TW200936577A - Phthalazinone derivatives - Google Patents

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TW200936577A TW098103128A TW98103128A TW200936577A TW 200936577 A TW200936577 A TW 200936577A TW 098103128 A TW098103128 A TW 098103128A TW 98103128 A TW98103128 A TW 98103128A TW 200936577 A TW200936577 A TW 200936577A
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Muhammad Hashim Javaid
Sylvie Gomez
Marc Geoffrey Hummersone
Carlos Fenandez Lence
Niall Morrison Barr Martin
David Alan Rudge
Craig Anthony Roberts
Kevin Blades
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Astrazeneca Ab
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Description

200936577 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於呔嗪酮衍生物及其作為藥物之用途°詳言 之，本發明係關於此等化合物抑制亦稱為聚（ADP-核糖）合 成酶及聚ADP-核糖基轉移酶且通常稱為PARP-1之聚（ADP-核糖）聚合酶-1的用途。 【先前技術】 哺乳動物酶PARP-1(113 kDa多域蛋白質）經由其識別及 Ο 迅速結合DNA單鏈或雙鏈斷裂之能力而與DNA損傷的信號 轉導有關（D’Amours 等人，J.，342, 249-268 (1999))。 聚（ADP_核糖）聚合酶之家族現包括約18種蛋白質，其均 在其催化域中顯示某一程度的同源性，但其細胞功能不同 (Ame等人，26(8)，882-893 (2004))。迄今為 止，PARP-1(創立成員）及PARP-2為此家族中的獨特酶， 該等酶之催化活性受到DNA鏈斷裂發生的刺激，從而使其 _ 在該家族中為獨特的。 現已知PARP-1參與各種DNA相關功能，包括基因擴 增、細胞分裂、分化、細胞凋亡、DNA鹼基切除修復以及 對端粒長度及染色體穩定性之作用（d'Adda di Fagagna等 人，itoMre G^«·，23(1)，76_80 (1999)) ° 對PARP-1調節DNA修復及其他過程之機制的研究已鑑 別出其在於細胞核中形成聚（ADP-核糖）鏈方面之重要性 (Althaus，F.R·及 Richter，C·，ADP-Ribosylation of Proteins: 137948.doc 200936577
Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987))。DNA結合之活性PARP-1利用NAD+於各種 核靶蛋白質（包括拓撲異構酶、組蛋白及PARP自身）上合成 聚（ADP-核糖）（Rhun 等人，Biochem. Biophys. Res. Cowwww., 245，1-10 (1998))。 聚（ADP-核糖基）化亦與惡性轉型相關。舉例而言， PARP-1活性在經S V40轉型之纖維母細胞的分離核中較 高，而白血病細胞與結腸癌細胞皆顯示高於等量正常白血 ® 球及結腸黏膜之酶活性（Miwa等人，Jre/z.
Biophys., 181，3 13-321 (1977) ; Burzio 等人，Proc. 5"oc· Exp.价〇/· Mei，149，933-938 (1975);及 Hirai 等人， Cawcer 43, 3441-3446 (1983))。近年來，已鑑別出與 良性前列腺細胞相比，在惡性前列腺腫瘤中活性PARP(主 要為PARP-1)之含量顯著增加，與較高程度之遺傳不穩定 性相關（McNealy 等人，JWz.caMcer 23，1473-1478 ❿（2〇〇3))。 許多低分子量之PARP-1抑制劑已用於闡明聚（ADP-核糖 基）化在DNA修復方面之功能性作用。在用烷化劑處理之 細胞中，PARP之抑制使得DNA鏈斷裂及細胞殺死顯著增 加（Durkacz 等人，iVaiwre, 283，593-596 (1980) ; Berger, N.A., Radiation Research, 101, 4-14 (1985)) 0 隨後，已顯示該等抑制劑藉由抑制可能致命的損傷之修 復來增強放射反應之作用（Ben-Hur等人，«/owrwa/ o/Ca«cer，49 (增刊 VI)，34-42 (1984) ; Schlicker等人，/«ί· 137948.doc 200936577 «/. 5ζ·οΛ，75，91-100 (1999))。已報導PARP抑制劑 在放射增敏低氧腫瘤細胞中為有效的（US 5,032,617 ; US 5,215,738及118 5,041,653)。在某些腫瘤細胞株中，？八1^-1(及PARP-2)活性之化學抑制亦與對極低劑量之放射顯著 增敏相關（Chalmers, C/i«. Owco/·, 16(1)，29-39 (2004))。 此外，PARP-1基因剔除（PARP-/-)動物展現回應於烷化 劑及γ照射之基因組不穩定性（Wang等人，Dev., 9, 509-520 (1995) ; Menissier de Murcia等人，ZVoc.
Acad. &/· 94，7303-7307 (1997))。最新資料表明， PARP“及PARP-2具有在維持基因組穩定性方面之重疊與 非冗餘功能，從而使其皆成為受關注之標乾（Menissier de Murcia等人，厦50. ·/·，22(9)，2255-2263 (2003)) ° 最近亦已報導PARP抑制具有抗血管生成作用。已報導 當VEGF及基本纖維母細胞生長因子（basic-fibroblast growth factor，bFGF)誘導之增殖出現劑量依賴性降低 時，HUVEC中出現遷移及管形成（Rajesh等人，
Cow/w.，350，1056-1062 (2006)) 〇 亦已證明PARP-1在某些血管疾病、敗血性休克、缺血 性損傷及神經毒性中之作用（Cantoni等人，^oc/n‘w. dcia，1014，1-7 (1989) ; Szabo 等人，《/. C7i«.
Invest., 100，723-735 (1997))。如 PARP-1 抑制劑研究所 示，導致DNA中之鏈斷裂（其隨後由PARP-1識別）的氧自由 基DNA損傷為該等疾病病況的主要促成因素（Cosi等人，/. iVewrosci. iiej·，39，38-46 (1994); Said等人，/Voc. iVa". 137948.doc 200936577
Sci. C/.5.儿，93, 4688-4692 (1996))。近年來，已證明 PARP在出血性休克之發病機制中起作用（Liaudet等人， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000))。 亦已證明哺乳動物細胞之有效反轉錄病毒感染係藉由 PARP-1活性之抑制而阻斷。顯示該對重組反轉錄病毒載 體感染之抑制存在於多種不同細胞類型中（Gaken等人，义 70(6)，3992-4000 (1996))。因此，已開發PARP-1 之抑制劑用於抗病毒療法及用於癌症治療（WO 91/18591)。 此外，已推測PARP· 1抑制延緩人類纖維母細胞之老化 特徵的開始（Rattan 及 Clark, 5/oc/zem. Comm.， 201(2)，665-672 (1994)) »此可能與PARP在控制端粒功能 中所起之作用有關（d'Adda di Fagagna等人，iVaiwre (7ew·， 23(1)，76-80 (1999))。 亦認為PARP抑制劑與下列疾病之治療有關：發炎性腸 道疾病（Szabo C.，Role of Poly(ADP-Ribose) Polymerase
Activation in the Pathogenesis of Shock and Inflammation, In PARP as a Therapeutic Target; J. Zhang編，2002，CRC Press; 169-204)、潰瘍性結腸炎（Zingarelli，B 等人， 幻％ 113(4)，509-517 (2004))及克羅恩氏病（Crohn’s disease)(Jijon，H.B.等人，Jm. «/.尸 Z/vef Ρ/ζγίίσ/.，279，G641-G651 (2000)。 本發明之一些發明者先前已描述（WO 2004/080976)—類 137948.doc 200936577 充當PARP抑制劑之1 (2Λ>。太嗪酮化合物。該等化入物具有 以下通式： ^
Α與Β —起表示視情況經取代之稠合芳族環； X可為 NRX 或 CRXRY ; 若X=NRx，則n為1或2且若X=CRxRY，則η為1 ;
Rx係選自由Η、視情況經取代之c丨_2〇烷基、（：5.2〇芳其、 丞、。3-20 雜環基、醯胺基、硫代醯胺基、磺胺基、酯基、 職基及確 醯基組成之群； RY係選自Η、羥基、胺基； 〇 或Rx與RY可一起形成螺-c3.7環烷基或雜環基；
Rei與RC2皆為氫，或當X為CRXRY時，RC1、RC2 、R 及1^ 連同其所連接之碳原子可形成視情況經取代之 、〈铜合芳族 環；且 R1係選自Η及鹵基。 本發明之發明者現已發現其中X為CHRX且RX為驗基圏之 化合物展現對PARP活性之抑制程度及/或使腫瘤細胞對放 射療法及多種化療療法增效之程度令人驚訝的增加。此等 137948.doc 200936577 化合物亦可展現改良溶解度且可能較不易自細胞中流出 因此增加生物可用性。 【發明内容】
其中： A與B—起表示視情況經取代之稠合芳族環； X及Y分別係選自CH及CH、CF及CH、CH及CF以及N及 CH ;
Rc係選自Η、Cw烷基；且
R1係選自Cw烷基、C3_2〇雜環基及C52〇芳基，該等基團視 情況經取代；或
Rc及R1連同其所連接之碳及氧原子形成螺π"含氧雜環基 團，其視情況經取代或與c5_7芳族環稠合。 因此，當Rc為Η且Y為CH時，該化合物具有式（Ia):
I37948.doc • 9- 200936577 本發明之第二態樣提供一種醫藥組合物，其包含第一熊 樣之化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 〜 本發明之第三態樣提供第-態樣之化合物於治療人類或 動物身體之方法中的用途。 本發明之第四態樣提供如本發明之第一態樣中所定義之 化合物的用途，其係用於製備具有以下用途之藥物： (a) 藉由抑制細胞PARP(PARP_丨及/或PARp_2)之活性來防 止聚（ADP-核糖）鏈形成； (b) 治療以下疾病：血管疾病；敗血性休克；缺血性損 傷’大腦與心血管缺血性損傷；再灌注損傷，大腦與心企 管再灌注損傷；神經毒性，包括對中風及帕金森氏病 (Parkinson’s disease)之短期及長期治療；出血性休克；發 炎性疾病，諸如關節炎、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎 及克羅恩氏病；多發性硬化症；糖尿病之繼發效應；以及 對心血管手術後之細胞毒性或藉由抑制pARp之活性而改 善的疾病之短期治療； (c) 用作癌症療法中之佐劑或用於使腫瘤細胞對電離輻射 或化學治療劑治療增效β 詳言之，如本發明之第一態樣中所定義的化合物可用於 與以下各物之抗癌組合療法中（或作為佐劑）：烧化劑，諸 如曱炫績酸曱Sa (MMS)、替莫。坐胺（temozolomide)及達卡 巴嗪（dacarbazine，DTIC);以及拓撲異構酶抑制劑，如 拓朴替康（Topotecan)、伊立替康（Irinotecan)、魯比特康 (Rubitecan)、依喜替康（Exatecan)、勒托替康（Lurtotecan)、吉 137948.doc 200936577 目替康（Gimetecan)、氣替康（Diflomotecan)(高喜樹驗）；以 及7-經取代之非斯拉替康（silatecan) ; 7-矽烷基喜樹鹼、 BNP 13 50 ;及非喜樹鹼拓撲異構酶-I抑制劑，諸如吲哚并 咔唑；以及雙重拓撲異構酶-I及II抑制劑，如笨并啡嗪、 XR 115 76/MLN 5 7 6及笨并吼咬并吲》朵。該等組合可例如 以靜脈内製劑形式或藉由經口投藥來給與，其視用於特定 藥劑之較佳投藥方法而定。 本發明之其他態樣提供對藉由抑制PARP而改善之疾病 的治療，其包含向需要治療之受檢者投與治療有效量之如 第一態樣中所定義的化合物，較佳呈醫藥組合物之形式； 及對癌症之治療，其包含向需要治療之受檢者投與治療有 效量之如第一態樣中所定義之化合物，較佳呈醫藥組合物 之形式，與放射療法（電離輻射）或化學治療劑同時或相繼 投與。 在本發明之其他態樣中，化合物可用於製備用於治療缺 乏同源重組（Homologous Recombination，HR)依賴性 DNA 雙鏈斷裂（DNA double strand break，DSB)修復活性之癌症 或治療患有缺乏HR依賴性DNA DSB修復活性之癌症之患 者的藥物，該治療包含向該患者投與治療有效量之化合 物。 HR依賴性DNA DSB修復路徑經由同源機制再形成連續 DNA螺旋來修復DNA中之雙鏈斷裂（DSB)(K.K. Khanna及 S.P. Jackson, Nat· Genet. 27(3): 247-254 (2001))。HR依賴 性DNA DSB修復路徑之組份包括（但不限於） 137948.doc 11 200936577 ΑΤΜ(ΝΜ_000051) 、 RAD51 (ΝΜ_002875) 、 RAD51L1(NM_002877) 、 RAD5 1 C(NM一002876) 、 RAD51L3(NM_002878) 、 DMC1 (NM_007068) 、 XRCC2(NM_005431) 、 XRCC3(NM_005432) 、 RAD52(NM一002879) 、 RAD54L(NM_003579) 、 RAD54B(NM_012415) 、 BRCA1 (NM_007295) 、 BRCA2(NM_000059) 、 RAD50(NM_005732) 、 MRE11A(NM_005590)及 NBS1(NM_002485)。HR 依賴性 ® DNA DSB修復路徑所涉及之其他蛋白質包括諸如EMSY之 調節因子（Hughes-Davies等人，Ce//，115，第 523-535 頁）。 HR組份亦描述於 Wood等人，291，1284-1289 (2001)中。 缺乏HR依賴性DNA DSB修復之癌症可包含經由該路徑 修復DNA DSB之能力相對於正常細胞降低或消除的一或多 種癌細胞或由該一或多種癌細胞組成，亦即在一或多種癌 ▲ 細胞中HR依賴性DNA DSB修復路徑之活性可能降低或消 ❹ 除。 在患有缺乏HR依賴性DNA DSB修復之癌症的個體之一 或多種癌細胞中HR依賴性DNA DSB修復路徑之一或多種 組份的活性可能消除。HR依賴性DNA DSB修復路徑之組 份在此項技術中得以充分闡述（參見例如，Wood等人， Science，291, 1284-1289 (2001))且包括以上所列之組份。 在一些較佳實施例中，癌細胞可具有BRCA1及/或 BRCA2缺陷型表型，亦即在該等癌細胞中BRCA1及/或 137948.doc -12- 200936577 BRCA2活性降低或消除。具有此表型之癌細胞可能缺乏 BRCA1及/或BRCA2，亦即在該等癌細胞中BRCA1及/或 BRCA2之表現及/或活性可能降低或消除，例如藉助於編 碼核酸中之突變或多態現象，或藉助於編碼調節因子之基 因（例如編碼BRCA2調節因子之EMSY基因（Hughes-Davies 等人，Ce//，115，523-535))中的擴增、突變或多態現象， 或藉由後生機制，諸如基因啟動子甲基化。 BRCA1及BRCA2為已知的腫瘤抑制因子，其野生型等位
A ^ 基因常常在雜合載體之腫瘤中丢失（Jasin M., 21(58), 8981-93 (2002) ； Tutt 等人，Trends Mol Med., 8(12)，571-6，（2002))°BRCA1 及/或 BRCA2 突變與乳腺癌 之相關性在此項技術中得以充分闡述（Radice，P.J.，βχρ. C/k. Cawcer 21(增刊3)，9-12 (2002))。亦已知編碼 BRCA2結合因子之EMSY基因的擴增與乳腺癌及卵巢癌相 關。 ©BRCA1及/或BRCA2中之突變的攜帶者亦處於卵巢癌、 前列腺癌及胰腺癌的高風險中。 在一些較佳實施例中，個體對於BRCA1及/或BRCA2或 其調節子中之一或多種變異（諸如突變及多態現象）為雜合 的。對BRCA1及BRCA2中之變異的偵測為此項技術所熟知 且例如描述於EP 699 754、EP 705 903、Neuhausen，S·L· 及 Ostrander，E.A.，Γβ·5ί，1，75-83 (1992) ; Janatova M.等人，iVeop/aima，50(4)，246-50 (2003)中。對 BRCA2結 合因子EMSY之擴增的測定描述於Hughes-Davies等人， 137948.doc -13 - 200936577
Ce//, 115, 523-535 中。 與癌症相關之突變及多態現象可在 變異核酸序狀存在幻貞 ^上藉由仙 異（亦即突變或等位基因變# Μ藉㈣測變 【實施方式】 叫多肽之存在來读測。 定義 術語"芳族環"在本文中以 構，f如目“ - u 為夭蒽義用於指環狀芳族結 構亦即具有歧域^電子軌道之環狀結構。 稠〜稠° (亦即“B_形成)之芳族環可帶有其他 :…環(產生例如萘基或葱基)。芳族環可僅包含碳原 ,，或可包含碳原子及-或多個雜原子，該等雜原子包括 :旦不限於)氮、氧及硫原子。芳族環較佳具有⑷個環原 于0 —芳族環可視情況經取代。絲代基自身包含芳基，則此 方，不應視為其所連接之芳基的一部分。舉例而言，基團 ❿㈣在本文中視為經苯基取代之苯基(包含單芳族環之芳 基）。類似地，基團苄基苯基視為經苄基取代之苯基（包含 單芳族環之芳基）。 在一組較佳實施例中，芳族基團包含具有5或6個環原子 之單芳族環’該等環原子係選自碳、I、氧及硫，且該環 視情況經取代》此等基團之實例包括（但不限於）苯、吡 秦比咯、噻唑、異噁唑及噁唑。2-吡喃酮亦可視為芳族 環，但並非較佳。 右芳族環具有6個原子，則較佳環原子中至少4個或甚至 137948.doc •14· 200936577 Γ氧或為全：為碳。其他環原子係選自氮、氧及硫，其中氮 子（苯"）；丨佳。合適之基團包括具有以下原子之環：無雜原 .，1個氮環原子（吡啶）；2個氮環原子（吡嗪、嘧啶及 、，1個氧環原子（吡喃酮）；及1個氧與1個氮環原子（噁 。秦）0 *右方族環具有5個環原子，則較佳環原子中至少3個為 碳。、其餘環原子係選自氛、氧及硫。合適之環包括具有以 ❻下原子之環.1個氮環原子（吡咯）；2個氮環原子（咪唑、吡 坐），1個氧環原子（呋喃）；1個硫環原子（噻吩）；1個氮與i 個硫環原子（異喧唆、嗟嗓）；及1個氮與1個氧環原子（異嚼 β坐或°惡*坐）。 芳族環可於任何可用環位置上帶有一或多個取代基。此 等取代基係選自自基、确基、經基、_、硫醇、硫趟、胺 基 Ci·7燒基、（^心雜環基及ς；5_2〇芳基。芳族環亦可帶有 一起形成環之一或多個取代基。詳言之，此等基團可具有 2或3 〇 烷基：如本文中所使用，術語”烷基"係關於藉由自具有 1至20個碳原子（除非另外規定）之烴化合物的碳原子移除氫 原子而獲得之單價部分，該烴化合物可為脂族或脂環族且 可飽和或不飽和（例如部分不飽和、完全不飽和）。因此， 術語"烧基"包括下文所述之亞類：稀基、炔基、環烧基、 環烯基、環炔基等》 在烷基之情形下’字首（例如CK4、Cl-7、Cl.2。、c2.、 137948.doc -15- 200936577
Cw等）表示碳原子數或碳原子數之範圍。舉例而言，如本 文中所使用，術語"Cl_4烷基"係關於具有丨至4個^原子之 烷基。烷基之實例包括C〗4烷基（"低碳烷基"）、7烷基及 Cnm烷基。應注意第一字首可根據其他限制而不同；例 如，對於不飽和烷基而言，第一字首必須至少為2;對於 環烧基而言’第一字首必須至少為3 ;等。 (未經取代之）飽和烷基之實例包括（但不限於）甲基（Ci)、 ❹乙基（c2)、丙基（c3)、丁基（c4)、戊基（c5)、己基（c6)、庚 基（C7)、辛基（c8)、壬基（c9)、癸基（Ci0)、十一烷基 (C丨丨）、十二烷基（c12)、十三烷基（c丨3)、十四烷基（(：…、 十五烷基（C丨5)及二十烷基（c20)。 (未經取代之）飽和直鍵院基之實例包括（但不限於）甲基 (C丨）、乙基（c2)、正丙基（C3)、正丁基（c4)、正戊基（戊 基）（c5)、正己基（c6)及正庚基（C7)。 (未經取代之）飽和分支鏈燒基之實例包括異丙基（C3)、 Q 異丁基、第二丁基（C4)、第三丁基（c4)、異戊基（C5)及 新戊基（c5)。 烯基：如本文中所使用，術語"烯基"係關於具有一或多 個碳-碳雙鍵之烷基。烯基之實例包括c2_4烯基、c2.7烯 基、C2.20烯基。 (未經取代之）不飽和烯基之實例包括（但不限於）乙烯基 (ethenyl/vinyl，-CH=CH2)、1-丙烯基（_CH=CH-CH3)、2-丙 稀基（烯丙基，-CH-CH=CH2)、異丙稀基（1-甲基乙稀基， -C(CH3)=CH2)、丁烯基（C4)、戊烯基（c5)及己烯基（c6)。 137948.doc -16 - 200936577 炔基：如本文中所使用，術語"炔基”係關於具有一或多 個碳-碳參鍵之烷基。炔基之實例包括C2 4炔基、炔 基、C2.2G炔基。 (未經取代之）不飽和炔基之實例包括（但不限於）乙炔基 (-CsCH)及 2-丙炔基（炔丙基，-CH2-C^CH)。 環烷基：如本文中所使用，術語"環烷基，，係關於亦為環 狀基團之烷基；亦即，藉由自碳環化合物之碳環的脂環族 %原子移除氫原子而獲得之單價部分，該碳環可飽和或不 飽和（例如部分不飽和、完全不飽和），該部分具有3至2〇個 碳原子（除非另外規定），包括3至2〇個環原子。因此，術語 "環烷基"包括亞類環烯基及環炔基。較佳地，各環具有3 至7個環原子。環烷基之實例包括C3_2()環烷基、C3i5環烷 基、C3.1G環烷基、c3.7環烷基。 環烧基之實例包括（但不限於）衍生自以下化合物之彼等 環炫基： ❹ 飽和單環烴化合物： 環丙炫（C3)、環丁烷（C4)、環戊烷（c5)、環己烷（c6)、環 庚烷（C7)、甲基環丙烷（C4) '二曱基環丙烷（c5)、甲基環丁 烷（C5)、二曱基環丁烷（C6)、甲基環戊烷（c6)、二甲基環戍 烷（C7)、甲基環己烷（C7)、二甲基環己烷（c8)、薄荷烷 (Cio); 不飽和單環烴化合物： 環丙稀（C3)、環丁烯（C4)、環戊烯（C5)、環己烯（c0)、曱 基環丙烯（〇4)、二甲基環丙烯（c5)、甲基環丁烯（c5)、二曱 137948.doc •17· 200936577 基環丁烯（C6)、甲基環戍烯（c6)、二甲基環戊烯（c7)、曱基 環己烯（C7)、二甲基環己烯（c8); 飽和多環烴化合物： 側柏烧（c10)、f烷（Cl0)、蒎烷（Cl0)、莰烷（Ci〇)、降蒈 烯（C7)、降蒎烷（C7)、降莰烷（c：7)、金剛烷（Cl())、萘烷（十 氫萘）(c10); 不飽和多環烴化合物： 莰烯（c1())、檸檬烯（c1())、蒎烯（c10); 具有芳族環之多環烴化合物： 茚（C9)、茚滿（例如 2,3-二氫-1H-茚）(C9)、萘滿（1,2,3,4-四氫萘）(Ci〇)、二氫苊（C丨2)、苐（C丨3)、葩（C丨3)、醋菲 (C15)、醋蒽（Ci6)、膽蒽（C2〇)。 雜環基：如本文中所使用，術語"雜環基”係關於藉由自 雜環化合物之環原子移除氫原子而獲得之單價部分，該部 分具有3至20個環原子（除非另外規定），其中1至1〇個原子 Q 為環雜原子。較佳地’各環具有3至7個環原子，其中1至4 個原子為環雜原子。 在此情形下，字首（例如C3·2。、C3-7、Cw等）表示環原子 (碳原子或雜原子）數或環原子數之範圍。舉例而言，如本 文中所使用，術語"Cs-6雜環基"係指具有5或6個環原子之 雜環基。雜環基之基團實例包括（^心雜環基、雜環 基、〇：3_15雜環基、（：5-15雜環基、C3.12雜環基、C5 i2雜環 基、C3.1G雜環基、（：5·10雜環基、C3·7雜環基、Cy雜環基及 C5-6雜環基。 137948.doc -18- 200936577 以下化合物之 單環雜環基之實例包括（但不限於）衍生 彼等單環雜環基： N, :。丫丙啶(C3)、。丫丁啶(C4)、吡咯啶(四氫吡咯)(⑸、 吡咯啉（例如3·吡咯啉、2,5_二氫吡咯）（C5)、2h_吡咯或3H_ 吡咯（異吡咯、異唑）（C5)、哌啶（CO、二氫„比啶（c6)、四氫 0比啶（c6)、氮呼（c7); ❹ 〇1 :氧雜環丙烷（C3)、氧雜環丁烷（C4)、氧雜環戊烷（四 氫呋喃）(C5)、氧雜環戊烯（二氫呋喃）(C5)、噁烷（四氫娘 喃）(c6)、二氫哌喃（c6)、哌喃（c6)、氧呼（c7); S!:硫雜環丙烷（C3)、硫雜環丁烷（c〇、硫雜環戊燒（四 氮嗟吩）(C5)、硫雜環己烧（四氫硫代略喃）(c；6)、硫雜環庚 烷（c7); 〇2 :二氧雜環戊烷（cs)、二噁烷（C6)及二氧雜環庚燒 (C7); 〇3 :三噁烷（C6); n2 :咪唑啶（C5)、吡唑啶（二唑啶）（C5)、咪唑啉（c5)、吡 峻(二氫°比嗤）(C5)、β底唤（C6); Ν丨〇1 :四氫噁唑（C5)、二氫噁唑（C5)、四氫異噁唑 (C5)、二氫異噁唑（C5)、嗎淋（C6)、四氫°惡°秦（C6)、二氫噁 嗪（C6)、噁嗪（C6);
NlSl : °塞嗤琳（C5)、嘆嗅炫*(C5)、硫代嗎琳（C6)， N2〇i :噁二嗪（C6); 04〗：氧硫唑（C5)及氧硫雜環己烷（噻噁烷）（C6);及 AOiSi :噁噻嗪（C6)。 137948.doc -19- 200936577 經取代（非芳族）單環雜環基之實例包括衍生自例如以下 各者之呈環狀形式之醣類的彼等基團：呋喃醣（C5)，諸如 阿拉伯呋喃醣（arabinofuranose)、來蘇呋喃醣 (lyxofuranose)、呋喃核醣及木呋喃醣；及哌喃醣（C6)，諸 如別派喃酶（aU〇Pyranose)、阿卓哌喃醣（altr〇pyran〇se)、 葡萄哌喃醣、甘露哌喃醣、古洛哌喃醣（gul〇pyran〇se)、艾 杜哌喃醣（id〇Pyranose)、半乳哌喃醣及塔羅哌喃醣 (talopyranose) °
❿ 螺-CM環烷基或雜環基：如本文中所使用，術語"螺7 環烷基或雜環基"係指由兩個環所共有之單一原子連接於 另一環的C：3·7環烷基或C3.7雜環基環。 螺-含氧C5·7雜環基：如本文中所使用，術語"螺-含氧 雜環基"係指一個環原子為氧之螺雜環基。 CS-2〇芳基：如本文中所使用，術語"C52〇芳基"係指藉由 自〇5-2〇芳族化合物之芳族環原子移除氫原子而獲得之單價 部分，該化合物具有一個環或兩個或兩個以上環（例如稠 合）且具有5至20個環原子，且其中該（等）環中之至少一者 為芳族環。較佳地，各環具有5至7個環原子。 環原子可全為碳原子’如在"碳芳基··中，在此情況下該 基團可適宜地稱為"c5-20碳芳基，，。 不具有環雜原子之C5_20芳基（亦即c5 2〇碳芳基）之實例包 括（但不限於）何生自以下各物之彼等芳基：苯（亦即苯 基）(C6)、蔡（Cl0)、蒽、（CH)、菲（C14)及 K(Cl6)。 或者，環碳原子可包括一或多個雜原子 包括（但不限 J37948.doc •20· 200936577 於）氧、氮及硫，如在"雜芳基"中。在此情況下，基團可適 宜地稱為"Cwo雜芳基"，其中"C5 ^"表示環原子，碳原子 或雜原子。較佳地，各環具有5至7個環原子，其中〇至4個 原子為環雜原子。 雜芳基之實例包括（但不限於）：衍生自呋喃（氧雜環 戊烯）、噻吩（硫唑）、吡咯（唑）、咪唑（13二唑）、吡唑 U’2-二唑）、三唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、噁二 ❹唾、四峻及氧雜三嗤之〇：5雜芳基；及衍生自異 (噪）、建唤（1，2-二嗪）、錢（1，3_二嗪；例如胞射胸腺 嘧啶、尿嘧啶）、吡嗪（1，4_二嗪）及三嗪之匕雜芳基。 雜芳基可經由碳環原子或雜環原子鍵結。 包含稠環之雜芳基之實例包括（但不限於）：衍生自 笨并咬味、異苯并吱味、笨并售吩、十朵、異十朵之^雜 芳基；衍生自喹啉、異喹啉、苯并二嗪、吡哆吡啶之 雜芳基·，衍生自十定及二苯并㈣之c14雜芳基。 10 ❹ i述㈣、雜環基及芳基單獨或作為另—取代基之部分 時自身可視情況經-或多個選自其自身及下文所列之其他 取代基的基團取代》 鹵基：-F、-Cl、-Br及-I。 羥基：-OH。 醚·· -OR，其中R為鍵取代基，例如Cw院基（亦稱為 燒乳基）、C3-2。雜環基（亦稱為^雜環氧基）或^芳基 (亦稱為。20芳氧基），較佳為Ci7烧基。 硝基：-N〇2。 137948.doc ，21· 200936577 氰基（腈）：-CN。 醯基（酮基）：-C(=0)R ’其中R為醯基取代基，例如η、 C!.7烷基（亦稱為（^-7烷基醯基或C!·7烷醯基）、C32()雜環基 (亦稱為C3_2〇雜環基醯基）或〇5·2〇芳基（亦稱為c5_2()芳基醯 基）’較佳為Cl·7烧基β酿基之實例包括（但不限於） -c(=o)ch3(乙醯基）、-c(=o)ch2ch3(丙醯基）、 C(=〇)C(CH3)3(丁 醯基）及-C(=0)Ph(苄醯基，苯明 羧基（羧酸）：-COOH。 ❹ 酯（叛酸酯、氧羰基）：-〇( = 〇)〇R，其中R為酯取代基， 例如C,.7烷基、C3-2〇雜環基或C5·^芳基，較佳為Cl_7烷基。 醋基之實例包括（但不限於）_C(=〇)〇ch3 、 -C(=0)0CH2CH3、-C(=0)0C(CH3)3及-C(=0)0Ph。 醯胺基（胺甲醯基、胺基羰基、羧醯胺）： -OhCONWR2 ’其中R1及R2獨立地為如對於胺基所定義之 胺基取代基。醯胺基之實例包括（但不限於）_C(=〇)NH2、 Q _C(=0)NHCH3、-C(=〇)N(CH3)2、-c(=o)nhch2ch3 及 -C(=0)N(CH2CH3)2，以及其中r1及R2連同其所連接之氮原 子形成雜環結構之醯胺基，如在（例如）哌咬基擬基、N-嗎 啉基羰基、N-硫代嗎啉基羰基及哌嗪基羰基中。 胺基：-NWr2，其中R1及R2獨立地為胺基取代基，例如 氫、Cw烷基（亦稱為Cw烷基胺基或二_Cl7烷基胺基）、c32〇 雜環基或C5_2〇芳基，較佳為Η或Cw烷基，或在"環狀”胺基 之情況下’ R1及R2連同其所連接之氮原子形成具有4至8個 環原子之雜環。胺基之實例包括（但不限於）_ΝΗ2、 137948.doc •22· 200936577 -NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2 及 -NHPh。環狀胺基之實例包括（但不限於）吖丙啶基、吖丁 啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、全氫二氮呼基、N-嗎 啉基及N-硫代嗎啉基。環狀胺基可經本文所定義之任何取 代基（例如羧基、羧酸酯基及醯胺基）取代。 醯基醯胺基（醯基胺基）：-NRtpCOR2，其中R1為醯胺 取代基’例如氫、Ci-7烧基、C3-2D雜環基或C5-2G芳基，較 佳為11或0：1-7烷基，最佳為H，且R2為醯基取代基，例如Ci.7 〇 炫•基、C3-20雜環基或C5-20芳基，較佳為C1.7烧基。酿基酿 胺基之實例包括（但不限於）-nhc(=o)ch3 、 -NHC(=0)CH2CH3及-NHC(=0)Ph。R1 與R2可一起形成環狀 結構，如在（例如）丁二醯亞胺基、順丁烯二醯亞胺基及鄰 苯二甲醯亞胺基中：
Ο 丁二醯亞胺基順丁烯二醯亞胺基鄰苯二甲醯亞胺基 脲基：-NCI^CONI^R3，其中R2及R3獨立地為如對於胺 基所定義之胺基取代基，且R1為脲基取代基，例如氫、 Ci_7烧基、C3.2O雜環基或C5-2O芳基：較佳為氫或Ci-7院基。 脲基之實例包括（但不限於）-NHCONH2、-NHCONHMe、 -NHCONHEt 、 -NHCONMe2 、 -NHCONEt2 、 -NMeCONH2 、 -NMeCONHMe 、 -NMeCONHEt 、 -NMeCONMe2、-NMeCONEt2及-NHC(=0)NHPh。 137948.doc -23· 200936577 醯氧基（反向脂）：-0C(=0)R，其中R為醯氧基取代基， 例如Cw烷基、C：3.2◦雜環基或c5_2()芳基’較佳為c1-7烷基。 醯氧基之實例包括（但不限於）-oc(=o)ch3(乙醯氧基）、 -0C(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3 ' -0C(=0)Ph ' -0C(=0)C6H4F及-0C(=0)CH2Ph。 硫醇：-SH。 硫醚（硫化物）：-SR，其中R為硫醚取代基，例如Cl.7燒 基（亦稱為Ch烧基硫基）、（：3·2〇雜環基或c5_2()芳基，較佳 〇 為〇】_7烧基。Cl·?烧基琉基之實例包括（但不限於）_Sch3及 -SCH2CH3。 亞硪（亞磺醯基）：-S(=0)R，其中R為亞砜取代基，例如 Cl·?烧基、C；3-2〇雜環基或C：5-2。芳基，較倖為烧基。亞域 基之實例包括（但不限於）-s(=o)ch3及-S(=〇)CH2CH3。 續醯基（礙）：-S(=0)2R，其中R為碌取代基，例如c, 7烧 基、C3_2〇雜環基或CwQ芳基，較佳為（^·7燒基。磯基之實 Q 例包括（但不限於）-S(=〇)2CH3(曱烷磺醯基、甲磺醯基）、 -s(=o)2cf3、-s(=o)2ch2ch3及4-曱基苯基磺醯基（曱苯磺 醯基）。 硫醯胺基（硫代胺曱醯基）：-CpSjNW，其中R1&R2獨 立地為如對於胺基所定義之胺基取代基。醜胺基之實例包 括（但不限於）-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、_c(=S)N(CH3)2 及-c(=s)nhch2ch3。 續醯胺基：-NRispOhR ’其中Ri為如對於胺基所定義 之胺基取代基’且R為確酿胺基取代基，例如C17烧基、 137948.doc •24· 200936577 C3_2〇雜環基或〇5·2〇芳基’較佳為Cl.7烧基。確酿胺基之實 例包括（但不限於）-NHS(=0)2CH3、-NHS(=〇)2Ph 及 -N(CH3)S(=0)2C6H5 ° 如上文所提及，構成上文所列之取代基之基團（例如Cl 7 炫基、C3-^雜環基及〇5·2〇芳基）自身可經取代。因此，上 述定義涵蓋經取代之取代基。 其他實施例 以下實施例在適當時可適用於本發明之各態樣。 在一些實施例中，1^為1^且Y為CH ;在此等實施例中， 化合物具有式（la)。 在1<0為(：1.4烷基之實施例中，其可為甲基。 若Rc及R1連同其所連接之碳及氡原子形成螺_C5 7含氧雜 環基團，則此等基團可為四氫呋喃（其可與苯環稠合形成 1，3 - 一氫-異苯并η夫嗔）。 在一些實施例中，Υ為CH且因此X可選自CH、（^及1^ 在其他實施例中，γ為CF且因此X為ch。
在本發明中，由 子組成’且因此可 述’此等環可經取4 在替代性實施例中，由_Α_Β_表 氮環原子，且因此可例如為吡咯。 可具有下式： 137948.doc 25· 200936577
基)。在-些實施例中，RA1及RA3中之至少
(例如甲基）。在其他實施例中： "l'4 JL (a)RA1及RA3為甲基且RA2為氫； ❹ (b)RA1、RA2及 RA3 為甲基； (C)R^為甲基且RA2及rA3為氫。 若由-A-B-表示之稠合芳族環帶有一或多個取代基，則 其可帶有兩個取代基或一個二價取代基。該或該等^團可 連接於自身在中心環中之碳原子的α位上連接於中心環之 原子。因此，若稠合芳族環為苯環，則在一些實施例中取 代位置在下式中以*展示：
〇 此等取代基可為齒基，且尤其為Fe在此等實施例中， X可為CH。鹵基亦可為氣基。 在其他實施例中’苯環可經一或多個（例如2個）Νη2基團 取代。此等基團可處於上式中所指示之位置，且可存在一 或兩個取代基。在一些實施例中，ΝΗ2處於最接近苄基之 137948.doc -26- 200936577 位置。 在其他實施例中，苯環可經一或多個（例如2個）(^-4烷氧 基(例如甲氧基)取代。此等基團可處於上式中所指示之位 置，且可存在—或兩個取代基團。在-些實施例中，貌氧 基處於最接近苄基之位置。 在其他實施例中，苯環可在下式中以+展示之一或兩個 位置上經取代：
此等取代基可為由基，且尤其為氣基或溴基 ，或 NH2。 〇 在此等實施例中之一些實施例中，存在一個取代基。在此 等實施例之其他實施例中，存在此等取代基中之兩者。 在一些實施例中，X可為CH或CF。尤其，X可為CF。 在其他實施例中，X可為N。 當烷基時，其可為飽和7烷基，例如曱基、 乙基、異丙基、環丙基甲基。其他實例包括丙基、丁基、 環丁基及環戊基。其亦可為不飽和的，例如丙烯基。若 G·7燒基經取代，則取代基可選自上文所列之彼等取代 基’或可更特定為：Cs 7芳基（例如呋喃基、苄基、η比啶 基）、C3·7雜環基（例如四氫呋喃基、吡咯基、Ν•嗎啉基、 Ν_硫代嗎啉基）、鹵基、羥基、cN7烷基氧基及νη2。其他 取代基包括Ci·4烷氧基（例如甲氧基）、羧基及醯胺基（其中 137948.doc •27- 200936577 胺基取代基可為曱基，或其中胺基取代基連同其所連接之 氮原子形成雜環基團’例如N-嗎琳基、3，3 -二敦_π丫丁咬 基、吡咯啶基或哌啶基）。在一些實施例中，經取代之Ci 7 烧基為甲基或乙基β 當R1為C5.2〇芳基時，其可為cs_7芳基。該芳基可為匕芳 基，諸如苯基或吡啶基。其他可能之C6芳基包括噠嗓基、 ’咬基及°比嗪基。芳基可經取代或未經取代，若芳基經取 ❾ 代’則取代基可選自上文所列之彼等取代基，或可更特定 為.C!_4院基（例如曱基）、cs.7芳基（例如咬喃基、苄基、 °比啶基）、C3·7雜環基（例如四氫呋喃基、吡咯基、N_嗎琳 基、N-硫代嗎嘛基）、鹵基、羥基、Cl_7烧基氧基及nh2。 其他可能取代基包括氰基。取代基可選自自基（例如F、 C1)、羥基及NH2，且尤其為鹵基（例如F、C1)。在其他實 施例中’取代基可選自鹵基、Cm烷氧基（例如曱氧基）、 氰基及Cw烷基（例如甲基）。 ❾ ‘ R為〇3_2〇雜環基時’其可為C5_7雜環基。雜環基可例 如為°比嘻基、β底咬基、嗔吐基、異嚼吐基、派唤基、嗎琳 基及硫代嗎咐基。雜環基可未經取代或經取代。若雜環基 經取代’則取代基可選自上文所列之彼等取代基，或可更 特疋為：C5·7芳基（例如《»夫喊基、节基、η比咬基）、c3_7雜環 基（例如四氫呋喃基、吡咯基、N-嗎啉基、N-硫代嗎琳 基）、鹵基、羥基、Cu7烧基氧基及NH2。 在本發明之某些實施例中，R1可為甲基或乙基。 在本發明之某些實施例中，R1可為曱基或乙基，且以為 137948.doc -28- 200936577 Η。 在本發明之某些實施例中，為甲基或乙基，γ^Η 且Rc為Η。 本發明之其他態樣為以下實例之化合物。 適當時’以上偏好可彼此組合。 包括其他形式 上文包括此等取代基之熟知離子、鹽、溶劑合物及受保 護形式。舉例而吕，提及叛酸（_c〇〇H)亦包括其陰離子（叛 酸根）形式（-COO )、鹽或溶劑合物，以及習知受保護形 式。類似地，提及胺基包括胺基之質子化形式 (N HR R)、鹽或溶劑合物（例如鹽酸鹽），以及胺基之習 知受保護形式。類似地，提及羥基亦包括其陰離子形式 (-〇 )、鹽或溶劑合物，以及羥基之習知受保護形式。 異構髏、鹽、溶劑合物、受保護形式及前藥 某些化合物可以一或多種特定幾何、光學、對映異構、 ❹非對映異構、差向異構、立體異構、互變異構、構形異構 或變旋異構形式存在，包括（但不限於）順式-及反式-形 式’五-及Z-形式；c•、卜及卜形式；内及外形式；及_、孓 及内消旋-形式；仏及^形式；心及b形式；（+)及（_)形 式’嗣-、烯醇-及烯醇化物_形式；同_及逆_形式；順錯_及 反錯-形式；α·及β_形式；直立及平伏形式；舟型、椅型、 扭曲型、信封型及半椅型；及其組合，下文中統稱為，，異 構體”異構形式" 若化合物為結晶形式，則其可以多種不同多晶形式存 137948.doc •29· 200936577 在0 應注意’除如下文對於互變異構形式所論述以外，如本 文中所使用之術語"異構體"中特別排除結構（或構造）異構 體（亦即原子之間的連接不同而非僅原子空間位置不同的 異構體）。舉例而言，提及曱氧基（-OCH3)不應視為提及其 結構異構體’羥基甲基（-CEbOH)。類似地，提及鄰氣苯基 不應視為提及其結構異構體，間氣苯基.然而，提及一類 結構可適當包括屬於該類之結構異構形式（例如，Cm烷基 包括正丙基及異丙基；丁基包括正丁基、異丁基第二丁 基及第三丁基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯 苯基及對fMM)。 & 以上排除並不適合於互變異構形式，例如酮_、烯醇_及 烯醇化物·形式，如在（例如）以下互變異構對中：鲖/烯 醇、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫 酮/硫酚、N-亞硝基/羥基偶氮及硝基/酸硝基。
以下說明之互變異構對尤其與本發明有關：
應注意，術語，，異構體"胜宁台紅 ^ 特定包括具有-或多個同位幸取 代之化合物。舉例而+， 1素取 4、2零)及3Η(Τ)·^Α 何同位素形式，包括 ，可為任何同位素形式，包括％、％ c，〇了為任何同位素形式包括 夂υ，及其類似 137948.doc •30- 200936577 情況。 除非另外規定’否則提及特定化合物包括所有該等異構 形式，包括其（完整或部分）外消旋混合物及其他混合物。 用於該等異構形式之製備（例如不對稱合成）及分離（例如分 步結晶及層析方式）的方法為此項技術所已知或易於藉由 以已知方式修改本文所教示之方法或已知方法而獲得。
除非另外規定，否則提及特定化合物亦包括其離子及鹽 形式，例如下文所論述。 除非另外規定’否則提及特定化合物亦包括其溶劑合 物，例如下文所論述。 除非另外規定，否則提及特定化合物亦包括其前藥，例 如下文所論述。 除非另外規定，否則提及特定化合物亦包括其受保護形 式’例如下文所論述。 除非另外規定，否則提及特定化合物亦包括其不同多晶 形式，例如下文所論述。 可適宜或合意地製備、純化及/或處理活性化合物之相 應鹽，例如醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之 實例論述於Berge等人，，，Pharma⑽ticaliy八咖抑仏 Salts" ’ 乂 如，66, 119 (i977)中。 ㈣而言’若化合物為陰離子性或具有可為陰離子性之 官能基（例如-COOH可為_c〇〇 )則其可與合適之陽離子 鹽。適合之無機陽離子之實例包括(但不限於)鹼金屬 離子(諸如Na+及…土金屬陽離子(諸如ca、= 137948.doc • 31 200936577 其他陽離子（諸如Al3+)。合適之有機陽離子之實例包括（但 於）錄離子（亦即ΝΗ4+)及經取代之錢離子（例如 nh2r2、nhr3+、NR4+)。一些合適之經取代之敍 離子的實例為衍生自以下化合物之彼等銨離子：乙胺、二 乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙 醇胺娘°秦、节胺、苯基苄胺、膽驗、葡甲胺及緩血酸 胺，以及諸如離胺酸及精胺酸之胺基酸，常用四級銨離子 ❹ 之—實例為N(CH3)4+。 右化合物為陽離子性或具有可為陽離子性之官能基（例 如NH2可為-NH3+)，則其可與合適之陰離子形成鹽。合適 之無機陰離子之實例包括（但不限於）衍生自以下無機酸之 彼等陰離子·氫氣酸、氣演酸、氣蛾酸、硫酸、亞硫酸、 硝酸、亞硝酸、磷酸及亞磷酸。合適之有機陰離子之實例 包括（但不限於）衍生自以下有機酸之彼等陰離子：乙酸、 丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、棕搁酸、乳酸、蘋果 ❹酸、帕莫酸（pamoic acid)、酒石酸、棒樣酸葡萄糖酸、 抗壞企酸、順丁稀二酸、經基順丁稀二酸、笨己酸、麵胺 酸天冬胺酸、苯甲酸、肉桂酸、丙網酸、水楊酸、對胺 基苯確酸、2·乙酿氧基笨甲酸、反丁稀二酸、甲苯績酸、 曱炫續酸、乙烧確酸、乙貌二確酸、草酸、經乙基確酸、 戊酸及葡萄糖酸。合適之聚合物陰離子之實例包括(但不 限於）何生自以下聚合物酸之彼等陰離子：縣酸缓甲基 纖維素。 可適宜或合意地製備、純化及/或處理活性化合物之相 137948.doc •32· 200936577 二…。術語"溶劑合物"在本文中以習知意義用於指 L例如活性化合物、活性化合物之鹽）與溶劑之錯合 物抑右該溶劑為水，則溶劑合物可適宜地稱為水合物，例 如單水合物、二水合物、三水合物等。 可適且或合意地製備、純化及/或處理呈化學保護形式 之活性化合物。如本文中所使用，術語"化學保護形式"係 關於其中一或多個反應性官能基受保護以免發生不當化學 0 反應亦即呈焚保護或保護基團（亦稱為經遮蔽或遮蔽基 團或經阻斷或阻斷基團）形式之化合物。藉由保護反應性 官能基’可執行涉及其他未受保護之反應性官能基之反應 而不影響受保護基團；通常可在後續步驟中移除保護基團 而大幾上不影響分子之其餘部分。參見例如，"Protective
Groups in Organic Synthesis" (T. Green及 P. Wuts ;第 3 版；John Wiley and Sons，1999)。 舉例而言’可將羥基保護為醚（_〇R)或酯（_〇C(=〇)R)， Q 例如’第二丁基鱗；苄基_、二苯曱基（benzhydryl/ diphenylmethyl)喊或三苯甲基（trityl/triphenylmethyl)醚； 三曱基矽烷基醚或第三丁基二甲基矽烷基醚；或乙醯基酯 (-OC(=0)CH3，-OAC)。 舉例而言’可分別將醛基或酮基保護為縮醛或縮酮，其 中羰基（>c=o)藉由與（例如）一級醇反應而轉化為二醚 (>C(OR)2)。醛基或酮基易於藉由在酸存在下使用大量過 量之水水解而再生。 舉例而言，可將胺基保護為（例如）醯胺或胺基曱酸酯， 137948.doc -33· 200936577 例如：甲基醯胺（-NHCO-CH3);苄氧基醯胺（_NHc〇_ OCH2C6H5 ’ -NH-Cbz) ·，第三丁氧基醯胺（_NHc〇_ OC(CH3)3 ’ -NH-Boc) ; 2-聯苯-2-丙氧基醯胺（ NHc〇· OC(CH3)2C6H4C6H5 ’ -NH-Bp〇C)、9-第基甲氧基醯胺（nh_
Fmoc)、6-硝基藜蘆基氧基醯胺（-NH-Nvoc)、2_ =甲基石夕 烧基乙氧基醯胺（-NH-Teoc)、2,2,2-三氣乙氧基醯胺（_NH-
Troc)、烯丙氧基酿胺（-NH-Alloc)、2(-苯基磺酿基）乙氧其 酿胺（-NH_Psec);或在合適之情況下保護為^氧化物 〇 (>ΝΟ·)。 舉例而言，可將羰酸基保護為酯，例如：Cl.7烷酯（例如 甲酯；第三丁酯）；Ci·7鹵烧酯（例如Cu三鹵提酿）；=。 烧基矽烧基-Cw烷酯；或C5_2〇芳基-C】.7烷酯（例如节酿； 硝基苄酯）；或醯胺，例如甲基醯胺。 舉例而言，可將硫醇基保護為硫醚（_SR)，例如：二节 硫驗；乙醯胺基甲基鍵（-S-CH2NHC(=〇)CH3)。 ◎ 可適宜或合意地製備、純化及/或處理呈前藥形式之活 性化合物。如本文中所使用，術語"前藥"係關於代謝（例如 活體内）時產生所需活性化合物之化合物。通常，前藥無 活性或活性比活性化合物弱，但可提供有利之處理、投藥 或代謝性質。 舉例而言，一些前藥為活性化合物之酯（例如生理學上 可接受之代謝不穩定酯）。在代謝期間，酯基«(=〇)〇&) 裂解以產生活性藥物。可藉由使（例如）母化合物中之任何 羧酸基（-C(=0)〇H)酯化來形成該等酯，其中適當時，先保 137948.doc • 34 * 200936577 護母化合物中存在之任何其他反應性基團，接著需要時去
保護。該等代謝不穩定酯之實例包括以下彼等酯：其中R 為匕以烷基（例如_Me、_Et) ; Ci7胺基烷基（例如胺基乙 基；2-(W-二乙基胺基）乙基；2_(4_N•嗎啉基）乙基）；及 酿氧基-C^·7炫基（例如醯氧基甲基；醯氧基乙基；例如特 戊醯氧基曱基；乙醯氧基甲基；乙醯氧基乙基；1(1•曱 氧基-1-曱基）乙基-羰氧基乙基；(苄醯氧基）乙基；異丙 0 氧基-羰氧基甲基；1-異丙氧基-羰氧基乙基；環己基-羰氧 基曱基；1-環己基-羰氧基乙基；環己基氧基-羰氧基甲 基’卜環已基氧基-幾氧基乙基；（4-四氫派喃基氧基）羰氧 基甲基；1-(4-四氫哌喃基氧基）羰氧基乙基；（4_四氫哌喃 基）羰氧基甲基；及1-(4-四氫哌喃基）羰氧基乙基）。 其他合適之前藥形式包括膦酸酯及乙醇酸酯。詳言之， 可藉由與氣二苄基亞磷酸酯反應，接著氫化來將羥基 (-OH)製備至膦酸酯前藥中，以形成膦酸酯基團_〇· Ο P(=0)(〇H)2。可在代謝期間由磷酸酶清除該基團以產生具 有羥基之活性藥物。 又’ 一些前藥經酶促活化以產生活性化合物或在進一 步化學反應後產生活性化合物之化合物。舉例而言，前藥 可為糖衍生物或其他醣苷結合物，或可為胺基酸酯衍生 物。 字首縮寫詞 為方便起見，許多化學部分係使用熟知縮寫來表示包 括（但不限於）甲基（Me)、乙基（Et)、正丙基（npr)、異丙基 J37948.doc -35- 200936577 (iPr)、正丁基（nBu)、第三丁基（tBu)、正己基（nHex)、環 己基（cHex)、苯基（Ph)、聯苯（biPh)、苄基（Bn)、萘基 (naph)、甲氧基（MeO)、乙氧基（EtO)、苄醯基（Bz)及乙醯 基（Ac)。 為方便起見，許多化合物係使用熟知縮寫來表示，包括 (但不限於）曱醇（MeOH)、乙醇（EtOH)、異丙醇（i-PrOH)、 甲基乙基酮（MEK)、乙醚（Et2〇)、乙酸（AcOH)、二氣甲烷 (DCM)、三氟乙酸（TFA)、二甲基曱醯胺（DMF)、四氫呋喃 (THF)及二曱亞硬（DMSO)。 合成 本發明之化合物可藉由在偶合試劑系統（例如四氟硼酸 2_(1开-苯并三唾小基）]山33_四甲基錁、六氟硼酸2_(^ 苯并三唑-1-基）-1,13,3-四曱基錁或（二曱基胺基丙基）乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑）存在下’在鹼（例如二異 丙基乙胺）存在下，於溶劑（例如二曱基乙醯胺或二氣曱烧） ©中，於〇。〇至所用溶劑彿點之範圍内之溫度下，式i化合 tLL·^ · 物.
其中A、 成： 及X係如别文所定義，與式2化合物之反應來合 137948.doc • 36 · 200936577
其中R1係如前文所定義。 或者，本發明之化合物可藉由使用熟知方法使式丨化合 物轉化為活性物質（例如酸氣化物或活性酯，諸如^經基 丁二醯亞胺酯）及該活性物質與式2化合物之反應來合成。 其中丫為CH且X為CH或CF之式1化合物之合成描述於w〇 2004/080976中，該描述以引用的方式併入本文中。其中γ ❹ 為（^且X為Ν之式1化合物之合成描述於w〇 2006/021801 中’該描述以引用的方式併入本文中。 式2化合物為市售的或可藉由化學文獻中所報導之方法 來合成。 其中Rc為Η之式2化合物亦可藉由在合適之催化劑（例如 5%铑/氧化鋁）存在下，於合適之溶劑（例如乙醇）中氫化來 由式3化合物合成：
其中R1係如前文所定義。 式3化合物為市售的或可藉由化學文獻中所報導之方法 來合成。 式1化合物亦可藉由在一氧化碳及合適之催化劑（例如 反-二-μ·乙酸根雙[2-(二-鄰甲苯基膦基）苄基]二鈀（II))存在 下式4化合物之反應來合成： 137948.doc -37- 200936577 ο
其中A、Β及X係如前文所定義，且Q為合適之離去基（例如 溴離子）。 式4化合物可藉由WO 2004/080976及WO 2006/021801中 先前所提及之方法來合成，或藉由視情況在鹼（例如三乙 〇 胺）或酸（例如乙酸）存在下，視情況在溶劑（例如水、DMF 或THF)存在下，式5化合物：
其中A、Β、X、Y及Q係如前文所定義，或式6化合物（及/ 或其相關開環形式’式7):
其中A、Β、X、Y及Q係如前文所定義，或式5、6及7化合 物之混合物與肼來源（例如水合肼或單水合肼）之反應來合 成。 式5化合物可藉由與WO 2004/080976及WO 2006/021801 137948.doc •38· 200936577 中所述之彼等方法類似的方法來合成或藉由在驗（例如 乙酸納）存在下於高於所用化合物炼點之溫度下’式8化合 物：
其中A及B係如前文所定義，與式9化合物之反應來合成：
Q式9 其中X、Y及Q係如前文所定義。 式8化合物及式9化合物為市售的或可藉由化學文獻中所 報導之方法來合成。 在另一實施例中，本發明之化合物可藉由在合適之鹼 (例如氫化鈉或第三丁醇鈉）存在下本身為本發明之化合物 〇 的式ίο化合物：
式10 其中A、B、X及Y係如前文所定義，與式n化合物之反應 來合成： T—r1 式 11 137948.doc -39- 200936577 其中R1係如前文所定義，通“視情況經取代 基，τ為離去基，例如氟離子或氣離子。 此外，本發明之化合物可藉由式1〇化合物（其 之c6雜芳 中 A、B、 X及Y係如前文所定義）與式u化合物（其中R,係如前文所定 義’通常為視情況經取代之c6芳基Η為㈣）之反應，藉 由涉及使用例如三苯基膦及二乙基偶氮二甲酸g旨之芳基化 反應來合成。 在另實施例中’本發明之化合物可藉由視情況在驗 (例如三乙胺）或酸（例如乙酸）存在下，視情;兄在溶劑（例如 水、DMF或THF)存在下，式12化合物或式13化合物：
N 式12
•R
CT
式13 Ο ❹ 其中A、B、X及γ係如前文所定義，且式12化合物及式 化合物為本發明之化合物，且羧酸官能基可視情況經酯 化，例如酯化為甲酯，與肼來源（例如水合肼或單水合肼） 之反應來合成。 式2化w物可藉由在驗（例如乙酸納）存在下於高於所用 137948.doc 200936577 化合物熔點之溫度下，式8化合物：
其中A及B係如前文所定義，與式14化合物之反應來合 成：
其中X、Y及R1係如前文所定義。 式14化合物可藉由在合適之催化劑（例如碘化銅（1))及合 適之驗（例如碳酸绝）存在下與丙二酸二乙酯反應，接著例 如使用驗（諸如氫氧化鋰）於合適之溶劑混合物（諸如Thf/ 水）中進行脫羧基及酯水解，由式15化合物合成：
其中X、Y及R1係如前文所定義且K為離去基（通常為碘離 子）。 式15化合物可藉由在偶合試劑系統（例如四氟硼酸2-(l/f-苯并二唑-1-基）-1，1，3,3四甲基錁、六氟硼酸2(1开·苯并三 唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁或（二甲基胺基丙基）乙基碳化二
胺）存在下於’谷劑（例如二曱基乙醯胺或二氣甲烧）中’於 137948.doc 200936577 〇°c至所用溶劑沸點之範圍内之溫度下，式i6化合物
:中¥及Q係如前文所定義，與式2化合物之反應來合 成：
❹ 其中R1係如前文所定義。 或者’ |發明之化合物可藉由使用熟知方法使式】化合 物轉化為活性物質（例如酸氣化物或活性酯，諸如沁羥基 丁二醯亞胺酯）及該活性物質與式2化合物之反應來合成。 式8化合物及式16化合物為市售的或可藉由化學文獻中 所報導之方法來合成。 ❹ 式13化合物，尤其其中A與B形成：
其中X、Y及R1係如前文所定義，可由式17化合物： 137948.doc -42- 200936577
藉由在使式14化合物轉化為活性物質（例如酸氣化物） 後’用式14化合物醯化：
其中X、Y及Ri係如前文所定義， 且隨後在路易斯酸（Lewis acid)(例如氣化鋁）存在下反應來 合成。 式17化合物為市售的或可藉由化學文獻中所報導之方法 來合成。 用途 本發明提供活性化合物，特別提供具有抑制pARp活性 之活性的化合物。 如本文中所使用，術語"活性"係關於能夠抑制pARp活 性之化合物，且特別包括具有固有活性（藥物）之化合物以 及該等化合物之前藥，該等前藥自身可展現極低固有活性 或不展現固有活性。 以下實例中描述一種可適宜地用以評定特定化合物所提 供之PARP抑制作用的檢定。 本發明進一步提供一種抑制細胞内PARp活性之方法， 其包含使該細胞與有效量之較佳呈醫藥學上可接受之組合 137948.doc -43· 200936577 可在活體外或活體内實施該方 物形式的活性化合物接觸 法0 舉例而言，可使細胞樣品在活體外生長且使活性化合物 與該等細胞接觸’且觀察化合物對彼等細胞之作用。作為 "作用"之實例，可測定在某一睥門向奋 呆呀間内實現之DNA修復的 量。當發現活性化合㈣細胞產生影響時，此可用作該化 合物在治療帶有相同細胞類型之細胞之患者的方法中之功 效的預測性或診斷性標記。 如本文中在治療病狀之情況下所使用，術語"治療"一般 係關於人類或動物（例如在獸醫學應用中）之治療及療法， 其中達成一些所需治療效應，例如抑制病狀進展，且包括 降低進展速率、巾斷進展速率、改善病狀及治癒病狀。亦 包括作為預防性措施之治療（亦即預防性治療）。 如本文中所使用，術語"佐劑”係關於與已知治療方法結 合使用活性化合物。該等方法包括治療不同癌症類型所用 之藥物及/或電離轄射之細胞毒性療法。詳言之，已知活 性化合物加強許多癌症化療治療之作用，該等癌症化療治 療包括用於治療癌症之拓撲異構酶種類之毒物（例如拓朴 替康、伊立替康、魯比特康）、大多數已知烷化劑（例如 DTIC、替莫唑胺（temozolamide))及基於鉑之藥物（例如卡 波鉑（carboplatin)、順鉑（cisplatin))。 活性化合物亦可用作抑制PARP之細胞培養添加劑，例 如以便使細胞在活體外對已知化學治療劑或電離輻射治療 敏感。 137948.doc 200936577 可用作活體外檢定之部分，例如以便判定 可能受益於使用所述化合物之治療。 °由任何適宜之投藥途徑全身/在月邊七 部位向受檢去μ …全身/在周邊或在所需作用 合物，與活性化合物或包含活性化合物之醫藥組 途瓜包括（但不限於）口服（例如藉由攝取）； 局部（例如包括經虫、 ）， 如藉由吸… 頰及舌下)；肺部(例
藉由及入或吹入療法使用（例如）氣霧劑（例如）經由嘴或 ，直腸，陰道；非經腸，例如藉由 皮内、肌肉内、靜脈内'動脈内、心臟内二皮：推 内、囊内、*下、…腹膜内.氣管内、表皮下： 内、蛛膜下及胸骨内注射；藉由（例如）經皮下或經肌肉内 植入藥物儲槽。
活性化合物亦 候選主體是否有 投藥 該受檢者可為真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、 番齒動物（例如脉鼠、倉氣、大鼠、小鼠）、鼠類（例如小 鼠）、犬類（例如犬）、貓類（例如貓）、馬類（例如馬）、靈長 類動物、猿類（例如猴或猿）、猴（例如狨猿、狒狒）、猿（例 如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿）或人類。 調配物 儘管活性化合物可能單獨投與，但較佳其以包含至少一 種如上文所定義之活性化合物以及一或多種醫藥學上可接 受之載劑、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩 定劑、防腐劑、潤滑劑或熟習此項技術者熟知之其他物質 及視情況其他治療劑或預防劑之醫藥組合物（例如調配物） 137948.doc -45· 200936577 之形式提供。 因此，本發明進一步提供如上文所定義之醫藥組合物及 製備醫藥組合物之方法，該等方法包含將至少一種如上文 所定義之活性化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、 賦形劑、緩衝劑、佐劑、穩定劑或如本文所述之其他物質 混合在一起。 如本文中所使用，術語"醫藥學上可接受"係關於在正確 醫學判斷之範圍内適合與受檢者（例如人類）之組織接觸使 用而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、 與合理效益/風險比相稱之化合物、物質、組合物及/或劑 型。各載劑、賦形劑等在與調配物之其他成份相容之意義 上必須亦為”可接受"的。 合適之載劑、稀釋劑、賦形劑等可見於標準醫藥教科書 中。參見例如，"Handbook of Pharmaceutical Additives"， 第 2 版（M. Ash 及 I· Ash 編），2001 (Synapse Information
Resources, Inc., Endicott, New York, USA), "Remington's Pharmaceutical Sciences"，第 20版，Lippincott, Williams & Wilkins 出版，2000 ;及"Handbook of Pharmaceutical Excipients"，第 2版，1994。 調配物可適宜地以單位劑型提供且可藉由藥劑學技術中 熟知之任何方法來製備。該等方法包括使活性化合物與構 成一或多種配合成份之載劑締合的步驟。一般而言，藉由 使活性化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且 緊密締合且隨後必要時使產物成型來製備調配物。 137948.doc -46- 200936577 調配物可呈以下形式. M 办式.液體、溶液、懸浮液、乳液、酏 劑、糖漿、錠劑、口本灰丨 m 含劑、顆粒、散劑、膠囊、扁膠 丸劑、安瓶、检劍、降、* & 齊陰道栓劑、軟膏、凝膠、糊劑、 霜、喷霧、霧劑、泡汰、、屯孔 ’先劑、&劑、大丸劑、舐劑或氣 適σ於& 口投與（例如藉由攝取）之調配物可以下列形式 2供：離散單元’諸如膠囊、爲膠劑或錠劑，各自含有； ❹疋量之活性化合物；散劑或顆粒；於水性液體或非水性液 體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳 液；大丸劑；碌劑；或糊劑。 錠劑可藉由習知方式’例如視情況與-或多種配合成份 一起塵縮或模製來製備。壓縮錠劑可藉由在合適之機器中 壓縮視情況與一或多種下列試劑混合之自由流動形式（諸 如散劑或顆粒）的活性化合物來製備：黏合劑（例如聚乙烯 吡咯酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇黃蓍膠羥丙基曱 Q 基纖維素）；填充劑或稀釋劑（例如乳糖、微晶纖維素、磷 酸氫鈣）；潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽）；崩解 劑（例如乙醇酸澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、交聯羧曱基 纖維素納）·’表面活性劑或分散劑或濕潤劑（例如月桂基硫 酸納）’及防腐劑（例如對經基苯甲酸甲酯、對經基苯曱酸 丙醋、山梨酸）。模製錠劑可藉由在合適之機器中模製以 惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製備。錠 劑可視情況經包衣或刻痕且可經調配以便提供活性化合物 在其中之緩慢釋放或受控釋放，其係（例如）使用不同比例 137948.doc -47· 200936577 之羥丙基曱基纖維素來調配以提供所需釋放概況。錠劑可 視情況具備腸溶衣以提供在除胃以外之消化道部分中之釋 放。 適合於局部投藥（例如經皮、鼻内、經眼、經頰及舌下） 之調配物可調配為軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、散劑、溶 液、糊劑、凝膠、喷霧、氣霧劑或油。或者，調配物可包 含貼片或敷料，諸如浸有活性化合物及視情況一或多種賦 形劑或稀釋劑之繃帶或鮮創膏。 ❹ 適合於口中局部投藥之調配物包括：包含於調味基質 (一般為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中之活性化合物的口含 劑；包含於惰性基質（諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯 膠）中之活性化合物的片劑；及包含於合適液體載劑中之 活性化合物的漱口劑。 適合於向眼睛局部投藥之調配物亦包括滴眼劑，其中使 活性化合物溶解或懸浮於合適之載劑（尤其活性化合物之 Φ 水性溶劑）中。 適合於經鼻投藥之調配物（其中載劑為固體）包括以採用 鼻吸之方式投與（亦即藉由自靠近鼻之散劑容器快速吸入 鼻管）的粒徑（例如）在約2〇微米至約5〇〇微米範圍内之粗 粉。適合於以（例如）鼻喷霧、滴鼻劑形式投藥或藉由用喷 霧器進行氣霧劑投藥之調配物（其中載劑為液體）包括活性 化〇物之水性溶液或油性溶液。 適合於藉由吸入投藥之調配物包括藉助於合適之推進劑 (諸如—氣二氟曱统、三氣氟曱烧、二氣-四氟乙烧、二氧 137948.doc -48 - 200936577 化碳或其他合適之亂體）以自加壓包裝之氣霧劑噴霧形式 提供之彼等調配物。 適合於經由皮膚局部投藥之調配物包括軟膏、乳膏及乳 液。當調配為軟膏時’活性化合物可視情況與石蠛或水可 混溶性軟膏基質一起使用。或者，可將活性化合物調配成 具有水包油乳膏基質之乳膏。若需要，則乳膏基質之水相 可包括（例如）至少約30% w/w之多元醇，亦即具有兩個或 ❾ 兩個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露糖 醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇及其混合物。局部調配物 可合意地包括增強活性化合物經由皮膚或其他患病區域吸 收或滲透之化合物。該等皮膚滲透增強劑之實例包括二曱 亞礙及相關類似物。 當調配為局部乳液時’油相可視情況僅包含乳化劑（或 者稱為乳化劑（emulgent)) ’或其可包含至少一種乳化劑與 脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，同時包括 Q 親水性乳化劑以及充當穩定劑之親脂性乳化劑。亦較佳包 括油與脂肪兩者。乳化劑連同穩定劑或在不存在穩定劑之 情況下組成所謂乳化蠟’且該蠟連同油及/或脂肪組成所 謂乳化軟膏基質’該基質形成乳膏調配物之油性分散相。 σ適之乳化劑及乳液穩定劑包括Tween 60、Span 80、 十六基十八基醇、十四基醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫 酸納。對適合於調配物之油或脂肪之選擇係基於達成所需 裝飾性質’因為活性化合物在可能用於醫藥乳液調配物中 之大多數油中之溶解度可能極低。因此，乳膏較佳應為具 •49㈣ 137948.doc 200936577 有合適稠度以避免自管或其他容器滲漏之不油腻、不染色 且可洗去之產品》可使用直鏈或分支鏈、單烷酯或二元烷 酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異十六烷酯、可可脂肪酸 之丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙 酯、硬脂酸丁酯、椋櫚酸2-乙基己酯或稱為Cr〇dam〇丨CAp 之分支鏈酯的摻合物，其中後三種酯為較佳酯。此等酯可 視所需性質而單獨或組合使用。或者，可使用高熔點脂 0 質，諸如白軟石蠟及/或液體石壤或其他礦物油。 適合於直腸投藥之調配物可以具有包含（例如）可可脂或 水揚酸酯之合適基質的栓劑形式提供。 適合於陰道投藥之調配物可以除活性化合物外亦含有此 項技術中已知適當之載劑的陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝 膠、糊劑、泡沫或喷霧調配物形式提供。 適合於非經腸投藥（例如藉由注射，包括經皮、皮下、 肌肉内、靜脈内及皮内）之調配物包括水性及非水性等 Q 張、無熱原質、無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝 劑、防腐劑、穩定劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之 血液等張的溶質；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包括 懸浮劑及増稠劑；及經設計以使化合物靶向血液組份或一 或多個器官之脂質體或其他微粒系統。適合在該等調配物 中使用之等張媒劑之實例包括氣化納注射劑、林格氏溶液 (Ringer’s S〇iuti〇n)或乳酸鹽林格氏注射劑。通常溶液中 活性化合物之濃度為約i ng/ml至約1〇 pg/ml，例如約⑺ ng/mi至約i ^/nU。該等調配物可以單位劑量或多劑量密 I37948.doc •50· 200936577 封容器（例如安瓿及小瓶）提供，且可儲存於冷凍乾燥（凍 乾）條件下，其僅需要在即將使用前添加無菌液體載劑（例 如注射用水）。即時注射溶液及懸浮液可自無菌散劑、顆 粒及錠劑製備。調配物可呈經設計以使活性化合物靶向血 液組分或一或多個器官之脂質體或其他微粒系統的形式。 劑量 Ο ❹ 應瞭解，活性化合物及包含活性化合物之組合物的適當 劑量可能在不同患者之間不同。最佳劑量之確定通常將涉 及權衡本發明《治療的治療益處與任何風險或有害副作用 之程度。所選劑量水準將視多種因素而定，包括（但不限 於）特定化合物之活性、投藥途徑'投藥時間、化合物之 排泄速率、治療持續時間、組合使用之其他藥物化合物 及/或物質及患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康 狀況及先前病史。化合物之量及投藥途徑最終將由醫師決 定，儘管通常劑量將在作用部位獲得達成所需效應而不引 起實質性傷害或有害副作用之局部濃度。 在整個治療過程中可以一次給藥、連續地或間歇地(例 如以適當時間間隔分次給藥）實現活體内投藥。判定最有 效之投藥方式及投藥劑量之方法為熟習此項技術者所熟知 且將隨用於療法之調配物、治療目的、所治療之乾細胞及 所治療之受檢者而變化。 及模式進行單次或多次投 可以由主治醫師所選之劑量水準 藥。 一敢叩&，浓征初之合適劑量在每天每公斤受檢 體重約Η)0 至約250 mg之範目内。當活性化合物為鹽 137948.doc ，51· 200936577 醋、前藥或其類似物時，基於母化合物來計算所投與之量 且因此按比例增加欲使用之實際重量。 多晶形式 以下形式係如以下實例47中所製備。 化合物2b形式A(無水） 化合物2b(形式A,無水）之特徵在於提供以下使用CuKa 放射量測之2Θ值中的至少一者
19.9。及4.9°。化合物 2b(形式A’無水）之特徵在於提供大體上如圖所示之χ 射線粉末繞射圖案。1〇個最主要峰展示於表丨中： 表1 化合物2b形式A(無水）之10個最主要X射線粉末繞射峰 Ο 角 2·β(2β) 強度％ 相對強度 4.9 60 VS 9.9 17 S 13.2 13 S 14.9 15 S 15.5 19 S 17.4 40 VS 17.8 13 S 19.9 100 VS 24.4 12 S 24.9 10 S vs=極強 因此’根據本發明之另一態樣，提供化合物2b之結晶形 式’形式A(無水），其具有於約2·θ = 19·9。處具有至少一個 特定峰之X射線粉末繞射圖案。 根據本發明之另.一態樣，提供化合物2b之結晶形式，形 式A(無水），其具有於約2-θ=4.9。處具有至少一個特定峰之 137948.doc •52· 200936577 χ射線粉末繞射圖案。 因此，根據本發明之另一態樣，提供化合物21?之結晶形 式形式八（無水）’其具有於約2-6=19.9。及4.9。處具有至少 兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。 根據本發明之另一態樣，提供化合物2b之結晶形式，形 式 A(無水）’其具有於約 2_q=4.9。、9.9。、13.2。、149。、 15」、17·4°、17·8°、19.9°、24.4° 及 24.9。處具有特定峰 之X射線粉末繞射圖案。 〇 根據本發明之另一態樣，提供化合物2b之結晶形式，形 式A(無水），其具有大體上與圖所示之χ射線粉末繞射 圖案相同的X射線粉末繞射圖案。 DSC分析顯示化合物2b形式a(無水）為高熔點固體，當 以每分鐘io°c之速率加熱時，其於134〇c開始熔化且於 143°C達到峰值（圖2) » 當陳述本發明之態樣係關於化合物21?之結晶形式時結 Q 晶度適宜地大於約6〇%，更適宜地大於約80%，較佳大於 約90%且更佳大於約95%。結晶度最佳大於約98%。 化合物2b形式A(無水）提供大體上與圖i中所示之父射線 粉末繞射圖案相同的X射線粉末繞射圖案且具有表丨中所示 之大體上10個最主要峰（角2_Θ值）。應瞭解χ射線粉末繞射 圖案之2-Θ值可能在不同機器之間或不同樣品之間略有不 同’且因此所列出之值不應視為絕對的。 已知可獲得視量測條件（諸如所用設備或機器）而定具有 一或多個量測誤差之Χ射線粉末繞射圖案。詳言之，一般 137948.doc -53· 200936577 已知x射線粉末繞射圖案之強度可視量測條件而波動。因 此’應瞭解本發明之2b形式A不應限於提供與圖1中所示之 X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案的晶體， 且任何提供大體上與圖1中所示之彼等X射線粉末繞射圖案 相同之X射線粉末繞射圖案之晶體均在本發明之範_内。 熟習X射線粉末繞射技術者能夠判斷X射線粉末繞射案圖 之大體一致性。 化合物2b形式B(水合物） 化合物2b(形式A水合物）之特徵在於提供以下使用CuKa 放射量測之2Θ值中的至少一者：21.7。及16_5。。2b(形式b 水合物）之特徵在於提供大體上如圖3中所示之χ射線粉末 繞射圖案。10個最主要峰展示於表2中： 表2 化合物2b形式Β(水合物）之1〇個最主要父射線粉末繞射峰
角 2-θ(2β) 強度％ 相對強度 9.2 1 27 VS 11.9 6S VS 16,5 82 VS 18.2 29 VS 19.7 47 VS 21.4 46 VS 21.7 100 VS 22.1 _ 23 s 23.9 42 VS 28.4 「25 VS vs=極強 S=強 態樣’提供化合物2 b(水合物） ’其具有於約2-θ=21.7。處具有 因此’根據本發明之另一 之結晶形式，形式B水合物 137948.doc 54· 200936577 至少一個特定峰之X射線粉末繞射圖案。 根據本發明之另一態樣，提供化合物2b之結晶形式，形 式B(水合物），其具有於約2_θ=16 5。處具有至少一個特定 峰之X射線粉末繞射圖案。 根據本發明之另一態樣，提供化合物2b之結晶形式，形 式B(水合物）’其具有於約2-0=21.7。及16.5。處具有至少兩 個特定峰之X射線粉末繞射圖案。 φ 根據本發明之另一態樣，提供化合物2b之結晶形式，形 式B(水合物），其具有於約2-θ=9.2。、11.9。、16.5。、 18.2°、19.7°、21.4。、21.7°、22.1°、23.9。及28.4。處具有 特定峰之X射線粉末繞射圖案。 根據本發明之另一態樣，提供化合物2b之結晶形式，形 式B(水合物），其具有大體上與圖3中所示之又射線粉末繞 射圖案相同的X射線粉末繞射圖案。 DSC分析顯示化合物2b形式B(水合物）為如下固體：當 Q 以每分鐘10C之速率加熱時，其於3rc開始吸熱脫水且於 105°c開始第二次吸熱轉變（圖4)。 當陳述本發明係關於化合物2b之結晶形式，形式B(水合 物）時’結晶度適宜地大於約60%，更適宜地大於約8〇%， 較佳大於約90%且更佳大於約95%。結晶度最佳大於約 98% 〇 ' 化合物2b形式B(水合物）提供大體上與圖3中所示之父射 線粉末繞射圖案相同的X射線粉末繞射圖案且具有表2中所 示之大體上1〇個最主要峰（角2_0值卜應瞭解父射線粉末2 137948.doc •55- 200936577 射圖案之2-Θ值可能在不同機器之間或不同樣品之間略有 不同，且因此所列出之值不應視為絕對的。 已知可獲得視量測條件（諸如所用設備或機器）而具有— 或多個量測誤差之X射線粉末繞射圖案。詳言之，一般已 知X射線粉末繞射圖案之強度可視量測條件而波動。因 此，應瞭解本發明之2b形式Β(水合物）不應限於提供與圖3 中所示之X射線粉末繞射圖案相同之χ射線粉末繞射圖案 ^ 的晶體，且任何提供大體上與圖3中所示之彼等χ射線粉末 繞射囷案相同之X射線粉末繞射圖案之晶體均在本發明之 範疇内。熟習X射線粉末繞射技術者能夠判斷X射線粉末 繞射圖案之大體一致性。 化合物2f形式Α(無水） 化合物2b(形式A)之特徵在於提供以下使用CuKa放射量 測之2Θ值中的至少一者：19 9。及4 9。。化合物2f(形式八)之 特徵在於提供大體上如圖5中所示之X射線粉末繞射圖案。 ^ 10個最主要峰展示於表3中： A3 化合物2f形式A之10個最主要X射線粉末繞射峰
角 2-θ(2θ) 強度％ 相對強度 19.9 100.0 VS 4.9 64.5 VS 17.4 41.8 VS 15.5 20.4 S 9.9 17.5 S 14.9 15.3 S 13.2 14.2 S 17.8 13.8 S 24.4 12.7 S 24.9 10.5 S 137948.doc -56- 200936577 vs=極強 S=強 m=中等 因此’根據本發明之另—態樣，提供化合物此結晶形 式，形式A，其具有於約2制9.9。處具有至少一個特定峰 之X射線粉末繞射圖案。 ❹ 根據本發明之另-態樣，提供結晶形式化合物2[，形式 A’其具有於約2伞4.9。處具有至少—個特騎之X射線粉 末繞射圖案。 根據本發明之另一態樣，提供結晶形式化合⑽，形式 A，其具有於約2_e=19.9。及4.9。處具有至少兩個特定峰之χ 射線粉末繞射圖案。 根據本發明之另一態樣，提供結晶形式化合物2f形式 A，其具有於約 2-θ=4·9。、9,9。、13.2。、14.9。、15 5〇、 ❹ 17.4°、17.8°、19.9。、24.4。及24.9。處具有特定峰之χ射線 粉末繞射圖案。 根據本發明之另一態樣，提供結晶形式化合物2f，形式 A，其具有大體上與圖5中所示之又射線粉末繞射圖案相同 的X射線粉末繞射圖案。 DSC分析顯示化合物2f形式A為高熔點固鱧，當以每分 鐘10 C之速率加熱時，其於116°c開始熔化（圖6)。 當陳述本發明係關於化合物2f之結晶形式時，結晶度適 宜地大於約60%，更適宜地大於約8〇%，較佳大於約9〇% I37948.doc •57- 200936577 且更佳大於約95%。結晶度最佳大於約98%。 化合物2f形式Α提供大體上與圖5中所示之又射線粉末繞 射圖案相同的X射線粉末繞射圖案且具有表3中所示之大體 上10個最主要峰（角2-Θ值）。應瞭解χ射線粉末燒射圖案之 2-Θ值可能在不同機器之間或不同樣品之間略有不同，且 因此所列出之值不應視為絕對的。 已知可獲得視量測條件（諸如所用設備或機器）而具有一 或多個量測誤差之X射線粉末繞射圖案。詳言之，一般已 知X射線粉末繞射圖案之強度可視量測條件而波動。因 此，應瞭解本發明之2f形式A不應限於可提供與圖5中所示 之X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案的晶 體，且任何提供大體上與圖5中所示之彼等X射線粉末繞射 圖案相同之X射線粉末繞射圖案之晶體均在本發明之範_ 内。熟習X射線粉末繞射技術者能夠判斷X射線粉末繞射 圖案之大體一致性。 热S X射線粉末繞射技術者應認識到峰之相對強度可受 (例如）尺寸大於30微米之顆粒及非單一縱橫比（其可影響樣 品之分析）的影響。熟習此項技術者亦應認識到反映位置 可受樣品在繞射計中所處之確切高度及繞射計之零校正的 影響。樣品之表面平坦度亦可具有細微影響。因此，所呈 現之繞射圖案資料不應視為絕對的值。（Jenkins, R及
Snyder，R.L. 'Introduction to X_Ray Powder Diffractometry，
John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London ； Klug, Η. P.及 137948.doc • 58 - 200936577
Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures) 〇 通常，X射線粉末繞射圖中之繞射角的量測誤差為±〇1。 2-Θ，且當考慮圖1、3及5中之X射線粉末繞射圖案時及當 閱讀表1、2及3時應考慮該量測誤差度。此外，應瞭解強 度可視實驗條件及樣品製備（較佳取向）而波動。 所用技術之詳述 X射線粉末繞射囷案 表4 © _ _相對強度 25-100""" 10-25 3-10 1-3 —定義 ~ (極強) " S(強） m(中等） w(弱)___
*相對強度係源自以固定狹縫量測之繞射圖 分析儀器：PANalytical Cubix PRO X射線粉末繞射光譜係藉由將結晶鹽之樣品安置於單石夕 晶晶圓黏片（wafer mounts)(零背景固持器）上且使該樣品展 〇 布成薄層來測定。使樣品旋轉以改良計數統計，且用在45 kV及4 0 m A下操作之銅製細長聚焦管所產生之具有1.5418 埃波長的X射線照射。使經校準之X射線源通過一個設定 為V20之自動可變發散狹縫，且反射之輻射穿過2 mm防散 射狹縫及0.2 mm偵測器狹縫。以θ_θ模式，在2。至4〇。之2Θ 範圍内，以每0.02。2-Θ增量（連續掃描模式）使樣品曝露1〇〇 秒熟習X射線粉末繞射技術者應認識到峰之相對強度可 受（例如）尺寸大於30微米之顆粒及非單一縱橫比（aspect 137948.doc -59- 200936577 ratios)(其可影響樣品之分析）的影響。熟習此項技術者亦 應認識到反射位置可受樣品在繞射計中之確切高度及繞射 °十之零校正的影響。樣品之表面平坦度亦可有細微影響。 因此’所呈現之繞射圖案資料不應視為絕對的值。 差示掃描熱量測定 分析儀器：TA Instruments Q1000。 通常以每分鐘10°C之恆定加熱速率，將裝有穿孔蓋之40
μΐ銘鍋中所含少於5 mg的物質在25。(：至300。(：/25。(：至180°C 之溫度範圍内加熱。使用氮氣作為淨化氣體·流速為每分 鐘 50 ml。 實例 實例1-3之通用實驗方法
製備型HPLC 儀器：Waters ZMD LC-MS系統第LD352號，以電噴霧電 離模式操作。 移動相A : 0.1 %曱酸於水中 移動相B: 0.1 %曱酸於乙腈中 管柱：Genesis C18 4 μιη 5〇x4.6 mm 梯度： 時間(分鐘） B% 0 5 7 95 9 95 9.5 5 13 5 137948.doc -60- 200936577 PDA掃描範圍：210-400 nm。 長方法 儀器：Waters ZMD LC_MS系統第LAA 254號，以電喷霧電 離模式操作。 移動相：0.1%甲酸水溶液 移動相：0.1 %甲酸乙腈溶液 管柱：Genesis C18 4 μπι 5〇x4.6 mm 梯度： 時間(分鐘） B% 0 5 20 95 23 95 24 5 25 5
流動速率：2.0 ml/min。 PDA掃描範圍：210-400 nm。 實例1
(a)庫合成（2 a-j) 向2-氟-5-(4-侧氧基-3,4-二氫-呔嗪-1-基曱基）-苯曱酸 (1)(29 mg，0·1 mmol)於 DMA(0_5 ml)中之溶液中添加 DIPEA(0.02 μL ^ 0.11 mmol) 、HBTU(42 mg ，0.10 137948.doc -61 - 200936577 mmol)，接著添加適當f底啶衍生物（〇. 1 〇 mm〇l)。將反應物 於周圍溫度下攪拌16小時。接著對粗樣品進行製備型 HPLC純化。
R 純度 RT(min) M+H 2a ^OH * 89% 6.79* 382.3 2b 〆〇、 96% 8.21* 396.3 2c 97% 5.34 476.3 2d 97% 5.34 476.3 2e *^0 99% 5.64 492.3 2f 90% 4.53 410.2 2g 99% 10.21* 436.2 2h 98% 5.37 438.3 2i 100 9.92 459.2 2j 99% 3.58 459.1 * =長方法 實例2 137948.doc -62- 200936577
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F
4a-c
R (a)庫合成（4a-c) 向3-(5，8-二氣-4 -侧氧基-3,4-二氮-吹°秦-1-基甲基）-苯曱 酸（3)(3 2 mg，0.1 mmol)於DM A(0.5 ml)中之溶液中添加 DIPEA(0.02 pL，0.1 1 mmol)、HBTU(42 mg，0.10 mmol)，接著添加適當派咬衍生物（0.10 mmol)。將反應物 於周圍溫度下攪拌16小時。接著對粗樣品進行製備型 HPLC純化。 ❹
R 純度 RT (min) M+H 4a 99% 4.88 454.3 4b 100% 4.84 477.2 4c 98% 5.43 456.3 137948.doc •63- 200936577 實例3
(a)庫合成（6a-c) 向4-(4 -側氧基-3,4-二氮-吹唤-1-基曱基）-D比11 定-2-甲酸 ❹ (5)(28 mg，0· 1 mmol)於DMA(0·5 ml)中之溶液中添加 DIPEA(0.02 μι，0.11 mmol)、HBTU(42 mg，0.10 mmol)，接著添加適當°底咬衍生物（0· 10 mmol)。將反應物 於周圍溫度下攪拌16小時。接著對粗樣品進行製備型 HPLC純化。
R 純度 RT (min) M+H 6a 99% 10.81* 475.2 6b 100% 2.7Γ 459.1 6c *、？ 100% 1.87+ 379.1 137948.doc -64- 200936577 6d '6 100% 2.67+ 441.1 6e 97% 3.34 442.1 6f /°Ό 100% 2.42+ 442.1 *長方法 +下文分析型LC-MS方法 〇 實例4-45之通用實驗方法
分析型LC-MS LC-MS資料係用如下系統產生：其中HPLC組件通常包 含 Agilent 1100、Waters Amance HT(2790 及 2795)設備或 HP1 100泵及具有CTC自動取樣器之二極體陣列且於 Phenomenex Gemini C18 5 mm，5〇x2 mm管柱（或類似物） 上進行，用酸性溶離劑（例如，使用在4分鐘内介於0-95% 水/乙腈及5%之於50:50水：乙腈（v/v)混合物中之1%曱酸之 〇 間的梯度；或使用以曱醇替代乙腈之等效溶劑系統）或鹼 性溶離劑（例如，使用在4分鐘内介於0-95%水/乙腈及5%之 於乙腈混合物中之0.1 % 880氨之間的梯度）溶離；且MS組 件通常包含在適當質量範圍内掃描之Waters ZQ質譜儀。 產生電喷霧（ESI)正及負基峰強度之層析圖及220-300 nm之 UV總吸收層析圖且產生m/z之值；通常，僅報導指示母體 質量之離子且除非另有說明，否則所列出之值對於陽離子 模式為（M+H)+且對於陰離子模式為（M-Η)·。 137948.doc -65- 200936577 NMR光譜 當所給出之NMR資料係於400 ΜΗζ下使用（例如）Bruker DPX-400光譜儀測定且呈^值之形式時，對於主要診斷質子 而言，以每百萬份之份數（ppm)給出。除非另有所述否 則所用之溶劑為CDC13(四甲基石夕烷（TMS)作為内部標準物） 或DMSO-d6 ;使用以下縮寫：s，單峰；d，雙重峰，三 重峰；q’四重峰；m，多重峰；br，寬峰。 實例4 Ο
4-(4-氟-3-(4-(2-甲氧基乙襄基）旅咬·ι·叛基）苄基）吹嗪_ l(2H)-m(7)
用4-(2-甲氧基乙氧基）哌啶鹽酸鹽（1〇3 mg，0.53 mmol) 及三乙胺（0.210 mL，1.51 mmol)處理2-亂-5-((4-側氧基-3,4-二氫吹嗪-1-基）甲基）苯甲酸（1)(150 mg，0.50 mmol)於 N，N-二曱基乙醯胺（4 mL)中之溶液。添加六氟磷酸〇-苯并 三唑-1-基-N，N，N'，N'-四-甲基銖（253 mg，0.67 mmol)且將 所得溶液於周圍溫度下攪拌4.5小時。將粗反應混合物過 濾，隨後藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 μ二氧化石夕，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水 137948.doc •66- 200936577
(含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純 化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥且床乾以得到 膠狀物’將該膠狀物溶解於少量乙醚及二氣甲烧中且使其 蒸發，隨後於真空下於55°C下乾燥2小時以得到呈白色固 體狀之所需化合物（151mg’68.3%產率）；1HN^lR (400.132 MHz，DMSO) δ 1.28-1.36 (1H，m)，1.40-1.49 (1H， m), 1.68-1.75 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 2.99-3.06 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.26-3.32 (2H, m), 3.44 (2H, t), 3.53-3.58 (3H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.33 (2H, s), 7.21 (1H, t), 7.33-7.35 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.81-7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 12.56 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.65 (M+H 440.6)。 實例5
將2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯曱酸 ❾ 多重平行合成（8a-f) (1)(120 mg，0.40 mmol)、三乙胺（144 pL，1.03 mmol)及 六氟碟酸Ο-苯并三β坐-1-基-N，N，N'，N'-四-曱基錄（200 mg， 0.53 mmol)於Ν，Ν·二甲基乙醯胺（3 mL)中之溶液添加至適 當哌啶（0.50 mmol)中且於周圍溫度下使混合物攪拌隔夜。 137948.doc -67- 200936577 經由Ο·45 μιη針筒過濾器過濾反應混合物，且直接藉由製 備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化 石夕，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有1% ΝΗ3)與 MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化濾液。將含有 所需產物之溶離份合併，蒸發至乾燥且凍乾以得到最終產 物，將該最終產物溶解於數滴二氣曱烷及乙醚（1-2 mL) 中。使溶劑蒸發，隨後於真空下於60°C下將殘餘物乾燥3 小時以得到所需化合物。
R 純度 RT (min) M+H 8a *嘗 99% 2.28 488.6 8b 99% 2.27 488.6 8c 100% 2.09 424.6 8d OD 100% 2.23 488.6 8e 100% 2.32 472.6 8f 100% 2.17 497.6 137948.doc -68· 200936577 8a:- 4-[[4-氟-3n(3_f氧基苯氧基）哌啶羰基]苯基]甲基 2H-^ ; iH NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.46-1.67 (2H, m), 1.80-1.87 (1H, m)5 1.95-2.03 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.33>3.50 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.92-4.01 (1H, m), 4.33 (2H, s)> 4.60-4.66 (1H, m), 6.51-6.58 (3H, m), 7.16-7.25 (2H, m)} 7.36-7.44 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7_98 (1H，d)，8.26 (IH, dd)，12.57 (1H，s)。 ❹ 8b:- 4-[[4-氟-3-[4-(4-甲氧基苯氧基）哌啶羰基]苯基]甲基]_ ； iH NMR (4〇0>132 MHz, DMSO) δ 1.44-1.65 (2H, m), 1.76^1.84 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 3.10-3.17 (IH, m), 3.32^3.49 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.92-3.99 (IH, m), 4.33 (2H, s)j 4.45-4.51 (IH, m), 6.83-6.94 (4H, m), 7.22 (IH, t), 7.35-7.44 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.97 Q (1H，d), 8.26 〇H，dd)，12.57 (1H，s)。 8c:- 4-[[4-氟-3-(4-丙氧基哌啶_丨_羰基）苯基]f基]-2H•呔嗪卜 Μ ]H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 0.87 (3H, t), 1.27-1.36 (IH, m), 1.39-1.55 (3H, m), 1.66-1.74 (IH, m), 1.82-1.89 (IH, m), 2.99-3.07 (IH, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.36 (2H, td), 3.48-3.54 (IH, m), 3.89-3.98 (IH, m), 4.33 (2H, s), 7.21 (IH, t), 7.33-7.35 (IH, m), 7.39-7.43 (IH, m), 7.81- 7.91 (2H，m)，7.97 (IH, d), 8.27 (IH, dd)，12.56 (IH, s)。 137948.doc •69· 200936577 8d:- 4-[[4_氟-3-[4-(2-甲氧基苯氧基）哌啶羰基]苯基]甲基]_ 2Η->± Φ-1-m ί 'Η NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.49-1.68 (2H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 3.10-3.17 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.47-4.53 (1H, m), 6.85-7.05 (4H, m), 7.22 (1H, t), 7.36-7.43 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.98 (1H，d)，8.26 (1H, dd), 12.57 (1H，s)。
O 8e:- 4-[[4-氟-3-(4-苯基甲氧基哌啶-i-羰基）苯基]甲基]_2jj-吹 两；1H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.37-1.59 (2H， m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.52 (2H, s), 7.21 (1H, t), 7.26-7.31 (1H, m), 7.33-7.38 (5H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.81-7.91 (2H, q m), 7.97 (1H，d)，8.27 (1H, dd)，12.56 (1H, s)。 8f:- 2-[4-[1-[2_氟-5-[(4-側氧基_3HH1-基）甲基]ψ醯基]娘 ； ]H NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1.47-1.68 (2H, m), 1.81-1.88 (1H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.92-4.03 (3H, m), 4.34 (2H, s), 4.62-4.68 (1H, m), 7.00- 7.03 (2H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.80- 7.90 (2H, m), 7.98 (1H，d), 8.27 (1H，dd)，12.58 (1H，s)。 I37948.doc -70- 200936577
[起始略咬：-CAS 1000516-48.2J 實例6
❿ 4-(4-氟-3-(3H-螺[異苯并呋喃_14，_哌啶]_Γ_基羰基）苄基) 吹嗪-1(2Η)-酮（9) 用二乙胺（0.168 mL，1.21 mm〇i)及六氟^填酸〇_苯并三 β坐-1·基-Ν，Ν，Ν，Ν·四-甲基錁（256 mg，0.68 mmol)處理 2_ 氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗪基）甲基）苯曱酸0)044 mg，0.48 mmol)及3H-螺[異苯并呋喃_M，_哌啶]鹽酸鹽 (109 mg，0.48 mmol)於N，N-二曱基乙醯胺（2 mL)中之溶 液。將所得混合物於周圍溫度下攪拌5小時，隨後過渡且 藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ 二氧化矽，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有ι% ΝΗ〇與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化。將含 有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥且陳乾以得到呈白色固 體狀之所需化合物（118 mg ’ 52.1%產率）；NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.53-1.62 (2Η, m), 1.73-1.83 (3Η, m), 1.91-1.99 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 4.40 (2H, s) 4.54-4.60 (1H, m), 5.03-5.11 (2H, m)s 7.26-7.37 (5H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.83-7.93 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.30 (1H, d), 12.13-12.59 (1H, br s); m/z (LC-MS, ESI+), 137948.doc -71- 200936577 RT=2.14 (M+H 470.9)。 實例7
(a)4-(4-氟-3-(4-經基娘唆-1-幾基）苄基）吹嗪_i(2h)_酮（2 a)
用4-經基旅咬（396 mg，3.92 mmol)及三乙胺（1 mL， 7_17 mmol)處理2_敗- 5·((4_側氧基_3,4_二氫吹嗪_卜基）甲 基）苯曱酸（1)(1 g ’ 3.35 mmol)於Ν，Ν-二甲基乙醯胺（30 mL)中之溶液。添加六氟麟酸〇_苯并三唾_ι_基_ν，ν，ν'，ν，_ 四-甲基錁（1.77 g，4.67 mmol)且將所得溶液於周圍溫度下 攪拌17小時》接著將反應混合物傾倒於水（3〇〇 mL)中且用 二氯甲烷（2x200 mL)萆取。將合併之有機萃取物用鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發以得到粗產物，將該粗產 物藉由急驟二氧切層析’於二氣甲院中之^至鳩河㈣ 的溶離梯度來純化。將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈淺黃 色膠狀之所需化合物（1·24 g，97%產率）；,h nmr (400.132 MHz, CDC13) δ 1.42-1.54 (1H, m), 1.55-1.67 (2H, m)，m.84 (1H，m), (1H，蚧 3 〇5 3 i5 (ih， m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.94-3.99 (1H} m), 4.14-4.22 (1H, m)} 4.27 (2H5 s), 7.02 (1H, t), 7.26-7.32 (2H, m), 7.70-7.79 (3H，m)，8_44-8.48 (1H，m)，1〇〇7(iH s);w/z(LCMs， ESI+), RT=1.44 (M+H 382.1) 〇 137948.doc -72· 200936577 (b)4-[l-[2-氟-5-[(4-側氧基-3H-呔嗪-1-基）甲基]苄醯基]娘 咬-4-基]氧基苯甲腈（10) 用聚合物負載型三苯基膦（ex-Biotage，742 mg，1.37 mmol)及偶氮二甲酸二-第三丁酯（300 mg，1.30 mmol)處理 4-經基苯甲腈（48 mg，0.40 mmol)及4-(4-氟-3-(4-經基娘 咬-1-幾基）苄基）吹嗓-1(2H)-酮（2a)(150 mg，0.39 mmol)於 一氯曱烧（5 mL)中之溶液。將反應混合物於周圍溫度下授 拌4-5小時。接著過濾混合物以移除樹脂，且用曱醇洗條 ® 濾餅。蒸發濾液以得到蠟狀黃色固體，將該固體藉由重複 製備型 HPLC(Waters XBiridge Prep C18 OBD管枉，5 μ二氧 化矽，19 mm直徑，100 mm長度），首先使用水（含有〇 1% TFA)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑，接著使用水 (含有1%氨）與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑（Waters Smifire Prep Cl8 OBD管柱，5 μ二氧化矽，19 随直徑， 1〇〇 mm長度）來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至 Q 乾燥且凍乾以得到所需產物（17 mg，8%產率）；iH NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.49-1.69 (2H, m)5 ι.83.ι.91 (1Η> m), 1.99-2.06 (1Η> m)9 3.14-3.22 (1Η} m)j 3.32-3.51 (2Η, m), 3.94-4.04 (1Η, m), 4.33 (2H, s), 4.78-4.84 (1H, m)! 7.15-7.18 (2H, m), ?.23 (1H, t), 7.36-7.44 (2H, m)} i.75-7-78 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.97 (lHj d), 8.26 (1H> d)? 12.56 (1H’ s); _ (LC摘，ESI+)，RT=2 2〇 (m+h 如而。 I37948.doc •73· 200936577 實例8
4-(4-氟-3-(4-異丙氧基哌啶-1-羰基）苄基）呔嗪-1(2H)-網 (11)
於25°C下將4-異丙氧基哌啶鹽酸鹽（120 mg，0.67 mmol) 及三乙胺（0.206 mL，1.48 mmol)於二甲基曱醯胺（2 mL)中之溶液整份添加至2-氟-5-((4-側氧基·3,4-二氫呔嗪· 1-基）甲基）苯曱酸（1)(200 mg，0.67 mmol)、三乙胺（0.206 mL’ 1.48 mmol)及六氟填酸 〇-苯并三嗤·ι_*-ν，ν，Ν'，Ν·-四-甲基鑤（381 mg ’ 1.01 mm〇l)於w二曱基甲醯胺（2 mL) 中之攪拌溶液中。將所得溶液於25°C下攪拌4小時。藉由 製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧 化矽，30 mm直徑，loo mm長度）、使用水（含有ι% ΝΗ3) 與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產物。將 含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到所需化合物 072 mg，60.6〇/〇^ NMR (399.902 MHz, DMSO) δ 1-06-1.11 (6Η, m), 1.21-1.46 (2Η, m), i.61.1>8? (2H m) 3-04 OH, t), 3.62 (2H, td)s3.70 〇H, 3>92.4〇1 〇H, m), 4.07 (1H, q)> 4.33 (2H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m)} 7.81-7.92 (2H, m), 137948.doc • 74 - 200936577 7.96-8.00 (1H, m), 8.26-8.29 (1H, m), 12.58 (1H, s); m/z (LC_MS，ESI+)，RT=1.98 (M+H 424.6)。 實例9
© 於25°C下將4-異丙氧基哌啶鹽酸鹽（128 mg，0.71 mmol) 及三乙胺（0.219 mL，1.57 mmol)於二甲基甲醯胺（2 mL)中之溶液整份添加至3-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基） 曱基）苯曱酸（lb)(200 mg，0.71 mmol)、三乙胺（0.219 mL’ 1.57 mmol)及六氟磷酸〇-苯并三唑-i_基-N，N，N，，N，- i· 四-曱基錁（406 mg’ 1.07 mmol)於DMF(2 mL)中之授拌溶 液中。將所得混合物於25°C下攪拌4小時。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽， 〇 30 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有ρ/〇 ΝΗ3)與MeCN 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需 化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到所需化合物（丨72 mg， 59·4。/。產率）；4 NMR (399.902 MHz，DMSO) δ 1.06-1.10 (6Η, m), 1.21-1.46 (2Η, m), 1.57-1.90 (2H, m), 3.00-3.13 (2H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 3.64-3.75 (1H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.33-4.38 (2H, m), 7.21 (1H, dt), 7.31-7.42 (3H, m), 7.85 (2H, m), 7.96 (1H, m), 8.27 (1H, m), 12.59 (1H, 137948.doc -75- 200936577 s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=1.89 (M+H 406.6)。 實例10
(a)4-環丁氧基。比啶（13)
將0比咬-4-醇（6.0 g，63.09 mmol)、環丁醇（5.00g，69.40 mmol)及三笨基膦（18.20 g，69.40 mmol)添加至THF(250 mL)中且攪拌10分鐘。向此溶液中緩慢添加二偶氮二甲酸 二異丙醋（13.49 mL，69.40 mmol)。一旦完成添加，將反 應物於50°C下攪拌1小時。蒸發溶劑且將粗殘餘物溶解於 乙醚中。向此溶液中添加少量氧化三苯基膦且將反應物攪 拌30分鐘以得到固體，將此固體過濾並棄去。蒸發溶劑且 將淺黃色膠狀物用2.0 M HC1酸化，用乙醚（1x75 mL)萃取 且接著用固體氫氧化鉀鹼化水溶液。接著用乙醚（3x75 mL)萃取此溶液，將有機層經MgS〇4乾燥，過濾、且蒸發以 得到黃色膠狀物。此膠狀物藉由於〇.6〇毫巴下蒸餾來純 化，收集於80°C下蒸餾出之餾份以得到呈無色油狀之所需 化合物（4.70 g，49.9%) ; 4 NMR (400.132 MHz，CDC13) δ 137948.doc -76- 200936577 1.78-1.66 (1H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 2.24-2.14 (2H, m), 2.51-2.43 (2H, m)，4.69 (1H，五重峰），6 7〇 (2H，d)，8 4〇 (2H，d); w/r(LC-MS，ESI+)，RT=1.76 (M+H 150) 〇 (b)4-環丁氧基哌啶（14) 將於EtOH(50 mL)中之4-環丁氧基吡啶Gyp 8 g，25 47 mmol)及5%铑/氧化鋁（0.38 g，〇〇5 _〇1)於氫氣 巴及2rc下授拌16小時e GCMw析指示無反應，因此將 ❹ ❹ 混合物加熱至6〇t歷時5小時，但分析仍僅指示有微量產 物形成。添加氧化鉑（0.2g)催化劑且於6(rc、5巴下攪拌隔 仪，但仍不再形成產物。將反應混合物轉移至高壓釜中且 於80T：及50巴下加熱隔夜，觀察到不再形成產物因此使 溫度增加至10(TC及壓力增加至8〇巴並使其隔夜但分析 再扣示不再形成產物。因此添加5%釕/碳（0.2 g)且於 C及1〇〇巴下加熱隔夜。分析顯示無剩餘起始物質。使 反應物冷部且過渡並蒸發溶劑以得到黃色油狀物。藉由於 毫巴下蒸餾來純化粗產物，收集於坑下蒸餾出之餾 份以得到呈無色油狀之產物，該產物不經任何進一步純化 即用於下一步驟中。 (，(外環丁氧基㈣小幾基
(15) J J mvo氟5((4'側氧基_3,4-二氫吹嗪基）甲基）苯甲酸 _2〇 g，0.67 mmol)及六氟磷酸〇_苯并三唑丨基_ 四甲基錁（〇.381 g ’ 1,01 mmo1)添加至N，N_二甲 醯胺(30 mL)令，且向此溶液中添加n乙基善異丙基 137948.doc •77- 200936577 丙-2-胺（0.179 mL ’ 1.01 mmol)且接著添加4_環丁氧基旅咬 (14)(0.104 g，0.67 mmol)。將反應物攪拌2小時，隨後藉 由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ - 氧化矽’ 21 mm直徑’ 100 mm長度）、使用水（含有1〇/〇 Νίί3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化。將含 有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之 所需化合物（0.017 ’ 5.82%) ; NMR (400.132 MHz CDCI3) δ 1.56-1.44 (2Η, m), 1.72-1.64 (2H, m), 2.00-1.84 (4H, m), 2.23-2.14 (2H, m), 3.14-3.04 (1H, m), 3.48-3.41 (2H，m)，3.58-3.52 (1H, m), 4.00 (ih，五重峰），4.10-4.03 (1H, m), 4.26 (2H, s), 7.01 (1H, t), 7.31-7.24 (2H, m), 7.77- 7.70 (3H, m), 8.47-8.44 (1H, m), 9.90 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+)，RT=2.15 (M+H 436)。 實例11
將2-氟-5-((4-侧氧基-3,4·二氫呔嗪-卜基）甲基）苯甲酸 (1)(0.2 g，0.67 mmol)、4-(烯丙氧基）哌啶（0.095 g，0.67 mmol)及六氟碗酸〇-苯并三唑-四-曱基錁 (0.381 g，1.01 mm〇l)添加至 ά二曱基曱醯胺（30 mL) 中。向此溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.179 mL， 1.01 mmol)且將反應物攪拌2小時，隨後藉由製備型 137948.doc -78· 200936577 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽， 21 mm直徑，1〇〇 mm長度）、使用水（含有1% ΝΗ〇與 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化。將含有所需化合物 之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之所需物質 (0.225 g > 80%) ； 'h NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.37-1.31 (1H, m)5 1.51-1.42 (1H, m), 1.74-1.70 (1H, m), 1.90-1.86 (1H, m), 3.07-3.00 (1H, m), 3.35-3.26 (2H, m), 3.60-3.54 (1H, m), 3.94-3.90 (1H, m), 3.98 (2H, d), 4.33 (2H, s), 5.13 (1H, dq), 5.26 (1H, dq), 5.94-5.85 (1H, m), 7.21 (1H, t), 7.35-7.33 (1H, m), 7.43-7.39 (1H, m), 7.83 (1H, t), 7.89 (1H, t), 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, d), 12.58 (1H, s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=1.93 (M+H 422)。 實例12
將4-經基0底咬-1_曱路（10.8 g，83.62 mmol)溶解於四氫 呋喃（150 mL)中。向此溶液中添加氫化鈉（5.22 g，108.70 mmol)且將反應物攪拌30分鐘。添加15-冠-5(9.21 g，41.81 (a)4-(二氟甲氧基）略啶-1-甲醛（17) 137948.doc -79- 200936577 mmol)且將反應物再攪拌3〇分鐘，隨後緩慢添加氯二氟甲 烧（8_68 g 100·34 mmol)，在添加後將反應物授拌3〇分 鐘。將反應混合物用飽和鹽水（75 mL)中止反應，用乙鲢 (3x100 mL)萃取’將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以 付到黃色液體。藉由於〇 8毫巴下蒸館來純化粗產物，收 集於80°C下蒸館出之館份以得到呈無色液禮狀之所需物質 (2.70 g » 18.02%) ; iH Nmr (400.132 MHz, CDC13) δ 1.93- Ο
1.70 (4H, m), 3.32-3.26 (1H, m), 3.60-3.47 (2H, m), 3.74-3.67 (1H，m)，4·50 (1H，七重峰），6 28 (1H，t)，8 〇3 (ih， s)。 (b) 4-(二氟ψ氧基）娘唆（18) 將4-(二氟^甲氧基）旅啶q甲醛（17)(27 i5〇7賴叫 及虱氧化鉀（2.96 g，52.74 mm〇i)溶解於水（4〇 mL)中且劇 烈攪拌3小時。用乙醚（3x75 mL)萃取反應物，將有機層經 MgSCU乾燥’過據且蒸發以得到橙色液體。藉由於〇 7〇毫 巴下蒸餾來純化粗產物，收集於25。〇下蒸餾出之餾份以得 到呈無色油狀之所需物質（1 1〇〇 g，48 3%);咕NMr (400.132 MHz, CDC13) δ 1.5〇 (ΐΗ, s), 1.66-1.57 (2Η, m), 1.95-1.89 (2Η, m), 2.70-2.64 (2Η, m), 3.09 (2H, dt), 4.25- 4.19 (1H, m)，6.24 (1H，t) 〇 (c) 4-(3-(4-(二氟甲氧基）哌啶q羰基）4氟苄基）呔嗪_ l(2H)-m(19) 將2-氟-5-((4-側氧基_3,4_二氫呔嗪基）曱基）苯曱酸 ⑴g ’ 〇·67 _〇1)、4_(二氟甲氧基）略咬（i8)(〇 i〇i g , 137948.doc •80- 200936577 錁（0.381 g’ 1.01 mm〇i)添加至 N，N_二甲基甲醯胺（3〇 mL) 中。向此溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.179 mL， 1.01 mmol)且將反應物攪拌2小時，隨後藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化石夕， 21 mm直徑’ 100 mm長度）、使用水（含有1% νη3)與MeCN 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化。將含有所需化合物 之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之所需化合物 (0.266 g > 92%) ； JH NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.53-1.45 (1H, m), 1.65-1.56 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.98-1.92 (1H, m), 3.15-3.09 (1H, m), 3.40-3.26 (2H, m), 4.01-3.91 (1H, m), 4.33 (2H, s), 4.41-4.35 (1H, m), 6.75 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.38-7.36 (1H, m), 7.44-7.40 (1H, m), 7.83 (1H, t), 7.88 (1H, t), 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, d), 12.58 (1H, s); w/z (LC-MS, ESI+), RT=1.98 (M+H 432)。 實例13
Ο 4-[[4 -氟-3-[4-(氧雜環戍炫-2-基甲氧基）派咬-i-幾基]苯某] 甲基]-2H-呔嗪-1-酮（20) 於25°C下於空氣氣氛下將六氟磷酸Ο-笨并三 Ν,Ν,Ν’,Ν’-四-曱基錁（509 mg’ 1_34 mmol)整份添加至於 137948.doc • 81 · 200936577 N’N-二甲基f酸胺（2 5 mL)中之2_氟_5((4側氧基_34·二 氯吹嘻小基）甲基）苯甲酸（2〇〇 mg，〇.67 mmol)及三乙胺 (0_206 mL，1·48 mm〇1)中。將所得溶液在25它下攪拌分 鐘。接著逐滴添加4_((四氣咳味_2_基）甲氧基）娘咬鹽酸鹽 (164 mg ’ 〇.74 贿〇1)及三乙胺（〇 2〇6 mL，1 料 mm〇1)於 N，N-一甲基曱酿胺（1 mL)中之溶液且將所得溶液於25乞下 攪拌 10小時。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 ❹ 〇BD s柱，5 μ二氧化石夕，30 mm直徑，100 mm長度）、使 用水（含有1% ΝΗ〇與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑 來純化粗混合物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥 以得到呈固體狀之所需化合物（238 mg，76〇/〇) ; NMR (400.132 MHz, DMSO) δ l.〇i (2Η, dt), 1.31-1.37 (1Η, m), 1.43-1.50 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.74-1.93 (4H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.17-3.18 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.53-3.59 (1H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 3.90 Q (2H, ddd), 4.33 (2H, s), 7.21 (1H, t), 7.33-7.35 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.83 (1HS td), 7.89 (1H, td), 7.97 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 12.56 (1H, s) m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.71 (M+H 466.5)。 137948.doc 82· 200936577 實例14
(a)4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯（21) 於25 °C下於空氣氣氛下經1分鐘將氫化鈉（於礦物油中之 60%分散液）（158 mg，3.96 mmol)逐份添加至於Ν,Ν-二曱 基曱醯胺（8 mL)中之4-甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽（500 mg，3.30 mmol)及三乙胺（0.506 mL，3·63 mmol)中。將所得懸浮液 於25°C下攪拌20分鐘。接著整份添加二碳酸二-第三丁酯 (1.668 mL，7.25 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液且將所得懸 浮液於25°C下攪拌18小時。將反應混合物用水（125 mL)及 飽和鹽水（25 mL)稀釋，接著依次用二氣曱烷（3x50 mL)洗 滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且蒸發以得到粗所需產 物，該粗產物不經進一步純化即使用；1H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 1.51-1.56 (7H, m), 3.21-3.28 (2H, m)，3.65-3.73 (2H，m)。 (b)4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯（22) 於周圍溫度下於空氣氣氛下經30秒將氫化鈉（於礦物油 中之60%分散液）（198 mg，4.95 mmol)逐份添加至於N，N- 137948.doc -83 - 200936577 二甲基甲醯胺（12 mL)中之4-羥基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三 丁酯（21)(710 mg ’ 3.3 0 mmol)中。將所得懸浮液於25°c下 攪拌20分鐘。接著添加碘代曱烷（〇·411 mL，6.60 mmol)且 將所得懸浮液於25C下擾掉18小時。將反應混合物用水 (150 mL)及飽和鹽水（25 mL)稀釋，接著依次用二氣曱烷 (3x100 mL)洗滌。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以 得到粗產物，該粗產物直接用於下一階段中。 (c) 4-甲氧基-4-甲基哌啶（23) 。 於25 C下於空氣氣氛下將三氟乙酸（2.54 mL，32.97 mmol)逐滴添加至於二氣甲烷〇〇 mL)中之4_甲氧基_4_曱基 哌啶·1_曱酸第三丁酯（22)(756 mg，3.30 mm〇l)中。將所得 溶液於25C下授拌15小時。藉由離子交換層析法、使用 SCX管柱來純化粗產物。使用7 M NH3/MeOH自管柱溶離 所需產物且將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈油狀之所需化 合物（235 mg，55.2%) ; iH NMR (400.132 MHz，CDC13) δ ❹ 1.15 (3Η, s), 1.41-1.49 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 2.76 (2H, dt)，2·93 (2H，dt)，3·19 (3H，s)，3.49 (1H，s)。 (d) 4-[[4-氟-3-(4-甲氧基-4-甲基哌啶羰基）苯基]甲基]_ 2H-呔嗪-1-酮（24) 於周圍溫度下於空氣氣氛下將六氟碟酸〇_(1H苯并三 唾-1-基）-N，N，N|，N，-四甲基銶（0.597 g，！ 57随〇1)整份添 加至於N，N-二甲基曱醯胺（2 mL)中之2·氟_5 ((4側氧基_ 3,4·二氫吹嗪小基）甲基）苯甲酸⑴(〇 188 g，〇63顏叫及 三乙胺（0.193 mL，1.39 mmol)中。將所得溶液於25乞下攪 137948.doc -84- 200936577 拌15分鐘。逐滴添加4·曱氧基_4曱基哌啶（23)(89 5 ， 0.69 mmol)於N，N-二甲基曱醯胺（1 mL)中之溶液且將所得 溶液於25 C下攪拌4小時。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 ’ 5 μ二氧化矽，21 mm直徑’ 100 mm長度）、使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混 合物作為溶離劑來純化粗混合物。將含有所需化合物之溶 離份蒸發至乾燥以得到呈固體狀之所需化合物（〇.丨1〇 g , 42.7%) , NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1 11 (3H s) 〇 1.25-1.34 (1H, m), 1.42 (1H, td), 1.56 (1H, d), 1.75 (1H, dd), 3.10-3.18 (4H, m), 4.09 (3H, q), 4.32 (2H, s), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, dd), 7.39-7.43 (1H, m), 7.83 (1H, td), 7.88 (1H, td), 7.96 (1H, dd), 8.27 (1H, dd), 12.57 (1H, s); w/z (LC-MS，ESI+)，RT=1.79 (M+H 409)。 實例15
4-[[2-(4-丙-2-基氧基略啶-1-羰基）σ比咳_4·基]甲基]_2H_吹 。秦-1-酮（25) 於25°C下將4-異丙氧基π底咬鹽酸鹽（192 mg，1.07 mmol) 及三乙胺（0.327 mL ’ 2.35 mmol)於N，N-二甲基甲醢胺（3 mL)中之溶液整份添加至4-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗓-1-基） 曱基）吡啶曱酸（5)(300 mg，1.07 mmol)、三乙胺（0.327 137948.doc -85· 200936577 mL，2.35 mmol)及六氟磷酸〇_苯并三唑_丨·基_Nnn,,n，· 四-曱基錁（607 mg，1.60 mmol)於DMF(3 mL)中之攪拌溶 液中。將所得溶液於25°C下攪拌4小時。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽， 30 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有ι〇/〇 ΝΗ3)與MeCN 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗混合物。將含有所 需化合物之溶離份蒸發至乾燥且東乾以得到呈固體狀之所 需化合物（257 mg ’ 59.3%) ; NMR (400.132 MHz Ο DMSO) δ 1.08 (6Η, dd), 1.28-1.46 (2Η, m), 1.65-1.74 (1H, m), 1.78-1.87 (1H, m), 3.12 (1H, ddd), 3.23-3.31 (1H, m), 3.42-3.51 (1H，m)，3·62 (1H，m)，.3.69 (1H，五重峰），3.91-4.00 (1H, m), 4.40 (2H, s), 7.39 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.83-7.97 (3H, m), 8.28 (1H, dd), 8.46-8.49 (1H, m), 12.60 (1H，s); m/z (LC-MS，ESI+), ^=1.54 (m+H 407)。 實例16
(a)4-(4-氟-3-(4_(濟咬基氧基）旅变幾基）节基）吹唤- 137948.doc 86 200936577 1(2H)-酮（26a) 於20°C下將第三丁醇鈉（125 mg’ i 3〇 mm〇1)整份添加至 於四氫呋喃（2 ml)中之4_(4_氟_3_(4_羥基哌啶_〗·羰基）苄基） 吠嗓-網（2a)(150 mg，〇.39馳〇1)中。賴得懸浮土液 於20°C下攪拌10分鐘。整份添加4_氣嘧啶鹽酸鹽（49 5 mg，0.43 mmol)且將所得混合物於5〇χ：下攪拌2小時。整 份添加第三丁醇鈉（41 mg，0.43 mm〇1)，接著添加4•氣嘴
❹ 啶鹽酸鹽（65 mg，0.43 mmol)且將混合物於5(rc下加熱2小 時並接著於周圍溫度下攪拌隔夜。藉由離子交換層析、使 用SCX管柱來純化粗產物。使用2 M NH3/Me〇H自管柱溶 離所需產物且將純溶離份蒸發至乾燥以得到粗產物。藉由 製備型HPLC(Sunfire管柱，5 μ二氧化矽，19 直徑， 100 mm長度）、使用水（含有1% 1^八）與1^(^之漸弱極性 混合物作為溶離劑來純化此粗產物。將含有所需化合物之 溶離份蒸發至乾燥以得到呈固體狀之所需化合物（9l mg， 50.4/ί»)，η NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1.53-1.61 (1H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.33-5.39 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.21-7.25 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m)5 7.97 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.79 (1H, s), 12.56 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.69 (M+H 460.6) ° (b)多重平行合成（26b_m) 137948.doc -87- 200936577 根據上述程序使4-(4-氟-3-(4-羥基哌啶-1 -羰基）苄基）呔 嗪-l(2H)-_ (2a)(150 mg，0.39 mmol)與適當氣雜環反應以 得到所需化合物。
R 純度 RT(min) M+H 26b * N、n人 96.9% 1.76 474.5 26c *、XTN O N 97.5% 2.10 484.5 26d O N 90.8% 1.82 460.6 26e *、。ΛΡ 97.3% 1.71 460.6 26f H .0J〇 100% 2.16 484.0 26g O 丫 nh2 97.2% 1.65 501.9 26h O N 100% 1.92 474.0 26i ay O 100% 2.02 488.0 137948.doc -88 - 200936577 Λ 26j t JL 100% 2.10 488.0 、0> f 26k *、〇/ 0 N 100% 2.11 489.0 261 ί I 100% 2.01 485.6 *、〇/ 〆〇、 26m Ί ^N^CI 100% 2.09 493.2
26b:- !H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.55-1.64 (1H, m), 1.68-1.78 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.18-3.26 (1H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.36-5.42 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.65 (1H5 d), 7.80-7.83 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.98 (1H, d), 8.26 (1H, d)5 12.56 (1H, s) 26c:- !H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.51-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.32-3.49 (2H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.31-5.37 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.20-7.25 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.69 (1H, s), 12.56 (1H, s) 26d:- ]H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.79-2.16 (4H, m), 3.29-3.37 (1H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 3.74-3.87 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.33 (2H, s), 5.32-5.39 (1H, m), 7.04- 137948.doc -89- 200936577 7.08 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.79-7.87 (3H, m), 8.14 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.48 (1H, d), 11.30 (1H, s) 26e:- JH NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.55-1.74 (2H, m), 1.89-1.94 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.34-3.48 (2H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.19- 5.25 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.39- 7.43 (2H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.98 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.61 (2H, d), 12.57 (1H, s) 26f:- !H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.51-1.59 (1H, m), 1.64- 1.73 (1H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.02-2.08 (1H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.34-3.47 (2H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.26-5.32 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.36- 7.44 (4H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.40 (1H, d), 12.57 (1H, s) 26g:- ]H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.51-1.60 (1H, m), 1.64- 1.72 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.34-3.49 (2H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.26-5.31 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.21-7.25 (1H, m)5 7.34-7.44 (3H, m), 7.64 (1H, s), 7.80-7.83 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 7.98 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.25-8.27 (2H, m), 12.56 (1H, s) 26h:- *H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.57-1.63 (1H, m), 1.71-1.77 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 137948.doc •90· 200936577 2.40 (3H, s), 3.23-3.28 (1H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.59-3.64 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.27-5.31 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.96-8.01 (2H, m), 8.05 (1H, d), 8.25 (1H, d), 12.56 (1H, s) 26i:- 'H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.61-1.67 (1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.88-1.95 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.42 (3H, s)5 2.44 (3H, s), 3.25-3.32 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.76-3.99 (2H, m), 4.29 (2H, s), 5.26-5.31 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.33-7.35 (1H, m), 7.71-7.79 (4H, m), 8.46 (1H, d), 10.45 (1H, s) 26j:- !H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.55-1.63 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 1.81-1.89 (1H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 2.35 (6H, s), 3.20-3.25 (1H, m), 3.34-3.39 (1H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.80-3.88 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.27-5.32 ◎ (1H, m)，7.21-7.25 (1H，m), 7.37 (1H, d)，7.41-7.45 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.97 (1H，d)，8.25 (1H，d)，12.56 (1H，s) 26k:- NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.46-1.56 (1H, m), 1.60-1.68 (1H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.32-3.45 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.99-4.07 (1H, m), 4.34 (2H, s), 5.22-5.26 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.57-6.59 (1H，m)，7.20-7.24 (1H, m)，7.36-7.44 (2H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 7.94-7.99 (2H, m), 137948.doc -91. 200936577 8.26 (1H, d), 12.56 (1H, s) 261:-NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.66-1.72 (1H, m)’ 1.77-1.83 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 2.05-2.12 (lH, 3.21-3.42 (2H，m), 3.55-3.65 (1H，m)，3.88-3.97 (1H, m)’ 4,34 (2H，s), 5.40-5.44 (1H，m)，7.21-7.25 (1H，m)，7.40 、7 99 7.43 (2H，m)，7.80-7.84 (1H，m)，7.87-7.91 (1H，· (1H, d)，8.26 (1H，d), 8.44 (1H，d)，8_58 (1H，d)，12.56 s)
26m:-NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1-48-1.55 (1H，m), 1.60-1.66 (1H，m)，1.81-1.88 (1H，m)，1.98-2.03 (1H，m)’ 3.11-3.20 (1H，m)，3.33-3.48 (2H，m)，3.93-4.02 (1H，m)’ 4.33(2H，s)，4.70-4.76 (lH，m)，7.20-7_25(lH，m)，7.36- 7.45 (3H，m)，7.54-7.57 (1H，m)，7.80-7.84 (1H，m)’ 7·87· 7.90 (1H，m)，7.97 (1H，d)，8.16 (1H，s)，8.26 (1H，d)，12.57 (1H, s) 實例17
(a)4-(l，3-二氟丙-2-基氧基）吡啶（27) 於2〇°C下於空氣下將偶氮二甲酸二-第三丁酯（719 mg’ 3.12 mmol)整份添加至於二氣曱烷（1〇紅）中之吡啶·4·酵 137948.doc •92- 200936577 (YY)(297 mg ’ 3.12 mmol)、1，3·二氟丙 _2_ 醇（100 mg， 1.04 mmol)及聚合物負載型三苯基膦（189 mm〇1/g; 1〇16 mg，3.12 mmol)*。將所得懸浮液於2〇〇c下攪拌4小時。 將混合物物過濾且蒸發溶劑以得到黃色油狀物。將反應混 合物用二氯曱烧（25 mL)稀釋，且依次用2 M NaOH(2xlO mL)及飽和鹽水（i〇 mL)洗滌。將有機層經MgS〇4乾燥，過 遽且蒸發以得到粗產物。將此粗產物再溶解於二氣甲烷 (25 mL)中，且用2 M HC1(10 mL)洗滌。將水層用2 Μ
NaOH驗化且用二氣甲烷（χ3)萃取。將合併之有機層經 MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以得到呈黏性油狀之所需化合物 (QOmg’SOo/O^HNMROOO.mMI^CDClJSUO- 4.67 (2H, m), 4.71-4.76 (2H, m), 4.78-4.90 (1H, m), 6.92 (2H, d), 8.48 (2H, d); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.53 (M+H 174)。 (b)4-(l,3-二氟丙-2-基氧基）哌啶（28)
於氫氣氛下於5巴及25°C下將於MeOH(50 mL)中之4-(1，3-二氟丙-2-基氧基）》比咬（27)(0.098 111叾，0.57 4111〇1)及 5%姥/氧化銘（〇·〇2 g，2·56 μιηοΐ)授拌16小時。將催化劑過 濾且用MeOH洗滌並蒸發溶劑以得到呈膠狀之所需化合物 (0.082 g > 81%) ； !H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.43-1·48 (1H, m), 1.60-1.71 (1H, m), 1.82-2.15 (3H, m), 2.42 (1H, s), 2.84-2.92 (1H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.82-3.95 (1H, m), 4.35-4.44 (2H, m), 4.47-4.56 (2H，m) 〇 137948.doc -93- 200936577 ((〇4-(3-(4-(1，3-二氟丙-2-基氧基）娘啶-1-羰基）_4_氟苄基) 吠嗪-1(2H)-酮（29) 於20°C下於空氣下將六氟磷酸〇_苯并三唑_丨·基· N，N，N’，N’-四-甲基錄（0.227 g，0.60 mmol)整份添加至於 N，N-二甲基曱醯胺（3 mL)中之2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫 呔嗪-1·基）甲基）苯甲酸（1)(0.137 g，0.46 mmol)、4-(1，3-一氣丙_2_基氧基）派咬（28)(0.082 g，0.46 mmol)及三乙胺 (0·194 mL’ 1.38 mmol)中。將所得溶液於2〇°C下攪拌24小 ❿ 時。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge prep C18 OBD 管 柱’ 5 μ二氧化矽’ 19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含 有1 % NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗 混合物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈 無色膠狀之所需化合物（34 mg，15.90%) ; 4 NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.10-1.19 (1Η, m), 1.21-1.30 (1H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 2.78-2.86 (1H, q m), 3.54-3.60 (lH, m), 3.69-3.79 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.15-4.20 (1H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 4.34-4.39 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.13-7.20 (2H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.76 (1H, d), 8.05 (1H, d), 12.34 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.99 (M+H 460)。 •94· 137948.doc 200936577 實例18
()(Z) 3 (m4-1亞φ基）_7_确基異苯并吱酮 (30)及 (Z) 3-(3-溴-4-氟亞苄基）-4_硝基異苯并呋喃，〗（3Η)酮（3〇b) 於空氣下將乙酸納（0.018 g’ 0.21 mmol)添加至4->e肖基異 苯并呋喃-1，3-二酮（1.409 g’ 7.30 mmol)及 2-(3-溴-4-氟苯 J37948.doc -95- 200936577 基）乙酸（1 g，4.29 mm〇n4» 中。將所得混合物於24〇。〇下擴採 30分鐘。將冷卻之混合物 乙醇濕磨，過濾且乾燥以得到 呈黃色固體狀之所需化人私〜、 0物之混合物（0.11 i g，3 55%); m/z (LC-MS, ESI+), RT=9 〇〇 • (78.7%)及 3.02 (21.3%)。不經 進一步純化即將此物質用於下一階段。 、
將來自過濾之乙醇液體蒸發至深棕色殘餘膠狀物，將該 膠狀物藉由二氧化矽層析、用〇,〇%玢剔異己烷溶離 來純化以得到(Z)-3-(3-溴-4-氟亞苄基)_4_硝基異苯并呋喃_ 1(3H)-酮（JME3a’）（45 mg ’ 2.9%) ; iH NMR (400.132 MHz， DMSO) δ 7.16 (1H, s), 7.51-7.56 (1H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.21 (1H, d), 8.40 (1H, d); (LC- MS，ESI+), RT=2.97 (M+H 未測得）；及（z)-3-(3-溴-4-氟亞 苄基）-7-硝基異苯并呋喃_1(311)_酮（JME3a)(4 mg，〇 3%); 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 7.12 (1H, s), 7.50-7.54 (1H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.21-8.23 (1H, m), 8.37 (1H, d)，8.53 (1H, d); w/z (LC-MS, ESI+)，RT=3.07 (M+H未測 得）。 (b)4-(3-漠-4-氟苄基）-5-确基吹嗓-1 (2H)-嗣化合物（3 lb)及 4-(3-漠-4-氟节基）-8-確基吠°秦-1(211)-酮（31€1) 於20°(：下於空氣下將水合肼（0.215 111[，4.43 111111〇1)添加 至於水（10 mL)中之（Z)-3-(3-溴-4-氟亞苄基）-4-硝基異苯并 呋喃-1(3H)-酮（30b)與（Z)-3-(3-溴-4-氟亞苄基）-7-硝基異苯 并呋喃-1(3H)-酮（30a)(4:l)之混合物（403 mg，0.55 mmol) 及N，N-二甲基曱醯胺（0.214 mL，2.77 mmol)中。將所得混 137948.doc • 96- 200936577 合物在π>η；τ_18小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於 氣曱烧/MeOH中。減少溶劑體積以提供呈深掠色固體狀 之4-(3、臭-4-氟爷基）_5_硝基吹嘻·1(2H)嗣與*㈠漠_4氣 节基)-8-硝基呔嗪]叫酮之混合物(429叫，1〇3%)，該 混合物不經進一步純化即採用；lH NMR (4〇〇 i32 MHz， DMSO) δ 4.37&4.05(2H，2xs)，7.2〇__7.39(2H,m)，7.53- 7.72 (1H, m), 7.92-8.40 (3H, m), 9.04 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+)，RT=2.38 (M+H 380)。 (c) 2-氟-5-((5-硝基-4-侧氧基_3 4_二氫呔嗪基）甲基）苯甲 腈（32b)及2-氟-5-((8-硝基-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲 基）苯甲腈（32a) 於20 C下於空乳下將氰化銅（ι)(71 7 mg，0.80 mmol)添 加至於N，N-二甲基曱醯胺（4 mL)中之4-(3-溴-4-氟苄基）-5-硝基吹嗪-1(2H)-明（31b)與4-(3-溴-4-氟苄基）-8-硝基呔嗪_ 1(2H)-酮（31a)之混合物（429 mg，0.57 mmol)中。將所得棕 色溶液於160°C下攪拌17小時。添加氰化銅（i)(ii mg，0.12 mmol)且再繼續反應5小時。將冷卻之混合物用乙酸乙酯 (50 ml)稀釋且用飽和鹽水（2x25 ml)洗滌。將有機溶液經 MgS04乾燥，過濾且蒸發以得到棕色膠狀物（150 mg， 40.8%產率），該膠狀物不經進一步純化即使用；历/2(1^-MS，ESI+)，RT=2.05 (M-H 323)。 (d) 2-氟-5-((5-硝基-4-侧氧基-3,4·二氫呔嗪-1-基）甲基）笨甲 酸（33b)及2-氟-5-((8-硝基-4-侧氧基-3, 4-二氫呔嗪-1-基）▼ 基）苯f酸（33c〇 137948.doc •97· 200936577 於20°C下於空氣下將於水（1 ml)中之氫氧化鉀（14 mg， 0.25 mmol)添加至於乙醇（4 mL)中之2-氟-5-((5-硝基_4•側 氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）曱基）苯甲腈（32a)與2_氟_5_((8_硝 基-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1·基）曱基）苯甲腈（32b)之混合 物（162 mg，0.25 mmol)中。將所得溶液於周圍溫度下攪拌 2小時且接著於50°C下攪拌2小時。接著另外添加氫氧化鉀 (93 mg，1.66 mmol，7當量）且將溶液於9(TC下加熱16小 ❹時。將反應混合物冷卻且用水（10 mL)稀釋並用乙醚（2x10 ml)萃取。用1 Μ檸檬酸酸化水溶液且將固體產物過濾並於 真空下於60 C下乾燥，以得到所需混合物（26 mg , 15¾產 率）。用EtOAc萃取剩餘水溶液且將合併之萃取物經硫酸鎂 乾燥’過濾且蒸發以得到更多呈膠狀之所需混合物（27
mg，15%產率）；w/z (LC-MS，ESI+)，RT=0.84 (M+H 344)。將兩批合併且不經進一步純化即使用。 (e)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶羰基）苄基）_5_硝基呔嗪_ Q iQH)·酮（34b)與4-(4-氟-3-(4-曱氧基哌啶·i —羰基）苄基）_8· 硝基呔嗪-1(2H)-酮（34a) 於20C下於空氣下將六氟磷酸〇_苯并三唑-丨·基_ N，N’N’’N’-四-甲基錁（38」mg，〇 1〇 mm〇i)整份添加至於 DMF(2 mL)中之2-氟-5-((5-硝基_4•側氧基-3 4_二氫吹嗪小 基）甲基）苯甲酸（33b)與2-氟-5-((8-硝基-4-側氧基-3,4-二氫 呔嗪小基）甲基）苯甲酸（333)之混合物（53 mg、〇 〇8 mmol)、4-甲氧基哌啶（17_8 mg，〇 15咖叫及三乙胺 (0.033 mL , 0.24 mm〇l)中。將所得溶液於2〇t下攪拌以小 137948.doc -98- 200936577 時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水（x2)洗滌。將有 機層經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以得到呈膠狀之所需混合 物（8.50 mg ’ 12.50°/。產率）’該混合物不經進一步純化即使 用；m/z (LC-MS，ESI+)，RT=1.76 (M+H 441.3)。 (f)8-胺基-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苄基）呔嗪― 1(2H)-酮（35a) 於20°C下將於乙醇（2 ml)中之4-(4-氟-3-(4-曱氧基哌啶- 幾基）> 基）-5-石肖基吹嗓-1 (2 H)-嗣（34b)與4-(4 -氣-3-(4-甲 氧基略咬-1-獄基）苄基）-8-石肖基吹嗪-1(2H)-酮（34a)之混合 物（6 mg，6.81 μιηοΐ)添加至於乙醇（5 mL)中之5%把/碳（2 mg，0.94 μιηοΐ)中且於20°C下於氫氣氛下將所得混合物攪 拌5小時。將催化劑過濾且用乙醇洗滌並蒸發溶劑至泡 洙。另外添加乙醇及5%鈀/木炭（10 mg)且於氫氣氛下將混 合物再攪拌5小時。將催化劑過濾且用乙醇洗滌。蒸發產 生膠狀物，將該膠狀物藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑，100 mm ϋ 長度）、使用水（含有1% ΝΗ3)與MeCN之漸弱極性混合物作 為溶離劑來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥 以得到呈無色膠狀之所需化合物（1.700 mg，60.8%) ; >H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.25-1.31 (1H, m), 1.51-1.82 (2H，m)，1.89-1.98 (1H，m), 3.09-3.17 (1H，m), 3.38 (3H， s), 3.46-3.51 (2H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.98-4.05 (1H, m), 4.16 (2H, s), 6.43 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7.00-7.04 (1H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 137948.doc -99- 200936577 9.56 (1H，s); m" (LC-MS，ESI+)，RT=1.71 (m+H 41 1.5)。 實例19
4-(3-(4-(環戊基氧基）旅咬-1-羰基）-4·氟苄基）呔唤·ι(2Η)· ❾酮(36) 於20 C下於空氣下將二乙胺（0.280 ml，2.01 mmol)整份 添加至於DMA(2 ml)中之2-氟-5-((4-侧氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯甲酸（1)(200 mg，0.67 mmol)、4-(環戊基氧 基）旅咬鹽酸鹽（113 mg’ 0.67 mmol)及六氟碟酸〇_苯并三 嗤-1-基-Ν，Ν，Ν·，Ν’-四-甲基錄（331 mg，0.87 mmol)中。將 所得混合物於20。(：下攪拌3天。藉由製備sHpLC(Waters XBddge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽，19咖直徑， 100 mm長度）、使用水（含有1% NH3)與Me(：N之漸弱極性混 合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離 伤蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之所需物質（ii2 37.2%產率）；iH NMR (4〇〇 132 mHz，dms〇) δ ! 231 72 (11H, m), 1.81-1.87 (1H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.22-3.27 (2H} m), 3.52-3.59 (1H, m)5 3.96-4.04 (2H, m), 4.33 (2H, s), 7.18-7.23 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.38-7.42 (1H, m), 7-81-7.91 (2H, m)> 7.97 (1H, d), 8.26 (1HS d), 12.56 (1H, 137948.doc -100- 200936577 s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=2.30 (M+H 450.1) » 實例20
4-(3-(4-(環戊基氧基）略咬-1-幾基）苄基）吹唤-1(2H)-酮（3 7) 於20°C下於空氣下將三乙胺（0.298 nU，2.14 mmol)整份 添加至於DMA(2 ml)中之3-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基） 甲基）苯甲酸（lb)(200 mg，0.71 mmol)、4-(環戊基氧基）哌 咬鹽酸鹽（121 mg，0.71 mmol)及六氟碟酸〇-苯并三嗅-1-基-Ν，Ν，Ν’，Ν·-四-甲基錄（352 mg ’ 0.93 mmol)中。將所得 混合物在20°C下攪拌3天。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化石夕，19 mm直徑， 100 mm長度）、使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混 合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離 份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之所需物質（120 mg， 39%產率）；士 NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1.22-1.86 (11Η, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.25-3.43 (2H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 3.91-4.05 (2H, m), 4.35 (2H, s), 7.20 (1H, d), 7.31 (1H, s), 7.34-7.40 (2H, m), 7.80-7.89 (2H, m), 7.96 (1H, d), 8.26 (1H, d), 12.57 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=2.18 (M+H 432.1)。 137948.doc • 101 . 200936577 實例21
4-(4-氟-3-(4-(6-甲基吡啶-2-基氧基）裉啶羰基）苄基）吹 嗓-1(2H)-酮（39) 將6-甲基吡啶-2·醇（95 ，0.87 mmol)整份添加至於 ® DCM(5 ml)中之聚合物負載型三苯基膦（1.89 mmol/g ; 460 mg，0.87 mmol)中。添加於DCM(1 ml)中之偶氮二甲酸二_ 第三丁酯（201 mg，0.87 mmol)及 4-(4-氟·3-(4-羥基哌啶 羰基）苄基）呔嗪-1(2H)-酮（2a)(m mg，〇29 mm〇1)且將所 得混合物於20 C下攪拌4小時。將反應混合物用DCM稀釋 且用水（χ2)洗滌。將有機層經Mgs〇4乾燥，過濾且蒸發以 得到粗產物。藉由製備型HPLC(Waters XTerra C18管柱， ^ 5 μ二氧化矽，19 mm直徑，1〇〇 mm長度）、使用水（含有 1%曱酸）與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產 物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色 固體狀之所需物質〇〇 mg，7.3%產率）；〗hnMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.70-1.80 (1Η, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.02-2.08 (1H，m)，2.41 (3H，s)，3 22_3 28 〇H，蚧 3 5i 3a (1H，m)’ 3.74-3.83 (1H，m)，3.95-4.03 (1H，m), 4.28 (2H， s) , 5.32-5.35 (1H, m), 6.50 (1H, d), 6.69 (1H, d), 7.02 (1H, t) , 7.26-7.29 (1H, m), 7.33-7.35 (1H, m), 7.44 (1H, t), 7.71. 137948.doc 200936577 7.79 (3H, m), 8.45-8.48 (1H, m), 10.33 (1H> s); m/z (LC MS，ESI+)，RT=2.26 (M+H 473.6)。 實例22
4-( (2-(4-(環戊基氧基}痕咬-1-幾基）《比突_4_基）τ基）吹嗓· 1(2Η)-酮（40) 於20C下於空氣下將三乙胺（0.452 ml，3·24 mmol)整份 添加至於DMA(3 ml)中之4-((4-側氧基-3,4_二氫呔嗪_丨_基） 曱基）0比。定曱酸（5)(304 mg，1.08 mmol)、4·(環戊基氧基） 0底咬鹽酸鹽（183 mg’ 1.08 mmol)及六氟磷酸〇_苯并三唑_ 1-基-N，N，N’，N’-四-甲基錁（533 mg ’ 1.41 mm〇i)中。將所得 Q 混合物於20°C下攪拌3天。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑， 100 mm長度）、使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混 合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離 份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之所需物質（39 mg， 8.3%產率）；111>1]^11(4〇〇.132 1^1^，〇^180)5 1.28-1.74 (HH, m), 1.82-1.88 (1H} m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.44-3.49 (1H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.40 (2H, s)} 7.39 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.83-7.96 137948.doc •103- 200936577 (3H, m), 8.28 (1H, d), 8.47 (1H, d), 12.60 (1H> s); m/z (LC-MS, ESI+)，RT=1.88 (M+H 433.1)。 實例23
Ο (a)(2-氟-5-碘笨基）（4_甲氧基哌啶_丨_基）甲鲷（41) 將六氟磷酸（V)2-(1H-苯并[d][l，2,3]三唑_丨_基）-113,3-四甲基異錁（5.99 g，15.79 mmol)逐份添加至於DMF(40 mL)中之 2 -氟-5-碟苯甲酸（3.000 g，11.28 mmol)、4-甲氧 基派咬（1.364 g ’ n.84 mmol)及三乙胺（3.93 mL，28.19 mm〇1)中。將所得溶液於室溫下攪拌7小時。將反應混合物 傾倒於水（350 mL)中，用Et2〇(2x200 mL)萃取，將合併之 有機層用飽和鹽水（100 mL)洗滌，經Na2S04乾燥，過慮且 137948.doc •104· 200936577 蒸發以得到暗橙色膠狀物。藉由急驟二氧化矽層析、於異 己烷中之0至50% EtOAc的溶離梯度來純化粗產物。將純 溶離份蒸發至乾燥以得到呈無色膠狀之所需物質（〇348 g ’ 67%產率）；NMR (4〇〇 132 MHz，CDci3) §1 571 % (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.63 (1H, m)> 3.98 (1H, m), 6.89 (1HS t), 7.69 (2H, m); m/z (LC-MS, ESI+)，RT=2.05 (M+H 364.0)。 002-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-丨_羰基）苯基）乙酸乙酯（42) 於25 C下於氮氣下將碳酸絶（2.308 g，7.08 mmol)整份添 加至於THF(l〇 mL)中之（2-氟-5-碘苯基）(4-甲氧基哌啶 基）甲酮（41)(1.06 g ’ 2.92 mmol)、丙二酸二乙酯（1 329 mL ’ 8.76 mmol)、2_苯基苯酚（〇 〇99 g，〇 58 mm〇1)及碘化 銅（1)(0.056 g，0.29 mmol)中。將所得混合物在微波反應 器中於16(TC下攪拌90分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥且 再溶解於Et2〇(200 mL)中，並依次用水（1〇〇 mL)及飽和鹽 水（50 mL)洗滌。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以得 到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析、於異己烷中之〇至 50〇/〇乙酸乙酯的溶離梯度來純化粗產物。將純溶離份蒸發 至乾燥以得到呈無色膠狀之所需物質（2 〇3 g，72%產率）； !H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.25 (3Η, t), 1.53-1.61 (1Η, m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (1H，m)，3.12-3.20 (1H，m)，3.36 (3H，s), 3.44-3.62 (3H， m), 3.59 (2H, s), 3.96-4.05 (1H, m), 4.15 (2H, q), 7.02-7.〇6 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m); m/z (LC-MS, ESI+), RT=l.〇8 137948.doc -105- 200936577 (M+H 324.3)。 (c) 2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苯基）乙酸（43) 於25°C下於空氣下將氫氧化鋰（0.752 g，31.39 mmol)整 份添加至於THF(20 mL)及水（20 ml)中之2-(4-氟-3-(4-曱氧 基0辰咬-1-叛基）苯基）乙酸乙酯（42)(2.03 g，6_28 mmol) 中。將所得混合物於室溫下攪拌2小時。蒸發THF且用水 (30 mL)稀釋混合物。用2 N HC1酸化水溶液且將產物萃取 至EtOAc(3x30 ml)中。將合併之萃取物乾燥（MgS04)，過 濾且蒸發以產生呈白色固體狀之所需物質（1.580 g ’ 85%產 率）；4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.54-1.84 (3H，m)， 1.89-1.96 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.45- 3.53 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.60-3.66 (1H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.28-7.32 (2H, m); m/z (LC- MS，ESI+), RT=0.78 (M+H 296.3)。 (d) (Z)-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）亞苄基）-4-硝基異 苯并呋喃酮（44) 於空氣下將乙酸納（6.97 mg ’ 0.08 mmol)添加至4-确基 異苯并 °夫喃-1，3-二嗣（558 mg，2.89 mmol)及 2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苯基）乙酸（43)(502 mg，1.70 mmol) 中。將所得混合物於240°C下攪拌30分鐘。藉由急驟二氧 化矽層析、於異己烷中之〇至100%乙酸乙酯的溶離梯度來 純化冷卻之混合物。將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈黃色 膠狀之所需物質（50 mg，6.90%產率）；4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.59-2.00 (4Η, m), 3.10-3.26 (1H, m), 3.37 137948.doc -106- 200936577 (3H，s)，3.43-3.57 (2H，m)，3.61-3.71 (1H，m), 3.88-4.05 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.70-7.76 (1H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.39 (1H, d); m/z (LC-MS，ESI+), RT=2.29 (M+H 427.3)。 (e) 4-(4_氟-3-(4-甲氧基哌啶-1_羰基）苄基）_5_硝基呔嗪_ 1(2H)-酮（45) 於25°C下於空氣下將水合肼（0.046 mL，0.94 mmol)整份 添加至於水（2 mL)中之（Z)-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶·丨·幾 基）亞苄基）-4-硝基異苯并呋喃-i(3H)-酮（44)(50 mg，0.12 mmol)及 N，N-二甲基甲醯胺（〇,〇45 mL，0.59 mmol)中。將 所得混合物於100°C下攪拌18小時。使混合物冷卻至周圍 溫度且蒸發溶劑以產生呈淡棕色固體狀之粗所需產物（4〇〇 mg，77%產率）；士\1^尺：（400.132 14112，01^0)8 1.23-1.33 (1H} m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 3.25-3.27 (4H, m)5 3.33 (3H, s), 3.82-3.97 (1H, m), 4.10 (2H, s), 7.10-7.21 (3H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.59 (1H, d); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.85 (M+H 441.3)。 (f) 5-胺基-4·(4-氟-3-(4-甲氡基哌啶-1-羰基）苄基）呔嗓_ 1(2H)-酮（46) 於25°C下於空氣下將4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）节 基）-5-硝基吹嗓-1(2H)-酮（45)(40 mg，0.09 mmol)添加至於 乙醇（7 ml)中之5%把/碳（4 mg，0.04 mmol)中。將所得混 合物於25°C下氫化22小時。將催化劑過濾且用乙醇洗滌並 137948.doc • 107- 200936577 蒸發溶劑至淡棕色膠狀物。藉由製備型HPLC(Waters XBridge prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化石夕， 19 mm直徑， 1〇〇 mm長度）、使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混 合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離 份蒸發至乾燥以得到呈米色固體狀之所需物質（1丨mg， 29.5。/〇產率）；4 NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1.66-1.81 (2Η，m)，1.86-1.96 (2Η，m)，3.10-3.19 (1Η，m)，3.36 (3Η， s), 3.44-3.50 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.08 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.05-7.10 (1H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.94 (1H, d), 9·95 (1H，s); m/z (LC-MS，ESI+), RT=1.50 (M+H 411.3)。 實例24 R 47a 47b *〆〇、
(幻4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基）苄基）呔嗪-1(2!{)-酮（47(1) 將六氟磷酸（V)2-(1H-笨并[d][l,2,3]三唑-1-基）-l，l,3,3· 四甲基異錁（0_379g，l·00mmol)添加至於D^IF(3mL)中之 3-((4-側氧基-3，4-二氫呔嗪-1-基）曱基）苯甲酸（ib)(〇.200 137948.doc -108 - 200936577 g，0.71 mmol)、4-乙氧基哌啶（0.101 g，0.78 mmol)及三 乙胺（0.249 mL，1.7 3 mmol)中。將所得溶液於室溫下搜拌 3天。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 管 柱，5 μ二氧化石夕’ i9 mm直徑’ 100 mm長度）、使用水（含 有1NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗 產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到所需 化合物（0.175 g，62.6% 產率）；NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.11 (3Η, t), 1.20-1.93 (4Η, m), 2.98-3.27 (2H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.42-3.54 (3H, m), 3.93 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.21 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.33-7.42 (2H, m), 7.79-7.90 (2H, m)} 7.95 (1H, m), 8.26 (1H, m), 12.58 (1H, s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=1.81 min (M+H=392.13)。 (b)4-(3-(4-甲氧基派咬-1-羰基）苄基）吹噪酮（47b) 將六氟磷酸（V)2-(1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基 四甲基異錄（0.379 g，1.00 mmol)添加至於DMF(3 mL)中之 3-((4-侧氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）曱基）苯曱酸（lb)(〇 2〇〇 g ’ 0_71 mmol)、4-甲氧基哌啶（0.090 g，0.78 mmol)及三 乙胺（0.249 mL，1.78 mmol)*。將所得溶液於室溫下搜拌
16小時。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep Cl 8 OBD 管柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水 (含有1 % NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純 化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到 所需化合物（〇.211 g，78%產率）；4 NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.24-1.49 (2Η, m), 1.63-1.93 (2H, m), 2.94-3.14 137948.doc -109· 200936577 (2Η, m), 3.30 (3H, s), 3.34-3.44 (2H, m), 3.88 (1H, s), 4.35 (2H, s), 7.21 (1H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 7.96 (1H, d), 8.27 (1H, m), 12.58 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.57 min (M+H=378.2〇) 〇 實例25 Ο ❹
(a)2-(3-溴苯基）乙酿氣（48) 將亞硫醯氣（2.035 mL，27.90 mm〇i)添加至於DCM(3〇 mL)中之2-(3-溴苯基）乙酸（1 5〇〇 g，6 98 mm〇i)中。將所 得溶液於室溫下攪拌18小時。將所得混合物蒸發至乾燥且 使殘餘物與甲苯共沸以得到粗產物（1.570 g，96%產率）， 該粗產物不經進一步純化即使用。 004-(2-(3-溴苯基）乙醯基）2 5_二甲基_1H吡咯_3甲酸甲 醋（49) 137948.doc 200936577 於〇°C下於氮氣下將2,5-二甲基-1H-"比咯-3-甲酸甲酿 (0.295 g，1.93 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液逐滴添加 至三氯化銘（0.714 g，5.35 mmol)於無水DCM(10 mL)中之 攪拌懸浮液中。將所得懸浮液於下攪拌10分鐘。於0°C 下將2-(3-溴苯基）乙酿氣（48)(0.500 g ’ 2·14 mmol)於無水 DCM(5 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之懸浮液中。使所 得懸浮液溫至室溫且接著於室溫下再攪拌18小時。將反應 混合物傾倒於冰（50 mL)及濃HC1(2 mL)上。分離各層且用 DCM(2x50 mL)萃取水層。依次用 2 M HCl(2x75 mL)、水 (50 mL)及飽和NaHC〇3(50 mL)洗滌合併之有機物。將有機 層經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以得到粗產物，該粗產物直 接用於下一階段中；m/z (LC-MS，ESI-)，RT=2.46 min (M- H=350.00)。 (c)4-(3-溴苄基）-5,7-二甲基-2,6-二氫-1}1-吡咯并[3,4-(^達 嗪-1-酮（50)
將水合肼（〇·11〇 mL，1.48 mmol)添加至於乙酸（20 mL) 中之4-(2-(3-溴苯基）乙醯基）-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-曱酸曱 酯（49)(0.470 g，1.34 mmol)中。將所得溶液於室溫下攪拌 2天。將反應混合物蒸發至乾燥且再溶解於EtOAc(200 mL) 中，並依次用2 M NaOH(100 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗 滌。將有機層經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以得到粗產物。 藉由急驟二氧化矽層析、於異己烷中之〇至乙酸乙酯 的溶離梯度來純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥以得到 呈米色固體狀之所需物質（0.253 g，56.7%產率）；4 NMR 137948.doc 200936577 (400.132 MHz, MeOD) δ 2.18 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.04-7.11 (2H, m), 7.25 (2H, m); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.84 min (M+H=333.97)。 (d)3-((5,7-二甲基-1-側氧基- 2,6-二氫-1Η-σιύ 嘻并建 嗓-4-基）甲基）苯甲酸（51) 將4-(3-演节基）-5,7-二曱基-2,6-二氫-1H-"比嘻并[3，4-d] 嗔嗪-1-酮（50)(0.188 g，0.57 mmol)、六羰基鉬（0.224 g， 0·85 mmol)、Ν，Ν-二甲基吡啶-4_ 胺（0.138 g，1.13 mmol)、 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.197 mL，1.13 mmol)及乙醯氧 基（2-(二鄰甲苯基膦基）苄基）鈀（0.027 g，〇·〇3 mm〇l)懸浮 於二鳴炫<(2.0 mL)與水（2.0 mL)之混合物中且密封於微波 管中。將反應物在微波反應器中加熱至15〇°C歷時30分鐘 且冷卻至室溫。用水（50 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋反應混 合物。將混合物經由碎藻土過慮。分離各層且用2 μ HC1 將水溶液調整至pH 2。藉由過渡收集所得沈澂物，用水 Q (50 mL)洗條’ Ε1；2〇(50 mL)且於真空下乾燥以得到呈棕色 固體狀之所需物質（0.200 g，>100%產率），該物質不經進 一步純化即使用。1H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 2.26 (3Η, s), 2.51 (3H, s), 4.13 (2H, s), 7.39-7.48 (2H, m), 7.78 (2H, m), 11.08 (1H, s), 11.93 (1H, s), l2.86 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.41 min (M+H=298.〇8)。 甲氧基哌啶-U羰基）苄基基_26二氬_ 1H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-1-酮（52a) 將六氟磷酸（V)2-(1H-苯并[d][l，2,3]三唑-基 137948.doc -112- 200936577 四甲基異錁（〇.179£，〇.47 111111〇1)添加至於〇1^(2 1111^)中之 3_((5,7-二曱基-1-側氧基·2,6·二氫_1H_吡咯并[3 4_d]噠嗪_ 4-基）甲基）苯曱酸（51)(〇. 1〇〇 g，0.34 mmol)、4·甲氧基哌 啶（0.043 g，0.37 mmol)及三乙胺（0.117 mL，0.84 mmol) 中。將所得溶液於室溫下攪拌5小時。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化石夕， 19 mm直徑，1〇〇 mm長度）、使用水（含有1〇/〇 Νη3)與 ^ 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產物《將含有所需 化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到所需化合物（〇 〇54 g， 40.9。/〇產率）。NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.18-1.93 (4Η，m)，2.24 (3Η，s)，2.51 (3Η，s)，3.02-3.19 (2Η，m), 3.25 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.76-3.97 (1H, m), 4.09 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.36 (1H, t), 11.〇8 (iHj s), 11.92 (1H, S); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.38 min (M+H=395.09)。 0 (f)4-(3_(4-乙氧基哌啶-1·羰基）苄基）-5,7-二ψ基-2,6-二氫、 1H·吼咯并[3,4-d]噠唤-1-酮（52b) 將六氟磷酸（V)2-(1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基 四甲基異錄（0.163 8，〇.43 1111)1〇1)添加至於〇]^?(2 111乙）中之 3- ((5,7-二甲基_ι_側氧基_2,6_二氫_1H_吡咯并[3 4 d]噠嗪· 4- 基）甲基）苯甲酸（51)(〇〇91 g，〇31 mm〇1)、4•乙氧基哌 啶（〇_〇44 g，0.34 mm〇i)及三乙胺（0.107 mL，〇 77 中。將所得溶液於室溫下攪拌16小時。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽， 137948.doc -113- 200936577 19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有i% ΝΗ3)與MeCN 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需 化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到所需物質（0.028 g， 22.5%產率）。1HNMR(400132MHz，DMSO)δl.ll(3H， t), 1.16-1.95 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.99-3.26 (2H, m), 3.33-3.54 (4H, m), 3.85-4.01 (1H, m), 4.09 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.35 (1H, t), 11.08 (1H, s), 11.92 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.53 min (M+H=409.13)。 實例26
(a)4-(2-(3-(4-乙氧基哌啶-1_羰基）·4_氟笨基）乙醯基）_2 5· 二甲基-1 Η-。比咯-3-甲酸甲酯（53) 於0(3下於氮氣下將2,5-二甲基-1只-«1比略_3_甲酸甲西旨 (0.545 g，3.56 mmol)於無水DCM(10 mL)中之溶液逐滴添 加至二氯化銘（1.078 g’ 8.08 mmol)於無水DCM(20 mL)中 之挽拌懸浮液中。將所得懸浮液於〇°C下授拌ι〇分鐘。於 0°C下將必需酸氣化物[先前製備；於下藉由授拌將l 137948.doc •114· 200936577 氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺（0.428 mL，3.23 mmol)添加 至2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基）-4-氟笨基）乙酸（1〇〇〇 Ο
3.23 mmol)於無水DCM(10 mL)中之溶液中且授拌2小時]之 溶液逐滴添加至攪拌懸浮液中。使所得懸浮液溫至室溫且 接著於室溫下再攪拌18小時。反應不完全且另外添加三氣 化鋁（1.078 g ’ 8.08 mmol)並將溶液於室溫下再授掉j小 時。將反應混合物傾倒於冰（100 mL)及濃HC1(5 mL)上。 分離各層且用DCM(2xl00 mL)萃取水層。依次用2 M ❹ HCl(2xl50 mL)、水（1〇〇 mL)及飽和 NaHCO3(100 mL)洗務 合併之有機物。將有機層經NaaSCU乾燥，過濾且蒸發以得 到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析、於異己烷中之〇至 100%乙酸乙酯的溶離梯度來純化粗產物。將純溶離份蒸 發至乾燥以得到呈米色固體狀之所需物質（1.241 g，86%產 率）；1HNMR(400.132 MHz，CDCl3)δl.l4(3H，t)，l·42- 1.66 (2H，m)，1.71 (1H，m)，1.85 (1H, m)，2.00 (3H，s)，2.32 Q (3H, s), 3.06 (1H, m), 3.39-3.52 (5H, m), 3.75 (3H, s), 3.93-4.02 (3H, m), 6.92 (1H, t), 7.07 (1H, m), 7.17 (1H, m), 8.43 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=2.02 min (M+H=445.24)。 (b)4-(3-(4-乙氧基哌啶+羰基）_4_氟苄基）_5>7_二f基_26_ 二氫-ΙΗ-。比略并[3,4_d]缝唤-i-嗣（54) 將水合肼（0.037 mL，0.49 mmol)添加至於乙酸（8 mL)中 之4-(2_(3-(4_乙氧基哌啶-1-羰基）-4-氟苯基）乙醯基）-2,5-二 曱基·1Η•吼咯-3-曱酸甲酯（53)(0.200 g，0.45 mmol)中。將 137948.doc •115· 200936577 所得溶液於室溫下授拌2天。將所得混合物蒸發至乾燥且 使殘餘物與甲苯共沸以得到粗膠狀物，將該粗膠狀物用 NMP、DMSO及水之混合物濕磨以產生固體，藉由過濾收 集該固體，用乙醚洗滌且於真空下乾燥以產生呈白色固體 狀之所需化合物（〇.112§，58.4%產率）；4]^厘11(4〇〇132 MHz, DMSO) δ 1.11 (3Η, t), 1.29 (1H, m), 1.42 (1H, m), I. 71 (1H，m)，1.86 (1H，m)，2.27 (3H，s)，2.51 (3H，s)，3.04 (1H, m), 3.24-3.39 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.97 (1H, s), 4.07 (2H, s), 7.13-7.30 (3H, m), 11.07 (1H, s), II. 94 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.62 min (M+H=427.12)。 (c)4-(2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基氟苯基）乙醯基）_12,5_ 三甲基-1 Η-吡咯-3-甲酸甲酯（55) 將峨曱烧（0.056 mL’ 0.90 mmol)添加至於 DMF(l〇 mL) 中之4-(2-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基）_4-氟苯基）乙醯基）·2,5-二曱基-1Η-吡咯-3-甲酸曱酯（53)(0.200 g，0.45 mmol)及碳 酸鉀（0.249 g ’ 1.80 mmol)中。將所得懸浮液於室溫下攪拌 2小時。將反應混合物傾倒於水（75 mL)中且用EtOAc(3x50 mL)萃取。用水（50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗滌合併之有 機層。將有機層經Na2S04乾燥，過濾且蒸發以得到粗產 物。藉由急驟二氧化矽層析、於異己烷中之0至100%乙酸 乙酯的溶離梯度來純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥以 得到呈黃色膠狀之所需物質（0.158 g，77%產率）；4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.14 (3Η, t), 1.43-1.65 (2H, m), 137948.doc •116- 200936577 1.72 (1H，m)，1.85 (1H，m)，2.05 (3H，s)，2.38 (3H，s)，3 06 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.45 (5H, m), 3.74 (3H, s), 3.9i (2h s) , 3.99 (1H, m), 6.93 (1H, t), 7.08 (1H, m), 7.17 (iH, m)； m/z (LC-MS，ESI+)，RT=2.15 min (M+H=459.36)。 (d)4-(3-(4-乙氧基派咬-1-幾基）-4-氟苄基）-5,6,7_三甲基_ 2,6-二氫-11吡咯并[3,4-幻噠嗪-1-嗣（56) 將水合胼（0.028 mL ’ 0.38 mmol)添加至於乙酸（4 mL)中 之4-(2_(3-(4_乙氧基旅唆-1·幾基）-4-氟苯基）乙醯基）_12 5_ 三曱基_1Η-η比咯-3-曱酸曱酯（55)(0.158 g，0.34 mmol)中。 將所得溶液於室溫下攪拌2天。將所得混合物蒸發至乾燥 且使殘餘物與甲苯共沸以得到粗產物，將該粗產物藉由製 備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化 矽，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有1% ΝΗ〇與 MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化β將含有所需 化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到所需化合物（〇 〇49 〇 ❹ 32.3%產率）；NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1.11 (3η t) ，1.29 (1Η，m)，1·41 (1Η，m)，1·72 (1Η，m)，1.86 (1Η，m) 2.29 (3H，s)，2.60 (3H，s)，3.05 (1H，m)，3.28 (3H，s)，3 46 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.12 (2H, s), 7.16.7.28 (3H，m), 11.17 (1H，s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.78 min (M+H=44 1 · 11) 〇 137948.doc -117- 200936577 實例27
60 59 (a) 4-(2-(4-氣-3-(4-甲氧基旅咬-1-幾基）苯基）乙酿基）-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯（57) 於〇°C下於氮氣下將2,5-二曱基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯 (0.114 g，0.74 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液逐滴添加 至三氣化鋁（0.226 g，1.69 mmol)於無水DCM(10 mL)中之 攪拌懸浮液中。將所得懸浮液於〇°C下攪拌10分鐘。於〇°C 下將必需酸氣化物[先前製備；於〇°C下將1-氯-N,N,2-三甲 基丙-1-稀-1-胺（0.090 mL，0.68 mmol)添加至 2-(4-氟-3-(4-® 甲氧基哌啶-1-羰基）苯基）乙酸（43)(0.200 g，0.68 mmol)於 無水DCM(5 mL)中之溶液中且攪拌2小時]之溶液逐滴添加 至經攪拌之懸浮液中。使所得懸浮液溫至室溫且接著於室 溫下再攪拌18小時。反應不完全且另外添加三氯化鋁 (0.226 g，1·69 mmol)並將溶液於室溫下再攪拌1小時。將 反應混合物傾倒於冰（50 mL)及濃HC1(2 mL)上。分離各層 且用DCM(2x50 mL)萃取水層。依次用2 M HCl(2x75 mL)、水（50 mL)及飽和NaHCO3(50 mL)洗滌合併之有機 137948.doc •118· 200936577 物。將有機層經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發以得到粗產物。 藉由急驟二氧化矽層析、於異己烷中之0至100% EtOAc的 溶離梯度來純化粗產物❶將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈 乳膏固體狀之4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苯基）乙 醯基）-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-曱酸甲酯（0.223 g，76%產 率）。NMR (400,132 MHz，CDC13) δ 1.57-1.90 (4H，m)， 1.98 (3Η, s), 2.31 (3H, s), 3.07 (1H, m)5 3.29 (3H, s), 3.36- 0 3.55 (3H, m)5 3.75 (3H, s), 3.92 (1H, m), 3.97 (2H, s), 6.93 (1H, t), 7.07 (1H, m), 7.17 (1H, m), 8.50 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+)，RT=1.89 min (M+H=431.19)。 (b)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苄基卜5,7_二▼基_2 6_ 二氫-1H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-1-酮（58) 將水合肼（0_021 mL，0.28 mmol)添加至於乙酸（4 mL)中 之4-(2-(4-氟-3-(4-f氧基哌啶_1·羰基）苯基）乙醯基）_2,5_二 甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯（57)(〇.1〇8 g，〇25 mm〇1)中。將 q 所得溶液於室溫下攪拌2天。將所得混合物蒸發至乾燥且 使殘餘物與甲苯共沸以得到粗產物，將該粗產物藉由製備 型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化 矽，19 mm直徑，loo mm長度）、使用水（含有1% νη3)與 MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化。將含有所需 化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到所需物質（〇 〇33荏， 31.9%產率）。4麵11(399.902]^，〇1^〇)5 1.30(111， m), 1.44 (1H, m), 1.72 (1H, m), !.87 (1H, m), 2.27 (3H} 8)| 2.51 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.32 (2H, m), 3.42 137948.doc •119- 200936577 (1H，m)，3.92 (1H，m)，4.08 (2H，s)，7.14-7.30 (3H，m)， 11.08 (1H, s), 11.94 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.44 min (M+H=413.36) » (c) 4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶羰基）苯基）乙醯基）_12,5_ 三甲基-1 Η-吡咯-3-甲酸甲酯（59) 將蛾甲燒（0.029 mL，0.46 mmol)添加至於DMF(5 mL)中 之4-(2-(4-氟-3-(4-曱氧基哌啶_i-羰基）苯基）乙醯基）_2,5_二 曱基-1沁吡咯-3-甲酸甲酯（57)(0.100 §，0.23111111〇1)及碳酸 鉀（0.048 g ’ 0.35 mmol)中。將所得懸浮液於室溫下攪拌16 小時。反應不完全且另外添加蛾曱烷（〇.〇29 mL，0.46 mmol)並將懸浮液於室溫下再挽拌4小時。反應不完全，因 此使溫度增加至5(TC且將反應混合物再攪拌3小時。將反 應混合物傾倒於水（75 mL)中，用EtOAc(3x50 mL)萃取， 用水（50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗滌合併之有機層。將有 機層經NazSO4乾燥，過濾且蒸發以得到粗產物。藉由急驟 0 二氧化矽層析、於異己炫中之〇至100°/。乙酸乙酯的溶離梯 度來純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈無色膠 狀之所需物質（0.082 g ’ 79%產率）；m/z (LC-MS, ESI+)， RT=2.06 min (M+H=445.30) 〇 (d) 4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苄基）·5>6,7_三甲基_ 2,6-二氫-1{{-吡咯并[3,4-引噠嗪-1-酮（60) 將水合耕（0.014 mL，0.19 mmol)添加至於乙酸（4 mL)中 之4-(2-(4-氟-3-(4-曱氧基哌啶-1-羰基）苯基）乙醯基）_i，2,5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯（59)(0.076 g，0.17 mmol)中。 137948.doc -120· 200936577 將所得溶液於室溫下攪拌2天。將所得混合物蒸發至乾燥 且使殘餘物與甲苯共沸以得到粗產物，將該粗產物藉由製 備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化 石夕，19 mm直徑，1 00 mm長度）、使用水（含有1°/〇 ΝΗ3)與 MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化。將含有所需 化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到所需化合物（4.00 mg， 5.49% 產率）；m/z (LC-MS， ESI+)， RT=1.60 min (Μ+Η=427·11)。 實例28
(α)5-甲基-1Η-吡咯-3-甲酸甲酯（61) 於氮氣下將丙烯酸甲酯（0.523 mL，5_81 mmol)及1-(1-異 氰基乙基磺醯基）-4-曱基苯（1.215 g，5.81 mmol)於乙醚 (16.5 mL)及DMSO(8.5 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉 (60%分散液）（0.372 g，9.29 mmol)於乙醚（25 mL)中之攪拌 懸浮液中。所得懸浮液於室溫下攪拌2小時。將反應混合 137948.doc -121 - 200936577 物傾倒於2%氣化鈉溶液（200 mL)中，分離各層且用 Et2〇(4x50 mL)萃取水層，將有機層合併，用水（5〇 mL) 洗’經NajO4乾燥’過濾且蒸發以得到米色固體。粗產物 藉由急驟二氧化矽層析、於異己烷中之〇至4〇0/。乙酸乙酯 的溶離梯度純化。將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固 體之所需化合物（0.527 g，65.2%產率）；A NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 2.19 (3Η, s), 3.72 (3H, s), 6.23 (1H, m), 7.21 (1H, m), 8.09 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.3〇 min (未偵測到質量離子）e (b)4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苯基）乙醯基）·％甲 基-1Η-吡咯-3-曱酸甲酯（62) 於0C於氮氣下將5 -甲基-1Η-η比哈-3-甲酸甲醋（61)(0.1〇4 g，0.74 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液逐滴添加至三氣 化鋁（0_226 g，1.69 mmol)於無水DCM(10 mL)中之攪拌懸 浮液中。所得懸浮液於0°C下攪拌1〇分鐘。下將必需 q 之酸氣化物之溶液[先前製備；於0。(：下將1-氣-N，N，2-三甲 基丙-1-烯-1-胺（0.090 mL，0.68 mmol)添加至 2-(4-氟·3-(4- 曱氧基哌啶-1-羰基）苯基）乙酸（0.200 g，〇 68 mm〇1)於無水 DCM(5 mL)中之溶液中且攪拌2小時]逐滴添加至經攪拌之 懸浮液中。使所得懸浮液溫至室溫，接著於室溫下再授掉 18小時。反應不完全，另外添加三氣化鋁（〇 226 g，丨的 mmol) ’溶液於室溫下再攪拌丨小時。將反應混合物傾倒於 冰（50 mL)及濃HC1(2 mL)上。分離各層且用dcm(2x5〇 mL)萃取水層。合併之有機層依次用2 μ HC1(2x75 ml^、 137948.doc -122· 200936577 水（50 mL)及飽和NaHCO3(50 mL)洗。有機層經Na2S04乾 燥’過濾且蒸發以得到粗產物。粗產物藉由急驟二氧化矽 層析、於異己烷中之0至100%乙酸乙酯的溶離梯度純化。 將純溶離份蒸發至乾燥以得到呈無色膠狀之所需物質 (0.117g，41.5%產率）；1HNMR(400.132 MHz，CDCl3)δ 1.44-1.77 (3H, m), 1.85 (1H, m), 2.10 (3H, s), 3.08 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.36-3.55 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.92 (1H, m), 4.16 (2H, m), 6.93 (1H, t), 7.07-7.12 (2H, m), 7.21 (1H, m), 8.82 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.72 min (M+H= 417.20) ° (c)4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶_i·羰基）苄基）_5_子基_26_二 氫-1H-吡咯并[3,4-d]噠嗪-1-酮（63) 將水合耕（0.023 mL ’ 0.31 mmol)添加至於乙酸（4 mL)中 之4-(2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶羰基）苯基）乙醯基）5甲 基-1H-吡咯-3-甲酸曱酯（62)(0·117 g, 〇28 mm〇1)中。將所 ❹得溶液於室溫下攪拌2天。將所得混合物蒸發至乾燥且使 殘餘物與甲苯共沸以得到粗產物，將該粗產物藉由製備型 HPLC(Waters XBridge prep C18 0BD管柱，5 μ二氧化矽，
19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有ι% νη〇與MeCN 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化◎將含有所需化合物 之溶離份蒸發至乾燥以得到所需化合物（〇 〇22 g，19 65% 產率）；】H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1.21 (1H，m)， 1.34 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.77 (lHj m), 2.25 (3H, s), 2.96 OH, m), 3.15-3.36 (6H, m), 3.82 (1H, s), 4.05 (2H, s), 137948.doc -123. 200936577 7.07-7.15 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.33 (1H, s), 11.22 (1H, s), 12.15 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.39 min (M+H=399.15) » 實例29
(a) (Z)-5，6-二氣-3-(4-氟-3-(4-甲氧基派啶-1-羰基）亞节基) 異苯并呋喃-1(3H)-酮（64) 將裝有5,6-二氣異苯并呋喃-1,3-二酮（370 mg，1.71 mmol)、2-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-i_羰基）苯基）乙酸 (43)(496 mg，1.68 mmol)及乙酸鈉（34 mg，0.41 mm〇i)之 燒瓶降入至於21(TC下預熱之鋁塊中。進一步加熱所得混 合物且於240°C下攪拌1小時，接著冷卻。在超音波處理下 藉助乙醇（約25 mL)濕磨殘餘物且藉由抽吸過據收集固體 以得到粗產物（128 mg，16.92%)，該粗產物不經進一步純 化即直接使用；m/z (LC-MS，ESI+)，RT=2.79 (M+H 450 1 137948.doc -124- 200936577 及 452.0) 〇 (b)6,7-二氣-4-(4-氟-3-(4-甲氧基旅啶-ΐ_幾基）苄基）呔嗪_ 1(2Η)-酮（65) 將（Ζ)-5,6-二氣-3 _(4·氟-3-(4-曱氧基旅咬-1_幾基）亞苄 基）異苯并呋喃-1(3H)-酮（64)(127 mg，0.28 mmol)溶解於 水（2 mL)及N，N-二甲基甲醯胺（0.500 mL)中。用水合肼 (0.080 mL，1.65 mmol)處理所得混合物且在攪拌下將反應 ❹ 物加熱至l〇5°C歷時90分鐘。使反應混合物冷卻，用水（約 10 mL)稀釋且藉由抽吸過濾收集固體以得到粗產物，將該 粗產物藉由急驟二氧化矽層析、用純乙酸乙酯溶離來純 化。將純溶離份蒸發至乾燥且以乙醚濕磨殘餘物並於真空 下乾燥以得到呈白色固體狀的所需物質（46.〇 mg，35〇/〇產 率）；NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.30-1.40 (1H，m)， 1.44-1.53 (1H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.87-1.94 (1H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.44-φ 3·49 (1H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.37 (2H, s), 7.26 (1H, t), 7.38-7.45 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.40 (1H, s), 12.83 (1H, s); w/z (LC-MS, ESI+), RT=2.13 (M+H 464及 465.9)。 137948.doc -125- 200936577 實例30
(a) (Z)-6-氯-3-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）亞苄基）異苯 并呋喃-1(3印-酮（67)及（幻-5-氣-3-(4-氟-3-(4-尹氧基娘唆_ 1- 羰基）亞苄基）異苯并嗅喃-1(3Η)-酮（66) 將裝有5-氯異苯并咬喃_1，3_二酮（313 mg，1.71 mmol)、 2- (4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苯基）乙酸（43)(496 mg， 1.68 mmol)及乙酸鈉（37 mg’ 0.45 mmol)之燒瓶降入至於 210°C下預熱之鋁塊中。進一步加熱所得混合物且於24〇它 © 下攪拌45分鐘’接著冷卻。將殘餘物溶解於乙醇（約1〇 mL)中且添加乙醚（約40 mL)。藉由抽吸過濾收集所得固 體。蒸發濾液且藉由急驟二氧化矽層析、於異己烧中之5〇 至100% EtOAc的溶離梯度來純化殘餘物。將所需化合物 的溶離份蒸發至乾燥以得到兩種區位異構體：呈米色固體 狀之 67(27.0 mg，3.87%) ; iH NMR (4〇〇 132 MHz，DMS〇) δ 1.38-1.55 (2Η, m), 1.79-1.86 (1H, m)> ι.89.ι.96 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.36-3.43 (2H, m), 3.45- 137948.doc • 126- 200936577 3.51 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.45 (1H, t), 7.80 (1H, dd), 7.88-7.92 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 8.07 (1H, d), 8.12 (1H, d); m/z (LC-MS, ESI+), RT=2.65 (M+H 416.1 及417.9);及呈米色固體狀之66(55.0 mg，7.87%); NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.38-1.54 (2H，m)，1.79-1.85 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.35-3.43 (2H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, ❾ m), 7.09 (1H, s), 7.44 (1H, t), 7.73 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 7.85-7.89 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.28 (1H, d)； m/z (LC-MS, 丑81+)，10'=2.63(14+11416.1及417.9)，將該等物質直接用 於下一階段》 (b)6-氣-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苄基）呔嗪· U2H)· 酮（68) 將（z)-5-氣-3-(4-氟·3·(4-甲氧基哌啶-1-羰基）亞苄基）異 笨并 °夫喃-1(3Η)-酮（66)(53 mg，0.13 mmol)懸浮於水（1.5 Q mL)及N，N-二曱基甲醯胺（〇 5 mL)中且用單水合肼（35…， 0,72 mmo1)處理。將所得混合物於105°c下攪拌1小時。將 反應混合物冷卻且用水（約50 mL)稀釋並用DCM(2x5 mL) 萃取混合物。將合併之有機物蒸發至乾燥以得到粗產物， 將該粗產物藉由製備型HPLC(Waters XBridge prep C18 〇BD S柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑，100 mm長度）、使 用水（含有1% ΝΑ)與MeCN2漸弱極性混合物作為溶離劑 來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈 白色固體狀之所需物質（13 mg，24%產率）；〗H nmr 137948.doc •127· 200936577 (400.132 MHz, DMSO) δ 1.28-1.38 (1H, m), 1.40-1.50 (1H, m), 1.49-1.76 (1H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.26-3.37 (2H, m)5 3.40-3.46 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.34 (2H, s), 7.22 (1H, t), 7.35-7.42 (2H, m), 7.87 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.26 (1H, d), 12.68 (1H，s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=2.24 (M+H 430.6)。 (c)7-氣-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶羰基）苄基）呔嗪4 (2H)_ 酮（69) 將（Z)-6-氣-3-(4-氟-3-(4-甲氧基旅咬-1-幾基）亞节基）異 苯并呋喃-1(3H)-酮（67)(25 mg，0.06 mmol)溶解於水g mL)及N，N-二甲基甲醯胺（0.5 mL)中且用單水合肼（2〇 μ， 0.41 mmol)處理。將所得混合物於i〇5°c下攪拌1小時。將 反應混合物冷卻且用水（約50 mL)稀釋並用Dcm(2x5 mL) 萃取混合物。將合併之有機物蒸發至乾燥以得到粗產物， 將該粗產物藉由製備型HPLC(Waters XBridge pi>ep C18 〇BD管柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑，1〇〇爪阳長度）、使 用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑 來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈 白色泡沫狀之所需物質（10 mg，39%產率」 m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.99-3.06 (1Η, m), 3.26 (3H, s), 3.26-3.36 (2H, m), 3.39-3.45 (1H) m), 3-88-3.95 (1H, m), 4.33 (2H, s), 7.22 (1H, t), 7.31 (1H, dd)! 7-38-7.42 (1HS m)5 7.94 (1H, dd), 8.00 (lH} d), 8.21 (lH, 137948.doc 200936577 d), 12.72 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=2.23 (M+H 430.7) ° 實例31
。 火 (a)4-(3-(4-第三丁氧基哌啶-1-羰基）-4-氟苄基）呔嗪-1(2H)- ❹ ❹ 酮（70) 用三乙胺（0.750 mL，5.38 mmol)及六氟峨酸〇-苯并三 〇坐-1-基-N，N，N’，N'-四-甲基錄（1.15 g，3.03 mmol)處理 2-氟-5-((4-侧氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯曱酸（1)(650 mg，2.18 mmol)及 4-第三丁氧基哌啶（350 mg，2.23 mmol) 於N，N-二曱基乙醯胺（11 mL)中之溶液。將所得混合物於 周圍溫度下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於水（約2〇〇 mL) 上且藉由抽吸過濾收集所得固體並乾燥以得到粗產物，將 該粗產物藉由急驟二氧化矽層析、於二氣甲烷中之2至 10%曱醇的溶離梯度來純化。將純溶離份蒸發至乾燥且於 真空下乾燥以得到呈白色固體狀之所需物質（460 mg , 48.2%產率）；lH NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 1>14 (9H， )’ 1.19 1.38 (2H，m)，1.53-1.60 (1H，m), 1.70-1.77 (1H， )’ 〇2 3.10 (in, m), 3.16-3.28 (2H, m), 3.70-3.77 (1H, -)^.02-4.10 (1Hj m)s4.33 (2H, s),7.20(1H5 t), 7.31-7.35 (» m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.81-7.90 (2H, m), 7.97 (1H, 137948.doc •129· 200936577 d), 8.27 (1H, dd), 12.56 (1H, s)； m/z (LC-MS, ESI+), RT=2.13 (M+H 438.2) *> 實例32
(a) 4-[[3 - [4-[(2-甲基丙-2-基）氧基]旅咬幾基]苯基]甲 基]-2H-吹嗓-1-酮（71) 向20 ml小瓶中添加3-[(4-側氧基-3H-呔嗪·1_基）甲基]苯 甲酸（lb)(50 mg ’ 0.178 mmol)。向此溶液中添加Ν Ν_二曱 基乙醯胺（2 mL)及三乙胺（70 μί，0.445 mmol)。使此混合 物攪拌5分鐘’隨後添加六氟磷酸〇_苯并三唑·丨_基_ Ν，Ν，Ν’，Ν·-四-甲基錁，亦使此溶液再攪拌5分鐘。接著添 加4-[(2·甲基丙_2_基）氧基]哌啶鹽酸鹽（35 mg , 〇 178 mm〇1)於N，N_二甲基乙醯胺〇 mL)及三乙胺（25 〇179 mmol)中之溶液且使反應物於周圍溫度下攪拌2小時，隨後 藉由製備型HPLC純化以得到所需化合物；w/z (lc鐵 ESI+), RT=1.74 (M+H 420.4) 〇 137948.doc -130- 200936577 實例33
(α)4·[[4·氟-3-[4-(3-f Sb比唆]基）氧基娘咬小M基]苯基] 甲基]-2H-呔嗪小銅（72a) 用氫化鈉（60%於礦物油中；3 8 mg，〇 157 mm〇1)處理粗 4_[[4-氟-3-(4-羥基哌啶-丨―羰基）苯基]曱基]_2H呔嗪_丨酮 (2a)(50 mg’ 0.131 mm〇i)MNN_二甲基乙醯胺（1 mL)中之 Q /谷液且使反應物於周圍溫度下攪拌直至停止冒泡》接著添 加2-氟-3-甲基吡啶（16 mg，〇 144 mm〇1)且將反應混合物密 封於微波管中，加熱至17(Tc且於該溫度下保持250秒，隨 後冷卻至周圍溫度。接著藉由製備型HPlc純化混合物以 得到所需物質；m/z (LC-MS, ESI+)，RT=4.22 (M+H 473.2)= 0>)類似實例 使用與對於72a所述之方法類似之方法，於170。(：下使4-[[4-氟-3-(4-羥基哌啶-1-羰基）苯基]甲基]-2H-呔嗪-1-酮與 137948.doc -131 - 200936577 適當氟吡啶反應10分鐘，且藉由製備型HPLC純化以得到 所需化合物。
實例34
R 純度 RT (min) M+H 72b 98 1.49 477.3 72c 98 1.44 473.3 72d 96 1.43 473.3
(a)4-((2-(4-第三丁氧基哌啶-1-羰基）吡啶-4-基）甲基）呔嗪-l(2H)-m(73) 於25°C下將4-第三丁氧基哌啶鹽酸鹽（227 mg，1.17 137948.doc -132- 200936577
mmol)及二乙胺（0.327 mL，2.35 mmol)於 N，N-二甲基甲醯 胺（3 mL)中之溶液整份添加至‘（（4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）。比咬甲酸（5)(3〇〇 mg，1.07 mmol)、三乙胺 (0.327 mL ’ 2.35 mmol)及六氟構酸〇-苯并三唾-1_基->1，]^，1^'，]^'-四-甲基錄（6〇7 111§，1.6〇111111〇1)於]^，]^-二甲基曱 醯胺（3 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液於25°C下攪拌4小 時’接著藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 官柱’ 5 μ二氧化石夕，30 mm直徑，100 mm長度）、使用水 (含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純 化粗混合物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥且凍 乾以得到呈固體狀之所需化合物（250 mg ’ 55.7%產率）； !H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.15 (9Η, s), 1.25-1.40 (2Η, m), 1.56-1.63 (1H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 3.08-3.23 (2H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 4.01-4.08 (1H, m), 4.40 (2H, s), 7.39 (1H, dd), 7.48-7.49 (1H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 7.90 (1H, td), 7.94-7.97 (1H, m), 8.28 (1H, dd), 8.46-8.48 (1H, m), 12.60 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.67 (M+H 421.5) 0 實例35
137948.doc -133- 200936577 (a)4-(4-M-3-(4-^S-4- f M M S) f S) ^ °4-l(2H)~ 酮（74) 於25°C下於空氣氣氛下將六氟磷酸〇_苯并三唑-丨-基― Ν，Ν，Ν·，Ν·-四-甲基錁（572 mg，1.51 mmol)整份添加至於 N，N-二甲基甲酿胺（3 mL)中之2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫 吹嗪-1-基）甲基）苯甲酸（1)(300 mg，1.01 mm〇l)及三乙胺 (0.308 mL，2.21 mmol)中。將所得溶液於25〇c下攪拌1〇分 ^ 鐘。逐滴添加4·甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽（154 mg，1.02 mm〇l) 及二乙胺（0.308 mL，2.21 mmol)於N，N-二曱基曱醯胺（1 mL)中之溶液且將所得溶液於25。〇下攪拌2小時。將反應混 合物用DCM(100 mL)稀釋，且依次用水（3x5〇 mL)及飽和 鹽水（50 mL)洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾且蒸發以 得到粗產物’將該粗產物藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 ’ 5 μ二氧化石夕，19 mm直徑， 100 mm長度）、使用水（含有nh3)與MeCN之漸弱極性混 Q 合物作為溶離劑來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發 至乾燥以得到呈膠狀之所需物質（94 mg，23.63%產率）； *H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 1.13 (3Η, s), 1.29-1.47 (4Η, m), 3.20-3.28 (4H, m), 4.32 (2H, s), 4.41 (1H, s), 7.19 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 7.38-7.42 (1H, m), 7.83 (1H, td), 7.88 (1H, td), 7.96 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 12.56 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.45 (M+H 396.4)。 實例36 137948.doc -134·
(a)4-(2-N-嗎啉基-2-側氧基乙氧基）哌啶-1-甲酸第三丁醋 200936577
(75) 將4-經基派咬-1-曱酸第三丁 g旨（10 g，49.69 mmol)、硫 酸氫四丁基錄（0.844 g，2·48 mmol)及2-氣-1-N-嗎琳基乙 酮（8.13 g，49.69 mmol)添加至甲苯（75 mL)中，向此溶 中添加於水（45 mL)中之NaOH(40 g，40〇.〇3 mmol)且將 應物於25°C下攪拌隔夜。將反應混合物用水（100 mL)中 反應’用Et2〇(3x75 mL)萃取，將有機層經MgS〇4乾燥， f、發X知到白色固體。將此固體再溶解於DCM中且 心地蒸路，V A , 直至顴玟 黃色膠狀物，添加乙醚’接著添加異己 集該固體且將其丄 得到固體，藉由過渡 化合物⑴30 乾燥以產生呈白色固體狀之所 C〇Cl3) 14 δ，94%^)；，Η Μ, W ⑽，s)，ι.58切 _ m)> ι>72_ 137948.doc -135· 200936577 rn), 1.89-1.82 (2H, m)} 3.12-3.06 (2H, m), 3.61-3.54 (6H, m)，3.68-3.67 (4H，m), 3.80-3.72 (1H，m), 4.18 (2H, s)。 (b)l-N-嗎啉基-2-(哌啶基氧基）乙酮（？6) 將4-(2·Ν-嗎啉基-2-側氧基乙氧基）哌啶_丨_甲酸第三丁酯 (75)(5 g，15.23 mmol)添加至於丙 _2_ 醇中之 6 〇 fjCl(30 mL，180.00 mmol)*且將反應物於25t：下攪拌2小時。將 反應混合物蒸發至乾燥且藉由離子交換層析、使用scx管 ❹柱來純化粗物質。使用7 M NHs/MeOH自管柱溶離所需產 物且將溶離份蒸發至乾燥以得到黃色膠狀物。藉由於〇 72 毫巴下蒸館來純化粗產物，收集於15 51下蒸餾出之餾份 以得到呈無色膠狀之所需物質（丨950 g，56.1 %產率）； NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.50-1.41 (2Η, m), 1.96-1.89 (2Η，m)，2.64-2.58 (2Η，m)，3.10-3.04 (2Η，m)，3.50-3.43 (1H, m), 3.63-3.56 (4H, m), 3.70-3.67 (4H, m), 4.17 (2H, s);缺少NH質子》 ❹ (c)4-(4-氟-3·(4_(2·Ν-嗎咐基-2-側氧基乙氧基）娘唆幾基) 节基）呔嗪酮（77) 將2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）笨甲睃 (1)(0.2 g，〇·67 mmol)、1-N-嗎淋基-2-(略咬·4-基氧基）乙 酮（76)(0.153 g ’ 0.67 mmol)及四氟硼酸 2-(1Η-苯并 [d][l，2,3]二〇坐-ΐ_ 基）-ΐ，ι，3,3-四甲基異錄（0.215 g，0.67 mmol)溶解於Dmf(10 mL)中’向此溶液中添加 DIPEA(〇. 117 inL，0.67 mmol)且將反應物授拌1小時。將 溶劑蒸發至乾燥且將膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中。藉由製 137948.doc •136- 200936577 備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化 矽，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有1% Nh3)與 MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含 有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色泡珠狀之 所需物質（0.214 g ’ 62.8%) ; NMR (400.132 MHz， CDC13) δ 1.64-1.53 (1Η, m), 1.75-1.67 (2H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.98-1.93 (1H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 3.57-3.39 ❹(3H, m), 3.64-3.58 (2H, m), 3.72-3.66 (5H, m), 4.11-3.99 (1H, m), 4.19 (2H, q), 4.27 (2H, s), 7.02 (1H, t), 7.32-7.26 (2H, m), 7.77-7.69 (3H, m), 8.49-8.44 (1H, m), 10.51 (1H, s)，由旋轉異構體引起之極寬峰；(lc_ms，ESI+)， RT=1.48 (M+H 509)。 (d)4-(2-N-嗎琳基乙氧基）哌啶_i-甲酸第三丁酯（78) 將4-(2-N-嗎啦基-2-側氧基乙氧基）派咬曱酸第三丁醋 (75)(8.84 g，26.92 mmol)溶解於無水THF(50 mL)中，向此 ❹ 溶液中添加爛烷-甲基硫化物複合物（20.19 mL，40.38 mmol)且將反應物於4〇。〇下授拌3小時，接著於周圍溫度下 授拌隔夜。將膠狀混合物蒸發且用2 〇 N碳酸鈉（5〇 mL)中 止’用EtOAc(3x75 mL)萃取，將有機層經MgS04乾燥，過 渡且蒸發以得到呈無色液體狀之所需物質（65〇 g，77。/〇產 率）；4麵尺（400.132 厘1^，€〇€：13)5 1.45(911，3)，1.54- 1-45 (2H, m), 1.84-1.79 (2H, m), 2.90-2.84 (2H, m), 3.16- 3.03 (6H, m), 3.79-3.67 (5H, m), 3.97 (2H, t), 4.15-4.10 (2H, m) 〇 137948.doc -137- 200936577 (e) 4-(2-(哌啶-4-基氧基）乙基）嗎啉（79) 將4-(2-N-嗎啉基乙氧基）哌啶-1-曱酸第三丁酯（78)(7.0 g ’ 22.26 mmol)添加至於丙-2-醇中之 6.0 HC1(30 mL， 180.00 mmol)中且將反應物於25°C下攪拌2小時。將反應混 合物蒸發至乾燥且再溶解於甲醇（75 mL)及水（7 mL)中，藉 由與固體氫氧化鈉一起攪拌1小時來將其驗化。將反應物 過濾且蒸發以得到膠狀固體。將此固體與乙酸乙酯（75 mL)—起攪拌20分鐘，過濾且蒸發以得到透明液體。藉由 於1.2毫巴下蒸餾來純化粗產物，收集於i2〇°C下蒸餾出之 镏份以得到呈無色油狀之所需物質（3.10 g，65.0%) ; NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.47-1.38 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 2.53-2.51 (4H, m), 2.63-2.56 (4H, m), 3.08 (2H, dt)，3.38-3.31 (1H，m)，3.61 (2H，t), 3.71 (4H, dd)。 (f) 4-(4-氟-3-(4-(2-N-嗎母基乙氧基）旅唆-1-羰基）节基）吠 嗪-1(2H)-酮（80) 將2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）曱基）苯曱酸 (1)(0.2 g，0.67 mmol)、4-(2-(哌啶-4-基氧基）乙基）嗎啉 (79)(0.144 g’ 0.67 mmol)及四氟硼酸 2-(1Η-苯并[d][l，2,3] 三 坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基異錄（0.215£，0.67〇1111〇1)溶解 於DMF(10 mL)中，向此溶液中添加DIPEA(0.117 mL， 0.67 mmol)且將反應物攪拌1小時。將溶劑蒸發至乾燥且將 膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑， 100 mm長度）、使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混 137948.doc -138- 200936577 合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離 份蒸發至乾燥以得到呈白色泡沫狀之所需物質（0.055 g， 16.6%產率）；iH NMR (400.132 MHz, COCl3) δ 1.60-1.48 (1Η» m), 1.83-1.64 (2Η, m), 1.94-1.88 (1H, m), 2.59-2.57 (4H, m), 2.64 (2H, t), 3.14-3.05 (1H, m), 3.49-3.37 (1H, m), 3.58-3.51 (in, m), 3.66-3.60 (3H, m), 3.74-3.72 (4H, m), 4.06-3.94 (1H, m), 4.28 (2H, s), 7.01 (1H, t), 7.32-7.26 (2H, m), 7.77-7.70 (3H, m), 8.48-8.44 (1H, m)} 10.77 (1H, o s); m/z (LC-MS，ESI+), RT=1.57 (M+H 495)。 實例37
(a)4-(2-(二甲基胺基）-h側氧基乙氧基）哌啶甲酸苄醋 (81) 將4_羥基哌啶-1-甲酸苄酯（5 g, 21.25 mmol)、硫酸氫四 • 139- 137948.doc 200936577 丁基銨（〇_361 g，l.06 mmol)及2-氣-N，N-二甲基乙酿胺 (4· 13 g，27.63 mmol)添加至甲苯（5〇 mL)中’向此溶液中 添加於水（30 mL)中之氫氧化鈉（21 g，210.02 mmol)且將反 應物於25 C下攪拌隔夜。將反應混合物用水（1〇〇 mL)中止 反應，用Et2〇(3x75 mL)萃取，將有機層經MgS〇4乾燥，過 濾且蒸發以得到呈橙色液體狀之所需化合物（6 〇〇 g，88% 產率）；NMR (400.132 MHz’ CDC13) δ 1.65-1.55 (2H， ❾ m), 1.93-1.86 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.25-3.18 (2H, m), 3.63-3.57 (1H, m), 3.85-3.79 (2H, m), 4.17 (2H, s)，5.12 (2H，s)，7.38-7.30 (5H，m)。 (b) N，N-二甲基-2-(哌啶-4_基氧基）乙醯胺（82) 將4-(2-(二甲基胺基）_2_側氧基乙氧基）哌啶丨-甲酸苄酯 (81)(3.0 g’ 9.36 mmol)及鈀/碳（0.100 g，0.94 mmol)添加
至乙醇（40 mL)中。將此溶液於氫氣氛下攪拌3小時。將反 應物過濾且蒸發溶劑以得到黏性透明油狀物。藉由於〇 5 Q 毫巴下蒸餾來純化粗產物，收集於90。(：下蒸餾出之餾份以 得到呈無色油狀之所需物質（1 〇〇〇 g ’ 57 3%產率）；lH NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.51-1.42 (2H, m)5 1.98-1.92 (2H，m)，2.63-2.57 (2H，m)，2.95 (3H，s), 3.10-3.05 (5H, m)，3.51-3.44 (1H，m)，4.17 (2H，s)缺少 NH質子。 (c) 2-(l-(2-氟-5气(4_側氧基·34-二氫呔嗪·1基）甲基）苄釀 基）哌啶-4-基氧基）_NN•二甲基乙醯胺（83) 將2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗪基）曱基）苯曱酸 (1)(0.2 g，0.67 mm〇i)、N，N_二曱基 _2_(哌啶 _4 基氧基）乙 137948.doc -140- 200936577 醯胺（82)(0.125 g，0.67 mmol)及四氟领酸2-(1Η-苯并 [d][l，2,3]三唑-1-基四曱基異錁（〇 215 g，〇 67 mmol)溶解於DMF(l〇 mL)中，向此溶液中添加 DIPEA(0.117 mL，0.67 mmol)且將反應物攪拌！小時。將 溶劑蒸發至乾燥且將膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中。藉由製 備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化 矽，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有ρ/。ΝΗ3)與
MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產物《將含 〇 有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈乳膏樣固體狀 之所需物質（0.191 g ’ 61.1% 產率）；4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.98-1.55 (4Η, m), 2.96 (3H, s), 3.03 (3H, s) , 3.17-3.06 (1H, m), 3.60-3.43 (2H, m), 3.72-3.67 (1H, m), 4.08-3.99 (1H, m), 4.19 (2H, q), 4.28 (2H, s), 7.01 (1H, t) , 7.32-7.26 (2H, m), 7.78-7.70 (3H, m), 8.48-8.46 (1H,
m), 10.89 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.55 (M+H _ 467)。 ❹ (d)4-(2-(二甲基胺基）乙氧基）σ辰咬·1-甲酸苄酯（84) 將4-(2-(二曱基胺基）-2-側氧基乙氧基）派咬_ι_曱酸苄酯 (81)(4.5 g’ 14.05 mmol)溶解於無水THF(50 mL)中，向此 溶液中添加硼烧曱基硫化物複合物（10.53 mL，21.07 mmol)且將反應物於40°C下授拌3小時，接著於周圍溫度下 攪拌隔夜。將膠狀混合物蒸發且用2.0 Na2CO3(50 mL)中止 反應，用EtOAc(3x75 mL)萃取，將有機層經MgS04乾燥， 過濾且蒸發以得到呈無色液體狀之所需物質（4.00 g，93% 137948.doc 141 · 200936577
產率）；4 NMR (400.132 MHz，CDC13) δ 1.60-1.51 (2H m), 1.88-1.78 (2H, m), 2.65 (6H, s), 2.97 (2H, t), 3.29-3.22 (2H, m), 3.54-3.48 (1H, m), 3.79-3.73 (2H, m), 3.85 (2H, t), 5.12 (2H，s)，7.36-7.28 (5H，m)。 (e) N,N-二甲基·2·(哌啶-4_基氧基）乙胺 於氫氣氛下於5巴及50°C下將於EtOH(50 mL)中之4-(2-(二甲基胺基）乙氧基）哌啶-1-甲酸苄酯（84)(4.5 g，14.69 mmol)及 5% 鈀 /碳（JM Type87L ; 0·9 g，0.21 mmol)搜拌 3 小 時。將反應物過濾且蒸發溶劑以得到黃色膠狀物。將此物 質溶解於乙醚（50 mL)中且過濾。移除溶劑以得到橙色油 狀物，將此油狀物藉由於1.0毫巴下蒸餾來純化，收集於 70°C下蒸餾出之餾份以得到呈無色液體狀之所需物質 (1.100 g · 55.9%) ； ]H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.47-1.38 (2H, m), 1.61 (1H, s), 1.93-1.89 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.50 (2H, t), 2.63-2.56 (2H, m), 3.11-3.05 (2H, m), 3.38-3·31 (1H，m), 3.56 (2H，t)。 (f) 4-(3-(4-(2-(二甲基胺基）乙氧基）〇辰咬-1-幾基）-4-敗节基) 吹嗪-1(2H)-酮（86) 將2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫吹°秦-1_基）甲基）苯甲酸 (1)(0.2 g，0.67 mmol)、N，N-二曱基-2-(哌啶-4-基氧基）乙 胺（85)(0.116 g，0.67 mmol)及四氟棚酸 2-(1Η-苯并 [d][l，2,3]三 口坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基異錄（0.215 g，0.67 mmol)溶解於DMF(10 mL)中，向此溶液中添加 DIPEA(0.117 mL ’ 0.67 mmol)且將反應物授拌1小時。將 137948.doc •142· 200936577 溶劑蒸發至乾燥且將膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中。藉由製 備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化 矽，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有l% ΝΗ3)與
MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含 有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之 所需物質（0.087 g，28.7%產率）；iH NMR (4〇〇 132 MHz，
CDC13) δ 1.62-1.51 (1Η, m), 1.84-1.66 (3H, m), 1.95-1.89 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.52 (2H, t), 3.15-3.01 (1H, m), 3.48- 3.40 (1H，m)，3.62-3.51 (3H，m)，4.07-3.98 (1H，m), 4.27 (2H，s)，7.01 (1H，t)，7.32-7.25 (2H，m)，7.77-7.70 (3H, m)， 8.47-8.45 (1H, m), 10.62 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.67 (M+H 452)。 實例38
(a)4-(2-(3,3-一氟丁咬-1-基）-2 -侧氧基乙氧基）嚷咬_ι_〒 酸苄酯（87) 將2-(1-(苄基氧基幾基）派咬-4-基氧基）乙酸（4.122 Ο 137948.doc -143- 200936577 14.05 mmol)、3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽（1.4 g，10.81 mm〇1) 及四氟硼酸2-(1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-i_基四曱基 異錁（3.47 g’ 10.81 mmol)溶解於DMF(50 mL)中，向此溶 液中添加DIPEA(4.91 mL，28.10 mmol)且將反應物搜拌隔 夜。蒸發溶劑且將反應混合物用2 M NaOH(50 mL)中止反 應，用Et2〇(3x50 mL)萃取，將有機層經MgS〇4乾燥，過渡 且蒸發以得到呈黃色膠狀之所需物質（2.59 g，65.1 %產 ^ 率）；lH NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.67-1.49 (2H，m)， 1.90-1.81 (2Η, m), 3.26-3.19 (2H, m), 3.58-3.51 (1H, m), 3.84-3.78 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.60 (2H, t), 5.12 (2H, s), 7.40-7.29 (5H, m) 〇 (b) 1-(3,3-二氟吖丁啶-1-基）-2-(哌啶-4-基氧基）乙酮（88) 將4-(2-(3,3-二氟吖丁啶-1-基）_2_側氧基乙氧基）哌啶-甲酸苄酯（87)(2.59 g’ 7.03 mmol)及鈀 / 碳（〇_〇75 g，0.70 mmol)添加至乙醇（4〇 mL)中。將此溶液於h2( 1.417 g， Q 7〇3·09 mmo1)氣氛下攪拌3小時。將反應物過渡且蒸發溶劑 以得到黏性透明油狀物。藉由於〇 5毫巴下蒸餾來純化粗 產物’收集於9(TC下蒸餾出之餾份以得到呈無色油狀之所 需物質（0.540 g，32.8%產率）；>h NMR (400.132 MHz， CDC13) δ 1.49-1.40 (2Η, m), 1.94-1.89 (2H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 3.10-3.05 (2H, m), 3.44-3.38 (1H, m), 4.13 (2H, s)，4.35 (2H，t), 4.64 (2H，t);缺少 NH。 (c〇4_(3-(4-(2-(3,3-二氟吖丁啶基）_2-侧氧基乙氧基）娘 唆-1-幾基）-4-氟苄基）呔嗪· 酮（89)及 2_(1_(2_ 氟 137948.doc -144 - 200936577 側氧基-3，4-二氫呔嗪-卜基）甲基）苄醯基）哌啶-4-基氧基）乙 酸（90) 將2-氟-5-((4-側氧基-3，4-二氫呔嗪-1-基）曱基）苯甲酸 (1)(0.2 g，0.67 mmol)、1-(3,3-二氟吖丁啶-1-基）_2-(哌咬 _ 4-基氧基）乙酮（88)及四氟硼酸2-(1Η-苯并[d][l，2,3]三唑小 基）-1，1，3,3-四甲基異錄（0.215 g，0.67 mmol)溶解於 DMF(10 mL)中’向此溶液中添加DIPEA(0.117 mL, 0.67 mmol)且將反應物攪拌1小時。將溶劑蒸發至乾燥且將膠狀 ® 物溶解於乙腈（4 mL)中。藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化發，19 mm直徑， 100 mm長度）、使用水（含有1 % NH3)與MeCN之漸弱極性混 合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需化合物的餾份 蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之4-(3-(4-(2-(3,3-二氟〇丫 丁咬-1-基）-2-侧氧基乙氧基）〇辰咬-1-幾基）_4·氟节基）吹嗪_ 1(2H)-酮（89)(0.061 g，17.7% 產率）；4 NMR (400.132 ❹ MHz, CDC13) δ 1.67-1.48 (2Η, m), 1.86-1.75 (1H, m), 2.01-1.89 (1H, m), 3.19-3.06 (1H, m), 3.56-3.39 (2H, m), 3.66-3.57 (1H, m), 4.17-3.95 (3H, m), 4.28 (2H, s), 4.39-4.33 (2H, m), 4.62-4.57 (2H, m), 7.02 (1H, t), 7.31-7.26 (2H, m), 7.79-7.70 (3H, m), 8.48-8.46 (1H, m), 10.53 (1H, s) m/z (LC-MS，ESI+)，RT=1.83 (M+H 515)及呈白色固體狀之 2-(1-(2-氟-5-((4-侧氧基-3,4-二氫呔嗪-1·基）甲基）苄醯基）派 咬-4-基氧基）乙酸（90)(0.〇16 g，5.50%) ; iNMR (400.132 MHz, CDCI3) δ 1.68-1.60 (1Η, m), 1.84-1.71 (2H, m), 2.05- 137948.doc -145- 200936577 1.96 (1H, m), 3.16-3.04 (in, 3.53-3.45 (2H, m), 3.78- 3.68 (1H, m), 4.23-4.04 〇H, m)s 4.32-4.28 (2H, m), 7.07- 7.02 (1H, m), 7.30-7.24 (2H, m)9 7.86-7.74 (3H, m), 8.47- 8.42 (1H, m)，11.12 (1H，s)缺少 c〇〇H; m/z (LC-MS，ESI+), RT=0.91 (M+H 440)。 實例39
(a)(S)-4-(l-甲氧基丙-2-基氧基）〇比咬（91) 將吡啶-4-醇（10 g ’ 105.15 mm〇l)、（R)-l_甲氧基丙-2-醇 (9.48 g’ 105.15 mmol)及三苯基膦（30.3 g， 115.67 mmol) 添加至THF(250 mL)中且攪拌10分鐘。向此溶液中緩慢添 加 DIAD(22.49 mL，115.67 mmol)且將反應物於 25。(：下攪 拌1小時。蒸發溶劑且添加乙醚（丨〇〇 mL) ^向其中添加少 量氧化三苯基鱗且將反應物攪拌2〇分鐘以得到固體，將該 固艘棄去。蒸發溶劑且將淺黃色膠狀物用2.〇 HC1酸化，用 Et2〇(lx75 mL)萃取且接著用固體〖〇11鹼化水溶液。接著 用Et2〇(3x75 mL)萃取此溶液，將有機層經MgS〇4乾燥，過 濾、且蒸發以得到黃色膠狀物。將該膠狀物藉由於0.43毫巴 下蒸餘來純化’收集於8〇°c下蒸餾出之餾份以得到呈無色 油狀之所需物質（15 3〇 g，87%產率）；lH NMR (4〇〇 132 137948.doc -146- 200936577 MHz, CDC13) δ 1.34 (3H, d), 3.40 (3H, s), 3.50 (1H, dd), 3.58 (1H, dd), 4.68-4.60 (1H, m), 6.82 (2H, d), 8.40 (2H, d); w/z (LC-MS, ESI+)，RT=1.28 (M+H 168) 0 (b)(S)-4-(l- f氧基丙-2-基氧基）哌啶（92) 於氫氣氛下於50巴及80°C下將（S)-4-(l -甲氧基丙-2-基氧 基）吡啶（91)(15 g，89.71 mmol)及氧化鉑（IV)於 MeOH(50 mL)中攪拌16小時。分析指示無反應，因此添加20 ml乙酸 且使溫度增加至10CTC及壓力增加至80巴再歷時18小時。 仍觀察到極少反應。添加5%铑/氧化鋁之等分試樣且將混 合物於100°C、80巴下加熱隔夜。GCMS-2指示更多產物形 成，因此再次於100°C下恢復反應，此時雜質峰似乎並不 增加。GCMS-3指示更多產物形成，因此再次於1〇〇。〇下恢 復反應歷時48小時，此時雜質峰似乎並不增加❶GCMS-4 指示更多產物形成’因此再次於1〇〇。(：下恢復反應歷時48 小時，此時雜質峰似乎並不增加。GCMS-5顯示僅微量 SM’主峰為產物，雜質略有增加。過濾反應物且蒸發溶 劑’將反應物用2 M NaOH(75 mL)中止反應，用 EtOAc(3x75 mL)萃取’將有機層經MgS〇4乾燥，過濾且蒸 發以得到黃色液體。藉由於0.89毫巴下蒸餾來純化粗產 物，收集於70°C下蒸餾出之餾份以得到呈無色液體狀之所 需化合物（2.500 g，16.08%產率）；NMR (400.132 MHz， CDCI3) δ 1.14 (3Η, d), 1.47-1.37 (2H, m), 1.94-1.83 (2H, m), 2.62-2.56 (2H, m), 3.10-3.06 (2H, m), 3.30-3.26 (1H, m), 3.40-3.36 (4H, m), 3.50-3.44 (1H, m), 3.75-3.66 (1H, 137948.doc -147- 200936577 m);缺少NH。 (c)(S)-4-(4_氟-3-(4-(1-甲氧基丙_2·基氧基）哌啶羰基）节 基）呔嗪-1(2H)-酮（93) 將2-氟-5-((4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）曱基）笨甲酸 (1)(0.2 g，0.67 mmol)、（S)_4-(i_ 甲氧基丙 _2_ 基氧基）哌啶 (92)(0.151 g’ 0.87 mmol)及四氟棚酸2·(1Η•笨并⑷[12 3] 二 β坐-1-基）-1，1，3,3-四甲基異錁（0.280 g，0.87 mmol)溶解 於DMF(10 mL)中，向此溶液中添加DIPEA(〇 152 mL， 0.87 mmol)且將反應物攪拌丨小時。將溶劑蒸發至乾燥且將 膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中並藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑， 100 mm長度）、使用水（含有ι〇/0 nh3)與MeCN之漸弱極性混 合物作為溶離劑來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發 至乾燥以得到呈白色泡沫狀之所需化合物（〇 215 g，70.7% 產率）；4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.13 (3H，t)， Q (1H, m), 1.78-1.65 (2H, m), 1.91-1.87 (1H, m), 3.17-3.01 (1H, m), 3.31-3.27 (1H, m), 3.39-3.35 (4H, m), 3.57-3.45 (2H, m), 3.72-3.67 (2H, m), 4.06-3.97 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.01 (1H, t), 7.31-7.26 (2H, m), 7.79-7.70 (3H, m), 8.49-8.45 (1H, m), 10.50 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+)，RT=1.81 (M+H 454)。 137948.doc -148- 200936577 實例40
(a)3,5-二溴異笨并呋喃_1(3H)_酮（94) 將5_、;臭異苯并呋喃-U3H)-酮（E)-2,2，-(二氮烯-i，2-二基） 雙（2甲基丙腈）(〇.54〇 g，3.29 mmol)及1-演吼洛咬_2,5-二 酮（5.85 g，32.86 mm〇l)溶解於CC14中且於回流下加熱2小 時。使反應物冷卻且過濾，蒸發濾液以得到呈黃色固體狀 之所需物質（6.05 g , 63.1 %產率），該物質直接用於下一階 ❹段中。 (h)溴化（6-溴侧氡基4，3_二氩異苯并呋喃4基）三苯基 鱗(9 5) 將 3,5- 一 演異苯并吱》南-1 (3H)-酮（94)(6.2 g，21.24 mmol)及二苯基膦（5.57 g，21.24 mmol)於回流下在四氫咦 喃（100 mL)中加熱隔夜。使反應物冷卻且過濾以得到呈白 色固體狀之所需物質（7.20g，71.5%產率）；1HNMR (400.132 MHz, CDC13) δ 7.23 (1Η, s), 7.59 (1H, d), 7.72- 137948.doc -149- 200936577 7.67 (7H, m), 7.92-7.84 (9H, m), 10.20 (1H, s)； (c) 5-((7-溴-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-l-基）曱基）_2_氟苯甲腈 (96) 將溴化（6-溴-3-側氧基-i，3-二氫異苯并呋喃_丨_基）三苯基 鱗（95)(9.0 g’ 16.24 mmol)及 2-氟-5-甲醯基苯甲腈（2_91 经，19.49 111111〇1)溶解於〇€河（6〇1111〇中，向此溶液中添加三 乙胺（2.94 mL，21.11 mm〇l)且將反應物攪拌隔夜。將反應 混合物用水（5〇 mL)中止反應，用Dcm(2x75 mL)萃取，將 © 有機層經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以得到橙色膠狀物。使 此物質通過二氧化矽塞，用乙酸乙酯溶離以得到黃色膠狀 物。向此物質中添加水（40 mL)、EtOH(40 mL)及DMF(4 mL)。添加水合肼（8_13 g’ 162.39 mmol)且將反應物於回 流下加熱隔夜。使反應物冷卻且藉由過濾收集沈澱物，用 EtOH(25 mL)洗滌且風乾以得到呈白色固體狀之所需化合 物（2.410 g，41.4%產率），該化合物不經進一步純化即使 ❹ 用；1H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 4.38 (2H，s), 7.48 (1Η, t), 7.75-7.71 (1H, m), 7.89 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.22 (1H, s), 12.64 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI-), RT=2.18 (M-H 358)。 (d) 5-((7-溴-4-側氧基-3,4-二氫吹。秦-1-基）甲基)-2-氟苯甲酸 (97) 將5-((7-溴-4-侧氧基-3,4-二氫呔嗪-1 -基）甲基）-2-氟苯曱 腈（96)(2.4 g，6.70 mmol)及氫氧化鉀（3.76 g，67.01 mmol) 添加至乙醇（20 mL)及水（80 mL)中且於100°C下加熱5小 137948.doc -150- 200936577 時。蒸去乙醇且用乙酸乙酯（1x75 mL)萃取水溶液。接著 用濃HC1將水溶液酸化至pH 1以得到固體，將該固體過 濾，用水洗滌且乾燥至呈米色固體狀之所需物質（2.000 g ’ 79%產率）；】H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 4.37 (2H， s), 7.26 (1H, t), 7.61-7.57 (1H, m), 7.83-7.82 (1H, m), 8.01 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.22 (1H, s), 12.67 (1H, s), 13.19 (1H，s); m/z (LC-MS, ESI+)，RT=0.88 (M+H 376)。 (e)6-溴-4·(4-氟-3-(4-甲氧基旅啶-1-羰基）苄基）呔嗪-1(2H)- 〇 酮（98) 將5-((7-溴-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）曱基）-2-氟苯甲 酸（97)(1.0 g，2.65 mmol)、4-甲氧基0辰贫（0.336 g，2.92 mmol)及四氟硼酸2-(1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基）-l,l，3,3-四曱基異錁（0.936g，2·92mmol)溶解於DMF(40mL)中， 向此溶液中添加DIPEA(0.509 mL，2.92 mmol)且將反應物 授拌1小時。蒸發DMF且將粗膠狀物用2 M NaOH(75 mL) 齡中止反應，用EtOAc(3x75 mL)萃取，將有機層經MgS04乾 燥’過濾且蒸發以得到掠色膠狀物。使該膠狀物通過二氧 化矽塞，用乙酸乙酯溶離以得到白色固體，大部分該固體 不經進一步純化即使用。經由製備型HPLC(Waters XTerra C18管柱’ 5 μ二氧化妙，19 mm直徑，100 mm長度）、使 用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑 來純化樣品（100 mg)。將含有所需化合物之溶離份蒸發至 乾燥以得到呈白色固體狀之所需物質（66 mg) ; NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.62-1.48 (1Η, m), 1.85-1.68 (2H, 137948.doc -151 - 200936577 m), 1.94-1.89 (1H, m), 3.18-3.07 (1Η, m)j 3.35 (3H, s), 3.47-3.40 (2H，m)，3.67-3.53 (1H，m)，4 〇6_3 89 (1H，m)， 4.23 (2H，s)，7.04 (1H，t)，7.31-7.26 (2H，m)，7.86-7.84 (2H, m), 8.33-8.31 (1H, m), 10.55 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.94 (M+H 476)。 (f)6-胺基-4-(4·氟-3-(4-甲氧基哌啶羰基）苄基）呔嗪_ 1(2H)-酮（99) 將6-漠-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-丨_羰基）苄基）呔嗪_ 1(2H)-酮（98)(0.2 g，0.42 mmol)、二苯基甲亞胺（〇〇76 g， 0.42 mmol)及碳酸鉋（0.275 g，〇.84 mm〇1)添加至二噁烷 (15 mL)中且使用氮氣使系統脫氣。向此溶液中添加二乙 醯氧基把（0.019 g，〇·〇8 mmol)及（9,9-二甲基-9H-二苯并旅 喃-4,5-二基）雙（二苯基膦）(〇·〇73 g，ου mmol)，將反應 物於95°C下加熱2小時。將反應混合物用水（5〇 mL)中止反 應，用EtOAc(3x50 mL)萃取，將有機層經MgS〇4乾燥，過 渡且蒸發以得到棕色膠狀物。將此物質與2.〇 n HC 1(5.0 mL) —起攪拌1小時，將反應混合物用2 μ NaOH( 10 mL)中 止反應’用EtOAc(3xl5 mL)萃取，將有機層經MgS〇4乾 燥，過濾且蒸發以得到棕色膠狀物。藉由製備型
HPLC(WaterS XBridge prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽， 19 mm直徑’ 1〇〇 mm長度）、使用水（含有1% νη3)與MeCN 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需 化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之所需物 質（0.024 g’ 13.87%); iH NMR (500.133 MHz，DMSO) δ I37948.doc -152- 200936577 1.47-1.38 (2H，m)，1.82-1.73 (2H，m)，2.89(3H，s)’3.23-3.16 (2H，m)，3.27 (2H，s)，3.46-3.41 (1H，in)，4.13 (2H，s)， 5.78 (2H，s)，6.87 (1H，d)，7.00 (1H，dd)，7.14 (1H，7.22 (1H, dd), 7.38-7.34 (1H, m), 7.93 (1H, d), U·60 (1H> s)； m/z (LC-MS，ESI+)，RT=1.56 (M+H 411)。 實例41
將 4-氣異苯并呋喃 _ι(3Η)_酮（1〇 g，59.32 mm〇l)、（E)- ❹ (a)3-溴-4-氣異苯并呋喃-1(3H)-酮（100) 2,2'-(二氮稀-i，2-二基）雙（2-曱基丙腈）(0-974 g ’ 5,93 mmol)及 1-溴吡咯啶-2,5-二酮（11.61 g，65.25 mmol)溶解於 CCUUOO mL)中且於回流下加熱2小時。使反應物冷卻且 過濾，蒸發濾液至呈黃色膠狀之所需化合物（14 2〇 g，97% 137948.doc •153· 200936577 產率）；4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 7·32 (1H，s)，7.61 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.88 (1H, d); m/z (LC-MS, ESI+), RT=2.28 (M+H未偵測到）。 (b) 溴化（7-氣-3-侧氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基）三苯基 鎮（101) 將3-溴-4-氣異苯并呋喃-1(3H)-酮（100)(14 g，56.57 mmol)及三苯基膦（14.84 g，56.57 mmol)溶解於THF(200 mL)中且於回流下加熱2小時。使反應物冷卻且過濾、，蒸發 濾液至呈黃色膠狀之所需化合物（22.5 g，78%產率）；咕 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 7.54-7.51 (2Η, m), 7.65-7.59 (7H, m), 7.79-7.74 (3H, m), 8.07-8.02 (6H, m), 10.41 (1H, s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=2.09 (M+H未偵測到）。 (c) 5-((8-氣-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）-2-氟苯甲腈 (102) 將溴化（7-氯-3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基）三苯基 鱗（101)(9.3 g，21.64 mmol)及 2-氟-5 -甲醯基苯甲腈（3.55 g，23.80 mmol)溶解於DCM(60 mL)中，向此溶液中添加三 乙胺（3.92 mL，28.13 mmol)且將反應物攪拌隔夜。蒸發反 應混合物以得到標色固體。向此物質中添加水（40 mL)、 EtOH(40 mL)及 DMF(4 mL)。添加水合肼（10.83 g，216.35 mmol)且將反應物於回流下加熱隔夜。使反應物冷卻且藉 由過濾收集沈澱物，用EtOH(25 mL)洗滌且風乾以得到呈 黃色固體狀之所需化合物（6.10 g，90%)，該化合物不經進 一步純化即使用；1H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 4.64 137948.doc •154- 200936577 (2H, s), 7.44 (1H, t), 7.63-7.59 (1H, m), 7.78 (1H, dd), 7.81 (1H, t), 7.98 (1H, dd), 8.33 (1H, dd); m/z (LC-MS, ESI+), RT=2.17 (M-H 312)。 (d) 5-((8-氣-4-側氧基-3，4-二氫呔嗪-1-基）甲基)-2-氟苯甲酸 (103) 將5-((8-氣-4-側氧基-3，4-二氫呔嗪-1 -基）甲基）-2-氟苯甲 腈（102)(6.1 g，19.44 mmol)及氫氧化鉀（10.91 g，194.44 mmol)添加至乙醇（30 mL)及水（80 mL)中且於100°C下加熱5 小時。蒸去乙醇且用乙酸乙酯（1χ75 mL)萃取水溶液。接 著用濃HC1將水溶液酸化至pH 1以得到固體，將此固體過 濾，用水洗滌且乾燥以得到呈米色固體狀之所需化合物 (5.73 g » 89%) ； !H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 4.63 (2H, s), 7.21 (1H, dd), 7.44-7.40 (1H, m), 7.64 (1H, dd), 7.82 (1H, t), 7.98 (1H, dd), 8.34 (1H, dd), 12.87 (1H, s), 13.12 (1H，s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=0.87 (M+H 333)。 Q (e) 5-氣-4-(4-氟-3-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苄基）呔嗪-1(2H)-酮（104a) 將5-((8-氣-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）曱基）-2-氟苯甲 酸（103)(0.2 g，〇.6〇 mmol)、4-曱氧基哌啶（0.069 g，0.60 mmol)及四氟硼酸2_(1H_苯并[d][123]三唑-丨-基卜丨丨爻％
四甲基異錁（0·251 g ’ 0.78 mmol)溶解於DMF(10 mL)中， 向此溶液中添MDIPEA(〇 136 mL，0.78 mmol)且將反應物 授掉1小時。將溶劑蒸發至乾燥且將膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中並藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 137948.doc -155- 200936577 管柱，5 μ二氧化矽，19 mm直徑，100 mm長度）、使用水 (含有1% NH〇與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純 化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色 泡沫狀之所需物質（0.100 g，38.7%) ; 4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.60-1.49 (1Η, m), 1.83-1.64 (2H, m), 1.94-1.89 (1H, m), 3.17-3.05 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.48-3.44 (2H, m), 3.61-3.48 (1H, m), 4.03-3.93 (1H, m), 4.65 (2H, s), 7.00 (1H, t), 7.17-7.14 (2H, m), 7.66 (1H, t), 7.80 (1H, dd)，8.49 (1H, dd)缺少 NH; m/z (LC-MS, ESI+)，RT=1.89 (M+H 430)。 (f)5-氣-4-(3-(4-乙氧基旅咬-1-幾基）-4-氟苄基）吹嗪 鲷（104b) 將5-((8 -氣-4-側氧基-3，4-二氫吹嗪-1-基）甲基）_2_氟苯甲 酸（103)(0.2 g ’ 0.60 mmol)、4_ 乙氧基哌啶（〇·078 g，〇 6〇 mmol)及四氟硼酸 2-(1Η-苯并[d；J[l，2,3]三唑-1-基）_i，i，3,3-四甲基異錄（〇·251 g ’ 0.78 mmol)溶解於DMF(l〇 mL)中， 向此溶液中添加DIPEA(0.136 mL，0·78 mmol)且將反應物 挽拌1小時。將溶劑蒸發至乾燥且將膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中並藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱’ 5 μ二氧化矽，19 mm直徑，100 min長度）、使用水 (含有1 °/。NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純 化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色 泡珠狀之所需化合物（0.052 g，19.49%丨；1H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.20 (3Η, t), 1.59-1.48 (1H, m), 137948.doc -156- 200936577 1.81-1.63 (2H，m)，1.94-1.89 (1H，m)，3.16-3.07 (1H, m), 3.57-3.45 (4H, m), 4.09-4.00 (1H, m), 4.65 (2H, s), 6.99 (1H, t)5 7.17-7.13 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.66 (1H, t), 7.80 (1H, dd)，8.49 (1H，dd);缺少 NH; m/z (LC-MS，ESI+), RT=2.08 (M+H 444)。 實例42
109
(a) 4-(2-醋（105)
將4-羥基哌啶_1_曱酸第三丁酯（4 g，19 87 mm〇丨）、硫酸 氮四丁基錄（0.337 g’ 0.99 mmol)&2氣小吡咯啶_丨基乙 闕（3.87 g，25.84 mm〇1)添加至甲苯（5〇社）中，向此溶液 中添加於水（20 mL)中之Na〇H(19.87 g，198 75匪〇1)且將 反應物於25°C下攪拌隔夜。將反應混合物用水（l〇〇 mL)中 止反應，用Et2〇(3x75 mL)萃取，將有機層經MgS〇4乾燥， 137948.doc •157- 200936577 過滤且蒸發以得到呈橙色液體狀之所需物質（7.20 g， >100%產率）；】H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.86 (8H, m), 3.02 (4H, s), 3.38 (2H, t), 3.54 (1H, m)，3.60 (2H，m)，4.07 (2H，s)。 (b) 2-(哌啶-4-基氧基）-ΐ·(吡咯啶基）乙酮（1()6) 將於二噁烷中之4 N HC1溶液（3 mL，12 mmol)添加至4-(2-側氧基-2-(吡咯啶_；!_基）乙氧基）哌啶_丨-曱酸第三丁酯 (105)(3·5 g，U.20 mmol)於甲醇（3 mL)中之溶液中且將反 〇 應混合物於室溫下授拌6小時。移除溶劑產生呈鹽酸鹽形 式之所需物質。將此鹽溶解於曱醇（5〇 ml)中且添加MP-碳 酸酯（14.88 g ’ 33.61 mmol)。過濾所得混合物且移除溶劑 以產生所需物質（1.700 g，71.5°/。產率）；4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (2Η, m), 1.73 (2H, q), 1.86 (4H, q), 2.43 (2H，m)，2.94 (2H，m)，3.39 (4H，t)，4.04 (2H，s)。 (c) 4-(4-氟-3-(4-(2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基）乙氧基）哌啶 q 幾基）苄基）吹嗪-l(2H)-m(l〇7) 將2-氟-5-((4-側氧基-3，4-二氫吠嗪_1·基）曱基）苯曱酸 (1)(0.20 g，0.67 mmol)及HBTU(0.381 g，1·01 mmol)添加 至DMA(4 mL)中’向此溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.179 mL ’ 1.01 mmol) 且接著添加 2-( 哌啶-4-基氧基 ）-1-(°比洛咬-1-基）乙網（106)(0.142 g，0.67 mmol)。將反應物 攪拌2小時’隨後蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC( Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化石夕，21 mm直徑， 100 mm長度）、使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混 137948.doc •158- 200936577 合物作為溶離劑來純化。將含有所需化合物之餾份蒸發至 乾燥’得到呈白色固體狀之所需化合物（0.168 g， 50.9%); iH NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.90-1.56 (m, 6H), 2.01.J 93 2H), 3.16-3.07 (m, 1 H), 3.57-3.42 (m, 6H)，3.72 (七重峰，>3.6 Hz，1H)，4.06-4.00 (m, 1H)，4.12 (q, «/=11.9 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25 (mj 2H), 7.79-7.70 (m, 3H), 8.47-8.44 (m, 1H),
10.01-9.97 (m, 1H); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.66 (M+H 493)。 (d) 4-(2-(吡咯啶基）乙氧基）哌啶·卜甲酸第三丁酯（1〇8) 將4-(2-侧氧基-2-(吡咯啶-1-基）乙氧基）哌啶-i_甲酸第三 丁醋（105)(3.5 g，11.20 mmol)溶解於無水THF(50 mL)中， 向此溶液中添加硼烷-曱基硫化物複合物（8.40 mL，16.81 mmol)且將反應物於4〇。〇下攪拌3小時，接著於周圍溫度下 攪拌隔夜。將膠狀混合物蒸發且用2.〇 N碳酸鈉（50 mL)中 止反應’用EtOAc(3x75 mL)萃取’將有機層經MgS04乾 燥’過渡且蒸發以得到呈無色液體狀之所需物質，將該物 質直接用於下一階段；1H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.38-1.58 (m，9Η)，1.73-1.86 (m，4Η)，1.86-1.97 (m，2Η)， 2.09-2.21(m,2H)，2.79-2.91(m，2H)，2.96(t,2H)，3.06-3.17 (m，2H)，3.18-3.27 (m，2H)，3.49 (七重峰，211)，3.65-3·76 (m，2H)，3.92 (t, 1H)。 (e) 1-(2-(娘啶_4_基氧基）乙基）哌啶（1〇9) 將於二嗎烷中之4 N HC1溶液（6 mL)添加至4-(2-(哌唆-1- 137948.doc -159- 200936577 基）乙氧基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（108)(6.5 g，20.80 mmol) 於MeOH(16 mL)中之溶液中且將反應混合物於室溫下授拌 ό小時。移除溶劑得到呈鹽酸鹽形式之所需化合物。將此 鹽溶解於曱醇（50 ml)中且添加ΜΡ·碳酸酯（14.88 g，33.61 mmol)。過濾所得混合物且移除溶劑以產生呈透明液體狀 之所需物質’該物質不經進一步純化即使用；ipj NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.33-1.47 (2Η, m), 1.50-1.71 (3Η, ❹ m), 1.86-1.96 (4H, m), 2.50-2.67 (6H, m), 3.00-3.14 (4H, m), 3.34 (1H，七重峰），3.55 (2H，t)，3 6〇 (2H，t)。 (f)4-(4-氟-3-(4-(2-(吡咯啶-i-基）乙氧基）哌啶-羰基）苄基) 吹嗪-l(2H)-m(110) 將2-氟-5-((4-側氧基_3,4_二氫呔嗪-1-基）曱基）苯甲酸 (1)(0.20 g，0.67 mmol)及 HBTU(0.381 g，1.01 mmol)添加 至DMF(4 mL)中，向此溶液中添加N_乙基·义異丙基丙_2_ 胺（0_179 mL，1.01 mm〇i)且接著添加4j2_(吡咯啶“-基）乙 Q 氧基）°底咬（109)(0.133 g，0.67 mmol)。將反應物授拌2小 時，隨後蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 ’ 5 μ二氧化矽，19 mm直徑，1〇〇 mm 長度）、使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作 為溶離劑來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥 以得到呈白色固體狀之所需物質（〇 287 g，89%產率）； NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.65-1.81 (6Η, m)5 1.87-1.96 (3Η，m)，2.53-2.61 (3Η，m)，2.65-2.72 (2Η，m)，3.04-3.14 (1H，m)，3.38-3.57 (3H，m)，3.61 (2H，t)，3.97-4.06 (1H，m)， 137948.doc 200936577 4.28 (2H, s), 7.01 (1H, t), 7.21-7.33 (2H, m), 7.68-7.80 (3H, m), 8.43-8.48 (1H, m), 9.85-9.95 (1H, m); m/z (LC-MS，ESI+), RT=1.88 (M+H 479.5)。 實例43
(a)4-(2-側氧基-2-(旅咬-1-基）乙氧基）锒咬甲酸第三丁醋 ❹ (111) 將4-經基派啶-1-曱酸第三丁酯（1〇 g，49.69 mm〇l)、硫 酸氫四丁基敍（0.844 g，2.48 mmol)及2-氣-1-(哌啶-1-基） 乙酮（8.08 g，49.69 mmol)添加至甲苯（75 mL)中，向此溶 液中添加於水（20 mL)中之氮氧化納（49.7 g，496.86 mmol) 且將反應物於25 °C下攪拌隔夜。將反應混合物用水（loo mL)中止反應，用Et20(3x75 mL)萃取，將有機層經MgS04 乾燥，過濾且蒸發以得到呈橙色液體狀之粗產物（15.60 g， 96%產率）；4 NMR (400.132 MHz，CDC13) δ 1.49 (9H，s)， 137948.doc -161- 200936577 1.51-1.60 (2H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.81-1.90 (3H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.35-3.47 (2H, m), 3.50-3.62 (4H, m), 3.71-3.79 (2H, m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.13-4.19 (2H, m) 〇 (b) 1-(哌啶-1-基）-2-(哌啶-4-基氧基）乙酮12) 將於二噁烷中之4 N HC1溶液（6 mL)添加至4-(2-側氧基. 2-(哌啶-1-基）乙氧基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（丨丨i)(7 $ g， 22.98 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液中且將反應混合物於 ❹ 室溫下攪拌6小時。溶劑移除得到呈鹽酸鹽形式之1 _(哌咬， 1-基）-2-(略咬-4-基氧基）乙酮（2.300 g，44.2%)。接著將此 鹽溶解於甲醇（50 ml)中且添加MP-碳酸酯（14.88 g，33.61 mmol)。過濾所得混合物且移除溶劑以產生所需化合物 (2.3 00 g ’ 44.2%)，該化合物不經進一步純化即使用。 (c) 4-(4-氟-3-(4-(2-側氧基-2-(哌啶-1-基）乙氧基）哌啶_丨_幾 基）苄基）呔嗪-1(2印-酮（113) 將2-氟-5-((4-側氧基-3，4-二氫呔嗪_ι_基）曱基）苯甲酸 Q (1)(0.20 g ’ 〇·67 mmoleHBTU(0.381 g，1.01 mm〇i)添加 至DMA(4 mL)中’向此溶液中添加N_乙基_N•異丙基丙·2_ 胺（0.179 mL, 1.01 mm〇l)且接著添加1•(哌啶基）2 (哌 啶-4-基氧基）乙酮（112)(〇·152 g，〇·67 mmol)e將反應物攪 拌2小時’隨後蒸發至乾燥且藉由製備型HpLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽，19 _直徑， 100 mm長度）、使用水（含有1 〇/〇 Νϋ3)與MeCN之漸弱極性混 合物作為溶離劑來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發 至乾燥以得到所需物質（0.303 g，89%產率）；lH nmr 137948.doc -162- 200936577 (400.132 MHz, DMSO) δ 1.07-1.39 (8H, m), 1.46-1.56 (1H, m), 1.61-1.71 (1H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 3.90-3.93 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 6.99 (1H, t), 7.09-7.21 (2H, m), 7.57-7.69 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.02-8.06 (2H, m), 12.34 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.76 (M+H 507.5)。 (d)4-(2-(哌啶-1-基）乙氧基）哌啶-l-甲酸第三丁酯（114) 將4-(2-侧氧基-2-(哌啶-1-基）乙氧基）哌啶-1-甲酸第三丁 酯（111)(7.5 g，22.98 mmol)溶解於無水 THF(100 mL)中， 向此溶液中添加硼烷·曱基硫化物複合物（17.23 mL，34.46 mmol)且將反應物於4〇。〇下攪拌3小時，接著於周圍溫度下 攪拌隔夜。將膠狀混合物蒸發且用2.0 N碳酸納（50 mL)中 止，用EtOAc(3x75 mL)萃取，將有機層經MgS04乾燥，過 /慮且蒸發以得到呈無色液體狀之4-(2-(娘咬-i_基）乙氧基） φ 哌啶-1·甲酸第三丁酯（7.3 g，95。/。產率）且該物質不經進一 步純化即使用。 (e) 1-(2-(哌啶-4-基氧基）乙基）哌啶（115) 將於二噁烷中之4 N HC1溶液（6 mL)添加至4·(2·(哌啶·丄· 基）乙氧基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（114)(65 g，2〇8〇 於Me〇H(16 mL)中之溶液中且將反應混合物於室溫下授摔 6小時。移除溶劑得到呈鹽酸鹽形式之卜(2气哌啶心基氧 基）乙基）娘咬（0.540 g，12.22%)β接著將此鹽溶解於 (50 ml)_且添加Mp_碳酸醋〇4 88 §，33 61 _〇】）。過濾 137948.doc 200936577 所和混合物且移除溶劑以產生呈無色液體狀之所需物質， 該物質不經進—步純化即使用；1H NMR (400.132 MHz， CDC13) δ 1.33-1.47 (2Η, m), 1.50-1.71 (3H, m), 1.86-1.96 (4H, m), 2.50-2.67 (6H, m), 3.00-3.14 (4H, m), 3.34 (1H > 七重峰），3.55 (2H，t)，3.60 (2H，t)。 (f)4-(4·氟冬(4-(2-(旅咬小基）乙氧基）0底咬小幾基）节基）吹 嗓-1(2H)-酮（116) ❹ 將2·氟·5_((4_側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯曱酸 (1)(0.20 g，0.67 mm〇l)及HBTU(0.381 g，1.01 mmol)添加 至DMA(4 mL)中’向此溶液中添加N_乙基_N_異丙基丙-2_ 胺（0.179mL，1.01 mmo丨）且接著添加丨_(2_(哌啶·4_基氧基） 乙基）派0定（115)(0.214 g，l.oi mm〇i)。將反應物授拌2小 時，隨後蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氡化矽，19 mm直徑，loo mm 長度）、使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸弱極性混合物作 φ 為溶離劑來純化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥 以得到所需化合物（0.069 g，20.74%產率）；NMR (400.132 MHz, CDCI3) δ 1.36-1.45 (2Η, m), 1.64-1.94 (8H m), 2.37-2.50 (4H, m), 2.55 (2H, t), 3.03-3.15 (1H, m), 3.37-3.49 (1H，m)，3.50-3.65 (4H，m)，3.92-4.04 (1H, m)， 4.30 (2H，s)，7.00 (1H，t)，7.21-7.32 (2H, m)，7.68-7.79 (3H，m)，8.43-8.49 (1H，m)，10.49 (ih，s); m/z (LC-MS， ESI+)，RT=2.01 (M+H 493.5)。 137948.doc •164· 200936577 實例44
R 119a *八 119b
(a)3-((8-氣-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯甲腈（117) 將溴化（7-氯-3-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-1-基）三苯基 鱗（101)(10 g，23.26 mmol)及 3-甲醯基苯曱腈（3.20 g， 24.43 mmol)溶解於DCM(60 mL)中，向此溶液中添加三乙 胺（4.22 mL，30.24 mmol)且將反應物攪拌隔夜。過濾反應 混合物以得到白色固體。向此物質中添加水（40 mL)、 EtOH(40 mL)及 DMF(4 mL)。添加水合肼（11.65 g，232.64 mmol)且將反應物於回流下加熱隔夜。使反應物冷卻且藉 由過濾收集沈澱物，用EtOH(25 mL)洗滌且風乾以得到呈 白色固體狀之所需物質（3.75 g，54.5%產率），該物質不經 進一步純化即使用；4 NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 4.66 137948.doc -165- 200936577 (2H, s), 7.53-7.47 (2H, m), 7.68-7.66 (2H, m), 7.81 (1H, t), 7.97 (1H, d), 8.33 (1H, d), 12.55 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI-), RT=2.04 (M-H 294) 〇 (1))3-((8-氯-4-侧氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯甲酸（118) 將3-((8-氣-4-側氧基-3,4·二氫呔嗪-1·基）曱基）苯甲腈 (117)(3.75 g，12.68 mmol)及氫氧化卸（7.11 g，126.81 mmol)添加至乙醇（30 mL)及水（70 mL)中且於1〇〇。〇下加熱5 小時。蒸去乙醇且用乙酸乙醋（1χ75 mL)萃取水溶液。接 著用濃HC1將水溶液酸化至pH 1以得到固體，將此固體過 濾，用水洗滌且乾燥以得到呈米色固體狀之所需物質（3.81 g，95%產率）；NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 4.67 (2H， s)，7.42-7.41 (2Η，m)，7.72 (1Η，s)，7.79-7.76 (1Η，m)，7.81 (1H, t), 7.97 (1H, dd), 8.34 (1H, dd), 12.88 (1H, s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=0.92 (M+H 315) 〇 (c)5-氯-4-(3-(4-曱氧基a辰咬-1-叛基）节.基）吹唤-1 (2H)-嗣 (119a) 將3-((8-氯-4-側氧基-3,4-二氫吹。秦-1-基）曱基）苯甲酸 (1 18)(200 mg，0.64 mmol)及 4-甲氧基旅啶（73.2 mg，0.64 mmol)添加至DMF(5 mL)中，向此溶液中添加N-乙基-N-異 丙基丙-2-胺（0.170 mL，0.95 mmol)且接著添加 HBTU(362 mg，0.95 mmol)。將反應混合物於0°C下擾拌4小時。藉由 製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧 化矽，30 mm直徑’ 100 mm長度）、使用水（含有1% ΝΗ3) 與MeCN之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化粗混合物。 137948.doc -166 · 200936577 將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色結晶 固體狀之所需物質（62.2mg’23.76。/0產率）；1HNMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.62-2.00 (3Η, m), 3.02-3.29 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.37-3.65 (3H, m), 3.87-4.08 (1H, m), 4.69 (2H, s), 7.15-7.24 (3H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.65 (1H, t), 7.77-7.81 (1H, m), 8.48 (1H, m), 9.85-10.01 (1H, m); w/z (LC-MS，ESI+), RT=1.80 (M+H 412.1)。
(在)5-氣-4-(3-(4-乙氧基旅咬-1-幾基）苄基）吠。秦_1(2印_酮 (119bd) 將3-((8-氣-4-側氧基-3，4-二氫吹嗪-l-基）曱基）苯曱酸 (1 18)(200 mg，0.64 mmol)及4-乙氧基哌啶添加至dmF(5 mL)中，向此溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.170 mL’ 0.95 mmol)且接著添加 HBTU(362 mg, 0.95 mmol)。 移除溶劑且將粗產物溶解於乙腈中並藉由製備型
HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化石夕， 19 mm直徑，100 mm長度）、使用水（含有1% ΝΗ3)與MeCN 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化。將含有所需化合物 之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之所需物質（1 i i mg’41.0¼產率）；lHNMR(400.132MHz,DMSO)δl.ll (3H, t), 1.17-1.46 (2H, m), 1.58-1.92 (2H, m), 2.97-3.42 (4H, m), 3.42-3.55 (3H, m), 4.68 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.21 (2H, t), 7.35 (1H, t), 7.81 (1H, t), 7.94-7.99 (1H, m), 8.32- 8.36 (1H, m), 12.91 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI+), RT=1.96 (M+H 426.7)。 137948.doc -167· 200936577 實例45
(α)4-曱氧基異苯并呋喃_1(^η)__(121) Ο 於21C下於空氣下將项代甲烷（1313 mL，2〇78 添加至於DMF(50 mL)中之4-羥基異苯并呋喃_1(311)鲷 (3.12 g，20.78 mmol)及碳酸鉀（5.74 g，41 56 mm〇1)中。
將所得溶液攪拌隔夜。移除溶劑以產生黃色固體，接著將 該固體用碳酸钟（70 ml)中止反應。用乙酸乙酯（3 x75 ml)萃 取混合物。蒸發合併之萃取物以產生呈黃色固體狀之所需 物質（3.18 g，93%產率），該物質不經進一步純化即使用； 'H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 3.30 (2H} s), 5.37 (2Η, s), 7.31-7.42 (2H, m), 7.51-7.61 (1H, m) 〇 (b)3-溴-4-甲氧基異苯并呋喃dQH)·酮（122) 將4-甲氧基異苯并呋喃^(阳)-酮（121)(3.18 g，19.37 mmol)及 1-溴吡咯啶-2,5-二酮（3.62 g，20.34 mmol)溶解於 四氣化碳（40 mL)中且加熱回流。添加（E)_2,2，兴二氮烯- 137948.doc -168- 200936577 1,2-二基）雙（2-曱基丙腈）（〇·318 g’ 1.94 mmol)且將反應物 於8 0 C下授拌隔夜。使反應物冷卻且過濾β移除溶劑以得 到呈橙色固體狀之所需物質（3.15 g，66.9%)，該物質不經 進一步純化即使用；NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 3.91 (3Η，s)，6·66 (1Η，s)，7.35-7.40 (2Η，m)，7.57-7.65 (1Η， m)。 (c) 溴化（7-甲氧基-3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃小基）三 苯基鱗（123) 將3-溴-4-曱氧基異苯并呋喃-1(3H)-酮（122)(3.15 g， 12.96 mmol)及三苯基膦（3.40 g，12.96 mmol)溶解於 THF(50 mL)中且於回流下加熱經週末。使反應物冷卻且過 濾以得到呈白色固體狀之所需物質（3.50 g，53.4%) ; !h NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 3.42 (3H, s), 7.10 (1H, d), 7.22-7.28 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.59-7.65 (6H, m), 7.74-7.80 (3H, m), 7.91-8.00 (6H, m), 9.80 (1H, s) 〇 (d) 2-氟-5-((8-甲氧基-4-侧氧基-3，4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯 甲腈（124) 將溴化（7-甲氧基-3-側氧基-1，3-二氫異苯并呋喃-1-基）三 苯基鱗（123)(3.5 g，6.93 mmol)及2-氟-5-甲醯基苯曱腈 (1.033 g，6.93 mmol)溶解於DCM(30 mL)中，向此溶液中 添加三乙胺（1.255 mL，9.00 mmol)且將反應物攪拌隔夜。 移除溶劑以得到白色固體。向此固體中添加水（20 mL)、
Et〇H(20 mL)及 DMF(2 mL)。添加水合肼（3.36 mL，69.26 mmol)且將反應物於回流下加熱隔夜》使反應物冷卻且藉 137948.doc -169- 200936577 由過濾收集沈澱物，用EtOH(25 mL)洗滌且風乾以得到呈 白色固體狀之所需物質（2.70 g，>100%)，該物質不經進一 步純化即使用；1H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 3.79 (3Η, s), 4.40 (2H, s), 7.31-7.39 (1H, m), 7.47-7.59 (2H, m), 7.66-7.73 (2H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 12.40-12.62 (1H, m)。 (e) 2-氟-5-((8-甲氧基-4-侧氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯 甲酸（125) 將2-氟-5-((8-甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基） 苯曱腈（124)(2.7 g，8.73 mmol)及氫氧化_(4.90 g，87.30 mmol)添加至乙醇（20 mL)及水（50 mL)中且於100°C下加熱5 小時。蒸去乙醇且用乙酸乙酯（1x75 mL)萃取水溶液。接 著用濃HC1將水溶液酸化至pH 1以得到固體，將此固體過 濾，用水洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之所需物質 (2.370 g > 83%) ； *H NMR (400.132 MHz, DMSO) δ 3.82 (3H，s)，4.40 (2H，s)，7.16-7.23 (1H，m)，7.40-7.46 (2H，m)， 7.64-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, t), 7.84-7.88 (1H, m), 12.96-13.28 (1H, m)，12.59-12.63 (1H，m)。 (f) 4-(4-氟-3-(4-甲氧基旅咬-1-M基）节基）-5-甲氧基吹唤-1 (2H)-嗣（126a) 將2-氣- 5-((8 -曱氧基-4-側氧基-3,4-二氫吹嗓_ι_基）甲基） 苯甲酸（125)及4-曱氧基哌啶添加至DMF(5 mL)中，向此溶 液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.163 mL，0.91 mmol > 且接著添加HBTU(347 mg，0.91 mmol)。移除溶劑且將殘 137948.doc -170- 200936577 餘物溶解於乙腈中。白色固體沈澱，將其過濾且乾燥以得 到呈白色結晶固體狀之所需物質（140 mg，54.0%產率）； ln NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.49-1.60 (1Η, m), 1.62-1.83 (2H，m)，1.86-1.96 (1H，m)，3.07-3.19 (1H，m)，3 32_ 3.36 (3H, m), 3.41-3.62 (3H, m), 3.78-3.82 (3H, m), 3.94. 4.04 (1H, m), 4.36-4.46 (2HS m), 6.93-7.00 (1H, m), 7.i〇. 7.30 (3H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.00-8.12 (1H, m)5 9.98- 10.07 (1H, m); m/z (ES+) (M+H)+=426.4; HPLC RT=1.7i min。 (g)4-(3-(4·乙氧基哌啶-1·羰基）-4-氟苄基）-5-甲氧基呔嗓-1(2H)-酮（126b) 將2-敗-5-((8 -甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫吹嗓-1-基）甲基） 苯甲酸（125)(200 mg ’ 0·61 mmol)及4-乙氧基旅咬（79 mg， 0.61 mmol)添加至DMF(5 mL)中，向此溶液中添加N-乙基_ N-異丙基丙-2-胺（0.163 mL，0.91 mmol)且接著添加 HBTU(347 mg，0.91 mmol)。接著移除溶劑以產生棕色固 體’將該固體溶解於乙腈中。白色固體沈澱，將其過滤且 乾燥以得到呈白色結晶固體狀之所需物質（2〇〇 mg，74.7% 產率）；4 NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.20 (3H, t)， 1.46-1.62 (1Η, m), 1.63-1.82 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 3.07-3.18 (1H, m), 3.43-3.59 (5H, m), 3.77-3.82 (3H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.45 (2H, s)5 6.91-7.02 (1H, m), 7.11-7.28 (3H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 10.29 (1H，s); m/z (ES+) (M+H)+=440.41; HPLC RT=1.87 min。 137948.doc -171- 200936577 實例46 〇
101
(a)3-((8-氯-4-側氧基-3,4-二氫呔嗪-:^基）甲基）_5_氟苯甲睛 (127)
將演化（7 -氣-3 -側氧基-1，3 - 一氮異苯并咬喝-1-基）三笨武 鎸（101)(2.88§’6.71111111〇1)及3-氟-5-甲醯基苯甲腈（1〇 g ’ 6.71 mmol)溶解於DCM(60 mL)中，向此溶液中添加三 乙胺（1.215 mL ’ 8.72 mmol)且將反應物攪拌隔夜。蒸發反 應混合物以得到椋色固體。向此物質中添加水（4〇 mL)、
EtOH(40 mL)及DMF(4 mL)» 添加水合肼（3.36 g，67.06 mmol)且將反應物於回流下加熱隔夜。使反應物冷卻且藉 由過濾收集沈澱物，用EtOH(25 mL)洗滌且風乾以得到呈 黃色固體狀之所需物質（1_260经，59.9%產率），該物質不 經進一步純化即使用；1H NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 4.68 (2Η, s), 7.49 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.82 137948.doc -172· 200936577 (1H, t), 7.99 (1H, dd), 8.34 (1HS dd), 12.82 (1H, s); m/z (LC-MS, ESI-), RT=2.21 (M-H 312)。 (b) 3-((8-氣-4-侧氧基-3,4_二氫呔嗪-}-基）甲基）·5•氟苯甲酸 (128) 將3-((8-氣-4-側氧基_3,4_二氫呔嗪基）曱基）_5_氟苯曱 腈（127)(1.26 g’ 4.02 mmol)及氫氧化卸（2.253 g，40.16 mmol)添加至乙醇（30 mL)及水（80 mL)中且於100°C下加熱5 小時。蒸去乙醇且用乙酸乙酯（1x75 mL)萃取水溶液。接 著用？農HC1將水溶液酸化至pH 1以得到固體，將此固體過 濾’用水洗滌且乾燥以得到呈米色固體狀之所需化合物 (1.280 g，96%產率）；NMR (400.132 MHz，DMSO) δ 4.69 (2Η, s), 7.35 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.82 (1H, t)s 7.99 (1H, d), 8.34 (1H, d), 12.87 (1H, s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=0.99 (M+H 333)。 (c) 5-氣-4-(3-(4-乙氧基哌啶-i-羰基）_5•氟苄基）呔嗪-1(2H)_
Om(129a) 將3-((8-氣-4-側氧基·3,4-二氫呔嗪基）曱基）_5_氟苯曱 酸（128)、4-乙氧基哌啶及四氟硼酸2_(1Η_苯并⑷丨丨又^三 唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基異錁溶解於dmf(10 mL)中，向此 溶液中添加DIPEA且將反應物攪掉1小時。將溶劑蒸發至 乾燥且將膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中並藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化矽， 19 mm直徑’ 100顏長度）、使用水（含有1% 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化。將含有所需化合物 137948.doc •173· 200936577 之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色泡沫狀之所需化合物 (130 mg) ； !H NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.20 (3H, t), 2.00-1.38 (4H, m), 3.29-3.05 (1H, m), 3.57-3.34 (5H, m), 4.08-3.91 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.90 (1H, d), 6.97-6.94 (2H, m)，7.67 (1H，t)，7.80 (1H, d)，8.50 (1H，dd);缺少 NH; w/z (LC-MS，ESI+)，RT=2.06 (M+H 444)。 (d)5-氣-4-(3-氟-5-(4-甲氧基哌啶-1-羰基）苄基）呔嗪 酮（129b) 將3-((8-氣-4-側氧基-3，4-二氫吹唤-1-基）曱基）-5-氟苯曱 酸（128)、4-甲氧基哌啶及四氟硼酸2-(lH-苯并[d][l，2,3]三 唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基異錁溶解於DMF(10 mL)中，向此 溶液中添加DIPEA且將反應物攪拌1小時。將溶劑蒸發至 乾燥且將膠狀物溶解於乙腈（4 mL)中並藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 ’ 5 μ二氧化石夕， 19 mm直徑’ 100 mm長度）、使用水（含有1% ]^]^3)與1^(^ 之漸弱極性混合物作為溶離劑來純化《將含有所需化合物 之溶離份蒸發至乾燥以得到呈白色泡沫狀之所需化合物 (67.0 mg)； lU NMR (400.132 MHz, CDC13) δ 1.89-1.40 (4H, m), 3.17-3.06 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.58-3.42 (3H, m), 4.00-3.84 (1H, m), 4.67 (2H, s), 6.97-6.89 (3H, m), 7.67 (1H, t), 7.81 (1H, d), 8.49 (1H, d), 10.29 (1H, s); m/z (LC-MS，ESI+)，RT=1.93 (M+H 430)。 實例47 a)2b之再合成 137948.doc -174- 200936577 於20°C下於氮氣下將六氟磷酸〇_苯并三唑_丨_基_四甲基 錁（45.5 g，119.86 mmol)逐份添加至2-氟-5-((4-側氧基_ 3,4-二氫吹嗪-1-基）甲基）苯甲酸（1)(27 5 g，92 2〇 mm〇1)、 4-甲氧基哌啶（11_68 g ’ 101.42 mmol)及三乙胺（30.8 mL， 221.28 mmol)於DMA(450 mL)中之溶液中。將所得溶液於 20°C下攪拌21小時。將該溶液傾倒於水（2.5公升）中且用 EtOAc(x3)萃取，將合併之萃取物用鹽水（x3)洗滌，乾燥 (MgSCU) ’過濾且蒸發至膠狀物。藉由急驟二氧化梦層 析、於異己烧中之0至100% EtOAc的溶離梯度來純化粗產 物。將純溶離份蒸發至乾燥且用EtOAc使其形成漿料，過 遽及真空乾燥後得到呈白色固體狀之4-(4-氟-3-(4-曱氧基 略咬-1-幾基）苄基）吠嗪-1(2H)-酮（2b)(22.45 g，61.6%)。 b) 使2b形成漿料以產生水合物 以約25 mg/ml之濃度於水中製備如步驟a)中所製得之2b 的懸浮液，且於介於20°C與50°C之間的恆溫下撥拌約48小 時。接著藉由過濾將所需水合物與水分離》 c) 2f之再合成 用二乙胺（3 1.6 ml ’ 226.89 mmol)處理 2·氟-5-((4-侧氧 基-3,4-二氫呔嗪-1-基）甲基）苯甲酸0)(27 〇7 g，90.76 mmol)及 4-乙氧基0底咬（12.11 g，93.73 mmol)於 Ν，Ν·二甲基 乙醯胺（422 ml)中之溶液且授拌5分鐘，隨後經1〇分鐘逐份 添加六氟磷酸〇-苯并三唑-1-基_>^，；^，，，四-曱基錁（48.6 g，128.15 mmol)。將所得溶液於周圍溫度下於氮氣下攪拌 隔夜，隨後傾倒於水（2.5 L)上。 I37948.doc -175- 200936577 將混合物分成兩批且每一批用乙酸乙酯（2><約75〇 mL)萃 取"將合併之萃取物用鹽水（每批約500 mL)洗滌且經硫酸 鎂乾燥，過濾且蒸發以得到琥珀色膠狀物（54 g)，將該膠 狀物藉由急驟二氧化矽層析、用純EtOAc等度溶離來純 化。將純溶離份蒸發至乾燥以得到黏性泡沫，在輕微加熱 下將其溶解於少量（約50 mL)EtOAc中。接著藉由旋轉蒸發 將此溶液略加濃縮且靜置。使所得固體於乙酸乙酯中形成 漿料歷時約7小時’隨後靜置隔夜◊接著藉由抽吸過濾收 集固體且於真空下於551下乾燥數小時以得到呈白色固體 狀之產物（20.1 g)。此物質需要進一步純化，因此將物質 溶解於乙醚（約75-100 mL)中且攪拌2小時。接著再次藉由 抽吸過濾收集固體且乾燥，隨後與已保持分離且於乙酸乙 酯（約60 mL)中形成漿料歷時數小時之物質合併。使混合 物靜置經週末，隨後藉由抽吸過濾收集固體，用略多的乙 酸乙酯洗滌且於真空下於55°C下乾燥至恆重以得到呈白色 固體狀之4-(3-(4-乙氧基哌啶-1-羰基）-4-氟苄基）呔嗪_ 1(2H)-酮（2f)(21.70 g，58.4%)。 實例48 抑制作用 為了評估化合物之抑制作用，使用以下檢定來測定IC50 值。
將自海拉細胞（Hela cell)核萃取物分離之哺乳動物PARP 與 Z-緩衝液（25 mM Hepes(Sigma) ； 12.5 mM
MgCl2(Sigma) ； 50 mM KCl(Sigma) ； 1 mM DTT(Sigma)； 137948.doc -176- 200936577 10% 甘油（Sigma); 0.001% NP-40(Sigma); pH 7·4)—起於 96孔FlashPlates(商標）(NEN，UK)中培養且添加不同濃度之 該等抑制劑。將所有化合物稀釋於DMSO中且產生介於10 μΜ與0.01 μΜ之間的最終檢定濃度，其中DMSO之最終濃 度為每孔1%。每孔總檢定體積為40 μΐ。
於30°C下培養10分鐘後，藉由添加10 μΐ含有NAD(5 μΜ)、3H-NAD及30 mer雙鏈DNA-寡聚物之反應混合物來 啟始反應。使指定陽性及陰性反應孔與化合物孔（未知）組 合進行以便計算酶活性％。接著將培養盤震盪2分鐘且於 30°C下培養45分鐘。 培養之後，藉由將50 μΐ 30%乙酸添加至各孔中來中止反 應。接著將培養盤於室溫下震盪1小時。 將培養盤轉移至TopCount ΝΧΤ(商標）（Packard，UK)中進 行閃爍計數。所記錄之值為每分鐘之計數（cpm)，按照各 孔計數30秒。 接著使用以下等式計算各化合物之酶活性％ : ( 抑制％=100- ΙΟΟχ \ (未知物之平均陰性ςρ/w)、 (平均陽性平均陰性C/WJ) > 計算IC5〇值（抑制50%之酶活性的濃度），在不同濃度之範 圍内（通常10 μΜ至0.001 μΜ)測定該等值。該等IC50值用作 比較值以鑑別增加之化合物效能。 ICsoinM) 2a 7 2b 5 2c 4 2d 4 2e 4 137948.doc -177- 200936577
◎ 2f 3 2g 4 2h 4 2i 4 2i 5 4a 13 4b 5 4c 16 6a 4 6b 7 6c 16 6d 7 6e 10 6f 8 7 8 8a 3 8b 2 8c 5 8d 4 8e 5 8f 2 9 7 10 3 11 4 12 7 15 10 16 6 19 5 20 5 24 6 25 7 26a 4 26b 10 26c 3 26d 6 26e 6 26f 5 26g 7 26h 3 26i 2 26j 5 26k 1 261 5 26m 7 29 3 35a 479 36 4 37 5 39 5 40 6 •178- 137948.doc 200936577
46 11 47a 10 47b 30 52a 152 52b 55 54 18 56 14 58 19 60 26 63 69 65 40 68 24 69 8 70 6 71 9 72a 664 72b 677 72c 1739 72d 1028 73 5 74 8 77 8 80 11 83 14 86 18 89 7 90 9 93 8 98 135 99 11 104a 9 104b 7 107 9 110 22 113 8 116 46 119a 21 119b 13 126a 6 126b 6 129a 4 129b 23 增效因子 按照對照細胞生長之IC5G除以+PARP抑制劑細胞生長之 IC5〇的比率計算化合物之增效因子（PF50)。對照細胞與經化 137948.doc •179· 200936577 合物處理之細胞的生長抑制曲線皆存在烷化劑甲烷磺酸甲 酯（MMS)。使用固定濃度〇.2微莫耳濃度之測試化合物。 MMS之濃度在〇μ8/ιη1至10Pg/ml之範圍内。 使用績醯若丹明B(sulforhodamine B ’ SRB)檢定評估細 胞生長（Skehan，P.等人，（1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1 107-1 1 12.)。將 2,000個海拉細胞以 100 μΐ 之體積接種於平底96孔微量滴定板之各孔中且於37°C下培 養6小時。以30 nM或200 nM之最終濃度由單獨介質或含有 PARP抑制劑之介質替換細胞。使細胞再生長1小時，隨後 將一系列濃度（通常 0 pg/ml、1 pg/ml、2 gg/ml、3 pg/ml、 5 pg/ml、7 pg/ml及10 pg/ml)之MMS添加至未經處理之細 胞或經PARP抑制劑處理之細胞中。經單獨PARP抑制劑處 理之細胞用於評估PARP抑制劑之生長抑制。 使細胞再保持16小時，隨後更換介質且使細胞於37°C下 再生長72小時。接著移除該介質且用100 μΐ冰冷10%(w/v) 三氣乙酸固定細胞。將培養盤於4°C下培養20分鐘且接著 用水洗滌4次。接著用100 μΐ於1%乙酸中之0.4%(w/v)SRB 將各孔之細胞染色20分鐘，隨後用1%乙酸洗滌4次。接著 將培養盤於室溫下乾燥2小時。藉由將100 μΐ 10 mM Tris 鹼添加至各孔中來使經染色細胞之染料溶解。輕輕震盪培 養盤且將其置於室溫下歷時30分鐘，隨後於Microquant微 量滴定盤讀取器上在564 nM下量測光學密度。 137948.doc -180 - 200936577
專利 PFs〇(30 nM) 2b 3.0 2c 1.9 2d 2.1 2e 1.6 2f 14.1 2r 4.3 2h 2.9 2i 16.7 2i 3.0 4a 1.2 4b 2.2 4c 1.2 6a 1.7 6b 1.5 6c 1.2 6d 1.4 6e 1.5 6f 1.8 7 4.0 8a 1.6 8b 23.6 8c 12.2 8d 1.2 8e 1.4 8f 4.1 9 1.3 10 3.1 11 33.6 12 2.1 15 4.4 16 3.4 19 2.5 20 2.0 24 1.5 25 2.1 26a 3.7 26b 1.5 26c 32.4 26d 4.0 26e 2.7 26f 4.4 26g 1.6 26h 12.7 26i 8.0 26i 1.2 26k 26.8 261 1.2 26m 2.4 137948.doc -181 - 200936577
137948.doc 29 25.9 36 14.5 37 1.7 39 1.4 40 2.2 46 20.1 47a 1.8 54 1.3 58 1.0 60 1.0 63 1.0 69 1.7 70 32.1 71 4.0 73 6.2 74 1.5 77 3.1 80 1.5 83 1.7 89 1.9 90 1.1 93 2.8 99 1.0 104a 1.3 104b 2.2 107 1.7 113 5.8 119a 1.0 119b 1.2 126a 11.0 126b 7.4 129a 1.0 PF5〇(200 nM) 2a 3 2b 15 2c 7 2d 11 2e 8 2f 25 6a 4.2 6b 3.5 6c 1.5 6d 3.5 6e 1.9 6f 5.0 36 24.3 37 10.6 40 19.8 46 3.24 •182- 200936577 70 19.5 71 8.9 73 27.8 113 23.1 實例49
將來自稱為KBA1之表現高P-糖蛋白（ABC la及ABC lb轉 運糖蛋白’亦稱為]VIDRla及MDRlb)之海拉細胞株及稱為 KB3 1之匹配非P·糖蛋白表現株的細胞接種於96孔組織培養 盤上，其中每孔80 μΐ，l.ooxio4個細胞/毫升=8〇〇個細胞/ 孔[DMEM、10% FBS、PSG]且使其黏附4小時。培養期 後’將每孔10 μΐ之200 μΜ已知P-gp抑制劑維拉帕米 (Verapamil)(產生20 μΜ之最終濃度）或媒劑介質添加至細 胞培養盤之各孔中。使96孔培養盤保持於恆溫箱中1小 時’隨後將10 μΐ測試化合物（或已知受質依託泊苦 (Etoposide)作為參考對照）或10 μ1 PBS /1% DMSO媒劑（對 照孔）添加至含有維拉帕米之孔或介質對照孔中。在一系 列不同濃度（通常1 〇〇 μΜ至0.3 μΜ)下對測試化合物進行測 試。
接著將細胞培養盤培養5天’隨後如前文所述使用磺醯 若丹明B(SRB)檢定評估細胞生長。使用在維拉帕米存在或 不存在（對照孔）下測試化合物對Kb a 1細胞之細胞生長活性 計算各化合物之P_gp受質活性。由KBA1計算劑量改變率 CDose Modification Ratio，DMR)，其中對於各測試化合物 而言’為在維拉帕米不存在下該化合物之IC5()除以在維拉 帕米存在下細胞生長之IC5G的比率。不為p_gp受質的化合 物具有小於1.5之DMR ’而由p_gp主動流出之彼等化合物 I37948.doc -183 · 200936577 通常顯示大於1.5且更通常大於2之DMR。 化合物2b具有1.3之DMR且化合物2f具有1.0之DMR。 實例50 按照 Leach，A.等人，J Med Chem (2006)，49(23)，6672-6682中所述之方法量測測試化合物之溶解度： 由以下步驟來測定溶解度值：於25°C下將化合物於0.1 Μ磷酸鹽緩衝液（pH 7.4)中攪動24小時。藉由雙重離心使 上清液與不溶物分離且隨後使用通用HPLC-UV方法聯合質 ® 譜峰鑑別法參照DMSO中已知濃度之標準物加以分析及量 化。 化合物2b具有1070 μΜοΙ之溶解度，且化合物2f具有211 μΜοΙ之溶解度。 【圖式簡單說明】 圖1為本發明之化合物之結晶形式的粉末XRD圖案。 圖2為圖1中所示之化合物之形式的DSC迹線。 圖3為圖1中所示之化合物之另一結晶形式的粉末XRD圖 ❿ 案。 圖4為圖3中所示之化合物之形式的DSC迹線。 圖5為本發明之另一化合物之結晶形式的粉末XRD圖 案。 圖6為圖5中所示之化合物之形式的DSC迹線。 137948.doc • 184-

Claims (1)

  1. 200936577 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    其中： ❹ A與B—起表示視情況經取代之稠合芳族環； X及Y分別選自CH及CH、CF及CH、CH及CF以及N及 CH ; Rc係選自Η、Cw烷基； R係選自Cm烷基、C3.2〇雜環基及C5 2〇芳基，該等基團 視情況經取代；或 Rc及R1連同其所連接之碳及氧原子形成螺CM含氧雜環 基團，其視情況經取代或與C5.7芳族環稠合。 2. 如請求項1之化合物，其中-A-B-僅由碳環原子組成。 3. 如請求項2之化合物，其中_Α·Β_形成苯環。 4. 如4求項3之化合物，其中該苯環未經取代。 5. 如請求項3之化合物’其中該苯環帶有一或兩個選自由 下列組成之群的取代基：鹵基、NH2&C1-4烷氧基。 6. 如請求項丨至5中任一項之化合物，其中γ為cH。 7. 如清求項1至6中任一項之化合物，其中X為CH或CF。 8. 如明求項丨至6中任一項之化合物，其中X為ν。 137948.doc 200936577 9.如請求項1至8中任一項之化合物，其中R1為Η。 1〇.如清求項1至8中任一項之化合物，其中R1為飽和C^.7烷 基。 Π.如請求項10之化合物，其中Ri為甲基或乙基。 12. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R丨為（：6芳基。 13. 如請求項12之化合物，其中該C6芳基係選自苯基、吡啶 基、噠嗪基、嘧啶基及吼嗪基。 _ 14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 15.如印求項！至13中任一項之化合物，其係用於治療人類 或動物身體之方法中。 16· —種如請求項丨至13中任一項之化合物的用途其係用 於製備用於抑制PARP活性之藥物。 17. 種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用 於製備用於治療以下之藥物：血管疾病；敗血性休克； ❹ 缺血性損傷；神經毒性；出血性休克；病毒感染；或由 抑制PARP活性而改善的疾病。 18. —種如請求項丨至13中任一項之化合物的用途其係用 於製備用作癌症療法之佐劑或用於使腫瘤細胞對電離輻 射（ionizing radiation)或化療劑之治療增效之藥物。 19. 一種如請求項丨至13之化合物的用途，其係用於製造用 於治療個體癌症之藥物，其中該癌症缺乏HR依賴性DNA D S B修復路控。 20. 如請求項19之用途，其中該癌症包含—或多種癌細胞對 137948.doc 200936577 於藉由HR修復DNA DSB之能力相對於正常細胞降低或 消除。 21. 如請求項20之用途，其中該等癌細胞具有BRCA1或 BRCA2缺陷表型。 22. 如請求項21之用途，其中該等癌細胞缺乏BRCA1或 BRCA2。 23. 如請求項19至22中任一項之用途，其中該個體於一個編 碼該HR依賴性DNA DSB修復路徑之組份之基因中的突 ϋ w 變為雜合的（heterozygous)。 24. 如請求項23之用途，其中該個體於BRCA1及/或BRCA 2 中之突變為雜合的。 25. 如請求項19至24中任一項之用途，其中該癌症為乳腺 癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。 26. 如請求項19至25中任一項之用途，其中該治療進一步包 含投以電離輻射或化學治療劑。 ❿ 137948.doc
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