SK21499A3 - Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives - Google Patents

Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK21499A3
SK21499A3 SK214-99A SK21499A SK21499A3 SK 21499 A3 SK21499 A3 SK 21499A3 SK 21499 A SK21499 A SK 21499A SK 21499 A3 SK21499 A3 SK 21499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
aryl
moiety
amino
Prior art date
Application number
SK214-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd A Blumenkopf
Ralph P Robinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK21499A3 publication Critical patent/SK21499A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález sa týka derivátov arylsulfoňylaminohydroxámovej kyseliny, ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (ďalej TNF) a ako také sú užitočné pri liečení choroby zvolenej zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu, ulceráciu tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako aj AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu TNF. Okrem toho Je zlúčeniny podľa vynálezu možné používať pri kombinačnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami pri liečení artritídy a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako Je adriamycín, daunomycín, cis-platin, etopozid, taxol,. taxoter a alkaloidmi, ako Je vinkristín, pri liečení rakoviny.
Vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečení vyššie uvedených chorôb u cicavcov, predovšetkým ludí a farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.
Potera iší stav techniky
Existuje mnoho enzýmov, ktoré spôsobujú rozklad štruktúrnych proteínov a ktoré sú štruktúrne príbuzné inetaloproteázam. Metaloproteázy degradujúce matricu, ako Je želatináza, stromelyzíri a kolagenáza, sa zúčastňujú na degradácii tkanivovej matrice (napríklad skrútenia kolagénu) a sú uvádzané do súvislosti s mnohými patologickými stavmi, ktoré zahrnujú abnormálny metabolizmus spojivového tkaniva a základnej membránovej matrice, ako Je artritída (napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída), ulcerácia tkaniva (napríklad korneálna. epidermálna a gastrická ulcerácia), abnormálne hojenie rán, periodontálna choroba, choroba kostí (napríklad Pagetova choroba a osteoporúza), metastázy alebo invázie nádorov, ako aj infekcie HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
O faktore nekrózy nádorov Je známe, že sa zúčastňuje na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (U. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho bolo ukázané, že TNF Je prvotným mediátorom zápalovej odpovede pozorovanej pri sepse a septickom šoku C C. E. Spooner et al., Clinical Immuriology and Immunopathology, 1992 62 Sll).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny s všeobecným vzorcom I
CI) kde n predstavuje číslo 1 až 6;
X predstavuje skupinu so vzorcom OR1, kde R1 má význam uvedený ďalej; azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový, piperazinylový alebo premostený diazabicykloalkylový kruh zvolený zo súboru zloženého zo zvyškov so vzorcom a, b, c, d
kde r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
m predstavuje číslo 1 alebo 2; a
P predstavuje číslo 0 alebo 1;
pričom každá z heterocyklických skupín Je poprípade substituovaná
Jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z hydroxyskupiny, alkylskupiny s až 6 atómami uhlíka.
alkoxyskupiny s až 6 atómami uhlíka, acylskupiny s až 10 atómami uhlíka.
acyloxyskupiny až 10 atómami uhlíka.
arylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka.
heteroarylskupiny s 5 až atómami uhlíka.
arylalkylskupiny so až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až EJ atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až Ei atómami uhlíka, alkyltioalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskupiriy so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až E> atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny so vzorcom R‘?R1ON, R’RloNS0a, R’R*°NCO, R’RloNC0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R'5’ a R10 predstavuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R'5’ a R10, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidiriylový, pyrolidinylový piperidylový, folinylový kruh;
Ríš predstavuje morfolinylový alebo tiomorskupiny so vzorcom R1=äSO:a alebo RiaSO=.NH, kde trifluórmetylskupinu, alkylskupinu až Ei atómami uhlíka.
heteroarylskupinu až 10 atómami v alkylovej časti arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka.
s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až Εί atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny so vzorcom RX3CONR’?, kde R5* má vyščie uvedený význam a R13 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až Ei atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až Ei atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylarylalkaxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti, alebo hetero- arylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny so vzorcom R^t'JOC, Rx*£XK-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R1'* predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka» arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupinu, CHRSOCORÄ, kde Rs predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a RÄ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; skupiny CHaCONR^Re» kde R7 a R® predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh; alebo skupiny so vzorcom R15O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R1S predstavuje skupinu so vzorcom CHR1Ä)CO, kde R1* predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny;
Rx predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupiriu alebo skupinu so vzorcom CHRs0C0RA alebo CHaCONR7R®, kde R5, R6, Rx a R® majú vyššie uvedený význam;
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až Ei atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, trifluórmetylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkylCdifluórmetylén) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylCdifluórmetylérO alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiriu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových Častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupinu s 1 až Gatómami uhlíka, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoalkylskupiriu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až EJ atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylsulfinylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až Ei atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylsulfonyl alkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, aininoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atómami uhlíka v diC alkylamino)alkylskupinu v každej z alkylových alkylaminoalkylskupinu s 1 až každej z alkylových častí, s 1 až 6 atómami uhlíka častí, skupinu so vzorcom
R17C.O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v
SL·» kde R17 predstavuje skupinu R1 T) alebo alkylovej časti, kde R7, Rra
R7RBN a R14 vzorcom majú vyšSie
R1B-alkyl uvedený význam;
alebo skupinu so t» až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti kde
R1B predstavuje piperazinylskupinu acylpiperazinylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, arylpiperazinylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylpiperazinylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až Ei atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperaziriylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidinylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylpiperidylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti; alebo
R3 a R4, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu s všeobecným vzorcom
kde R21 predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až Gatómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryl alkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a □ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyalkylskupiriu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupiriu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu až 6 atómami uhlíka alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až atómami uhlíka v heteroarylovej časti pričom každá arylskupín Je poprípade substituovaná fluórom.
chlórom, brómom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s až 3 atómami uhlíka;
pričom zvyšok X musí byt substituovaný, keď predstavuje azetidinylový, pyrolidinylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový alebo piperazinylový kruh, acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylový kruh so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkylový kruh;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto teste, sa rozumejú, ak nie Je uvedené niečo iné, nasýtené Jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny so vzorcom 0-alkyl, kde alkyl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom aryl ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, ak nie Je uvedené od aromatických uhľovodíkov niečo iné, organické zvyšky odvodené odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín Je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu, poprípade
I substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru substituovanú
Jedným .až troma chlóru.
trifluórmetylskupiny, alkoxyskupiny uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až skupiny.
difluórmetoxyskupiny zloženého z až 6 fluóru, atómami atómami uhlíka, trifluórmetoxya alkylskupiny s až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom heteroaryl, ako sa používa v tomto texte, ak nie Je uvedené niečo iné, sa rozumejú organické zvyšky odvodené od aromatických heterocyklických zlúčenín odstránením Jedného atómu vodíka. Ako príklady heteroarylskupín Je možné uviesť pyridyl-, furyl-, pyroyl-, tienyl-, izotlazolyl-, imldazolyl-, benzlmidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, izochlriolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolylalebo benzoxazolylskupinu, z ktorých každá Je poprípade substituovaná 1 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z fluóru, chlóru, trifluórmetylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskuplny so 6 až 10 atómami uhlíka, trlfluórmetoxyskupiny, difluórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka.
Pod pojmom acyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, ak nie Je uvedené niečo iné, zvyšky s všeobecným vzorcom RCO, kde R predstavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu alebo arylalkyloxyskupinu, pričom alkyl a aryl“ má význam uvedený vyššie.
Pod pojmom acyloxy sa rozumie O-acylskuplna, pričom acyl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom D- alebo L-aminokyselina sa v tomto texte, ak nie Je uvedené niečo iné, rozumie napríklad glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, fenylalanín, asparagín, glutamín, tryptofán, prolín, serín, treoriín, tyrozín, hydroxyprolín, cysteín, cystín, metionín, kyselina asparágová, kyselina glutámová, lyzín, arginín alebo histidín.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I môžu obsahovať centrá chirality a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu patria všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín s všeobecným vzorcom I a ich zmesi.
Prednosť sa dáva zlúčeninám s všeobecným vzorcom I» kde n predstavuje číslo 2.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde R3 alebo R-* nepredstavuje vodík.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde Ar predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
4-fluórfenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórbenzyloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje indolinylskupinu alebo piperidylskupinu.
Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám s všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 2, R3 alebo R4 nepredstavuje vodík; Ar predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskuplnu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
4-fluórfenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórbenzyloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až lé atómami uhlíka v každej z arylových častí; a X predstavuje indolinylskupinu alebo piperidylskupinu.
Ako konkrétne zlúčeniny s všeobecným vzorcom I podlá vynálezu Je možné uviesť:
indan-5-ylester 3-CCcyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propiónovej kyseliny;
1- €3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester kyseliny octovej;
2- cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 3-C4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl] -C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] acetainid;
1-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester kyseliny benzoovej;
N-hydroxy-2-CC 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid;
1- C3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyDpiperldín-4-karboxylová kyselina;
etylester 1-C3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionylipiperidín-4-karboxylovej kyseliny;
2- cyklohexyl-N-hydroxy-2-€ C 4-metoxybenzénsulfonyl)-C3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino Jacetamid;
3-C 4-chlórfenyl)-N-hydroxy-2-CC 4-metoxybenzénsulfonyl)-Ľ3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl] aminoJpropiúnamid;
3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulfonyl)-Ľ 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminoIpropiónamid;
N-hydroxy-2-Ε C 3-E 4-C2-hydroxy-2-metylpropyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid;
2-C 4-C 3-E Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl]plperazin-l-yl)etylester
2,2-dimetylpropiónovej kyseliny a
2-C 4-C3-E Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl 3piperazin-l-yl) etylester benzooveJ kyseliny.
Ako príklady ďalších zlúčenín s všeobecným vzorcom I podlá vynálezu Je možné uviesť
2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-E C 3-E 4-C2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl3-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]acetamid;
N-hydroxy-2-ĽC3-E5-C2-hydroxyetyl)-2, 5-diazabic.ykloE 2, 2, l]-hept-2-yl]-3-oxopropyl1-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid;
2-C C 4-benzyloxybenzénsulfonyl)-E 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino]-N-hydroxy-3-metylbutyramid;
2-cyklohexyl-2-C E 4-C 4-fluérfenoxy)benzénsulfonyl]-Ľ 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminol-N-hydroxyacetamid;
2-C E 4-C 4—butylfenoxy)benzénsulfonyl]-C 3-C 4—hydroxypiperidin-1-yl)-3-oxopropyl]aminol-N-hydroxy-3-metylbutyramid;
hydroxyamid 1-C E 4-metoxybenzénsulfonyl)-E 3-C 4-metylamino14 piperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino]cyklopentánkarboxyloveJ kyseliny;
etylester 4-C 3-Ľ C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperazin-2-karboxylovej kyseliny;
etoxykarbonyloxymetylester 3-E C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-
4-metoxybenzénsulfonyl) aminol propiónovej kyseliny;
etoxykarbonyloxymetylester 3-Ľ(1-hydroxykarbamoylpentyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJ propiónovej kyseliny;
etoxykarbonyloxymetylester 3-E E 4-C 4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)aminoJpropiónovej kyseliny; a etoxykarbonyloxymetylester 3-E E 4-C 4-fluórfenoxy)benzénsulf onyl]l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) amino] propiónovej kyseliny.
Predmetom vynálezu Je ďalej tiež farmaceutický prostriedok
a) na liečenie stavu zvoleného zo súboru zahrnujúceho artritídu» rakovinu C vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami) ulcerácie tkaniva, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa.
scleritis kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako aj
AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu faktora nekrózy nádorov CTNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov CTNF) u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré Je účinné pre takúto liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu Je ďalej tiež spôsob inhibície C a) matričných metaloproteináz alebo C b) produkcie faktora nekrózy nádorov <TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom I alebo JeJ farmaceutický vhodnej soli.
Ďalej Je predmetom vynálezu spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu C pri využití synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív.
degeneráciu makuly.
restenúzu.
periodontálriu chorobu.
epidermolysis bullosa, scleritis C kombinačnou liečbou spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako aj AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu faktora nekrúzy nádorov CTNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva zlúčenina s všeobecným vzorcom I alebo Jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom pre liečbu takého stavu.
Nasleduje podrobný popis tohoto vynálezu.
Výroba zlúčenín podía vynálezu
Je ilustrovaná v nasledujúcich reakčných schémach. Ak nie Je uvedené niečo iné.
majú symboly n, R3, R“*,
X a Ar v týchto reakčných schémach a pripojenej diskusii vyššie uvedený význam.
Schéma 1
VII
VI
Schéma 1 C pokračovanie)
III
I
Schéma 2
VIII
IV
Schéma 2
C pokračovanie)
COOH
IV
I
Pri reakcii 1 podlá schémy 1 sa aminokyselinová zlúčenina s všeobecným vzorcom VII, kde R1Ä predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu, prevedie na príslušnú zlúčeninu s všeobecným vzorcom VI tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VII nechá reagovať s reaktívnym funkčným derivátom arylsulfúnovej kyseliny, ako napríklad arylsulfonylchloridom, v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu a polárneho rozpúšťadla, ako napríklad tetrahydrofuránu, dioxánu, vody alebo acetonitrilu, prednostne zmesi dioxánu a vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 10 minút až asi 24 hodín, prednostne asi 60 minút.
Pri reakcii 2 podlá schémy 1 sa arylsulfonylaminozlúčenina s véeobecným vzorcom VI, kde R1A predstavuje alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu, prevedie na príslušnú zlúčeninu s všeobecným vzorcom V, kde n predstavuje Číslo 1, 3, 4, 5 alebo 6, tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VI nechá reagovať s reaktívnym derivátom alkoholu s všeobecným vzorcom
II
R^-O-C-CCHa^.-OH ako napríklad chloridovým, bromidovým alebo Jodidovým derivátom, prednostne jodidovým derivátom, kde chrániaca skupina r17 predstavuje alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako napríklad uhličitanu draselného alebo hydridu sodného, rozpúšťadle, ako mieša pri teplote prednostne asi 18 prednostne hydridu sodného, . v polárnom napríklad dimetylformamide. Reakčná zmes sa miestnosti počas asi 60 minút až asi 48 hodín, hodín. Chrániaca skupina R17 sa volí tak, aby
Ju bolo možné selektívne odstrániť v prítomnosti chrániacej skupiny R1A, bez toho, aby došlo tiež k odštiepeniu skupiny R1^.
Preto nemôže byť skupina Rir zhodná so skupinou R1<f>
Odštepovanie vzorcom V za vzorcom IV podmienkach chrániacej skupiny R17 zo zlúčeniny s všeobecným vzniku príslušnej karboxylovej kyseliny s všeobecným sa pri reakcii 3 podlá schéma 1 uskutočňuje pri vhodných pre konkrétne použitú skupinu R17. ktoré vplyv na chrániacu skupinu R1,&. Tieto podmienky zinydelnenie, ak R17 predstavuje alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka a R1A predstavuje terc.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, ak R17 predstavuje benzylskupinu a R1Ä predstavuje terc.butylskupinu alebo alkylskupínu nebudú mať zahrnujú s a) až 6 atómami uhlíka; c) spracovanie silnou kyselinou, ako
Je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková.
ak
R17 predstavuje terc.butylskupinu a R1A predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo alylskupinu, alebo d) spracovanie tributylstannihydridom katalytického chloridu predstavuje alylskupinu a kyselinou octovou v prítomnosti bisítrifenylfosfín)paládnatého, ak R17 a R1,& predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo terc.butylskupinu.
Pri reakcii 4 podľa schémy 1 sa karboxylová kyselina s všeobecným vzorcom IV kondenzuje so zlúčeninou s všeobecným vzorcom HX, kde X má vyššie uvedený význam, alebo jej soľou za vzniku príslušnej amidovej zlúčeniny s všeobecným vzorcom III. Tvorba amidov z primárnych alebo sekundárnych amínov alebo amoniaku a karboxylovej kyseliny sa uskutočňuje tak, že sa karboxylové kyseliny prevádzajú na aktivované funkčné deriváty, ktoré sa potom podrobia reakcii s primárnym alebo sekundárnym ainínom alebo amoniakom za vzniku amidu. Aktivované funkčné deriváty Je pred reakciou s primárnym alebo sekundárnym amínom alebo amoniakom možné izolovať. Alternatívne Je možné karboxylovú kyselinu nechať reagovať s oxalylchloridom alebo tionylchloridom, bez rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, ako Je chloroform, pri teplote od asi 25 do asi 80 °C, prednostne pri asi 50 °C, za vzniku príslušného chloridového funkčného derivátu kyseliny. Inertné rozpúšťadlo a zvyšný oxalylchlorid alebo tionylchlorid sa potom odparia pri zníženom tlaku. Výsledný chloridový funkčný derivát kyseliny sa potom nechá reagovať s primárnym alebo sekundárnym amínom alebo amoniakom v inertnom rozpúšťadle, ako Je metylérichlorid, za vzniku amidu. V prednostnej realizácii kondenzácie karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom IV so zlúčeninou s všeobecným vzorcom HX, kde X má vyššie uvedený význam, za vzniku príslušnej amidovej zlúčeniny s všeobecným vzorcom III sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV nechá reagovať s ( benzotriazol-l-yloxy)trisC dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosf átom v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu, za vzniku benzotiazol-l-oxyesteru, ktorý sa ďalej in situ nechá reagovať so zlúčeninou s všeobecným vzorcom HX v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride, pri teplote miestnosti. Získa sa amidová zlúčenina s všeobecným vzorcom III.
Odštepovanie chrániacej skupiny R1Ä zo zlúčeniny s všeobecným vzorcom III za vzniku príslušnej karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom II sa pri reakcii 5 podľa schémy 1 uskutočňuje pri podmienkach vhodných pre konkrétne použitú chrániacu skupinu R1A. Tieto podmienky zahrnujú: a) zmydelnenie, ak R10 predstavuje nižšiu alkylskupinu; b) hydrogenolýzu, ak R16 predstavuje benzylskupinu; c) spracovanie silnou kyselinou» ako Je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, ak R1<£· predstavuje terc.butylskupinu, alebo d) spracovanie tributylciničitým hydridom a kyselinou octovou v prítomnosti katalytického chloridu bisC triferiylfosf ínípaládnatého, ak R1* predstavuje alkylskupinu.
Pri reakcii 6 podľa schémy 1 sa karboxylová kyselina s všeobecným vzorcom II prevedie ria zlúčeninu hydroxámovej kyseliny s všeobecným vzorcom I tak, že sa na zlúčeninu so vzorcom II pôsobí 1-C3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom a 1-hydroxybenztriazolom v polárnom rozpúšťadle, ako Je diinetylformamid a k vzniknutej reakčnej zmesi sa po uplynutí približne 15 minút až 1 hodiny, prednostne asi 30 minút, pridá hydroxylamín. Tento hydroxylamín sa prednostne vytvára in situ zo svojej soľnej formy, ako Je hydrochlorid hydroxylamínu, v prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolín. Alternatívne sa môže použiť chránený derivát hydroxylamínu alebo Jeho soľná forma, v ktorom Je hydroxylová skupina chránená vytvorením terc.butyl-, benzyl-, alyl alebo trimetylsilyléteru, v prítomnosti Cbenzotriazol-l-yloxy)tris<dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a bázy, ako Je N-metylmorfolín. Odštiepenie chrániacej skupiny hydroxylamínu sa uskutočňuje hydrogenolýzou benzylovej chrániacej skupiny alebo v prípade terc.butylovej chrániacej skupiny - pôsobením silnej kyseliny, ako Je kyselina trifluóroctová. Alylovú chrániacu skupinu Je možné odstrániť pôsobením tributylstannihydridu a kyseliny octovej v prítomnosti chloridu bisCtrifenylfosfín>paládnatého, ako katalyzátora. 2-Trimetylsilyletyléter sa môže štiepiť reakciou so silnou kyselinou, ako Je kyselina trifluóroctová, alebo so zdrojom fluoridu, ako napríklad éterátoin fluoridu boritého. Ako chránený derivát hydroxylamínu sa tiež môže použiť IM, 0-bisC4-metoxybenzyl)hydroxylamín a v tomto prípade sa deprotekcia uskutočňuje pri použití zmesi kyseliny metánsulfónovej a kyseliny trifluóroctovej.
Pri reakcii 1 podlá schémy 2 sa arylsulfonylaminová zlúčenina s všeobecným vzorcom VI, kde R16 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo terc.butylskupinu, prevedie na príslušnú zlúčeninu s všeobecným vzorcom VIII tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VI nechá reagovať s reaktívnym funkčným derivátom, ako napríklad halogenidom, prednostne Jodidovým derivátom 3-Cterc.butyldimetylsilyloxy)~l-propanolu, v prítomnosti bázy, ako napríklad hydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša v polárnom rozpúšťadlom, ako napríklad dimetylformamide, pri teplote miestnosti počas asi 2 až asi 48 hodín, prednostne asi 18 hodín.
Pri reakcii 2 podlá schémy 2 sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VIII prevedie na alkohol s všeobecným vzorcom IX tak, že sa nechá reagovať s prebytkom kyseliny, ako napríklad kyseliny octovej, alebo prebytkom LeuisoveJ kyseliny, ako napríklad éterátu fluoridu boritého. Keď sa použije kyselina, ako napríklad kyselina octová, k reakčnej zmesi sa pridáva voda a s cielom zlepšenia rozpustnosti Je možné použiť vodorozpustné rozpúšťadlo, ako napríklad tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa mieša asi 18 až asi 72 hodín, prednostne asi 24 hodín, pri teplote od asi teploty miestnosti od asi 60 °C, prednostne pri asi 50 °C. Ak sa použije Lewisova kyselina, ako napríklad éterát fluoridu boritého, reakčná zmes sa mieša v rozpúšĽadle, ako napríklad metylénchloride, počas asi 10 minút až asi 6 hodín, prednostne počas asi 20 minút, pri teplote od asi -20 °C do asi teploty miestnosti, prednostne pri asi teplote miestnosti.
Pri reakcii 3 postupu podlá schémy 2 sa alkohol s všeobecným vzorcom IX oxiduje na karboxylovú kyselinu s všeobecným vzorcom IV, kde n predstavuje číslo 2 tak, že sa nechá reagovať s prebytkom Jodistanu sodného v prítomnosti katalytického množstva chloridu rutenitého v rozpúšťadlovej zmesi zloženej z acetonitrilu, vody a tetrachlórmetánu, pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, prednostne počas asi 4 hodín.
Zlúčenina s všeobecným vzorcom IV, kde n predstavuje číslo 2, sa ďalej nechá reagovať za vzniku zlúčeniny hydroxámovej kyseliny s všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 2, spôsobom znázorneným v reakciách 4, 5 a 6 schémy 1.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podía vynálezu sú soli utvorené z bázami, to znamená soli s katiónmi, ako sú katióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako Je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako napríklad amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a trisí hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Ak Je súčasťou štruktúry zlúčenín podía vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridylskupina, sú tiež možné adičné soli organickými s kyselinami, ako napríklad s minerálnymi kyselina.
karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.
inetárisulfónovou a maleínovou.
Schopnosť zlúčenín s všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický vhodných olí <tieto látky sú v tomto popise súhrnne označované názvom zlúčeniny podľa vynálezu) inhibovať matričné metaloproteinázy alebo produkciu faktora nekrózy nádorov CTNF) a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú uplatňovaním metaloproteináz alebo produkciou faktora nekrózy nádorov. Je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolageriázy 1)
Ľudská rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomere 10 ug trypsínu na 100 ug kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 ug/10 ug trypsínu) sójového inhibitora trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s 10ml*l koncentráciou a potom sa uskutoční ich riedenie podľa nasledujúcej schémy:
10ml*l -> 120ul*l -> 12uľ1 -> 1, 2ul*l -> 0, 12ul*l
Vždy 25 ul roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných Jamiek 96-JamkoveJ misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibitora po pridaní enzýmu a substrátu Je znížená v pomere 1:4. V Jamkách Dl až D6 sú umiestené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v Jamkách D7 až D12 sú umiestené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 400 ng/ml a do príslušných Jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 ul zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške Je 100 ng/ml.
Substrát ( DNP-Pro-Cha-Gly-Cys( l*le) -His-Ala-Lys( NI*IA) -NHa) sa vyrobí ako 5ml*l zásobný roztok dimetylsulfoxidu a potom sa zriedi skúškovým pufrom na 20uľl koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 ul substrátu do Jamky misky microfluor, čím sa dosiahne 10ul*l konečná koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie Je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak aj pre pokusy zahrnujúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (dáta z troch replikácií sa spriemerňujú). S cieľom stanovenia hodnôt ICSO sa zvolí Časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (obvykle okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od dát v čase 120 minút. Dáta sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibítora proti percentnému potlačeniu (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie * I samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100) . Hodnoty IC5Cl sa určia z koncentrácie inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50% potlačenie.
Ak sú uvedené hodnoty ICSO nižšie ako 0, 03iil*l, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0, 3yľl, 0, 03μΙ*Ι, 0,003ul*l a 0, 0003111*1.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Inhibícia aktivity želatinázy sa uskutočňuje pri použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me) -His-Ala-Lys( ΝΓ1Α) -NHa (10ul*l) pri rovnakých podmienkach, ako sú popísané vyššie v súvislosti so skúškou inhibície ludskej kolagenázy (I*1I*1P—1) .
Želatináza (72 kD) sa aktivuje lml*l APľlA (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodín pri 4 °C a potom sa zriedi na koncovú skúškovú koncentráciu 100 ng/ml. Inhibítory sa zriedia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (Γ1Γ1Ρ-1), takže sa dosiahnu konečné skúškové koncentrácie 30ul*l, 3nl*l, 0,3yľl a 0, 03ul*l. Každá koncentrácia sa skúša sa tromi aplikáciami. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 460 nm) sa odčíta v čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch počas 4 hodín.
Hodnoty ICsc sa stanovia tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (l*ll*IP-l). Ak sa uvádza koncentrácia ICSO nižšia ako 0, 03jal*l, skúšajú sa inhibítory pri konečnej koncentrácii 0,3iil*l, 0. 03ul*l, 0,003liI*I a 0, 0003liI*I.
Inhibícia aktivity stromelyzinu (MľlP-3)
Skúška inhibície aktivity stromelyzinu predstavuje modifikovanú spektrofotometrickú skúšku, ktorú popísali Weingarten a Feder CUleingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collageriase, Anál. Biochem., 147, 437 až 440 C1985)). Hydrolýzy tiopeptolidového substrátu CAc-Pro-LeuGly-SCHC CHaCHC CH3) aII C0~Leu-Gly-0C^Hs] poskytuje merkaptánový fragment, ktorý Je možné monitorovať v prítomnosti Ellmanovho činidla.
Ľudský rekombinantný prostromelyzín sa aktivuje trypsínom pri pomere 1 pi trypsínového zásobného roztoku s koncentráciou 10 mg/ml na 26 ug stromelyzinu. Trypsín a stromelyzín sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 15 minút a potom sa na inkubačnú zmes pôsobí pôsobí počas 10 minút pri 37 °C 10 ul sójového inhibítora trypsínu s koncentráciou 10 mg/ml, s cielom eliminácie trypsínovej aktivity.
Skúšky sa uskutočňujú v celkovom objeme skúškového pufra C200mľl chlorid sodný, 50ml*l I*1ES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 ul v 96-Jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelyzín sa zriedi skúškovým pufrom na koncentráciu 25 ug/ml. Ellmariovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) sa vyrobí ako IM zásobný roztok v dimetylformamide a potom sa zriedi na 5mM koncentráciu skúškovým pufrom. Do každej Jamky sa takto získaný zriedený roztok pridá v množstve 50 ul, takže konečná koncentrácia Je lmľl.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s 10ml*l koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom tak, aby sa pri prídavku 50 ul príslušného zriedeného roztoku do vhodnej Jamky dosiahla konečná koncentrácia 3uM, 0, 3uM, 0, 003ul*l a 0, 0003uM. Pri všetkých podmienkach sa skúšky uskutočňujú vždy s tromi replikáciami.
Dimetylsulfoxidový zásobný roztok peptidového substrátu s koncentráciou 300mM sa skúškovým pufrom zriedi na 15ml*l koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 yl takto získaného zriedeného roztoku do každej jamky (dosiahnutá konečná koncentrácia substrátu Je teda 3mM) . Jamky so slepými pokusmi obsahujú peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzýmu. Tvorba produktu sa monitoruje pri 405 nm pri použití zariadenia ľlolecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty ICSO sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície kolagenázy.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 a aktivuje 2mM ΑΡΜΑ <P-aminofenylmerkuriacetát) počas 1,5 hodiny pri 37 °C a potom sa zriedi skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7» 5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20yM chlorid zinočnatý, 0» 022 povrchovo aktívna látka BriJ) na koncentráciu 400 ng/ml. Do každej jamky v 96-JamkoveJ miske microfluor sa pridá 25 yl zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere ls4 prídavkom inhibítora a substrátu, takže Jeho konečná koncentrácia pri skúške Je 100 mg/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové zásobné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým pufrom pri použitím systému inhibície '.ľudskej riedenia inhibítora, kolagenázy (MMP-l).
yl roztoku sa pridá vždy replikácie). Konečná koncentrácia pri ktorý Je uvedený v skúške Do jamiek misky microfluor každou koncentráciou (3 kúške je 0, 3yM, 3yM, 0, 3yM a 0, 03yM.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lysí NMA)-NHa) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy CMMP-1) a do každej Jamky sa pridá vždy 50 yl vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne konečná skúšková koncentrácia lOyM. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty ICSO sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (ľll*IP-l). Ak sú uvedené hodnoty ICSO nižšie ako 0, 03yl*l, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0, 3yl*l, 0» 03liI*I, 0, 003uM a 0, 0003yl*l.
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF a teda ich použiteľnosť pre liečenie chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TN, Je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ľudské JednoJadrové bunky pri použití Jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. JednoJadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resusperidujú na hustotu 2 x lO^/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-Jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiesti vždy 180 ul vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (konečná koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej Jamke upraví na hodnotu 200 yô. Skúšky sa pri všetkých podmienkach uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37 °C v inkubátore s navlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a uskutoční sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TMF-cŕ pri použití súpravy R&D ELISA.
ľlôžu sa použiť rôzne konvenčné cesty podávania cicavcom, vrátanie človeka, s cieľom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF), ako napríklad orálne» pareriterálne a topické podávanie. Obvykle sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0»1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu na deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podlá vynálezu Je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podía vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5, 0 do asi 70 % hmotnostných.
Pri orálnom podávaní Je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako
Je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný.
uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi rozvodňovadlami.
ako
Je škrob (prednostne kukuričný.
zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová a určité komplexné kremičitany tiež grariulačnými spojivami, ako Je polyvinylpyrolidón.
tabletovaní velmi sacharóza, želatína a živica. Často sú pri užitočné lubrikačné činidlá, ako Je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu Je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové kapsulky; ako prednostné látky Je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulové polyetylénglykoly. Keď sa majú pri orálnom podávaní použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo ochuťovadlami, pigmentmi alebo farbivami a ak Je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako aj s takými riedidlami, ako Je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo pitnej vody v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až
500 ppm.
Pri parenterálriom podávaní napr.
intramuskulárnom, intraperitoneálriom, subkutánnom a intravenóznom podávaní, sa obvykle používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pritom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, ak Je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a pufrovaná, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Takéto vodné roztoky sú vhodné pre podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sú vhodné pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú pri sterilných podmienkach v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám môžu byť tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a Je možné Ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Vynález Je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
2-Cyklohexyl-N-hydroxy-2-C ( 4-metoxybenzénsulf onyl) -[ 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropylJaminoJacetamid
C A) K roztoku hydrochloridu benzylesteru D-cyklohexylglycínu (17, 0 g, 59,9 mmol) a trietylamínu (17,6 ml, 126,3 mmol) vo vode (60 ml) a 1, 4-dioxáriu (100 ml) sa pridá 4-metoxybenzénsulf oriylchlorid (13,0 g, 62,9 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí väčšina rozpúšťadla. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje postupne zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa benzylester N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-D-cyklohexylglycínu vo forme bielej pevnej látky ¢24,51 g, 99 %) .
C B) Benzylester N-C4-metoxybenzénsulfonyl)-D-cyklohexylglycín (12,0 g, 29,16 mmol) sa pridá k suspenzii hydridu sodného <0,78 g, 32,5 mmol) v suchom N, N-dimetylf ormamide (100 ml). K vzniknutej zmesi sa po 20 minútach pridá terc. butyl-(3-Jódpropoxy)dimetylsilán <9,2 g, 30,6 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa rozloží prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa pri zníženom tlaku odparí N, N-dimetylformamid.
dietyléteru a vzniknutý roztok sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej.
Zvyšok sa vyberie do premyje postupne zriedeným vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z neho odparí dietyléter. Zo žltého olejovitého zvyšku sa bleskovou chromatografiou na silikagéle pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, izoluje benzylester [ [ 3-( terc. butyldimetylsilyloxy) propyl] < 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoľlcyklohexyloctovej kyseliny vo forme číreho oleja <13,67 g.
%) .
(C) K roztoku benzylester C C3-(terc.butyldimetylsilyloxy)propyl] < 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] cyklohexyloctovej kyseliny (13,67 g, 23,2 mmol) v metylénchloride <60 ml) sa pri teplote miestnosti pridá éterát fluoridu boritého (21 ml, 171 mmol). Po 20 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa k nej pridá etylacetát a voda. Organická fáza sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Z olejovitého zvyšku sa bleskovou chromatografiou na silikagéle pri použití 20 až 40% etylacetátu v hexáne izoluje benzylester cyklohexylC(3-hydroxypropyl)< 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJoctovej kyseliny vo forme číreho oleja (11,25 g, 100 %).
(D) Benzylester cyklohexylt(3-hydroxypropyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJoctovej kyseliny (45,8 g, 96 mmol) a Jodistan sodný (92,6 g, 433 mmol) sa rozpustia v zmesi acetonitrilu (345 ml), tetrachlórmetánu (345 ml) a vody (460 ml). K vzniknutému roztoku sa pri chladení v ľadovom kúpeli pridá monohydrát chloridu rutenitého (4,4 g, 21 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút mechanicky mieša pri chladení v ľadovom kúpeli. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a prefiltruje sa cez infuzóriovú hlinku. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparia rozpúšťadlá. Z tmavého olejovitého zvyšku sa bleskovou chromatografiou na silikagéle pri použití najprv chloroformu a potom IX metanolu v chloroforme, ako elučného činidla, izoluje 3-C(benzyloxykarbonylcyklohexylmetyl) ( 4—metoxybenzénsulf onyl) amino] propiónová kyselina vo forme bielej peny (28,1 g, 60 X).
(E) K roztoku 3-C(benzyloxykarbonylcyklohexylmetyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiúnoveJ kyseliny (1,57 g, 3,21 mmol) v metylénchloride (45 ml) sa postupne pridá trietylamín (1,12 ml, . 8,04 mmol), terc.butylester metylpiperidin-4-ylkarbámove.i kyseliny (0,89 g, 4,15 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóriiumhexafluórborát (1,56 g, 3,53 mmol). Výsledná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zriedi metylénchloridom. Vzniknutý roztok sa postupne premyje 0,51*1 roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogeriuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití 50X etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, čím sa získa benzylester C í3-[ 4-( terc. butoxykarbonylmetylamino) piperidin-l-ylJ -3-oxopropylX4-metoxybenzénsulfonyl)amino]cyklohexyloctoveJ kyseliny vo forme oleja (1, 89 g, 86 X) .
(F) K roztoku benzylesteru ĽC3-C4-(terc.butoxykarbonylmetyl arnino)piperidin-l-yll -3-oxopropyl>< 4-metoxybenzénsulf onyl) arnino] cyklohexyloctovej kyseliny <1,89 g, 2,76 mmol) v etanole <90 ml) sa pridá 10% paládium na aktívnom uhlí <0, 32 g). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter <s veľkosťou otvorov 0,45 um) a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa C €3-[ 4-< terc. butoxykarbonylmetylamino) piperidin-l-yl]-3-oxopropyl X 4-metoxybenzénsulf onyl) aminoľl cyklohexyloctová kyselina vo forme bielej peny <1,65 g, 100 %) .
<G) K roztoku C<3-E4-<terc.butoxykarbonylmetylamino)piperidin-l-yl] -3-oxopropyl>< 4-metoxybenzénsulf onyl) amino) cyklohexyloctovej kyseliny <1,65 g, 2,76 mmol) v metylénchloride <30 ml) sa postupne pridá hydrochlorid 0-benzylhydroxylamínu <0,47 g, 2,94 mmol), trietylamín <1,25 ml, 9,0 mmol) a <benzotriazol-l-yloxy)tris<dimetylamino)fosfóniumhexafluórborát <1,36 g, 3,07 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a vzniknutý roztok sa premyje postupne 0, 51*1 roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu f sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití 40% hexánu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa a terc.butylester < 1-C3-E <berizyloxykarbamoylcyklohexylmetyl)<4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny vo forme číreho oleja <1,86 g, 96 %) .
<H) K roztoku terc.butylester <l-£3-Ľ<benzyloxykarbamoylcyklohexylmetyl) < 4-metoxybenzénsulf onyl) arnino] propionylIpiperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny <1,86 g, 2,65 mmol) v metanole <80 ml) sa pridá 5% paládium na sírane bárnatom <0,85 g). Vzniknutá zmes sa pretrepáva 2, 5 hodiny v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter <veľkosť otvorov 0,45 um) a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa terc.butylester <1-C3-E<cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) < 4-metoxybenzénsulf onyl) arnino] propionyl Jpiperidin34
-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny vo forme bielej peny (1,53 g, 95 %) .
Zlúčeniny z príkladov 2 až 8 sa pripravia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1 pri použití benzylesteru-D-valínu, ako východiskovej látky v stupni A a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 2 l-<3-[Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)aminollpropionylJpiperidin-4-ylester octovej kyseliny
Kopulácia s piperidin-4-ylesterom kyseliny octovej.
1*1 S s 500 (M+l).
Príklad 3
1-C3-Ľ(l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester maslovej kyseliny
Kopulácia s piperidin-4-ylesterom kyseliny maslovej.
I*IS: 528 (M+l).
Príklad 4
1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino3propionylJpiperidin-4-ylester benzoovej kyseliny
Kopulácia s piperidin-4-ylesterom kyseliny benzoovej.
MS= 562 (M+l). Analýza pre Ο27Η35Ν3ΟΘ5.1,75H20: vypočítané:
C 54,67, H 6,54, N 7,08, zistené: C 54,52, H 6,14, N 7,85.
Príklad 5
N-Hydroxy-2-C C 3-( 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropylľl -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino)-3-metylbutyramid
Kopulácia s 4-hydroxypiperidínom.
MS. 458 CM+1). Analýza pre CaoH31N307S.Ha0. vypočítané. C 50,51, H 6,99, N 8,84, zistené: C 50,04, H 6,84, N 9,14.
Príklad 6 terc. Butylester C1-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propioriyl Jpiperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny.
Príklad 7
Etylester 1-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyllpiperidín-4-karboxyloveJ kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. I*IS. 513 CM+1).
Príklad 8
Etylester (. 4-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl)amino]propionyl}piperazin-l-yl)octovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperazin-l-yloctovej kyseliny.
HRMS pre C23H37N40QS CM+l). vypočítané. 529,2332, zistené: 529, 236ΕΪ.
Zlúčeniny z príkladov 9 až 10 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-leucínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 9 terc.Butylester Cl-< 3-C Cl-hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl)36 (4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámovej kyseliny. I*ISs 585 CM+1).
Príklad 10
Etylester l-£3-C Cl-hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl)C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxylovej kyseliny. Teplota topenia 78 až 80 ,:,C. MS: 528 CM+1) .
Zlúčeniny z príkladov 11 až 13 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-norleucínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného daného amíriu alebo alkoholu v stupni E.
I
Príklad 11 terc.Butylester (1-C3-C C1-hydroxykarbamoylpentyl)C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny.
Príklad 12
Etylester l-<3-[ (. 1-hydroxykarbamoylpentyl) C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 528 (M+l).
Príklad 13
Indan-5-ylester 3-C C1-hydroxykarbamoylpentyl)C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiónoveJ kyseliny
Kopulácia s 5-indanolom. I*1S: 505 (1*1+1).
Zlúčeniny z príkladov 14 až 15 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-terc.butylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 14 terc.Butylester (1-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-3, 3-dimetylbutyl)(. 4-metoxybenzénsulf onyl) amirio] propionyl)piperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. I*IS = 599 (1*1+1) .
Príklad 15
Etylester l-€3-t(l-hydroxykarbamoyl-3, 3-dimetylbutyl)( 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidin-č-karboxylovej kyseliny. 1*1S: 542 (1*1+1).
Zlúčeniny z príkladov 16 až 18 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-cyklohexylglycínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu alebo alkoholu v stupni E.
Príklad 16
2-C.yklohexyl-N-hydroxy-2-C C 3-( 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3—oxopropyll -C 4-metoxybenzénsulf onyl) aminol ac-etamid
Kopulácia s 4-hydroxypiperidínom. ľlS: 498 C M+l) . Analýza pre CaaHzssNsO^S.O, 5Ha0: vypočítané: C 54,53, H 7,16, N 7,16, zistené; C 54, 21, H 6, 98, IM 8, 21.
Príklad 17
Etylester 1-C3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) C 4-metoxybenzénsulfonyl) amino] propionyl Jpiperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4—karboxylovej kyseliny. MS: 554 (M+l). Analýza pre C2ÄH39N3OaS.0,5Ha0: vypočítané: C
55,59, H 7,16, N 7,47, zistené: C 55,53, H 7,18, N 7,57.
Príklad 18
I
Indan-5-ylester 3-C(cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiónoveJ kyseliny
Kopulácia s 5-indanolom. MS: 531 (M+l). Analýza pre
C2.7H34IMaO7S.H2O: vypočítané: C 59,11, H 6,61, N 5,10, zistené: C 59, 40, H 6, 17, IM 5, 06.
Zlúčeniny z príkladov 19 až 20 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-fenylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 19 terc.Butylester (1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-2-fenyletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyllpiperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. MS: 619 (M+l).
Príklad 20
Etylester 1-C3-E(l-hydroxykarbamoyl-2-fenyletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 561 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 21 až 22 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-4-fluórfenylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 2 1 terc.Butylester (1-C3-EE2-(4-fluórfenyl)-1-hydroxykarbamoyletyl](4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl>piperidin-4-yl)— metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny.
Príklad 22
Etylester 1-E 3-E E 2-(4-fluórfenyl)-1-hydroxykarbamoyletyl](4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 580 (M+l). Analýza pre Cs.;zH34FN30eS: vypočítané: C 55,95, H
5,91, N 7,25, zistené: C. 55,72, H 5,79, N 7,08.
Zlúčeniny z príkladov 23 až 24 sa vyrobia podobným postupom» aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-4-homofenylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 23
I terc.Butylester C1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)( 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJpropionyl)piperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. MS: 633 (M+l).
Príklad 24
Etylester 1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)( 4-metoxybenzénsulf onyl) aminol propionyl Jpiperidí n-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 576 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 25 až 26 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-O-terc.butylserínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 25 terc.Butylester (1-C3-C(2-terc.butoxy-l-hydroxykarbamoyletyl)( 4-metoxybenzénsulf onyl) aminoll propionyl >piperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. MS: 615 (M+l).
Príklad 26
Etylester 1-C3-C (2-terc.butoxy-l-hydroxykart>amoyletyl)( 4-metoxybenzénsulfonyl)aminolpropionyllpiperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny.. MS: 558 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 27 až 28 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-cyklohexylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 27 terc.Butylester (l-<3-[ ( 2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoyletyl)C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl>piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. I*IS: 625 (M+l).
Príklad 28
Etylester 1-C3-C(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoyletyl)( 4-metoxyberizénsulf onyl) amino] propionyl }piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 568 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 29 až 30 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-l-naftylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 29 terc.Butylester C1—C3-C (l-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-yletyl)C 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJpropíonylJpiperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámovej kyseliny.
Príklad 3 0
Etylester l-<3-C (l-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-yletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 611 (M+l).
Príklad 3 1
2-0yklohexyl-N-hydroxy-2—C C 4-metoxybenzénsulfonyl)-Ľ 3-( 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminolacetamid
Roztokom terc.butylesteru 1-Ľ3-C (cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amirio] propionyl>piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny (1,53 g, 2,50 mmol) v metylénchloride (70 ml) sa 2 minúty nechá prebublávať plynný chlorovodík. Ľadový kúpel sa odstaví a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. K zvyšku sa dvakrát pridá metanol a metanolická zmes sa odparí. Získa sa dihydrát dihydrochloridu 2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-< ( 4-metoxybenzérisulf onyl)-[3-(4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminolacetamidu vo forme bielej pevnej látky (1,22 g, 90 X). I*1S: 511 (M+l).
Analýza pre C=!^H3«?C1N^O<Í>S. 2HaO: vypočítané: C 49.43. H 7,43, N 9,61, zistené: C 49,86, H 7,23, N 9,69.
Zlúčeniny z príkladov 32 až 41 sa pripravia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 33, pri použití uvedenej východiskovej látky.
Príklad 32
Hydrochlorid N-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulfonyl)C 3-( 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino>-3-metylbutyramidu
Východisková látka s terc.butylester C1-C3-E<1-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidin-4-yl)metylkart>ámoveJ kyseliny pri použití terc.butylesteru metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. MS s 471 <M+1).
Príklad 3 3
Hydrochlorid hydroxyamidu 2-CC4-metoxybenzénsulfonyl)-E3-(4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4-metylpentárioveJ kyseliny
Východisková látka: terc.butylester C1-Í3-ECl-hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. Teplota topenia: 170 až 173 °C. MS: 485 CM+l).
Príklad 34
Hydrochlorid hydroxyamidu 2-C < 4-metoxybenzénsulfonyl)-E 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino>-hexánoveJ kyseliny
Východisková látka: terc.butylester (1-C3-Ľ (. 1-hydroxykarbamoylpentyl) —C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. MS: 485 (M+l). Analýza pre
CaiH3^N4OAS. HC1.4Hs.O: vypočítané: C 43,5, H 7,48, N 9,67» zistené: C 43,65, H 7,03, N 9,79.
Príklad 3 5
Hydrochlorid hydroxyamidu 2-CC4-metoxybenzénsulfonyl)-[3-C4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4, 4-dimetylpentánovej kyseliny
Východisková látka: terc.butylester Cl-£3-[C1-hydroxykarbamoyl-3, 3-dimetylbutyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. FIS: 499 CM+1).
Príklad 36
Hydrochlorid N-hydroxy-2-<C4-metoxybenzérisulfonyl)-C3-C4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino>-3-fenylpropiónamidu
Východisková látka: terc.butylester C1-C3-CC1-hydroxykarbamoyl-2-fenyletyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)Piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny. FIS: 519 CM+1).
> Príklad 37
Hydrochlorid 3-C 4-f luórf enyl) -N-hydroxy-2-< (. 4-metoxybenzénsulfonyl)-L 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino) -propiónamidu
Východisková látka: terc.butylester Cl-C3-C[2-C4-fluúrfenyl)-l-hydroxykarbamoyletyl]-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny C pozri príklad 21). MS: 537 CM+1). Analýza pre CaeH33FN^OAS.HC1.2HaO» vypočítané: C 49,30, H 6,29, N 9,20, zistené: C 49,14, H 5,82, IM 9, 24.
Príklad 3 8
Hydrochlorid IM-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulfonyl)-C3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino)-4-fenylbutyramidu
Východisková látka s terc.butylester (1-C3-CC1-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-( 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl>piperidin-4-yl)metylkart>ámoveJ kyseliny. I*IS: 533 (M+l). Teplota topenia 160 až 170 °C. Analýza pre CaAHSAN^0AS. HC1.1,5Ha0:
vypočítané: C 52,38, H 6,76, N 9,40, zistené: C 52,25, H 6,40, N 9, 00.
Príklad 39
Hydrochlorid 3-terc.butoxy-N-hydroxy-2-C ( 4-metoxybenzénsulfonyl) -C 3-( 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino }propiónamidu
Východisková látka: terc.butylester <1-C3-C(2-terc.butoxy-1-hydroxykarbamoyletyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. MS: 515 (M+l).
Príklad 4 0
Hydrochlorid 3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-€ ( 4-metoxybenzénsulfonyl) -Ľ 3-( 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino >propiónamidu
Východisková látka: terc.butylester (l-€3-[(2-cyklohexyl-1-hydroxykarbamoyletyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl }piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. MS: 525 (M+l).
Príklad 41
Hydrochlorid N-hydroxy-2-<(4-metoxybenzénsulfonyl)-Ľ3-(4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminoJ-3-naftalen-l-ylpropiónamidu
Východisková látka: terc.butylester (l-£3-[<1-hydroxykarbamoyl-2—naf talen—1-yletyl) -( 4—metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl)piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny. MS: 569 (M+l).
Príklad 4 2
1-C3-C C Cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) -C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionyl}piperidín-4-karboxylová kyselina
K roztoku etylesteru 1-C3-CCcyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny ¢0,62 g, 1,16 mmol) Cpriklad 17) v etanole ¢45 ml) vo vode ¢5 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho CO,24 g, 5, 72 mmol) . Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa k zmesi pridá katexová živica Amberlite IR-120 premytá metanolom C 6
g). V miešané sa pokračuje 5 minút a potom sa vzniknutá zmes prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa monohydrát 1-C3-C Ccyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionylJpiperidín-4-karboxyloveJ kyseliny vo forme bielej pevnej látky ¢0,52 g, 88 X). ľlS: 526 C M+l) .
Analýza pre C24H35N3OsS.Ha0: C 53,03, H 6,86, N 7,73, zistené» C
53, 53, H 7, 15, N 7, 70.
Zlúčeniny z príkladov 43 až 53 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 45, pri použití uvedených východiskových látok.
Príklad 4 3
1-C3-C C l-Hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulfonyl) amino]propionylJpiperidíη-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-ĽC1-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl Jpiperidín-4-karboxylovej kyseliny. MS: 486 CM+l).
Príklad 44
C 4_<3_[ c i-Hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionylľpiperazin-l-yl)octová kyselina
Východisková látka» etylester C4-C3-CC1-hydroxykarbamoyl
4Ί
-2-metylpropyl) ( 4-metoxybenzénsulfonyl) amino]proplonyl}piperazin—1—yl)octovej kyseliny (príklad 8). MS: 500 (M+l).
Príklad 45
1-C3-Ľ (l-Hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl) ( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propioriyl3piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-E(1-hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl)-( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] proplonyl }piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. Teplota topenia: 118 až 120 °C. MS:
500 (M+l) .
Príklad 46
1-C3-C (1-Hydroxykarbamoylpentyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]proplonyl>piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(1-hydroxykarbamoylpentyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] proplonyl >piperidín-4-karboxylovej kyseliny. MS: 500 (M+l).
Príklad 47
1-C3-C (l-Hydroxykarbamoyl-3, 3-dimetylbutyl) -( 4-metoxybenzénsulfonyl) amino]proplonyl>piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-E (l-hydroxykart»amoyl-3, 3—dimetylbutyl) —( 4-metoxybenzénsulfonyl) amino]propionyDpiperldín-4-karboxyloveJ kyseliny. ľlS: 514 (M+l).
Príklad 48
1-C3-C (l-Hydroxykarbamoyl-2-fenyletyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] proplonyl>piperidíri-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(1-hydroxykarbamoyl48
-2-fenyletyl)-( 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylIpiperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. I*IS: 534 (1*1+1).
Príklad 49
1—C3-C C 2-( 4-Fluórfenyl) -1-hydroxykarbamoyletyl]-( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl ]piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester l-C3-CC2-(4-fluúrfenyl)-l-hydroxykarbamoyletyl]-( 4-metoxybenzénsulf onyDamirio] propionyl }piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. I*IS: 552 (1*1+1). Analýza pre
CssH3OFN30sS.0,5H20: C 53,56, H 5,57, N 7,50, zistené: C 53,53, H 5,39, N 7,28.
Príklad 5 0
1-<3-C(l-Hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyllpiperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. Teplota topenia: 85 až 92 °C. I*1S: 598 (1*1+1) .
Príklad 51
1-C3-L(2-terc.Butoxy-l-hydroxykarbamoyletyl)(4-metoxybenzénsulf onyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(2-terc.butoxy-1-hydroxykarbamoyletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny. I*IS: 529 (1*1+1).
Príklad 5 2
1-C3-C(2-Cyklohexyl-l-hydroxykarbamoyletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka s etylester l-C3-C(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoyletyl)(A-metoxybenzénsulfonyDaminolpropionyllpiperidín^-karboxylovej kyseliny. I*IS: 540 (1*1+1).
Príklad 53
1-C3-E(l-Hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-yletyl)(4-metoxybenzénsulf onyl)amino]propionyl)piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(1-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-yletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. ľlS: 584 (1*1+1).
Príklad 5 4
N-Hydroxy-2-C <3-C4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl>-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid (A) K roztoku benzylesteru 2-C(2-karboxyetyl)-(4-metoxybenzénsulf onyl)amino]-3-metylmaslovej kyseliny (pripravenej z benzylesteru D-valínu, ako východiskovej látky, spôsobom popísaným v príklade 1, stupňoch A až D) (1,35 g, 3,0 mmol) v metylénchloride (45 ml) sa postupne pridá triety'lamín (0,92 ml,
6,9 mmol), 2-piperazín-l-yletanol (0,43 g, 3,3 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórborát (1,53 g, 3,45 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a výsledný roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití 5% metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Získa sa benzylester 2-t €3-E 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl)-(4-metoxybenzénsulf onyl)amino]-3-metylmasloveJ kyseliny vo forme oleja (1,40 g, 83 X). Získaný produkt sa potom pri použití bezvodého chlorovodíka v chladnom (0 °C) metylénchloride prevedie na hydrochloridovú sol.
C B) K r oztoku hydrochloridu benzylesteru 2-[(3-[4-(2-hydroxyety1)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl>-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-inetylmasloveJ kyseliny (1,49 g, 2,49 mmol) v etanole (80 ml) sa pridá 10% paládium na aktívnom uhlí (0,11 g). Výsledná zmes sa 16 hodín pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter (velkosť otvorov 0,45 um) a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa hydrochlorid 2-CC3-E4-Í2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl>-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylmaslovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky (1,16 g, 92 %) .
(C) K roztoku hydrochloridu 2-[<3-C4-(2-hydroxyetyl)pipe- razin-l-yl] -3-oxopropyl}-( 4-metoxybenzérisulf onyl) amino) -3-metylmaslovej kyseliny (1, 10 g, 2,17 mmol) v metylénchloride (50 ml) a N, N-dimetylformamide (0,5 ml) sa pridá postupne hydrochlorid 0-benzylhydroxylamínu (0,41 g, 2,60 mmol), trietylamín (0,91 ml,
6,5 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórborát (1,20 g, 2,71 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a vzniknutý roztok sa premyje postupne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití 3% metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Získa sa N-benzyloxy-2-[<3-E4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-ylJ-3-oxopropyl}-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid vo forme číreho oleja (0,85 g, 68 %). Tento produkt sa potom pri použití bezvodého chlorovodíka v chladnom (0 °C) metylénchloride prevedie na hydrochloridovú sol.
(D) K roztoku hydrochloridu N-benzyloxy-2-ĽE3-E4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl)-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramidu (0,39 g, 0,63 mmol) v metanole (30 ml) sa pridá 5% paládium na sírane bárnatom (0.19 g). Vzniknutá zmes sa pretrepáva 2,25 hodiny v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter (veľkosť otvorov 0,45 um) a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo.
Zlatohnedý penovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití 15% metanolu v chloroforme amónneho, ako elučného činidla.
obsahujúcom 0,5% hydroxidu Čisté frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa vyberú do nasýteného roztoku hydrogeriuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa skoncentrujú, čím sa získa N-hydroxy-2-Ľ <3-C4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid vo forme oleja. Tento produkt sa pri použití bezvodého chlorovodíka v chladnom (0 °C) metanole prevedie na hydrochloridovú soľ (0,20 g, 61 X). MS: 487 (M+l). Analýza pre CaiHsJxUOrS.HCl.O,5ΗΏϋ: vypočítané: C 47,41, H 6,82, N 10,53, zistené: C 47,41, H 7,11, N 9, 91.
Zlúčeniny z príkladov 55 až 57 sa pripravia podobným
postupom, aký Je popísaný v príklade 58, pri použití uvedeného
amínu v stupni A.
Príklad
2-Ľ C 3-(4-Dimetylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-metoxybenzénsulfonyl) amino]-N-hydroxy-3-metylbutyramid
Kopulácia s dimetylpiperidin-4-ylamínom. MS: 485 (M+l). Príklad 56
N-Hydroxy-2-C C 3-C 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl>-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid
Kopulácia s 3-piperazin-l-ylpropan-l--olom. MS: 500 (M+l).
Príklad 5 7
2-Ľ(3-[l,4']Bipiperidyl-ľ-yl-3-oxopropyl]-(4-metoxy52 benzénsulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-metylbutyramid
Kopulácia Cl, 4’ ]-bipiperidylom. MS: 525 Cľl+1) . Analýza pre CaH^oN^O^S.HCl.l, 5Ha0: vypočítané: C 51,05, H 7,54, N 9, 52, zistené: C 50, 80, H 7,45, N 9,36.
Príklad 58
Etylester 1-C3-C <l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-(4-fenoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl}piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-valínu a 4-fenoxybenzénsulfonylchloridu, ako východiskových látok v stupni A a etylesteru piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny v stupni E. Analýza pre CaaH37N3OaS.0, 10Η2015.: vypočítané: C. 57,78, H 6,42, N 7,19, zistené: C 57,46, H 6,41, N 7,11.
Príklad 59
1-C3-C (. l-Hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-f enoxybenzénsulf onyl) amino]propionylJpiperidín-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 42» pri použití etylesteru 1-C3-CC1-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-fenoxybenzénsulfonyl) amino] propionyl}piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny C z príkladu 58), ako východiskovej látky. I*IS: 548 (M+l). Analýza pre
CaAH33N3OaS.0, 5Ha0: vypočítané: C 56,10, H 6,16, N 7,75, zistené: C 55,99, H 6,06, N 7,43.

Claims (7)

1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecným vzorcom I
CI) kde n predstavuje čislo 1 až 6;
X predstavuje skupinu so vzorcom OR1, kde R1 má význam uvedený ďalej; azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoiridolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový, piperazinylový alebo premostený diazabicykloalkylový kruh zvolený zo súboru zloženého zo zvyškov so vzorcom a, b, c, d a e kde predstavuje čísla 1, 2 alebo 3;
predstavuje číslo 1 alebo 2; a predstavuje číslo 0 alebo 1;
pričom každá z heterocyklických skupín Je poprípade substituovaná
Jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z hydroxyskupiny alkylskupiny
1 až 6 atómami uhlíka alkoxyskupiny
1 až 6 atómami uhlíka, acylskupiny s
1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka.
arylskupiny so Ε» až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka.
arylovej a 1 až arylalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryl alkylskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioalkylskupiny s 1 až é> atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny so vzorcom R9R1ON, R‘5’R1°NSOa, R*R‘°NCa R9RloNC0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R’’ a Rxo predstavuje vždy nezávisle vodík, alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až
10 atómami uhlíka.
heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka arylalkylskupinu so
6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a
1 až 6 atómami uhlíka alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
R9 a R10, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový pyrolidinylový.
piperidylový.
morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh;
skupiny so vzorcom R12SO2 alebo RiaSO=!NH, kde
R12 predstavuje trifluórmetylskupinu, alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylskupinu
6 až 10 atómami v alkylovej časti arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka.
s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny so vzorcom R13CONR‘?, kde R9 má vyššie uvedený význam a R13 predstavuje vodík, alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylarylalkoxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti, alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny so vzorcom R'^OOC, R1'*00C-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R14 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupinu, CHR^COR·*, kde Rs predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a RÄ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; skupiny CHECONR?’RS, kde R7 a RB predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh; alebo skupiny so vzorcom R15O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R15 predstavuje skupinu so vzorcom H^NCCHR1A)C0, kde R1Ä predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny;
R1 predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupinu alebo skupinu so vzorcom CHReOCORA alebo CH2CONR7Re, kde Rs, RÄ, R7 a R° majú vyššie uvedený význam;
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, trifluórmetylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkylCdifluórmetylén) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylCdifluórmetylén)alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
acylaminoalkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až Eí atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylsulfinylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylsulfonylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, diCalkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupinu so vzorcom
Ri:rC0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
kde R17 predstavuje skupinu R“*0 alebo R’'RSN, kde R7, Rs a R14 majú vyšSie uvedený význam;
alebo skupinu so vzorcom Ris-alkyl s
1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
kde R1S predstavuje piperazinylskupinu.
acylpiperazinylskupinu s 1 až
10 atómami uhlíka v acylovej časti, arylpiperazinylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti, arylalkylpiperazinylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až Ei atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidinylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylpiperidylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti; alebo
R3 a R4, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu s všeobecným vzorcom kde Rai predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až E> atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti.
pričom každá z arylskupín Je poprípade substituovaná fluórom.
chlórom.
brómom.
alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka;
pričom zvyšok X musí byť substituovaný, keď predstavuje azetidinylový, pyrolidinylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový alebo piperazinylový kruh, acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylový kruh so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkylový kruh;
a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 2; a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde R3 alebo R4 nepredstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde □ predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórfenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórbenzyloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí; a ich farmaceutický vhodné soli.
Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 s všeobecným vzorcom I, indolinylskupinu alebo piperidylskupinu.
kde X predstavuje
6.
Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 2, R3 0 * alebo R4 nepredstavuje vodík; □ predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka • · v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórfenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórbenzyloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí; a ich farmaceutické soli; a X predstavuje indolinylskupinu alebo piperidylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
7.
Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa , nároku 1, ktorými sú indan-5-ylester
3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxy- benzénsulf onyl) amino]propiónovej kyseliny;
1-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-metoxyberizénsulfonyl)amino]propionyl]piperidin-4-ylester kyseliny octovej;
2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl]-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]acetamid;
1-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidin-4-ylester kyseliny benzooveJ;
N-hydroxy-2-C C 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] -C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid;
1- C3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) -C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionylJpiperidíη-4-karboxylová kyselina» etylester 1-C 3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl>piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny;
2- cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulf onyl) -C 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] aminaJacetamid;
3- C 4-chlórf enyl) -N-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulf onyl) -C 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino]propiónamid;
3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-< C 4-metoxybenzénsulf onyl) -C 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl] aminoJpropiónamid;
N-hydroxy-2-Ε <3-C 4-C 2-hydroxy-2-metylpropyl) piperazin-l-yl] -3-oxopropyl ]-C 4-metoxybenzénsulfonyl) amino] -3-metylbutyramid;
2-C 4-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-metoxyberizénsulf onyl) amino] propionylJpiperazin-l-yl) etylester
2» 2-dimetylpropiúnoveJ kyseliny;
2-C4-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C4-metoxybenzénsulfonyl) amino] propionyl>piperazin-l-yl) etylester benzooveJ kyseliny;
2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 3-C 4-C 2-hydroxyetyl) piperazin-l-yl] -3-oxopropyl]-C 4-me toxybenzénsulf onyl) amino lacetamid;
N-hydroxy-2-C C3-C 5-C2-hydroxyetyl)-2, 5-diazabic.ykloC2, 2, 13-hept-2-yl] -3-oxopropyl ]-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] -3-metylbutyramid ;
2—C C 4-benzyloxybenzénsulf onyl) -E 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino >-N-hydroxy-3-metylbutyramid;
2-cyklohexyl-2-< C 4-C 4-fluórfenoxy) benzénsulf onyl] -C 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino1-N-hydroxyacetamid;
2-< E 4-C 4-butylf enoxy ) benzénsulf onyl] -C 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino l-N-hydroxy-3-metylbutyramid;
hydroxyamid 1-C C 4-metoxybenzénsulf onyl) -E 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl J aminolcyklopentánkarboxylovej kyseliny;
etylester 4-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionylJpiperazin-2-karboxyloveJ kyseliny;
etoxykarboriyloxymetylester 3-E C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) -C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiónoveJ kyseliny;
etoxykarbonyloxymetylester 3-E C 1-hydroxykarbamoylpentyl) -C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiónovej kyseliny;
1-C3-E C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-fenoxybenzénsulfonyl) amino] propionyllpiperidín-4-karboxylouá kyselina.
etoxykarbonyloxymetylester 3-E Ľ 4-C 4-f luórbenzyloxy) benzénsulf onyl] —C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) amino] propiónoveJ kyseliny; a etoxykarbonyloxymetylester 3-E E 4-C 4-fluórfenoxy)benzénsulf onyl] -C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) amino] propiónovej kyseliny.
8. Farmaceutický prostriedok a) na liečenie stavu zvoleného zo súboru zloženého z artritídy, rakovinu, ulcerácie tkanív.
degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby.
epidermolysis bullosa scleritis, v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami a v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahrnujúcich produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 s všeobecným vzorcom I alebo Jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré Je účinné pre takúto liečbu alebo inhibiciu a farmaceutický vhodný nosič.
9. Spôsob Inhibície C a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktora nekrózy nádorov <TNF) u cicavcov, vrátane človeka.
c i sa tým.
že sa takémuto cicavcovi podáva účinné množstvo derivátu arylsulfonylamino hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I alebo
Jeho farmaceutický vhodnej soli.
10.
artritídy,
Spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zloženého z rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby epidermolysis bullosa.
scleritis kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahrnujúcich produkciu faktora nekrózy nádorov CTNF) alebo inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa t ý m, že sa takémuto cicavcovi podáva derivát arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I alebo Jeho farmaceutický vhodnej soli v množstve, ktoré Je účinné pre liečbu takého stavu.
SK214-99A 1996-08-23 1997-07-25 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives SK21499A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2467596P 1996-08-23 1996-08-23
PCT/IB1997/000924 WO1998007697A1 (en) 1996-08-23 1997-07-25 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK21499A3 true SK21499A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=21821806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK214-99A SK21499A3 (en) 1996-08-23 1997-07-25 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6153609A (sk)
EP (1) EP0922030A1 (sk)
JP (1) JP2000501423A (sk)
KR (1) KR20000068248A (sk)
CN (1) CN1228083A (sk)
AP (1) AP733A (sk)
AR (1) AR009292A1 (sk)
AU (1) AU711585B2 (sk)
BG (1) BG103191A (sk)
BR (1) BR9711223A (sk)
CA (1) CA2264284A1 (sk)
CO (1) CO4600003A1 (sk)
EA (1) EA199900139A1 (sk)
GT (1) GT199700094A (sk)
HN (1) HN1997000110A (sk)
HR (1) HRP970453A2 (sk)
ID (1) ID18063A (sk)
IL (1) IL128189A0 (sk)
IS (1) IS4958A (sk)
MA (1) MA24307A1 (sk)
NO (1) NO990821L (sk)
OA (1) OA10978A (sk)
PA (1) PA8435301A1 (sk)
PE (1) PE99698A1 (sk)
PL (1) PL331895A1 (sk)
SK (1) SK21499A3 (sk)
TN (1) TNSN97139A1 (sk)
TR (1) TR199900387T2 (sk)
TW (1) TW397823B (sk)
WO (1) WO1998007697A1 (sk)
ZA (1) ZA977561B (sk)

Families Citing this family (290)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
ES2176913T3 (es) * 1997-08-08 2002-12-01 Pfizer Prod Inc Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
ES2220004T3 (es) * 1998-04-10 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
PT1041072E (pt) * 1999-03-31 2003-11-28 Pfizer Prod Inc Acidos dioxociclopentil hidroxamicos
DE19920907A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexylglycin-Bausteins
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
BRPI0116728B1 (pt) 2001-01-05 2018-10-30 Abgenix Inc anticorpos para receptor de fator de crescimento i semelhante à insulina
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003055851A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derives d'acide hydroxamique et inhibiteur des mmp contenant ces derniers en tant que substance active
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
EP1485131A1 (en) * 2002-03-08 2004-12-15 Novartis AG Matrix metalloproteinase inhibitors in combination with hypothermia and/or radiotherapy for the treatment of cancer
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
OA12977A (en) 2002-12-19 2006-10-13 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthamic diseases.
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
AU2004226197B2 (en) * 2003-03-25 2009-12-03 Laboratoires Fournier S.A. Benzenesulphonamide derivatives, method for production and use thereof for treatment of pain
JP4638870B2 (ja) 2003-08-13 2011-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク 修飾ヒトｉｇｆ−１ｒ抗体
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
ES2341351T3 (es) 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP1967516B1 (en) 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20090111847A (ko) 2007-01-19 2009-10-27 아디아 바이오사이언스즈 인크. Ｍｅｋ 억제제
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
UA99731C2 (ru) 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
EP2313414B1 (en) 2008-07-08 2015-11-04 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PL2496567T3 (pl) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Nowe benzopiranowe modulatory kinazy
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
PT3150610T (pt) 2010-02-12 2019-11-11 Pfizer Sais e polrmorfos de 8-fluor0-2-{4- [(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidr0-6hazepin0[ 5,4,3-cd]indol-6-0na
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011145035A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
AU2011268356B2 (en) 2010-06-16 2013-09-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
TR201905909T4 (tr) 2011-04-19 2019-05-21 Pfizer Kanser tedavisi için anti-4-1bb antikorlarının ve adcc indükleyici antikorların kombinasyonları.
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
SG194718A1 (en) 2011-05-04 2013-12-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
UA110259C2 (uk) 2011-09-22 2015-12-10 Пфайзер Інк. Похідні піролопіримідину і пурину
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
CA2848842C (en) 2011-10-04 2020-09-29 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP6826367B2 (ja) 2012-08-31 2021-02-03 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド アジド基を含む修飾アミノ酸
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
MX2020009849A (es) 2012-11-01 2021-09-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres utilizando moduladores de las isoformas de pi3 cinasa.
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
JP6473133B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9624228B2 (en) 2013-10-03 2017-04-18 Kura Oncology, Inc. Inhibitors of ERK and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CR20160497A (es) 2014-04-30 2016-12-20 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo
US10227342B2 (en) 2014-06-19 2019-03-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
AU2016264212B2 (en) 2015-05-18 2020-10-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
MX2018011092A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
MX2019007643A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3574009A4 (en) 2017-01-26 2020-11-25 Zlip Holding Limited CD47 ANTIGEN BINDING UNIT AND ITS USES
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019236957A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
KR20210045998A (ko) 2018-08-01 2021-04-27 아락세스 파마 엘엘씨 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
BR112021010454A2 (pt) 2018-11-29 2021-08-24 Araxes Pharma Llc Compostos e métodos de uso dos mesmos para tratamento de câncer
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
JP2022552873A (ja) 2019-10-24 2022-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US6022898A (en) * 1994-06-22 2000-02-08 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU6951296A (en) * 1995-08-08 1997-03-05 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors for the treatment of disorders related to the overproduction of collagen
US5994351A (en) * 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MA24307A1 (fr) 1998-04-01
TR199900387T2 (xx) 1999-04-21
NO990821L (no) 1999-02-23
AR009292A1 (es) 2000-04-12
HRP970453A2 (en) 1998-08-31
CN1228083A (zh) 1999-09-08
EP0922030A1 (en) 1999-06-16
EA199900139A1 (ru) 1999-08-26
AP733A (en) 1999-02-12
ZA977561B (en) 1999-02-22
OA10978A (en) 2001-11-05
AU711585B2 (en) 1999-10-14
PA8435301A1 (es) 1999-12-27
NO990821D0 (no) 1999-02-22
AU3456397A (en) 1998-03-06
PE99698A1 (es) 1998-12-26
JP2000501423A (ja) 2000-02-08
GT199700094A (es) 1999-02-10
HN1997000110A (es) 1998-02-26
BR9711223A (pt) 1999-08-17
BG103191A (en) 1999-11-30
TW397823B (en) 2000-07-11
IS4958A (is) 1999-01-26
TNSN97139A1 (fr) 2005-03-15
CA2264284A1 (en) 1998-02-26
IL128189A0 (en) 1999-11-30
AP9701078A0 (en) 1997-10-31
PL331895A1 (en) 1999-08-16
ID18063A (id) 1998-02-26
WO1998007697A1 (en) 1998-02-26
CO4600003A1 (es) 1998-05-08
KR20000068248A (ko) 2000-11-25
US6153609A (en) 2000-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK21499A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
AP1220A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
RU2146671C1 (ru) Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
EP0968182B1 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
CZ278297A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
SK101299A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives, a pharmaceutical composition, method of matrix metalloproteinases inhibition or production of tnf
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení