 g， 2.50 mmol)於二氯甲烷（70 mL)之溶液中通入鹽酸氣體使起 泡泡2分鐘，除去冰浴，及使反應混合物在室溫下攪拌1小 時，蒸發溶劑，將甲醇加入殘餘物中和蒸發共二次，得2-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯基）-[3-(4-甲氧基胺基哌啶-1-基）-3-酮丙基]胺基}乙醯胺鹽酸鹽二水合物’爲白色固體（ 1.22 g，90%)。MS: 511 (M+1)。元素分析（ C24H”ClN4〇6S . 2 H2〇)理論値·· C，49.43; H，7.43; N， 9.61。實驗値：C，49.86; H，7.23; N，9.69。 實施例32-4 1之標題化合物是依實施例3 1之方法使用 所示之起始物製備。 實施例32 N-羥基-2-丨（4-甲氣苯磺醯基）「3-(4-甲胺基哌啶-1-基）-3-酮丙_ 基1胺基卜3-甲基丁醯胺鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Κ丨. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4规格（2!0X297公釐） -42- 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A 7 B7五、發明説明（9) 3-[(環己基羥基胺甲醯基甲基）-(4-甲氧苯磺醯基）_胺基 ]丙酸Φ滿-5·基酯；' 乙酸1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）-(4-甲氧基-苯 磺醯基）-胺基]丙醯基}_啶-4-基酯； 2-環己基-N-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基）·3-酮丙基]_( 4-甲氧苯磺醯基）胺基]乙醯胺； 苯甲酸1-{ 3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）-(4-甲氧基-苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4·基酯； N-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1·基）-3-酮丙基]-(4-甲氧苯 磺醯基）胺基]·3-甲基丁醯胺； 1-ί 3-[(環己基羥基胺甲醯甲基）-(4-甲氧苯磺醯基）_胺 基]丙醯基}哌啶_4-羧酸； 1- {3-[(環己基羥基胺甲醯基甲基）-(4-甲氧苯磺醯基）_ 胺基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯； 2- 環己基-N-經基- 2·{(4-甲氧苯磺醯基）_[3-(4-甲胺基呢 啶-1-基）-3-酮丙基]胺基丨乙醯胺； 3- (4-氯苯基）-Ν·羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯基）-[3·(4-甲胺 基哌啶-1-基）-3•酮丙基]胺基}丙醯胺； 3-環己基·Ν-經基- 2- {(4-甲氧苯礦酸基）·[3-(4-甲胺基呢 啶-1-基）-3-酮丙基]胺基}丙醯胺； N-羥基-2-[{ 3-[4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌嗪-1·基]酮 丙基}-(4-甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺； 2,2-二甲基丙酸2-(4-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基） -(4-甲氧苯磺醯基）胺基]丙醯基卜哌嗪-i_基）乙酯； 本紙伕从適财® ϋ家縣（CNS ) A视( 21G X 297公釐):12 - (請先閲讀背面之注t-裏項再 裝 線

五、發明説明（48) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-酮丙基}(4-甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺（0.85 g，68 %)。繼之以無水鹽酸於冰的（0 °C)二氯甲烷中將之轉換成鹽 酸鹽。 (D) N·苄氧基-2-[{3-[4-(2-羥乙基嗪-1-基]-3-酮丙基 K4-甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺（,0.39 g，0.63 mmol) 於甲醇（30 mL)之溶液中加入5%披鈀活性碳（0.85 g)，混合 物在3大氣壓氫氣下於Parr振盪器中攪拌2.25小時，以尼 龍（孔徑0.45微米）過濾除去催化劑，蒸發溶劑得一黃褐色 泡沫，於矽膠上層析，以含0.5%氫氧化銨之15%甲醇/氯仿 洗提，將含所欲產物之澄淸餾份置於飽和碳酸氫鈉溶液中 ，所得之混合物以乙酸乙酯萃取數次，，濃縮合併的萃取液 ，得油狀之N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基）哌嗪-1-基]-3-酮丙基 }-(4_甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺，以無水鹽酸於冰 的（0 °C)二氯甲烷中將之轉換成鹽酸鹽（0.20 g, 61%)。 成丨 MS: 487 (M+1)。元素分析（C2iH34N4〇7S·. HC1 · 0.5 H2〇)理 論値：C, 47.41; H，6.82; N，10.53。實驗値：C，47.41; Η, 7·11; N， 9.91 。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 實施例55-57之標題化合物是依實施例54所述之方法 使用步驟A所示之胺製備。 實施例55 2-[『3-「4-二甲胺基哌啶-1-基1-3-酮丙基U4-甲氧苯磺醯基）胺 基1·Ν-羥某-3-甲某丁醯胺 使用二甲基哌啶-4-基胺進行偶合。MS: 485 (Μ + 1)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210 X 297公釐） -51 - A7 B7 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 五、發明説明（10) 苯甲酸2-(4-丨3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）-(4-甲氧 苯磺醯基）胺基]丙醯基}-哌嗪-1-基）乙酯； 2-環己基-N-羥基-2-[{ 3-[4-(2-羥乙基）哌嗓-1-基]_3_酮 丙基}-(4-甲氧苯磺醯基）胺基]乙醯胺； 2-[{3-[4-(2-羥乙基）·2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-酮丙基}-(4-甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺； 2-((4-苄氧苯磺醯基）-(3-(4-羥基哌嗪-1-基）_3_酮丙基） 胺基}-N-羥基-3-甲基丁醯胺； 2-環己基-2-丨[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基]-[3-(4-羥基哌 嗪-1·基）-3-酮丙基]胺基}-N-羥基乙醯胺； 2- { [4-(4-丁苯氧基）苯磺醯基】-[3-(4-羥基哌嗦-1-基）-3-酮丙基]胺基}-N-羥基-3-甲基丁醯胺； 1-{(4-甲氧苯磺醯基）-[3-(4-甲胺基哌嗪-1-基）-3-酮丙 基]胺基卜環戊羧酸羥醯胺； 4-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基M4-甲氧苯磺醯基） 胺基]丙醯基}哌嗪-1-羧酸乙酯； 3- [(環己基羥基胺甲醯基甲基）-(4-甲氧‘苯磺醯基）胺基] 丙酸乙氧羰氧基甲酯； 3-[(1-羥基胺甲醯基戊基）-(4-甲氧基-苯磺醯基）胺基] 丙酸乙氧羰氧基甲酯；1-丨3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基 )-(4-甲氧苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌嗪-4-羧酸； 3-[[4-(4_氟苄氧基）苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-2-甲基 丙基）胺基]丙酸乙氧羰氧基甲酯：及 3-[ [4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醢基-2-甲基 (請先閲讀背面之：·/£.意r項务 本頁) 裝_ 訂 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 13 -

N-經基-2-丨3 -丨4-(3-經丙基）呢嗪-1-基1-3-酮丙基丨-(4-甲氧苯 磺醯基胺基1-3-甲基丁醯胺 使用3-哌嗪-1-基丙-1-醇進行偶合。MS: 500 (M + 1)。 > 實施例57 2-[(3-Π，4Ί-二哌啶-1’-基-3-酮丙某）-(4-甲氧苯磺醯基）-胺基 1-N-羥基-3-甲某丁醯胺 使用[1,4’]二哌啶進行偶合。MS: 5 25 (M+1)。元素分析（ C25H“N4〇6S . HC1 . 1.5 H2〇)理論値：C，51.05; H，7.54; N，9.52。實驗値：C，50.80; H，7.45; N，9.36。 實施例58 l-f3-Kl-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）-(4-莱氣基-苯磺醯基）-胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,tT 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 基1丙醯基丨哌啶-4·羧酸乙酯 標題化合物是依實施例1所述之方法，於步驟Α中使 用D-纈胺酸4-苯氧基苯磺醯氯及於步驟e中使用哌啶-4-羧 酸乙酯爲起始物而製得。元素分析（(：28出川3〇6 · 0.1 CHaCh)理論値：C，57.78; H，6.42; N，7.丨9。實驗値： C， 57.46; H， 6.41; N， 7.11 。 實施例59 M3-K1-羥基胺甲酶基二?._甲--丙基)二(4-苯氧基-苯磺醯基）-胺 某1丙醯某啶-4-羧酸_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公餐） -52- 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 A7 __B7五、發明説明（11) 丙基）胺基]丙酸乙氧羰氧基甲酯。 本發明亦是有關一種藥學組成物，其是用於哺乳動物 (包含人類）（a)與標準的NSAID’S和止痛藥一起用於治療下 列疾病：關節炎、癌症、細胞毒性抗癌藥物之協同作用、 組織潰瘍、斑點變性、再狹窄 '齒周膜疾病、大泡性表皮 鬆懈、鞏膜炎，及治療其他經母質金屬蛋白酶活性鑑識的 疾病、AIDS、敗血病、敗血性中風、和其他涉及腫瘤壞 死因子（TNF)生成的疾病，或（b)抑制母質金屬蛋白酶或腫 瘤壞死因子（TNF)的生成，此藥學組成物包含治療有效量之 式I化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載 sm 體。 本發明亦是有關一種抑制哺乳動物（包含人類）之（a)母 質金屬蛋白酶或（b)腫瘤壞死因子（TNF)的生成的方法，其 包含投服至該哺乳動物以治療有效量之式I化合物或其藥 學上可接受之鹽。 本發明亦是有關一種治療方法，其是用於治療哺乳動 物（包含人類）之下列疾病：關節炎、癌症：組織潰瘍、斑 點變性 '再狹窄、齒周膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎 、及其他經母質金屬蛋白酶活性鑑識的疾病、AIDS、敗 血病、敗血性中風、和其他涉及腫瘤壞死因子（TNF)生成的 疾病，其方法包含予該哺乳動物投服以治療有效量之式I 化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式I化合物可與標準 的NSAID’S和止痛藥及與細胞毒性抗癌藥物一起用於治療

(請先閱讀背面之?i-t-事項•再5XT 本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14 - A 7 _ B7_ 五、發明説明（12) 發明之詳細說明 請 先 聞 讀 背 以下反應圖詳細說明本發明之化合物的製備，除非另 外指明，反應圖和討論中之η、R3、R4、X和Ar是如上 所定義。 之 注· 意- 事 項,

訂

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 五、發明説明（13) 圖 A7 B7

6 、 1 R

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I V 2 ----------裝— (請先閲讀背面之注-意事項务^鳥本頁) o' Η ο R17

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X 甘 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -16 - 五、發明説明（14)

6 、 1 R

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X η A7 B7 圖1 (續） 5

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ιΓ 6 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 17 - A7 B7 五、發明説明（15)圖_2

VIII 8 (請先閱讀背面之-倉事嚷再*^寒 本頁) .裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

IX 3 IV 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210X297公釐〉 -18 - 泉 五、發明説明（16) A7 B7 圖2 (續）

(C ：00H ’2)n 請 先 閲讀 背

R 16

R

Ο Ο Γ 之 注- 項·

旁

IV 訂

經濟部中央標準局員工消费合作社印装 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _____B7_五、發明説明（1) 反應圖1_中之反應1中，式VII所示之胺基酸化合物（ 其中R16是（c,-c6)烷基、苄基、烯丙基或第三丁基）是經由 在一鹼（例如三乙胺）和一極性溶劑（例如四氫呋喃、二噁烷 、水或乙腈，宜爲二噁烷和水之混合物）的存在下，令VII 與芳磺酸化合物之反應性官能衍生物（例如芳擴醯氯）反應 而轉換成對應的式VI化合物。反應混合物是在室溫下攪拌 約10分鐘至約24小時，較宜約60分鐘。 反應圖1_中之反應2中，式VI所示之芳磺醯基胺基化 合物（其中R16是（C — Cd烷基、苄基、烯丙基或第三丁基）是 經由在一鹼（例如碳酸鉀或氫化鈉，宜爲氫化鈉)和一極性 溶劑（例如二甲基甲醯胺）的存在下，令VI與下式所示之醇 的反應性衍生物反應而轉換成對應的式V化合物，其中η 是 1、3、4、.5 或 6。 Ο17 II R17-0-C-(CH2)n-0H 反應混合物是在室溫下攪拌約60分鐘至約48小時，較宜 約18小時。R17保護基是經選擇使之得以在R16的存在下但 不會喪失R16保護基之情況下除去，因此R17不可與R16相同 。自式V化合物除去R17保護基得到式IV所示之對應的羧 酸，於反應圖]_之反應3中，此反應是在適合於所用之不 影響R16保護基之特定的R17保護基的條件下進行，此條件 包括：（a)皂化，當R17是（CVCd烷基且R16是第三丁基，（b) 氫解’當R17是苄基且R16是第三丁基或（Ci-Cd烷基，（c)以 強酸處理，例如三氟醋酸或鹽酸，當R17是第三丁基且R16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） · 20 - (請先閲讀背面'-2L-注'意事^^rr·寫本I) 裝· ··訂 經濟部中夬標隼局貝工消費合作社印製 A7 _____B7__五、發明説明（18) 是（G-C6)烷基、苄基或烯丙基，或（d)以氫化三丁基錫和醋 酸在催化性氯化二（三苯膦）鈀（II)的存在下處理，當R17是 烯丙基且R16是（Ci-CO烷基、苄基或第三丁基。 反應圖1_之反應4中，式IV所示之羧酸與式HX之化 合物或及鹽（其中X是如上所定義）縮合而得式III所示之對 應的醯胺化合物。由一級或二級胺或氨與羧酸形成醯胺的 反應是經由將羧酸轉換成活化的官能衍生物，繼之令其與 一級或二級胺或氨反應而形成醯胺。活化的官能衍生物可 在與一級或二級胺或氨反應前單離出，或者，羧酸可以草 醯氯或亞磺醯氯在無溶劑或惰性溶劑（例如氯仿）中，於約 25 °C至約80 °C之溫度（約50 °C)下處理而得對應之酸氯 官能衍生物。接著惰性溶劑和任何殘留的草醯氯或亞磺醯 氯可經由真空下蒸發而除去》接著殘留的酸氯官能衍生物 與一級或二級胺或氨於惰性溶劑（例如二氯甲烷）中反應以 形成醯胺。較佳之使式IV所示之羧酸與式HX化合物（其中 X是如上所定義）縮合以得到對應之式III化合物的方法是 ，在鹼（例如三乙胺）的存在下，以六氟磷酸化（苯並三唑-1-基氧基）三（二甲胺基）鱗處理式IV化合物而在原處得到苯並 三唑-1-氧基酯，依序在惰性溶劑（例如二氯甲烷）中於室溫 下令其與式HX化合物反應而得式III化合物。 反應圖之反應5中，由式III化合物除ίΓ6保護基而 得對應之式II羧酸是在適合於所用之特定的R16保護基的 條件下進行。此條件包含：（a)皂化’，當R16是低級，（b)氫 解，當R16是苄基，（c)以強酸處理，例如三氟醋酸或鹽酸 (請先閲讀背面之注意事务再％寫本頁) .裝. -β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -21 - A7 B7 經濟部中央樣準局員工消费合作社印装 五、發明説明（19) ，當R16是第三丁基，或（d)以氫化三丁基錫和醋酸在催化 性氯化二（三苯膦）鈀（ii)的存在下處理，當r16是烯丙基。 反應圖1_之反應6中，式II之羧酸是經由於極性溶劑（ 例如二甲基甲醯胺）中以1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺和卜羥基苯並三唑處理II，及繼之在約15分至約1小 時（宜約30分）之時間後將羥基胺加至反應混合物中，而轉 換成式I所示之氧肟酸。羥基胺宜在原處由其鹽（例如羥基 胺鹽酸鹽）在鹼（例如N-甲基嗎啉）的存在下產生，或者，在 六氟磷酸化（苯並三唑-1-基氧基）三（二甲胺基）銹和鹼（例如 N-甲基嗎啉）的存在下，可使用羥基胺或其鹽之經保護的衍 生物，其中羥基是經第三丁基、苄基、烯丙基或三甲基甲 矽烷基醚保護。羥基胺保護基之去除是藉由氫解苄基保護 基或以強酸（例如三氟醋酸）處理第三丁基保護基來進行。 烯丙基保護基可經由以氫化三丁基錫和醋酸在催化性氯化 二（三苯膦）鈀（II)的存在下處理而加以去除。2-三甲基甲矽 烷基乙醚可經由與強酸（例如三氟醋酸）反應或氟離子來源（ 例如乙醚化三氟化硼）反應而加以去除。Ν，0-二（4-甲氧苄 基）羥基胺亦可用作爲經保護的羥基胺衍生物，此時去保護 是使用甲磺酸和三氟醋酸之混合物來達成。 反應圖L之反應1中，式VI之芳磺醯胺基化合物（其中 R16是（C,-C6)烷基、苄基或第三丁基）是藉由令VI與反應性 官能衍生物（例如3-(第三丁基二甲基甲矽烷氧基）-1-丙烷之 鹵化物，宜爲碘化物衍生物）在鹼（例如氫化鈉）的存在下反 應而轉換成對應之式VIII化合物。反應是在極性溶劑（例如 ----------裝-- (請先閲讀背面之注^·事嗔也本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國隶標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 經濟部中央標準局員工消费合作.杜印¾ A7 _B7____五、發明説明（20) 二甲基甲醯胺）中在室溫下攪拌約2小時至約48小時’宜 約18小時。 反應圖2_之反應2中，式VIII化合物係經由以過量的 酸（例如醋酸）或過量的路易士酸（例如乙醚化三氟醋酸）處 理VIII而轉換成式IX所示之醇化合物。當使用酸（例如醋 酸）時，加入水及水溶性共溶劑（例如四氫呋喃）可增進水溶 性，而反應是在室溫至約60 °C (宜約50 °C)下攪拌約18 小時至約72小時，宜爲約24小時。當使用路易士酸（例如 乙醚化三氟醋酸）時，反應是於一溶劑（例如二氯甲烷）中在 約-20 °C至約室溫（宜約室溫）下攪拌約10分鐘至約6小時 ，宜爲.約20分分鐘。 反應圖a_之反應3中，式lx所示之醇化合物係經由令 IX與過量之過碘酸鈉和催化劑量之三氯化釕於一由乙腈、 水和四氯化碳所組成之溶劑混合物中在室溫下反應約1小 時至約24小時（宜約4小時）而氧化成式IV所示之羧酸化合 物（其中η是2)。 式IV化合物（其η是2)依反應圖1_之反應4、5和6之 步驟再反應成式I所示之羥肟酸化合物（其中η是2)。 本發明之酸化合物的藥學上可接受之鹽是以鹼形成的 鹽，即爲陽離子鹽例如鹼金屬和鹼土金屬鹽，例如鈉、鋰 、鉀、鈣、鎂、及銨鹽，例如銨 '三甲銨、二乙銨 '及三（ 羥甲基）甲銨鹽。 同樣地，構成結構之一部份的鹼基（例如吡啶基）亦可 提供酸加成鹽，例如無機酸、有機羧酸和有機磺酸（例如鹽 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS〉Α4洗格（210Χ297公釐1 - 23 - (請先83讀背面、5-^.意事贫#*^€本頁) A7 B7 五、發明説明（21) 酸、甲磺酸、馬來酸）之酸加成鹽》 式I化合物或其藥學上可接受之鹽（下文中亦指本發明 之化合物）抑制母質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子（TNF)生成 之能力，及接著證明其於治療經母質金屬蛋白酶或腫瘤壞 死因子生成鑑識的疾病之功效是由下列活體外分析試驗所 加以分析。 生物分析 人類膠原酶（MMP-1)之抑制 人類重組合膠原酶（collagenase)是以胰蛋白酶使用下 列比率加以活化：每100 pg膠原酶使用10 pg胰蛋白酶》 胰蛋白酶和膠原酶是在室溫下培育10分鐘，接著加入5倍 過量（50 pg/10 μ§)之大豆胰蛋白酶抑制劑。 於二甲亞硕中配製10 mM抑制劑儲備溶液，接著以下 列方法稀釋： 10 Mm *> 120 μΜ 12 μΜ ^ 1.2 μΜ 0.12 μΜ 將三份25微升之各濃度加至一 96-孔micro fluor盤之 適當的孔上，在加入酵素和基質後抑制劑的最終濃度將是 1:4稀釋量，陽性對照組（酵素，無抑制劑）是在D1-D6孔， 而陰性對照組（無酵素，無抑制劑）是在7-D 12孔。 將膠原酶稀釋成400 ng/ml，而後加至96-孔microflu- 〇r盤之適當的孔上，分析時膠原酶的最終濃度是1〇〇 ng/ml 〇 基質（DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) 以二甲亞碩配製成5 mM儲備溶液，接著於分析緩衝液稀 請 先 閲 讀 背 面 之 注- 意· 事 再

頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - 經濟部中央標準局男工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（22) 釋成20 μΜ，於microfluor孔盤之每個孔中加入50 μΐ基質 使最終濃度爲10 μΜ開I始分析。 在時間0及而後每隔20分鐘讀取螢光値（360 urn激發 ，460 nm發射），分析是在室溫下進行達一般的分析時間3 小時" 接著對對照組和含膠原酶的樣品作螢光値和時間之圖 (數據爲三組値的平均値），選定一可提供好的訊號（對照組 )及位於曲線之線性部份（通常約120分鐘）之時間點用以決 定IC5。値。第零時間是用作爲各化合物在各濃度之對照組 ，這些値將自120分數據中扣除。數據是以抑制劑濃度對 控制％(抑制劑螢光値除以膠原酶螢光値再乘上100)作圖， IC5。値是由獲得50%控制訊號時之抑制劑濃度決定。 如果所得之ICn値小於0.03 μΜ時，則抑制劑是在0.3 μΜ、0.03 μΜ、0.03 μΜ 和 0.003 μΜ 之濃度下分析。 膠酶（ΜΜΡ-2)之抑制 膠酶（gelatinase)之抑制是使用 Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me )-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 基質（10 μΜ)在與人類膠原酶（MMP-1)之抑制相同的條件下進行分析。 72 kD膠酶是以1 mM ΑΡΜΑ (對胺苯基醋酸汞）在 4 ooC下活化4小時，繼之於100 mg/ml中稀釋得最終濃度 。抑制劑是依與人類膠原酶（MMP-1)之抑制相同的方法稀 釋而得分析用最終濃度30μΜ、3 μΜ、0.3 μΜ和0.03 μΜ ，各濃度均重覆三次。 (請先聞讀背面之注·意事嵴冬^寫本頁) .裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -25 - 經濟部中央標準局男工消费合作社印装 A7 __B7_______五、發明説明（23) 在時間0及而後每隔20分鐘讀取螢光値（360 nm激發 ，460 nm發射），分析是在室溫下進行達一般的分析時間4 小時。 ICs。値是依與人類膠原酶（MMP-1)之抑制相同的方法測 定，如果所得之IC5。値小於0.03 μΜ時，則抑制劑是在0.3 μΜ、0.03 μΜ、0.003 μΜ 和 0.003 μΜ 之濃度下分析。 基質溶解素活件（ΜΜΡ-3)之抑制 基質溶解素（stromelysin)活性（ΜΜΡ-3)之抑制是根據 Weingarten和Feder所揭示之改良的光譜分析法（Weingarten， H. and Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase，Anal. Biochem. 147，437-440 (1985))，硫代 肽基質[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2CO-Leu-Gly-OC2H5] 的水解產生一硫醇碎片，而其可在Ellman’s試劑的存在下 檢測。 人類重組合前基質溶解素（prostromelysin)是以每26 pg 基質溶解素對1 μΐ之10 mg/ml胰蛋白酶儲備溶液之比例以 胰蛋白酶使之活化，胰蛋白酶和基質溶解素在37 °C下培 育15分鐘，繼之與1〇 μΐ之1〇 mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑 在37 °C下培育10分鐘以使胰蛋白酶活性驟熄。 分析是在分析緩衝液（200 raM氯化鈉，50 mM MES及 10 mM氯化鈣，pH 7.5)總體積爲250 μΐ之情況下於96孔 microfluoi:盤中進行，活化的基質溶解素於分析緩衝液中稀 釋至25 pg/ml，於二甲基甲醯胺中製備Ellman試劑（3-羧基 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 「26 (請先聞讀背面之注f事务#.#-> ;寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（24) -4-硝苯基二硫化物）之1 Μ儲備溶液，繼之於分析緩衝液 中稀釋成5 mM，每扎中加入50 μΐ使得1 mM最終濃度。 於二甲亞硕中製備抑制劑之10 mM儲備溶液，接著藉 由依序加入50 μΐ緩衝液至適當的孔中而得最終濃度3 μΜ 、0.3 μΜ、0.003 μΜ和0.0003 μΜ。全部條件重覆三次 〇 肽基之300 mM二甲亞硕儲備溶液於分析緩衝液中稀 釋至15 mM，於各孔中入50 μΐ使基質之最終濃度爲3 mM 而開始進行分析，空白組是由肽基質和Ellman試劑所組成 ，不含酵素，以Molecular Devices Uvmax孔盤讀取器在 405 nm下監視產物的生成。 ICs。値是依與膠原酶相同的方法測定。 MMP-13之抑制 人類重組合MMP-13是以2 mM ΑΡΜΑ (對胺苯基醋酸 汞）在37 °C下活化1.5小時，接著於分析緩衝液（50 mM Tris，pH 7.5，200 mM 氯化鈉，5 mM 氯化鈣，20 μΜ 氯 化鋅，0.02% brij)中稀釋至400 mg/ml。25微升稀釋的酵 素加至96孔microfluor盤之每個孔中，接著經由加入抑制 劑和基質使以1:4比例稀釋酵素而得分析的最終濃度爲100 mg/ml 0 於二甲亞碩中製備抑制劑之10 mM儲備溶液，接著依 人類膠原酶（ΜΜΡ· 1)之抑制所用之稀釋流程於分析緩衝液 中稀釋：三份25微升各個濃度microfluor孔盤中。分析之 ----------裝-- (請先閱讀背面之注•意事哥h寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 A7 B7五、發明説明（25) 最終濃度是 30 μΜ、3 μΜ、0.3 μΜ 和 0.03 μΜ » 依人類膠原酶（MMP-i)之抑制所製備之基質（Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)，於各孔中加入 50 μΐ使分之最終濃度爲10 μΜ »在時間0和每隔5分鐘讀取 螢光^數（360 nm激發，450 nm發射）歷時1小時。 陽性對照組是由酵素和基質所組成，沒有抑制劑，而 空白組只由基質所組成。 IC5。値是依人類膠原酶（MMP-1)之抑制所用之方法測定 ，如果所讀得之IC5。値低於0.03 μΜ，則抑制劑係在最終 濃度爲 0.3 μΜ、0.03 μΜ、0.003 μΜ和 0.0003 μΜ 之情況 下分析。 TNF生成之抑制 化合物或其藥學上可接受的鹽之抑制TNF生成的能力 及因而證明其治療與TNF生成有關之疾病的功效是由下列 活體外分析說明》 人類單核細胞是由抗凝固的人類血液使用一步驟之 Ficoll-hypaque分離技術加以單離之，（2)以具有二價陽離子 之Hanks平衡的鹽溶液（HBSS)沖洗單核細胞三次，再使之 懸浮於含1% BSA之HBSS中而成密度爲2 X 106 /ml，使 用Abbott Cell Dyn 3500分析儀測得之差示計數顯示這些 製劑中單核細胞佔總細胞的17至24%。 180 μ細胞懸浮液置於96孔盤（Costar)之平坦底部，加 入化合物和LPS (最終濃度100 ng/ml)使得最終體積爲200 (請先閲讀背面·5·注意事承再會寫本頁) 裝. 訂 本紙fit尺度適用中國國家揉窣（CNS > Μ規格（210 X 297公釐） -28 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7_五、發明説明（26) μΐ，所有的條件均進行三次，於保濕的C〇2保溫箱中在37 °C下培育4小時，除去孔盤並使之離心（10分鐘，約250 xg)，除去上淸液，使用R&D ELISA套組分析TNFa。 當投服於哺乳動物（包含人類）用以抑制母質金屬蛋白 酶或腫瘤壞死因子（TNF)之生成時，可利用多種傳統途徑， 包含經口、非經腸和局部投服。一般而言，活性化合物將 經口或非經腸地以每天約0.1至25 mg/kg待治療對象體重 ，宜約0.3至5 mg/kg，之劑量投服。然而，根據待治療對 象的情況，一些劑量的變化將是必要的，不論如何，負責 投服的人將決定適合於個別對象之劑量。 本發明之化合物可以以極多種不同的劑型投服，一般 而言，本發明之治療有效的化合物是於各劑型中的濃度爲 約5.0%至約70% (以重量計）。 經口投服時，含有各種賦形劑（例如微晶纖維素、檸 檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘胺酸）之錠劑可與各種崩散 劑（例如澱粉（宜爲玉米、馬鈴薯或樹薯粉）、藻酸和一些複 合矽酸鹽）以及製粒結合劑（例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、 明膠和阿拉伯膠）一起使用。此外，潤滑劑（例如硬脂酸鎂 、月桂基硫酸鈉和滑石）通常極適合於製錠目的。一些類似 類型的固體組合物亦可用於明膠膠囊中作爲塡充劑，其中 較佳的物質亦包含乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。當 欲以水性懸浮液及/或酊劑於口服時，活性成份可與多種增 甜劑或芳香劑、色料或染料，及必要時，乳化劑及/或懸浮 劑’以及與一些稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公羞) (請先閲讀背面之注ή^^-再^寫本頁) -裝. 訂 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 __B7___五、發明説明（27) 各種組合物一起混合使用。當用於動物時，較有利地是其 於動物飼料或飮水中之濃度爲5-5000 ppm，宜爲25-500 ppm 。 當非經腸投服（肌內、腹膜內、皮下和靜脈內用途）時 ，通常製備活性成份之無菌注射液，可使用本發明之治療 化合物於芝麻油或花生油中或於水性丙二醇中之溶液。水 性溶液應適當地調節和，必要時，宜緩衝至pH大於8，及 液體稀釋劑須先使之等滲透壓。這些水溶液適合於靜脈內 注射用途，油性溶液適合於關節內、肌內和皮下注射用途 。所有這些溶液係在無菌的情況下藉由熟悉此項技術人士 所習知之標準製藥技術立即製得，當用於動物時，化合物 可以約 0.. 1 至 50 mg/kg/day，宜爲 0.2至 10 mg/kg/day 之劑 量以單劑或至多三次之多重劑之型式經肌內或皮下投服。 本發明是下列實施例加以說明，但並不用以限制本發 明之細節。 * 實施例1 2-環己基-N-羥基-2-((4-甲氧苯磺醯基）-丨3-(4-甲胺基哌啶-K 基）-3-酮丙基〗胺基丨乙醯胺 (A)於D-環己基甘胺酸苄酯鹽酸鹽（17.0 g, 59,9 mmol )和三乙胺（17.6 mL，126·3 mmol)於水（60 mL)和 1,4-二噪院 (100 mL)之溶液中入4-甲氧基苯磺醯氯（13.0 g，62.9 mmol) ’混合物在室溫下攪拌16小時，及接著在真空下蒸發除去 大部份的溶劑，混合物以乙酸乙酯稀釋及依序以稀鹽酸溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -30 - 經濟部中央樣準局貝工消资合作社印装 A7 ___B7_五、發明説明（ 液、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗，有機溶液以硫酸 鎂乾燥及濃縮得N-(4-’甲氧苯磺醯基）-D-環己基甘胺酸苄酯 ，爲無色固體，24.51 g (99%)。 (B) N-(4-甲氧苯磺醯基）-D-環己基甘胺酸苄酯（12.0 g， 29.61 mmol)加至氫化鈉（0.78 g, 32.5 mmol)於乾的 N，N-二 h 甲基甲醯胺（100 ml)之懸浮液中，20分後，入第三丁基-(3 /1 \ -确丙氧基）-一甲基甲砂院（9,2 g，30.6 mmol)，所得之混合 物在室溫下攪拌16小時，及接著加入飽和氯化銨溶液使之 驟停，在真空下蒸發除去N，N-二甲基甲醯胺，殘餘物置於 乙醚中，依序以稀鹽酸溶液、水和鹽水沖洗，以硫酸鎂乾 燥，在真空下蒸發除去乙醚，得一黃色油狀物，於矽膠上 經快速層析（以10%乙酸乙酯/己烷洗提）得澄淸油狀物，[[3-(第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丙基](4·甲氧苯磺醯基）胺基] 環己基乙酸苄酯，（13.67 g, 79%)。 (C) 於[[3-(第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丙基](4-甲氧 苯磺醯基）胺基]環己基乙酸苄酯（13.67 g，23.2 mmol)於二 氯甲烷（60 mL)之溶液在室溫下加入三氟化_乙醚溶液（21 mL，171 mmol)，20分後，反應經由加入飽和氯化銨溶液 使之驟停，接著加入乙酸乙酯和水，分離出有機層，以鹽 水沖洗及以硫酸鎂乾燥，在真空下蒸發除去溶劑，於矽膠 上經快速層析（以20%乙酸乙酯/己烷洗提，再以40%乙酸乙 酯/己烷洗提）得澄淸油狀物之環己基[(3-羥丙基）（4-甲氧苯 磺醯基）胺基]乙酸苄酯，（11.25 g，100%)。 (D) 環己基[(3-羥丙基）（4_甲氧苯磺醯基）胺基]乙酸苄 請 先 聞 讀 背 ft 之 注- 意- 項

頁 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（29) 酯（45.8 g, 96 mmol)和過碘化鈉（92.6 g，433 mmol)溶於乙 腈（345 mL)、四氯化碳（345 mL)和水（460 mL)之混合溶劑 中，於冰浴中冷卻時’接著加入三氯化釕一水合物（4.4 g， 21 mmol)，所得之混合物以乙酸乙酯稀釋及以矽藻土過濾 ，分離有機層且水層以乙酸乙酯萃取，合倂之有機層以水 和飽和鹽水沖洗，以硫酸鎂乾燥後，蒸發溶劑得一深色油 狀物，於矽膠上經快速層析（依序以氯仿和1 %甲醇/氯仿洗 提）得白色泡沫狀之3-[(苄氧羰基環己甲基）（4-甲氧苯磺醯 基）胺基]丙酸（28,1 g, 60%)。 (E) 於3-[(苄氧羰基環己甲基）（4-甲氧苯磺醯基）胺基] 丙酸（1.57 g，3.21 mmol)於二氯甲烷（45 mL)之溶液中依序 加入三乙胺（1.12 mL，8.04 mmol)、甲基哌啶-4-基胺基甲 酸第三丁酯（0.89 g，4,15 mmol)和六氟硼酸化（苯並三唑-1-基）三（二甲胺基）鳞（1.56 g, 3.53 mmol)，所得之混合物在 室溫下攪拌16小時’及接著以二氯甲烷稀釋’依序以〇.5 N鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗’溶液以硫酸 鎂乾燥及濃縮得一油狀.物’於矽膠上經快速層析（以50%乙 酸乙酯/己烷洗提）得油狀之Π3-[4-(第三丁氧羰基甲胺基）哌 啶-1-基卜3-酮丙基Κ4-甲氧苯磺醯基）胺基]環己基丙酸苄酯 (1.89 g，86%)。 (F) 於[丨3-μ-(第三丁氧羰基甲胺基）哌啶-1-基]-3-氧基 丙基Η4-甲氧苯磺醯基）胺基]環己基丙酸苄酯（1.89 g，2.76 mmol)於乙醇（90 mL)之溶液中加入10%披鈀活性碳（0.32 g )，混合物在3大氣壓氫氣下於Parr振盪器中攪拌2小時’ (請先閲讀背面之注·意事項-fr.h>A,本頁) 裝· •訂 本紙張尺度適用中國國家糅準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -32 - _37_ _37_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（30) 以尼龍（孔徑0.45微米）過濾除去催化劑，蒸發溶劑得[{3-[4 •(第三丁氧羰基甲胺基）哌啶-1-基]-3-酮丙基丨（4-甲氧苯磺 醯基）胺基]環己基乙酸，白色泡沬（1.65 g，1〇〇%)。 (G) 於[丨3-[4-(第三丁氧羰基甲胺基）哌啶-卜基]-3-酮丙 基}(4-甲氧苯磺醯基）胺基]環己基乙酸（1.65 g, 2.76 mmol) 於二氯甲烷（30 mL)之溶液中依序加入0-苄基羥基胺鹽酸 鹽（0.47 g，2.94 mmol)、三乙胺（1.25 mL, 9.0 mmol)和六氟 硼酸化（苯並三唑-1-基氧基）三（二甲胺基）鳞（1.36 g，3.07 mmol)，所得之混合物在室溫下攪拌24小時，及在真空下 濃縮，殘餘物置於乙酸乙酯中，依序以0.5 Μ鹽酸溶液、 水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗，溶液以硫酸鎂乾燥及 濃縮得一油狀物，於矽膠上經快速層析（以40%己烷/乙酸 乙酯洗提）得澄淸油狀之（1-{3-[(苄氧基胺甲醯基環己基甲 基）（4-甲氧苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸 第三丁酯（1.86 g，96%)。 (H) 於（1-{3-[(苄氧基胺甲醯基環己基甲基）（4-甲氧苯 磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯（ 1.86 g，2.65 mmol)於甲醇（80 mL)之溶液中加入5%披鈀活 性碳（0.85 g)，混合物在3大氣壓氫氣下於Parr振盪器中攪 拌2.5小時，以尼龍（孔徑0.45微米）過濾除去催化劑，蒸發 溶劑得（1-丨3-[(環己基羥基胺甲醯基甲基）（4-甲氧苯磺醯基） 胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯，白色泡沬 (1.53 g，95%)。 實施例2-8之標題化合物是經由使用D-纈胺酸苄酯爲 (請先閱讀背面之注意事香再^爲本頁) .裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 附件二(Α):第86 Η2058 號專利申請案 中文_明書修正頁 民國88年2月修正

I 午月 S 丨#厂~~^ * 五、發明説►朗Ί 法製得。 實施例2 乙酸1-Π-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基Κ4-甲氧基-苯磺醯基） -胺某1丙醯基丨哌啶-4-基酯 , 使用乙酸哌啶-4-基酯進行偶合。MS: 500 (Μ+1” 實施例3 丁酸1-Π-「（1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）（4-甲氧基-苯磺醯基） -胺基1丙醯基丨哌啶-4-基酯 使用丁酸哌啶-4-基酯進行偶合。MS: 528 (M+1)。 實施例4 苯甲酸1-门-「门-禪某胺甲醯某-2-甲丙基）（4-甲氧基-苯磺醯 基）胺基1丙醯基啶-4-基酯 使用苯甲酸哌啶-4-基酯進行偶合。MS: 562 (M+1)。元素 分析（ 經濟部中央標隼局—工消費合作社印袈 C”H”N3〇sS . 1.75 H!〇）理論値：C，54.67; H, 6.54; N, 7.08。實驗値：C, 54.52; H, 6.52; N, 7.85。 實施例5 N-羥基-2-「『3-(4-羥基哌啶-1-甚W酮丙基1-(4-甲氧苯磺醯基 )胺基1-3-甲某T醯胺 使用4 -羥基哌啶進行偶合。M S : 4 5 8 (Μ + 1)。元素分析（ -34- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（.210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 C2〇H”N3〇7S · H2〇)理論値：c，50.51; Η, 6.99; N, 8.84。 實驗値：C, 50.04; H，6.84; N，9.14。 實施例6 (1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲丙某）（4-甲氧基-苯碏醯某）胺其 1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。 實施例7 1-Π-Κ1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）（4-甲氧基·苯磺醯基）胺甚1 丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 513 (M+1)。 實施例8 (4-(3-f(l-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）（4-甲氧苯磺醯基）胺基1 丙醯基丨哌嗪-1-基）乙酸乙酯 使用哌嗪-1-基醋酸乙酯進行偶合。HRMS (C23H37N4〇8S (M + 1))理論値：5 22.23 3 2。實驗値：529.2368。 實施例9-10之標題化合物是經由使用D-白胺酸苄酯爲 步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實施例1之方 法製得。 奮施例9 Π-Π-Κ1-羥基胺甲醯基-2-甲丁基）（4-甲氣某-苯礒醯基）-胺 本纸張尺度&用中國國家標準（〇^)八4規格（210/297公釐） _ 35 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（33) 基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺棊甲酸第三下酯 使用甲基-_啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 585 (M+1)。 實施例10 ·* 1-(34(1-羥基胺甲醯基-2-甲丁基）（4-甲氬某-苯碏醯基）胺基1 丙醯基1哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。熔點78-80 °C。MS: 528 (M+1)。 實施例11 · 1 3之標題化合物是經由使用D-新白胺酸苄 酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實施例1 之方法製得。 實施例11 Π-Π-fU-羥基胺甲醯基戊基）（4-甲氧基-苯磺醯某胺基1丙 醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。 實施例12 1-丨34(1-羥基胺甲醯基戊基）（4-甲氧某-苯磺醯基）胺基1丙醯 基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 528 (M+1)。 實施例1 3 ---------1------、訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36· Λ 7 Ε7 # -摘充 五、發明説明（34) 經基胺甲醯基戊基）（4-甲氣芩-苯磺醯某）咹基1丙酸印 滿-5-基酯 使用5-印滿醇進行偶合。MS: 505 (M+1)。 實施例14-15之標題化合物是經由使用D -第三丁基丙 胺酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟e宁使用所示之胺依 實施例1之方法製得。 實施例14 (1-Π-Κ1-羥基胺甲醯基-3,3-二甲丁某）-(4-申氧基-苯磺醯 -胺基1丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三τ酷 使用甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 599 (M+1)。 實施例15 1-ί3-〖Π-羥基胺甲醯基-3.3-二甲丁基）-(4-甲氧某-苯碏醯基）_ 胺基1丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 542 (Μ+1)。 實施例1 6-1 8之標題化合物是經由使用D-環己基甘胺 酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實 施例1之方法製得。 實施例16 2-環己基-N-羥基- 2-「「3-(4-羥某哌啶棊)__3二觸丙基]_(4二甲— 氣苯碏醯基）胺基1乙醯胺 (-- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X 297公釐） -37 - η 曰 Λ 7 Β7 五、發明説明（35) 使用4-羥基哌啶進行偁合。MS: 498 (Μ + 1)。元素分析（ C”H35N3〇7S · 0.5 H2〇)理論値· C，54.53; Η, 7_16; N， 8.29。實驗値 ‘· C, 54.21; H，6.98; N，8.21。 實施例17 Ι-Π-f(環己基羥某胺甲醯甲基M4-甲氧苯磺醯基）-胺基1丙醯 基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 554 (M+1)。元素分 析（C26H”N3〇8S · 0.5 Η:0)理論値：C, 5 5.59; H，7.16; N， 7.47。實驗値：C，55.5 3; H, 7.18; N，7.57。 實施例1 8 3-[(環己基羥基胺甲醯基甲某M4-甲氧苯磺醯基）-胺基1丙酸 印滿-5-基酯 使用5-印滿醇進行偶合。MS: 531 (M+1)。元素分析（ C”H34N2〇7S · H2〇）理論値：C，59.11; H，6.61; N，5_10。 實驗値：C，59.40; H，6.17; Ν，5·06。 實施例1 9-20之標題化合物是經由使用D-苯基丙胺酸 苄酯爲步驟Α之起始物及於步驟Ε中使用所示之胺依實施 例1之方法製得。 實施例19 (1-ί 3-「（1-羥基胺甲醯某-2-苯基-乙蓋甲氧棊-苯磺醯基J-胺基1丙醯某}哌啶-4-某）甲基胺_基甲.酸第三丁__ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4祝格（210Χ 297公釐） 38-

五、發明説明（36) 使用甲基啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 619 (M + 1)。 實施例20 l-f3-f(l-羥基胺甲醯某-2-苯基乙基）-(4-甲氧基-苯磺醯基）-胺基〗丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 561 (M+1)。 實施例21-22之標題化合物是經由使用D-4-氟苯基丙胺 酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實 施例1之方法製得。 \ 實施例2 1 Π-{3-[「2-(4-氟苯基）-1-羥基胺甲醯基乙基1-(4-甲氧基-苯擴 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經 濟 部 中 央 標 準 % 員 工 消 費 合 社 印 裝 醯基）-胺基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。 實施例22 1-Π4「2-(4-氟苯基）-1-羥基胺甲醯基乙基1-H-甲氧基-苯磺 醯基）-胺基1丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 5 80 (M+1)。元素分 析（C”HnFN3〇7S)理論値：C，55.95; H，5.91; N，7.25。實 驗値：C, 55.72; H，5.57; N，7.08。 實施例23-24之標題化合物是經由使用D-4-高苯基丙胺 酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實 螓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X29*7公釐） -39 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 k 4 月ο曰1 Ε7 ——㈣ SS.2.-1 -!Ζ__ 五、I明説明（37)— 施例1之方法製得。 實施例2 3 (1-{3-丨（1-羥基胺甲醯基-3-苯基丙基）-(4-甲氧基-苯磺醯基）-胺基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲某胺基甲酸第三丁酯 使用第三丁酯進行偶合，其爲甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三 丁酯。MS: 633 (M+1)。 實施例24 1-Π4Π-羥基胺甲醯基-3-苯基丙基）-(4-甲氧某-苯碏醯基）-胺基1丙醯基丨_啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 576 (M+1)。 實施例25-26之標題化合物是經由使用D-Ο-第三丁基 絲胺酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺 依實施例1之方法製得。 實施例25 (1-丨34(2-第三丁氧基-1-羥基胺甲醯基乙基）-(4-甲氧基-苯磺 醯基）-胺某1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-呢啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 615 (M+l·)。 實施例26 i_n-K2-筚三丁氣基-卜羥基胺甲醯基-2-苯基乙基M4-甲氧 ---------(------1T------Μ , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2丨〇X 297公釐） -40 - 桃 A 7 B7 五、發明説 基-苯磺醯基）·胺某1丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 55 8 (Μ+1)。 實施例27-2 8之標題化合物是經由使用D-環己基丙胺 酸苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實 施例1之方法製得。 y 實施例27 . (1-ί3-[(2-環己基-1-羥基胺甲醯基乙基）-(4-甲氧基-苯磺醯某 )-胺基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶合。MS: 625 (M+1)。 實施例28 1-{3-[(2-環己基-1-羥基胺甲醯基乙基」-(4·甲氧基-苯磺醯基） I— m» m —II· tm m - -- --- -1-1^ 1_* i —^ϋ —in n—一 ^ i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -胺基1丙醯基丨哌啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 558 (M+1)。 實施例29-3 0之標題化合物是經由使用D-1-萘基丙胺酸 苄酯爲步驟A之起始物及於步驟E中使用所示之胺依實施 例1之方法製得。 實施例29 (1-ί3-「Π-羥基胺甲醯基-2-萘-1-基乙基）-(4-甲氬某-苯磺醯 基）-胺基1丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 使用甲基-呢啶-4-基胺基甲酸第三丁酯進行偶 合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇x297公釐） -41 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --L-Ξγζγ^.^^ 1 f-:----五、發明説明（涵5 奮施例30 1-Μ-『Π-羥基胺甲醯某-2-萘-1-基乙基）-(4-甲氧基-苯碏醯甚 U呤某1丙醯基丨[根啶-4-羧酸乙酯 使用哌啶-4-羧酸乙酯進行偶合。MS: 611 (M+1)。 _ » 奮施例LL 環己基-N-羥基-2-Π4-甲氧苯磺醯基）-[3-(4-甲氧基胺某-晗-1-基）-3-酮丙基1胺基丨乙醯胺 於（1-{3-[(環己基羥基胺甲醯基甲基）-(4-甲氧基苯磺醯 基）-胺基]丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯（1.53 g， 2.50 mmol)於二氯甲烷（70 mL)之溶液中通入鹽酸氣體使起 泡泡2分鐘，除去冰浴，及使反應混合物在室溫下攪拌1小 時，蒸發溶劑，將甲醇加入殘餘物中和蒸發共二次，得2-環己基-N-羥基-2-{(4-甲氧苯磺醯基）-[3-(4-甲氧基胺基哌啶-1-基）-3-酮丙基]胺基}乙醯胺鹽酸鹽二水合物’爲白色固體（ 1.22 g，90%)。MS: 511 (M+1)。元素分析（ C24H”ClN4〇6S . 2 H2〇)理論値·· C，49.43; H，7.43; N， 9.61。實驗値：C，49.86; H，7.23; N，9.69。 實施例32-4 1之標題化合物是依實施例3 1之方法使用 所示之起始物製備。 實施例32 N-羥基-2-丨（4-甲氣苯磺醯基）「3-(4-甲胺基哌啶-1-基）-3-酮丙_ 基1胺基卜3-甲基丁醯胺鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Κ丨. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4规格（2!0X297公釐） -42- A7 _____B7_____ 五、發明説明（4〇 ) 起始物：（1-丨3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）_(4-甲氧基苯 磺醯基）-胺基]丙醯基哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯’ 使用甲基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯。MS: 471 (M+1)。 實施例33 2-H4-甲氧苯磺醯基）Π-(4-甲胺基哌啶-1-基）-3二函界.,基]胺基 卜4-甲基戊酸羥基醯胺鹽酸鹽 起始物：（1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-3-甲基丁基）_(4_甲氧基苯 磺醯基）肢基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第=丁醋° 熔點 170-173 °C。MS: 485 (Μ + 1)。 實施例34 2-U4-甲氧苯磺醯基）[3-(4-甲胺基哌啶-1 -基丙基]胺基 •己酸羥某醯胺鹽酸鹽 S始物：（1-{3-[(1·羥基胺甲醯基-3·甲基戊基）-(4-甲氧基苯 黃醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯。 4S: 485 (M + 1)。元素分析（C2iH“N4〇6S . HC1 . 4 H2〇)理 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #値：C, 43.5; H，7.48; N, 9,67。實驗値：C, 43.65; H， '03; N, 9.79。 實施例35 2-丨（4-甲氨苯磺醯基H3-(4-甲胺蓽哌啶-1-基）-3-酮丙基1胺基 卜4,4-二甲某戊酸羥基醯胺鹽酸鹽 起始物：（1_.{3-[(1-羥基胺甲醯基-3,3-二甲基丁基）（4-甲氧 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43- A7 ___B7_ 五、發明説明（41 ) 基苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁 酯。MS: 499 (M+1)。’ 實施例36 N-羥基-2-U4-甲氧苯磺醯基）[3-(4-甲胺基哌啶-1·某酾丙 基1胺某丨-3-苯基丙醯胺鹽酸鹽 起始物：（1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-苯基乙基）（4·甲氧基苯 磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯。 MS: 519 (M + 1)。 實施例37 3-(4-氟苯基）-屮羥基-2-丨（4-甲氧苯磺醯基）-「3-(4-甲胺某嘁 症-1-某）-3-酮丙基1胺基】丙醯胺鹽酸鹽 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 起始物：（1-{3-[[2-(4-氟苯基）-1-羥基胺甲醯基乙基]-(4-甲 氧基苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三 丁酯（實施例 21)» MS: 537 (M+1)。元素分析（CuHnFACUS • HC1 · 2 H2〇)理論値：C，49.30; H, 6.29; N, 9.20。實 驗値：C，49.14; Η, 5·82; N，9.24。 實施例38 N-羥基-2-K4-甲氧苯磺醯基）[3-(4-甲胺基哌啶-1-基）-3-酮丙 某1胺基卜4-苯基丁醯胺鹽酸鹽 起始物：（1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-3-苯基乙基）（4-甲氧基苯 磺醯基）胺基]丙醯基丨哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯。 -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家搞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 _ 五、發明説明（42 ) 熔點 160-170 °C。MS: 533 (M+1)。元素分析（C26H36N,〇6S • HC1 · 1.5 H2〇)理論値：C，52.38; H，6.76; N, 9.40。 實驗値·· C, 52.25; H，6.40; N，9.00。 實施例39 3-第三丁氧基-N-羥基-2-丨（4-甲氧苯磺醯基）-Π-(4-甲胳其嘛 啶-1-基）-3-嗣丙某1胺基丨丙醯胺鹽酸鹽 起始物：（1-{3-[(2·第三丁氧基-1-羥基胺甲醯基乙基）（4-甲 氧基苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4_基）甲基胺基甲酸第三 丁酯。MS: 515 (M + 1)。 實施例40 3-環己基-小羥基-2-丨（4-甲氧苯磺醯基）43-(4-甲胺某哌啶-1-基）_3_酮丙基1胺基）丙醯胺鹽酸鹽 起始物：（1-丨3-[(2-環己基-1-羥基胺甲醯基乙基）-(4-甲氧基 苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 。MS: 525 (M+1)。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實施例41 N-羥基-2-U4-甲氧苯磺醯基）-『3-(4-甲胺基哌啶-1-基）-3-酮 丙基1胺基）-3-萘-1-基丙醯胺鹽酸鹽 起始物：羥基胺甲醯基-2-萘-1-基乙基）-(4-甲氧基 苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-基）甲基胺基甲酸第三丁酯 。MS: 569 (M+1)。 -45- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 ___B7_五、發明説明（43 ) 實施例42 1-Π-丨（環己某羥某胺申醯基甲基）·（4-甲氧苯磺醯基）-胺某1 丙醯基丨哌啶-4-羧酸 在1-{3-[(環己基羥基胺甲醯基甲基）（4-甲氧基苯磺醯 基）胺基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯（0.62 g，1·16 mmol)(實施 例17)於乙醇（45 mL)和水（5 mL)之溶液中加入氫氧化鋰一 水合物（0.24 g，5.72 mmol)，在室溫下攪拌3小時後加入乙 醇洗過的Amerlite IR-120 plus離子交換樹脂（6 g)，繼續搜 '拌15分鐘後過濾混合物，真空下濃縮濾液，得1-丨3-[(環己 基羥基胺甲醯基甲基）-(4-甲氧苯磺醯基）-胺基]丙醯基}哌 啶-4-羧酸一水合物，爲白色固體（0.52 g, 88%)。MS: 526 (M+1)» 元素分析（ChH35N3〇8S . H2〇)理論値：C, 53.03; H， 6.86; N，7.73。實驗値：C，53.53; H，7.15; N，7.70。 實施例43-53是依實施例42之方法使用所示之起始物 製得。 實施例43 · 1-(3-「（1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）（4-甲氣苯磺醯基）-胺基 1丙醯基）哌啶-4-羧酸 起始物：1-(3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基乙基）（4-甲氧基苯 磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS: 486 (M+1)。 實施例44 (4-ί3-丨（1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）（4-甲氧苯碏醯基）-胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46- 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 _______B7 _____ 五、發明説明（44 ) 基1丙醯某）哌啶-1-基）乙酸 起始物：（4-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）（4-甲氧基苯 磺醯基）胺基]丙醯基丨嘁嗪-1·基）乙酸乙酯（實施例8)。MS: 500 (M+1)。 實施例45 l-ί 3-f(l-羥某胺甲醯某-3-甲基丁基）（4-甲氣茏碏醯甚）-胺基· 1丙醯某）哌啶-4-羧酸 '起始物：l-{3-[U-羥基胺甲醯基-3-甲基丁基）（4-甲氧基苯 磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-酸乙酯。熔點118-120 °C。 MS: 500 (M+1)。 實施例46 1-ί3-Κ卜羥基胺甲醯基戊基）（4-甲氧苯磺醯基）-胺基1丙醯基· }哌啶-4-羧酸 起始物：1-{3-[(1-羥基胺甲醯基戊基）（4-甲氧基苯磺醯基） 胺基]丙醯基}哌啶-4-酸乙酯。MS: 500 (M_+l)。 實施例47 1-丨3-丨（1-羥基胺甲醯基-3,3-二甲基丁基）（4-甲氧苯磺醯基）-胺基1丙醯某丨哌啶-4-羧酸 起始物：1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-3,3-二甲基丁基）（4-甲氧基 苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-酸乙酯。MS: 514 (M+1)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，tT 線. 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7___ 五、發明説明（45 ) 實施例48 羥基胺甲醯基-2-苯基乙基）（4-甲氣苯磺醯基）-胺基 1丙醯某1嘁啶-4-羧酸 起始物：1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-苯基乙基）（4-甲氧基苯 磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶_4_酸乙酯。MS: 534 (M+1)。 實施例49 1-Π-丨（2-(4·氟苯基）-1-羥基胺甲醯基乙基）（4-甲氧苯磺醯基） -胺基1丙醯基丨哌啶-4-羧酸 起始物：1-丨3-[[2_(4-氟苯基）-1-羥基胺甲醯基乙基](4-甲氧 基苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-酸乙酯。MS: 552 (M+1) 。元素分析（C25H313FN3O8S · 0.5 H2O)理論値：C，53.56; H， 6.57; N，7.50。實驗値：C, 53.53; H，5.39; N，7.28。 實施例50 1-ί 3-ί(1-羥基胺甲醯基-3-苯基丙基）（4-甲氧苯礒醯基）-胺基 1丙醯基}哌啶-4-羧酸 起始物：羥基胺甲醯基·3-苯基丙基）-(4-甲氧基苯 磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-酸乙酯。熔點85-92 °C。MS·· 598 (M+1) « 啻施例5 1 1-(3-『（2-第三丁氧基-1-羥基胺甲醯基乙基）（4-甲氧苯磺醯 基）·胺基1丙醯基丨哌啶-4-羧酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸乐尺度逍用中國國家梯準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） -48- 經濟部中央揉隼局貝工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（46 ) 起始物：1-{3-[(2-第三丁氧基-1-羥基胺甲醯基乙基）（4-甲 氧基苯磺醯基）胺基]丙·醯基}哌啶-4-酸乙酯。MS: 529 (M + 1) ° 實施例52 1-ί 3-『（2·環己基-1_羥基胺甲醯基乙基）（4-甲氧苯磺醯基）-胺 基1丙醯基）哌腚-4-羧酸 起始物：1-{3-[(2-環己基-1-羥基胺甲醯基乙基）（4-甲氧基 '苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-酸乙酯。MS·· 540 (M+1)。 實施例53 1·ί3-Κ1-羥基胺甲醯基-2-萘-1-基乙基K4-甲氬苯磺醯基）-胺 基1丙醯基丨哌啶_4•羧酸 起始物：1-(3-[(1-羥基胺甲醯基-2-萘-1-基乙基）（4-甲氧基 苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶-4-酸乙酯。MS: 584 (Μ+1)。 實施例54 N-羥基- 2-Π44-(2-羥乙基）哌嗪-1-基卜3-酮丙基丨-(4-甲氧苯 擴醯基）-胺基卜3-甲基丁醯胺 (Α)在2-[(2-乙氧碳基）-(4-甲氧基苯磺醯基）胺基]-3-甲 基丁酸苄酯（依實施例1，步驟A至D之方法由D-纈胺酸基 製備）（1.35 g, 3.0 mmol)於二氯甲烷（45 mL)之溶液中依序 加入三乙胺（0.92 mL，6.9 mmol)、2-哌嗪-1-基乙醇（0.43 g， 3·3 mmol)和六氟硼酸化（苯並三唑-1-基氧基）三（二甲胺基） --------;--^—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49- 經濟部中央搮準局員工消费合作社印装 A7 ___________B7___五、發明説明（47 ) 鳞（1.53 g，3.45 mmol)，所得之混合物在室溫下攪拌16小 時，及在真空下濃縮，殘餘物置於乙酸乙酯中，依序以飽 和碳酸氫鈉溶液和鹽水沖洗，溶液以硫酸鎂乾燥及濃縮得 ~油狀物，於矽膠上層析（以5%甲醇/氯仿洗提）得油狀之2-[{3-[4-(2-羥乙基）哌嗪-1-基]-3-酮丙基}(4-甲氧苯磺醯基）胺 基]-3-甲基丁酸苄酯（1.40 g，83%)。繼之以無水鹽酸於冰的 (0 °C)二氯甲烷中將之轉換成鹽酸鹽。 (B) 2-[{3-[4-(2-羥乙基）哌嗦-1-基]-3-酮丙基}(4-甲氧 苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁酸苄酯鹽酸鹽（1.49 g, 2.49 mmol )於乙醇（80 mL)之溶液中加入10%披鈀活性碳（0.11 g)，混 合物在3大氣壓氫氣下於Parr振盪器中攪拌16小時，以尼 龍（孔徑0.45微米）過濾除去催化劑，蒸發溶劑得2-[{3-[4-( 2-經乙基）哌嗪-1-基]-3-酮丙基K4-甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁酸鹽酸鹽，白色固體（1.16 g, 92%)。 (C) 2-[{3-[4-(2-羥乙基）哌嗦-1-基]-3-酮丙基K4-甲氧 苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁酸鹽酸鹽（1.10 g，2.17 mmol)於 二氯甲烷（50 mL)和N，N-二甲基甲醯肢（0.5· mL)之溶液中依 序加入0-苄基羥基胺鹽酸鹽（0.41 g, 2.60 mmol)、三乙胺（ 0.91 mL, 6.5 mmol)和六氟硼酸化（苯並三唑-1-基氧基）三（ 二甲胺基）鍈（1.20 g, 2.71 mmol)，所得之混合物在室溫下 攪拌16小時，及在真空下濃縮，殘餘物置於乙酸乙酯中， 依序以飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水沖洗，溶液以硫酸鎂 乾燥及濃縮得一油狀物，於矽膠上層析（以3%甲醇/氯仿洗 提）得澄淸油狀之N-苄氧基-2-Π 3-[4-(2-羥乙基）哌嗪-1-基]- ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -50-

五、發明説明（48) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-酮丙基}(4-甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺（0.85 g，68 %)。繼之以無水鹽酸於冰的（0 °C)二氯甲烷中將之轉換成鹽 酸鹽。 (D) N·苄氧基-2-[{3-[4-(2-羥乙基嗪-1-基]-3-酮丙基 K4-甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺（,0.39 g，0.63 mmol) 於甲醇（30 mL)之溶液中加入5%披鈀活性碳（0.85 g)，混合 物在3大氣壓氫氣下於Parr振盪器中攪拌2.25小時，以尼 龍（孔徑0.45微米）過濾除去催化劑，蒸發溶劑得一黃褐色 泡沫，於矽膠上層析，以含0.5%氫氧化銨之15%甲醇/氯仿 洗提，將含所欲產物之澄淸餾份置於飽和碳酸氫鈉溶液中 ，所得之混合物以乙酸乙酯萃取數次，，濃縮合併的萃取液 ，得油狀之N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基）哌嗪-1-基]-3-酮丙基 }-(4_甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺，以無水鹽酸於冰 的（0 °C)二氯甲烷中將之轉換成鹽酸鹽（0.20 g, 61%)。 成丨 MS: 487 (M+1)。元素分析（C2iH34N4〇7S·. HC1 · 0.5 H2〇)理 論値：C, 47.41; H，6.82; N，10.53。實驗値：C，47.41; Η, 7·11; N， 9.91 。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 實施例55-57之標題化合物是依實施例54所述之方法 使用步驟A所示之胺製備。 實施例55 2-[『3-「4-二甲胺基哌啶-1-基1-3-酮丙基U4-甲氧苯磺醯基）胺 基1·Ν-羥某-3-甲某丁醯胺 使用二甲基哌啶-4-基胺進行偶合。MS: 485 (Μ + 1)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4规格（210 X 297公釐） -51 -

N-經基-2-丨3 -丨4-(3-經丙基）呢嗪-1-基1-3-酮丙基丨-(4-甲氧苯 磺醯基胺基1-3-甲基丁醯胺 使用3-哌嗪-1-基丙-1-醇進行偶合。MS: 500 (M + 1)。 > 實施例57 2-[(3-Π，4Ί-二哌啶-1’-基-3-酮丙某）-(4-甲氧苯磺醯基）-胺基 1-N-羥基-3-甲某丁醯胺 使用[1,4’]二哌啶進行偶合。MS: 5 25 (M+1)。元素分析（ C25H“N4〇6S . HC1 . 1.5 H2〇)理論値：C，51.05; H，7.54; N，9.52。實驗値：C，50.80; H，7.45; N，9.36。 實施例58 l-f3-Kl-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）-(4-莱氣基-苯磺醯基）-胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,tT 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 基1丙醯基丨哌啶-4·羧酸乙酯 標題化合物是依實施例1所述之方法，於步驟Α中使 用D-纈胺酸4-苯氧基苯磺醯氯及於步驟e中使用哌啶-4-羧 酸乙酯爲起始物而製得。元素分析（(：28出川3〇6 · 0.1 CHaCh)理論値：C，57.78; H，6.42; N，7.丨9。實驗値： C， 57.46; H， 6.41; N， 7.11 。 實施例59 M3-K1-羥基胺甲酶基二?._甲--丙基)二(4-苯氧基-苯磺醯基）-胺 某1丙醯某啶-4-羧酸_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公餐） -52- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 標題化合物是依實施例42所述之方法使用1-{3-[(1-羥 基胺甲醯基-2-甲丙基）-(4-苯氧基-苯磺醯基）-胺基]丙醯基） 哌啶-4-羧酸乙酯（實施例58)爲起始物而製得。元素分析（ C26H33N3〇sS · 0.5 H2〇)理論値：C，56.10; H，6.16; N，7.75。實驗値：C，55.99; H，6.06; N，7.43。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53-

Claims (1)

1. 39^823 六、申請專利範圍 附件一：第8 6 1 1 2 0 5 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年12月修正 1_下式所示之化合物，或其藥學上可接受之 V 〇 〇3 <CH2>n 0 R3 II I 1 HO-—N-C-C-N q H o" a 鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 n是1至6 ; χ是〇R‘ ’其中R1是如下所定義；哌啶基，或哌嗪基； 其中各雜環基可任意地經一或二個選自下列之基團所取代 :羥基、（C丨-c6)烷基、（C丨-c6)烷氧基、（Ci-C丨。）醯基、（(：丨_ 醯氧基、苯基、羥基（匕-CO烷基、R9Rl°N '其中。和R 1°各別獨立地是氫、（匕-匕）烷基、苯基；或 R'400C ' RHOOCiCVCO 烷基，其中 R14 是氫、（Cl-c6)烷基、 苯基、或CHR5OCOR6其中R5是氫或（ChCd烷基及R6是 (Ct-C6)烷基； R1是苯基、滿基； R3和R4各別獨立地選自下列之基團：氫、（C ,-(：<0烷基 本紙張尺度逋用中國國家揲準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

   39^823 六、申請專利範圍 附件一：第8 6 1 1 2 0 5 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年12月修正 1_下式所示之化合物，或其藥學上可接受之 V 〇 〇3 <CH2>n 0 R3 II I 1 HO-—N-C-C-N q H o" a 鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 n是1至6 ; χ是〇R‘ ’其中R1是如下所定義；哌啶基，或哌嗪基； 其中各雜環基可任意地經一或二個選自下列之基團所取代 :羥基、（C丨-c6)烷基、（C丨-c6)烷氧基、（Ci-C丨。）醯基、（(：丨_ 醯氧基、苯基、羥基（匕-CO烷基、R9Rl°N '其中。和R 1°各別獨立地是氫、（匕-匕）烷基、苯基；或 R'400C ' RHOOCiCVCO 烷基，其中 R14 是氫、（Cl-c6)烷基、 苯基、或CHR5OCOR6其中R5是氫或（ChCd烷基及R6是 (Ct-C6)烷基； R1是苯基、滿基； R3和R4各別獨立地選自下列之基團：氫、（C ,-(：<0烷基 本紙張尺度逋用中國國家揲準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 、苯基（G-CO烷基或萘基（C^Cd烷基；且 Q是（CVCd烷基、苯基、苯氧苯基、聯苯基、（Ci-Cs)烷 氧基苯基、或苯基（CpC6)烷氧基苯基，其中各苯基選擇性 地爲氟、氯、溴、（G-C6)烷基、或（Ci-Cd烷氧基所取代； 但是當X爲哌嗪基、（Ci-Cn)醯基哌嗪基、（Ci-Ce)烷基 哌嗪基、或苯基哌嗪基時，其必須是經取代的。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η是2。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3或R4不是 氫。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q是（Ci-Ce)烷 氧基苯基、苯基（Ci-C6)烷氧基苯基、苯氧基苯基、4-氟苯 氧基苯基、4-氟苄氧基苯基或（Ci-C6)烷基苯氧苯基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X是哌啶基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η是2 ; R3或 R4不是氫；Q是（Ci-C。）烷氧基苯基 '苯基（Ci-Cd烷氧基苯基 、苯氧基苯基、4-氟苯氧基苯基、4-氟苄氧基苯基或（Ct-Cfi )院基苯氧苯基；及X是呢fl定基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是 選自下列基團： 3-[(環己基羥基胺甲醯基甲基）-(4-甲氧苯磺醯基）-胺基] 丙酸印滿-5-基酯； 乙酸1-ί3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）-(4-甲氧基-苯磺 Μ基）-胺基]丙酸基丨呢U定-4 -基酯； 2-環己基-Ν-羥基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基）-3-酮丙基]-(4 L-------f 袭-- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS〉Α4現格（210X297公釐） 397B23 g _ D8 六、申請專利範圍 -甲氧苯磺醯基）胺基]乙醯胺； 苯甲酸1-(3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲丙基）-(4-甲氧基-苯 磺醯基）胺基]丙醯基}哌啶—4-基酯； N-羯基-2-[[3-(4-羥基哌啶-1-基）-3-酮丙基]-(4-甲氧苯 磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺； [(環己基羥基胺甲醯甲基）-(4-甲氧苯磺醯基）-胺基 ]丙醯基}哌啶-4-羧酸； 1- Π-[(環己基羥基胺甲醯基甲基)_(4_甲氧苯磺醯基）_胺 基]丙醯基}哌啶-4-羧酸乙酯； 2- 環己基-Ν-羥基- 2-Κ4-甲氧苯磺醯基）-[3-(4-甲胺基哌 啶-I-基）-3-酮丙基]胺基丨乙醯胺； 3- (4-氯苯基）-N-羥基- 2-{(4-甲氧苯磺醯基）-[3-(4-甲胺 基哌啶-1-基）-3-酮丙基]胺基丨丙醯胺； 3-環己基-N-羥基- 2-U4-甲氧苯磺醯基）-[3-(4-甲胺基哌 啶-1-基）-3-酮丙基]胺基}丙醯胺； N -經基-2-[丨3-[4-(2 -經基-2-甲基丙基）卩底嗦-1-基]-3 -嗣丙 基丨-(4-甲氧苯磺醯基）胺基]-3-甲基丁醯胺； 2，2-二甲基丙酸2-(4-丨3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基） -(4-甲氧苯磺醯基）胺基]丙醯基卜哌嗪-1·基）乙酯； 苯甲酸2-(4-丨3-[(I羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）-(4-甲氧 苯磺醯基）胺基]丙醯基}-哌嗪-1-基）乙酯； 2-環己基-N-羥基-2-[{3-[4-(2-羥乙基）tJ底嗪-1-基]-3-酮丙 基丨-(4-甲氧苯磺醯基）胺基]乙醯胺； 2-[{3-[4-(2-羥乙基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------H — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3-

   A8 B8 397823 §8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 七、申請專利範圍 酮丙基卜（4 -甲氧苯擴醯基）胺基]_3 -甲基丁醯胺， 2 -丨（4-爷氧苯磺醯基）-(3-(4 -經基呢嗪基）-3 -酮丙基） 胺基卜N -羥基-3-甲基丁醯胺； 2-環己基-2-{[4-(4-氟苯氧基）苯擴醯基]-[3-(4-經基哌嗪-1 -基）-3 -酮丙基]胺基卜N ·經基乙醯胺； 2- 丨[4-(4-丁苯氧基）苯磺醯基]-[3-(4-羥基哌嗪-1-基）-3-酮丙基]胺基}-N -羥基-3-甲基丁醯胺； 丨（4 -甲氧苯擴醯基）-[3-(4 -甲胺基哌11秦-1-基）-3-酮丙基 ί胺基卜環戊羧酸羥醯胺； 4-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基）-(4-甲氧苯磺醯基） 胺基]丙醯基丨哌嗪-1 -羧酸乙酯； 3- [(環己基羥基胺甲醯基甲基）-(4-甲氧苯磺醯基）胺基] 丙酸乙氧羰氧基甲酯： 3-'[(1-羥基胺甲醯基戊基）-(4-甲氧基-苯磺醯基）胺基]丙 酸乙氧羰氧基甲酯； 1-{3-[(1-羥基胺甲醯基-2-甲基丙基 )-(4-甲氧苯磺醯基）胺基]丙醯基}哌嗦-4-羧酸； 3-[[4-(4-氟苄氧基）苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-2-甲基 丙基）胺基]丙酸乙氧羰氧基甲酯；及 3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-2-甲基 丙基）胺基]丙酸乙氧羰氧基甲酯。 8.—種藥學組成物，其是於哺乳動物（包含人類）用於（a )與標準的NSAID’S和止痛藥一起及與細胞毒性抗癌藥物一 起用於治療下列疾病：關節炎、癌症 '組織潰瘍、斑點變 性、再狹窄、齒周膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎’及 m m tmmMt tvE—ϋ m ^nfl amt m mi ami nn mf J4 、言 (請先閲身背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4規^格（210X29*7公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 治療其他經母質金屬蛋白酶活性鑑識的疾病、AIDS、敗血 病 '敗血性中風、和其他涉及腫瘤壞死因子（TNF)生成的疾 病，或（b)抑制母質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子.（TNF)的生成 ，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1項的化合物及 藥學上可接受之載體。 9. 一種藥學組成物，其是於哺乳動物（包含人類）用於抑 制U)母質金屬蛋白酶或（b)腫瘤壞死因子（TNF)，其包括治 療有效量之如申請專利範圍第1項的化合物及藥學上可接 受之載體。 10. —種藥學組成物，其是於哺乳動物（包含人類）用於 治療下列疾病：關節炎、癌症、組織潰瘍、斑點變性、再 狹窄、齒周膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎、及其他經 母質金屬蛋白酶活性鑑識的疾病、AIDS、敗血病、敗血性 中風、和其他涉及腫瘤壞死因子（TNF)生成的疾病，其包括 治療有效量之如申請專利範圍第1項的化合物及藥學上可 接受之載體，其中式I化合物可與標準的NS AID’S和止痛藥 一起，及與細胞毒性抗癌藥物一起用於治療。 397823 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ Λ ,11. 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） -5-