HRP970453A2 - Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives - Google Patents

Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Info

Publication number
HRP970453A2
HRP970453A2 HR60/024,675A HRP970453A HRP970453A2 HR P970453 A2 HRP970453 A2 HR P970453A2 HR P970453 A HRP970453 A HR P970453A HR P970453 A2 HRP970453 A2 HR P970453A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
aryl
amino
heteroaryl
benzenesulfonyl
Prior art date
Application number
HR60/024,675A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph P Robinson
Original Assignee
Ralph P. Robinson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ralph P. Robinson filed Critical Ralph P. Robinson
Publication of HRP970453A2 publication Critical patent/HRP970453A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

Stanje tehnike
Opisani izum odnosi se na derivate arilsulfonilamino hidroksamske kiseline, koji su inhibitori matričnih metaloproteinaza ili proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF), a kao takvi su primjenjivi u tretiranju stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, ulcer tkiva, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis buloza, skleritis i druga oboljenja karakterizirana aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsis, sepstički šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju TNF. Dodatno, spojevi opisanog izuma mogu se koristiti u kombiniranoj terapiji sa standardnim ne-steroidnim anti-inflamatornim lijekovima (u daljnjem tekstu: NSAID'S) i analgeticima za tretiranje artritisa i u kombinaciji sa citotoksičnim lijekovima, takvim kao što su adriamicin, daunomicin, cis-platina, etopozid, taksol, taksoter i alkaloidi, takvi kao što je vinkristin, u tretiranju karcinoma.
Ovaj se izum također odnosi na postupak korištenja takvih spojeva u tretiranju gornjih oboljenja kod sisavaca, naročito kod ljudi i na farmaceutske preparate primjenjive za takav tretman.
Postoje brojni enzimi koji vrše strukturno raskidanje proteina i koji su strukturno slični metaloproteazama. Matrično-razlažujuće metaloproteinaze, takve kao što su želatinaza, stromelizin i kolagenaza učestvuju u tkivnoj matričnoj degradaciji (npr. kolagenski kolaps) i učestvuju u mnogim patološkim stanjima koja obuhvaćaju nenormalan metabolizam vezivnog tkiva i matrice bazne membrane, takvim kao što su artritis (npr. osteoartritis i reumatoidni artritis), ulcer tkiva (npr. kornealni, epidermalni i gastrični ulcer), nenormalno zacjeljenje rana, periodontalno oboljenje, koštano oboljenje (npr. Paget-ovo oboljenje i osteoporoza), tumorna matastaza ili invazija, kao i HIV-infekcija (J. Leuk. Biol., 52 (2), 244 - 248, 1992.).
Poznato je da faktor tumorne nekroze učestvuje u mnogim infektivnim i autoimunim oboljenjima (W. Fiers, FEBS Letters, 1991., 285, 199). Dalje je pokazano, da je TNF primarni uzročnik inflamatornog odgovora koji se opaža kod sepse i sepstičnog šoka (C.E. Spooner, i dr., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992., 62, S11).
Kratki opis izuma
Opisani izum se odnosi na spoj formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
n je 1 do 6;
X je OR1, gdje je R1 kako je definirano niže: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, piperazinil ili premošten diazabicikloalkil prsten odabran iz grupe koju čine:
[image]
gdje r je 1, 2 ili 3;
m je 1 ili 2; i
p je 0 ili 1;
gdje svaka heterociklična grupa može po izboru biti supstituirana sa jednom ili dvije grupe odabranih između hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C10)acil, (C1-C10)aciloksi, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkiltio (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariltio, (C6-C10)ariltio (C1-C6)alkil, R9R10N, R9R10NSO2, R9R10NCO, R9R10NCO (C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, ili R9 i R10 mogu zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formirati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten; R12SO2, R12SO2NH, gdje je R12 trifluorometil, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil; R13CONR9, gdje je R9 kako je definirano naprijed i R13 je vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)aril (C1-C6)alkil (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil; R14OOC, R14OOC (C1-C6)alkil, gdje R14 je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, 5-indanil, CHR5OCOR6, gdje je R15 vodik ili (C1-C6)alkil i R6 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili (C6-C10)aril; CH2CONR7R8, gdje su R7 i R8 svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, ili mogu zajedno sa atomom dušika na koji su vezani formirati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten; ili R15O(C1-C6) alkil, gdje R15 je H2N(CHR16)CO, gdje je R16 bočni lanac prirodne D- ili L-amino kiseline;
R1 je (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, 5-indanil, CHR5OCOR6 ili CH2CONR7R8, gdje su R5, R6, R7 i R8 kako je definirano naprijed;
R3 i R4 se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil (difluorometilen), C1-C3)alkil (difluorometilen) C1-C3)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C10)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C10)acilamino (C1-C6)alkil, piperidil, (C1-C6)alkil piperidil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariltio (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfinil (C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfinil (C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil (C1-C6)alkil, amino (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino (C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkilamino)2 (C1-C6)alkil, R17CO(C1-C6)alkil, gdje R17 je R14O ili R7R8N, gdje su R7, R8 i R14 kako je definirano naprijed; ili R18(C1-C6)alkil, gdje je R18 piperazinil, (C1-C10)acil piperazinil, (C6-C10)aril piperazinil, (C5-C9)heteroaril piperazinil, (C1-C6)alkil piperazinil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkilpiperazinil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkilpiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperidil, (C1-C6)alkil piperidil, (C6-C10)aril piperidil, (C5-C9)heteroaril piperidil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkilpiperidil ili (C1-C10)acilpiperidil; ili
R3 i R4 mogu zajedno formirati (C3-C6)cikloalkil, oksacikloheksil, tiocikloheksil, indanil ili tetralinil prsten ili grupu formule
[image]
gdje je R21 vodik, (C1-C10)acil, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkilsulfonil; i
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C5-C9)heteroaril, (C5-C9)heteroariloksi (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroariloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C5-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C5-C9)hetreoariloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkoksi (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, gdje je svaka aril grupa po izboru supstituirana sa fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C6)alkil;
uz pretpostavku da X mora biti supstituiran kada je definiran kao azetidinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, izoidnolinil, tetrahidrohinolinil tetrahidroizohinolinil, piperazinil, (C1-C10)acilpiperazinil, (C1-C6) alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiparazinil, (C5-C9)heteroarilpiperazinil ili premošten diazabicikloalkil prsten.
Termin “alkil”, kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju normalne, račvaste ili ciklične dijelove ili njihove kombinacije.
Termin “alkoksi”, kako je korišteno ovdje, uključuje O-alkil grupe gdje je “alkil” kako je definirano naprijed.
Termin “aril”, kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal izveden iz aromatičnog ugljika uklanjanjem jednog vodika, takvog kao što je fenil ili naftil, po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenata odabranih iz grupe koju čine fluoro, kloro, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi i (C1-C6)alkil.
Termin “heteroaril”, kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje organski derivat izveden iz aromatičnog heterocikličnog spoja uklanjanjem jednog vodika, takvog kao što je piridil, furil, piroil, tienil, izotienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, hinolil, izohinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, karbazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil, po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenata odabranih iz grupe koju čine fluoro, kloro, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi i (C1-C6)alkil.
Termin “acil” kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje radikal opće formule RCO, gdje je R alkil, alkoksi, aril, arilalkil ili arilalkiloksi i termini “alkil” ili “aril” su kako je definirano naprijed.
Termin “aciloksi” kako je korišteno ovdje, uključuje O-acil grupe, gdje je “acil” definiran naprijed.
Termin “D- ili L-amino kiselina” kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje glicin, alanin, valin, leuicin, izoleucin, fenilalanin, asparagin, glutamin, triptofan, prolin, serin, treonin, tirozin, hidroksiprolin, cistein, cistin, metionin, aspartinsku kiselinu, lizin, arginin ili histidin.
Spojevi formule I mogu imati čiralne centre, i stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na sve optičke izomere i stereoizomere spojeva formule I i na njihove smjese.
Poželjni spojevi formule I uključuju one, gdje n je 2.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one, gdje bilo koji od R3 ili R4 nije vodik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one, gdje Ar je (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, 4-fluorofenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorobenziloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one, gdje je X indolinil ili piperidinil.
Još poželjniji spojevi formule I uključuju one, gdje n je 2; bilo koji od R3 ili R4 nije vodik; Ar je (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, 4-fluorofenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorobenziloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril; i X je indolinil ili piperidinil.
Specifični poželjni spojevi formule I uključuju slijedeće spojeve:
indan-5-il estar 3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)-(4-metoksibenzensulfonil)-amino]-propionske kiseline;
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il estar octene kiseline;
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-okso-propil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino] acetamid;
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il estar benzoeve kiseline;
N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid;
1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina;
etil estar 1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline;
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil]amino} acetamid;
3-(4-klorofenil)-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil]amino} propionamid;
3-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil] amino}propionamid;
N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid;
2-(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]propionil}piperazin-1-il)-etil estar 2,2-dimetilpropionske kiseline;
2-(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperazin-1-il)-etil estar benzoeve kiseline.
Drugi specifični spojevi formule I uključuju slijedeće spojeve:
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksibenzensulfonil)amino] acetamid;
N-hidroksi-2-[{3-[5-(2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutiramid;
2-{(4-benziloksibenzensulfonil)-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-N-hidroksi-3-metilbutiramid;
2-cikloheksil-2-{[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-[3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}-N-hidroksiacetamid;
2-{[4-(4-butilfenoksi)benzensulfonil]-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}-N-hidroksi-3-metilbutiramid;
hidroksamid 1-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1il)-3-okso-propil]amino}-ciklopentankarboksilne kiseline;
etil estar 4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-propionil}piperazin-2-karboksilne kiseline;
etoksikarboniloksimetil estar 3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino] propionske kiseline;
etoksikarboniloksimetil estar 3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]propionske kiseline;
etoksikarboniloksimetil estar 3-[[4-(4-fluorobenziloksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksi-karbamoil-2-metil-propil)-amino]-propionske kiseline; i
etoksikarboniloksimetil estar 3-[[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksi-karbamoil-2-metil-propil)-amino]-propionske kiseline.
Opisani izum također se odnosi na farmaceutski preparat za: (a) tretiranje stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, sinergija sa citotoksičnim antikarcinomnim agensima, ulcer tkiva, makularna degeneracija, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis bulosa, skleritis, u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticama, i druga oboljenja koja su karaketrizirana sa aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsa, sepstični šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF); ili (b) inhibiciju matričnih metaloproteinaza ili proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća takvu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u takvim tretmanima i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Opisani izum se također odnosi na postupak za inhibiciju: (a) matričnih metaloproteinaza; ili (b) inhibiciju proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća primjenu kod spomenutih sisavaca efikasne količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Opisani izum se također odnosi na postupak za tretiranje stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, ulcer tkiva, makularna degeneracija, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis bulosa, skleritis. Spojevi formule I mogu se koristiti u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticima, te u kombinaciji sa citotoksičnim antikarcinomnim agensima, i za druga oboljenja koja su karaketrizirana sa aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsis, sepstični šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća primjenu kod spomenutih sisavaca takve količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog stanja.
Detaljni opis izuma
Slijedeće reakcijske sheme ilustriraju dobivanje spojeva opisanog izuma. Ako nije drugačije naglašeno, n, R3, R4, X i Ar u reakcijskim shemama i diskusiji koja sledi su kako je definirano naprijed.
[image]
[image]
U reakcijskoj shemi 1, amino kiselinski spoj formule VII, gdje R16 je (C1-C6) alkil, benzil, alil ili terc-butil, prevodi se u odgovarajući spoj formule VI reakcijom spoja VII sa reaktivnim funkcionalnim derivatom arilsulfonske kiseline, takvim kao što je arilsulfonil klorid, u prisustvu baze, takve kao što je trietilamin, i polarnog otapala, takvog kao što je tetrahidrofuran, dioksan, voda ili aecetonitril, poželjno smjesa dioksana i vode. Reakcijska smjesa se miješa, na sobnoj temperaturi, tokom vremenskog perioda između oko 10 minuta do oko 24 sata, poželjno oko 60 minuta.
U reakciji 2 sheme 1, arilsulfonil amino spoj formule VI, gdje R16 je (C1-C6) alkil, benzil, alil ili terc-butil, prevodi se u odgovarajući spoj formule V, gdje n je 1,3,4,5 ili 6, reagiranjem spoja formule VI sa reaktivnim derivatom alkohola formule
[image]
takvim kao što je klorid, bromid ili jodid derivat, poželjno jodid derivat, gdje R17 zaštitna grupa je (C1-C6) alkil, benzil, alil ili terc-butil, u prisustvu baze takve kao što je kalij karbonat ili natrij hidrid, poželjno natrij hidrad, i polarnog otapala, takvog kao što je dimetilformamid. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi, tokom vremenskog perioda između 60 minuta do oko 48 sati, poželjno oko 18 sati. R17 zaštitna grupa bira se tako da se može selektivno ukloniti u prisustvu i bez gubitka R16 zaštitne grupe, stoga R17 ne može biti isto kao R17. Uklanjanje R17 zaštitne grupe iz spoja formule V radi dobivanja odgovarajuće karboksilne kiseline formule IV, u reakciji 3 sheme 1, izvodi se pod uvjetima koji su odgovarajući za određenu R17 zaštitnu grupu u primjeni koja neće utjecati na R16 zaštitnu grupu. Takvi uvjeti uključuju: (a) saponifikaciju, gdje R17 je (C1-C6)alkil i R16 je terc-butil; (b) hidrogenolizu, gdje je R17 je benzil, a R16 je terc-butil ili (C1-C6)alkil; (c) tretiranje sa jakom kiselinom, takvom kao što je trifluorooctena kiselina ili klorovodična kiselina, gdje je R17 terc-butil, a R16 je (C1-C6)alkil, benzil ili alil; ili (d) tretiranje sa tributilkalaj-hidridom i octenom kiselinom u prisustvu katalitičkog bis(trifenilfosfin) paladij (II) klorida, gdje je R17 alil, a R16 je (C1-C6)alkil, benzil ili terc-butil.
U reakciji 4 sheme 1, karboksilna kiselina formule IV kondenzira se sa spojem HX ili sa njegovom solju, gdje je X kako je definirano naprijed, radi dobivanja odgovarajućeg amidnog spoja formule III. Formiranje amida iz primarnih ili sekundarnih amina ili amonijaka i karboksilnih kiselina ostvaruje se pomoću konverzije karboksilne kiseline u aktivni funkcionalni derivat, koji se zatim podvrgava reakciji sa primarnim ili sekundarnim aminom ili amonijakom radi formiranja amida. Aktivni funkcionalni derivat može se izolirati prije reakcije sa primarnim ili sekundarnim aminom ili amonijakom. Alternativno, karboksilna kiselina može se tretirati sa oksalil kloridom ili tionil kloridom, bez ili u inertnom otapalu, takvom kao što je kloroform, na temperaturi između oko 25 °C do oko 80 °C, poželjno oko 50 °C, radi dobivanja odgovarajućeg klorida kiseline kao funkcionalnog derivata. Inertno otapalo i nešto zaostalog oksalil klorida ili tionil klorida, tada se uklanja pomoću isparavanja pod vakuumom. Zaostali klorid kiseline kao funkcionalni derivat tada reagira sa primarnim ili sekundarnim aminom ili amonijakom u inertnom otapalu, takvom kao što je metilen klorid, radi formiranja amida. Poželjni postupak za kondenezaciju karboksilne kiseline formule IV sa spojem formule HX, gdje je X kako je definirano naprijed, radi dobivanja odgovarajućeg spoja formule III, je tretiranje spoja formule IV sa (benzotriazol-1-iloksi)tris-(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfatom u prisustvu baze, takve kao što je trietilamin, radi dobivanja benzotriazol-1-oksi estra in situ koji reagira sa spojem formule HX, u inertnom otapalu, takvom kao što je metilen klorid, na sobnoj temperaturi radi dobivanja spoja formule III.
Uklanjanje R16 zaštitne grupe iz spoja formule III radi dobivanja odgovarajuće karboksilne kiseline formule II, u reakciji 5 sheme 1, vrši se pod uvjetima koji su odgovarajući za određenu R16 grupu koja se koristi. Takvi uvjeti uključuju: (a) saponifikaciju, gdje je R16 niži alkil; (b) hidrogenolizu, gdje je R16 benzil; (c) tretiranje sa jakom kiselinom, takvom kao što je trifluorooctena kiselina ili klorovodična kiselina, gdje je R16 terc-butil; ili (d) tretiranje sa tributilkalaj-hidridom i octenom kiselinom u prisustvu katalitičkog bis(trifenilfosfin) paladij (II) klorida, gdje je R16 alil.
U reakciji 6 sheme 1, karboksilna kiselina spoja formule II prevodi se u hidroksaminsku kiselinu spoja formule I, tretiranjem spoja formule II sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidom i 1-hidroksibenzitriazolom u polarnom otapalu, takvom kao što je dimetilformamid, što je praćeno dodavanjem hidroksilamina u reakcijsku smjesu poslije vremenskog perioda između oko 15 minuta do oko 1 sata, poželjno oko 30 minuta. Hidroksilamin se poželjno formira in situ iz oblika soli, takve kao što je hidroksilamin hidroklorid, u prisustvu baze, takve kao što je N-metilmorfolin. Alternativno, zaštićen derivat hidroksil-amina ili njegovog oblika soli, gdje je hidroksi grupa zaštićena kao terc-butil, benzil, alil ili trimetilsililetar, može se koristiti u prisustvu (benzotriazol-1-iloksi)-tris(dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfata i baze, takve kao što je N-metilmorfolin. Uklanjanje hidroksilamin zaštitne grupe vrši se pomoću hidrogenolize za benzil zaštitnu grupu ili tretiranja sa jakom kiselinom, takvom kao što je trifluorooctena kiselina, za terc-butil zaštitnu grupu. Alil zaštitna grupa može se ukloniti pomoću tretiranja sa tributilkalaj-hidridom i octenom kiselinom u prisustvu katalitičkog bis(trifenilfosfin) paladij (II) klorida. 2-trimetilsililetil etar može se ukloniti pomoću reakcije sa jakom kiselinom, takvom kao što je trifluorooctena kiselina ili pomoću reakcije sa izvorom fluorida, takvim kao što je bor trifluorid eterat. N,O-bis(4-metoksibenzil) hidroksilamin može se također koristiti kao zaštićen hidroksilamin derivat, gdje se uklanjanje zaštite vrši uz korištenje smjese metansulfonske kiseline i trifluorooctene kiseline.
U reakciji 1 sheme 2, arilsulfonilamino spoj formule VI, gdje R16 je (C1-C6) alkil, benzil ili terc-butil prevodi se u odgovarajući spoj formule VIII reakcijom spoja formule VI sa reaktivnim funkcionalnim derivatom, takvim kao što je halid, poželjno jodid derivat 3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-propanola u prisustvu baze, takve kao što je natrij hidrid. Reakcija se vrši u polarnom otapalu, takvom kao što je dimetilformamid, na sobnoj temperaturi, tokom vremenskog perioda između oko 2 sata i oko 48 sati, poželjno oko 18 sati.
U reakciji 2 sheme 2, spoj formule VIII prevodi se u alkohol spoja formule IX, tretiranjem spoja formule VIII sa viškom kiseline, takve kao što je octena kiselina, ili viškom Lewis-ove kiseline, takve kao što je bor trifluorid eterat. Kada se koristi kiselina, takva kao što je octena kiselina, dodaje se voda, a vodeno-topljivo ko-otapalo, takavo kao što je tetrahidrofuran može se dodati radi poboljšanja topljivosti. Reakcija se miješa tokom vremenskog perioda između oko 18 sati i oko 72 sata, poželjno oko 24 sata, na temperaturi između oko sobne temperature do oko 60 °C, poželjno oko 50 °C. Kada se koristi Lewis-ova kiselina, takva kao što je bor trifluorid eterat, reakcija se miješa u otapalu, takvom kao što je metilen klorid, tokom vremenskog perioda između oko 10 minuta do oko 6 sati, poželjno oko 20 minuta, na temperaturi između oko -20 °C do oko sobne temperature, poželjno oko sobne temperature.
U reakciji 3 sheme 2, alkohol spoja formule IX oksidira se do karboksilne kiseline spoja formule IV, gdje n je 2, pomoću reagiranja spoja formule IX sa viškom natrij perijodata i katalitičke količine rutenij triklorida u smjesi otapala koju čine acetonitril, voda i ugljik tetraklorid, na sobnoj temperaturi, tokom vremenskog perioda između oko 1 sat do oko 24 sata, poželjno oko 4 sata.
Spoj formule IV, gdje n je 2, dalje reagira radi dobivanja hidroksamske kiseline spoja formule I, gdje n je 2, prema proceduri opisanoj naprijed u reakcijama 4, 5 i 6 sheme 1.
Farmaceutski prihvatljive soli kiselinskih spojeva izuma su soli izgrađene sa bazama, tj. kationske soli takve kao što su soli alkalnih i zemno alkalnih metala, takvih kao što su natrij, litij, kalij, kalcij, magnezij, kao i amonijeve soli, takve kao što su amonij trimetil-amonij dietilamonij i tris-(hidroksimetil)-metilamonij soli.
Slično, za kiselinske adicijske soli, takve kao što su soli mineralnih kiselina, organskih karboksilnih i organskih sulfonskih kiselina, npr. klorovodična kiselina, metansulfonska kiselina, maleinska kiselina, također je moguće da sadrže i baznu grupu, takvu kao što je piridil, koja čini dio njihove strukture.
Sposobnost spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (ovdje kasnije također označeni kao “spojevi opisanog izuma”) za inhibiranje matričnih metaloproteinaza ili proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF) i stoga pokazivanje njihove efikasnosti za tretiranje oboljenja karakteriziranih pomoću matričnih metaloproteinaza ili faktora tumorne nekroze pokazana je prateći in vitro testne pokuse.
BIOLOŠKO ISPITIVANJE
Inhibicija ljudske kolagenaze (MMP-1)
Ljudska rekombinantna kolagenaza aktivira se sa tripsinom, uz korištenje slijedećeg odnosa: 10 µg tripsina na 100 µg kolagenaze. Tripsin i kolagenaza inkubiraju se na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, i tada se doda peterostruki višak (50 µg/10 µg trispina) tripsinskog inhibitora soje.
10 mM otopine podloge inhibitora izgradi se u dimetil sulfoskidu i tada se razblaži uz korištenje slijedeće sheme:
10 mM → 120 µM → 12 µM → 1,2 µM → 0,12 µM
Dvadeset pet mikrolitara svake koncentracije, doda se tada u triplikatu u odgovarajuća okna mikrofluorne ploče od 96 okana. Konačna koncentracija inhibitora biti će 1 : 4 razblaženja poslije dodavanja enzima i supstrata. Pozitivne kontrole (enzim, bez inhibitora) postave se u okna D1 - D6, a slijepe probe (bez enzima, bez inhibitora) postave se u okna D7 - D12.
Kolagenaza se razblaži do 400 ng/ml, i tada se doda 25 µl u odgovarajuća okna mikrofluorne ploče. Konačna koncentracija kolagenaze u ispitiavnju je 100 ng/ml.
Supstrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) napravi se kao 5 mM podloga u dimetil sulfoksidu, i tada se razblaži do 20 µM u spremniku za ispitivanje. Ispitivanje otpočinje pomoću dodavanja 50 µl supstrata po oknu mikrofluorne ploče radi dobivanja konačne koncentracije od 10 µM.
Očitavanja fluorescencije (360 nM ekscitacija, 460 nm emisija) vrše se u vremenu 0, a zatim na 20 minutnim intervalima. Ispitivanje se vrši na sobnoj temperaturi, obično sa vremenom trajanja ispitivanja od 3 sata.
Tada se prikaže fluorescencija prema vremenu za slijepe probe i uzorke koji sadrže kolagenazu (podaci iz triplikatnih određivanja uzimaju se kao prosječne vrijednosti). Vremenska točka koja daje dobar signal (slijepa proba) i ona na linearnom dijelu krivulje (obično na oko 120 minuta) odabrane su za određivanje IC50 vrijednosti. Vrijeme nula koristi se kao slijepa proba za svaki spoj na svakoj koncentraciji i ove vrijednosti se oduzimaju od podataka za 120 minuta. Podaci se prikazuju kao koncentracija inhibitora prema postotku kontrole (inhibitorska fluorescencija podijeljena sa fluorescencijom same kolagenaze × 100). IC50 vrijednosti određuju se iz koncentracije inhibitora koja daje signal koji je 50 % kontrolnog.
Ako se pokaže da su IC50 vrijednosti manje od 0,03 µM, tada se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM i 0,003 µM.
Inhibicija želatinaze (MMP-2)
Inhibicija želatinazne aktivnosti vrši se uz korištenje Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 supstrata (10 µM), pod istim uvjetima kao inhibicija ljudske kolagenaze (MMP-1).
72 kD želatinaze aktivira se sa 1 mM APMA (p-aminofenil merkuri acetat) tokom 15 sati na 4 °C i razblaži se radi dobivanja konačne koncentracije pri ispitivanju od 100 mg/ml. Inhibitori se razblaže kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1) radi dobivanja konačnih koncentracija u ispitivanju od 30 µM, 3 µM, 0,3 µM i 0,03 µM. Svaka koncentracija se koristi u triplikatu.
Očitavanja fluorescencije (360 nm ekscitacija, 460 nm emisija) vrše se u vremenu 0, a zatim na 20 minutnim intervalima tokom 4 sata.
IC50 vrijednosti određuju se kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1). Ako se pokaže da su IC50 vrijednosti manje od 0,03 µM, tada se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM i 0,003 µM.
Inhibicija stromelizinske aktivnosti (MMP-3)
Inhibicija stromelizinske aktivnosti bazirana je na modificiranom spektrofotometrijskom ispitivanju koje su opisali Weingarten H. i Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 - 440, 1985. Hidroliza tio peptolidnoog supstrata [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] daje merkaptanski fragment koji može biti praćen u prisustvu Ellman-ovog reagensa.
Ljudski rekombinantni prostromelizin aktivira se sa tripsinom uz korištenje slijedećeg odnosa: 1 µg 10 mg/ml tripsinske podloge na 26 µg stromelizina. Tripsin i stromelizin inkubiraju se na 37 °C tokom 15 minuta što je praćeno inkubiranjem 10 µl 10 mg/ml tripsinskog inhibitora tokom 10 minuta na 37 °C radi zaustavljanja tripsinske aktivnosti.
Ispitivanja se vrše u ukupnom volumenu od 250 µl spremnika za ispitivanje (200 mM natrij klorida, 50 mM MES i 10 mM kalcij klorida, pH 6,0) u mikrolitarskim pločama sa 96 okana. Aktivirani stromelizin razblaži se u spremniku za ispitivanje do 25 µg/ml. Ellman-ov reagens (3-karboksi-4-nitrofenil disulfid) napravi se kao 1M podloga u dimetil formamidu i razblaži se do 5 mM u spremniku za ispitivanje sa 50 µl po oknu radi dobivanja 1 mM konačne koncentracije.
10 mM otopine podloge izgradi se u dimetil sulfoksidu i serijski se razblaži u spremniku za ispitivanje tako da dodavanje 50 µL u odgovarajuća okna daje konačne koncentracije od 0,3 µM, 0,3 µM, 0,003 µM i 0,0003 µM. Sve se radi u triplikatu.
300 mM dimetil sulfoksidni otopina podloge peptidnog supstarta razblaži se do 15 mM u spremniku za ispitivanje i ispitivanje počinje sa dodavanjem 50 µl u svako okno radi postizanja konačne koncentracije od 3 mM supstrata. Slijepe probe sadrže peptidni supstrat i Ellman-ovu otopinu bez enzima. Formiranje proizvoda prati se na 405 nm sa Molecular Devices UVmax čitačem ploča.
IC50 vrijednosti određuju se na isti način kao za kolagenazu.
Inhibicija MMP-13
Ljudski rekombinantni MMP-13 aktivira se sa 2mM APMA-om (p-aminofenil merkuri acetat) tokom 1,5 sata na 37 °C i razblaži se do 400 mg/ml u spremniku za ispitivanje (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM natrij klorid, 5 mM kalicij klorid, 20 µM cink klorid, 0,02 % brij-a). Dvadeset-pet mikrolitara razblaženog enzima doda se po oknu 96 mikrofluorne ploče. Enzim se tada razblaži u odnosu 1 : 4 u pokusu pomoću dodavanja inhibitora i supstrata radi dobivanja konačne koncentracije za ispitivanje od 100 mg/ml.
10 mM otopine podloge inhibitora izgradi se u dimetil sulfoksidu, i tada se razblaži u spremniku za ispitivanje kao po navedenoj shemi za razblaživanje inhibitora za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1). Dvadeset pet mikrolitara svake koncentracije doda se u triplikatu na mikrofluornu ploču. Konačne koncentracije pri ispitivanju su 30 µM, 3µM, 0,3 µM i 0,03 µM.
Supstrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) pripremi se kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1), i svakom oknu doda se 50 µl radi dobivanja konačne koncentracije za ispitivanje od 10 µM. Očitavanja fluorescencije (360 nM ekscitacija; 450 nm emisija) tada se vrše u vremenu 0, a zatim na svakih 5 minuta tokom 1 sata.
Pozitivne kontrole sadrže enzim i supstrat bez inhibitora, a slijepe probe sadrže samo supstrat.
IC50 vrijednosti određuju se kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1). Ako se pokaže da su IC50 vrijednosti manje od 0,03 µM, tada se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM, 003 µM i 0,0003 µM.
Inhibicija proizvodnje TNF
Sposobnost spojeva ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju proizvodnju TNF, i stoga pokazivanje njihove efikasnosti za tretiranje oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju TNF, pokazana je pomoću slijedećeg in vitro ispitivanja.
Ljudske mononuklearne stanice izoliraju se iz anti-koagulirane ljudske krvi uz korištenje jednostupanjske Ficoll-hypaque tehnike. (2) Ljudske mononuklearne stanice isperu se tri puta u Hanks-ovoj ravnotežnoj otopini soli (HBSS) sa dvovalentnim kationima, i resuspendiraju se do gustoće od 2 × 106 stanica/ml u HBSS koji sadrži 1 % BSA. Diferencijalne vrijednosti određuju se korištenjem Abbot Cell Dyn 3500 analizatora. Na ovaj način pokazano je da monociti čine od 17 do 24 % svih stanica u ovim preparatima.
180 µl stanične suspenzije izdvoji se na ravno dno ploča sa 96 okana (Costar). Dodavanja spojeva i LPS (100 ng/ml konačne koncentracije) daje konačni volumen od 200 µl. Sve se ponavlja u triplikatu. Poslije 4 sata inkubacije na 37 °C u vlažnom CO2 inkubatoru, ploče se uklone i centrifugiraju (10 minuta na oko 250 × g), a supernatanti se uklone i ispituju na TNF� korištenjem opreme R&D ELISA Kit.
Za primjenu kod sisavaca, uključujući i ljude, za inhibiciju matričnih metaloproteinaza ili inhibiciju proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF), mogu se koristiti razni uobičajeni načini primjene uključujući oralni, parenteralni i topikalni. Općenito, aktivni spoj biti će primjenjivan oralno i pareneteralno pri dozama između oko 0,1 i 25 mg/kg tjelesne mase subjekta koji se tretira na dan, poželjno od oko 0,3 do 5 mg/kg. Međutim, izvjesno variranje u dozi biti će potrebno izvesti zavisno od stanja subjekta koji se tretira. Osoba odgovorna za primjenu, u svakom će slučaju odrediti odgovarajuću dozu za svaki individualni subjekt.
Spojevi opisanog izuma mogu se primjenjivati u velikom mnoštvu različitih doznih oblika. Općenito, terapeutski efikasni spojevi ovog izuma su prisutni u takvim doznim oblicima pri koncentracijskim nivoima koji idu od oko 5,0 do oko 70 masenih postotaka.
Za oralnu primjenu, tablete koje sadrže različite ekscipijente, takve kao što su mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa različitim dizintegrantima, takvim kao što su škrob (poželjno škrob kukuruza, krumpira ili tapioke), alginska kiselina i izvjesni kompleksni silikati, zajedno sa granulacijskim vezivima takvim kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno agensi za podmazivanje, takvi kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su vrlo korisni za svrhe tabletiranja.
Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi sa ovim također uključuju laktozu ili mliječni šećer, isto kao i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu primjenu, aktivni sastojak može biti sjedinjen sa različitim agensima za ukus ili zaslađivanje, sa obojenim materijama ili bojama i, ako se želi, emulgirajućim i/ili suspendirajućim agensima, zajedno sa takvim razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije. U slučaju primjene kod životinja, prikladno je da budu sadržani u hrani za životinje ili pijućoj vodi u koncentraciji od 5 do 5000 ppm, poželjno 25 do 500 ppm.
Za parenteralnu primjenu, npr. za intramuskularno, intraperitonelno, potkožno i intarvensko korištenje, obično se priprema sterilni injektibilna otopina aktivnog sastojka. Otopine terapeutskog spoja opisanog izuma, bilo u sezamovom, bilo u ulju kikirikija ili vodenom propilen glikolu, mogu se koristiti. Vodene otopine trebaju biti prikladno podešeni i pohranjeni, poželjno na pH vrijednost veću od 8, i ako je potrebno tekući razblaživač prvo treba osigurati izotoničnost sa krvlju ovih otopina. Ove vodene otopine prikladne su za svrhe intravenskog injektiranja. Uljne otopine prikladne su za svrhe intrazglobnog, intarmuskularnog i potkožnog injektiranja. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se postiže pomoću standardnih farmaceutskih tehnika, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti tehnike. U slučaju životinja, spojevi se mogu primjenjivati intramuskularno ili potkožno pri doznim nivoima od oko 0,1 do 50 mg/kg/dan, prikladno od 0,2 do 10 mg/kg/dan u jednoj dozi ili izdijeljeno u do tri doze na dan.
Opisani je izum ilustriran pomoću slijedećih primjera, ali nije ograničen na njihove detalje.
Primjer 1
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksopropil]amino} acetamid
A) Otopini hidroklorida benzil estra D-cikloheksilglicina (17,0 grama, 59,9 mmola) i trietilamina (17,6 ml, 126,3 mmola) u vodi (60 ml) i 1,4-dioksanu (100 ml) doda se 4-metoksibenzensulfonil klorid (13,0 grama, 62,9 mmola). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i tada se glavnina otapala ukloni isparavanjem pod vakuumom. Smjesa se razblaži sa etil acetatom i ispere uzastopno sa razblaženom otopinom klorovodične kiseline, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Organska otopina osuši se iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja benzil estra N-(4-metoksibenzensulofonil)-D-cikloheksilglicina u obliku bijele čvrste supstance, 24,51 grama (99 %).
B) Benzil estar N-(4-metoksibenzensulofonil)-D-cikloheksilglicin (12,0 grama, 29,16 mmola) doda se suspenziji natrij hidrida (0,78 grama, 32,5 mmola) u suhom N,N-dimetilformamidu (100 ml), a poslije 20 minuta doda se terc-butil-(3-jodopropoksi)-dimetilsilan (9,2 grama, 30,6 mmola). Dobivena se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i tada se reakcija zaustavlja dodatkom zasićeneg otopine amonij klorida. Tada se N,N-dimetilformamid ukloni isparavanjem pod vakuumom. Ostatak se uzme u dietil etar i ispere uzastopno sa razblaženom otopinom klorovodične kiseline, vodom i slanom otopinom. Poslije sušenja iznad magnezij sulfata, dietil etar se ispari pod vakuumom radi dobivanja žutog ulja iz koga se izdvaja benzil estar [[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil](4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheksiloctene kiseline u obliku bistrog ulja (13,67 grama, 79 %) pomoću pulsne kromatografije na silikagelu uz eluiranje sa 10 % etil acetatom u heksanu.
C) Otopini benzil estra [[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil](4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheksil octene kiseline (13,67 grama, 23,2 mmola) u metilen kloridu (60 ml), na sobnoj temperaturi, doda se bor trifluorid eterat (21 ml, 171 mmola). Poslije 20 minuta, reakcija se zaustavlja pomoću dodavanja zasićeneg otopine amonij klorida i uzastopnim dodavanjem etil acetata i vode. Organska faza se odvoji, ispere sa slanom otopinom i osuši iznad magnezij sulfata. Isparavanje otapala pod vakuumom daje ulje iz koga se izolira benzil estar cikloheksil[(3-hidroksipropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino]octene kiseline, u obliku bistrog ulja (11,25 grama, 100 %) pomoću pulsne kromatografije na silikagelu uz eluiranje sa 20 % etil acetatom u heksanu i zatim sa 40 % etil acetatom u heksanu.
D) Benzil estar cikloheksil[(3-hidroksipropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino]octene kiseline (45,8 grama, 96 mmola) i natrij perijodat (92,6 grama, 433 mmola) otope se u smjesi acetonitrila (345 ml), ugljik tetraklorida (345 ml) i vode (460 ml). Uz hlađenje sa ledenom kupkom tada se doda rutenij triklorid monohidrat (4,4 grama, 21 mmola). Dobivena smjesa mehanički se miješa uz hlađenje sa ledenom kupkom tokom 30 minuta. Kupka se ukloni i miješanje se nastavlja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcijska se smjesa razblaži sa etil acetatom i profiltrira kroz diatomatejsku zemlju. Organski se sloj odvoji i vodeni sloj se ekstrahira sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi isperu se sa vodom i zasićenom slanom otopinom. Poslije sušenja iznad magenzij sulfata, otapala se upare radi dobivanja tamnog ulja iz kojeg se izolira 3-[(benziloksikarbonilciklo-heksilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino]propionska kiselina u obliku bijele pjene (28,1 grama, 60 %) pomoću pulsne kromatografije na silikagelu, uz eluiranje sa kloroformom i 1 % metanolom u kloroformu.
E) Otopini 3-[(benziloksikarbonilciklo-heksilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionske kiseline (1,57 grama, 3,21 mmola) u metilen kloridu (45 ml) dodaju se uzastopno trietilamin (1,12 ml, 8,04 mmola), terc-butil estar metil-piperidin-4-il karbamske kiseline (0,89 grama, 4,15 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris (dimetilamino)-fosfonij heksafluoroborat (1,56 grama. 3,53 mmola). Dobivena smjesa miješa se tokom 16 sati na sobnoj temperaturi i tada se razblaži sa metilen kloridom. Otopina se ispere uzastopno sa 0,5 M otopinom klorovodične kiseline, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja ulja koje se kromatografira na silikagelu koji se eluira sa 50 % etil acetatom u heksanu radi dobivanja benzil estra [{3-[4-(tercbutoksikarbonilmetilamino)piperidin-1-il]-3-oksopropil}(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheskiloctene kiseline u obliku ulja (1,98 grama, 86 %).
F) Otopini benzil estra [{3-[4-(terc-butoksikarbonilmetilamino)piperidin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheskiloctene kiseline (1,89 grama, 2,76 mmola) se doda 10 % paladija na aktivnom ugljiku (0,32 grama). Smjesa se miješa pod tlakom vodika od 3,039 bara u Parr mućkalici tokom 2 sata. Katalizator se ukloni pomoću filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 µm) i otapalo se ispari radi dobivanja [{3-[4-(terc-butoksikarbonilmetilamino)-piperidin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] cikloheskiloctene kiseline u obliku bijele pjene (1,65 grama, 100 %).
G) Otopini [{(3-[4-(terc-butoksikarbonilmetilamino)-piperidin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheskiloctene kiseline (1,65 grama, 2,76 mmola) u metilen kloridu (30 ml) dodaju se uzastopno O-benzilhidroksiamin hidroklorid (0,47 grama, 2,94 mmola), trietilamin (1,25 ml, 9,0 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonij heksafluoroborat (1,36 grama, 3,07 mmola). Dobivena smjesa miješa se tokom 24 sata na sobnoj temperaturi i koncentrira na vakuumu. Ostatak se uzme u etil acetat i ispere uzastopno sa 0,5 M otopinom klorovodične kiseline, vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja ulja, koje se kromatografira na silikagelu uz eluiranje sa 40 % heksanom u etil acetatu radi dobivanja terc-butil estra (1-{3-[(benziloksikarbamoilcikloheksilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il)metil karbamske kiseline u obliku bistrog ulja (1,86 grama, 96 %).
H) Otopini terc-butil estra (1-{3-[(benziloksikarbamoilcikloheksilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline (1,86 grama, 2,65 mmola) u metanolu (80 ml) doda se 5 % paladija na barij sulfatu (0,85 grama). Smjesa se miješa pod tlakom vodika od 3,039 bara u Parr mućkalici tokom 2,5 sata. Katalizator se ukloni pomoću filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 mm) i otapalo se ispari radi dobivanja terc-butil estra (1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline u obliku bijele pjene (1,53 grama, 95 %).
Spojevi iz naslova primjera 2 - 8 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-valina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 2
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il estar octene kiseline
Spojen je sa piperidin-4-il estrom octene kiseline. MS: 500 (M+1).
Primjer 3
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksibenzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il estar butirne kiseline
Spojen je sa piperidin-4-il estrom butirne kiseline. MS: 528 (M+1).
Primjer 4
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzensulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il estar benzoeve kiseline
Spojen je sa piperidin-4-il estrom benzoeve kiseline. MS: 562 (M+1).
Analiza za C27H35N3O8S•1,75 H2O Izračunato: C 54,67; H 6,54; N 7,08.
Nađeno: C 54,52; H 6,14; N 7,85.
Primjer 5
N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid
Spojen je sa 4-hidroksipiperidinom MS: 458 (M+1).
Analiza za C20H31N3O7S•H2O Izračunato: C 50,51; H 6,99; N 8,84.
Nađeno: C 50,04; H 6,84; N 9,14.
Primjer 6
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-il)metil karbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline.
Primjer 7
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 513 (M+1).
Primjer 8
Etil estar (4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperazin-1-il)-octene kiseline
Spojen je sa etil estrom piperazin-iloctene kiseline.
HRMS izračunato za C23H37N4S8S (M+1): 529,2332; nađeno 529,2366.
Spojevi iz naslova primjera 9 - 10 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-leucina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 9
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-ilkarbmske kiseline. MS: 585 (M+1).
Primjer 10
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. Točka topljenja 78 - 80 °C. MS: 528 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 11 - 13 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-norleucina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina ili alkohola u stupnju E.
Primjer 11
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]-propionil}-piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline.
Primjer 12
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]-propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil esterom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 528 (M+1).
Primjer 13
Indan-5-il estar 3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]-propionske kiseline
Spojen je sa 5-indanolom. MS: 505 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 14 - 15 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-terc-butilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 14
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 599 (M+1).
Primjer 15
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 542 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 16 - 18 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-cikloheksilglicina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina ili alkohola u stupnju E.
Primjer 16
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]acetamid
Spojen je sa 4-hidroskipiperidinom. MS: 498 (M+1).
Analiza za C23H35N3O7S•0,5H2O Izračunato: C 54,53; H 7,16; N 8,29.
Nađeno: C 54,21; H 6,98; N 8,21.
Primjer 17
Etil estar 1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 554 (M+1).
Analiza za C26H39N3O8S•0,5H2O Izračunato: C 55,59; H 7,16; N 7,47.
Nađeno: C 55,53; H 7,18; N 7,57
Primjer 18
Indan-5-il estar 3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionske kiseline
Spojen je sa 5-indanolom. MS: 531 (M+1).
Analiza za C27H34N2O7S•H2O Izračunato: C 59,11; H 6,61; N 5,10.
Nađeno: C 59,40; H 6,17; N 5,06.
Spojevi iz naslova primjera 19 - 20 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-fenilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 19
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-feniletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 619 (M+1).
Primjer 20
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-feniletil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 561 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 21 - 22 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-4-fluorofenilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 21
Terc-butil estar (1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksikarbamoiletil]-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline.
Primjer 22
Etil estar 1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksikarbamoiletil](4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 580 (M+1).
Analiza za C27H34FN3O8S Izračunato: C 55,95; H 5,91; N 7,25.
Nađeno: C 55,72; H 5,79; N 7,08.
Spojevi iz naslova primjera 23 - 24 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-4-homofenilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 23
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-fenilpropil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 633 (M+1).
Primjer 24
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-fenilpropil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 576 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 25 - 26 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-O-terc-butilserina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 25
Terc-butil estar (1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 615 (M+1).
Primjer 26
Etil estar 1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 558 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 27 - 28 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-cikloheksilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 27
Terc-butil estar (1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksikarbamoiletil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 625 (M+1).
Primjer 28
Etil estar 1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 568 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 29 - 30 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-1-naftilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 29
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-naftalen-1-iletil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline.
Primjer 30
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-naftalen-1-iletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 611 (M+1).
Primjer 31
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}acetamid
Otopina terc-butil estra 1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]-propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline (1,53 grama, 2,50 mmola) u metilen kloridu (70 ml) se barbotira sa plinovitom klorovodičnom kiselinom tokom 2 minute. Kupka se ukloni i reakcijska smjesa se ostavi da se miješa na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Otapalo se ispari i ostatku se dva puta doda metanol i smjesa se ispari radi dobivanja 2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksi-benzensulfonil)-[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}acetamid hidroklorid dihidrata u obliku bijele čvrste supstance (1,22 grama, 90 %). MS: 511 (M+1).
Analiza za C24H39ClN4O6S•2H2O Izračunato: C 49,43; H 7,43; N 9,61.
Nađeno: C 49,86; H 7,23; N 9,69.
Spojevi iz naslova primjera 32 - 41 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 33, uz korištenje naznačeneg polaznog materijala.
Primjer 32
N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-3-metilbutiramid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-il)-metilkarbamske kiseline uz korištenje terc-butil estra metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 471 (M+1).
Primjer 33
Hidroksiamid hidroklorid 2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-okso-propil]-amino}4-metilpentanoinske kiseline
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksibenzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline. Točka topljenja 170 - 173 °C. MS: 485 (M+1).
Primjer 34
Hidroksiamid hidroklorid 2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-okso-propil]amino} heksanoinske kiseline
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-pentil)-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline. MS: 485 (M+1).
Analiza za C21H34N4O6S•HCl•4H2O Izračunato: C 43,50; H 7,48; N 9,67.
Nađeno: C 43,65; H 7,03; N 9,79.
Primjer 35
Hidroksiamid hidroklorid 2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-okso-propil]amino}-4,4-dimetilpentanoinske kiseline
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksi-karbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline. MS: 499 (M+1).
Primjer 36
N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-3-fenilpropionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-(1-hidroksi-karbamoil-2-feniletil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline. MS: 519 (M+1).
Primjer 37
3-(4-fluorofenil)-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-okso-propil]amino} propionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-karbamoiletil]-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}-piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline (primjer 21). MS: 537 (M+1).
Analiza za C25H33FN4O6S•HCl•2H2O Izračunato: C 49,30; H 6,29; N 9,20.
Nađeno: C 49,14; H 5,82; N 9,24.
Primjer 38
N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-4-fenilbutiramid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksi-karbamoil-3-fenilpropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline Točka topljenja 160 - 170 °C. MS: 533 (M+1).
Analiza za C26H36N4O6S•HCl•1,5H2O Izračunato: C 52,38; H 6,76; N 9,40.
Nađeno: C 52,25; H 6,40; N 9,00.
Primjer 39
3-terc-butoksi-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino} propionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksi-karbamoiletil)-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline MS: 515 (M+1).
Primjer 40
3-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino} propionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksi-karbamoiletil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline MS: 525 (M+1).
Primjer 41
N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-3-naftalen-1-il-propionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksi-karbamoil-2-naftalen-1-iletil)-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline MS: 569 (M+1).
Primjer 42
1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)(4-metoksibenzensulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
U otopinu etil estra 1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline (0,62 grama, 1,16 mmola) (primjer 17) u etanolu (45 ml) i vodi (5 ml) doda se litij hidroksid monohidrat (0,24 grama, 5,72 mmola). Poslije miješanja tokom 3 sata na sobnoj temperaturi dodaju se etanol,ispran sa Amberliti IR-120 i ionsko izmjenjivačka smola (6 grama). Miješanje se nastavlja tokom 15 minuta i smjesa se tada profiltrira. Filtrat se koncentrira na vakuumu radi dobivanja 1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoil metil)(4-metoksibenzensulfonil)amino]propionil}-piperidin-4-karboksilne kiseline monohidrata u obliku bijele čvrste supstance (0,52 grama, 88 %). MS: 526 (M+1).
Analiza za C24H35N3O8S•H2O Izračunato: C 53,03; H 6,86; N 7,73.
Nađeno: C 53,53; H 7,15; N 7,70.
Spojevi iz naslova primjera 43 - 53 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 45, uz korištenje naznačenog polaznog materijala.
Primjer 43
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 486 (M+1).
Primjer 44
(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]propionil}piperazin-1-il)octena kiselina
Polazni materijal: etil estar (4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-propionil}piperidin-1-il) octene kiseline (primjer 8). MS: 500 (M+1).
Primjer 45
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. Točka topljenja 118 - 120 °C. MS: 500 (M+1).
Primjer 46
1-{3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 500 (M+1).
Primjer 47
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 514 (M+1).
Primjer 48
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-feniletil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-fenil-etil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 534 (M+1).
Primjer 49
1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksikarbamoiletil](4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksikarbamoiletil](4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 552 (M+1).
Analiza za C25H30FN3O8S•0,5H2O Izračunato: C 53,56; H 5,57; N 7,50.
Nađeno: C 53,53; H 5,39; N 7,28.
Primjer 50
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-fenilpropil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-fenil-propil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline. Točka topljenja 85 - 92 °C. MS: 598 (M+1).
Primjer 51
1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksikarbamoil-etil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 529 (M+1).
Primjer 52
1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksikarbamoil-etil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksi-benzensulfonil) amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 540 (M+1).
Primjer 53
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-naftalen-1-iletil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-naftalen-1-iletil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 584 (M+1).
Primjer 54
N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-3-metilbutiramid
A) U otopinu benzil estra 2-[(2-karoksietil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutirne kiseline (koji je dobiven polazeći od benzil estra D-valina prema proceduri iz primjera 1, stupnjevi A do D) (1,35 grama, 3,0 mmola) u metilen kloridu (45 ml) se uzastopno dodaju trietilamin (0,92 ml, 6,9 mmola), 2-piperazin-1-iletanol (0,43 grama, 3,3 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris-(dimetilamino)-fosfonij heksafluoroborat (1,53 grama, 3,45 mmola). Dobivena smjesa se miješa tokom 16 sati na sobnoj temperaturi i tada se koncentrira na vakuumu. Ostatak se uzme u etil acetat i ispere sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja ulja koje se kromatografira na silikagelu koji se eluira sa 5 % metanolom u kloroformu radi dobivanja benzil estra 2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutirne kiseline u obliku ulja (1,40 grama, 83 %). Prevođenje u hidrokloridnu sol uzastopno se izvodi uz korištenje anhidrirane klorovodične kiseline u hladnom (0 °C) metilen kloridu.
B) U otopinu hidroklorida benzil estra 2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutirne kiseline (1,49 grama, 2,49 mmola) u etanolu (80 ml) doda se 10 % paladija na aktivnom ugljiku (0,11 grama). Smjesa se miješa pod tlakom vodika od 3,039 bara u Parr mućkalici tokom 16 sati. Katalizator se ukloni pomoću filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 µm) i otopina se ispari radi dobivanja hidroklorida 2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutirne kiseline u obliku bijele čvrste supstance (1,16 grama, 92 %).
C) U otopinu hidroklorida 2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutirne kiseline (1,10 grama, 2,17 mmola) u metilen kloridu (50 ml) i N,N-dimetilformaidu (0,5 ml) dodaju se uzastopno O-benzilhidroksiamin hidroklorid (0,41 grama, 2,60 mmola), trietilamin (0,91 ml, 6,5 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris-(dimetilamino)-fosfonij heksafluoroborat (1,20 grama, 2,71 mmola). Dobivena smjesa se miješa tokom 16 sati na sobnoj temperaturi i tada se koncentrira na vakuumu. Ostatak se uzme u etil acetat i ispere uzastopno sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vode i slanom otopinom. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja ulja koje se kromatografira na silikagelu i eluira sa 3 % metanolom u kloroformu radi dobivanja N-benziloksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramida u obliku bistrog ulja (0,85 grama, 68 %). Prevođenje u hidrokloridnu sol se vrši uzastopno uz korištenje anhidrirane klorovodične kiseline u hladnom (0 °C) metilen kloridu.
D) U otopinu N-benziloksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutiramid hidroklorida (0,39 grama, 0,63 mmola) u metanolu (30 ml) doda se 5 % paladija na barij sulfatu (0,19 grama). Smjesa se miješa pod tlakom vodika od 3,039 bara u Parr mućkalici tokom 2,25 sata. Katalizator se ukloni pomoću filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 µm) i otapalo se ispari radi dobivanja tamno žute pjene koja se kromatografira na silikagelu i eluira sa 15 % metanolom u kloroformu koji sadrži 0,5 % amonij hidroksida. Bistre frakcije koje sadrže željeni proizvod uzmu se u zasićenoj otopini natrij bikarbonata. Dobivena smjesa se ekstrahira više puta sa etil acetatom, a spojeni ekstrakti se koncentriraju radi dobivanja N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)-piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil)amino] -3-metil-butiramida u obliku ulja. Hidrokloridna sol (0,20 grama, 61 %) formira se uz korištenje anhidrirane klorovodične kiseline u hladnom (0 °C) metanolu. MS: 487 (M+1).
Analiza za C21H34N4O7S•HCl•0,5H2O Izračunato: C 47,41; H 6,82; N 10,53.
Nađeno: C 47,41; H 7,11; N 9,91.
Spojevi iz naslova primjera 55 - 57 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 58, uz korištenje naznačenog amina u stupnju A.
Primjer 55
2-[[3-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oksopropil](4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-N-hidroksi-3-metilbutiramid
Spojen je sa dimetilpiperidin-4-ilaminom. MS: 485 (M+1).
Primjer 56
N-hidroksi-2-[{3-[4-(3-hidroksipropil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-3-metilbutiramid
Spojen je sa 3-piperazin-1-ilpropan-1-ol-om. MS: 500 (M+1).
Primjer 57
2-[(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-oksopropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]-N-hidroksi-3-metilbutiramid
Spojen je sa korištenjem [1,4']bipiperidinila. MS: 525 (M+1).
Analiza C25H40N4O6S•HCl•1,5H2O Izračunato za: C 51,05; H 7,54; N 9,52.
Nađeno: C 50,80; H 7,45; N 9,36.
Primjer 58
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spoj iz naslova se dobiva analogno kako je opisano u primjeru 1 uz korištenje benzil estra D-valina i 4-fenoksibenzensulfonil klorida kao polaznih materijala u stupnju A i etil estra piperidin-4-karboksilne kiseline u stupnju E.
Analiza za C28H37N3O8S•0,1CH2Cl2 Izračunato: C 57,78; H 6,42; N 7,19.
Nađeno: C 57,46; H 6,41; N 7,11.
Primjer 59
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Spoj iz naslova se dobiva analogno kako je opisano u primjeru 42 uz korištenje etil estra 1-{3-[(1-hidroksi karbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline (primjer 58) kao polaznog materijala. MS: 548 (M+1).
Analiza za C26H33N3O8S•0,5H2O Izračunato: C 56,10; H 6,16; N 7,75.
Nađeno: C 55,99; H 6,06; N 7,43.

Claims (10)

1. Spoj formule : [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što n je 1 do 6; X je OR1, gdje je R1 kako je definirano niže: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, piperazinil ili premošten diazabicikloalkil prsten odabran iz grupe koju čine: [image] r je 1, 2 ili 3; m je 1 ili 2; i p je 0 ili 1; gdje svaka heterociklična grupa može po izboru biti supstituirana sa jednom ili dvije grupe odabranih između hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C10)acil, (C1-C10)aciloksi, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkiltio (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariltio, (C6-C10)ariltio (C1-C6)alkil, R9R10N, R9R10NSO2, R9R10NCO, R9R10NCO (C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil ili R9 i R10 mogu zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formirati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten; R12SO2, R12SO2NH, gdje je R12 trifluorometil, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil; R13CONR9, gdje je R9 kako je definirano naprijed, a R13 je vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)aril (C1-C6)alkil (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil; R14OOC, R14OOC (C1-C6)alkil, gdje R14 je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, 5-indanil, CHR5OCOR6, gdje je R15 vodik ili (C1-C6)alkil i R6 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili (C6-C10)aril; CH2CONR7R8, gdje su R7 i R8 svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil ili mogu zajedno sa atomom dušika na koji su vezani formirati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten; ili R15O(C1-C6) alkil, gdje R15 je H2N(CHR16)CO, gdje je R16 je bočni lanac prirodne D- ili L-amino kiseline; R1 je (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, 5-indanil, CHR5OCOR6 ili CH2CONR7R8, gdje su R5, R6, R7 i R8 kako je definirano naprijed; R3 i R4 se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil (difluorometilen), C1-C3)alkil (difluorometilen) C1-C3)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C10)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C10)acilamino (C1-C6)alkil, piperidil, (C1-C6)alkil piperidil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariltio (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfinil (C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfinil (C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil (C1-C6)alkil, amino (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino (C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkilamino)2 (C1-C6)alkil, R17CO(C1-C6)alkil, gdje R17 je R14O ili R7R8N, gdje su R7, R8 i R14 kako je definirano naprijed; ili R18(C1-C6)alkil, gdje je R18 piperazinil, (C1-C10)acil piperazinil, (C6-C10)aril piperazinil, (C5-C9)heteroaril piperazinil, (C1-C6)alkil piperazinil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkilpiperazinil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkilpiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperidil, (C1-C6)alkil piperidil, (C6-C10)aril piperidil, (C5-C9)heteroaril piperidil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkilpiperidil ili (C1-C10)acilpiperidil; ili R3 i R4 mogu zajedno formirati (C3-C6)cikloalkil, oksacikloheksil, tiocikloheksil, indanil ili tetralinil prsten ili grupu formule [image] gdje je R21 vodik, (C1-C10)acil, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkilsulfonil; i Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C5-C9)heteroaril, (C5-C9)heteroariloksi (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroariloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C5-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C5-C9)hetreoariloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkoksi (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, gdje svaka aril grupa je po izboru supstituirana sa fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C6)alkil; uz predpsotavku da X mora biti supstituiran kada je definiran kao azetidinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, izoidnolinil, tetrahidrohinolinil tetrahidroizohinolinil, piperazinil, (C1-C10)acilpiperazinil, (C1-C6)alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiparazinil, (C5-C9)heteroarilpiperazinil ili premošten diazabicikloalkil prsten.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što n je 2.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što bilo koji od R3 ili R4 nije vodik.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Q je (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, fenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorofenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorobenziloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je X indolinil ili piperidinil.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što tamo gdje n je 2; bilo koji od R3 ili R4 nije vodik; Q je (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, 4-fluorofenoksi (C6-C10)aril, fenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorobenziloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril; i X je indolinil ili piperidinil.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se spomenuti spoj bira iz grupe koju čine slijedeći spojevi: indan-5-il estar 3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)-(4-metoksibenzensulfonil)-amino]-propionske kiseline; 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il estar octene kiseline; 2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-okso-propil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino] acetamid; 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il estar benzoeve kiseline; N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid; 1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina; etil estar 1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline; 2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil]amino} acetamid; 3-(4-klorofenil)-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil] amino}propionamid; 3-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil]amino} propionamid; N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid; 2-(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperazin-1-il)-etil estar 2,2-dimetilpropionske kiseline; 2-(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperazin-1-il)-etil estar benzoeve kiseline. 2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksibenzensulfonil) amino] acetamid; 2-hidroksi-2-[{3-[5-(2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2,2,1]-hept-2-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutiramid; 2-{(4-benziloksibenzensulfonil)-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-N-hidroksi-3-metilbutiramid; 2-cikloheksil-2-{[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-[3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}-N-hidroksiacetamid; 2-{[4-(4-butilfenoksi)benzensulfonil]-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}-N-hidroksi-3-metilbutiramid; hidroksamid 1-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1il)-3-okso-propil]amino}-ciklopentankarboksilne kiseline; etil estar 4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-propionil}piperazin-2-karboksilne kiseline; etoksikarboniloksimetil estar 3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino] propionske kiseline; etoksikarboniloksimetil estar 3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]propionske kiseline; 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina; etoksikarboniloksimetil estar 3-[[4-(4-fluorobenziloksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksi-karbamoil-2-metil-propil)-amino]-propionske kiseline; i etoksikarboniloksimetil estar 3-[[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksi-karbamoil-2-metil-propil)-amino]-propionske kiseline.
8. Farmaceutski preparat za: (a) tretiranje stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, ulcer tkiva, makularna degeneracija, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis bulosa, skleritis, u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticama i u kombinaciji sa drugim citoksičnim antikarcinomnim agensima, i za druga oboljenja koja su karakterizirana sa aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsis, septični šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF); ili (b) inhibiciju matričnih metaloproteinaza ili proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačen time što obuhvaća takvu količinu spoja prema zahtjevu 1, koja je efikasna u takvom tretmanom i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Postupak za inhibiciju: (a) matričnih metaloproteinaza; ili (b) inhibiciju proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutih sisavaca efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1.
10. Postupak za tretiranje stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, ulcer tkiva, makularna degeneracija, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis bulosa, skleritis, spojevi formule I mogu se koristiti u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticima, te u kombinaciji sa citotoksičnim antikarcinomnim agensima, i za druga oboljenja koja su karaketrizirana sa aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsis, sepstični šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutih sisavaca takvu količine spoja prema zahtjevu 1, koja je efikasna u tretiranju takvog stanja.
HR60/024,675A 1996-08-23 1997-08-22 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives HRP970453A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2467596P 1996-08-23 1996-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970453A2 true HRP970453A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=21821806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/024,675A HRP970453A2 (en) 1996-08-23 1997-08-22 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6153609A (hr)
EP (1) EP0922030A1 (hr)
JP (1) JP2000501423A (hr)
KR (1) KR20000068248A (hr)
CN (1) CN1228083A (hr)
AP (1) AP733A (hr)
AR (1) AR009292A1 (hr)
AU (1) AU711585B2 (hr)
BG (1) BG103191A (hr)
BR (1) BR9711223A (hr)
CA (1) CA2264284A1 (hr)
CO (1) CO4600003A1 (hr)
EA (1) EA199900139A1 (hr)
GT (1) GT199700094A (hr)
HN (1) HN1997000110A (hr)
HR (1) HRP970453A2 (hr)
ID (1) ID18063A (hr)
IL (1) IL128189A0 (hr)
IS (1) IS4958A (hr)
MA (1) MA24307A1 (hr)
NO (1) NO990821L (hr)
OA (1) OA10978A (hr)
PA (1) PA8435301A1 (hr)
PE (1) PE99698A1 (hr)
PL (1) PL331895A1 (hr)
SK (1) SK21499A3 (hr)
TN (1) TNSN97139A1 (hr)
TR (1) TR199900387T2 (hr)
TW (1) TW397823B (hr)
WO (1) WO1998007697A1 (hr)
ZA (1) ZA977561B (hr)

Families Citing this family (287)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6153757A (en) * 1995-12-08 2000-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors and intermediates useful for their preparation
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
DE69805473T2 (de) * 1997-08-08 2003-01-16 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
PT952148E (pt) * 1998-04-10 2004-09-30 Pfizer Prod Inc Derivados de acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilamino-hidroxamico
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
EP1041072B1 (en) * 1999-03-31 2003-07-16 Pfizer Products Inc. Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
DE19920907A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexylglycin-Bausteins
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
HUP0302525A2 (hu) 2001-01-05 2003-10-28 Abgenix, Inc. Az inzulinszerű növekedési faktor I receptor elleni ellenanyagok
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003055851A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derives d'acide hydroxamique et inhibiteur des mmp contenant ces derniers en tant que substance active
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
EP1485131A1 (en) * 2002-03-08 2004-12-15 Novartis AG Matrix metalloproteinase inhibitors in combination with hypothermia and/or radiotherapy for the treatment of cancer
PT2275102E (pt) 2002-03-13 2015-10-27 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PT1585743E (pt) 2002-12-19 2007-07-12 Pfizer Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas.
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
JP4593559B2 (ja) * 2003-03-25 2010-12-08 ラボラトワール フルニエ エス・アー ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製造方法、及び、痛みを治療するためのその使用
MXPA06001634A (es) 2003-08-13 2006-04-28 Pfizer Prod Inc Anticuerpos humanos modificados igf-1r.
BRPI0413876A (pt) 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer tienopiridin-fenilacetamidas e seus derivados úteis como agentes antiangiogênicos
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051301A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
AR055057A1 (es) 2005-05-18 2007-08-01 Array Biopharma Inc Inhibidores heterociclicos de mek, formas cristalinas de los mismos, procesos para su preparacion y metodos de uso de los mismos en composiciones farmaceuticas y medicamentos para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o de una condicion inflamatoria.
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
CN101454004B (zh) 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
WO2008075196A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
EP2175885B1 (en) 2007-07-30 2016-10-12 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
PT2690101E (pt) 2007-12-19 2015-10-08 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas e métodos de utilização
EP2220092B1 (en) 2007-12-21 2012-06-06 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5613657B2 (ja) 2008-03-28 2014-10-29 ヘイル バイオファーマ ベンチャーズ，エルエルシー ベンゾジアゼピン組成物の投与
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
IL271761B (en) 2009-02-05 2022-09-01 Immunogen Inc (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
AU2010306830C1 (en) 2009-10-13 2015-05-28 Allomek Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MY173795A (en) 2009-11-05 2020-02-24 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel benzopyran kinase modulators
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP5960688B2 (ja) 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
EP2671082B1 (en) 2011-02-02 2020-01-15 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
RU2748733C2 (ru) 2011-02-15 2021-05-31 Иммуноджен, Инк. Цитотоксические производные бензодиазепина
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
WO2012145183A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
MY168757A (en) 2011-05-04 2018-12-04 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel compounds as modulators of protein kinases
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
CA2848842C (en) 2011-10-04 2020-09-29 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
CN104271599A (zh) 2011-11-08 2015-01-07 辉瑞公司 使用抗m-csf抗体治疗炎性疾病的方法
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013144737A2 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP4074728A1 (en) 2012-08-31 2022-10-19 Sutro Biopharma, Inc. Modified peptides comprising an azido group
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
ES2691742T5 (es) 2012-11-01 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres utilizando moduladores de isoformas de PI3 cinasa
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
US20160113932A1 (en) 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
EP3052096B8 (en) 2013-10-03 2018-03-07 Kura Oncology, Inc. Inhibitors of erk and methods of use
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
CN106488910B (zh) 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
BR112016029662B1 (pt) 2014-06-19 2023-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
MX2017013956A (es) 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
US9758539B2 (en) 2015-05-18 2017-09-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
CN108289861B (zh) 2015-08-03 2021-11-02 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗癌症的组合疗法
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
EP3407917A1 (en) 2016-01-27 2018-12-05 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
JP6919977B2 (ja) 2016-03-16 2021-08-18 クラ オンコロジー，インク． メニン−ｍｌｌの置換された阻害剤及びその使用方法
SG11201807834WA (en) 2016-03-16 2018-10-30 Kura Oncology Inc Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US10596270B2 (en) 2017-09-18 2020-03-24 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor antibody conjugates, compositions comprising anti-folate receptor antibody conjugates, and methods of making and using anti-folate receptor antibody conjugates
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094773A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
AU2018378935A1 (en) 2017-12-07 2020-06-25 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020010437A (es) 2018-04-05 2021-01-29 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de axl cinasa y uso de los mismos.
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP2021532157A (ja) 2018-08-01 2021-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための複素環式スピロ化合物およびその使用方法
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP2022514268A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CN116113406A (zh) 2020-07-10 2023-05-12 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
US20230255972A1 (en) 2020-07-15 2023-08-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
AR125490A1 (es) 2021-04-30 2023-07-19 Celgene Corp Terapias de combinación que utilizan un anticuerpo anti-bcma conjugado a fármaco (adc) en combinación con un inhibidor de gamma secretasa (gsi)
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB2303850B (en) * 1994-06-22 1998-06-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1997005865A1 (en) * 1995-08-08 1997-02-20 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors for the treatment of disorders related to the overproduction of collagen
US5994351A (en) * 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PA8435301A1 (es) 1999-12-27
AU3456397A (en) 1998-03-06
CN1228083A (zh) 1999-09-08
EA199900139A1 (ru) 1999-08-26
IS4958A (is) 1999-01-26
MA24307A1 (fr) 1998-04-01
NO990821L (no) 1999-02-23
SK21499A3 (en) 2000-05-16
ID18063A (id) 1998-02-26
TW397823B (en) 2000-07-11
BG103191A (en) 1999-11-30
BR9711223A (pt) 1999-08-17
AU711585B2 (en) 1999-10-14
AP9701078A0 (en) 1997-10-31
PL331895A1 (en) 1999-08-16
JP2000501423A (ja) 2000-02-08
TNSN97139A1 (fr) 2005-03-15
US6153609A (en) 2000-11-28
PE99698A1 (es) 1998-12-26
OA10978A (en) 2001-11-05
GT199700094A (es) 1999-02-10
IL128189A0 (en) 1999-11-30
NO990821D0 (no) 1999-02-22
TR199900387T2 (xx) 1999-04-21
ZA977561B (en) 1999-02-22
WO1998007697A1 (en) 1998-02-26
CA2264284A1 (en) 1998-02-26
AR009292A1 (es) 2000-04-12
CO4600003A1 (es) 1998-05-08
KR20000068248A (ko) 2000-11-25
HN1997000110A (es) 1998-02-26
EP0922030A1 (en) 1999-06-16
AP733A (en) 1999-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970453A2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AP1220A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
EP0821671B1 (en) Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
AP958A (en) Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives.
RU2145597C1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения
HRP980058A2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
NZ299659A (en) Amidine derivatives; compounds, preparation and medicaments with anti-thrombin activity
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR0173035B1 (ko) 선택적 트롬빈 억제제
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6486193B2 (en) 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19990822

Year of fee payment: 3

ODBC Application rejected