TW201414431A - 包含高度鮮味風味劑之可食用組合物及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種以特定高度鮮味(“甘味”)味覺改質劑作為鮮味調味劑及/或麩胺酸單鈉之增強劑於製備食物、飲料及其他可食用組合物上之用途，且係關於製備用於製造可食用食物及飲品之食物風味劑組合物之方法。

Description

包含高度鮮味風味劑之可食用組合物及其製造方法
本文所揭示之本發明係關於特定高度鮮味("甘味")味覺改質劑作為鮮味調味劑及/或麩胺酸單鈉增強劑用於製備食物、飲料及其他可食用組合物之用途，且係關於用於製備用於製備可食用食物及飲品之食物風味劑濃縮組合物之方法。本發明亦係關於用於製備本文所揭示之某些鮮味增味劑化合物之方法。
數世紀以來，已將各種天然及非天然組合物及/或化合物添加至可食用食物及飲料中以改良其味覺。儘管長久以來已知僅存在幾種基本類型之"味覺"，但對味覺之生物學及生物化學基礎仍理解不足，且大多數味覺改良或味覺改質劑大體上已藉由簡單試驗及錯誤方法而發現。
舉例而言，五種已知基本味覺之一為麩胺酸單鈉("MSG")之"鮮味"或"甘味"，其通常以合成或天然形式以通常約0.05重量%至約0.5重量%級別之濃度添加至食物中。或者，MSG係以特定食物添加劑(諸如自溶酵母萃取物("AYE")或水解植物蛋白("HVP"))之形式存在且可以上述形式添加，其通常以約0.1至約2重量%之濃度添加至可食用食物及飲品中。然而，已知MSG在某些人體內產生不良反應，且MSG 包含顯著量之不合乎需要之鈉，但在識別MSG之人工替代品方面進展尚極少。
亦已知幾種天然產生之材料可增加或增強(倍增)MSG作為鮮味調味劑之有效性，從而使得給定調味應用中需要較少之MSG。舉例而言，已知天然產生之核苷酸化合物肌苷單磷酸(IMP)及鳥苷單磷酸(GMP)對MSG之鮮味味覺具有倍增("增強")效應。IMP及GMP亦可存在於AYE或HVP食物添加劑中，但將其自天然來源分離且純化或合成較為困難且昂貴，因此具有有限之實際應用。替代MSG鮮味或增強所存在任何MSG之有效性，從而使得可在食物組合物中採用較少MSG之高度化合物具有極高價值。
近年來，在一般生物技術及更好理解味覺之潛在生物學及生物化學現象方面取得了實質性進展。舉例而言，最近已於哺乳動物體內識別味覺中所涉及之味覺受體蛋白。詳言之，已確定咸信味覺中涉及兩種不同家族之G蛋白偶合受體，T2R及T1R。(參見例如Nelson等人，Cell(2001)106(3)：381-390；Adler等人，Cell(2000)100(6)：693-702；Chandrashekar等人，Cell(2000)100：703-711；Matsunami等人，Number(2000)404：601-604；Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966；Montmayeur等人，Nature Neuroscience(2001)4(S)：492-498：美國專利6,462,148；及PCT公開案WO 02/06254、WO 00/63166技術、WO 02/064631及WO 03/001876及美國專利公開案US 2003-0232407 A1)。
儘管T2R家族包括苦味味覺中所涉及之超過25種基因之家族，但T1R僅包括三個成員：T1R1、T1R2及T1R3。(參見Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2002)99：4962-4966)。最近，於WO 02/064631及/或WO 03/001876中揭示特定T1R成員在合適哺乳動物細胞株中共表現時聚集以形成功能味覺受體。詳言之，發現T1R1與T1R3在合適宿 主細胞中共表現產生對包括MSG之鮮味味覺刺激物反應之功能性T1R1/T1R3鮮味("甘味")味覺受體。
更最近地，某些公開案揭示作為極高度甘味增味劑及/或MSG"甘味"味覺協同增強劑之特定醯胺化合物的發現及用途。
然而，本申請者出乎意料地發現，如同許多其他已知人工風味劑，某些新穎高度化合物在較高濃度下可具有與MSG相比之風味差異，諸如與MSG相比令人垂涎之異雜味、風味"滯留"、或在一些情況下舌麻刺感或麻木感。儘管該等異雜味在一些食物調配物(例如辛辣調味醬)中實際上可為合乎需要的，但在其他應用中可能需要最小化或遮蔽任何異雜味。若高度鮮味化合物未良好分散於可食用組合物中，則該等異雜味可被覺察到。此外，儘管新發現之高度化合物之溶解性在水性及極性有機介質中通常為良好的，但在作為許多食物之天然組份的疏水性/親脂性物質(諸如脂肪或油)中其溶解性可為有限的。因此，有效調配新穎高度鮮味化合物以達成最佳人類鮮味/甘味味覺，同時使異雜味最小化有時可能較為困難。
然而，當發現人類使用安全之新穎化學實體(諸如新穎高度鮮味化合物)時，首先製造化合物之原始實驗室方法對於商業量之生產而言可能並非最佳。先前技術中尚未揭示用於製備高度鮮味增味化合物N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺及2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺之大規模合成程序，且因此進行關於大規模製備上述化合物之合適方法的研究。
為此目的，需要製備可提供鮮味感覺及/或增強MSG風味，但避免及/或克服與異雜味及溶解性相關之問題且可用於各種應用之鮮味調節及/或增強調配物。本文所揭示之組合物及鮮味風味劑濃縮組合物及方法滿足此等意想不到之複雜情況及綜合因素。
本文所述之本發明具有許多態樣，其中一些係關於調配包含具有鮮味"甘味"之高度化合物或可用作麩胺酸單鈉鮮味"甘味"增強劑之可食用組合物的方法，且係關於該等可食用產品本身，或係關於製造或純化化合物本身之經改良方法的特定態樣。
前述論述僅概述本發明之特定態樣，且不意欲亦不應將其理解為以任何方式限制本發明。
本文所述之本發明可藉由參考以下關於本發明各種態樣及其中所包括實例之詳細描述及化學圖示及表格及其先前及之後之描述而更容易地理解。在揭示及描述本發明之化合物、組合物及/或方法之前，應瞭解除非申請專利範圍特別指出，否則本發明不限於特定食物或食物製備方法，特定可食用載劑或調配物或將本發明之化合物調配為意欲口服投與之可食用產物或組合物的特定模式，因為如一般熟習相關技術者所熟知，該等因素理所當然可變化。亦應瞭解，本文所用之術語僅為描述特定實施例之目的且不意欲對其限制。
定義
"可食用、生物學或醫學上可接受之載劑或賦形劑"為用以製備所需劑型之本發明化合物以投與分散/稀釋形式之本發明化合物，從而使得本發明化合物之生物有效性最大化之固體或液體介質及/或組合物。可食用、生物學或醫學上可接受之載劑包括多種常用食物成份，諸如中性、酸性或鹼性pH值之水、果汁或蔬菜汁、醋、醋滷、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液(諸如乳汁或濃縮乳汁)、食用油及酥油、脂肪酸、丙二醇之低分子量寡聚物、脂肪酸甘油酯及該等疏水性物質於水性介質中之分散液或乳液、鹽(諸如氯化鈉)、小麥粉、溶劑 (諸如乙醇)、固體食用稀釋劑(諸如蔬菜粉或麵粉)或其他液體媒劑；分散助劑或懸浮助劑；表面活性劑；等張劑；增稠劑或乳化劑；防腐劑；固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。
本文之"風味"係指受檢者之味覺及/或嗅覺，包括甜味、酸味、鹹味、苦味、甘味及其他。受檢者可為人類或動物。
本文之"調味劑"係指誘發動物或人類風味或味覺之化合物或其生物學上可接受之鹽。
本文之"風味改質劑"係指調節(包括增強或強化及誘發)動物或人類對天然或合成調味劑之味覺及/或嗅覺之化合物或其生物學上可接受之鹽。
本文之"風味增強劑"係指增強或"倍增"天然或合成調味劑之味覺或嗅覺之化合物或其生物學上可接受之鹽。
本文之"鮮味"係指通常由MSG("麩胺酸單鈉")誘發之動物或人類之鮮味、"令人垂涎"、"甘味"之味覺。
本文之"鮮味調味劑"、"鮮味化合物"或"鮮味受體活化化合物"係指於受檢者體內誘出可偵測鮮味之化合物或其生物學上可接受之鹽，例如MSG(麩胺酸單鈉)或於活體外活化T1R1/T1R3受體之化合物。受檢者可為人類或動物。
本文之"鮮味改質劑"係指調節(包括增強或強化，誘發及阻斷)動物或人類對天然或合成鮮味調味劑(例如麩胺酸單鈉(MSG))之鮮味味覺的化合物或其生物學上可接受之鹽。
本文之"鮮味增強劑"係指增強、強化或"倍增"動物或人類對天然或合成鮮味調味劑(例如麩胺酸單鈉(MSG))之鮮味味覺的化合物或其生物學上可接受之鹽。
本文之"甘味受體活化化合物"係指使甘味受體(諸如T1R1/T1R3受體)活化之化合物。
本文之"甘味受體調節化合物"係指調節(活化、增強或阻斷)甘味受體之化合物。
本文之"甘味受體增強化合物"係指增強或強化天然或合成甘味受體活化化合物(例如麩胺酸單鈉(MSG))之效應的化合物。
本文之"鮮味調味劑量"係指足以誘發可食用或醫學產物或組合物或其前驅體之鮮味味覺的化合物量。鮮味調味劑量之相當廣泛範圍可為約0.001ppm至100ppm，或較窄範圍為約0.1ppm至約10ppm。鮮味調味劑量之替代範圍可為約0.01ppm至約30ppm，約0.05ppm至約15ppm，約0.1ppm至約5ppm或約0.1ppm至約3ppm。
本文之"鮮味調節量"係指足以改變(增加或減低)可食用或醫學產物或組合物或其前驅體之鮮味，使得足以為人類受檢者所感知之式(I)化合物之量。鮮味調節量之相當廣泛範圍可為約0.001ppm至100ppm，或較窄範圍為約0.1ppm至約10ppm。鮮味調節量之替代範圍可為約0.01ppm至約30ppm，約0.05ppm至約15ppm，約0.1ppm至約5ppm或約0.1ppm至約3ppm。
本文之"鮮味增強量"係指足以增強可食用或醫學產物或組合物中天然或合成調味劑(例如麩胺酸單鈉(MSG))味覺之化合物量。鮮味增強量之相當廣泛範圍可為約0.001ppm至100ppm，或較窄範圍為約0.1ppm至約10ppm。鮮味增強量之替代範圍可為約0.01ppm至約30ppm，約0.05ppm至約15ppm，約0.1ppm至約5ppm或約0.1ppm至約3ppm。
本文之"甘味受體調節量"係指足以調節(活化、增強或阻斷)甘味受體之化合物之量。甘味受體調節量之較佳範圍為1pM至100mM，且最佳為1nM至100μM且最佳為1nM至30μM。甘味增強量之相當廣泛範圍可為約0.001ppm至100ppm，或較窄範圍為約0.1ppm至約10ppm。甘味增強量之替代範圍可為約0.01ppm至約30ppm，約0.05 ppm至約15ppm，約0.1ppm至約5ppm或約0.1ppm至約3ppm。
"T1R1/T1R3受體調節或活化量"為足以調節或活化T1R1/T1R3受體之化合物量。此等量較佳與甘味受體調節量相同。
"甘味受體"為可由鮮味化合物調節之味覺受體。較佳地，甘味受體為G蛋白偶合受體，且更佳地，甘味受體為T1R1/T1R3受體。
本文所述之本發明化合物調節甘味受體，且較佳為T1R1/T1R3受體促效劑。該受體促效劑具有活化G蛋白信號級聯之效應。在許多情況下，化合物對受體之該促效效應亦在味覺測試中產生所感知之鮮味。因此，需要該等本發明化合物用作不為一些(例如)可食用產品所耐受之MSG的替代品。
此外，該促效效應亦導致協同鮮味味覺效應，該協同鮮味味覺效應係於本發明之化合物與諸如MSG之另一種鮮味調味劑組合時發生。習知將核苷酸IMP或GMP添加至MSG中以強化MSG之鮮味，使得需要相對較少之MSG來提供與單獨MSG相比相同之鮮味。因此，需要本發明之化合物與諸如MSG之另一種鮮味調味劑組合為可食用組合物或調配物，從而有利地消除添加諸如IMP之昂貴核苷酸作為風味增強劑的需要，同時伴隨地降低或消除提供與單獨鮮味化合物或MSG相比相同鮮味所需之鮮味化合物(諸如MSG)的量。
"協同效應"係關於與相關於各個別化合物之味覺效應或風味相關效應之總和相比，鮮味化合物組合之增強鮮味。在鮮味增強劑化合物之情況下，可指示具有2.0或更高，或較佳5.0或更高，或10.0或更高，或15.0或更高之EC50比率(下文所定義)之式(I)化合物對MGS有效性之協同效應。
本文所使用之術語"均化"係指在壓力、剪切及/或應力條件下改變流體粒度或液滴尺寸(例如降低尺寸及/或產生尺寸均一性)之任何方法。術語"均化"意欲包括涉及使用超音、壓力及/或機械力來均化流 體之多種及不同均化方法。該等均化技術之實例包括(但不限於)雙級均化、高壓均化(亦稱作微米尺寸化)、極高壓均化(VPH)、轉子-定子均化、刮刀均化、高剪應力混合器、超音波處理、高剪應力葉輪、研磨及其類似技術。
當本文所述之化合物包括一或多個對掌性中心時，此等對掌性中心之立體化學可獨立為R或S構型，或為兩者之混合物。對掌性中心可另外命名為R或S，或R,S，或d,D、l,L或d,l、D,L。相應地，本發明之醯胺化合物若可以光學活性形式存在，則其實際上可以對映異構體之外消旋混合物形式存在，或以大體上經分離及純化形式之獨立對映異構體形式或包含任何相對比例對映異構體之混合物形式存在。
如本文所用之"烴殘基"係指僅具有碳及氫原子之較大化合物中之化學子群。烴殘基可為脂族或芳族的、直鏈、環狀、分支鏈、飽和或不飽和的。然而，當如此陳述時，烴殘基可含有下列各基團或經下列各基團取代：雜原子(諸如O、S或N)或鹵素(氟、氯、溴及碘)或在取代殘基之碳及氫原子上含有雜原子之取代基(OH、NH2、NO2、SO3H及其類似基團)。因此，當特別指出含有該等雜原子或表示為"經取代"時，烴殘基亦可含有羰基、胺基、羥基及其類似基團或含有插入烴殘基"主鏈"中之雜原子。
如本文所用之"無機殘基"係指不含碳但含有至少一些雜原子(包括O、N、S)、一或多個鹵素、或鹼金屬或鹼土金屬離子之殘基。實例包括(但不限於)H、Na+、Ca++及K+、鹵基、羥基、NO2或NH2。
如本文所用之術語"烷基"、"烯基"及"炔基"包括分別為飽和、具有至少一個雙鍵之不飽和及具有至少一個參鍵之不飽和的直鏈及分支鏈及環狀單價取代基。
"烷基"係指概念上可藉由自具有直鏈或分支鏈碳鏈之烴化合物結構移除氫且以另一原子或取代基置換該氫原子而由烷烴所形成之烴 基。在本發明之一些實施例中，烷基為"C1至C6烷基"，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、第三戊基、己基及其類似基團。在本發明之一些實施例中，"C1至C4烷基"(或者稱作"低碳數烷基")為甲基、乙基、丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基及異丙基。本發明之一些較佳烷基具有三個或三個以上碳原子，較佳為3至16個碳原子，4至14個碳原子或6至12個碳原子。
較佳烯基為"C2至C7烯基"，諸如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基，以及直鏈及分支鏈之二烯及三烯。
較佳炔基為"C2至C7炔基"，諸如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基，以及直鏈及分支鏈之二炔及三炔，包括烯炔。
烴殘基可視情況經取代。相鄰位置之該等可選取代基中之兩者可接合以形成含有3-8個成員之稠合、視情況經取代之芳族或非芳族、飽和或不飽和環。可選取代基一般為可含有一或多個雜原子之烴殘基或無機殘基(諸如H、Na+、Ca2+或K+)。
術語"經取代之烷基"、"經取代之烯基"、"經取代之炔基"及"經取代之伸烷基"表示烷基、烯基、炔基及伸烷基經一或多個且較佳經一或兩個取代基取代，較佳經下列各基團取代：鹵素、羥基、C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、側氧基、C3至C7環烷基、萘基、胺基、(單取代)胺基、(二取代)胺基、胍基、雜環、經取代之雜環、咪唑基、吲哚基、吡咯啶基、C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、硝基、羧基、胺甲醯基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、氰基、甲基磺醯胺基、硫醇、C1至C4烷硫基或C1至C4烷基磺醯基。經 取代之烷基可經相同或不同取代基取代一或多次，且較佳為一或兩次。在本發明之許多實施例中，取代基之較佳群包括：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。在包含以上清單中之取代基之本發明的許多實施例中，取代基之甚至更佳群包括羥基、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、甲氧基及乙氧基。
以上經取代烷基之實例包括2-側氧基-丙-1-基、3-側氧基-丁-1-基、氰基甲基、硝基甲基、氯甲基、羥甲基、四氫哌喃氧基甲基、三甲苯氧基甲基、丙醯氧基甲基、胺基甲基、羧甲基、烯丙氧羰基甲基、烯丙氧羰基基胺基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、第三丁氧基甲基、乙醯氧基甲基、氯甲基、三氟甲基、6-羥己基、2,4-二氯(正丁基)、2-胺基丙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-溴乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-碘乙基、2-碘乙基、1-氯丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、1-溴丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-胺基乙基、1-胺基乙基、N-苄醯基-2-胺基乙基、N-乙醯基-2-胺基乙基、N-苄醯基-1-胺基乙基、N-乙醯基-1-胺基乙基及其類似基團。
以上經取代烯基之實例包括苯乙烯基、3-氯-丙烯-1-基、3-氯-丁烯-1-基、3-甲氧基-丙烯-2-基、3-苯基-丁烯-2-基、1-氰基-丁烯-3-基及其類似基團。幾何異構性並非臨界的且可使用給定經取代烯基之所有幾何異構體。
以上經取代炔基之實例包括苯基乙炔-1-基、1-苯基-2-丙炔-1-基及其類似基團。
術語"側氧基"表示鍵結至經雙鍵結至碳原子之氧原子取代之兩個額外碳原子，藉以形成酮部分之碳原子。
"烷氧基"係指OR基團，其中R為烷基或經取代之烷基。"烷氧基-烷基"係指含有烷氧基之烷基。
較佳烷氧基為"C1至C7烷氧基"，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。術語"C1至C7經取代之烷氧基"意謂可以與C1至C6經取代之烷基相關之相同方式經取代之烷氧基的烷基部分。類似地，如本文所用之術語"C1至C7苯基烷氧基"意謂結合至苯基之"C1至C7烷氧基"。
"醯氧基"係指OR基團，其中R為醯基。較佳醯氧基為"C1至C7醯氧基"，諸如甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、特戊醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基及其類似基團。
如本文所用之"醯基"涵蓋經由羰基偶合至額外殘基之烷基、烯基、炔基及相關雜形式之定義。較佳醯基為"C1至C7醯基"，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、特戊醯基、己醯基、庚醯基、苄醯基及其類似基團。更佳醯基為乙醯基及苄醯基。
環烷基殘基為分子內包含至少一個具有3至8個碳原子連接至環之環的烴基。該等環烷基殘基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基環及飽和雙環或稠合多環環烷烴，諸如十氫萘基、降基及其類似基團。較佳環烷基包括"C3至C7環烷基"，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。類似地，術語"C5至C7環烷基"包括環戊基、環己基或環庚基環。
"經取代之環烷基"表示以上環烷基環較佳經一或兩個下列各基團取代：鹵素、羥基、C1至C4烷硫基、C1至C4烷基亞碸、C1至C4烷磺醯基、C1至C4經取代之烷硫基、C1至C4經取代之烷基亞碸、C1至C4經取代之烷磺醯基、C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、C1至C6經取代之烷基、C1至C7烷氧基-烷基、側氧基(單取代)胺基、(二取代)胺基、三氟甲基、羧基、苯基、經取代之苯基、苯硫基、苯基亞碸、苯磺醯基、胺 基。在經取代之環烷基之許多實施例中，經取代之環烷基將具有1、2、3或4個獨立選自下列各基團之取代基：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
術語"伸環烷基"意謂如上所定義之環烷基，其中環烷基係於將兩個分離之額外基團連接在一起之兩個位置處鍵結。類似地，術語"經取代之伸環烷基"意謂其中環烷基係於將兩個分離之額外基團連接在一起且另外具有至少一個額外取代基之兩個位置處鍵結之伸環烷基。
術語"環烯基"表示較佳地1、2或3-環戊烯基環、1、2、3或4-環己烯基環或1、2、3、4或5-環庚烯基環，而術語"經取代之環烯基"表示經取代基取代之以上環烯基環，較佳經下列各基團取代：C1至C6烷基、鹵素、羥基、C1至C7烷氧基、烷氧基-烷基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、側氧基、(單取代)胺基、(二取代)胺基、苯基、經取代之苯基、胺基或經保護胺基。
術語"雜環"或"雜環狀環"表示於環中連接有一或多個碳原子之視情況經取代之3至8員環，該等環亦具有1至5個雜原子(諸如氧、硫及/或氮)插入環中。此等3至8員環可為飽和的、不飽和的或部分不飽和的，但較佳為飽和的。"經胺基取代之雜環"意謂上述雜環中之任一者經至少一個胺基取代。較佳雜環包括呋喃基、硫呋喃基、哌啶基、吡啶基、嗎啉基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、吡咯幷及四氫噻吩基。
術語"經取代之雜環"或"經取代之雜環狀環"意謂上述雜環經例如一或多個且較佳經一或兩個相同或不同之取代基取代，該等取代基較佳可為鹵素、羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、C1至C7經取代之烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、烷氧基-烷胺基、 (單取代)胺基、(二取代)胺基羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、三氟甲基、N-((C1至C6烷基)磺醯基)胺基、N-(苯磺醯基)胺基或經稠環(諸如苯幷環)取代。在經取代之雜環基之許多實施例中，經取代之環烷基將具有1、2、3或4個獨立選自下列各基團之取代基：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
"芳基"係指包含至少一個六員芳族"苯"環，較佳包含6與12個之間之環碳原子(諸如苯基、聯苯基或萘基)之單環芳族部分、經連接之雙環芳族部分或稠合雙環芳族部分，其可視情況經各種有機及/或無機取代基取代，其中經取代之芳基及其取代基總計包含6與18個之間，或較佳6與16個之間之碳原子。較佳可選取代基包括1、2、3或4個獨立選自下列各基團之取代基：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
術語"雜芳基"意謂較佳含有五員或六員共軛之雜環芳基衍生物及具有1至4個雜原子(諸如氧、硫及/或氮)插入不飽和及共軛雜環中之芳環系統。雜芳基包括單環雜芳族部分、經連接之雙環雜芳族部分或經稠合之雙環雜芳族部分。雜芳基之實例包括吡啶基、嘧啶基及吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、硫呋喃基、噁唑基、異噁唑基、鄰苯二醯亞胺基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基或直接鍵結至苯基、吡啶基或吡咯基環之呋喃或硫呋喃及類似不飽和及共軛雜芳環。此定義中包括就整個環系統中之電子分佈而言具有芳族性特徵之任何單環、經連接雙環或稠合雙環雜芳環。通常，雜芳環系統含有3-12個環碳原子及1至5個獨立選自氧、氮及硫原子之環雜原子。
術語"經取代之雜芳基"意謂上述雜芳基經例如一或多個且較佳經 一或兩個相同或不同之取代基取代，該等取代基較佳可為鹵素、羥基、經保護羥機、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C7經取代之烷基、C1至C7烷氧基、C1至C7經取代之烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7醯基、C1至C7經取代之醯基、C1至C7醯氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、胺基、(單取代)胺基、(二取代)胺基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、三氟甲基、N-((C1至C6烷基)磺醯基)胺基、N-(苯磺醯基)胺基。在經取代之雜芳基之許多實施例中，經取代之環烷基將具有1、2、3或4個獨立選自下列各基團之取代基：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
術語"經取代之芳烷基"之實例包括諸如下列各基團之基團：2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、4-(2,6-二羥基苯基)-正己基、2-(5-氰基-3-甲氧基苯基)-正戊基、3-(2,6-二甲基苯基)丙基、4-氯-3-胺基苄基、6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基-正己基、5-(4-胺基甲基苯基)-3-(胺基甲基)-正戊基、5-苯基-3-側氧基-正戊-1-基及其類似基團。
術語"伸芳烷基"係指如上所定義之芳烷基，其中芳烷基係於將兩個分離之額外基團連接在一起之兩個位置處鍵結。此定義包括下式之基團：-苯基-烷基-及烷基-苯基-烷基-。苯環上之取代可為1,2、1,3或1,4。術語"經取代之伸芳烷基"為如上所定義之伸芳烷基，其較佳經下列各基團於苯環或烷基上進一步取代：鹵素、羥基、經保護羥基、C1至C4烷硫基、C1至C4烷基亞碸、C1至C4烷磺醯基、C1至C4經取代之烷硫基、C1至C4經取代之烷基亞碸、C1至C4經取代之烷磺醯基、C1至C6烷基、C1至C7烷氧基、C1至C6經取代之烷基、C1至C7烷氧基-烷基、側氧基、(單取代)胺基、(二取代)胺基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、苯基、經取代之苯基、苯硫基、苯基亞碸、苯磺醯基、胺基或 經保護胺基。
術語"經取代之苯基"表示經一或多個且較佳經一或兩個較佳選自由下列各基團組成之群之部分取代之苯基：鹵素、羥基、經保護羥基、硫基、烷硫基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6經取代之烷基、C1至C7烷氧基、C1至C7經取代之烷氧基、烷氧基-烷基、C1至C7醯基、C1至C7經取代之醯基、C1至C7醯氧基、羧基、烷氧羰基、羧甲基、羥甲基、胺基、(單取代)胺基、(二取代)胺基、羧醯胺、N-(C1至C6烷基)羧醯胺、N,N-二(C1至C6烷基)羧醯胺、三氟甲基、N-((C1至C6烷基)磺醯基)胺基、N-(苯磺醯基)胺基或苯基，其中苯基為經取代或未經取代的，使得例如產生聯苯基。在經取代之苯基之許多實施例中，經取代之環烷基將具有1、2、3或4個獨立選自下列各基團之取代基：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
術語"鹵基"及"鹵素"係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。可存在一或多個相同或不同之鹵素。較佳鹵素為氯及氟。儘管許多具有鹵素原子作為取代基之本發明化合物極有效地結合至相關味覺受體，但該等鹵化有機化合物在活體內投與動物時通常可具有不利之毒物學特性。因此，在式(I)化合物之許多實施例中，若將鹵素原子(包括氟或氯原子)列為可能之取代原子，則取代基之較佳替代基團將不包括鹵素、氟或氯。
術語"(單取代)胺基"係指具有一個較佳選自由下列各基團組成之群之取代基之胺基：苯基、經取代之苯基、C1至C6烷基、C1至C6經取代之烷基、C1至C7醯基、C1至C7經取代之醯基、C2至C7烯基、C2至C7經取代之烯基、C2至C7炔基、C2至C7經取代之炔基、C7至C12苯基烷基、C7至C12經取代之苯基烷基及雜環。(單取代)胺基可額外具有術語 "經保護(單取代)胺基"所涵蓋之胺基保護基。
術語"(二取代)胺基"係指較佳經兩個選自由下列各基團組成之群之取代基取代之胺基：苯基、經取代之苯基、C1至C6烷基、C1至C6經取代之烷基、C1至C7醯基、C2至C7烯基、C2至C7炔基、C7至C12苯基烷基及C7至C12經取代之苯基烷基。兩個取代基可為相同或不同的。
術語"經取代之伸烷基"意謂其中烷基係於將兩個分離之額外基團連接在一起且另外具有額外取代基之兩個位置處鍵結之烷基。"經取代之伸烷基"之實例包括胺基亞甲基、1-(胺基)-1,2-乙基、2-(胺基)-1,2-乙基、1-(乙醯胺基)-1,2-乙基、2-(乙醯胺基)-1,2-乙基、2-羥基-1,1-乙基、1-(胺基)-1,3-丙基。
本發明之一或多種化合物可以鹽形式存在。術語"鹽"涵蓋以羧酸根陰離子及胺氮形成之彼等鹽且包括以上述有機及無機陰離子及陽離子形成之鹽。此外，術語包括以鹼性基團(諸如胺基)及有機或無機酸藉由標準酸-鹼反應而形成之鹽。該等酸包括氫氯酸、氫氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、棕櫚酸、膽酸、雙羥酸、黏液酸、D-麩胺酸、D-樟腦酸、戊二酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲烷磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸及其類似酸。
術語"有機或無機陽離子"係指羧酸鹽之羧酸根陰離子的抗衡離子。抗衡離子係選自鹼金屬及鹼土金屬(諸如鋰、鈉、鉀、鋇、鋁及鈣)；銨及單、二及三烷胺，諸如三甲胺、環己胺；及有機陽離子，諸如二苄基銨、苄基銨、2-羥乙基銨、雙(2-羥乙基)銨、苯乙基苄基銨、二苄基伸乙基銨及其類似陽離子。參見例如"Pharmaceutical Salts," Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19，其係以引用的方式併入本文中。以上術語所涵蓋之其他陽離子包括普魯卡因(procaine)、奎寧(quinine)及N-甲基葡糖胺之質子化形式及基本胺基酸 (諸如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯基甘胺酸、離胺酸及精胺酸)之質子化形式。此外，此術語提及由羧酸及胺基所形成之本發明化合物之任何兩性離子形式。舉例而言，當R2或R3經(四級銨)甲基取代時，將存在羧酸根陰離子之陽離子。羧酸根陰離子之較佳陽離子為鈉陽離子。
本發明之化合物亦可以溶劑合物及水合物之形式存在。因此，該等化合物可經例如水合作用之水，或經母液溶劑分子中之一個、許多或其任何部分而結晶。該等化合物之溶劑合物及水合物包括於本發明之範疇內。
術語"胺基酸"包括二十種天然產生胺基酸中之任一種或D形式之任一種天然產生之胺基酸。此外，術語"胺基酸"除D胺基酸以外亦包括其他非天然產生之胺基酸，其為天然產生之胺基酸之官能等效物。該等非天然產生之胺基酸包括例如正白胺酸("Nle")、正纈胺酸("Nva")、L-或D-萘丙胺酸、鳥胺酸("Orn")、高精胺酸(homoArg)及其他肽技術中所熟知之胺基酸，諸如彼等於以下文獻中描述者：M.Bodanzsky,"Principles of Peptide Synthesis，"第1及第2修訂版，Springer-Verlag,New York,NY,1984及1993及Stewart及Young,"Solid Phase Peptide Synthesis，"第2版，Pierce Chemical Co.,Rockford,IL,1984，兩者皆以引用的方式併入本文中。胺基酸及胺基酸類似物為可購得的(Sigma Chemical Co.；Advanced Chemtech)或可使用此項技術中已知之方法合成。
"胺基酸側鏈"係指來自上述"胺基酸"之任何側鏈。
本文之"經取代"係指其中至少一個元素或基團(例如氫)經另一者置換之經取代部分(諸如烴)，例如經取代之烷基或苄基，例如氯苄基中之氫經鹵素置換。
如說明書及結束之申請專利範圍中所用之化學物質殘基係指結 構片段或基團，其為化學物質在特定反應流程中所得到之產物或隨後之調配物或化學產物，無論該結構片段或基團實際上是否由該等化學物質所獲得。因此，聚酯中之乙二醇殘基係指聚酯中之一或多個-OCH2CH2O-重複單元，無論乙二酯是否用以製備聚酯。類似地，化合物中之2,4-噻唑烷二酮殘基係指化合物之一或多個-2,4-噻唑烷二酮部分，無論該殘基是否係藉由使2,4-噻唑烷二酮反應以獲得化合物而獲得。
術語"有機殘基"定義含碳之殘基，亦即包含至少一個碳原子之殘基，且包括(但不限於)上文所定義之含碳基團、殘基或基團。有機殘基可含有各種雜原子或經由雜原子(包括氧、氮、硫、磷或其類似物)鍵結至另一分子。有機殘基之實例包括(但不限於)烷基或經取代之烷基、烷氧基或經取代之烷氧基、單或二取代胺基、醯胺基等。有機殘基可較佳地包含1至18個碳原子，1至15個碳原子，1至12個碳原子，1至8個碳原子或1至4個碳原子。
如本文所提供之術語化合物之"有效量"意謂足以提供對所需功能之所需調控(諸如味覺受體之活化)或足以引起味覺之化合物量。如下文將指出，所需精確量將視受檢者種類、年齡、一般狀況、藥物之特定特性及調配物等而在受檢者之間變化。因此，不可能指定精確"有效量"。然而，適當有效量可僅使用常規實驗而由一般熟習此項技術者來測定。
須注意，除非上下文中明確指示，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式"一"及"該"包括複數個指示物。因此，舉例而言，"芳族化合物"之相關物包括芳族化合物之混合物。
通常，本文中將範圍表述為自"約"一個特定值及/或至"約"另一特定值。當表述此範圍時，另一實施例包括自一個特定值及/或至另一特定值。類似地，當使用前綴"約"將值表述為近似值時，應理解特定 值形成另一實施例。另外應理解，各範圍之端點既與另一端點顯著相關，又與另一端點顯著不同。
"可選"或"視情況"意謂隨後所述之事件或情況可發生或可不發生，且此描述包括該事件或情況發生之情況及其不發生之情況。舉例而言，短語"視情況經取代之低碳數烷基"意謂低碳數烷基可經取代或可未經取代，且該描述包括未經取代之低碳數烷基及存在取代之低碳數烷基。
待調配之鮮味醯胺化合物
用於調配本文所述之可食用組合物之許多高度鮮味化合物包括最近於下列文獻中所揭示之"醯胺"化合物：美國專利公開案第US-2005-0084506-A1號及美國專利公開案第US-2006-0045953-A1號，兩申請案均為所有目的而以引用的方式併入本文，但尤其為關於其具有作為甘味風味劑化合物之極高度之"醯胺"化合物、其合成方法及實例及其作為甘味風味劑或增味劑之生物有效性資料的描述。用於本文所述之可食用組合物及調配物之許多鮮味醯胺化合物為其中均具有至少一個"醯胺"基團，具有以下通式結構之有機(含碳)化合物，其將於下文中稱作具有如下所示式(I)之醯胺化合物：
式(I)之醯胺化合物不包括已知在生物系統或食物中天然產生之任何醯胺化合物，諸如肽、蛋白、核酸、醣肽或醣蛋白或其類似物。本發明之式(I)醯胺化合物為人造及人工合成之醯胺化合物。
對於式(I)化合物之各種實施例而言，R1、R2及R3基團可以多種方式定義且係以多種方式進一步獨立定義，例如於以下文獻中所詳述：美國專利公開案第US-2005-0084506-A1號及美國專利公開案第US-2006-0045953-A1號，其與本文所述關於醯胺化合物之結構及生物活性及其合成及純化方法之揭示案而以引用的方式併入本文中。本文中特別涵蓋於美國專利公開案第US-2005-0084506-A1號及美國專利公開案第US-2006-0045953-A1號中所述之式(I)化合物之任何亞屬及/或種類均可用於下文所述之組合物、製程及/或方法中以形成鮮味或甜味經改質之可食用或醫學產物或其前驅體。
在式(I)化合物之許多態樣中，R1包含具有至少三個碳原子及視情況一至20、15、10、8、7、6或5個獨立選自氧、氮、硫、鹵素或磷之雜原子之有機或以烴為主之殘基。
在式(I)化合物之許多態樣中，R2及R3中之一者視情況為H且R2及R3中之一或兩者包含具有至少三個碳原子及視情況一至十個獨立選自氧、氮、硫、鹵素或磷之雜原子之有機或以烴為主之殘基。
在式(I)化合物之許多態樣中，式(I)化合物之分子量應小於每莫耳約800公克，或在其他相關實施例中小於或等於每莫耳約700公克，每莫耳600公克，每莫耳500公克，每莫耳450公克，每莫耳400公克，每莫耳350公克或每莫耳300公克。類似地，式(I)化合物可具有較佳分子量範圍，諸如每莫耳約175至約500公克，每莫耳約200至約450公克，每莫耳約225至約400公克，每莫耳約250至約350公克。
舉例而言，在一些態樣中，R1、R2及R3可獨立地選自由下列各基團組成之群：芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、-R4OH、-R4OR5、-R4CN、-R4CO2H、-R4CO2R5、-R4COR5、-R4SR5及-R4SO2R5及包含1、2、3或4個羰基、胺基、 羥基或鹵素基團之其視情況經取代之衍生物，且其中R4及R5為C1-C6烴殘基。
在式(I)醯胺化合物之其他相關實施例中，R1、R2及R3可獨立地選自由下列各基團組成之群：芳烯基、雜芳烯基、芳烷基、雜芳烷基、烷基、烷氧基-烷基、烯基、環烷基、環烯基、雜環、芳基及雜芳基，及包含1、2、3或4個羰基、胺基、羥基或氯或氟基之其視情況經取代之衍生物。在剛剛提及之兩個實施例中，可選取代基之替代及較佳組為獨立選自下列各基團之取代基：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基取代基。
在式(I)化合物之許多態樣中，R2及R3中之一者為氫且另一R2或R3基團為有機殘基或有機基團。舉例而言，在式(I)化合物之許多實施例中，R2及R3中之至少一者為具有直接鍵結至(a)醯胺氮原子及(b)來自其他有機殘基之兩個額外碳原子的碳原子之分支鏈或環狀有機殘基，該等其他有機殘基為包含額外氫原子及至多10個可選額外碳原子且視情況零至五個獨立選自氧、氮、硫、氟及氯之雜原子的分支鏈或環狀有機殘基。該等分支鏈R2及R3基團包括具有下式之有機基團： 其中na及nb係獨立地選自1、2及3，且各R2a或R2b取代殘基係獨立地選自氫、鹵素、羥基或視情況具有零至五個獨立選自氧、氮、硫及鹵素之雜原子之含碳殘基。在一些該等實施例中，R2a或R2b為獨立取 代基，但在其他實施例中，R2a或R2b基團中之一或多者可鍵結在一起而形成環結構。
在式(I)化合物之一些態樣中，R2及R3中之至少一者為具有5至12個碳原子之分支鏈烷基，或R2及R3中之至少一者為包含5至12個環碳原子之環烷基或環烯基環。在R2及R3之該等實施例中，分支鏈烷基或環烷基或環烯基環可視情況經1、2、3或4個獨立選自下列各基團之取代基取代：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環；且R9及R10係獨立地選自H、烷基、環烷基及烯基。在一些相關態樣中，化合物之取代基可選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在式(I)化合物之許多態樣中，R2或R3中之至少一者為C3-C10或C3-C15分支鏈烷基。已發現該等分支鏈烷基為鮮味醯胺化合物之高效R2基團。在其他態樣中，C3-C10分支鏈烷基可視情況經一或兩個獨立選自下列各基團之取代基取代：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在式(I)化合物之一些態樣中，R2或R3中之至少一者為環烷基、環烯基或具有3至10個環碳原子之飽和雜環，其視情況經1、2或3個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、羥基及鹵素。在一些其他實施例中，R2或R3中之至少一者為環戊基、環己基、環庚基、環辛基環或哌啶基環，其視情況經1、2或3個獨立地選自由下列各基團組成之群之取代基取 代：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在一些態樣中，R2或R3中之至少一者為視情況經1、2或3個甲基取代之環己基。該等經甲基取代之環己基環之實例具有下式：
在式(I)化合物之一些態樣中，R2或R3中之至少一者為具有下式之1-(1,2,3,4)四氫萘環或2,3-二氫-1H-茚環： 其中m為0、1、2或3，且各R2'可與芳環或非芳環鍵結，且係獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。應瞭解，該等取代基之環己基或環戊基環上可發生光學及/或非對映異構現象，且不同光學及/或非對映異構體通常可具有至少一定程度上不同之生物活性。
芳族或雜芳族化合物
在具有鮮味受體促效活性之式(I)醯胺化合物之許多態樣中，本發明係關於具有下式(II)之芳族醯胺化合物之亞屬： 其中A包含5或6員芳環或雜芳環；m為0、1、2、3或4；各R1'係獨立地選自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、羥烷基、OH、CN、CO2H、CO2R6、CHO、COR6、SR6、鹵素、烯基、環烷基、環烯基、雜環、芳基及雜芳基；且R6為C1-C6烷基且R2可為上文所涵蓋之任何實施例或其類似物。
在許多態樣中，式(II)之A基團包含芳環，亦即其含有至少一個六員芳族苯基(苯)環。該等芳基至少包括苯環及萘環，但在許多實施例中其可不經至少1、2或3個獨立選自由下列各基團組成之群之R1'取代基進一步取代：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在一些較佳實施例中，如以下較佳結構(IIa)及(IIb)所例示，R1'取代基中之一或兩者鍵結在一起以於苯環上形成飽和伸烷二氧基環： 其中R1a、R1a'及R1b獨立地為氫或低碳數烷基，或者，R1a及R1b獨立地為氫或甲基，或者，R1a及R1b二者均為氫。
作為A基團之稠合雙環雜芳基之額外實例係由以下苯幷噁唑化合物(式IIe)及(式IIf)表示： 其中R1a或R1b獨立地為氫或低碳數烷基。
在式(II)醯胺化合物之許多實施例中，A為單環雜芳環。可用作式(II)中之A基團之單環雜芳基係由以下結構表示： 其中m為0、1、2或3，且各R1'係獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在上文剛描述之式(II)各種亞屬化合物之許多實施例中，R1或R2中之至少一者可為C3-C15分支鏈烷基；α-經取代羧酸或α-經取代羧酸低碳數烷基酯；5或6員芳環或雜芳環，其視情況經1、2、3或4個選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基；環己基，其視情況經1、2或3個甲基取代；或具有下式之1-(1,2,3,4)四氫萘環或2,3-二氫-1H-茚環： 如上文關於式(I)之一般醯胺化合物所述，其中m為0、1、2或3，且各R2'可與芳環或非芳環鍵結，且係獨立地選自羥基、氟、氯、 NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在本文所述本發明之許多態樣中，下文所述之芳族醯胺化合物亞屬中之醯胺化合物或一或多種其食用可接觸之鹽可用以調配可食用之濃縮物及/或最終可食用之組合物： 其中：i)A為5或6員芳環或雜芳環，ii)m為0、1、2、3或4，iii)R1'係各自獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且iv)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團。
上文剛描述之式(II)芳族或雜芳族醯胺化合物之亞屬含有許多優良之T1R1/T1R3鮮味("甘味")味覺受體促效劑，該等促效劑於微莫耳濃度或更小等級之醯胺化合物之極低濃度下有效地結合至受體且可誘發顯著之人類鮮味甘味感覺，及/或可用作MSG之鮮味甘味增強劑。
因此，如本文其他處所述，許多式(II)之芳族或雜芳族醯胺化合物可在與各種可食用產物及/或組合物或其前驅體接觸時用作鮮味調味劑或鮮味增強劑。
草醯胺化合物
在式(I)醯胺化合物之另一亞屬中，醯胺化合物為具有式(V)之草醯胺化合物： 其中R10及R30各自獨立地選自可含有一或多個雜原子之烴殘基，或較佳地，R10及R30獨立地選自由下列各基團組成之群：芳烷基、雜芳烷基、雜環-烷基或其視情況經取代之基團，且R20及R40各自獨立地為H或可含有一或多個雜原子之烴殘基；較佳地，R20及R40為H或C1-C3烷基或其視情況經取代之基團。更佳地，R20及R40為H。此外，R10及R30可存在0、1、2、3或4個獨立地選自下列各基團之可選取代基：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在式(V)草醯胺化合物之較佳實施例中，R10及R30為經獨立選擇之具有至少三個碳原子及視情況一至十個獨立選自氧、氮、硫、鹵素或磷之雜原子之烴殘基，且其中R20及R40係獨立地選自氫或具有至少三個碳原子及視情況一至十個獨立選自氧、氮、硫、鹵素或磷之雜原子之烴殘基。
在式(V)草醯胺化合物之許多較佳實施例中，R20及R40為氫。在該等實施例中，R10及R30可獨立地選自由下列各基團組成之群：包含5至15個碳原子之芳烷基、雜芳烷基、環烷基-烷基及雜環-烷基，其中R10及R30各自可視情況包含一至四個獨立選自下列各基團之取代基：氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、 SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在式(V)草醯胺化合物之許多實施例中，草醯胺化合物具有式(Va)： 其中A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環；m及n獨立地為0、1、2、3或4-8；R20及R40為氫，R50為氫或包含一至四個碳原子之烷基或經取代烷基殘基；R60不存在或為C1-C5伸烷基或C1-C5經取代之伸烷基；R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環；R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基。
在式(Va)草醯胺化合物之較佳實施例中，R60為-CH2CH2-基，A及B係獨立地選自苯基、吡啶基、呋喃基、硫呋喃基及吡咯基環，且R70及R80係獨立地選自羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在式(Va)草醯胺化合物之一些實施例中，A及B係獨立地為苯基、吡啶基、呋喃基、苯幷呋喃基、吡咯、苯幷噻吩、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環；m及n係獨立地為0、1、2或3；R20及R40為 氫；R50為氫或甲基；R60為C1-C5或較佳為C2伸烷基；R70及R80係獨立地選自氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在式(V)草醯胺化合物之許多實施例中，草醯胺化合物具有式(Vb)： 其中A為苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環；m及n係獨立地為0、1、2或3；R50為氫或甲基；P為1或2；且R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環。在式(Vb)草醯胺化合物之一些實施例中，吡啶基-R80基團具有以下結構：
在式(V)醯胺化合物之特定較佳實施例中，草醯胺化合物具有式(Vc)： 其中Ar1為包含5至12個碳原子之經取代芳環或雜芳環；R50為氫或甲基；n為0、1、2或3；各R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。在式(Vc)草醯胺化合物之一些實施例中，Ar1為2-、3-或4-單取代苯基、2,4-、2,3-、2,5、2,6、3,5-或3,6-二取代苯基、3-烷基-4-經取代苯基、三取代苯基，其中該等取代基係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基，或苯環上之兩個相鄰取代基一起形成亞甲二氧基環。在式(Vc)草醯胺化合物之一些實施例中，Ar1為包含5至12個碳原子之經取代雜芳環，且其中該等取代基係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CO2CH3、SEt、SCH3、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在式(V)醯胺化合物之特定較佳實施例中，草醯胺化合物具有式(Vd)： 其中A為包含5至12個碳原子之經取代芳環或雜芳環；R50為氫或甲基；n為0、1、2或3；各R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。較佳地，A為苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯、哌啶基、環戊基、環己基或環庚基環，其視情況經1、2或3個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。
在式(V)醯胺化合物之一些態樣中，草醯胺化合物具有式(Ve)： 其中m及n獨立地為0、1、2或3；R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環；且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基。在相關態樣中，R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、羥基、氟、氯、NH2、NHCH3、N(CH3)2、COOCH3、SCH3、SEt、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基。較佳地，式(Ve)草醯胺化合物之吡啶基-R80基團具有以下結構：
最後，在與下文所述之製造鮮味風味劑濃縮組合物之方法相關之一些態樣中，包括T1R1/T11R3鮮味("甘味")味覺受體之多種高度促效劑之草醯胺化合物之另一亞屬包括具有以下結構之化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：i)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，ii)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8，iii)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環。如藉由觀察下文隨附之實例可注意，上述草醯胺化合物於微莫耳濃度或更小等級之極低濃度下為T1R1/T1R3鮮味("甘味")味覺受體 之優良促效劑，且可誘發顯著之人類鮮味甘味感覺及/或可用作MSG之鮮味甘味增強劑。因此，如本文其他處所述，草醯胺化合物可在與各種可食用產物及/或組合物或其前驅體接觸時用作鮮味調味劑或鮮味增強劑。
食用或醫藥學上可接受之化合物
許多式(I)之醯胺化合物或其各種所列舉之亞屬包含酸性或鹼性基團，因此視其調配之可食用或醫學組合物之酸性或鹼性特徵("pH值")而定，其可呈鹽形式存在，較佳為食用上可接受(亦即表示一般認為係安全的，或GRAS)或醫藥學上可接受之鹽(其中許多已由美國聯邦食品及藥物管理局(Federal Food and Drug Administration)所認可)。
具有酸性基團(諸如羧酸)之式(I)醯胺化合物傾向於(於接近中性之生理pH值下)以陰離子羧酸根之形式存在於溶液中，且因此將於較佳實施例中具有相關食用及/或醫藥學上可接受之陽離子，其中許多為一般熟習此項技術者所已知。該等食用及/或醫藥學上可接受之陽離子包括鹼金屬陽離子(鋰、鈉及鉀陽離子)、鹼土金屬陽離子(鎂、鈣及其類似物)或銨((NH4)+)或經有機取代之銨陽離子，諸如(R-NH3)+陽離子。
具有鹼性取代基(諸如胺基或含氮雜環基)之式(I)醯胺化合物傾向於(於接近中性之生理pH值下，或於許多食物中常見之酸性pH值下)以陽離子銨基之形式存在於溶液中，且因此在較佳實施例中將具有相關食用及/或醫藥學上可接受之陰離子，其中許多為一般熟習此項技術者所已知。該等食用及/或醫藥學上可接受之陰離子基團包括各種羧酸之陰離子形式(乙酸根、檸檬酸根、酒石酸根、脂肪酸之陰離子鹽等)、鹵化物(尤其為氟化物或氯化物)、硝酸根及其類似物。
式(I)醯胺化合物及其各種亞屬較佳應為食用上可接受的，亦即認為其適用在食物或飲品中且亦應為醫藥學上可接受的。證實風味劑 化合物為食用上可接受者之典型方法為使化合物經由"風味劑與抽出物製造協會專業小組(Expert Panel of the Flavor and Extract Manufacturers Association)"測試及/或評估且宣稱為"一般認為安全"("GRAS")的。如Smith等人於標題為"GRAS Flavoring Substances 21,"Food Technology,57(5)，第46-59頁，2003年5月之文章(其全文內容係以引用的方式併入本文)中所論述，風味劑化合物之FEMA/GRAS評估方法為複雜的，但為一般熟習食品製備技術者所熟知。
當以FEMA/GRAS方法評估時，通常在以於特定食品種類中認為使之建議化合物最大容許濃度100倍或1000倍或甚至更高之濃度對實驗室大鼠餵食新穎風味劑化合物至少約90天時，測試其對該等大鼠之任何不利毒性效應。舉例而言，本發明醯胺化合物之此測試可包括將醯胺化合物與鼠食合併，且以每天每公斤體重約100毫克之濃度對室驗室大鼠(諸如Crl：CD(SD)IGS BR大鼠)餵食90天，且接著將大鼠處死且以各種醫學測試程序評估大鼠以展示式(I)醯胺化合物不引起對大鼠之不利毒性效應。
已以FEMA-GRAS方法成功地評估了四種化合物(於下文實例1、24、26及30中進一步描述)，宣稱其為"一般認為安全"的。
作為鮮味增強劑之本發明化合物
如上所述，式(I)醯胺化合物及其各種化合物亞屬及種類意欲作為可食用或醫學產品之鮮味風味劑化合物或風味改質劑。如自本文之教示及實例顯而易見，許多式(I)化合物至少在相對高之醯胺化合物濃度下為hT1R1/hT1R3"鮮味"受體促效劑，且因此許多式(I)醯胺化合物至少在相對高之濃度下可具有作為鮮味風味劑或風味增強劑之用途。
然而，較佳為使用盡可能少之該等人工風味劑，以使成本最小化。此外，需要研發不具有任何"餘味(off-taste)"之可食用組合物，如以不必需之高濃度使用上述化合物，則可產生餘味。因此，需要測試 式(I)化合物於較低濃度含量下作為味覺受體促效劑之有效性，以識別式(I)化合物中最佳且最有效之醯胺化合物。如於WO 03/001876及美國專利公開案US 2003-0232407 A1中所揭示且如下文所述，目前存在量測用於hT1R1/hT1R3"鮮味"受體之化合物促效活性的實驗室程序。該等量測方法通常量測"EC50"，亦即化合物引起50%相關受體活化之濃度。
較佳地，作為鮮味改質劑之式(I)醯胺化合物對於hT1R1/hT1R3受體具有小於約10μM之EC50。更佳地，該等醯胺化合物對於hT1R1/hT1R3受體具有小於約5μM、3μM、2μM、1μM或0.5μM之EC50。
在一些實施例中，式(I)醯胺化合物為鮮味調節劑或麩胺酸單鈉對hT1R1/hT1R3受體之促效活性增強劑。下文描述所謂EC50比率之檢定程序，亦即將式(I)化合物溶解於含有MSG之水中且量測醯胺化合物降低活化50%可用hT1R1/hT1R3受體所需MSG之量的程度。較佳地，當溶解於包含約1μM醯胺化合物之水溶液中時，式(I)醯胺化合物將使所觀測之麩胺酸單鈉對於HEK293-Gα15細胞株中表現之hT1R1/hT1R3受體的EC50減低至少50%，亦即，該醯胺化合物將具有至少2.0，或較佳為3.0、5.0或7.0之EC50比率。
上文確定之檢定適用於識別鮮味改質劑或增強劑特性最有效之式(I)醯胺化合物，且咸信該等檢定結果與動物及人類之實際鮮味感覺良好相關，但最終該等檢定結果(至少對於最有效之式(I)化合物而言)可為人類味覺測試所確認。該等人類味覺測試實驗可藉由品嘗水溶液中之候選化合物與對照水溶液比較，或者藉由品嘗實際食物組合物中之本發明醯胺而良好量化及控制。
因此，為識別更有效之鮮味改質劑或藥劑，如由至少八個人類味覺測試者小組中的絕大多數所判斷，包含鮮味改質之量之醯胺化合 物的水溶液應具有鮮味。
因此，為識別更有效之鮮味增強劑，如由至少八個人類味覺測試者小組中之絕大多數所確定，包含鮮味改質之量之式(I)醯胺化合物及12mM麩胺酸單鈉之水溶液與包含12mM麩胺酸單鈉之對照水溶液相比應具有增加之鮮味。較佳地，為識別更有效之鮮味增強劑，如由至少八個人類味覺測試者小組中之絕大多數人所確定，包含鮮味改質之量(較佳為約30、10、5或2ppm)之式(I)醯胺化合物及12mM麩胺酸單鈉之水溶液與包含12mM麩胺酸單鈉及100μM肌苷單磷酸之對照水溶液相比應具有增加之鮮味。
此外，如下文所述，人類味覺測試者已對於模型可食用調配物中調配之上述若干醯胺及/或草醯胺化合物進行味覺測試，且通常已報導經改質之可食用組合物確實具有含有MSG之食物的"鮮味，甘味"味覺及/或令人垂涎之特徵，尤其若醯胺及/或草醯胺化合物以約0.1至約3ppm或約0.2至約2ppm之濃度良好分散於可食用組合物中時更是如此。因此，當經適當調配且應用於適當可食用食物及飲品中時，上述化合物之新穎及有利用途包括(但不限於)：i.強化風味濃縮成份(諸如基質、原料、調味料混合物、自溶酵母萃取物及水解植物蛋白)之鮮味、肉味及鹹味感；ii.強化且增強調味成份(諸如各種香草及香辛料之完全/經研磨/油性樹脂萃取物)中之香辛料強度；iii.增加食物酸(諸如乙酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、磷酸)之調味強度；且iv.強化kokumi風味及其他水解之以蛋白為主之風味劑之風味的新穎鮮味空間風味。Kokami為表示鮮味之強度及連續性之日語單詞。
然而，若醯胺及/或草醯胺化合物不適當分散於組合物中，或彼 等化合物之濃度過高，則鮮味可比MSG之味覺"滯留"更長時間，且可感知金屬異雜味及/或物理麻刺感。該等"餘味"有時可被遮蔽，但為確保風味之一致性及均質性，將化合物小心地加工、調配且應用於經稀釋之"容易使用"的風味濃縮組合物中(該等加工、調配及應用可易於操作且應用於傳統可食用組合物)在本文所述之本發明中。該等風味濃縮組合物可為液體或固體，或由親水性或疏水性風味稀釋劑組份組成。
本發明之鮮味醯胺及/或草醯胺化合物通常具有至少一定程度之水溶解度，從而使得為適當之最終使用應用，將鮮味醯胺及/或草醯胺化合物簡單地溶解於水中可形成鮮味醯胺及/或草醯胺化合物及/或MSG、AYE或HVP或其他所需組份之水溶液。然而，鮮味風味劑濃縮組合物中較高濃度之鮮味醯胺及/或草醯胺化合物通常可藉由將化合物及其他組份溶解於食用上可接受之有機溶劑中而達成。因此，在一些態樣中，本發明係關於製備液體鮮味風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)以任何次序混合下列各物：i)包含一或多種選自由下列各物組成之群之食用上可接受溶劑之液相：苄醇、檸檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、甘油、丙二醇或其甲醚或乙醚或其乙酸酯，ii)麩胺酸單鈉或麩胺酸，及iii)一或多種具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：(1)A為5或6員芳環或雜芳環，(2)m為0、1、2、3或4，(3)各R1'係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且(4)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，以形成包含至少約10ppm之一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽的液體鮮味風味劑濃縮組合物。
在相關態樣中，本發明係關於製備液體鮮味風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)以任何次序混合下列各物：i)包含一或多種選自由下列各物組成之群之食用上可接受溶劑之液相：苄醇、檸檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、甘油、丙二醇或其甲醚或乙醚或其乙酸酯，ii)麩胺酸單鈉或麩胺酸及一或多種具有下式之草醯胺化合物，或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：(1)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子 之雜環，(2)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8，(3)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環，以形成包含至少約10ppm之一或多種草醯胺化合物或其食用上可接受之鹽的液體鮮味風味劑濃縮組合物。
在許多態樣中，該等液體鮮味風味劑濃縮組合物可包含約10ppm至約10,000ppm，約50ppm至約5,000ppm，或約100ppm至約1000ppm之較高濃度之一或多種醯胺或草醯胺化合物或其食用上可接受之鹽，且麩胺酸單鈉或麩胺酸之莫耳總和除以一或多種醯胺化合物之莫耳總和之莫耳比率為約5：1至約1000：1，或約10：1至約500：1，或約20：1至約300：1。在許多態樣中，液體鮮味風味劑濃縮組合物另外包含水。
此外，如上所述，已出乎意料地發現在涉及液體及/或半固體可食用組合物之有利應用中，上述鮮味醯胺及/或草醯胺化合物之存在可顯著增強人類對鹽(氯化鈉)之感覺，以使得能夠產生降低鈉之可食用組合物之調配物。此外，先前已知之降低鈉之可食用組合物調配物以氯化鉀(KCl)取代氯化鈉(NaCl)，但氯化鉀(若以增加之濃度使用)可引入金屬性餘味，其為申請者令人驚訝地發現醯胺及/或草醯胺化合物可部分或完全遮蔽之效應。因此，在一些態樣中，本發明係關於降低包含氯化鈉及麩胺酸單鈉之鮮味湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中 之鈉含量的方法，其係藉由：a)重新調配現有湯、肉湯、肉羹、調味醬、肉汁或其前驅體以使其包含至少約0.01ppm之具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：i)A為5或6員芳環或雜芳環，ii)m為0、1、2、3或4，iii)各R1係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且iv)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團；b)且與現有湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁相比，降低至少約5%之添加至經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之一或多種鈉鹽的量。
在相關態樣中，本發明係關於降低包含氯化鈉及麩胺酸單鈉之鮮味湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之鈉含量的方法，其係藉由：a)重新調配現有湯、肉湯、肉羹、調味醬、肉汁或其前驅體以使其包含至少約0.01ppm之一或多種具有下式之草醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：(1)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，(2)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8，(3)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環；b)且與現有湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁相比，降低至少約5%之添加至經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之一或多種鈉鹽之量。
在該等重新調配方法中，與先前存在之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁調配物相比，添加至包含醯胺化合物之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之鈉量可降低至少約10重量%，或視情況降低15、20、25、30、35、40、45或50重量%，且仍保持人類所感知之優良味覺。理想的是，如至少八個人之品嘗測試者小組中之絕大多數所判斷，經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之鹽含量無法藉由味覺而與先前存在之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁相區別。
在其他態樣中，本發明係關於製備固體風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)提供一或多種具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：i)A為5或6員芳環或雜芳環，ii)m為0、1、2、3或4，iii)各R1'獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且iv)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團；及b)將該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽溶解於一或多種食用上可接受之液體中以形成風味劑溶液；c)使該風味劑溶液與一或多種食用上可接受之固體載劑或其溶液、分散液或乳液接觸以形成中間組合物；及d)自該中間組合物移除液體或允許液體流失從而形成固體風味劑濃縮組合物。
本發明之類似態樣係關於製備固體風味劑濃縮組合物之方法，其包含： a)提供一或多種具有下式之草醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：i)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，ii)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8，iii)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環；b)將該一或多種草醯胺化合物或其食用上可接受之鹽溶解於一或多種食用上可接受之液體中以形成風味劑溶液；c)使該風味劑溶液與一或多種食用上可接受之固體載劑或其溶液、分散液或乳液接觸以形成中間組合物；及d)自該中間組合物移除液體或允許蒸發液體從而形成固體風味劑濃縮組合物。
在該等方法中，將具有高度調味效應之醯胺或草醯胺化合物首先藉由溶解於一或多種食用上可接受之液體中而稀釋以形成風味劑溶 液，其中風味劑分子分散或溶解以降低且均化濃度。用於分散或溶解化合物之適用食用上可接受液體包括(但不限於)水、乙醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、食用脂肪或油、食用上可接受甘油三酯、苄醇、檸檬酸三乙酯及苯甲酸苄酯。
接著使風味劑溶液與一或多種食用上可接受之固體載劑或其溶液、分散液或乳液接觸以形成可視情況經進一步加工以確保甘味化合物均勻分佈於中間組合物中之中間組合物。合適固體載劑包括諸如天然或經改質澱粉之食用多醣、蔬菜粉、麥芽糊精、A型明膠、B型明膠、聚磷酸酯、海藻酸酯、脫乙醯殼多醣、角叉菜膠、果膠、澱粉、阿拉伯膠、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、卵白蛋白、聚山梨糖醇、環糊精、纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、奶粉、乳汁蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、菜籽蛋白、白蛋白、猶太認證明膠、非猶太認證明膠、伊斯蘭清真認證明膠及非伊斯蘭清真認證明膠。
中間組合物之進一步加工可包含簡單混合法或更複雜且有效之方法，諸如研磨或均化。可使用此項技術中已知之任何均化技術或裝置，且許多合適均化劑為可購得的。均化可包括使用超音波處理、壓力及/或機械裝置來均化流體。舉例而言，均化可為兩步驟或雙級均化、高壓均化、極高壓均化、轉子-定子均化、刮刀均化及其類似者。
在一些態樣中，均化步驟可為於約500至約12,000psi、約1,000至約9,000psi或約3,000至約6,000psi之壓力下運作之基於壓力之均化技術。在其他實例中，均化步驟可於約500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、10500、11000、11500或12000psi下進行，其中任何所述值均可形成上端點或下端點(若適 當)。均化可用以產生低至微米或更小等級之均勻及/或較小粒度。
均化後，中間組合物可經受進一步加工，諸如以溶液、乳液或流體分散液形式殺菌或巴氏滅菌。亦可添加額外成份，諸如麩胺酸單鈉、肌苷單磷酸、鳥苷單磷酸、自溶酵母萃取物、水解蔬菜蛋白、香辛料、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及其他習知食物添加劑及調味劑。
在上述方法中，在中間組合物經加工以確保醯胺或草醯胺化合物均勻分散後，允許自中間組合物移除或流失液體，以形成將用以調味最終可食用組合物之固體風味劑濃縮組合物。該等液體流失可藉由加熱或蒸發或藉由諸如噴霧乾燥之熟知方法活性移除液體而誘發，以形成最終固體風味劑濃縮組合物。然而須注意，固體風味劑濃縮組合物即使為"固體"形式時亦可保留一些液體(諸如小量水、脂肪或油)。
在本發明之許多態樣中，一或多種醯胺化合物係以約100至約100,000ppm，或者200至50,000、500至30,000、700至20,000或1000至約10,000ppm之量存在於固體風味劑濃縮組合物中。
在試圖製備包含食用上可接受脂肪或油之親脂性風味劑濃縮組合物中可遇到特殊加工問題，其中醯胺及/或草醯胺化合物具有有限之溶解度，且因此可以不易分散之固體形式存在。此問題之一種解決方法為研磨或均化脂肪或油與醯胺或草醯胺化合物顆粒之混合物以形成微粒分散液。因此，在一些態樣中，本文之本發明係關於製備親脂性鮮味風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)使一或多種食用上可接受之脂肪或油與一或多種具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽接觸以形成前驅體風味劑混合物： 其中：i)A為5或6員芳環或雜芳環，ii)m為0、1、2、3或4，iii)各R1'係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且iv)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團；及b)加工該前驅體風味劑混合物以形成親脂性鮮味風味劑濃縮組合物，其中該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受鹽之至少主要部分係以分散且未經溶解之微粒形式存在。
在相關態樣中，本發明係關於製備親脂性鮮味風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)使一或多種食用上可接受之脂肪或油與一或多種具有下式之草醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽接觸以形成前驅體風味劑混合物： 其中：i)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，ii)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8， iii)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環；及b)加工該前驅體風味劑混合物以形成親脂性鮮味風味劑濃縮組合物，其中該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受鹽之至少主要部分係以分散且未經溶解之微粒形式存在。
在該等方法中，加工步驟通常包含使醯胺或草醯胺化合物之顆粒尺寸降低至分散於油或脂肪中所需之化合物微粒尺寸範圍的機械步驟。分散於油或脂肪中所需之微粒尺寸範圍將視所欲應用而變化，但在許多應用中所需微粒將具有小於約100、50、40、30、20、10、5、2或1μm之平均粒度。
鮮味化合物之混合物
已發現本文所揭示之各種醯胺及草醯胺化合物通常具有作為鮮味調味劑之極高個別效能，同時亦具有一定程度上不同之溶液性，誘發鮮味之快速性及使鮮味、異雜味等滯留之程度。申請者已令人驚訝地發現，本發明之醯胺及/或草醯胺化合物之鮮味調味效應或鮮味增強效應可藉由在調配組合物時使用一或兩種或多種本發明之鮮味化合物而得以改良。
因此，在一些實施例中，本發明係關於包含下列各物之可食用組合物：a)鮮味調節量之一或多種具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：i)A'為5或6員芳環或雜芳環，ii)m為0、1、2、3或4，iii)各R1'係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，該等R1'取代基中之一或兩者鍵結在一起以形成飽和伸烷二氧基環，且iv)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團；及b)鮮味調節量之一或多種具有下式之草醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中對於該一或多種草醯胺化合物而言，i)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，ii)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8， iii)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環。
在包含醯胺及草醯胺化合物兩者之該等組合物中，在許多實施例中，組合物另外包含麩胺酸單鈉(MSG)。在該等組合物中，醯胺與草醯胺化合物之組合可增強所存在MSG之鮮味，使得需要較少MSG及/或其相關鈉離子以達成所需之鮮味調味效應水平，同時提供更健康之可食用組合物。
在包含醯胺及草醯胺化合物兩者之該等組合物中，組合物可包含約0.1至約3ppm，或約0.2至約1ppm之一或多種醯胺化合物及約0.1至約3ppm或約0.2至約1ppm之一或多種草醯胺化合物。在一些實施例中，醯胺及草醯胺化合物總計為約0.2至約3ppm或約0.5至約1.0ppm。醯胺及草醯胺化合物可以任何莫耳比或重量比存在，但在許多實施例中，草醯胺與醯胺之重量比為約1：1至約1：6，或約1：2至約1：4。
包含一或多種醯胺化合物與一或多種草醯胺化合物之混合物之可食用組合物可為大量不同類型、亞類或種類之任何下述可食用組合物，但在一些所需實施例中，可食用組合物為肉羹、肉湯或湯；或調味醬或調味料；或蔬菜汁或番茄汁或沙拉醬或蛋黃醬或鮮味調味組合物或油炸食物。
包含一或多種醯胺化合物與一或多種草醯胺化合物之混合物之可食用組合物亦可為風味濃縮組合物。該等風味濃縮組合物可包含或 可不包含MSG，且可包含約10至約10,000ppm之一或多種醯胺或草醯胺化合物。該風味濃縮組合物可為液體組合物或固體組合物。
在一些實施例中，包含一或多種醯胺化合物與一或多種草醯胺化合物之混合物之可食用組合物包含具有下式之醯胺化合物： 及具有下式之草醯胺化合物：
使用式(I)化合物以製備可食用組合物
本發明之風味劑、風味改質劑、調味劑、風味增強劑、鮮味("甘味")調味劑及/或風味增強劑已應用於習知利用鮮味化合物之食物、飲料及醫學組合物中。該等組合物包括供人類及動物消耗之組合物。其包括農業動物、寵物及動物園動物消耗之食物。
一般熟習製備及銷售可食用組合物(亦即食用食物或飲料或其前驅體或風味改質劑)技術者熟知大量不同類型、亞類及種類之可食用組合物，且利用技術中所熟知及認可之術語來提及彼等可食用組合物，同時視圖製備及銷售各種彼等組合物。此項技術之該術語清單係於下文列出，且本文中特別涵蓋式(I)化合物之各種亞屬及種類可單一 或以其所有合理組合及混合物形式用於改質或增強以下所列可食用組合物之鮮味：麵包、糕點、蛋糕、包裝蛋糕/工業蛋糕、未包裝/工藝蛋糕、小甜餅、塗有巧克力之餅乾、夾心餅乾、填充餅乾、開胃餅乾及脆餅、替代麵包、早餐麥片、rte麥片、家庭早餐麥片、薄餅、牛奶什錦早餐、其他rte麥片、兒童早餐麥片、熱麥片、乳製品、乳汁、新鮮/巴氏滅菌奶、全脂新鮮/巴氏滅菌奶、半脫脂新鮮/巴氏滅菌奶、保久/uht奶、全脂保久/uht奶、半脫脂保久/uht奶、無脂保久/uht奶、山羊奶、濃縮/蒸發奶、普通濃縮/蒸發奶、調味功能化及其他濃縮奶、調味奶飲品、僅經乳製品調味之奶飲品、經果汁調味之奶飲品、豆奶、酸奶飲品、醱酵乳製飲品、咖啡奶精、奶粉、調味奶粉飲品、乳膏、乳酪、經加工乳酪、可塗敷加工之乳酪、不可塗敷加工之乳酪、未加工乳酪、可塗敷未加工乳酪、硬乳酪、包裝硬乳酪、未包裝硬乳酪、酸酪乳、普通/天然酸酪乳、調味酸酪乳、水果酸酪乳、益生菌酸酪乳、飲用酸酪乳、常規飲用酸酪乳、益生菌飲用酸酪乳、速凍點心、鮮乳酪及誇克乳酪、普通鮮乳酪及誇克乳酪、調味鮮乳酪及誇克乳酪、開胃鮮乳酪及誇克乳酪、甜味及開胃點心、水果點心、炸薯條、擠壓點心、玉米粉圓餅/玉米條、爆米花、脆餅乾、堅果、其他甜味及開胃點心、點心條、麥片條、早餐條、能量餅、水果餅、其他點心餅、膳食替代產品、減肥產品、康復飲品、即食餐、罐裝即食餐、冷凍即食餐、乾燥即食餐、速凍即食餐、晚餐混合品、冷凍披薩、速凍披薩、湯、罐裝湯、脫水湯、速食湯、速凍湯、uht湯、冷凍湯、麵食、罐裝麵食、乾麵食、速凍/新鮮麵食、麵條、普通麵條、速食麵條、杯/碗裝速食麵條、袋裝速食麵條、速凍麵條、點心麵條、罐裝食物、罐裝肉及肉製品、罐裝魚/海鮮、罐裝蔬菜、罐裝番茄、罐裝大豆、罐裝水果、罐裝即時餐、罐裝湯、罐裝麵食、其他罐裝食物、 冷凍食物、經冷凍加工之紅肉、經冷凍加工之禽肉、經冷凍加工之魚/海鮮、經冷凍加工之蔬菜、經冷凍之肉類替代品、冷凍馬鈴薯、烘焙薯條、其他烘焙馬鈴薯製品、非烘烤之冷凍馬鈴薯、冷凍烘烤品、冷凍甜點、冷凍即食餐、冷凍披薩、冷凍湯、冷凍麵條、其他冷凍食物、乾燥食物、甜點混合品、乾燥即食餐、脫水湯、速食湯、乾麵食、普通麵條、速食麵條、杯/碗裝速食麵條、袋裝速食麵條、速凍食物、經速凍加工之肉、速凍魚/海鮮產品、經速凍加工之魚、經速凍塗敷之魚、速凍煙熏魚、速凍午餐套組、速凍即食餐、速凍披薩、速凍湯、速凍/新鮮麵食、速凍麵條、油及脂肪、橄欖油、植物油及菜籽油、烹飪用脂肪、黃油、人造黃油、可塗覆油及脂肪、功能化可塗覆油及脂肪、調味醬、調味品及調味料、番茄糊及番茄濃湯、肉羹/濃縮固體湯料、濃縮固體湯料、肉汁顆粒、液體原料及底料、香草及香辛料、醱酵調味醬、以大豆為主之調味醬、麵食調味醬、濕調味醬、乾調味醬/粉末混合品、調味番茄醬、蛋黃醬、常規蛋黃醬、芥末、沙拉醬、常規沙拉醬、低脂沙拉醬、調味醋醬、醮醬、醃製品、其他調味醬、調味品及調味料、嬰兒食物、配方奶、標準配方奶、原裝配方奶、兒童配方奶、低過敏原性配方奶、精製嬰兒食物、嬰兒乾食、其他嬰兒食物、敷料、果醬及蜜餞、蜂蜜、巧克力敷料、以堅果為主之敷料及以酵母為主之敷料。
較佳地，式(I)化合物可用以改質或增強一或多種以下可食用組合物亞屬之鮮味：糖果、烘焙製品、乳製品、甜味及風味點心、點心餅、膳食替代產品、即食餐、湯、麵食、麵條、罐裝食物、冷凍食物、乾食物、速凍食物、油及脂肪、嬰兒食物或敷料或其混合物。食物組合物之更有利亞屬為下表中所列之可食用組合物：
一般而言，將產生可攝取之組合物，其含有充分量之至少一種式(I)範疇內之化合物或上文所述之其各種亞屬以產生具有所需風味或味覺特徵(諸如"鮮味"味覺特徵)之組合物。
通常將至少鮮味調節量、鮮味調節劑量之一或多種式(I)化合物或本文所述之鮮味風味劑濃縮組合物添加至可食用或醫學產品中，使得一般如人類或動物所判斷或在調配物測試之情況下，經由如本文其他處所述之程序，如至少八個人類味覺測試者小組中之絕大多數所判斷，經鮮味改質之可食用或醫學產物與在無醯胺化合物下所製備之可食用或醫學產物相比具有增加之鮮味及/或甜味。
調節或改良可食用或醫學產物或組合物之風味所需之鮮味或甜味調味劑濃度當然將視多種變數而變化，該等變數包括可攝取組合物之特定類型，存在何種鮮味化合物及其濃度及特定化合物對該等鮮味化合物之效應。如所述，式(I)化合物之顯著應用係用以調節(誘發、增強或抑制)其他天然或合成鮮味增味劑之鮮味或甜味或其他味覺特性。通常需要廣泛但亦較低之式(I)醯胺化合物之濃度範圍，亦即約0.001ppm至100ppm，或較窄之替代範圍為約0.1ppm至約10ppm，約0.01ppm至約30ppm，約0.05ppm至約15ppm，約0.1ppm至約5ppm或約0.1ppm至約3ppm。
舉例而言，可將本發明之化合物併入之食物及飲料之實例包括濕湯類、脫水及烹調食物類、飲料類、冷凍食物類、點心食物類及調料或調料摻合物。
"濕湯類"意謂濕/液體湯，無論其濃度或容器如何，包括冷凍湯。為該定義之目的，湯意謂由肉、禽肉、魚、蔬菜、穀物、水果及其他成份製備，於液體中烹飪之食物，其可包括一些或所有該等成份之可見小塊。其可為透明的(如肉湯)或稠濃的(如雜燴湯)、滑爽的、純淨的或含有小塊的、即食的、半濃縮或濃縮的且可為熱食或冷食，作為一餐之第一道菜或作為主菜或作為餐間點心(如飲料般啜飲)。湯可用作製備其他膳食組成之成份且可為肉湯(肉煮清湯)至調味醬(以乳膏或乳酪為主之湯)。
"脫水及烹調食物類"意謂：(i)烹飪輔助產品，諸如：粉末、顆粒、糊狀物、濃縮液體產品(包括濃縮肉羹，壓縮塊、錠劑或粉末或顆粒形式之肉羹及肉羹樣產品)，其可以成品或以產品、調味醬及配方混合品中之成份形式獨立出售(無論技術為何)；(ii)膳食解決方案產品，諸如：脫水及冷凍乾湯，包括脫水湯混合品、脫水即食湯、脫水即烹湯、即製菜、膳食及一次供應之小菜(包括麵食、馬鈴薯及米飯) 之脫水或周圍環境製品；及(iii)膳食修飾品，諸如：調味品、醋滷、沙拉醬、沙拉澆頭、醮醬、麵包屑、碎屑混合品、存放穩定之敷料、烤肉調味醬、液體配方混合品、濃縮物、調味醬或調味醬混合品(包括沙拉配方混合品)，其係以成品或以產品內之成份形式出售(無論脫水、液體或冷凍)。
"飲料類"意謂飲料、飲料混合品及濃縮物，包括(但不限於)酒精性及非酒精性即飲型及乾粉型飲料。
舉例而言，可將本發明之化合物併入之食物及飲料的其他實例包括碳酸及非碳酸飲料(例如果汁及蔬菜汁)、酒精性及非酒精性飲料、糖果製品(例如沙拉醬)及其他調味品、穀物及其他早餐食物、罐裝水果及水果調味醬及其類似物。
此外，可將標的化合物用於待添加至食物及飲料中之風味製劑中。在較佳情況下，組合物將包含另一種風味或味覺改質劑，諸如鮮味增味劑。
可以無數世界各地之廚師或可食用或醫學產品製造者已知之任何方式將式(I)醯胺化合物及其各種亞屬與可食用或醫學產物或其前驅體組合或應用於可食用或醫學產物或其前驅體中。舉例而言，可將式(I)之醯胺化合物溶解或分散於諸多食用上可接受液體、固體或其他載劑之一種中，諸如：中性、酸性或鹼性pH值之水、水果或蔬菜汁、醋、醋滷、啤酒、葡萄酒、天然水/脂肪乳液(諸如乳汁或濃縮奶)、食用油及酥油、脂肪酸、丙二醇之某些低分子量寡聚物、脂肪酸之甘油酯及該等疏水性物質於含水介質中之分散液或乳液，鹽(諸如氯化鈉)、蔬菜粉、溶劑(諸如乙醇)、固體食用稀釋劑(諸如蔬菜粉或麵粉)及其類似物且接著與可食用或醫學產品之前驅體組合，或直接應用於可食用或醫學產品中。
食物製劑及/風味劑應用之其他技術可用以調配本發明之化合物 以製備可食用組合物。在"乾摻合"顆粒中，將本發明之高度鮮味化合物或其固體風味濃縮組合物以固體形式與其他調味成份及/或載劑或稀釋劑簡單混合，從而有希望產生均質調味粉末。該等載劑或稀釋劑於此項技術中所熟知，諸如麥芽糊精、改質食物澱粉、各種水膠體(諸如阿拉伯膠)等或鹽或糖可單獨或組合使用。適當調配之乾摻合組合物不應使顆粒分離、分層或隔離，其可引起風味不均勻性或不一致性。
在另一實例中，固體風味劑濃縮組合物可藉由凝聚法製備，其亦可稱作流體床加工。在該方法中，將本發明之化合物或其濃縮組合物以固體顆粒形式噴塗於懸浮於控制溫度及濕度下之移動氣體管柱中的稀釋劑或載劑核心材料顆粒(諸如食用多醣、澱粉等)上。顆粒自腔室底部經由氣霧劑移動至腔室頂部係隨機的，且產生本發明化合物於核心材料上之均勻塗覆。顆粒聚結以形成多孔凝聚物。將成品自腔室移除，且通常在包裝前使其通過最終之乾燥步驟及冷卻程序。最終凝聚材料為孔隙、結晶、凝聚及/或聚合之基質。所得粗糙顆粒可誘發風味效應，諸如風味遮蔽、變化之風味釋放時間或延遲之風味釋放以降低本文所述化合物之任何"甘味滯留"及/或匹配甘味釋放以匹配時間/強度與MSG之風味釋放。
用於改質本文所述化合物之風味釋放特徵的另一技術為非熱性風味注入及複合之技術。在此技術中，加工本文所述之化合物，使得其藉由經改質之食物澱粉(通常為β環糊精)複合。本發明之鮮味化合物藉由環結構之經改質澱粉複合以改質風味釋放或特定風味傳遞之速率及程度。可使用各種方法以複合環糊精與本發明之化合物。通常使用高剪切混合器或震盪器以使本發明化合物及環糊精溶解於水溶液(通常為20-40%水)中，接著濾出所得沉澱複合物。所得糊狀物可原狀使用，或可將其乾燥及/或研磨為粉末形式。可使用習知熱氣烘箱、 噴霧乾燥器、真空乾燥器、冷凍乾燥器及/或凝聚器乾燥含水糊狀物。更頻繁採用之乾燥凝聚物之方法為在140-185℉之相對較低乾燥溫度下冷凍乾燥或真空乾燥。替代方法為以捏合應用摻合固體環糊精與風味劑分子。其形成固體水/風味劑分子水糊狀物。亦可將其使用或進一步乾燥且研磨成粉末形式。此技術可降低或增加"甘味滯留"(視消費者喜好及偏愛而定)及/或改良甘味釋放以匹配時間/強度與MSG之風味釋放，或於各種食物調配物中提供受控風味傳遞。
本發明之液體風味濃縮組合物通常係使用液體風味混合技術而製備，該技術涉及試圖使風味濃縮物"負載"儘管可能多之鮮味化合物，同時盡可能多地降低液體風味濃縮組合物中之水含量。
製造式(I)醯胺化合物
用於製備本發明化合物之起始物質，亦即式(I)醯胺化合物之各種結構亞類及種類及其合成前驅體，以及製造上述化合物之方法係於以引用的方式併入本文之美國專利公開案第US-2005-0084506-A1號及美國專利公開案第US-2006-0045953-A1號中揭示或如下所述。
合成方法
提供以下流程及實例以引導讀者，且表示製造本文所揭示醯胺化合物之各種方法。所揭示之方法僅為例示性的而非限制性的，且將為一般熟習此項技術者顯而易見，其他方法(其中許多於此項技術中已知)亦可用以製備本發明各種實施例中之醯胺化合物。該等方法特別包括基於固相之化學反應，包括組合化學反應。
醯胺通常係藉由通常在脫水劑、偶合劑及/或適當催化劑存在下，使羧酸及/或其衍生物(諸如酯、酸鹵化物等)與一級胺或二級胺縮合來製備。大量合適起始物質(諸如一級胺及二級胺及羧酸及其衍生物)可藉由文獻中已知之方法而容易地合成或易於購得。在一些情況下，用於合成特定胺或羧酸起始物質之方法係於下文中給出。
如流程1a所示，醯胺衍生物(I)可由例如在偶合試劑(諸如氫氯酸1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳化二醯亞胺)及鹼存在下使酸衍生物(II)與胺(III)偶合而製備。在方法A中，使用聚合物負載(PS)之碳化二醯亞胺。方法B使用非聚合物負載之碳化二醯亞胺。
如流程1b所示，醯胺衍生物(I)係替代地由在鹼存在下使酸鹵化物、酯或酐(IV)與胺(III)偶合而製備。
舉例而言，可製備下文所示之實例1化合物且接著藉由實例1及1-1中所示之程序純化。
在相關態樣中，本文揭示之本發明包括製備實例1之化合物的方法，亦即具有下式之2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺：
經改良之方法藉由利用許多下文將詳述之令人驚訝的發現而提供對原實驗室程序之若干改良。
該方法包含：a)使具有下式之胡椒基酸 與能夠與羧酸反應以形成醯基氯之試劑(該等試劑包括(但不限於)亞硫醯氯、草醯氯及磷醯氯)反應以形成具有下式之胡椒醯基氯： ；及 b)使步驟(a)中所形成之胡椒醯基氯與具有下式之4-庚胺反應： 以形成2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺。
步驟(a)
步驟(a)係關於由胡椒基酸形成胡椒醯基氯。胡椒基酸起始物質易於自例如以下之製造商購得：Alfa Aesar GmbH & Co.KG®；Alfa Aesar A Johnson Matthey Company®；及Alfa Aesar Johnson Matthey plc®。
步驟(a)利用能夠與羧酸反應形成醯基氯形式之活化羰基之試劑。適用於此步驟之非限制性試劑包括包含亞硫醯氯、草醯氯及磷醯氯或其混合物之試劑。
為催化醯基氯之形成，可使用小量或催化量之試劑(諸如二甲基甲醯胺)以增加反應速率及醯基氯之產率。
反應亦可在溶劑存在下進行，其非限制性實例包括選自二氯甲烷、氯仿及四氫呋喃之溶劑。
在一些實施例中，步驟(a)包含一或多個以下步驟：i)將胡椒基酸、二氯甲烷與二甲基甲醯胺合併以形成液體混雜物；ii)將混雜物冷卻至約0℃以形成冷卻之混雜物；iii)在約10℃或約10℃以下之溫度下將能夠形成醯基氯之該試劑添加至該經冷卻之混雜物中以形成反應混合物；或iv)在添加該醯基氯形成試劑後將該反應混合物加熱至回流以形成胡椒醯基氯溶液。
步驟(a)(i)係關於使用二氯甲烷作為溶劑且另外使用二甲基甲醯胺作為催化劑以形成胡椒醯基氯。
步驟(a)(ii)係關於將步驟(a)(i)中所形成之混雜物預冷卻至約0℃，之後添加醯基氯形成試劑之反應步驟。
步驟(a)(iii)係關於其中醯基氯形成試劑為亞硫醯氯且將其在約10℃或約10℃以下之溫度下添加之反覆。
步驟(a)(iv)係關於調配者亦可選擇於添加亞硫醯氯後將步驟(a)(iii)中所形成之反應混合物加熱至回流以確保完全形成胡椒醯基氯。
步驟(a)亦可為用作酸海綿之目的在如上文所述之有機鹼存在下進行。許多三級胺為適用的，且三乙胺為已發現與本發明之方法相容 之可易於購得、廉價且安全利用之有機鹼。
步驟(b)
步驟(b)係關於終產物2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺之形成且包含使步驟(a)中形成之胡椒醯基氯與4-庚胺反應。4-胺基庚烷可容易地購得。
在一些實施例中，步驟(b)包含：i)將4-庚胺、三乙胺、二氯甲烷與二甲基甲醯胺合併以形成4-庚胺之溶液；ii)在約5℃以下之溫度下將胡椒醯基氯添加至該4-庚胺溶液中以形成反應混合物；且iii)將反應混合物加溫至約20℃至約25℃之溫度以形成包含2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺之粗反應溶液。
步驟(b)(i)係關於使用二氯甲烷作為溶劑且另外使用二甲基甲醯胺作為催化劑以形成終產物。
步驟(b)(ii)係關於在約5℃以下之溫度下將胡椒醯基氯添加至步驟(b)(i)中形成之溶液中之反應步驟的一次反覆。
步驟(b)(iii)係關於調配者可使溶液加溫至例如約20℃至約25℃之溫度以確保反應完成之反覆。
然而，調配者可選擇對步驟(b)增加其他步驟，例如：iv)將步驟(b)(iii)中所獲得之粗反應溶液冷卻至約0℃至約5℃之溫度且添加水以形成兩相溶液；v)藉由移除含水相且以下列次序之以下溶液處理所得有機相來處理該兩相溶液以形成2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺之溶液：1.具有約0.1N至約2.0N之當量濃度之氫氯酸水溶液； 2.碳酸氫鈉之飽和水溶液；及3.氯化鈉之飽和水溶液；vi)移除有機相以形成粗2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺；及vii)形成粗2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺之漿料且藉由過濾而分離2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺。
此等處理步驟將視調配者之需要而定來提供分離所需產物之程序。
作為通用程序，在室溫下使一種胺與乙基草醯氯在三級胺存在下於有機溶劑(諸如二噁烷、乙腈、四氫呋喃、四氫哌喃及二甲基甲醯胺)中反應0.5-2小時。接著添加第二胺且將懸浮液於80℃下使用油浴加熱隔夜或於160℃下於微波反應器中加熱5分鐘。反應混合物可經受製備型HPLC，或含水處理且粗產物通常可藉由再結晶、急驟管柱層析或一般熟習此項技術者所熟知之其他方法容易地純化以提供純草醯胺。
為式(I)醯胺之R1基團的合適前驅體之極廣泛種類之羧酸衍生物及式(I)化合物之各種亞屬可藉由先前技術中已知之方法或容易調試方法而容易地獲得或為可購得的。詳言之，為式(II)化合物之前驅體之經取代芳基或雜芳基羧酸化合物通常為可容易地購得，或經由使用極為熟知之合成方法而獲得。類似地，為式(I)醯胺化合物之合適前驅體 之許多胺化合物可容易地購得或經由已知合成方法而獲得。然而，以下流程及/或實例中揭示用於合成R1、R2及R3基團之特定起始建構嵌段前驅體之方法。
在一些態樣中，本發明係關於合成上述草醯胺化合物及其合成前驅體之改良方法。
在一些實施例中，本文揭示之本發明係關於製備具有下式之N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺之方法：
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺為可替代麩胺酸單鈉(MSG)或顯著增強麩胺酸單鈉(MSG)之鮮味的新穎FEMA-GRAS使高強度鮮味化合物。本文揭示之方法藉由利用許多下文將詳述之令人驚訝的發現而提供對已知實驗室程序之若干改良。
在一些實施例中，經改良方法包含：a)在三級胺鹼及包含甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、硝基苯中之一或多種之溶劑或溶劑混合物或芳族溶劑存在下，使2,4-二甲氧基苄胺或其鹽與具有下式之2-氯-2-側氧基乙酸酯縮合： 以形成具有下式之2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯之溶液： 其中R為C1-C4直鏈或分支鏈烷基；及b)使步驟(a)中所形成之2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯之溶液與具有下式之2-(吡啶-2-基)乙胺反應： 以形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺。
步驟(a)
步驟(a)係關於形成具有下式之2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯： 其中R為C1-C4直鏈或分支鏈烷基。處理大規模製程之調配者將瞭解大規模分子合成需要考慮許多因素以及變數。一個重要因素為起始物質之可用性。本發明之方法利用具有下式之2-氯-2-側氧基乙酸酯： 其中R為C1-C4直鏈或分支鏈烷基。此物質可藉由一般熟習此項技 術者熟知之程序由易於獲得之起始物質來製備，該等起始物質尤其為草醯氯及相應醇類(甲醇、乙醇、第三丁醇及其類似物)。此等試劑具有其他優點：其可視需要製備或可儲存以供稍後使用。下文之實例1利用2-氯-側氧基乙酸乙酯。
2,4-二甲氧基苄胺係以鹽(例如以銨鹽，尤其為氫氯酸鹽及氫溴酸鹽)之形式便利地儲存，其(與游離胺形式相反)為具有較長存放期之氧化穩定結晶固體。此外，2,4-二甲氧基苄胺氫氯酸鹽作為起始物質可自例如Fisher Scientific®(目錄號AC17651-0050)容易地獲得。
然而，在本發明之情況下，溶劑之選擇為重要的。如一般經驗規則，反應溫度每升高十度，反應速率加倍。儘管在特定溫度範圍內，許多其他因素可能減低反應速率之實際增加，但在所有因素平等下，增加溫度有利於更快速、更完全且更具生產性之化學反應。本發明揭示令人驚訝之發現，即具有高沸點且與水不可混溶之芳族溶劑混合物可用以提供較高速率及生產率以及隨後易於藉由萃取進行產物加工。當反應之第一步驟於包含甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、硝基苯中之一或多種，尤其包含甲苯之溶劑或溶劑混合物中進行時，反應生產量增加且所得溶液可易於進行下游加工。
若調配者選擇藉由萃取分離及/或純化步驟(a)中所形成之產物，則選擇此等溶劑中之一種或溶劑混合物亦改良有機及含水相之分離。詳言之，可自廣泛範圍之供應商獲得高純度及低成本之甲苯，且其亦可用以共沸移除在任何可選乾燥步驟後可能存留之任何水。
儘管2,4-二甲氧基苄胺可以游離鹼形式使用，但步驟(a)可為若干目的而在有機鹼存在下進行，尤其用以使2,4-二甲氧基苄胺自其氫氯酸鹽釋放或用作反應中所形成之任何酸的海綿。能夠協調所釋放酸之任何非反應性三級有機鹼均為可接受的。三烷胺、三烷氧基胺或雜芳族胺尤其合適。三烷胺之非限制性實例包括三乙胺、二異丙基乙胺及 甲基二異丙胺。三烷氧基胺之非限制性實例包括三乙醇胺。雜芳族胺之非限制性實例包括吡啶及二甲基吡啶。其他非親核性胺，尤其1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯亦適用於本發明之方法。三乙胺為已發現與本發明之方法相容之可易於購得、廉價且安全利用之有機鹼。
在一實施例中，製備N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺之方法，步驟(a)包含：a)使2,4-二甲氧基苄胺或其鹽與2-氯-2-側氧基乙酸乙酯在三乙胺及甲苯存在下反應，該步驟具有一或多個其他步驟：i)將2,4-二甲氧基苄胺或其銨鹽、三乙胺與甲苯合併以形成混雜物；ii)將該混雜物冷卻至約0℃以形成冷卻混雜物；iii)向該冷卻混雜物中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯，同時將該混雜物之溫度維持在約10℃或約10℃以下以形成反應溶液；及iv)使該反應溶液加溫至約20℃至約27℃以形成不純之2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。
步驟(a)(i)係關於使用甲苯作為溶劑且使用三乙胺以用作移除所形成HCl之來源，以及係關於在使用銨鹽作為起始物質時釋放2,4-二甲氧基苄基游離胺。
步驟(a)(ii)係關於將所形成之混雜物冷卻至約0℃，隨後添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯之反應步驟的一次反覆，在此反覆中，如步驟(a)(iii)中所述在約10℃或約10℃以下之溫度下添加。
步驟(a)(iv)係關於使包含不純2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯及任何未反應起始物質之反應溶液加溫至約20℃至約27℃以確保反應完成之該反覆的最終步驟。
在步驟(a)之其他反覆中，此步驟亦可包含一或多個以下額外步 驟：v)將氫氯酸水溶液添加至2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯溶液中以形成包含該2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯之有機液相及含水相；vi)乾燥包含2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯之該有機液相以形成該2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯之無水溶液。
該萃取程序可用以移除第一反應步驟(a)中所形成之任何水可溶性雜質或鹽。
若需要或必要，可將中間物於反應前完全純化，調配者亦可選擇在步驟(a)中增加以下程序：vii)自2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯於甲苯中之該無水溶液移除甲苯以形成固體2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯；及x)純化該固體2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。
調配者將辨識增加此等步驟將向本方法之使用者提供多種選擇，其中一者為純化中間物2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯。此選擇尤為重要，因為本方法之終產物為在一些態樣中期望用於人類所消耗之食品的增味劑。因此，最終步驟可能必需在不同於進行步驟(a)之設施的設施中進行。具有純形式之中間物使得調配者可於第二設施中或於隔離反應器中完成本發明之方法。
步驟(b)
步驟(b)係關於終產物N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺之形成，其包含使步驟(a)中所形成之2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯與具有下式之2-(吡啶-2-基)乙胺反應：
此外，若調配者需要，則此步驟可利用前述溶劑，例如甲苯。終產物形成步驟之選擇再次利用以下事實：2-(2-胺基乙基)吡啶可例如自ABCR GmbH & Co.KG,Chemos GmbH,Connect Marketing GmbH及Rich Fine Chemicals Co.,Ltd購得。
在製備N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺之方法之其他實施例中，以下步驟(b)包含以下一或多個步驟：i)將2-(2-胺基乙基)吡啶混合至步驟(a)之溶液中以形成反應溶液，及ii)加熱該反應溶液以形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺。
步驟(b)(i)利用步驟(a)中所獲得之溶液，而不進行任何可選處理步驟。
步驟(b)(ii)向調配者提供進行反應之溫度範圍選擇，例如使溶液於在步驟(a)中用作溶劑之高沸點溶劑甲苯中回流，藉此增加反應生產量。
因此，在步驟(b)之一些實施例中，此步驟亦可包含以下步驟：iii)冷卻反應溶液以形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺之經冷卻溶液；iv)藉由添加二烷醚而由該經冷卻溶液固化該N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺；及v)收集該固體N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺。
然而，利用何種構件來分離終產物係調配者之選擇。舉例而 言，可促進產率及/或純度改良之其他額外步驟包括：vi)以己烷處理步驟(b)(vi)中所獲得之固體N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺以形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺漿料；及vii)自該漿料收集該N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺以形成經純化之N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺。
在另一態樣中，本發明係關於製備N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺之方法，其包含：a)將具有下式之2,4-二甲氧基苄胺或其銨鹽： 溶解於三乙胺及甲苯中以形成混雜物；b)在約10℃或約10℃以下之溫度下向步驟(a)中所形成之該混雜物中添加具有下式之2-氯-2-側氧基乙酸乙酯： 以形成具有下式之2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯：；及 c)使步驟(b)中所形成之該2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯與具有下式之2-(吡啶-2-基)乙胺反應： 以形成反應溶液且隨後加熱該反應溶液以形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺；及d)視情況，藉由以下步驟分離步驟(c)之產物：i)將回流溶液冷卻至約25℃至約35℃之溫度以形成N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺之經冷卻溶液；ii)藉由添加甲基第三丁基醚由該經冷卻溶液沉澱該N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺；及iii)收集該N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺。
本文所揭示之其他草醯胺化合物可藉由類似於上文所揭示之彼等方法之方法來製備。
本文所揭示之其他改良合成方法係關於製備起始物質之改良方法。
舉例而言，本發明之一些態樣係關於藉由下文所示之反應序列製備2-甲氧基-4-甲基-苄胺或其鹽之改良方法：如以下圖示所說明包含：a)以甲基化劑使2-羥基-4-甲基-苄醯胺甲基化以提供2-甲氧基-4-甲基-苄醯胺；及b)以氫化物還原劑還原2-甲氧基-4-甲基-苄醯胺以提供2-甲氧基-4- 甲基-苄胺或其鹽：
在生產草醯胺化合物前驅體之該等方法中，甲基化劑可包括一般熟習此項技術者所熟知之各種試劑，諸如甲基鹵化物、硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯及其類似物。類似地，將醯胺之羰基選擇性地還原為胺之各種氫化物還原劑(諸如氫化鋁鋰、氫化鋰二異丁基鋁、三第三丁醇鋰氫化鋁或氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁或類似硼氫化物試劑)於此項技術中為眾所熟知的。參見例如實例30-1。
類似地，如製備2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺或其鹽之方法所例示，本發明亦係關於產生草醯胺化合物之其他前驅體的方法，其包含：a)以強鹼處理乙腈以自其移除氫離子，b)使2-溴-5-甲基吡啶與經鹼處理之乙腈縮合以提供2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈；及c)還原2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈之腈基以提供2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺或其鹽。
此方法係於下文說明：
在該等方法中，可以極強鹼(諸如烷基或芳基鋰試劑或二烷基胺之鋰鹽)移除乙腈中之一個氫以產生乙腈之高親核性有機金屬鹽，該 有機金屬鹽可自諸如2-溴-5-甲基吡啶之芳基鹵化物容易地置換鹵素以合成2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈，其可藉由各種已知之化學計量氫化物還原劑，或藉由催化氫化而還原為相應之2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺。 用於該等催化氫化之熟知催化劑為阮尼鎳(Raney nickel)。
最後，最終草醯胺化合物可藉由連續縮合草醯胺前驅體(諸如上文所例示之彼等前驅體)來合成。舉例而言，以"一鍋"程序，諸如以下實例30-1中所詳述者。
製備N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺之該"一鍋"法包含：a)使2-甲氧基-4-甲基苄胺與2-氯-側氧基乙酸酯反應以提供N-(2-甲氧基-4-甲基-苄基)-草胺酸乙酯；及b)使N-(2-甲氧基-4-甲基-苄基)-草胺酸乙酯與2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺反應以提供N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺。
"一鍋"法之兩個步驟通常係於單一溶劑(諸如乙腈)及有機或無機弱鹼(諸如三乙胺)中進行。然而，申請者已出乎意料地發現如實例30-2所說明，藉由在兩個步驟之間採用分離及純化程序有時可顯著地改良產率。
最後，申請者已發現許多本發明之醯胺及/或草醯胺化合物大體上不溶於高度非極性介質(諸如烴、脂肪或油)中，但通常可藉由將化 合物溶解於庚烷與乙酸乙酯之混合物中且加熱，接著冷卻該溶液而有利地再結晶至高純度水平。詳言之，如實例30-2中所詳述，本發明係關於使N-(庚烷-4-基)-苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺結晶之方法，其包含：c)在高溫下將包含N-(庚烷-4-基)-苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺之組合物溶解於乙酸乙酯及庚烷中以形成溶液；及d)冷卻該溶液，藉以形成包含N-(庚烷-4-基)-苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺之固體。
在該等純化方法之許多實施例中，在無水氮氣氛下進行結晶且在約40℃至約60℃之溫度下進行溶解步驟，接著將所得溶液冷卻至約0℃至約30℃之溫度，接著將所得固體晶體分離且乾燥以產生可為大於99%純的N-(庚烷-4-基)-苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺之無水產物。
量測本發明化合物之生物活性
基於細胞之技術及檢定，諸如彼等於WO 02/064631及WO 03/001876及美國專利公開案US 2003-0232407 A1中所揭示者均用以初始篩檢廣泛不同類型之化合物對於已於適當細胞株中表現之T1R1/T1R3"鮮味"味覺受體或T1R2/T1R3"甜味"味覺受體的促效或拮抗活性。一旦獲得該等細胞株中醯胺化合物之初始"採樣數"，則將相同檢定以及特定基於細胞及/或受體之檢定用作量測式(I)化合物增強MSG鮮味或已知甜味劑(諸如蔗糖、果糖)之甜味之能力的分析工具，且用以提供引導合成及測試醯胺化合物之結構變異體以及臨時人類味覺測試高度關注之化合物之互動方法的經驗性資料，從而設計、測試且識別具有增加且最佳水平之所需生物活性的化合物之種類及亞屬。
本發明之許多實施例係關於識別特定化合物及單獨或與活化hT1R1/hT1R3之另一種化合物(例如MSG)組合調節(增加或減 低)T1R1/T1R3(較佳為hT1R1/hT1R3)鮮味味覺受體(甘味受體)活性之式(I)醯胺化合物的類型。詳言之，在許多實施例中，本發明係關於於活體外及/或活體內調節hT1R1/hT1R3(人類甘味受體)活性之式(I)醯胺。在另一態樣中，本發明係關於在添加至可食用或醫學產物或組合物中時，單獨或與另一種化合物或風味劑組合調節人類鮮味(甘味)感覺之化合物。
在本發明之一些實施例中，已極出乎意料地發現，至少一些式(I)之醯胺化合物可在添加至可食用或醫學產物或組合物中時，單獨或與另一種化合物或風味劑組合物組合調節人類甘味感覺。
活體外hT1R1/hT1R3甘味味覺受體活化檢定
為識別新穎鮮味調味劑及增強劑(包括具有鮮味促效劑及增強劑活性(雙重活性)之化合物)，於包括化合物劑量反應及增強檢定之一級檢定及二級檢定中篩檢式(I)化合物。在調節甘味之潛在能力之一級檢定中，識別自身可為鮮味調味劑或MSG風味增強劑之式(I)醯胺化合物且以最大MSG強度百分比(%)給出對其活性之分值。在化合物劑量反應中，計算EC50以反映化合物作為鮮味促效劑或增強劑之效能。
使用在誘導性啟動子下穩定表現Gα15及hT1R1/hT1R3(參見WO 03/001876 A2)之HEK293細胞株衍生物(參見例如Chandrashekar等人，Cell(2000)100：703-711)以識別具有鮮味味覺特性之化合物。
基於對hT1R1/hT1R3-HEK293-Gα15細胞株之活性來初始選擇此文獻中所涵蓋之化合物。於FLIPR工具(螢光強度盤讀取器(Fluorometric Intensity Plate Reader)，Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上使用自動螢光成像檢定(稱為FLIPR檢定)來測定活性。將來自一個純系(稱為純系I-17)之細胞接種於以GlutaMAX(Invitrogen,Carlsbad,CA)、10%經透析胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、每毫升100單位之盤尼西林G(Penicillin G)、100μg/ml鏈黴素(Invitrogen,Carlsbad, CA)及60pM美服培酮(mifepristone)補充(以誘發hT1R1/hT1R3之表現)之含有杜貝科氏經改質伊格氏培養基(DMEM)之培養基中的384孔培養盤(每孔大約48,000個細胞)中(參見WO 03/001876 A2)。使I-17細胞在37℃下生長48小時。接著在室溫下使I-17細胞負載以於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(D-PBS)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中之4μM鈣染料Fluo-3AM(Molecular Probes,Eugene,OR)歷時1.5小時。以25μl D-PBS置換後，於FLIPR工具中且於室溫下藉由添加以對應於所需最終含量兩倍濃度之不同刺激物補充之25μl D-PBS來進行刺激。藉由在將刺激前所量測之基底螢光強度標準化後測定最大螢光增加(使用480nm激發及535nm發射)來定量受體活性。
對於劑量反應分析而言，刺激物係以1.5nM至30μM範圍內之10個不同濃度以雙份存在。將活性標準化為以60mM麩胺酸單鈉(其為引起最大受體反應之濃度)獲得之反應。使用非線性回歸演算法測定EC50(引起50%受體活化之化合物濃度)，其中允許坡度、底部漸近線及頂部漸近線變化。當使用市售之非線性回歸分析軟體，諸如GraphPad PRISM(San Diego,California)分析劑量反應資料時，獲得相同結果。
為測定hT1R1/hT1R3之細胞反應與不同刺激物之相關性，使所選擇之化合物經受關於I-17細胞之類似分析，該等I-17細胞尚未經美服培酮誘發受體表現(稱為未經誘發之I-17細胞)。未經誘發之I-17細胞在FLIPR檢定中不展示任何對麩胺酸單鈉或其他鮮味味覺物質之功能反應。化合物係以10μM或用於劑量反應分析之最大刺激之三倍呈現於未經誘發甘味之細胞。此文獻中涵蓋之化合物在將未經誘發甘味之細胞用於FLIPR檢定中時不展示任何功能反應。
在本發明之一些態樣中，低於約10mM之EC50表示誘發T1R1/T1R3活性之化合物，且認為其為鮮味促效劑。較佳地，鮮味促 效劑將具有小於約1mM之EC50值；且更佳將具有小於約20μM、15μM、10μM、5μM、3μM、2μM、1μM、0.8μM或0.5μM之EC50值。
在甘味味覺增強活性檢定實驗中，產生對於本發明之醯胺化合物增強已在測試溶液中之鮮味風味劑(通常為MSG)之有效程度之"EC50比率"量測。在包含單獨之MSG之溶液中進行一系列劑量反應量測，接著同時以MSG組合預定量之式(I)候選化合物進行第二劑量反應。
在此檢定中，在固定濃度之測試化合物存在或不存在下以雙份呈現增加濃度之麩胺酸單鈉(12μM至81mM之範圍內)。所測試之典型化合物濃度為30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM及0.03μM。式(I)化合物增強受體之相對功效係藉由計算麩胺酸單鈉EC50之移位量值來測定。增強係定義為對應於在測試化合物不存在下所測定之麩胺酸單鈉之EC50除以在測試化合物存在下所測定之麩胺酸單鈉之EC50的比率(EC50R)。認為展現EC50R>2.0之化合物為增強劑。
換言之，與MSG相比之"EC50比率"係基於以下定義來計算：EC50比率對MSG=EC50(MSG)/EC50(MSG+[化合物])其中"[化合物]"係指用以引起(或增強或增加)MSG劑量反應之式(I)化合物之濃度。
應注意，所量測之EC50比率在一定程度上可取決於化合物自身之濃度。較佳鮮味增強劑於所用化合物之較低濃度下將具有高EC50比率對MSG。較佳地，量測甘味增強之EC50比率實驗係於約10μM至約0.1μM，或較佳於1.0μM或3.0μM之式(I)化合物濃度下進行。
大於1之EC50比率表示調節(增加)hT1R1/hT1R3活性之化合物且為鮮味增強劑。更佳地，式(I)之鮮味增強劑化合物將具有至少1.2、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、8.0或10.0或甚至更高之EC50比率值。
在一態樣中，特定化合物之鮮味調節程度係基於其於活體外對T1R1/T1R3之MSG活化效應來評定。預期類似檢定可使用已知活化T1R1/T1R3受體之其他化合物來設計。
基於根據上式評估之其EC50比率展示調節hT1R1/hT1R3之特定化合物或通用類型之化合物係於本發明之實施方式、實例及申請專利範圍中識別。
用於式(I)之甘味/鮮味化合物之人類味覺測試的程序係於下文中報導。
實例
給出以下實例以說明本發明之各種例示性實施例且不意欲以任何方式限制本發明。
為此文獻之目的，於以下實例中個別揭示之化合物可簡略地以實例號提及。舉例而言，如以下即刻展示，實例1揭示特定化合物(N-(庚烷-4-基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺)之合成及其生物有效性之實驗檢定結果，該化合物係且可於本文中簡略地稱為化合物1。
實例1 N-(庚烷-4-基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
在0℃下向庚烷-4-胺(8.06mL，54mmol)於三乙胺(15.3mL,108mmol)及二氯甲烷(135mL)中之溶液中逐滴添加苯幷[1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基氯化物(10g,54mmol)溶解於二氯甲烷(135mL)中之溶 液。將反應混合物攪拌1h。於減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc中。將有機層以1N HCl水溶液、1N NaOH水溶液、水、鹽水連續洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。將殘餘物於EtOAc及己烷中再結晶以提供6.9g呈白色固體狀之N-(庚烷-4-基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(48.3%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.92(t,6H),1.38(m,6H),1.53(m,2H),4.11(m,1H),5.63(m,1H),6.01(s,2H),7.98(d,1H),7.27(s,d,2H)。MS(M+H,264)。
化合物具有0.2μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50，且當以0.03μM存在時，該化合物以6.92之EC50比率增強麩胺酸單鈉之有效性。
實例1-1 N-(庚烷-4-基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺之改良製備及純化：
在清潔通風櫥中，將裝配有機械攪拌組合、加料漏斗、具有顯示器之熱電偶、氣氮入口及乾燥管之3頸圓底燒瓶置於冷卻浴中。亦將燒瓶以氮氣氛毯覆。於氮蒙氣下向燒瓶中添加674g 4-庚胺(1當量，5.85莫耳)。接著向燒瓶中添加THF(3.37L)且攪拌反應混合物。其次在氮蒙氣下向反應混合物中添加三乙胺(1184g,2當量，11.7莫耳)且使反應混合物冷卻至-5℃至0℃之內部溫度。
在聚乙烯桶中，將向日葵基氯(1080g,5.85莫耳)溶解於THF(3.37L)中且在氮毯覆下儲存。將此溶液轉移至3頸燒瓶上之加料漏斗中。 將溶液經1-2小時逐份添加至反應混合物中，若需要則使用外部冷卻使反應混合物之內部溫度保持在10℃以下。在饋料之間保持THF中之向日葵基氯以氮覆蓋及毯覆。添加完成後，將反應混合物加熱至20℃至25℃，且再攪拌30分鐘。以HPLC監控反應。當反應完成時(剩餘<1.0%之向日葵基氯)，歷時10分鐘伴隨快速攪拌添加甲基-第三丁基醚(6.73L)。將所得混合物轉移至分液漏斗中且以1N HCl(1.7L)洗滌。將有機層以1N NaOH(1.7L)、水(3.37L)及鹽水(1.7L)洗滌且以100g硫酸鎂乾燥。將反應混合物經由布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾且在真空下濃縮，其中水浴溫度為35℃至45℃。伴隨攪拌向粗固體中添加庚烷(1.76L)以形成稠漿料。將漿料經由布赫納漏斗過濾且以庚烷(0.88L)洗滌一次。將固體轉移至清潔乾燥塔盤中且在40℃至45℃下真空乾燥直至獲得恆定重量。
將裝配有機械攪拌組合、冷凝器、具有顯示器之熱電偶、氣氮入口及乾燥管之3頸圓底燒瓶置於加熱套中。將燒瓶以氮氣氛毯覆且在氮蒙氣下添加粗N-(庚烷-4-基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺(1484g)。亦添加乙酸乙酯(3.72L)。將反應混合物加熱至50℃至55℃之內部溫度。獲得透明溶液。將溶液經由於濾紙頂部使用玻璃纖維過濾器之布赫納漏斗熱過濾。使3頸圓底燒瓶裝配以機械攪拌組合、加料漏斗、具有顯示器之熱電偶、氣氮入口及乾燥管且將其置於加熱套中。使燒瓶以氮氣氛毯覆且將濾液轉移至燒瓶中且攪拌。將反應混合物加熱至40℃至50℃之內部溫度。最少經30分鐘以穩定流添加庚烷(9.02L，經由使用濾紙之布赫納漏斗過濾)，同時使內部溫度維持在40℃至50℃。添加完成後，使反應混合物冷卻至0℃至5℃，且保持於此溫度下1小時。將溶液經由使用聚丙烯濾墊之布赫納漏斗過濾且以冷庚烷(1.13L，經由使用濾紙之布赫納漏斗過濾且冷卻至0℃)洗滌。將固體轉移至清潔乾燥塔盤中且在40℃至45℃下真空乾燥最少14 小時直至獲得恆定重量。此實驗方案提供1276g總產率為86%之純度大於99.9%(如由HPLC測定)之N-(庚烷-4-基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺。
實例1-3
於氮毯覆下向裝配有電磁攪拌器、加料漏斗、熱電偶、乾燥管及冷卻浴之500mL 3頸燒瓶中饋入胡椒基酸(25g,150mmol)、CH2Cl2(200mL)及DMF(2.5mL)。將所得混合物冷卻至0℃且經大約10分鐘添加亞硫醯氯(18.8g,158mmol)。當添加完成時，經大約1小時將溶液加熱至回流。將反應冷卻至0℃且固持直至隨後使用。
於氮毯覆下向裝配有電磁攪拌器、加料漏斗、熱電偶、乾燥管及冷卻浴之1L 3頸燒瓶中饋入4-庚胺(17.3g,150mmol)、三乙胺(30.5g,301mmol)、CH2Cl2(125mL)及DMF(2.5mL)。使溶液冷卻至0℃，且經大約1小時逐滴添加醯基氯之冷溶液，同時使溫度維持在10℃以下。當添加完成時，添加水(100mL)同時使溫度保持在約20℃以下。接著將反應燒瓶之內容物轉移至分液漏斗中且將有機層以1N HCl(水溶液)(2×40mL)、水(40mL)、1N NaOH(水溶液)(40mL)、水(40mL)、接著以NaCl(飽和，水溶液)(40mL)萃取。將有機相經MgSO4乾燥，過濾且濃縮以降低體積，隨後添加庚烷(100mL)且於減壓下將溶液濃縮至乾燥。以庚烷(150mL)處理所得粗產物，且藉由過濾收集所得固體，以庚烷(50mL)洗滌，接著於真空下乾燥以提供所需產物。產率為37.4g(94.4%)。
實例2 N-(2-甲基庚烷-4-基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
以類似於實例1之方式，使用苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基氯及2-甲基庚烷-4-胺(實例2a)製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.93(m,9H)；1.38(m,5H)；1.53(m,1H)；1.66(m,1H)；4.21(m,1H)；5.61(d,1H)；6.01(s,2H)；6.82(d,1H)；7.26(m,2H)。MS(278,M+H)。
a. 2-甲基庚烷-4-胺之製備：
向2-甲基庚-4-酮(4.24g,33.07mmol)於甲醇(60mL)中之溶液中添加乙酸銨(25.50g,330.71mmol)及氰基硼氫化鈉(2.08g,33.07mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌約24小時。於減壓下移除溶劑且將殘餘物以水稀釋且以15% NaOH水溶液鹼化且以醚萃取。將萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以得到3.3g 2-甲基庚烷-4-胺(77%)。MS(M+H,130)。
化合物具有0.22μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例3 N-(2-甲基己烷-3-基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
以類似於實例1之方式，使用苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基 氯及2-甲基己烷-3-胺(實例3a)製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.93(m,9H)；1.37(m,3H)；1.56(m,1H)；1.83(m,1H)；4.01(m,1H)；5.67(d,1H)；6.02(s,2H)；6.82(d,1H)；7.28(m,2H)。MS(M+H,264)。
a.使用與實例2a中所述之相同程序，由2-甲基己-3-酮起始來製備2-甲基己烷-3-胺。產率：40%。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.86(d,3H)；0.91(m,6H)；1.20-1.29(m,2H)；1.38-1.47(m,2H)；1.47(s,2H)；1.58(m,1H)；2.51(m,1H)。MS(M+H,116)。
化合物具有0.61μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例4 N-(2,3-二甲基環己基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
將2,3-二甲基環己胺(20μmol)及苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸(1.1當量)各自溶解於乙腈/二氯甲烷(200μL，2：1)中。將PS-碳化二醯亞胺樹脂(2當量)負載於1.2mL 96孔Greiner培養盤中，隨後添加胺及酸溶液。將羥基苯幷三唑(1.1當量)溶解於DMF(100mL)中且添加至反應孔中。將反應於室溫下震盪隔夜。反應一旦完成，即將PS-參胺樹脂(1.5當量)添加至反應混合物中且使溶液於室溫下震盪隔夜。將乙腈(200mL)添加至反應孔中，且將頂部透明溶液轉移至新培養盤中。蒸發溶液以得到N-(2,3-二甲基環己基)苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺。MS(M+H,276.20)。
化合物具有0.45μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50，且當以1μM存在時，該化合物以8.4之EC50比率增強麩胺酸單鈉之有效性。
實例5 (R)-2-(苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-甲醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯
以類似於實例1之方式，使用苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-羰基氯及氫氯酸D-白胺酸甲酯製備。產率：83%。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.98(m,6H)；1.63-1.67(m,1H)；1.71-1.76(m,2H)；3.76(s,3H)；4.83(m,1H)；6.03(s,2H)；6.38(d,1H)；6.83(d,1H)；7.32(s,1H)；7.33(d,1H)。MS(M+H,294)。熔點：89-90℃。
化合物具有0.34μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50，且當以0.1μM存在時，該化合物以4.9之EC50比率增強麩胺酸單鈉之有效性。
實例6 (R)-2-(苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-6-甲醯胺基)-3-甲基丁酸甲酯
以類似於實例4之方式，使用苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸及(R)-2-胺基-3-甲基丁酸甲酯製備。產率：50%。MS(M+H；280.1)。 化合物具有1.16μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例7 N-(己烷-3-基)-4-甲氧基-3-甲基苄醯胺
以類似於實例4之方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸及己烷-3-胺(實例28a)製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.94(m,6H)；1.41(m,4H)；1.46(m,1H)；1.64(m,1H)；2.24(s,3H)；3.87(s,3H)；4.08(m,1H)；5.69(d,1H)；6.83(d,1H)；7.54(s,1H)；7.62(d,1H)。MS(M+H,250)。
化合物具有0.12μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例8 N-(庚烷-4-基)-6-甲基苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
以類似於實例4之方式，使用6-甲基苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸及庚烷-4-胺製備。MS(M+H,278.67)。
化合物具有0.11μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘 味受體活化之EC50。
實例9 N-(庚烷-4-基)-2-甲基苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
將N-(庚烷-4-基)-3,4-二羥基苄醯胺(實例18a)(0.5mmol)溶解於甲苯(1.6mL)中。將單水合對甲苯磺酸(0.3當量)添加至反應中，隨後添加乙醛(2當量)。使用微波(180℃，300W)進行反應且進行10分鐘。蒸發溶劑。將殘餘物溶解於甲醇(1ML)中且藉由HPLC純化。產率20%，MS(M+H 278.10)。
a.以類似於實例4之方式，使用3,4-二羥基苯甲酸及庚烷-4-胺製備N-(庚烷-4-基)-3,4-二羥基苄醯胺。產率：25%。MS(M+H,252.1)。
化合物具有0.1μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50，且當以0.03μM存在時，該化合物以3.68之EC50比率增強麩胺酸單鈉之有效性。
實例10 N-(庚烷-4-基)-2,2-二甲基苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
以類似於實例4之方式，使用2,2-二甲基苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸鈉及4-庚胺(實例10a)製備。產率：30%。1H NMR：0.92(t,6H,J=7.2Hz),1.42(m,6H),1.53(m,2H),1.68(s,6H),4.12(m,1H),5.61(d,1H,J=8.9Hz),6.72(d,1H,J=8Hz),7.16(d,1H,J=1.5Hz),7.22(dd,1H,J=1.5Hz,J=17Hz)。MS(M+H,292)。
a. 2,2-二甲基苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸鈉及4-庚胺：
在室溫下，將2,2-二甲基苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸乙酯(實例10b)(461mg,2.08mmol)於二噁烷(16mL)及1.0N NaOH水溶液(4.16mL)中攪拌20小時。於減壓下移除溶劑以提供所需產物(449mg)。(M-H,193)。
b. 2,2-二甲基苯幷[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸乙酯：
將3,4-二羥基苯甲酸乙酯(910.9mg,5mmol)與2,2-二甲氧基丙烷(1.23mL，10mmol)及催化量之對甲苯磺酸於甲苯中合併。使用迪恩-斯達克(Dean-Stark)阱將混合物加熱至回流歷時20小時。於減壓下移除溶劑後，將粗產物溶解於乙酸乙酯中且以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水連續洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。藉由使用己烷：乙酸乙酯90：10至75：25梯度之矽膠層析純化提供白色粉末(539.1mg,49%)。1H NMR(CDCl3)：1.36(t,3H,J=7.2Hz),1.69(s,6H),4.32(q,2H,J=7.1Hz,J=14.2Hz),6.74(d,1H,d,J=8.2Hz),7.38(d,1h,J=1.7Hz),7.61(dd,1H,J=1.8Hz,J=8.3Hz)。
化合物具有2.7μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例11 2,3-二氫-苯幷[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸(1-丙基-丁基)-醯胺
以類似於實例4之方式，使用2,3-二氫-苯幷[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸及庚烷-4-胺製備。MS(M+H,278.2)。
化合物具有0.49μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例12 (R)-4-氯-2-(5-甲基苯幷呋喃-2-甲醯胺基)戊酸甲酯之製備
以類似於實例4之方式，使用5-氯苯幷呋喃-2-甲酸及D-白胺酸甲酯製備。MS(M+H,324)。
化合物具有0.82μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例13 N-(庚烷-4-基)苯幷[b]噻吩-2-甲醯胺
以類似於實例4之方式，使用苯幷[b]噻吩-2-甲酸及4-庚胺製備。MS(M+H,276)。
化合物具有0.21μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例14
4-甲基-3-甲基硫基-N-(1-丙基丁基)苄醯胺
以類似於實例4之方式，使用4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸(實例14a)及4-庚胺製備。產率：50%。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.93(t,6H,J=7.2Hz),1.40-1.41(m,8H),2.35(s,3H),2.51(s,1H),4.15(m,1H),5.75(d,1H,J=8.5Hz),7.15(d,1H,J=7.8Hz),7.31(d,1H,J=7.8Hz),7.65(d,1H,J=1.5Hz)。MS(M+H,280)。
a. 4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸：將3-胺基-4-甲基苯甲酸懸浮於冰水(55mL)中且緩慢添加濃HCl(8.56mL)。經15分鐘時期向懸浮液中添加亞硝酸鈉之水溶液(5.5mL中2.4g)且將混合物再攪拌15分鐘。接著逐滴添加乙酸鈉水溶液(18mL中9.31g)。使反應進行45min。獲得深橘黃色沉澱物。濾出沉澱物且以小份冰冷水洗滌。將固體與黃原酸鉀(11.93g)及碳酸鉀(8.22g)於250mL水中之溶液合併。將反應容器置於70℃之預熱油浴中且將混合物攪拌25分鐘。自浴中取出微紅色溶液且攪拌15分鐘或直至溫度達至30℃。添加氫氧化鈉(0.782g)且攪拌以使其溶解。添加硫酸二甲酯(5.70mL)。將混合物於室溫下攪拌1小時，接著簡單回流。於減壓下移除溶劑產生橘黃色固體。將固體以2.0N之H2SO4溶液處理且以EtOAc萃取。將萃取物以水洗滌，接著經無水MgSO4乾燥。將溶劑於減壓下移除以得到微紅色粗固體。將固體 吸附於矽膠上且以管柱層析(梯度：己烷中5至50%乙酸乙酯)純化以得到呈淺黃色粉末狀之4-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸(2g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 2.39(s,3H),2.54(s,3H),7.24(d,1H,J=7.8Hz),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.86(d,1H,J=1.5Hz)。
化合物具有0.21μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例15 4-甲氧基-3-甲基-N-(2-甲基庚烷-4-基)苄醯胺
以類似於實例4中所述之方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸及2-甲基-4-庚胺(實例2a)製備。產率：45%。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.93(m,9H)；1.39(m,5H)；1.53(m,1H)；1.67(m,1H)；2.24(s,3H)；3.86(s,3H)；4.23(m,1H)；5.64(d,1H)；6.82(d,1H)；7.54(s,1H)；7.61(d,1H)。MS(278,M+H)。
化合物具有0.1μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例16 (R)-2-(3-氯-4-甲氧基苄醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯
以類似於實例4之方式，使用3-氯-4-甲氧基苯甲酸及氫氯酸D-白胺酸甲酯製備。MS(M+H,314.10)。
化合物具有0.08μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50，且當以0.01μM存在時，該化合物以13.18之EC50比率增強麩胺酸單鈉之有效性。
實例17 3,4-二甲氧基-N-(1-丙基-丁基)-苄醯胺
以類似於實例4之方式，使用3,4-二甲氧基苯甲酸及庚烷-4-胺製備。MS(M+H,279.37)。
化合物具有0.36μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例18 (R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊烷-2-基)-3,4-二甲基苄醯胺
向(R)-N-(1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)-3,4-二甲基苄醯胺(1.59g,6.39mmol)(實例18a)於無水DMF(20mL)中之溶液中添加粉末狀NaOH(281mg,7mmol)且將溶液於0℃下攪拌2小時。經1小時之時期將碘甲烷(1當量，6.39mmol)逐滴添加至DMF(10ml)中。使溫度保持於0℃且將混合物攪拌1小時。藉由添加300ml水中止反應。將含水層以二氯甲烷萃取，經MgSO4乾燥且蒸發。將殘餘物藉由矽膠急驟層析(甲苯-乙酸乙酯；5-20%梯度)純化以得到1.23g(R)-N-(1-甲氧基-4-甲基戊烷-2-基)-3,4-二甲基苄醯胺(73%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.94-0.97(t,6H),1.41-1.47(M,1H),1.54-1.60(m,1H),1.64-1.68(m,1H), 2.29(d,6H),3.36(s,3H),3.45-3.50(m,2H),4.34-4.39(m,1H),6.23-6.25(d,1H),7.16-7.17(d,1H),7.47-7.49(dd,1H),7.56(s,1H)。MS(M+H,264.3)。
a.以類似於實例4中所述之方式，使用3,4-二甲基苯甲酸以及(R)-胺基白胺醇製備(R)-N-(1-羥基-4-甲基戊烷-2-基)-3,4-二甲基苄醯胺。產率：75%。MS(M+H,250.3)。
化合物具有0.2μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例19 (R)-2-(2,3-二甲基呋喃-5-甲醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯
以類似於實例4之方式，使用4,5-二甲基-呋喃-2-甲酸及D-白胺酸甲酯製備。產率：27%。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.96(t,6H),1.66(m,3H),1.96(s,3H),2.26(s,3H),3.75(s,3H),4.78(m,1H),6.51(d,1H),6.89(s,1H)。MS(M+H,268)。
化合物具有0.59μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例20 (R)-2-(2,6-二甲氧基異煙鹼醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯
以類似於實例4之方式，使用2,6-二甲氧基-異煙鹼酸及D-白胺酸甲酯製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 0.92(d,3H,J=7.27Hz),0.93 (d,3H,J=7.26Hz),1.41-1.58(m,8H),3.95(s,3H),4.08(s,3H),4.15(m,1H),6.43(d,1H,J=8.32Hz),7.47(m，寬，1H),8.41(d,1H,J=8.34Hz)。MS(M+H；311)。
化合物具有1.91μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例21 (S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)-4-甲氧基-3-甲基苄醯胺
以類似於實例4之方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸及(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺製備。產率63%。1H NMR(500MHz,dMSO)：δ 1.94-1.99(m,1H),2.17(s,3H),2.41-2.46(m,1H),2.82-2.87(m,1H),2.96-3.01(m,1H),3.83(s,3H),5.53-5.57(dd,1H),6.98-6.99(d,1H),7.16-7.23(m,3H),7.26-7.27(m,1H),7.75-7.80(m,2H),8.54-8.55(d,1H)。MS(M+H,282)。
化合物具有0.08μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例22 (R/S)-4-甲氧基-N-(5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-甲基苄醯胺
以類似於實例4之方式，使用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸及5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(實例121-2a)製備(47%)。MS(M+H,312)。
化合物具有0.08μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例22-2a：5-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺
將5-甲氧基-2,3-二氫茚-1-酮(1g,6.17mmol)添加至羥基胺HCl(730mg,10.5mmol)於10ml水中之溶液中。使混合物升至70℃且添加乙酸鈉(1.4g,16.7mmol)於7mL H2O、14ml MeOH、3ml THF中之溶液。於70℃下攪拌1.5h後，添加10ml H2O以產生沉澱物且使懸浮液攪拌2h。藉由過濾收集沉澱物以得到幾乎定量之5-甲氧基-2,3-二氫茚-1-酮肟且其無需進一步純化而用於下一步驟。將肟(0.5g,2.82mmol)溶解於MeOH中且添加催化量之阮尼鎳及25ml氨於MeOH(7N)中之溶液。使反應於室溫下在H2下攪拌隔夜。將漿料經矽藻土過濾且於真空中濃縮，以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且於真空中濃縮以得到粗標題胺(產率，45%)。粗胺無需進一步純化即使用。
亦合成屬於本文其他處所述"草醯胺"化合物亞屬之多種式(I)醯胺化合物且實驗地測試其作為於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化劑的有效性。
實例23 製備草醯胺之通用程序A N-(2-甲氧基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-草醯胺之合成
於無水二噁烷中將2-甲氧基苄胺(5mmol)與三乙胺(2當量)混合。添加乙基草醯氯(1當量)且將混合物於室溫下震盪0.5-2小時。接著添加2-(2-吡啶基)乙胺(1當量)且將懸浮液於80℃下加熱隔夜。將溶液濃縮且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水洗滌。將有機層由硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑以得到粗產物，將其藉由急驟管柱層析純化以提供標題化合物：產率70%，熔點：118-119℃；m/e=314[M+1]；1H NMR(CDCl3)：3.02(t,2H),3.76(dt,2H),3.86(s,3H),4.47(d,2H),6.80-6.90(m,2H),7.14-7.18(m,2H),7.20-7.30(m,2H),7.55-7.62(m,1H),7.75-7.83(m,1H),8.05-8.12(m,1H),8.55-8.63(m,1H)。
化合物具有0.34μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50，且當以0.3μM存在時，該化合物以18.85之EC50比率增強麩胺酸單鈉之有效性。
實例24 N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-草醯胺
以類似於實例23之方式，使用2,4-二甲氧基苄胺、乙基草醯氯及2-(2-吡啶基)乙胺製備。產率72%，熔點：123-124℃；m/e=344[M+1]；1H NMR(CDCl3)：δ 3.02(t,2H)；3.73(dd,2H)；3.78(s,3H)；3.82(s,3H)；4.38(d,2H)6.40(dd,1H)；6.44(d,1H)；7.14(m,3H)；7.59(m,1H)；7.82(t,1H)；8.11(t,1H)；8.56(d,1H)；13C NMR：δ 36.9,38.9,39.4,55.6,55.6,98.8,104.1,117.8,121.9,123.5,130.7,136.8,149.6,158.8,158.8,159.6,160.1,161.0。
化合物具有0.09μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘 味受體活化之EC50，且當以0.3μM存在時，該化合物以6.51之EC50比率增強麩胺酸單鈉之有效性。
實例24-1 N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-草醯胺之改良製備及純化：
使清潔且乾燥之夾套反應器裝配以冷凝器、Claisen配接器、溫度探針及加料漏斗或頭端管柱。將反應器以氮氣沖洗至少15分鐘。接著於反應器中饋入1,396g(1當量，8.3mol)2,4-二甲氧基苄胺、1,693g(2當量，16.7mol)三乙胺及25,086mL THF。將混合物冷卻至0℃至5℃。將氯側氧基乙酸乙酯(1140g，1當量，8.3mol)添加至加料漏斗或頭端管柱中且以內部溫度不超過10℃之速率饋入批料中。固體佔添加物中之大約1/3。添加完成後，停止冷卻且使漿料於5℃至15℃下攪拌30分鐘。完成時，使反應加溫至20℃至25℃。將有機相以22,580mL 1N HCl洗滌兩次。接著將有機相以12,600mL飽和碳酸氫鈉洗滌。其次，將有機相以12,463mL鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將混合物經由矽藻土薄墊過濾且於40℃至45℃下濃縮為黃色油狀物。總計分離2,052g(7.7mol，92%)粗N-(2,4-二甲氧基-苄基)-草胺酸乙酯。
在乾淨之通風櫥中，將裝配有機械攪拌組合、加料漏斗、具有顯示器之熱電偶、氣氮入口及乾燥管之3頸圓底燒瓶置於加熱套中。將燒瓶套在氮蒙氣下。在氮蒙氣下向燒瓶中添加N-(2,4-二甲氧基-苄基)-草胺酸乙酯(1116g，1當量，4.18莫耳)、乙腈(12.5L)及2-(2-吡啶基)-乙胺(1當量，4.18莫耳)。將溶液加熱至回流且使此溫度保持最少 20小時(81℃)。反應完成後，將反應混合物轉移至冷水浴中且冷卻至65℃。其次將溶液轉移至圓底燒瓶中且於真空下濃縮，其中水浴溫度為40℃至45℃。將殘餘物溶解於1N HCl(16L×2分液漏斗)中，轉移至分液漏斗中且以乙酸異丙酯萃取(13.95L×2分液漏斗)。將經合併之有機層以1N HCl萃取(13.61L×2分液漏斗)。將經合併之含水層以乙酸異丙酯(3.4L×2分液漏斗)洗滌且轉移至置於冷卻浴中具有機械攪拌組合、加料漏斗及具有顯示器之熱電偶之3頸圓底燒瓶中。將6N NaOH經由加料漏斗添加至燒瓶中且使反應混合物維持於20℃至30℃。添加二氯甲烷以溶解所得漿料(9.82L)且將所得透明溶液轉移至分液漏斗中。收集有機相且以NaOH水溶液(6.88L)洗滌，經K2CO3乾燥且經由使用聚丙烯濾布之布赫納漏斗過濾。將溶液轉移至圓底燒瓶中且於真空下濃縮，其中水浴溫度為35℃至40℃。將固體轉移至乾淨之乾燥塔盤中且於40℃至45℃下真空乾燥直至獲得恆定重量。
將裝配有機械攪拌組合、冷凝器、具有顯示器之熱電偶、氣氮入口及乾燥管之3頸圓底燒瓶置於加熱套中。將燒瓶套在氮蒙氣下。在氮蒙氣下添加1317g粗N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-草醯胺且接著添加18.7L乙酸乙酯。將反應混合物加熱至50℃至55℃之內部溫度直至獲得透明溶液。移除加熱且以穩定流經由加料漏斗添加庚烷。添加完成後，將反應置於冰浴中且冷卻至20℃至25℃且維持此溫度最少30分鐘。將物質經由使用聚丙烯濾紙之布赫納漏斗過濾且轉移至2：3之庚烷於乙酸乙酯中之混合物中(7L)。將漿料攪拌30分鐘且經由使用聚丙烯濾紙之布赫納漏斗過濾。將固體以800mL 2：3之庚烷於乙酸乙酯中之混合物沖洗且乾燥。重複再結晶洗滌程序以提供如由HPLC所測定純度大於99.5%之1079g終產物(63%產率)。偶爾需要額外再結晶以獲得大於或等於99.5%之純度。在此等情況下，將物質以類似於上述之方式自8：2之乙酸乙酯與庚烷再結晶以產生純度 大於99.5%之產物。
此再結晶方法可用於純化本文所揭示之其他草醯胺類似物。
實例24-2 N-(2,4-二甲氧基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-草醯胺之改良製備及純化：
向裝配有機械攪拌器、熱電偶、加料漏斗、乾燥管及以氮毯覆，浸漬於冷卻浴中之12L 3頸圓底燒瓶中饋入2,4-二甲氧基苄胺氫氯酸鹽(500g,2.45mol)及甲苯(6L)。緩慢添加三乙胺(1027mL，7.36mol)且在周圍溫度下攪拌溶液1小時，其後將反應容器置於甲醇/冰浴中且將溶液冷卻至0℃。經大約25分鐘添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(273mL,2.45mol)同時使反應溫度維持在約10℃以下。接著使反應溶液加溫至22℃且在周圍溫度下攪拌隔夜。[藉由收集反應溶液等分試樣且使其通過針筒過濾器，接著隨後以1：1之TEA/THF混合物沖洗鹽，以氣相層析監控反應過程。當存在小於1%之2,4-二甲氧基苄胺時，判斷反應完成]。
一旦判斷反應完成，則使溶液再冷卻至15℃且以不使溫度升高至約23℃以上之速率添加1N HCl(水溶液)(3L)。將反應溶液轉移至聚乙烯罐中且於甲苯中調成漿狀(每公克起始物質2.5至4mL)且藉由過濾收集並拋棄濾液。將固體於甲苯中再調成漿狀(每公克起始物質2.5至4mL)且再次藉由過濾收集液體濾液。
將經合併之濾液轉移至分液漏斗中且傾析有機相。將固體再次以甲苯處理且傾析有機層。將經合併之有機層以1N HCl(水溶液)(2×2 L)、NaHCO3(飽和水溶液)(2×2L)、NaCl(飽和水溶液)(2L)洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。將濾液饋入氮毯覆下裝配有機械攪拌器、熱電偶、加料漏斗、乾燥管及加熱套之12L 3頸圓底燒瓶中。緩慢添加2-(2-胺基乙基)吡啶(292mL)，使溫度維持在15℃與25℃之間。添加完成後，將反應混合物加熱至回流隔夜。接著使反應容器冷卻至大約35℃且添加甲基第三丁基醚(6.3L)且使混合物冷卻至大約20℃，其後產物開始沉澱。使溶液保持在10℃歷時4小時，接著保持在0℃至5℃再歷時30分鐘。藉由過濾收集產物且以庚烷(4×6L)洗滌以提供610g粗產物。將粗物質饋入氮毯覆下裝配有機械攪拌器、熱電偶、加料漏斗、乾燥管及加熱套之12L 3頸圓底燒瓶中。添加乙酸乙酯(9.15L，每公克粗物質15毫升)且加熱溶液直至獲得透明溶液。添加額外之庚烷(6.71mL)且使所得漿料冷卻至約20℃且攪拌30分鐘。藉由過濾收集所得固體，接著於庚烷/乙酸乙酯之混合物(2：3)(6.1L)中再調成漿狀。再次藉由過濾收集固體，將濾餅以庚烷/乙酸乙酯(370mL)洗滌且將所收集之產物乾燥至恆定重量。產率為356g(42%)。
實例25 合成草醯胺，即N-(4-甲基-苄基)-N'-(2-吡啶-2-基-乙基)-草醯胺之通用程序B
在室溫下，使4-甲基苄胺(1mmol)與乙基草醯氯(1當量)在三乙胺(2當量)存在下於乙腈中反應0.5-1小時。接著添加2-(2-吡啶基)乙胺(1當量)且將懸浮液在微波反應器中於160℃下加熱5分鐘。使反應混合物經受製備型HPLC以得到純標題草醯胺：產率：60%；熔點：152- 154℃；m/e=298[M+1]；1H NMR(CDCl3)：δ 2.33(s,3H),3.10(t,2H),3.75(dt,2H),4.43(d,2H),7.10-7.15(m,4H),7.18-7.22(m,2H),7.65-7.73(m,2H),8.12(b,1H),8.60(d,1H)。
化合物具有0.41μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例26 N-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)草醯胺
以類似於實例25之方式，使用(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲烷胺(實例132a)、乙基草醯氯及2-(2-吡啶基)乙胺製備，產率20%。熔點：128-131℃；m/e=328[M+1]；1H NMR(CDCl3)：2.33(s,3H)；3.02(t,2H)；3.73(m,2H)；3.84(s,3H)；4.42(d,2H)；6.70(m,2H)；7.14(m,3H)；7.60(m,1H)；7.86(s,1H)；8.09(s,1H)；8.56(d,1H)。
a.(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲烷胺：在室溫下向2-甲氧基-4-甲基苄醯胺(實例132b)(200mg,1.21mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中緩慢添加1M BH3．THF(2.4ml，2.42mmol)。將所得混合物在微波反應器中於130℃下加熱7min。接著在室溫下逐滴添加6N HCl水溶液(1mL)。將所得混合物在微波反應器中於120℃下加熱4min。將反應混合物以Et2O(3×3mL)洗滌，接著冷卻至0℃且添加10N NaOH水溶液(0.8mL)。以K2CO3使水溶液飽和。將產物以CHCl3(6×5mL)萃取。將有機萃取物乾燥(1：1 K2CO3/Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮以提供180mg供直接使用之(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲烷胺。
b. 2-甲氧基-4-甲基苄醯胺：在室溫下將2-甲氧基-4-甲基苯甲酸 (500mg,3.01mmol)與1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二醯亞胺氫氯酸鹽(577mg,3.01mmol)及1-羥基苯幷三唑(407mg,3.01mmol)於25ml二氯甲烷中混合且攪拌5min。添加2M氨於甲醇中之溶液(4.5ml，9.03mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌約5小時，接著將其以二氯甲烷稀釋，以1N HCl、飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到440mg 2-甲氧基-4-甲基苄醯胺，產率為88%。
化合物具有0.04μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例27 N-(2,4-二甲基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)草醯胺
以類似於實例25之方式，使用(2,4-二甲基苯基)甲烷胺(實例133a)、乙基草醯氯及2-(2-吡啶基)乙胺製備，產率60%；熔點：148-149℃；m/e=312[M+1]；1H NMR(CDCl3)：2.28(s,3H)；2.30(s,3H)；3.05(t,2H)；3.76(dd,2H)；4.43(d,2H)；6.99(m,2H)；7.11(d,1H)；7.17(m,2H)；7.54(s,1H)；7.62(m,1H)；8.17(s,1H)；8.58(d,1H)。
a.(2,4-二甲基苯基)甲烷胺：於0℃下，於氬下將氫化鋁鋰於THF中之1M溶液(15.2ml，15.2mmol)置於預乾燥燒瓶中；逐滴添加2,4-二甲基苯甲腈(1.0g,7.6mmol)於15ml無水醚中之溶液。添加後，使反應混合物緩慢加溫至室溫，且攪拌3小時，接著使其冷卻至0℃，添加無水硫酸鈉且逐滴添加1ml水。將混合物以乙酸乙酯稀釋，濾出不溶物質，將濾液以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到 1.03g定量產率且無需純化之純(2,4-二甲基苯基)甲烷胺。
化合物具有0.07μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例28 N-(4-乙氧基-2-甲氧基苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)草醯胺
以類似於實例25之方式，使用(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)甲烷胺(實例134a)、乙基草醯氯及2-(2-吡啶基)乙胺製備。產率：10%；熔點：117-118℃；m/e=358[M+1]；1H NMR(CDCl3)：1.40(t,3H)；3.03(t,2H)；3.74(dd,2H)；3.82(s,3H)；4.01(dd,2H)；4.39(d,2H)；6.39(d,1H)；6.44(s,1H)；7.15(m,3H),7.61(m,1H)；7.81(s,1H)；8.10(s,1H)；8.56(d,1H)。
a.(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)甲烷胺：向4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛(實例134b)(880mg,4.88mmol)於50ml無水甲醇中之溶液中添加乙酸銨(7.5g,97.60mmol)及氰基硼氫化鈉(613mg,9.76mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌約4小時，接著將其於旋轉式蒸發器上濃縮，將殘餘物以水稀釋且以15% NaOH水溶液鹼化，以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發溶劑，使殘餘物經矽膠管柱層析(DCM/MeOH 9：1)以提供150mg產物，產率為17%。(該方法未經最優化)。
b. 4-乙氧基-2-甲氧基苯甲醛：向4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(1.0g,6.57mmol)於10ml丙酮中之溶液中添加碳酸鉀(0.91g,6.57mmol)及 碘乙烷(1.6ml，19.71mmol)，將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。於旋轉式蒸發器上移除丙酮；將殘餘物以水及乙酸乙酯稀釋；以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到粗產物，使其經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷=1：4)以得到943mg產物；產率：80%。
化合物具有0.1μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例29 N-(2-氯苄基)-N'-(2-(吡啶-2-基)乙基)草醯胺：
以類似於實例25之方式，使用(2-氯苯基)甲烷胺、乙基草醯氯及2-(2-吡啶基)乙胺製備。產率：45%；m/e=318[M+1]。
化合物具有0.01μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
實例30 N 1 -(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N 2 -(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺
1 H NMR(CDCl 3 ,500MHz)：δ 2.29(3H,s)；2.33(3H,s)；2.97(2H,t,J=6.5Hz)；3.71(2H,q,J=6.5Hz)；3.83(3H,s)；4.40(2H,d, J=6.2Hz)；6.68(1H,s)；6.69(1H,d,J=7.7Hz)；7.02(1H,d,J=7.9Hz)；7.09(1H,d,J=7.5Hz)；7.40(1H,dd,J 1=1.8Hz,J 2=7.8Hz)；7.85(1H,br t)；8.06(1H,br t)；8.38(1H,s,J=7.5Hz)。
13 C NMR(CDCl 3 ,500MHz)：18.3,21.8,36.5,39.1,39.6,55.5,111.5,121.3,122.3,123.0,129.9,131.3,137.4,139.6,150.0,155.7,157.7,159.7,160.1。
元素分析：C18H21N3O3．1/4 H2O之計算值：C,65.97；H,6.85；N,12.15。實驗值：C,66.10；H,7.34；N,12.17。MS(342,M+1)。白色粉末，熔點=133.5-134℃
化合物具有0.03μM之於HEK293細胞株中表現之hT1R1/hT1R3甘味受體活化之EC50。
化合物係經由下圖中說明之反應序列合成，且六個合成步驟各自之詳述隨後於下文中提供：
步驟1：向2-羥基-4-甲基苯甲酸(25g,0.164mol)於丙酮(350mL)中之溶液中添加K2CO3(68g,0.492mmol)，隨後添加MeI(41mL，0.656mmol)且將反應混合物於回流下加熱48小時。冷卻至室溫後， 過濾反應混合物且蒸發濾液以得到粗2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯。將KOH(11.3g,1.2當量)溶解於MeOH(300mL)中且將粗酯添加至混合物中且將溶液於回流下加熱48小時。冷卻後，將反應混合物以HCl水溶液(1N)酸化且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以乙酸乙酯/己烷濕磨以得到20g呈乳白色固體狀之2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(85%產率)。
步驟2：向2-甲氧基-4-甲基苯甲酸(20g,120.4mmol)、EDC(23.1g,120.4mmol)及HOBt(16.3g,120.4mmol)於二氯甲烷(1L)中之混合物中逐滴添加NH3(MeOH中7N，52mL，3當量)。將反應混合物於室溫下攪拌隔夜，接著以HCl(1N)、飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水連續洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物自乙酸乙酯/己烷再結晶以得到16.5g 2-甲氧基-4-甲基苄醯胺(83%產率)。
步驟3：於0℃下，在N2氣氛下向2-甲氧基-4-甲基苄醯胺(14.55g,88.08mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃複合物(THF中1.0M，220mL，2.5當量)。接著將反應混合物加熱至60℃隔夜。將反應冷卻至室溫，小心添加HCl水溶液(6N，37mL)且接著將反應混合物於70℃下加熱2小時。冷卻後，添加水且將所得溶液以醚洗滌。將含水層在0℃下以NaOH水溶液(10N)鹼化且使其以K2CO3飽和，接著以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到8.5g(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲烷胺。(64%產率)
步驟4：於-78℃下，在N2氣氛下向無水乙腈(10.1mL，191.83mmol，3.3當量)於無水THF(500mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(己烷中2.5M，69.8mL，174.39mmol，3當量)。將所得白色懸浮液於-78℃下攪拌1小時，且接著添加2-溴-5-甲基吡啶(10.0g,58.13mmol，1當量)於無水THF(30mL)中之溶液。將反應混合物保持於-78℃下1小 時，接著緩慢加溫至室溫且再攪拌1小時。添加冰/水且將該層分離。將有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到18g粗2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈。由於產物為極揮發性的，因此不將其於高度真空下乾燥且仍含有一些溶劑。
步驟5：於0℃下，在N2氣氛下向18g粗2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈於無水THF(100mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃複合物(THF中1.0M，232mL，232.5mmol，4當量)。接著將反應混合物加熱至60℃隔夜。將反應冷卻至室溫，小心添加HCl水溶液(6N，40mL)且接著將反應混合物於70℃下加熱2小時。冷卻後，添加水且將所得溶液以醚洗滌。將含水層在0℃下以NaOH水溶液(10N)鹼化且使其以K2CO3飽和，接著以醚(5×100mL)萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到7.6g粗2-(5-甲基吡啶-2-基)乙烷胺。(96%粗產率)由於胺之沸點可能約為100℃，因此當蒸發醚時，將水水浴溫度保持在25℃。
步驟6：在N2氣氛下將2g(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲烷胺(來自步驟3)及Et3N(3.7mL，2當量)於無水CH3CN(45mL)中之混合物冷卻至0℃，且逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.47mL，1當量)。添加完成後，將反應混合物於室溫下攪拌4小時，且添加2-(5-甲基吡啶-2-基)乙烷胺(2.52g,1.4當量，來自步驟5)。將反應於回流下加熱24小時。冷卻後，於減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水及鹽水連續洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。使殘餘物經矽膠層析(溶離劑：己烷中25-35%丙酮)且自乙酸乙酯/己烷及乙醇/水再結晶以得到650mg N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺(15%)。
實例30-1 N 1 -(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N 2 -(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺 之改良製備及純化：
根據流程1所示之合成策略製備N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺。以下合成描述提及此流程中展示之化合物編號。
步驟1-2-甲氧基-4-甲基-苄醯胺之製備：
將2-羥基-4-甲基-苄醯胺(15.1g,0.1mol)及K2CO3(41.7g,0.3mol)於1000mL丙酮中之混合物加熱至回流歷時1小時，之後於彼溫度下添加Me2SO4。使反應混合物回流隔夜。接著過濾反應混合物且濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於1000mL甲醇/氨(1：1)中且於室溫下攪拌 3小時。移除溶劑後，將殘餘物自EtOAc/PE再結晶以提供102g 2-甲氧基-4-甲基-苄醯胺(61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.72(d,J=7.6Hz,1 H),7.57(br s,1H),7.46(br s,1H),6.92(s,1 H),6.81(d,J=7.6Hz,1 H),3.85(s,3H),2.31(s,3H)。
步驟2-2-甲氧基-4-甲基-苄醯胺氫氯酸鹽之製備：
於0℃下，在N2氣氛下，向2-甲氧基-4-甲基-苄醯胺(41g,0.25mol)於1500mL THF中之溶液中添加氫化鋁鋰(19g,0.5mol)。將所得混合物加熱至回流隔夜。冷卻後，以10% NaOH水溶液中止反應混合物。過濾反應混合物且將濾液濃縮為粗產物。將殘餘物溶解於Et2O中且接著添加HCl/Et2O溶液。收集沉澱物且以TMBE洗滌以提供流程1中之部分A(35g，產率75%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.15(br s,3H),7.25(d,J=7.5Hz,1 H),6.88(s,1H),6.77(d,J=7.5Hz,1 H),3.94-3.86(m,2H),3.79(s,3H),2.30(s,3H)。
步驟3-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈之製備：
於-78℃下，在氮氣氛下向無水乙腈(10.1mL，191.83mmol，3.3當量)於無水THF(500mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(己烷中2.5M，69.8mL，174.39mmol，3當量)。將所得白色懸浮液於-78℃下攪 拌1小時，且接著添加2-溴-5-甲基吡啶(10.0g,58.13mmol，1當量)於無水THF(30mL)中之溶液。使反應混合物保持於-78℃下歷時1小時，且接著緩慢加溫至室溫且再攪拌一小時。添加冰/水且分離該層。將有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到18g粗產物，其無需進一步純化而用於下一步驟反應。
步驟4-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺氫氯酸鹽之製備：
於0℃下，在氮氣氛下向18g粗2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈於無水THF(100mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-二甲硫醚複合物(THF中10M，23.2mL，232.5mmol，4當量)。接著將反應混合物加熱至60℃隔夜。將反應冷卻至室溫，小心添加HCl水溶液(6N，40mL)且將反應混合物於70℃下加熱2小時。冷卻後，添加水且將所得溶液以醚洗滌。在0℃下將含水層以NaOH水溶液(10N)鹼化且使其以K2CO3飽和，隨後以醚(5×100mL)萃取。使有機層經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到7.6g粗產物。將粗產物溶解於CH2Cl2中且以HCl/Et2O處理以得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺氫氯酸鹽(4g，以化合物3計40%之產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟反應。
步驟5-N 1 -(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N 2 -(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺之製備(一鍋法)：
於0℃下，在氮氣氛下向1.8g(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲烷胺氫氯酸鹽及三乙胺(5.1mL，3當量)於無水乙腈(45mL)中之混合物中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.47mL，1當量)。添加完成後，將反應混合物於室溫下攪拌2小時，且添加2-(5-甲基吡啶-2-基)乙烷胺(2.52g,1.4當量)。將反應在回流下加熱歷時24小時。移除溶劑後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水及鹽水連續洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以甲基第三丁基醚(20mL)洗滌且自乙醇再結晶以得到1.3g呈白色粉末狀之N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺(30%產率)。
m/e=342[M+1]；熔點=133.5-134℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,1H),8.07(br s,1H),7.85(br s,1H),7.40(dd,J 1=1.6Hz,J 2=8Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.71(d,J=7.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.42(d,J=6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.71(q,J=6.4Hz,2H),2.97(t,J=6.4Hz,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)：18.6,22.2,36.9,39.4,39.9,55.8,111.9,121.6,122.6,123.3,130.2,131.6,137.7,139.9,150.5,156.1,158.1,160.0,160.5；元素分析：C18H21N3O3．1/4 H2O之計算值：C,65.97；H,6.85；N,12.15。實驗值：C,66.10；H,7.34；N,12.17。
實例30-2 N 1 -(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N 2 -(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺之替代改良製備及純化：
根據流程2所示之合成策略亦製備N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺。以下合成描述提及此流程中展示之化合物編號。
如上所述製備2-甲氧基-4-甲基-苄醯胺及2-甲氧基-4-甲基-苄胺氫氯酸鹽。
步驟3-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈之製備：
於-78℃下，在氮氣氛下向無水乙腈(10.1mL，191.83mmol，3.3當量)於無水THF(500mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(己烷中2.5M，69.8mL，174.39mmol，3當量)。將所得白色懸浮液於-78℃下攪拌1小時，且接著添加2-溴-5-甲基吡啶(10.0g,58.13mmol，1當量)於 無水THF(30mL)中之溶液。使反應混合物保持於-78℃下歷時1小時，且接著緩慢加溫至室溫且再攪拌一小時。添加冰水且分離該層。將有機層以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且蒸發以得到18g粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(溶離劑，PE/EtOAc=15：1)純化以得到2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈(6.2g，產率80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.40(d,J=3.0Hz,1H),7.54(dd,J 1=3.0Hz,J 2=6.0Hz,1 H),7.32(d,J=6.0Hz,1 H),3.90(s,2H),2.40(s,3H)。
步驟4-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺之製備：
向粗2-(5-甲基吡啶-2-基)乙腈(3g,22.7mmol)於飽和NH3-MeOH(50mL)中之溶液中添加0.5g阮尼Ni。接著在室溫下將反應混合物於6MPa下氫化隔夜。過濾反應混合物且將濾液於真空中濃縮以提供2-(5-甲基吡啶-2-基)乙胺(3.02g，產率97%)，其無需進一步純化即使用。以1H-NMR偵測到無雜質。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.27(br s,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1 H),2.69-2.83(m,4H),2.21(s,3H)。
步驟5-2-(2-甲氧基-4-甲基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯之製備：
於0℃下，在氮氣氛下向2-甲氧基-4-甲基苄胺氫氯酸鹽(10g, 0.053mol)及三乙胺(30g)於無水乙腈(100mL)中之溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(7.28mL，0.053mol)。添加完成後，將反應混合物於室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，以鹽水(100mL×3)洗滌，以Na2SO4乾燥，且移除溶劑以提供標題化合物5(12g，產率89%)，其無需進一步純化即用於下一步驟反應。以1H-NMR偵測到無雜質。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.10(br s,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.70(d,J=8Hz,1 H),4.19-4.27(m,4H),3.77(s,3H),2.26(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3 H)。
步驟6-N 1 -(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N 2 -(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺之製備：
向化合物5(36.9g,0.147mol)及部分B(30g,0.22mol)之混合物中添加三乙胺(120mL)及無水乙腈(800mL)。將反應混合物加熱至回流歷時34小時。於真空中藉由蒸發移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(1L)中，以水(300mL×3)洗滌，且以Na2SO4乾燥。過濾且於真空中移除溶劑後，將殘餘物自乙醇/水(10：1)再結晶以得到17g N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺(產率44%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.83(m,2H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),7.49(dd,J 1=2.1Hz,J 2=8.4Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),6.91(d,J=7.5Hz,1H),6.79(s,1H),6.68(d,J=7.5Hz,1H),4.23(d,J=6Hz,2H),3.77(s,3H),3.43-3.50(q,J 1=7.5Hz,J 2=14.4Hz,2H),2.89(t,J=7.5Hz,2 H),2.23(s,3H),2.26(s,3H)。
當與藉由以管柱層析純化化合物4及藉由使用H2/阮尼Ni替代BH3-SMe2之先前實例(40%)產率比較時，此方法產生85%之改良產率。此外，於先前實例中展示之N1-(2-甲氧基-4-甲基苄基)-N2-(2-(5-甲基吡啶-2-基)乙基)草醯胺之一鍋法製備於此實例中分為兩個步驟。此實例中藉由純化2-(2-甲氧基-4-甲基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯，產率自先前實例中所述之一鍋法製備中未經任何純化之2-(2-甲氧基-4-甲基苄胺基)-2-側氧基乙酸酯之30%產率改良至44%。
使用人類官能檢查員之甘味/鮮味實驗：
常規官能檢查員選擇：對感官味覺測試者之基本篩檢：測試可能之官能檢查員將表示五種基本味覺之溶液強度分等且評級之能力。官能檢查員將五種不同濃度之五種下列化合物各自之強度分等且評級：蔗糖(甜味)、氯化鈉(鹹味)、檸檬酸(酸味)、咖啡鹼(苦味)及麩胺酸單鈉(鮮味)。為被選擇參與測試，官能檢查員需要將樣本強度正確地分等且評級，其中可具有合理數量之誤差。
初步味覺測試：認為以上程序中所選之官能檢查員有資格進行初步味覺測試程序。使用初步味覺測試評估新穎化合物之基本味覺及餘味強度。一小組官能檢查員(n=5)品嘗水中及12mM MSG溶液中大約5種濃度之化合物(通常在1-100μM之範圍內，以半對數週期，例如1、3、10、30及100μM)以評估增強作用。官能檢查員於經標記之量值表上對五種基本味覺(甜味、鹹味、酸味、苦味及鮮味)以及餘味(諸如化學、金屬、硫)評級。樣本於室溫下係以10mL之份提供。測試之目的在於測定不存在不良餘味之最高濃度，且測定在所測試之任何濃度下是否存在明顯之鮮味味覺或鮮味味覺增強。
若化合物為有效的且不具有不良餘味，則由經訓練者(專家組)以更大規模之研究對其進行測試。
經訓練官能檢查員選擇：使用經訓練專家組來進一步評估已由 初步味覺測試經測試之化合物。
經訓練小組之官能檢查員係選自具有資格之味覺官能檢查員之較大組。藉由使用MSG與IMP組合之分等及評級實驗進一步對官能檢查員進行鮮味味覺訓練。官能檢查員以鮮味溶液完成一系列分等、評級及與參考測試相區分。在分等及評級實驗中，官能檢查員評估水中較容易之MSG濃度(0、6、18、36mM)及較困難之MSG濃度(3、6、12、18mM MSG)。
以經訓練小組之化合物測試：以不同於參考實驗之實驗評估由經訓練小組測試之化合物。給予官能檢查員參考樣本(12mM MSG+100μM IMP)且使其就與參考之鮮味味覺差異於-5至+5之量表上對樣本評級(分值：-5=比參考少得多之鮮味味覺；0=與參考相同之鮮味味覺；+5=比參考多得多之鮮味味覺)。測試樣本為具有不同MSG、IMP及化合物量之溶液。通常，各測試時段比較參考樣本與諸多測試樣本。測試通常包括具有不同MSG及IMP濃度之各種樣本，以及一個參考自身之盲樣本以評估小組精確性。味覺測試之結果描述於表3中且展示已發現當與100μM IMP+MSG相比時，本發明之化合物於3μM+MSG時提供鮮味味覺或鮮味味覺之增強。於具有及不具有12mM MSG之樣本中相對於參考測試化合物。所有樣本於室溫下均以10ml體積存在。完成對所測試各化合物之兩個測試時段以評估小組再現性。
產物原型之味覺測試：可類似於上文所述來進行。
實例31 使用乙醇儲備溶液製備湯
使用200標準酒度之乙醇將來自表3之化合物稀釋至湯中所需濃度之1000倍。化合物可經超音波降解處理且加熱以確保乙醇中之完全溶解度。來自肉羹底料之湯係藉由於玻璃碗或瓷碗中之500mL熱水中添加6g蔬菜肉羹底料而製成。將水加熱至80℃。MSG於經溶解肉羹中之濃度為2.2g/L且不添加IMP。在肉羹底料溶解後，將乙醇儲備溶液添加至湯底料中。為獲得500mL湯，添加0.5mL之1000倍之乙醇原料以達成0.1%之最終乙醇濃度。若乙醇干擾對湯之味覺，則可製備 較高濃度之乙醇儲備溶液，其限制條件為化合物為可溶的。
實例32 炸薯條之製備
本發明化合物之鹽混合物係藉由將鹽混合而製成，以使得1.4%之鹽混合物以w/w添加至炸薯條中產生所需之化合物濃度。為獲得炸薯條上最終1ppm之化合物，將7mg化合物與10g鹽混合。使用研缽及研杵以鹽研磨化合物，且使化合物與鹽良好混合。藉由使用摻合器將炸薯條碎成均一小塊。對於每98.6g炸薯條而言，稱出1.4g鹽混合物。首先以微波加熱炸薯條小塊歷時50秒或直至其升溫。使小塊散佈於大塊鋁箔上。使鹽混合物均勻地散佈於炸薯條上。接著將炸薯條置於塑料袋中，確保亦將所有鹽置於袋中。接著震盪鹽混合物及炸薯條以確保鹽均勻地散佈於炸薯條上。
實例33 香辛番茄汁或血瑪麗酒混合液
將本發明之化合物以乾成份添加至可視情況包括麩胺酸單鈉之香辛摻合物中，且完全摻合。使香辛摻合物分散於一部分番茄糊中，將其摻合且將彼經摻合之糊狀物進一步摻合至剩餘之糊狀物中。接著以水稀釋糊狀物來製造香辛番茄汁或血瑪麗酒混合液。
實例34 低鈉番茄汁之人類味覺測試
進行人類味覺測試以評估本發明之化合物增強低鈉番茄汁(其自然包含一些麩胺酸單鈉)之鮮味的能力。
樣本製備程序
製備用於味覺測試之最終番茄汁樣本以使其包含90%(以體積計)預製成之低鈉番茄汁原料(pH 4.2，80~100mg Na/8oz(盎司)，16mM天然產生之MSG)、5%(以體積計)經調配以產生最終果汁中所選最終 鈉含量之儲備溶液，及5%(以體積計)本發明化合物之儲備溶液。將所選之本發明草醯胺化合物溶解於LSB(低鈉磷酸鹽緩衝劑)中以提供最終番茄汁中所需最終濃度20倍之儲備溶液。最終番茄汁中所需之最終鈉濃度在大多數實驗中為73.6mM(8oz.果汁中400mg鈉)，因此NaCl之儲備溶液係於1.48M NaCl下製成。使用1M檸檬酸溶液將儲備溶液之pH值調節至4.2，且對儲備溶液進行超音波降解處理以確保添加之化合物完全溶解。為產生1,000mL用於味覺測試之番茄汁樣本之最終樣本，將50mL測試化合物儲備溶液及50mL氯化鈉添加至900mL預製成之低鈉番茄汁原料中。
人類味覺測試
於味覺測試中使用十六個人類受檢者。在測試前至少1小時避免受檢者進食或飲用(除水以外)。開始測試前使受檢者食用脆餅且以水沖洗以清潔口腔。在室溫下以2oz.樣本杯提供15mL樣本。使官能檢查員在食用各樣本之間以水沖洗口腔，且鼓勵其在移向下一樣本之前食用脆餅以去除所有味道。樣本係以隨機平衡次序呈現於各品嘗時段內(具有不同盲法編碼(blinding code))。使官能檢查員於雙重複時段內以未結構化直線量表(計分0-10)對樣本作出評論，以評估甘味(鮮味水平)。品嘗時段之間存在5分鐘之中斷，且於2天之時期內總計有4個時段。所品嘗之樣本於下文給出：
將所有官能檢查員及測試時段之得分平均，且使用雙因子變異數分析(2-way ANOVA)(因子：官能檢查員及樣本)及鄧肯氏多重比較 測試(Duncan's multiple comparison test)(α=0.05)來評估以確定強度評級中之顯著差異。結果概述於下。
實例35 藉由噴霧乾燥製備鮮味濃縮組合物
如本文其他處所述，本文所述之鮮味化合物極為有效；且需要製備經稀釋之風味劑濃縮組合物以合適地調配調味料混合品及/或最終可食用之組合物。下文所述之噴霧乾燥程序係用以製備兩種該等固體風味劑濃縮組合物，一種包含0.10%(w/w)之實例1醯胺化合物且另一種包含實例24之草醯胺化合物。
將344.74公克市售Neobee M-5中鏈甘油三酯組合物置於2公升之不鏽鈉圓柱容器中且伴隨以Lightnin混合器攪拌於蒸汽盤上加熱至200℉。伴隨高度攪拌緩慢添加18.14公克實例1之醯胺化合物(化合物1)且混合30分鐘直至化合物完全溶解且溶液為透明的，以形成鮮味預摻合組合物，接著使溫度降低至180℉。
在獨立之2公升不銹鋼圓柱容器中，將2721.60g水以Lightnin混合器攪拌且加熱至140℉之溫度，接著將Lightnin混合器速度設定為500rpm以產生渦旋且緩慢添加1451.52g N-Lok 1930經改質食物澱粉，且混合20分鐘。接著將1814.40g上述鮮味預摻合組合物緩慢添加至N-lok水溶液中且以500rpm混合30分鐘，且使溫度降至120℉，接著使用E型Gaulin均化器均化混合物以形成乳液，其中將第一級設定 為2000psi且將第二級設定為500psi。
使用Stock-Bowen Conical Laboratory Spray-Aire噴霧乾燥器(其中入口溫度為203℃，出口溫度為119℃，流動速率為每分鐘160毫升且氣壓為40psig)將所得乳液噴霧乾燥以形成1306.20公克包含1%實例1化合物之粉末。其等同於71.99%之產率，或於排氣腔中流失18.01%之產物。將一磅(453.6g)噴霧乾燥粉末與9.0 lbs(磅)(4082.4g)10DE麥芽糊精(Tate及Lyle)於40誇托(quart)Hobart行星混合器中合併且混合20分鐘以產生具有0.10%(wt/wt)實例1化合物之乾燥鮮味濃縮粉末。HPLC分析表示82%理論量之化合物1。使用等效加工程序來製備包含0.1%(wt/wt)實例24之化合物(化合物24)之鮮味濃縮組合物。詳言之，在200℉下將349.272g Neobee M-5與13.608g實例24之草醯胺化合物混合直至溶解以形成鮮味預摻合組合物且使溶液溫度降低至180℉。
將1451.52g N-Lok 1930與2721.60g水混合且加熱直至其達到140℉之溫度，使用Lightnin混合器以500rpm產生渦旋及1814.40g鮮味預摻合組合物且以500rpm混合30"，接著使溶液保持於120℉且使用E型Gaulin均化器均化。將所得乳液噴霧乾燥(其中入口溫度為203℃，出口溫度為119℃，流動速率為每分鐘160毫升且氣壓為40psi)以產生1400.72公克之具有0.75%(wt/wt)實例24之化合物之經噴霧乾燥粉末。
將1.334 lbs(605.1024g)經噴霧乾燥粉末與8.666 lbs(3930.8976g)10DE麥芽糊精(Tate及Lyle)混合以產生具有0.10%(wt/wt)實例24之化合物之最終乾燥鮮味濃縮粉末。
實例36 香腸調味料中MSG之替代品 概述：
使用包含實例1或24化合物之鮮味濃縮組合物來製備用於意大利 香腸及實例香腸自身之香腸調味料混合品，且將其在人類味覺測試中與具有及不具有MSG之對照香腸相比較。人類品嘗者比較樣本且報導包含實例1及24兩種化合物之香腸具有比對照香腸更鮮之風味，與對照香腸相比可感知增加之鹹味及增加之香辛味。
香腸製備：
藉由乾式摻合下表所示之成份來調配三種不同之乾式意大利香腸調味料混合品，接著在調配相應香腸期間使其再氫化。調味料混合品之一種對照樣本(表36-1a，b)不含MSG，且不含本發明之化合物。調味料混合品之第二種樣本及香腸含有所添加之MSG(表36-2a，b)。調味料混合品之第三種樣本及相應香腸亦含有所添加之含有(0.1% wt/wt)化合物1及24之鮮味濃縮組合物(如根據實例34製備)(表36-1a、b)。
感官評估：
訓練十個經訓練品嘗者以識別以下味覺屬性之相對強度：鹹味、鮮味/肉味、甘味、肉湯味、苦味、滯留味及餘味。使用等級評定強度測試來評估意大利香腸樣本。等級評定為：測定在各種樣本之間是否可感知感官差異之差異測試。所評估之樣本為無MSG之意大利香腸、具有MSG之意大利香腸、具有化合物1及24但無MSG之意大利香腸。官能檢查員評估3個在140℉下提供之一盎司意大利香腸的隨機盲法編碼樣本，且以0-10之量表將鮮味、鹹味、香辛味強度分等：0為最小強度且10為最大強度，且將個別種類之計分平均。
結論：官能檢查員不能偵測各樣本之間之差異。
a.鮮味：官能檢查員將不具有MSG之樣本分等為最小鮮味且將具有鮮味增強劑化合物1及24之樣本分等為最大鮮味； b.鹹味：官能檢查員將具有MSG之樣本分等為最小鹹味且將具有鮮味增強劑化合物1及24之樣本分等為最大鹹味；c.香辛味：官能檢查員將具有MSG之樣本分等為具有最小香辛味且將具有鮮味增強劑化合物1及24之樣本分等為具有最大香辛味。
實例37 拉麵湯中MSG之部分替代品 概述：
使用實例1及24化合物之混合物來重新調配拉麵湯以使其僅具有對照含量1/3之MSG，且將其經由人類味覺測試與具有完全負荷MSG之對照湯及僅具有標準負荷1/3之MSG的另一種對照湯相比較。人類品嘗者可區分包含完全負荷MSG之對照湯與僅具有1/3 MSG之對照湯的鮮味，但不能區分具有完全MSG負荷之對照湯與以1/3 MSG及本發明之兩種化合物重新調配之湯。
麵條湯樣本製備程序：
拉麵湯製備：使用以下程序製備三種不同拉麵湯調味料摻合物，將其添加至經烹飪拉麵湯中以供人類味覺測試。一種對照調味料摻合物包含完全負荷之MSG(表1a、1b及1c)。第二種對照調味料摻合物包含1/3負荷之MSG(表2a、2b及2c)。第三種調味料摻合物包含具有化合物1及24及1/3負荷MSG之風味濃縮組合物。
拉麵湯調味料混合品：
將表37-1a、37-2a、37-3a中列出之乾成份於6誇托碗中，使用具有槳葉附著構件之廚房輔助摻合器乾式摻合歷時10分鐘，且接著以橡膠刮刀手動摻合以確保視覺均質性。在製備湯之前將乾調味料混合品儲存於聚胺基甲酸酯不通風食物袋中。接著根據表37-1c、37-2c、37- 3c中之比例，將該等調味料用以使用熱水製備拉麵湯。用以製備實際具有麵條之拉麵湯之成份比例係於表37-1c、37-2c、37-3c中說明，但實際上未品嘗彼等樣本。
*配方37-3a於拉麵湯成品中以1：4.5之比率含有化合物24與1之組合，其於拉麵湯成品中含有0.15ppm化合物24及0.70ppm化合物1之最終濃度水平。
感官評估程序：
訓練八個經訓練之外部品嘗者以於成對比較測試中識別以下味覺屬性之相對強度：鹹味、鮮味/肉味、甘味、肉湯味、苦味、滯留味及餘味。成對比較測試試圖確定在兩個盲法編碼隨機化樣本之間是否存在可感知之感官差異。各樣本含有在120℉下提供之2盎司拉麵湯，且各官能檢查員進行總共五次成對比較測試。
評估1：區分高與低MSG對照調配物鮮味之能力
目的在於確定官能檢查員能否判斷高MSG對照組(全MSG，配方A)與MSG降低66%之對照組(配方B)之間之鮮味差異。
結果：
八個官能檢查員在五次成對比較測試中評估100% MSG拉麵肉湯與33% MSG拉麵肉湯。結果展示25次評估評定100% MSG拉麵肉湯比33% MSG拉麵肉湯鮮，而15次測試評定33% MSG拉麵肉湯更鮮。結果參見表37-4。
結論： 官能檢查員能夠區分100% MSG拉麵湯與MSG降低66%之MSG拉麵湯；且正確地識別100% MSG樣本顯著鮮於33% MSG拉麵湯(p<0.1)。
評估2-比較高MSG拉麵湯與包含化合物1及24且MSG降低66%之經重新調配湯
目的在於確定官能檢查員能否判斷高MSG麵條湯(全MSG，配方A)與包含降低66%之MSG及0.7ppm化合物1及0.15ppm化合物24之經重新調配麵條湯之間的鮮味差異。
結果：
八個官能檢查員於重複五次以獲得N=40之成對比較測試中評估100% MSG拉麵湯與加入0.15ppm化合物24及0.7ppm化合物1之33% MSG拉麵肉湯。結果展示20次評估評定100% MSG拉麵湯更鮮，且20次評估評定33% MSG+0.15ppm化合物24及0.70ppm化合物24拉麵湯更鮮。結果參見表37-5。
結論：
官能檢查員無法感知100% MSG拉麵湯與33% MSG+0.15ppm化合物24及0.7ppm化合物1拉麵湯(p<0.1)之間之鮮味強度的顯著差異。因此，顯著減少MSG且以Senomyx增強劑S336及S807替換，而鮮味強度無任何改變。
額外味覺感係由少數一些受檢者報導，包括利用化合物1及24之樣本中增加之鹹味且在利用化合物1及24之樣本中，延長之甘味滯留效應改良風味平衡且提供增加之香辛味、香草味及辛辣味。因此，使用化合物之混合物可使得MSG及其他鮮味增效劑(諸如IMP、GMP等)減少，其可致使成本降低。
實例38 以Cajun BBQ調味之炸薯條中MSG之替代品 概述：
製備四個以Cajun調味之炸薯條樣本且經由人類味覺測試對其進行比較。一種炸薯條對照樣本不具有MSG，另一種炸薯條對照樣本具有所添加之0.6% MSG，一種炸薯條樣本具有3ppm以風味濃縮組合物形式添加之實例1之醯胺化合物，且一種炸薯條樣本具有3ppm以風味濃縮組合物形式添加之實例24之草醯胺化合物。在人類集中組味覺測試中，十一個官能檢查員中有九個報導包含實例1及24化合物之炸薯條樣本具有增加強度之Cajun香辛味及胡椒味。一些官能檢查員報導包含實例1及24化合物之炸薯條樣本具有增加之鮮味。
樣本製備：
藉由等效於實例35中所報導之彼等程序之噴霧乾燥程序製備兩種固體鮮味濃縮組合物。包含0.01%(wt/wt)實例1化合物之一種鮮味濃縮物樣本係經由實例1化合物、Neobee M-5中鏈甘油三酯、N-Lok 1930經改質食物澱粉及麥芽糊精製備。包含0.01%(wt/wt)實例24化合物之另一種鮮味濃縮物樣本係類似地經由實例24化合物、Neobee M-5中鏈甘油三酯、N-Lok 1930經改質食物澱粉及麥芽糊精製備。
提供炸薯條之Cajun風味之基本乾調味料混合品係藉由使用KitchenAide摻合器，以40-80rpm使用鋼絲攪動附著構件乾式摻合表38-1中之成份歷時5分鐘而製備。
已調味炸薯條樣本之通用製備：
將Kettle® Unsalted炸薯條手動碎裂為適度均一之1/2"×1/2"之小塊且將其置於聚乙烯26.7cm×27.9cm不通風食物袋中。接著將炸薯條於Amana Commercial 1200瓦特微波中加熱20秒以釋放油，且因此調味料將黏附至炸薯條上。將菜籽油噴塗於炸薯條上且接著將各種調味料成份(上述乾調味料混合品與任何所添加之MSG或風味濃縮組合物預混合)撒入袋中。接著用手將袋震盪1分鐘直至所有炸薯條以調味料混合物(表2)均勻塗覆。品嘗前使炸薯條冷卻至周圍溫度(20℃/68℉)。
感官評估程序：
訓練十一個外部品嘗者以識別以下味覺屬性之相對強度：甜味、鹹味、鮮味/肉味、甘味、肉湯味、苦味、滯留味及餘味。官能檢查員以集中組味覺測試程序評估四種樣本類型之Cajun BBQ炸薯條且指示其寫出關於若干屬性之評論：甜味、BBQ、Cajun香辛味、胡椒味、洋蔥味、鹹味、土豆味、甘味、餘味、其他味道及喜愛或不喜愛之味道。並指示其評估甘味味覺及可能增強之風味及味道之差異。
結果：
總而言之，9/11之官能檢查者報導含有化合物1及24之樣本具有較高強度之Cajun香辛味及胡椒味。
實例39 披薩調味醬中MSG之替代品 概述：
製備包含實例1化合物之水溶性風味濃縮組合物，且接著使用其替代披薩調味醬中之MSG，且經由人類味覺測試將其與具有完全負荷MSG之披薩調味醬相比較。大多數味道品嘗者無法區分兩種調味醬。
包含化合物1之水溶性風味濃縮組合物：
為獲得披薩調味醬之有效調配物，藉由溶解於丙二醇中產生包含0.1%化合物1之水溶性鮮味濃縮調配物。
稱量出18221.7600g丙二醇(由Gold Coast,Inc.供應)置於2000ml不銹鋼缸中，使用具有方孔高剪切篩網且設定為2000rpm之Silverson Mill(L4RT型)將18.2400公克化合物1緩慢添加至700.00g丙二醇中，直至將所有無水S807(化合物1)添加至丙二醇中，使研磨機rpm歷時8-10分鐘增加至5,000-6,000rpm。將剩餘17,521.76g丙二醇置於裝配有利用三刮刀葉輪之Lightnin混合器的10加侖蒸汽夾套鍋中且加熱至50℃(120℉)，接著將經研磨溶液緩慢添加至鍋中之經加熱且攪動之丙二醇中。經30分鐘加熱且混合以完全溶解化合物1，接著使溶液冷卻至80℉，接著使用Unispense填充器以62公克液體鮮味風味劑填充無菌2oz.玻璃容器以供儲存。溶液之水活性於24.7℃下為0.953，折射率為1.4328，且此鮮味風味劑之最終濃度為0.10%化合物1。經由HPLC之分析展示平均回收之化合物1為理論值之94%。
披薩調味醬製備程序：
使用以下程序，使用下表39-1及39-2中列出之成份製備兩種披薩調味醬樣本，一種包含0.4% MSG且一種不含MSG，但包含1.1ppm化合物1。
將鹽、檸檬酸、糖及香辛料及香草(包括MSG)以80-100rpm在6誇托碗中以固體形式預摻合，且使用攪動附著構件使用KitchenAide摻合器混合5分鐘。將水置於清潔鍋中且以Lightnin混合器以120-200 rpm攪拌以產生渦旋。將由化合物1(0.10%)形成之鮮味風味劑緩慢添加至水中且混合5分鐘。伴隨混合器仍以80-100rpm摻合，緩慢添加醋與固體香辛料之混合物直至乾調味料溶解，大約5分鐘。添加番茄糊且將漿料再混合10分鐘。將所得披薩調味醬轉移至燃氣灶上之不銹鋼六誇托鍋中，且加熱至巴氏滅菌溫度(175-190℉)且保持最少兩分鐘，冷卻至周圍(70+/-2℉)溫度。
感官評估：
訓練十個經訓練品嘗者以識別以下味覺屬性之相對強度：鹹味、鮮味/肉味、甘味、肉湯味、苦味、滯留味及餘味。三角差異測試確定兩種產物之間是否存在感官差異。對官能檢查員呈現三種盲法、編碼及隨機化樣本。兩種樣本為相同的且一種為不同的。為正確地回應測試，官能檢查員必須品嘗所有三種樣本且正確地選出其感覺不同於另外兩種之樣本。
該等樣本係經盲法編碼且以隨機次序呈現的。官能檢查員各自進行總共兩次三角測試，每次測試3種樣本。
a.測試1：2種樣本具有1.1ppm化合物1；一種樣本具有MSG。
b.測試2：2種樣本具有MSG；1種樣本具有1.1ppm化合物1。
在測試1中，十個官能檢查員中僅有三個正確地識別不同樣本(亦即包含MSG之樣本)。在測試2中，十個官能檢查員中有六個正確地識 別不同樣本(亦即包含化合物1之樣本)。在總共二十次測試中，九次測試正確地識別不同樣本。
熟習此項技術者將顯而易見，在不偏離本發明之範疇或精神下可對本發明進行各種修正及變化。考慮本文所揭示本發明之說明書及實踐，本發明之其他實施例將為熟習此項技術者所顯而易見。期望本說明書及實例僅為例示性考慮，在以下申請專利範圍中說明本發明之真實範疇及精神。

Claims (40)

  1. 一種用於製備固體風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)提供一或多種具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：i)A為5或6員芳環或雜芳環，ii)m為0、1、2、3或4，iii)各R1'係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且iv)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團；及b)將該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽溶解於一或多種食用上可接受之液體中以形成風味劑溶液；c)使該風味劑溶液與一或多種食用上可接受之固體載劑或其溶液、分散液或乳液接觸以形成中間組合物；及d)自該中間組合物移除液體或使液體流失從而形成固體風味劑濃縮組合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該移除液體或使液體流失之步驟為一乾燥步驟。
  3. 如請求項2之方法，其中該乾燥步驟包含噴霧乾燥、蒸發或加熱。
  4. 如請求項1之方法，其中該醯胺化合物具有下式：
  5. 一種製備固體風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)提供一或多種具有下式之草醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：i)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，ii)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8，iii)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環； b)將該一或多種草醯胺化合物或其食用上可接受之鹽溶解於一或多種食用上可接受之液體中以形成風味劑溶液；c)使該風味劑溶液與一或多種食用上可接受之固體載劑或其溶液、分散液或乳液接觸以形成中間組合物；及d)自該中間組合物移除液體或使液體蒸發從而形成固體風味劑濃縮組合物。
  6. 如請求項5之方法，其中該移除液體或使液體蒸發之步驟為乾燥步驟。
  7. 如請求項6之方法，其中該乾燥步驟包含噴霧乾燥、蒸發或加熱。
  8. 如請求項5之方法，其中該一或多種草醯胺化合物包括選自下式之化合物：
  9. 如請求項5之方法，其中該一或多種醯胺化合物係以約100至約100,000ppm之量存在於該固體風味劑濃縮組合物中。
  10. 如請求項5之方法，其中該固體風味劑濃縮組合物包含至少一種下列各物作為其組份：麩胺酸單鈉、肌苷單磷酸、鳥苷單磷酸、自溶酵母萃取物、水解植物蛋白或其混合物。
  11. 一種製備親脂性鮮味風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)使一或多種食用上可接受之脂肪或油與一或多種具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽接觸以形成前驅體風味劑混合物： 其中：i)A為5或6員芳環或雜芳環，ii)m為0、1、2、3或4，iii)各R1'係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且iv)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團；及b)加工該前驅體風味劑混合物以形成親脂性鮮味風味劑濃縮組合物，其中該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽之至少主要部分係以分散且未經溶解之微粒形式存在。
  12. 如請求項11之方法，其中該加工步驟包含均化或研磨。
  13. 如請求項11之方法，其中該未經溶解之微粒具有小於約100微米 之平均粒度。
  14. 如請求項11之方法，其中該醯胺化合物具有下式：
  15. 一種製備親脂性鮮味風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)使一或多種食用上可接受之脂肪或油與一或多種具有下式之草醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽接觸以形成前驅體風味劑混合物： 其中：i)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，ii)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8，iii)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯 基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環；及b)加工該前驅體風味劑混合物以形成親脂性鮮味風味劑濃縮組合物，其中該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽之至少主要部分係以分散且未經溶解之微粒形式存在。
  16. 如請求項15之方法，其中該加工步驟包含均化或研磨。
  17. 如請求項15之方法，其中該未經溶解之微粒具有小於約100微米之平均粒度。
  18. 如請求項15之方法，其中該一或多種草醯胺化合物包括具有下式之化合物：
  19. 一種用於製備液體鮮味風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)以任何次序混合下列各物：i)包含一或多種選自由下列各物組成之群之食用上可接受溶劑之液相：苄醇、檸檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、三乙 酸甘油酯、甘油、丙二醇或其甲醚或乙醚或其乙酸酯，ii)麩胺酸單鈉或麩胺酸，及iii)一或多種具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：(1)A為5或6員芳環或雜芳環，(2)m為0、1、2、3或4，(3)各R1'係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且(4)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，以形成包含至少約10ppm之一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽的液體鮮味風味劑濃縮組合物。
  20. 如請求項19之方法，其中該液體鮮味風味劑濃縮組合物包含約10ppm至約10,000ppm之該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽。
  21. 如請求項19之方法，其中該液體鮮味風味劑組合物另外包含水。
  22. 如請求項19之方法，其中該麩胺酸單鈉或麩胺酸之莫耳總和除以該一或多種醯胺化合物之莫耳總和的莫耳比為約5：1至約 1000：1。
  23. 如請求項19之方法，其中該醯胺化合物具有下式：
  24. 一種製備液體鮮味風味劑濃縮組合物之方法，其包含：a)以任何次序混合下列各物：i)包含一或多種選自由下列各物組成之群之食用上可接受溶劑之液相：苄醇、檸檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、甘油、丙二醇或其甲醚或乙醚或其乙酸酯，ii)麩胺酸單鈉或麩胺酸，及一或多種具有下式之草醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：(1)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，(2)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8，(3)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、 NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環；以形成包含至少約10ppm之該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽的液體鮮味風味劑濃縮組合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該液體鮮味風味劑濃縮組合物包含約10ppm至約10,000ppm之該一或多種醯胺化合物或其食用上可接受之鹽。
  26. 如請求項24之方法，其中該液體鮮味風味劑組合物另外包含水。
  27. 如請求項24之方法，其中該麩胺酸單鈉或麩胺酸之莫耳總和除以該一或多種醯胺化合物之莫耳總和的莫耳比為約5：1至約1000：1。
  28. 如請求項24之方法，其中該草醯胺化合物具有下式：
  29. 一種降低包含氯化鈉及麩胺酸單鈉之鮮味湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之鈉含量之方法，其係藉由：a)重新調配現有湯、肉湯、肉羹、調味醬、肉汁或其前驅體以使其包含至少約0.01ppm之具有下式之醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：i)為5或6員芳環或雜芳環，ii)為0、1、2、3或4，iii)R1'係獨立地選自由下列各基團組成之群：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團，且iv)R2具有3至15個碳原子且為分支鏈烷基、環烷基環或雜環基環，其視情況經1、2、3或4個獨立選自由下列各基團組成之群之取代基取代：羥基、NH2、SH、鹵素及C1-C4有機基團；b)且與該現有湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁相比，使加至該經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之一或多種鈉鹽的量降低至少約5%。
  30. 如請求項29之方法，其中與該現有湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁相比，添加至包含該醯胺化合物之該湯、肉湯、肉羹、調 味醬或肉汁中之鈉量降低至少約10重量%。
  31. 如請求項29之方法，其中該醯胺化合物之濃度占該經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁之約0.1至約2ppm。
  32. 如請求項29之方法，其中向該經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中添加氯化鉀。
  33. 如請求項29之方法，其中該醯胺化合物具有下式：
  34. 一種用於降低包含氯化鈉及麩胺酸單鈉之鮮味湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之鈉含量之方法，其係藉由：a)重新調配現有湯、肉湯、肉羹、調味醬、肉汁或其前驅體以使其包含至少約0.01ppm之一或多種具有下式之草醯胺化合物或一或多種其食用上可接受之鹽： 其中：(1)A及B獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或包含5至12個環原子之雜環，(2)m及n獨立地為0、1、2、3或4-8，(3)R70及R80係獨立地選自由下列各基團組成之群：氫、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、OH、SR9、鹵素、CN、NO2、CO2R9、COR9、CONR9R10、NR9R10、 NR9COR10、SOR9、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、烯基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基及雜環，且R9及R10係獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基及C1-C6烯基，或R70中之兩者一起形成亞甲二氧基環；b)且與該現有湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁相比，使加至該經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之一或多種鈉鹽之量降低至少約5%。
  35. 如請求項34之方法，其中與該現有湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁相比，添加至包含該醯胺化合物之該湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中之鈉量降低至少約10%。
  36. 如請求項34之方法，其中向該經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁中添加氯化鉀。
  37. 如請求項34之方法，其中該醯胺化合物之濃度占該經重新調配之湯、肉湯、肉羹、調味醬或肉汁之約0.1至約2ppm。
  38. 如請求項34之方法，其中該草醯胺化合物具有下式：
  39. 一種製備具有下式之N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺之方法： 其包含：a)將具有下式之2,4-二甲氧基苄胺或其銨鹽： 溶解於三乙胺及甲苯中以形成混雜物；b)在約10℃或約10℃以下之溫度下，將具有下式之2-氯-2-側氧基乙酸乙酯： 添加至於步驟(a)中所形成之該混雜物中以形成具有下式之2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯溶液：；及 c)使步驟(b)中所形成之該2-(2,4-二甲氧基苄胺基)-2-側氧基乙酸乙酯溶液與具有下式之2-(吡啶-2-基)乙胺反應： 以形成反應溶液且隨後加熱該反應溶液以形成N-(2,4-二甲氧基苄基)-N'-[2-(吡啶-2-基)乙基]草醯胺。
  40. 一種用於製備具有下式之2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲醯胺之方法： 其包含：a)使具有下式之胡椒基酸： 與能夠形成醯基氯之試劑(包含亞硫醯氯、草醯氯、磷醯氯或其混合物)反應以形成具有下式之胡椒醯基氯： ；及 b)使於步驟(a)中所形成之該胡椒醯基氯與具有下式之4-庚胺反應： 以形成2-H-苯幷[3,4-d]1,3-二氧戊環-5-基-N-(丙基丁基)-甲-醯胺。
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