TW200817373A - Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors - Google Patents

Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors Download PDF

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Rui Xu
Nicholas C Kallan
Dengming Xiao
Keith Lee Spencer
Josef R Bencsik
Eli M Wallace
Stephen T Schlachter
Anna L Banka
Jun Liang
Brian Safina
Christine Chabot
Birong Zhang
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200817373 九、發明說明： 發明之優先權 本申請案係主張關於2006年7月6曰提出申請之美國臨時 申請案號60/818,718之優先權，其係據此以其全文併於本文 供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶（例如AKT 及相關激酶）抑制劑，含有該抑制劑之醫藥組合物，及製備 此等抑制劑之方法。此抑制劑可在哺乳動物中用於例如治 療過高增生疾病，譬如癌症與發炎。 【先前技術】 蛋白質激酶（PK)為會藉由轉移來自ATP之末端（7)磷酸根 以催化蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基上羥基之磷 醯化作用之酵素。經過訊息轉導途徑，此等酵素會調制細 胞生長、分化及增生，意即，事實上，在一種方式或另一 方式中，細胞壽命之所有方面係依PK活性而定（Hardie，G•與 Hanks，S· (1995)蛋冷貧激鳑事，大學出版社， Diego, CA)。再者，異常ρκ活性已與病症之宿主有關聯，範 圍從相對較無生命威脅之疾病，譬如牛皮癖，至極端地有 毒疾病，譬如神經膠質母細胞瘤（腦癌）。蛋白質激酶為治 療调制之重要標的種類（C〇hen，P (2〇〇2) Nature Dmg
Discovery 1 : 309) 〇 顯著地，非典型蛋白質磷醯化作用及/或表現係經常被報 告為在癌症中異常細胞增生、轉移及細胞存活之成因作用 122265 200817373 之一。各種激酶，包括 Akt、VEGF、ILK、ROCK、p70S6K、 Bel、PKA、PKC、Raf、Src、PDK1、ErbB2、MEK、IKK、 Cdk、EGFR、BAD、CHK1、CHK2及GSK3在許多其他者中之 異常調節及/或表現，已專一性地牵連癌症。 蛋白質激酶包括兩種類別；蛋白質酪胺酸激酶（PTK)與絲 胺酸-蘇胺酸激酶（STK)。蛋白質激酶B/Akt酵素係為絲胺酸/ 蘇胺酸激酶之組群，其係過度表現於多種人類腫瘤中。PI3K 脂質產物之經最良好特徵鐾定標的之一係為57 KD絲胺酸/ ( 蘇胺酸蛋白質激酶Akt，在訊息轉導途徑中P13K之下游 (Hemmings，Β·Α· (1997) Science 275 : 628 ; Hay N· (2005)癌細胞 8 ·· 179-183)。Akt為急性地轉變反轉錄酶病毒AKT8之原致癌基 因v-akt之人類同系物。由於Akt對蛋白質激酶A與C之高順 序同系性，故其亦被稱為蛋白質激酶B (PKB)，及有關於A 與C (RAC)。已知有Akt之三種異構重組物存在，意即Aktl、 Akt2 及 Akt3，其顯示整體同系性為 80% (Staal，S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84 * 5034 ； Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. O 上
Commun· 257 : 906 ; Li 等人（2002) Current Topics in Med· Chem· 2 ·· 939-971 ; WO 2005/113762)。Akt異構重組物係共用一個共同功 能部位機體組成，其包含一個多克激素（pleckstrin)同系性功 能部位在N-末端處，一個激酶催化功能部位，及一個短調 節區域在C-末端處。此外，Akt2與Akt3均顯示疊接變種。在 藉由PtdInd(3,4,5)P3添補至細胞膜時，Akt係在T308、T309及 T305 處，個別對異構重組物 Aktl (PKBa)、Akt2(PKB/3)及 Akt3 (ΡΚΒ τ〇，及在S473、S474及S472處，個別對異構重組物Aktl、 122265 200817373
Akt2及Akt3，被PDK1磷醯基化（活化）。此種磷醯化作用係 藉由一種尚為未知之激酶（推斷上稱為PDK2)發生，惟PDK1 (Balendran，A·，（1999) Curr. Biol. 9 ·· 393)、自構酷化作用（Toker，A· (2000) J· Biol· Chem· 275 : 8271)及整合素連結之激酶（ILK) (Delcommenne，Μ. (1998) Proc· Natl· Acad. Sci. USA，95 : 11211)係牵 連此過程。Akt活化作用需要其在C-末端疏水性主體中，於 殘基Ser 473上之填酸化作用（Brodbeck等人（1999) J. Biol. Chem. 274 : 9133-9136 ; Coffer 等人（1991) Eur· J· Biochem· 201 : 475-481 ; Alessi 等人（1997) Curr. Biol. 7 : 261-269) 〇 雖然 Akt 之單石粦醯化作 用會活化該激酶，但雙（磷醯化作用）係為最大激酶活性所 需要。 咸認Akt係經由抑制細胞凋零及加強血管生成與增生兩 者，對癌症顯露出其作用（Toker等人（2006) Cancer Res. 66(8) ·· 3963-3966)。Akt係被過度表現於許多人類癌症形式中，包括 但不限於結腸（Zinda 等人（2001) Clin· Cancer Res· 7 : 2475)、卵巢 (Cheng 等人（1992) Proc. Natl. Acad· Sci. USA 89 : 9267)、腦部（Haas Kogan 等人（1998) Curr. Biol. 8 : 1195)、肺臟（Brognard 等人（2001) Cancer Res. 61 : 3986)、胰（Bellacosa 等人（1995) Int· J· Cancer 64 ·· 280-285 ; Cheng 等人（1996) Proc· Natl· Acad· Sci· 93 : 3636-3641)、 前列腺（Graff 等人（2000) J· Biol· Chem. 275 : 24500)及胃癌瘤（Staal 等人（1987) Proc. Natl· Acad Sci. USA 84 ·· 5034-5037)。 雷帕黴素（mTOR)途徑之PI3K/Akt/哺乳動物標的已被研 究，供標的小分子抑制劑療法用（Georgakis, G.與Younes，A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140 ; Granville 等人（2006) 122265 200817373
Clin. Cancer Res· 12(3) : 679-689)。PI3K/Akt 發出訊息之抑制會引 致細胞凋零，並抑制已提高Akt含量之腫瘤細胞之生長（Kim 等人（2005)於研究藥物上之現行見解6(12) : 1250-1258 ; Luo等 人（2005) Molecular Cancer Ther· 4(6) : 977-986)。 以異常調節途徑及最後造成疾病為標的之激酶抑制劑之 發展，係對醫療與醫藥團體具有龐大處方藥與商業重要性。 會抑制（1) Akt之添補至細胞膜，（2)藉由PDK1或PDK2之活化 作用，（3)受質磷醯化作用，或（4) Akt之下游標的之一之化 ί 合物，可為有價值之抗癌劑，無論是作為孤立療法或搭配 其他所接受之程序。 美國專利申請案公報2005/0130954揭示特別是多種充作 ΑΚΤ抑制劑之化合物。據言此等化合物可用於治療過高增 生疾病，譬如癌症。 【發明内容】 本發明係提供會抑制ΑΚΤ蛋白質激酶之新穎化合物。本 發明化合物具有作為治療劑之利用性，用於可藉由抑制 V j AKT蛋白質激酶而被治療之疾病與症狀。 更明確言之，本發明係包括具有通式I之化合物：
及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對 122265 200817373 溫次樂學上可接受 映異構物、溶劑合物、新陳代謝產才勿 — 之前體藥物’其中❹^丨❶及八均如本文定義。 本發明亦提供醫藥組合物，其包含式ι化合物或其對掌異 構：、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前 體藥物。 於進一步方面，本發明係提供一種在哺乳動物中治療藉 由AKT蛋白質激酶所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包= 卩有效治療或預防該病症之量，對該哺乳動物投予—或多 、種=化合物’或其對掌異構物、溶劑合物、新陳代謝產物 或樂學上可接受之鹽或前體藥物。可根據本發明方法治療 之AKT蛋白質激酶所媒介之症狀，包括但不限於炎性、過 高增生性' 心血管、神經變性、婦科及皮膚疾病與病症。 於進一步方面，本發明係提供一種在哺乳動物中抑制產 生AKT蛋白質激酶之方法，其包括以有效抑制產生仏τ蛋 白質激酶之量，對該哺乳動物投予化合物，或其對掌異 構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前 體藥物。 於進一步方面，本發明係提供抑制AKT蛋白質激酶活性 之方法，其包括使該激酶與式〖化合物接觸。 本發明化合物可有利地併用其他已知治療劑。因此，本 發明亦提供醫藥組合物，其包含式J化合物或其對掌異構 物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體 藥物，且併用第二種治療劑。 本發明亦提供式I化合物及其對掌異構物、溶劑合物 '新 122265 •10- 200817373 陳代謝產物及藥學上可接受之鹽與前體藥物，作為 用，以治療AKT蛋白質激酶所媒介之症狀。 本發明之另一方面為式1化合物或其對掌異構物、溶劑合 物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物對於療 法之用途。於-項具體實施例中，療法係包括術蛋白^ 激酶所媒介症狀之治療。 Θ 本發明進-步提供用於治療船蛋白f激酶所媒介疾病 或病症之套件’該套件包含U化合物，或其對掌異構物、 溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物， 容器’及視情況選用之指示治療法之包裝插圖或標籤。此 套件可進-步包含第二種化合物，或包含可用於治療該疾 病或病症之第二種藥劑之配方。 、 本發明進-步包括本發明化合物之製傷方法、分離方法 及純化方法。 / 本發明之其他優點與新穎特徵，將部份敘述於下文說明 中’而部份將為熟諳此#者在檢視下述本專利說明書後明 瞭，或可藉由本發明之實施而學習。本發明之優點可利用 特別在隨文所附請求項中所指出之手段、組合、組合物及 方法實現與達成。 發明詳述 現在詳細參考本發明之某些具體實施例 於所伴隨之結構與化學式中。雖然本發明將搭㈣== 具體實施例加以描述，但應明瞭的是，其並非意欲將本發 明限制於此等具體實施例。反之，本發明係意欲涵蓋所有 122265 200817373 替代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項 所界定之本發明範圍内。熟諳此藝者將明瞭許多類似或相 當於本文中所述之方法與物質，其可用於本發明之實施。 本發明絕非受限於所述之方法與物質。在一或多項所併入 之文獻及類似資料與本申請案不同或矛盾之情況中，包括 但不限於所定義之術語、術語使用法、所述之技術或其類 似情況，本申請案將加以控制。 定義 於本文中使用之’’烷基” 一詞，係指一至十二個碳原子之 飽和線性或分枝鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立被一 或多個下文所述之取代基取代。烷基之實例包括但不限於 曱基（Me、-CH3)、乙基（Et、-CH2CH3)、1-丙基（η-Ρι*、正-丙基、 -CH2 CH2 CH3)、2-丙基（i-Pr、異-丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、 正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-曱基-1-丙基（i-Bu、異-丁基、 -CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s_Bu、第二-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、 2-甲基-2-丙基（t-Bu、第三-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基（正-戊基、 -CH2 CH2 CH2 CH2 CH3)、2-戊基（-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-T*(-CH(CH3)CH(CH3)2)、34*-；UT*(-CH2CH2CH(CH3)2)、 2- 甲基-i_ 丁基（_ch2ch(ch3)ch2ch3) 、 1-己基 (-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3)、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3)、 3- 己基（-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)) 、2-甲基-2-戊基 (-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-曱基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、 4- 甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基 122265 -12- 200817373 (-C(CH3 )(CH2 CH3 )2)、2-曱基-3-戊基（-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2)、2,3-二甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基 _2-丁基 (-CH(CH3)C(CH3)3、1·庚基、1-辛基等。 於本文中使用之”次烷基”一詞，係指一至十二個碳原子 之線性或分枝狀飽和二價烴基，其中次烷基可視情況獨立 被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於 亞甲基、次乙基、次丙基、2-甲基次丙基、次戊基等。 、 於本文中使用之，，烯基”一詞，係指二至十二個碳原子之 線性或分枝鏈單價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即 碳·碳sp2雙鍵，其中烯基可視情況獨立被一或多個本文中所 述之取代基取代，且包括具有”順式”與”反式”取向，或者， "E”與”Z”取向之基團。實例包括但不限於乙烯基 或乙烯基(vinyl)(-CHCH2)、烯丙基(_CH2CH=CH2)、i丙烯基、 1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基等。 於本文中使用之”块基"-詞係指二至十二個碳原子之線 (f性或分枝狀單價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳· 碳sP參鍵，其中快基可視情況獨立被一或多個本文中所述 之取代基取代。實例包括但不限於乙炔基與丙块 基（炔丙基，_CH2 C三CH)。 於本文中使用之"環烧基"、"碳環"、”碳環基"及"碳環 狀環’’術語可交換使用，且孫私合^ ^ 、制I係才曰飽和或部份不飽和環狀烴 基’具有三至十：個碳原子。，，環烧基,，_詞包括單環狀斑 多核狀（例如雙環狀與三環狀）環烧基結構，其中 結 構視情況包括經稠合至飽和、 、" 1M刀不飽和或芳族環烷基或 200817373 雜環之飽和或部份不飽和環烷基環。環烷基之實例包括但 不限於ί哀丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。雙 %狀奴裱包括具有7至12個環原子者，經排列為例如雙環并 [4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]系統，或為橋接系統，譬如雙環并[2 21] 庚烧、雙環并[2·2·2]辛烧及雙環并[3·2·2]壬烷。環烷基可視情 況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。 ”(C3 -Q -環烷基）仰2)” 一詞包括環丙基偶、環戊基偶 及環己基-CH2。 於本文中使用之”芳基”係意謂卜2〇個碳原子之單價芳族 烴基，，藉由從母體芳族環系統之單一碳原子移除一個氯原 子所衍生。芳基包括：環基團，包含經稠合至飽和、部份 不飽和環或芳族碳環狀或雜環狀環之芳族環。舉例之芳基 包括但不限於衍生自苯、莕、蒽、聯苯、_、氫印、J2_ 二氫莕、1，2,3,4-四氫莕等之基團。芳基可視情況獨立被—或 多個本文中所述之取代基取代。 / . 於本文中使用之"雜環"、"雜環基，•及"雜環族環"術語可 乂換使用，且係指3至8個環原子之鮮或部份不飽 族基團，其中至少一個環原子為雜原子，獨立選自氮、； 及硫，其餘環原子為C，其中一或多個環原子可視情況： ^被—或多個下文所述之取代基取代。此基團可為碳 $雜原子基BI。”雜環”—詞包括雜環燒氧基。"雜環^ 雜％狀％稠合之基團。雜璟者 ^ 基、四％… 不限於四氫^各 至夫南土、一虱呋喃基、四氫嘍吩基、四氫哌喃基、 122265 •14- 200817373 一氫喊喃基、四氫硫代旅喃基、六氫晚咬基、嗎福淋基、 硫代嗎福琳基、硫氧陸圜基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、 一氮四圜基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、高六氫吡啶基、 氧七園基、硫七圜基、氧氮七圜烯基、二氮七圜烯基、硫 氮七圜烯基、2·二氫吡咯基、3-二氫吡咯基、二氫吲哚基、 2H-喊喃基、4H-哌喃基、二氧陸圜基、ι，3-二氧伍圜基、二 氮吨唾基、二硫陸圜基、二硫伍圜基、二氫哌喃基、二氫 ^ 嘧吩基、二氫呋喃基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪 唑基、3-氮二環并[3丄0]己烷基、3_氮二環并[4丄〇]庚烷基、氮 一％并[2.2.2]己烷基、3H_吲哚基喹畊基及N_吡啶基脲類。螺 口[Μα基團亦被包含在此定義之範圍内。雜環可經連接或 N-連接，在其可行之處。例如，衍生自吡咯之基團可為吡 咯+基（N-連接）或吡咯各基（c_連接）。再者，衍生自咪唑之 基團可為味唾-1-基(N-連接）或咪〇基㈣接）。雜環族基 團之只例’其中2個環碳原子係被酮基㈣部份基團取代， 1,係為異㈤嗓淋-1，3-二酮基與二酮基-硫代嗎福琳基。此處 之雜環基團係視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基 取代。 ^ π即伯、或7_員環之單價 芳族基團，且包括5至1G個原子之稠合環系統（其中至少- ::芳族含有至少-個雜原子，獨立選自氮、氧及硫。 ”芳基之實例包括但不限於哺。定美 G疋I 未唑基、咪唑并吡啶 基、嘧啶基、吡唑基、三唑基 主丞吡啡基、四唑基、呋喃基、 嚯吩基、異噚唑基、嘧唑基、 暴異11塞唾基、ρ比洛基、 122265 * 15« 200817373 喹啉基、異喹啉基、蚓哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 唓啉基、吲唑基、钊畊基、呔畊基、嗒畊基、三畊基、異 钏哚基、喋啶基、嘌呤基、嘮二唑基' 三唑基、嘧二唑基、 嘧二唑基、呋咕基、苯并呋咭基、苯并硫苯基、苯并嘧唾 基、笨并呤唑基、喳唑啉基、喳喏啉基、喑啶基及呋喃并 吡啶基。螺部份基團亦被包含在此定義之範圍内。雜芳基 可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。 作為實例而非限制，碳結合之雜環與雜芳基係被結合在 吡啶之位置2, 3, 4, 5或6，嗒畊之位置3, 4,5或6，嘧啶之位 置2, 4, 5或6，吡畊之位置2, 3, 5或6，呋喃、四氫呋喃、硫 代呋喃、嘧吩、吡咯或四氫吡咯之位置2, 3, 4或5，嘮唑、 口米全或違峻之位置2, 4或5 ’異吟嗤、峨唾或異遠σ坐之位置 3,4或5，氮丙啶之位置2或3，一氮四圜之位置2,3或4，喳 口林之位置2, 3, 4, 5, 6, 7或8，或異4淋之位置丨，3, 4, 5, 6, 7或 8。碳結合雜環之其他實例包括2_吡啶基、3_吡啶基、本吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3_嗒畊基、4-嗒畊基、孓嗒畊基、 6-塔喷基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5_嘧啶基、6_嘧啶基、2_咐 畊基' 3-吡畊基、5-吡畊基、6_吡畊基、2_嘧唑基、4-τ7塞唑基 或5-ρ塞嗤基。 作為實例而非限制，氮結合之雜環與雜芳基係被結合在 氮丙啶、一氮四圜、吡咯、四氫吡咯、2_二氫吡咯、3_二氫 毗咯、咪唑、四氫咪唑、2_咪唑啉、3_咪唑啉、吡唑、二氫 毗唑、2-二氫吡唑、3-二氳吡唑、六氫吡啶、六氫吡畊、吲 哚、二氫啕哚、1Η4丨唑之位置i，異吲哚或異㈤哚啉之位 122265 -16 - 200817373 置2馬祸啉之位置4，及咔唑或尽咔啉之位置9。又更典 型上，氮結合之雜環係包括1-氮丙啶基、1-一氮四圜基、μ 吡咯基、L咪唑基、1_吡唑基及1-六氫吡啶基。 於本文中使用之”鹵素”一詞係意謂氟基、氯基、溴基或 碘基。 於本文中使用之”一種”一詞係意謂一或多個。 於本文中使用之本發明化合物”、，，本發明之化合物，，及 式I化合物’’術語，係包括式j化合物，及其互變異構物、 絰解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、外消旋混 ά物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽（包括藥學上可接受之 鹽）及藥學上可接受之前體藥物。 應明瞭的是，在其中連續使用兩個或多個基團以定義經 連接至一種結構之取代基之情況中，第一個指稱之基團係 被認為是末端，而最後指稱之基團係被認為經連接至討論 中之結構。因此，例如芳烷基係藉由烷基連接至討論中之 結構。
ΑΚΤ抑制齊J 本發明之式I化合物可用於抑制ΑΚΤ蛋白質激酶。此種化 合物具有作為治療劑之利用性，用於可藉由抑制ΑΚΤ蛋白 質激酶發出訊息途徑及酪胺酸與絲胺酸/蘇胺酸激酶受體 途徑而被治療之疾病。 特定言之，已發現其中OR2為ΟΗ之某些化合物，對於 ΑΚΤ係為至少50倍更具選擇性，相對於蛋白質激酶Α(ρκΑ)。 例如，對ΑΚΤ相對於ΡΚΑ，為至少1〇〇倍，且作為進一步實 122265 -17- 200817373
幫助AKT抑制之抗增生與前細胞凋零作用。因 抑制可能會導致與AKT抑制無關聯之不利事件 勝過PKA之選擇性係為所期望 AKT抑制之疾病改善利益。
以及絲胺 般而言，本發明之一方面係包括式1化合物： F夕細胞類型之正常功能與生理學 。此外’ PKA之抑制並不被認為會 餐前細胞凋零作用。因此，pKA之 :P制無關聯之不利事件，不會幫助
A I N
及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對 映異構物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽及藥 ' 之前體藥物，其中： ^ ^ 工可接受 R1 為 Η、Me、Et、乙烯基、CF3、CHF2 或 CH2 F ; R2為Η或Me ; R5 為 Η、Me、Et 或 CF3 ; R6\ /r7
(CH2)m
122265 -18 - 200817373 G為視情況被一至四個R9基團取代之苯基，或視情況被 鹵素取代之5-6員雜芳基； R6與 R7係獨立為 Η、OCH3、（C3-C6環烷基）-(CH2)、（C3-C6 環燒基HCH2CH2)，V-(CH2)〇·!，其中V為5-6員雜芳基，具有 一至兩個獨立選自N、〇及S之環雜原子，W-CCHJ -2，其中 W為苯基，視情況被ρ、ci、Br、I、OMe、CF3或Me取代， 環烷基，視情況被Ci_C3烷基或〇(Ci-C3烷基）取代，羥 基 _(C3 -C6 -環烷基）、氟 _(c3 _c6 _環烷基）、ch(CH3 )CH(OH)苯基， 4-6員雜環，視情況被F、〇H、q _烷基、環丙基曱基或 cooxc^c：3烷基）取代，或Cl_C6_烷基，視情況被一或多個基 團取代，取代基獨立選自0H、酮基、〇(Ci _C6-烧基）、CN、 F ' NH2、丽说-C6-院基）、N(Ci -C6-烧基）2、環丙基、苯基、 味°坐基、六氫峨σ定基、四氫卩比嘻基、嗎福淋基、四氫吱喃 基、環氧丙烧基或四氫旅喃基， 或R6與R7和彼等所連接之氮一起形成4-7員雜環，其中該 雜壞係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自〇Η、 鹵素、酮基、cf3、ch2cf3、CH2CH2OH、0(CrC3烷基）、 ' NH2 ' NHMe、N(Me)2、S(0)2CH3、環丙基甲基及 Ci-q烷基； 或Ra為Η，且Rb與R6和彼等所連接之原子一起形成％員 雜裱，具有一或兩個環氮原子； 以與！^為Η或Me， 或Re與Rd和彼等所連接之原子一起形成環丙基環； 122265 -19- 200817373 R8 為 Η、Me、F 或 〇H， 或R8與R6和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，具有 一或兩個環氮原子； 各R9係獨立為_素、Ci_C6-烷基、C3_C6_環烷基、a(CrC6_ 烧基）、CF3、0CF3、Sfi-CV烷基）、CN、och2-苯基、ch2o-苯基、NH2、NH-% -c6-烷基）、N-A -C6-烷基）2、六氫吡啶、 四氫吡咯、CH2F、CHF2、〇CH2F、OCHF2、OH、SCMCrQ-烧基）、c(o)nh2、（:⑼丽说-c6 -烧基）及ccomq -c6 -烧基)2 ; R1 G為H或Me ;且 m、n及p係獨立為〇或i。 於進一步具體實施例中，式I化合物包括以下化合物，其 中G為視情況被一至四個R9基團取代之苯基；且
R6與R7係獨立為Η、（c3-c6環烷基）_(CH2)、（c3-c6環烷 基)-(CH2CH2)，VXCHOh，其中V為5_6員雜芳基，具有一至 二個獨立選自N、0及S之環雜原子，翏(〇^)卜2，其中霄為 苯基，視情況被F、C1或Me取代，c3 -C6 環烷基、羥基-(c3 -C6 -%烷基卜氟呢七6-環烷基）、CH(CH3)CH(OH)苯基，或q-CV 烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自〇H、 〇(C1-C6^*)、CN、F、NH2、NH(Ci-CV^&)、N(CrC6^ 基）2、/、氣卩比σ定基及四氫p比τι各基， 或R6與R7和彼等所連接之氮一起形成4_6員雜環，其中該 雜裱係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自、 函素、酉同基、cf3、ch2cf3及（Cl-c3)烧基； 122265 -20- 200817373 R8為Η、Me或OH ;且 各R9係獨立為鹵素、CrC6_烧基、C3-C6•環烷基、CKCVCV 烷基）、CF3、OCF3、S(CrC6-烷基）、CN、CH20-苯基、NH2、 -C6-烧基）、N-A -C6-烧基）2、六氫卩比淀、四氣ρ比口各、 CH2F、CHF2、〇CH2F、OCHF2、OH、-c6-烷基）、c(o)nh2、 -C6 -烷基）及 QCONCq -C6 -烷基）2。 關於式I之G基團，實例係包括苯基，視情況被一或多個 獨立選自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、異丙基、oCH3、 〇CH2CH3、CF3、OCF3、SCH3、OCH2Ph 及環丙基之 R9 基團取 代。列舉之具體實施例包括但不限於苯基、2-氣苯基、3_ 氣本基、4-氯苯基、2-1苯基、3-氟苯基、4-氣苯基、2-漠苯 基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基 苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-異丙基苯 基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3_三 氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、 4-氰基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2_乙氧 苯基、3-乙氧苯基、4-乙氧苯基、2-硫基甲基苯基、3_硫基 甲基苯基、4-硫基甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3·三氟甲 氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-環丙基苯基、3-環丙基苯 基、4-環丙基苯基、4-氣基-3_氟苯基、3,4-二氟笨基、4-漠基 各氟苯基、3-氟基-4-甲基苯基、3·氟基-4-甲氧苯基、3_氟基冰 二亂甲基苯基、4-氣基-3-亂苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氣苯 基、2,4-^一氣本基、2-氣基-4-氣苯基、2-氣基-4-氣笨基、3 5_ '一氣本基、3,5-«一氣本基、3-氣基-5-貌苯基、3-氣基_4-敦苯基、 122265 • 21 - 200817373 3-漠基-4-氟苯基、3,5-二氟冰氯苯基、2,3_二氟冰氯苯基、2,5 二氟-4-氯苯基、3,5-二氟-4-溴苯基、2,3-二氟_冬溴苯基、2,5 二氟-4-溴苯基及4-(OCH2Ph>苯基。 式I之G基團之進一步實例包括當r9為I時。舉例之具體 實施例包括4-碘苯基。 關於式I之G基團，”視情況被鹵素取代之5-6員雜芳基，， 措辭係包括視情況被鹵素取代之嘧吩類與吡啶類。特定實 例包括但不限於以下結構：
關於式I之R6與R7基團，，’(C3 -C6 -環烷基）-(CH2)’’ 一詞包括 環丙基-CH2、環丁基-CH2、環戊基_CH2及環己基-CH2。 關於式I之R6與R7基團，"VXCHJo^，，一詞包括但不限於下 列結構： α α δ, α α ^
關於式I之R6與R7基團，’，羥基-(C3 -C6-環院基）π —詞包括 但不限於下列結構： 122265 -22- 200817373
關於式ι之R6與R7基團’ π敗-(C3 -C6 ·環烧基）"一詞包括作 不限於下列結構：
關於式I之R6與R7基團，”視情況被一或多個獨立選自 OH、OMe及CN之基團取代之q -(V烷基’’措辭包括但不限於 CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH2、 CH2CH2CH(OH)CH3、CH2C(OH)(CH3)2、CH2OMe、CH2CH2〇Me、 CH2CH2CH2OMe、CH2CH(OMe)CH2、CH2CH2CH(OMe)CH3、 CH2C(OMe)(CH3)2、CH2CN、CH2CH2CN、CH2CH2CH2CN、 CH2CH(CN)CH2、CH2CH2CH(CN)CH3、CH2C(CN)(CH3)d 〇 關於式I之R6與R7基團，在某些具體實施例中，”雜芳基，， 一詞係指5-6員雜芳基，具有一至兩個獨立選自N、〇及s ij 之環雜原子。 關於式I之R6與R7基團， 在某些具體實施例中，”視情況 被F、OH、Cl-C3_烧基、環丙基甲基或c(=〇)(c厂⑽基）取代 之4-6員雜環"措辭，係指4_6員雜環，具有一至兩個獨立選 自N 〇及S之&雜原子’且視情況被呢或c(=〇㈣取代基 取代。實例包括但不限於以下沾址·
122265 -23 - 200817373 vC'XTv ^ β ΟΗ ο 於式I之一項具體實施例中，R1 ο為Η。 於式I之另一項具體實施例中，Rl 〇為甲基。 於式I之一項具體實施例中，〇R2係呈⑻或（R)組態。在一 項特定具體實施例中，R2為Η。 於式I之另一項具體實施例中，R2為曱基。 《 ' 於式1之一項具體實施例中，R5為Η。於另一項具體實施 例中，R5為曱基，其中該甲基係視情況呈⑻組態。 於式I之一項具體實施例中，Rl為甲基，其中該甲基係視 情況呈（R)組態。於另一項具體實施例中，Rl為Η。 於式1之一項具體實施例中，G為苯基，視情況被一或多 個基團取代，取代基獨立選自F、C1、Br、Me、玢、異丙 基、CN、CF3、OCF3、SMe、〇Me 及 CH2〇Ph。G 之列舉具體 實施例包括苯基、2-氯苯基、3_氣苯基、4_氯苯基、4_氟苯 ( 基、冬漠苯基、木甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4_ 二氟曱基苯基、4-氰基苯基、4_甲氧苯基、4_乙氧苯基、 硫基甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-環丙基苯基、4_氣基 -3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4_溴基氟苯基、3_氟基甲基笨 基、3-氟基_4_甲氧苯基、3_氟基冰三氟甲基苯基、4_氰基& 氟苯基、3,4_二氯苯基、2,4_二氯苯基、2斗二氟苯基、氣基 •4-氟苯基、2-氟基冰氣苯基、3,5_二氣苯基、3,5_二氟苯基、 3-氯基-5-氟苯基、3_氯基|氟苯基、3_溴基冰氟苯基、3>二 122265 -24- 200817373 氣冰氣苯基、2,3_二氟-4_氯笨基、2,5-二Κ氯苯基、3,5_二氟 -4-/臭笨基、2,3-二氟_4-溴苯基、2,5_二氟斗溴苯基或‘(〇CH2ph)_ 苯基。 在特疋具體實施例中，G為4-氣苯基、2,4_二氣苯基、3_ 氯基冰氟苯基、3,4_二氟苯基、4_氯基·从苯基、3,4二氯苯 基、3-說基-4-溴苯基、4_甲氧笨基、‘氟苯基、4_溴苯基、4_ 氛基苯基、4-二氟甲基苯基、4_硫基曱基苯基或4_甲基苯基。
ί 在其他具體實施例中，R9可為！或〇CH2_苯基。 此外’ G可為4-峨苯基、4_三氟甲氧基苯基、3,5_二氟苯基、 冬漠基-3-氟苯基、3_氟基·4_甲氧苯基、3_氟基冬三氟甲基苯 基、3_二鼠甲氧基冰氣苯基、氟基_4_三氟甲氧基苯基、3_ 二鼠甲基+氯苯基、3-三氟甲氧基-4-氟苯基、3,5-雙（三氟甲 f )本基、3_齓基_5_氟苯基、3_溴基斗甲氧苯基、2_氟基斗氯 本基、2_氟基冰演H 2-氟基-4-三氟甲基苯基或3·三氟甲 基-4-氟笨基。 員 之 ' 、^體實化例中，G可為視情況被鹵素取代之5_6 雜方基。在笨此直雛也 、 /、二/、體實施例中，G為視情況被鹵素取代 付疋具體實施例包括··
口塞吩或吡啶。特定1 於項具體實施例中，R6或R7可為H。 於項具體實施例中，R6或R7可為〇CH3。 於一項具體實施例巾，r6?1r7可為（W環縣)佩）。 122265 -25- 200817373 於一項具體實施例中，#或R7可為（C3 _C6環烷基Me% CH2)。 於一項具體實施例中，R6或R7可為v_(CH2)〇i，其中¥為 5-6員雜芳基，具有一至兩個獨立選自N、〇&s之環雜原子。 於一項具體實施例中，R6或R7可為，其中％為 苯基’視情況被F、Cl、Br、I、〇Me、Cf3或Me取代。 於一項具體實施例中，R6或R7可為A _環烷基，視情況 被q -C3烷基或0((4 -C3烷基）取代。 於一項具體實施例中，R6或R7可為羥基_(C3 _C6 _環烷基）。 於一項具體實施例中，R6或R7可為氟_(C3_C6-環烷基）。 於一項具體實施例中，R6或R7可為CH(CH3 )CH(OH)苯基。 於一項具體實施例中，R6或R7可為4-6員雜環，視情況被 F、OH、Q -C3烧基、環丙基甲基或c(=〇)CH3取代。於另一 項具體實施例中，R6或R7可為4-6員雜環，視情況被Ci_C3 烧基或c(=o)ch3取代。 於一項具體實施例中，R6或R7可為Cl_C6_烷基，視情況被 一或多個基團取代，取代基獨立選自0H、酮基、〇(Ci-Cr 烷基）、CN、F、NH2、顺说心-烧基）、NA-Q-烧基)2、環 丙基、苯基、咪唑基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福啉 基四氫咬喃基、壞氧丙烧基及四氫味喃基。於另一項具 體實施例中，R6或R7可為Ci_C6_烧基，視情況被一或多個基 團取代，取代基獨立選自OH、酮基、〇(Ci _C6_烧基）、CN、 F、NH2、烷基）、N(Cl_C6-烷基）2、環丙基、苯基、 口米。坐基、六氫卩比唆基、四氫吡咯基、嗎福啉基及四氫哌喃 基。 122265 •26- 200817373 於一項具體實施例中，R6或R7可為Η。 於另一項具體實施例中，R6或R7可為甲基、乙基、異丙 基、異丁基、第三-丁基、3_戊基或CH2-tBu(新戊基）。於另 一項具體實施例中，R6或R7可為CH2CH2OH、CH2CH2OMe、 CH2CH2CF3 ^ CH2CH(CH3)OH > CH2CH(CF3)OH > ch2cf3 > CH2 CH2 F、CH2 c(=o)nh2、ch2 c(=o)nh(ch3 )、ch2 c(=o)n(ch3 )2、 CH2C(=0)NH(iPr)、CH2CH2C(-0)NH2、CH(苯基）CH2OH、CH(四 氫哌喃基）CH2OH、CH2CH2CH2(味唑基）、CH2CH2(嗎福啉 基）、ch2 (四氫喊喃基）或CH2 CH2 (四氫味鳴基）或
於另一項具體實施例中，R6與R7係獨立為CH(異丙基）2、 CH2CH2CH2OH 、CH(CH2 CH2 OH)2 、CH(CH2CH2OMe)2 、 CH2CH2CH2OMe、CH2CN、CH2-苯基。 於另一項具體實施例中，R6或R7可為〇CH3。 於另一項具體實施例中，R6或R7可為CH2-環丙基或CH2-環戊基。於另一項具體實施例中，R6或r7可為CH2-環丁基。 於另一項具體實施例中，R6或R7可為CH2-(吡啶-3-基）。於 另一項具體實施例中，R6或R7可為CH2-(吡啶冬基）或CH2-(吡 σ定+基）。 於另一項具體實施例中，R6或R7可為環丙基、環戊基、 環己基、4-甲氧基環己基、4,4-二甲基環己基、3,3_二曱基環 己基或4-羥基環己小基。 於另一項具體實施例中，R6或R7可為CH(CH3 )CH(OH)苯基。 122265 -27- 200817373 四氫吡咯基、六氫 於另—項具體實施例中，Μ或R7可為 Ή氫味喃，、四氫咬喃基或
ν〇 人。V 在其他具體實施例中 成4-7員雜環，其中該雜 取代基獨立選自OH、_ ’ R6與R7和彼等所連接之氮一起形 環係視情況被一或多個基團取代， 素、酮基、CF3、CH2 CF3、CH2 CH2 OH、 OCH3、C(=0)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、s(〇)2cH3 及（CrC3) 院基。
在特定具體實施例中，NR6r7係選自以下結構：
於另一項具體實施例中，NR6R7係選自以下結構： 122265 -28 - 200817373
F 於一項具體實施例中 形成5-6員雜環，具有一 例中，R7為Η。 ，R8與R6和彼等所連接之原子一起 或兩個環氮原子。在某些具體f施
於另一項具體實施例 起形成5-6員雜環，具有 中，R7為Η。 中，R8與R6和彼等所連接之原子_ -個環氮原子。在某些具體實施例 於-項具體實施例中’ ”Η，且於㈣和彼等所連接 之原子-起形成5-6員雜環’具有一或兩個環氮原子。在 些具體實施例中，R7為Η。 ” 於另一項具體實施例中，RagH，且妒與汉6和彼等所連
接之原子一起形成5-6員雜環，具有一個環氮原子。在某此 具體實施例中，R7為Η。 〃一 於式I之一項具體實施例中，㈤為丨，η為〇，？為〇，以致 Α係以式1表示：
其中G，R，R，R8，Rc及Rd均如本文定義。 在具有式1之基團a之某些具體實施例中，R8aH*〇H。 122265 •29- 200817373 在某些具體實施例中，R8為Η。在特定具體實施例中，A 具有以下組態·· ^ R6 R^A^N—R7
A %ΛΛ/\ 〇 在具有式1之Α基團之某些具體實施例中，^與^^為η。 在其他具體實施例中，Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形 成環丙基環。 在具有式1之A基團之某些具體實施例中，r6與r7係獨立 為Η、cvcv環烷基、雜芳基-(0¾)、羥基_(c3_c6_環烷基）、 CH(CH3 )CH(OH)苯基’或（U烷基，視情況被一或多個獨立 選自OH、OMe及CN之基團取代。在特定具體實施例中，R6 與R7係獨立為Η、甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三_丁基、 3-戊基、CH(異丙基）2、CH2CH2〇H、CH2CH2CH2OH、 CH(CH2CH2OH)2 、 CH2 CH2 OMe 、 CH(CH2 CH2 OMe)2 、 CH2 CH2 CH2 OMe、CH2 CN、CH2 -環丙基、CH2 -環 丁基、CH2 -tBu、 %戊基、壤己基、CH2 -苯基、CH2七比唆-2-基）、CH2七比咬-3-基）、CH2 -(吡啶-4-基）、4-羥基環己-1-基或CH(CH3 )CH(OH)苯基。 在具有式1之A基團之其他具體實施例中，R6或R7可為 OCH3 '視情況被OCHs取代之C3-C6-環烷基、視情況被CH3或 C(=0)CH3取代之5-6員雜環，或q -C6-烷基，視情況被一或多 個基團取代，取代基獨立選自0H、酮基、0((^ -C6 ·烷基）、 CN、F、ΝΗ2、NH^C! -C6-烧基）、N(C! -C6-烧基）2、環丙基、 苯基、味唆基、六氫批σ定基、四氫卩比哈基、嗎福淋基及四 122265 -30- 200817373 氫喊喃基。 在特定具體實施例中，R6或R7可獨立為CH2CF3、 CH2CH2F、CH2-環戊基、4·曱氧基環己基、4,4-二曱基環己基、 3,3-二甲基環己基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、四氫哌喃基、 四氫呋喃基、
^YNH2
%ΛΑΑ/ II Ο 在具有式1之Α基團之特定具體實施例中，NR6 R7為ΝΗ2、 NHMe、NHEt、NHPr、NHiPr、NHtBu、NH(CH2-tBu)、NH(CH2-環丙基）、NH(CH2-環丁基）、NH(環戊基）、NH(CH2-吡啶基）、 NH(環己基）、NH(3-戊基）、NHCH(異丙基)2、NH(CH2 CH2 OH)、 NH(CH2CH2CH2OH)、NH(CH2CH2OMe)、NH(CH2CH2CH2OMe)、 NH(CH2CN)、NMe2、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NMe(CH2_ 環 丙基）、NMe(CH2 ·環丁基）、NMe(CH2 CH2 OH)、NMe(CH2 CH2 CH2 OH)、 NMe(CH2CH2OMe) 、NMe(CH2CH2CH2OMe) 、NEt2、NEtPr、 NEt(iPr) 、NEt(CH2-環丙基）、NEt(CH2-環丁基）、 NEt(CH2CH2OH)、NEt(CH2CH2CH2OH)、
在具有式1之A基團之其他具體實施例中，R6與R7和彼等 所連接之N —起形成4-6員雜環，具有環氮原子，且視情況 具有第二個選自N與Ο之環雜原子，其中該雜環係視情況被 122265 -31 - 200817373 一或多個獨立選自0Η、Λ素、酮基、CH2CF3及（Cl-C3)烧基 之基團取代。例如，在某些具體實施例中，R6與R7和彼等 所連接之N —起形成四氫吡咯基、六氫吡啶基、一氮四圜 基、嗎福啉基或六氫吡畊基環，其中該四氫吡咯基、六氫 比疋基、一氮四圜基、嗎福啉基及六氫吡畊基環係視情況 被:或多個獨立選自0H、F、甲基、CH2CF3及酮基之基團 取代在具有式1之A基團之特定具體實施例中，NR0R7係 選自以下結構：
•F OH
VNv^xoh ^
F
χν〇Η χνΟ，，όη xnO^°h 在其他具體實施例中，R6與r7和彼等所連接之氮一起形 成4-6員雜環，其中該雜環係視情況被一或多個基團取代， 取代基獨立選自0H、鹵素、酮基、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、 OCH3、c(-〇)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(0)2CH3 及（CVC3) 烷基。在一項特定具體實施例中，NR6 R7具有以下結構： 122265 -32· 200817373
在具有式1之A基團之某些具體實施例中，R6與R8和彼等 所連接之原子一起形成5_6員雜環，具有一或兩個環氮原 子。在其他具體實施例中，汉6與”和彼等所連接之原子一 起形成四氫吡咯基或六氫吡啶基環。 在特定具體實施例中，A基團係選自以下化學式
122265 -33 - 200817373
在其他具體實施例中，A基團係選自以下化學式： 122265 -34- 200817373
Cl
Cl
-35- 200817373
122265 -36- 200817373
122265 -37- 200817373
122265 -38 * 200817373
122265 -39- 200817373
122265 -40- 200817373
122265 -41 - 200817373
在其他具體實施例中，A基團係選自以下化學式 122265 -42- 200817373
Cl f 某些具體實施例中，本發明之化合物係以式IB表示：
1B 其中G，R6及R7均如本文定義。 於式I之另一項具體實施例中，m為1，η為1，p為0，以 致Α係以式2表示： R6' R7
2 -Rc 、Rd R8 其中（3，《6，117，圮，；^及11(1均如本文定義。在某些具體實施 122265 -43 - 200817373 例中，A具有以下組態： R气d7
VR G R®
-Rc 、Rd 在具有式2之基團A之某些具體實施例中，R8為H*Me。 在具有式2之基團A之某些具體實施例中，…與“為甲 基。在其他具體實施例中，RC與Rd為η。 在某些具體實施例中，Re與Rd和彼等所連接之原子一起 形成環丙基環。 在具有式2之基團A之某些具體實施例中，r6與r7係獨立 為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、Ch2-環丙基或cH2_環丁 基， 或R6與R7和彼等所連接之氮一起形成四氫吡咯基、六氫 吡啶基或一氮四圜基環， 或R6與R8和彼等所連接之原子一起形成六氫吡啶基或四 氫外1:17各基環。 在具有式2之基團A之其他具體實施例中，r6*r7可獨立 為異丁基、四氫哌喃基、CH(苯基）CH2〇H、CH(四氫哌喃基） CH2 OH、環己基、CH2 CH2 OH、CH2 CH2 OCH3、CH2 CH(CH3 )OH、 CH2 CH(CF3 )OH、CH2 C(=0)N(CH3 )2 ' CH2 C(=0)NH2、 CH2CH2CH2(咪唑基）或 ΌΗ 在具有式2之基團A之某些具體實施例中，NR6 R7為 122265 -44- 200817373 NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NH(CH2-環丙基）、NH(CH2-環丁基）、NMe2、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NEt2、NEtPr 或 NEt(iPr)。 在具有式2之基團A之某些具體實施例中，NR6 R7為NH(異 丁基）、NH(CH2 CH2 OH)、NH(CH2 CH2 OCH3)、NH(CH2 c(=o)n(ch3 )2 )、 NH(CH2 CH(CH3 )OH)、NH(環己基）、NH(四氫哌喃基）、NH(CH(苯 基）CH2OH)、NH(CH(四氫哌喃基)CH2OH)、NMe(CH2CH2OMe)、 NH(CH2C(=0)NH2)、NH(CH2CH2CH2(咪唑基））或 在其他具體實施例中，NR6R7係選自以下結構：
在其他具體實施例中，nr6r7係選自以下結構： /Η 在具有式2之基團A之某些具體實施例中，R6與R7為Η。 在特定具體實施例中，Α係選自：
122265 -45- 200817373
在其他具體實施例中，A係選自：
CI 122265 -46- 200817373 Ο ϋ
在某些具體實施例中，本發明之化合物係以式2Β表示： RVR6
.· I
HO 2B 122265 -47- 200817373 其中G，Rc，Rd，R6及R7均如本文定義。 ，且Ρ為1， 於式I之另一項具體實施例中 以致A係以式3表示：
R6s .R7 N
R G 3
其中 QR6，R'R8，Ra，Rb，RiRdw“Mm4 體實施例中，A具有以下組態： /、
在具有式3之基團A之某些具體實施例中，RS為H。 在式3之基團Α之某些具體實施例中，^與“為η。在其 他具體實施例中，以與^和彼等所連接之原子一起形成環 丙基環。
在式3之基團Α之某些具體實施例中，R6與R7係獨立為 Η甲基、乙基、丙基、異丙基、第三-丁基、CH2-環丙基 或CH2-環丁基。 在某些具體實施例中，式3之NR6R7為NH2、NHMe、NHEt、 、NHtBu、NH(CH2-環丙基）或 NH(CH2-環丁基）。 在具有式3之基團A之某些具體實施例中，R6與R7為Η。 在特定具體實施例中，Α為： 122265 -48- 200817373
1式3之基團a之其他具體實
與R6和彼等所連接之原 ，…，且R 子之-為m 起形成5至6貝雜環，其中環原 之原子—㈣成^實施例中，-R6和彼等所連接 為H。在特定且::::基環。在某些具趙實施例中β ，、體貝施例中，Α係選自：
在某些具體實施例中 本發明之化合物你 r6 切1糸从式紐表示
3B
A 其中G:RlR7均如本文定義。 在式I之某些呈·§#叙 為0 '、一汽施例中，m為〇，n 致Α係以式4表示： 122265 -49- 200817373
G
4 其中G，R6，R7&R8均如本文定義。在某些具體實施例中， A具有以下組態：
RvR7
G
在具有式4之基團a之某些具體實施例中，R8為Η。在某 些具體實施例中，R6與R7係獨立為Η或Me。在特定具體實 施例中，A係選自：
在某些具體實施例中’ R6或R7可為甲基、iPr、六氫吡唆 基、四氫呋喃基、CH2CH2CF3、CH2CH2〇^福啉基）、CH2(四 氫哌喃基）、CH2CH2(四氫哌喃基）、cH2C(=0)NH(iPr)、 CH2C(=0)N(Me)2 或
122265 -50· 200817373
A之其他具體實施例包括：
在某些具體實施例中，本發明之化合物係以式4B表示： 122265 -51 - 200817373
4B 其中G與R5均如本文定義。 在某些具體實施例中，本發明之化合物係以式4c表示
4C 其中G與R5均如本文定義。 本發明化合物可具有—或多個不對稱中心；此種化合物 可口此以個別（R)_或⑻_立體異構物或以其混合物製成。除 非另有^日月，否則在本專利說明書與請求項中之特定化合 物之描述或指稱係意欲包括個別對掌異構物與非對映里: ::者，以混合物、外消旋物或其他。因此，本發明亦 :合：有：種異構物，其包括本發明化合物之非對映異構 口 、、非對映異構物及純對掌異構物。"對掌異構物" :詞係指化合物之兩種立體異構物，其彼此為不可重属鏡 像。"非對映異構物"―詞係指彼此不為鏡像之—對光= 構物。非對映異構物具有不同物理性質，例如熔點、涕點、 122265 -52- 200817373 尤譖性質及 本發明化合物亦可 種形式係被包含在本發明之h存在’且所有此 +知明之靶圍内。”互變显 異構形式”術語係指不同纟t曰 /、 或互、交 量障辟相… 構異構物，其可經由低能 里I1早壁相互轉化。例如，皙 见月匕 互變里構物、 ·欠，、構物（亦稱為質子移變 “構物)包括經由質子潛移之相互轉化 醇與亞胺-稀胺異構化作用 ^扪基-烯 ( 用^鍵互變異構物包括藉由一此 鍵結電子之結構重組之相互轉化。 一 於本文巾所不之結構中，在任何特 化學未被指定之悴、、ff T 手丨王原子之立體 月况下，則所有立體異構物係意欲被涵蓋 子匕含作為本發明之化合物。在立體化學係藉由 里構物之實心換形或虛線指定之情況下，則該立體 八構物係！如此指定與定義。 、口物係包括此種化合物之溶劑合物、藥學上可接受 之前體藥物及鹽(包括藥學上可接受之鹽)。 二予上可接文”措辭係表示該物質或組合物可於化學上 及/或毋物學上與其他成份相容，包括配方及/或以其治療 之哺乳動物。 ••溶劑合铷，，扁A . 係心一或多個溶劑分子與本發明化合物之缔 合物或複合必^。f 、、〜 形成;谷劑合物之溶劑實例，包括但不限於 水、異丙酿 旰乙醇、曱醇、DMSO、醋酸乙酯 '醋酸及乙醇 胺。”水合物f， _ . 一岡亦可用以指稱其中溶劑分子為水之複合 物。 ’’前體藥，，a /、勿為可在生理學條件下或藉由溶劑分解而被轉 122265 -53- 200817373 化成特定化合物或此種化合物之鹽之化合物。前體藥物包 括一些化合物，其中胺基酸殘基或兩種或多種（例如二、三 或四種）胺基酸殘基之多肽鏈係以共價方式經過醯胺或酯 鍵接合至本發明化合物之自由態胺基、經基或魏酸基。胺 基酸殘基包括但不限於20種通常藉由三個字母符號所指稱 之天然生成之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、 磷酸酪胺酸、4-羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、 7-魏基麩胺酸酯、馬尿酸、八氫吲p朵魏酸、制菌素、工2 3 4· 四氫異喹啉各羧酸、青黴胺、鳥胺酸、3_甲基組胺酸、正纈 胺酸、床丙胺酸、尸胺基丁酸、色圖林（cirtulline)、高半胱胺 酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對-苯甲醯基苯丙胺酸、苯基 甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸礙及第三-丁基 甘胺酸。 其他類型之前體藥物亦被涵蓋在内。例如，式1化合物之 自由態羧基可被衍化成醯胺或烷基酯。以下述作為另一項 實例包έ自由恶备基之本發明化合物可被衍化成前體藥 物，其方式是將羥基轉化成為一種基團，譬如但不限於磷 酸酯、半琥珀酸酯、二甲胺基醋酸酯或磷醯基氧基甲氧基 羰基，如在己發廣之痹瀚矽麝，1996，杬115中所概述 者。羥基與胺基之胺基甲酸酯前體藥物亦被包含，羥基之 石厌酸酯丽體藥物、磺酸酯類及硫酸酯類亦然。羥基之衍化 成為（醯氧基）甲基與（醯氧基）乙基醚類，其中醯基可為烷基 酯，視情況被包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取 代，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯，亦被涵蓋在内。 122265 -54- 200817373 此矢員型之莉體藥物係描述於j q⑽，1996,双1〇中。更 特殊貝例包括以一種基團置換醇基之氫原子，該基團譬如 (Cl_C6)烷醯氧基甲基、1-((Α-<：6)烷醯氧基）乙基、1-甲基 小((Ci-cd燒酿氧基）乙基、（Ci_C6)烷氧羰基氧基甲基、 MCi -C：6)烧氧羰基胺基甲基、琥拍醯基、（C「C6)烧醯基、 胺基（q -C4)燒醯基、芳基醯基與仏胺醯基或胺醯基胺醯 基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類， Ρ(0)(ΟΗ)2、_ρ(〇)(〇((^ _c0)烧基）2或糖基（由於移除碳水化合物 I j 半縮形式之羥基所形成之基團）。 式I化合物之自由態胺亦可被衍化成醯胺類、磺醯胺類或 膦醯胺類。所有此等部份基團可併入一些基團，包括但不 限於醚、胺及羧酸官能基。例如，前體藥物可經由以一種 基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團譬如R_羰基、R〇_ 羰基、NRR，-幾基，其中尺與汉，各獨立為（Ci_Ci〇)烷基、（q-c?) 裱烷基或芊基，或R-羰基為天然％胺醯基或天然}胺醯基_ 天然胺醯基，_C(OH)C(〇)〇Y，其中Y為Η、（CrQ)烷基或 卞基，-CCOYcOY!，其中γ〇為（Ci七4)烧基，且γ〗為％ _c^烧基、 羧基必)烧基、胺基（Cl必）燒基或單_N_或二·n，n_(c「C6) 烷胺基烷基，或-C(Y2)Y3，其中％為11或甲基，且γ3為單_N_ 或一 -Ν,Ν-Α -Q)烷胺基、嗎福啉基、六氫吡啶小基或四氫吡 洛-1·基。 關於前體藥物衍生物之其他實例，可參閱例如a)#^# #之設彳，由Η· Birndgaard編著，（Elsevier，1985)，與鎊學才法， 第42卷，第309-396頁，由K· Widder等人編著（大學出版社， 122265 -55- 200817373 1985) ;b)秦场設 #*/* 與發邊之教書，由 Krogsgaard-Larsen 與 Η· Bundgaard編著，第5章#邀##之設診輿應房”，Η· Bundgaard，第 113-191 頁（1991); c) H. Bundgaard，已發展之藥物傳 #回廯，8 : 1-38 (1992) ; d) H· Bundgaard等人，醫藥科學期刊, 77 : 285 (1988);及 e) N· Kakeya 等人，C/zem. P/zarm· 5w//·，32 : 692 (1984)，其每一件均明確地併於本文供參考。 替代或另外，本發明之化合物可具有足夠酸性基團、足 夠驗性基團或兩種官能基，且因此會與多種無機或有機驗 類或酸類之任一種反應，以形成鹽。鹽類之實例包括經由 本發明化合物與礦酸或有機酸或無機鹼之反應所製成之 鹽，此種鹽類包括但不限於硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸性硫酸 鹽、亞硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二 氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化 物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸 鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙 二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、 順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯曱酸 鹽、氯基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥 基苯曱酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、 二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、 檸檬酸鹽、乳酸鹽、r-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、 甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、莕-1-磺酸鹽、莕-2-磺酸鹽及苯 乙醇酸鹽。由於本發明之單一化合物可包含超過一個酸性 或鹼性部份基團，故本發明化合物可包含單、二或三-鹽在 122265 -56- 200817373 單一化合物中。 若本發明化合物為鹼，則所要之鹽可藉任何此項技藝中 可取得之適當方法製成，例如藉由以酸性化合物，例如無 機fee，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、填酸等，或以有 機酸，譬如醋酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苯乙醇酸、反丁 烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸，哌喃糖 '基酸，譬如醛糖酸或半乳糖醛酸，α羥酸，譬如擰檬酸 ,,或酒石酸，胺基酸，譬如天門冬胺酸或麩胺酸，芳族酸， 譬如苯甲酸或桂皮酸，磺酸，譬如對-甲苯磺酸或乙烷磺酸 或其類似物，處理該自由態鹼。 若本發明化合物為酸，則所要之鹽可藉任何適當方法製 成，例如藉由以無機或有機鹼處理自由態酸。適當無機鹽 之實例包括以鹼金屬與鹼土金屬譬如鋰、鈉、鉀、鋇及鈣 所形成者。適當有機鹼鹽之實例，包括例如銨、二爷基銨、 2基銨、2-羥乙基銨、雙（2_羥乙基）銨、苯基乙基爷胺、二 ^ $基乙二胺及其類似鹽。酸性部份基團之其他鹽可包括例 如以普魯卡因、奎寧及Ν-甲基葡萄糖胺所形成之鹽，加上 以驗性胺基酸類譬如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯基甘胺 酸、離胺酸及精胺酸所形成之鹽。 在某些具體實施例中，鹽係為”藥學上可接受之鹽"，除 非另有指出，否則其係包括保留特定化合物之相應自由態 酸或驗之生物有效性，且不會在生物學上或在其他方面是 不期望之鹽。 式I化合物亦包括此種化合物之其他鹽，其未必為藥學上 122265 •57- 200817373 可接受之鹽，且其可作為中間物使用，以製備及/或 I化合物及/或分離合物之對掌異構物。 ^發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 舁本文所述者相同，惟以下事實除外，一 少 a ^ ^ 或夕個原子係被 一個具有原子質篁或質量數不同於通常在天 原子質量或質量數之原子所置換。如所指定之任㈣定原 子或元素之所有同位素，禆音份扯1 μ , m f係思欲被涵盖在本發明化合物及 其用途之範圍内。可被併入本發明化合物中之舉例同位辛， 包括虱、石炭、氮、氧、麟、硫、氟、氯及礙之同位辛，链 ^^^^^3H,nC；13C5l4c5l3N5l5Njl5〇5l7〇)i8〇j32p3； 35S, 18F36n ^37^1257 甘 ll ， ’ ’ ，〇，！及！。某些以同位素方式標識之本發明 Τ合物（例如’以3Η與“c所標識者）可使用於化合物及/或 受質組織分佈檢測中。經氣化(意即％與碳·Μ 同位素可以使用，因其易於製備與可谓測性。再者，以較 ，質同位素’譬如氛（意即2H)取代，可提供由於較大代^ 安定性所造成之某些治療利益(例如’增加活體内半生期或 降低劑量需要量），且因此在一些情況中可能較佳。陽電子 發射同位譬如15〇，13N，nC及18f ’可用於陽電子發射 局部X射線檢法_)研究，以檢驗受質受體佔領。以同位 素標識之本發明化合物一般可按照類似下文圖式及/或實 例中所揭示之程序製成，其方式是以同位素標識之試劑取 代未以同位素標識之試劑。 式I化合物之新陳代謝產物 亦落在本發明範圍内者為本文中所述式I化合物之活體 122265 -58- 200817373 内代謝產物。"新陳代謝產物”係為所指定化合物或… 過身體中之新陳代謝作用所產生之具藥理學活性之產物。 此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作 用、水解作用、醯胺化作用、脫醯胺作用、醋化作用、脫 酯化作用、酵素分裂等而造成。因此，本發明係包 化合物之新陳代謝產物，包括藉由_種過程所產生之化^ 物，該過程包括使本發明化合物與哺乳動物接觸，歷經一 段足以產生其代謝產物之時間。 新陳代謝產物係例如以下述方式確認，製備本發明化合 物之放射性標識（例如"c或3h)同位素，將其以非經腸方 式，以可偵測之劑量（例如大於約05毫克/公斤）投予動物， 譬如大白鼠、#鼠、天竺鼠、猴子，或投予人類，允許足 夠時間發生新陳代謝作用（典型上為約3〇秒至3〇小時），並 自尿液、血液或其他生物試樣單離其轉化產物。此等產物 係容易地經單離，因其係經標識（其他係利用能夠結合留存 於此新陳代謝產物中之抗原決定部位之抗體單離）。新陳代 谢產物結構係以習用方式測定，例如藉由MS、Lc/Ms或 分析。一般而言，新陳代謝產物之分析係以如同熟諳此藝 者所習知之習用藥物代謝研究之相同方式完成。轉化產 物，只要其不會另外被發現於活體内，即可用於治療服用 本發明吡唑基化合物之診斷檢測。 式I化合物之合成 本發明化合物可藉由合成途徑合成，其包括類似化學技 藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明 122265 -59- 200817373 後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品 ((Milwaukee’ WI)) ’或容易地使用熟諸此藝者所習知之方法製 備（Ή 猎由般性地描述於Louis F· Fieser與Mary Fieser，才 襪合成之試氟 ν· ^19, Wiley，Ν·Υ· (1967-1999版），或伽 Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ^ ^ , Springer-Verlag, Berlin, 包括補充本中之方法製備）。 式I化合物可被單獨製成，或被製成化合物庫，包含至少 、2種，例如5至1，〇〇〇種化合物，或1〇至1〇〇種化合物。式工化 合物庫可藉由結合”分裂與混合，，途徑或藉由多重平行合 成，使用無論是溶液相或固相化學，藉由熟諳此藝者已知 之程序製備。因此，根據本發明之進一步方面，係提供包 含至少2種式I化合物或其鹽之化合物庫。 為達說明目的，圖式1-4與圖式A-J係顯示用於製備本發 明化合物以及關鍵中間物之一般方法。關於個別反應步驟 之更洋細說明’可參閱下文實例段落。熟諳此藝者將明瞭 ^ 的是，可使用其他合成途徑以合成本發明化合物。雖然特 定起始物質與試劑係被描繪於圖式中，且討論於下文，作 其他起始物質與試劑，可容易地被取代，以提供多種衍生 物及/或反應條件。此外，藉由下文所述方法製成之許多化 合物，可在明白本揭示内容後，使用熟諳此藝者所習知之 習用化學進一步改質。 122265 -60- 200817373
h2n
HS
還原作用
5
/(CRaRb)p
G 囷式1 圖式1係顯示製備式I化合物（10)之方法，其中r1為H，R2 為OH ’且R5為Η。嘧啶（2)之形成可經由酮酯⑴與硫脲，於 鹼譬如ΚΟΗ存在下，在適當溶劑譬如乙醇中反應而達成。 在化合物（2)之酼基於標準還原條件（例如阮尼Ni與丽4 〇Η) 下之還原作用以提供化合物（3)之後，可使瘦基σ密咬（3)在標 準條件（例如POCl3在DIEA/DCE中）下氯化，以提供化合物(4)。 然後，使化合物（4)在標準條件（例如MCPBA在適當溶劑中， 譬如CHCI3)下氧化，獲得嘧啶-氧化物（5)。嘧啶_氧化物以醋 酸酐之處理，獲得重排產生⑹。化合物⑺係以下述方式獲 得，使化合物⑹與經適當取代之六氫吡啶，在標準SNAr反 應條件下反應，以提供化合物⑺。化合物⑺係被水解，以 122265 -61 - 200817373 提供化合物（8)，接著使其去除保護，而產生中間物⑼。六 氫吡啩基環戊[d]嘧啶（9)以適當胺基酸，於偶合試劑譬如 HBTU存在下之醯化作用，接著若必要，則去除保護，而得 式I化合物（10)。
Boc I N
NaH Mel
圖式2 122265 -62- 200817373 圖式2係顯示製備式ϊ化合物（22)、（25)及（27)之方法，其 中R1、R2及R5均為甲基。根據圖式2，（+)_長葉薄荷酉同（⑴以 溴之溴化，係獲得二溴化物（12)。二溴化物（12)以鹼譬如乙 醇納之處理係提供長葉薄荷酸酯（13)。長葉薄荷酸醋=(13)之 臭氧分解，獲得酮酯（14)。酮酯（14)以硫脲，於鹼譬如K〇H 存在下，在乙醇中之處理，接著為巯基在標準條件（例如阮 尼Ni觸媒在氨中）下之還原作用，獲得羥基嘧啶幻。羥基 〇 嘧啶（16)在標準條件（例如POCI3)下之氯化作用，係提供4_ ’氣基嘧啶（17)。4·氯基嘧啶（17)以氧化劑譬WMCPBA或過氧 化氫之氧化作用，係提供N-氧化物（18)。N_氧化物（18)以醋 酸酐之重排，產生中間物（19)。化合物（19)係根據圖式 所述之程序，與所要之六氫吡畊反應，以提供化合物， 其中R5為Η，與（23)，其中R5gMe。使化合物（2〇)與（23)接受 對掌性分離，使用具有對掌性固定相之HPLC，然後，在以 鹼譬如氫氧化鋰處理時經水解，以個別提供化合物（21)與 (J (24)。在去除保護後，化合物（21)與（24)係接著與適當胺基酸 反應，以個別提供化合物（22)與（25)。 或者，可使化合物（24)之7-羥基以烷基化作用試劑，譬如 烷基齒化物，於鹼譬如NaH或K〇H存在下烷基化，以提供 化合物（26)，其中R2為Me。在去除保護後，化合物（26)係接 著與適當胺基酸反應，以提供化合物（27)。 122265 -63 - 200817373
圖式3 圖式3係顯示製備化合物（73)與（74)之替代方法。根據圖 式3，（14)使用氨虹吸管之胺化作用，係獲得（63)。使用例 如甲酸銨，於甲醯胺存在下，在50°C -250°C下，及/或於高 壓下之嘧啶形成，獲得雙環狀單位（64)。（64)使用例如P0C13 或S0C12之活化作用，獲得經活化之嘧啶（65)。此脫離基使 用經適當保護/經取代之六氫吡啶，在〇°C至150°C下之置換， 122265 -64- 200817373 係獲得六氫峨修）。使用例如間_氯基過氧苯甲酸⑽騰，） 或〇應⑧，在魏至50t下之氧化作用，獲得n氧化物降 ㈣化劑（例如醋酸奸）之處理’接著為加熱(贼錢〇。〇, 會造成重排，而得（68)。使用例如u〇HstNa〇H，在旳至5〇 C下之水解作用，獲得醇（69)。使用例如km條件、獅斗 或吡啶-S03複合物，在適當溫度下之氧化作用，獲得酮⑽。 使用例如催化用對掌性繃禮，Μ片 ^ 丁旱〖生觸媒，於虱、CBS觸媒或硼氫化物 Γ 還原劑存在下，於對掌性配位體存在下之不對稱還原作用， 會導致醇（71)或（72)上之無論是（R)或⑸立體化學。或者，可 使用非對掌性還原劑（例如H2、pd/Q，允許環戊烷單位上之 甲基提供表面選擇性及最後為非對映異構選擇性。若此還 原作用獲得較低非對映異構選擇性，則非對映異構物可藉 由（例如）層析、結晶化作用或衍化作用分離。最後， 基團使用例如酸，在下之去除保護，使用經適當 官能基化之胺基酸之醯化作用，及此胺基酸之胺之最後官 能基化作用（例如任何保護基之移除、烷基化作用、還原胺 化作用或醯化作用，以引進新穎取代基），會導致最後化合 物（73)與（74)。 醯化作用^ 路易士酸 H02C〜^"S 〇 各』ρ ，KlBoc (2) Ν Ο Boc
X Γ0' (4) 皂化作用 (1)
圖式4 122265 -65- 200817373 對莩性辅助劑（例如Evans吟。坐咬g同箄、夕2 山诚、隹 、N進至（1)，可藉 由仏準酿化程序達成，以獲得共軛物（2)。 ^,, r, w例如，酸以活化 片（丨J如COC12)或混合酐形成（例如氯化2厶— —一 T基丙醯），於
胺驗存在下，在魏至贿下處理，接著以適當對掌性輔 助劑（X)之處理，獲得化合物（2)。對掌性輔助劑之立體化學 與選擇可決定新產生對掌中^之立體化學及非對映異構選 擇性。（2)以路易士酸（例如TiC14)，在低溫（例如_2〇它至_1〇〇 C)與胺鹼（例如Hunig氏鹼）下之處理，接著使用經適當取代 之亞銨離子先質（3)，在低溫下，則導致化合物⑷。預期溫 度、路易士酸及對掌性輔助劑可全部影響加成物。最後， 在溫和條件（例如LiOH/H^O在-10°C至30°C下）下之皂化作 用’會導致所要之酸（5)。 因此’本發明之另一方面係提供一種製備式I化合物之方 法’其包括： 使具有下式之化合物：
其中及Rio均如本文定義，與具有下式之胺基酸反 應： 122265 •66- 200817373 R6、/R7 (CRcRd)n
G
.(CRaRb)P (叫巾
O OH 其中圮，汉7，俨，妒，尺(：，：^，〇，111，11及{)均如本文定義。 /—Λ 如S式1與2中及在實例中所示，於合成式i化合物中所 使用之胺基酸係為無論是市購可得，或可根據本文中所揭 示之方法製成。例如，在某些具體實施例中，用以製備式j 化合物之胺基酸係包括具有式1A之分苯基甘胺酸胺基酸、 具有式2Α之^苯基甘胺酸胺基酸、具有式3Α之序苯丙胺酸 胺基酸及具有式4A之苯丙胺酸胺基酸。
製備式1A-4A胺基酸之方法係示於圖式A-Ι中。 122265 67- 200817373 Ο
酸形成 u
1.添加二級胺 v 2.酸形成
圖式A 圖式A係說明一種製備式1A之視情況經取代分苯基甘胺 酸胺基酸25與26之方法，其中R8為Η，且R6與R9均如本文 定義，t為0至4，且R7為Η或胺保護基。根據圖式A，酸20 〇 係被轉化成酯21，其中R’為烷基，使用標準條件，譬如以 適當醇（例如MeOH)，於催化量之酸譬如濃H2 S04，或偶合 劑譬如DCC/DMAP存在下處理；或者，經由以適當親電子劑 (例如Mel、EtBr、BnBr)，於鹼譬如NEt3/DMAP存在下，在適 當溫度（例如-20°C至l〇〇°C )下處理。酯之適當選擇係藉由在 合成結束時再形成該酸所需要之條件決定，其中許多適當 實例與條件係列示於π有機合成之保護基' Greene與Wuts， Wiley-Interscience，第三版，第5章中。經甲基之引進以提供化 122265 -68 - 200817373 合物22 ’可經由以適當醛（例如甲醛），於鹼譬如NaOEt存在 下’在適當溫度（例如_2〇°c至室溫）下處理而進行。化合物 22之醇基之活化作用以形成脫離基（例如甲烷磺酸根、甲笨 石頁酸根、_根），可經由以例如氯化曱烷磺醯，於過量鹼存 在下’譬如NEt3、DIPEA或DBU，在適當溫度（例如-20°C至 室溫）下處理而達成。在許多情況中，烯烴24可直接自此程 序單離’在其他情況中，可能需要溫熱（30°C至100X：)或其 他驗（例如在鹵化物之情況中為DBU)以完成脫除，以提供 化合物24。經活化之烯烴24可以所要之一級胺（例如乙胺）， 在適當溶劑中，譬如THF，於適當溫度（例如-20°C至回流） 下處理’以產生胺基酯中間物。在其中化合物24具有富含 電子芳族環或缺乏電子/龐大一級胺之情況中，可能需要加 熱（例如30-240°C，在密封管中）或微波化學。胺基之保護（例 如作成Boc-基團）可使用b〇C2 〇，在標準條件下達成，以提供 化合物23 ’其中pg為保護基。可使用替代保護基，且許多 適當實例係列示於”有機合成之保護基"，Greene與Wuts，
Wlley4nterscience，第三版，第7章中。酯23之皂化作用以形成 經保護之胺基酸25可使用適於該酯之條件（例如Li0H水溶 液對於甲基酯類，氫化作用對於芊基酯類，酸對於第三_ 丁基酯類）達成。 或者’經活化之烯烴24可以二級胺（例如二乙胺），在適 當溶劑中，譬如THF，於適當溫度（例如_2(rc至回流）下處 理’以產生胺基酯中間物（未示出）。在其中化合物24具有 备含電子芳族環或缺乏電子/龐大二級胺之情況中，可能需 122265 -69- 200817373 要加熱（例如30-240°C，在密封管中）或微波化學。酯之皂化 作用以形成胺基酸26可使用適於該酯之條件（例如Li〇H水 溶液對於甲基酯類，氫化作用對於芊基酯類，酸對於第三_ 丁基酯類等）達成。 在圖式A之一種替代方式中，在化合物23與25中之Pg可 被R7取代。
26A 1. 添加二級胺 2. 酸形成
24 ~~' ^ (R9)t 圖式A1 圖式A1係顯示圖式i之替代方式，其中係使經活化之烯 烴24反應，以形成胺基酸26A。
1. r6r7nh 2. 去除保護 去除保護
囷式B 圖式B係顯示一種製備式1A之視情況經取代尽苯基甘胺 酸胺基酸30與31之方法，其中R8為OH，且R6與r9均如本文 122265 -70- 200817373
' 為至4 ’且R7係如本文定義或為胺保護基。不飽和 ^24(根據圖式八製成），其中t為0-4，且R，為烷基，使用標 準氧化劑’譬如MCPBA，在適當溫度（室溫至回流）下之氧 化作用’係提供環氧化物中間物28。中間物28可以適當胺， 典型上在向溫（例如50-300°C )與高壓（例如在密封管或彈形 '、°σ中）下處理’獲得胺基醇29或30。若使用二級胺（譬如 在製備化合物30中），則可使用酯之去除保護，利用列示於 有機 a 成之保護基 ’’，Greene 與 Wuts，Wiley-Interscience，第三版， 第5章中之條件（例如LiOH對於甲酯，氫化作用對於苄基酯 等）。當使用一級胺（譬如在製備化合物29中）時，胺之保護 (例如使用Boc酐，作成Boc_基團），接著為酯之去除保護（使 用上文條件）’係提供經基化之胺基酸31。
1.鹼 2. Br八C〇2tBu
去除保護
Curtius (R9)t
RerNHP9-(j"c〇2H 1去除保護 36 v
NHPg C02R."
圖式C 圖式C係顯示一種製備式1A之視情況經取代分苯基甘胺 酸胺基酸36之方法’其中R8為甲基，R6為η，R7為胺保護 基，t為0至4，且R9係如本文定義。酯32，其中R，，，為烷基， 可以鹼（例如NaOtBu)，在適當溫度（例如〇〇c至回流）下處 122265 -71 - 200817373 理，以形成陰離子，接著為親電子劑（例如2-溴基醋酸第三 -丁酯）在適當溫度（例如-78°C至室溫）下之添加，獲得同系
化之酯33。化合物33之第三-丁酯，使用適當酸，譬如TFA 或HC1，在適當溫度（例如〇°C至回流）下之皂化作用，係提 供化合物34。化合物34使用例如DPPA，於弱驗存在下，鐾 如NEts，在適當溫度（例如〇°C至回流）下之重排，接 著為反應性中間物以醇（例如t_Bu0H)，視情況於路易士酸 (例如SnCl2)存在下，在較高溫度（例如4〇-2〇〇〇c )下之處理， 係提供化合物35，其中Pg為胺保護基。用以製備化合物35 之醇之選擇係決定胺保護基（例如t-BuOH提供Boc-胺）。化合 物35之S曰基，使用標準條件之去除保護（例如使用Li〇H，當 保護基為甲S旨時’氫化作用對於苄基酯等），獲得酸化合物 36 ° 在圖式c之一種替代方式中，r8可為甲基、^或卩。 在圖式c之另一種替代方式中，在化合物％與％中之 可被R7取代。
40 39
圏式D 122265 -72. 200817373 内醢胺之開環作用，獲得經 物40 〇 圖式D係顯示一種製備式2A之視情況經取代7-苯基甘胺 酸胺基酸40之方法，其中RC，Rd及R9均如本文定義，1為〇至 4，R6為Η，且R7為胺保護基，譬如B〇c。根據圖式A製成之 起始不飽和酯24可以經取代之硝基甲烷衍生物（例如硝基 乙烧）’於鹼譬如DBU存在下，在適當溫度（例如〇。〇至室溫） 下處理，獲得同系化之加成物37。化合物37之硝基可使用 才示準條件（例如氫化作用、Zn/酸等），在適當溫度（例如室 (、 溫至回流）下被還原，且所形成之中間物可被環化，獲得内 醯胺中間物38。胺例如以Boc_基團之保護以提供化合物％， 可使用BORO，在標準條件下達成。可使用替代保護基，且 許多適當實例係列示於”有機合成之保護基，，，Greene與w他， WUey-mtersdence，第三版，第7章中。化合物％以含水鹼譬如 LiOH或KOH，在適#溫度（例如〇至1〇〇。〇下處理，係達成 獲得經適當取代之經保護胺基酸化合 在化合物39與40中之B〇c可 (: 在圖式D之一種替代方式中， 被R7置換。 122265 -73- 200817373
圖式m 圖式D1係顯示形成7胺基酸40d與40e之單一對掌異構物 之代表性方法，其中Re，Rd及R9均如本文定義，t為0至4， R6為Η，且R7為胺保護基，譬如Boc。在一種可能方法中， 係使外消旋胺基酸接受對掌性層析分離，使用對掌固定相。 或者，可製成非對映異構混合物，其可藉習用層析技術分 離。例如，化合物40之活化作用（例如C0C12、驗），及對掌 性輔助劑（例如Evans氏崎吐咬酮），於驗性胺（例如Hunig氏 鹼）存在下，在-20°C至50°C下之引進，係獲得化合物40b與 40c之非對映異構混合物。此混合物可使用標準條件（例如 管柱層析、HPLC、SFC等）分離，獲得個別非對映異構物。 此等可藉由對掌性輔助劑之分裂（在Evans氏輔助劑之情況 中，利用（例如）LiOH/HOOH，在-15°C至室溫下），而被轉化 成所要之酸類，獲得化合物40d與40e。溫度可能必須被保 持很低，以防止剛分離對掌中心之外消旋作用。 122265 -74- 200817373
/
圖式E
圖式E係顯不一種製造式2A之視情況經取代r-苯基甘胺 酸胺基酸44之方法，其中R8為甲基，R6為Η，R7為胺保護 基’ t為0至4，且R9係如本文定義。醋32，其中R，，，為烷基， 且t為0-4 ’可以適當鹼，譬如K〇tBu，在適當溫度（例如〇〇c 至回流）下處理，以形成陰離子，接著為丙烯酸酯單位（例 如丙稀酸第三·丁酯）於溫度範圍從-78°C至室溫下之添加， 獲得同系化之I旨41。化合物41之第三-丁酯之皂化作用，其 方式是以適當酸，譬如TFA或HC1，在適當溫度（例如（TC至 回机）下處理，提供化合物42。化合物42使用例如DPPA， 於弱鹼譬如NEb存在下，在適當溫度（例如〇。〇至回流）下之 CUItlUS重排，接著為反應性中間物以適當醇（例如tBuOH)， 視N況於路易士酸（例如SnC12)存在下，在高溫（例如仙 C )下之處理，提供化合物43。醇之選擇係決定化合物 之胺保護基（例如tBuOH提供Boo胺）。化合物43之酯在標準 條件（例如LiOH對甲酯，氫化作用對芊基酯等）下之去除保 122265 -75- 200817373 護，獲得酸44。 在圖式E之一種替代方式中，在化合物43與44中之Pg可 被R7取代。 45
.CHO NCv^COzfT -► 鹼 (R9)t4 (R9)t4 d6 1.取代 ί 2.取代 RT 3.皂化作用 (R9)r
、C02H 、co2r". 16 還原作用 .nh2 、co2ft 1. 取代 2. 保護 3. 皂化作用 (R9)t
R6 NPg C02H
1. 保護 2. 皂化作用 (R9)t
NHPg co2h 50
圖式F 圖式F係顯示一種製備式3A之視情況經取代/3-苯丙胺酸 胺基酸48、49及50之方法，其中R6為Η，R7為胺保護基，t 為0至4，且R9係如本文定義。經適當取代之醛45可以式 CN-CH2C02R’n之氰基醋酸酯，其中R’n為烷基（例如2-氰基醋 酸乙酯），於適當鹼存在下，譬如六氫吡啶，在適當溫度（例 如室溫至回流）下處理，獲得不飽和酯46。化合物46之烯烴 與腈基團之還原以提供化合物47可以多種方式達成。例如， 烯烴可以任何已知會達成1，4-還原作用之作用劑還原，譬如 NaBH4。腈可使用作用劑，譬如LiAlH4或NaBH4，於路易士酸 譬如BF3 · OEt2或TFA存在下還原。可使用多種替代還原劑， 譬如在’’有機化學上之還原"，Hudlicky，ACS專題論文，第2版， 122265 -76- 200817373 第18早中所列不者。若需要，則一級胺47可在此階段下， 使用標準條件（例如還原胺化作用，使用適當醛、路易士酸 及遷原劑）被單燒基化或雙烷基化，以在化合物48與49之途 中提供中間物（未示出）。為製備一級與二級胺類，保護可 使用任何數目之保護基（例如，，有機合成之保護基，，，Greene 與Wilts，Wiley-lmerscience，第三版，第7章）達成，例如使用Boc 酐，在〇c至室溫下，作成Boc_基團。酯基之分裂以形成胺 基酸48、49或50可使用含水鹼，譬如u〇H或K〇H，或列示 於W文所提及之”保護基，，教科書中之任何替代試劑達成 (例如氫化作用對苄基酯）。 在圖式F之一種替代方式中，在化合物49或50中之Pg可 被R7取代。
圖式G係顯示一種製備式4A之視情況經取代苯丙胺酸 胺基酸54之方法， 且R9係如本文定義 ’其中R6為Η，R7為胺保護基，t為0至4， I。經適當取代之酸51可使用例如LiAlH4， 於μ度範圍從室溫至回流下，被還原成苄醇％。化合物52 之知基可使用例如PBq、MsC1/NEt3等，被活化成脫離基（例 122265 -77- 200817373 如鹵根、甲烧石黃酸根等）。此脫離基使用經保護甘胺酸衍生 物’言如2-(一本亞甲基胺基）醋酸乙醋，於強驗譬如LDA、 nBuLi存在下之置換，係提供胺基酯中間物53，其中Ri為烷 基，且Pg為保護基。適當保護基係列示於”有機合成之保護 基n，Greene與Wuts，Wiley-Interscience)中。胺保護基可例如在此 階段下改變，以引進Boo基團。酯53之後續去除保護（例如 使用3N HCh LiOH，氫化作用對芊基酯等），在適當溫度（例 如〇°C至回流）下，係提供所要之N-保護胺基酸54。 在圖式G之一種替代方式中，於化合物兄之去除保護後， 在化合物54中之Pg可被R7取代。
圖式Η 種製備式2Α之視情況經取代苯基甘胺 ，其中R6與R8和彼等所連接之原子一起
於適當溫度（例如室溫至回流）下處理， 以產生化 圖式Η係顯示一種製備式2A之 酸胺基酸56之方法，其中R6與R8 形成螺環取 定義。根名 衍生物（例 子篩）下， 122265 -78- 200817373 合物55。苄基使用標準條件（例如經由氫化作用、甲酸1-氯 乙酯等）之分裂，接著為胺保護基譬如Boc-基團之添加，及 酯在標準條件（例如LiOH對曱酯，酸對第三-丁酯等，在0°C 至回流下）下之分裂，係提供N-保護之胺基酸56。 在圖式Η之一種替代方式中，在化合物56中之Pg可被R7
取代(R9)rfr 57 "C〇2H 酯化作用 (R9)t4 ,co2r· 58 (R9)tir
1.胺保護 .酯分裂 61 [3+2] 環加成
co2h
圖式I 圖式I係顯示一種製備式3A之視情況經取代/3-苯丙胺酸 胺基酸61與62之方法，其中R6與Rb和彼等所連接之原子一 起形成雜環，且R7與R9均如本文定義，且t為〇至4。酸57 係被轉化成酯58，使用標準條件，譬如以適當醇（例如 MeOH)，於無論是催化用酸（例如濃H2 S04或TMSC1)或偶合劑 (例如DCC/DMAP)存在下處理；或者，經由以適當親電子劑 (例如Mel、EtBr、BnBr)，於適當鹼譬如NEt3 /DMAP存在下， 122265 -79- 200817373 在適當溫度（例如-20°C至l〇〇°C )下處理。酯之適當選擇係藉 由在合成結束時再形成酸所需要之條件決定，譬如在”有機 合成之保護基' Greene與Wuts，Wiley-Interscience，第三版，第5 章中所述者。化合物58之環化以提供化合物59可使用例如 N-(甲氧基甲基）(苯基）-N-((三曱基矽烷基）曱基）甲胺，於TFA 存在下達成。試劑之此種特定組合係產生苄胺，其可在標 準條件下，譬如氫化作用，於_20°C至50°C或譬如列示於π 有機合成之保護基π，Greene與Wuts，Wiley-Interscience，第三版， 第7章中之任何其他標準條件下，被分裂以提供化合物60。 化合物60之自由態胺以替代保護基（例如Boc)，使用列示於 前文所提及之教科書中之試劑，譬如Boo酐之保護，接著為 酯之分裂，使用適於該酯之標準條件（例如含水LiOH對甲基 酯類，氫化作用對苄基酯類，酸對第三-丁基酯類），係提 供酸化合物61。或者，自由態胺可進一步經官能基化（例如 使用烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用條件），接著為 酯分裂，以產生三級胺基酸化合物62。
圊式J b-胺基酸之任一種對掌異構物可使用譬如圖式J中所示 122265 -80- 200817373 之耘序製成。與具有適當立體化學之適當對掌性辅助劑 (例如Evans氏輔助劑或沙坦（如如叫）偶合以在胺基酸之卜位 置j產生所要化學之醋酸2_苯酯，可以亞胺或亞鏔離子虹 及笞（例如田％藉由路易士酸（例如τι%)與經適當取代之 烷氧基甲胺或N_(烷氧基甲基）醯胺/胺基甲酸酯之存在，在 C至50 C下製成）處理。不對稱添加可能需要路易士酸 (例如T1CI4)、私驗（例如Hunig氏驗）及較低溫度（例如⑻。◦ 至〇c)之存在，以產生最良好程度之立體化學引致。若de 係低於所需要，則個別非對映異構物可在此階段下藉由（例 如）層析或結晶化作用分離。對掌性辅助劑之分裂，使用分 裂經選擇輔助劑所已知之方法（例如Li〇H/H2〇2，在_5〇它至％ C下，對Evans氏辅助劑），然後導致所要之砵保護卜胺基酸， 具有所要之立體化學在b-位置上。此外，若R6亦為保護基（例 如2，冬二甲氧基苄基），則其可於Boo基團存在下被移除（例 如氫化作用或DDQ等），獲得Boc_胺基酸，其在移除B〇c-基團 時係提供一級胺，其可藉由烷基化作用、醯化作用或還原 胺化作用進一步被官能基化（無論是在與嘧啶_六氫吡畊單 位偶合之前或之後）。 在製備式I化合物時，中間物之遠距官能基（例如一級或 一級胺類等）之保護可能是必須的。此種保護之需求係依該 遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保 護基（NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三·丁氧幾基 (BOC)、芊氧羰基（CBz)&9-苐基亞甲基氧基羰基(Fm〇c)。此 種保δ蒦之需求係谷易地由熟諳此藝者決定。關於保護基及 122265 •81· 200817373 其用途之一般描述，可參閱T. W. Greene，有機合成之保護基
John Wiley & Sons，New York，1991。 分離方法 於製備式I化合物之任何合成方法中，可有利地使反廉產 物自彼此及/或自起始物質分離。各步驟或一系列步驟之所 要產物係藉由此項技藝中常用之技術分離及/或純化至所 要之均一性程度。典型上，此種分離係涉及多相萃取、
/谷劑或溶劑混合物之結晶化作用、蒸餾、昇華作用或層析。 層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相與正相；尺 寸排阻，離子交換；高、中及低壓液相層析方法與裝置； 小規模分析；模擬移動床（SMB)及預備之薄或厚層層析，以 及小規模薄層與急驟式層析之技術。 另一種類之分離方法係涉及以試劑處理反應混合物，該 试劑係經選擇以結合至所要之產物、未反應之起始物質、 ^應副產物或其類似物，或者使得其在其他情況下成為可 分離。此種試劑包括吸附劑或吸收劑，譬如活性碳、分子 碎主離子又換介質或其類似物。或者，該試劑在驗性物質 之情況中可為_，在酸性物f之情 劑，譬如抗體、結合蛋白質，選擇性養合劑，譬如：: 類’液體/液體離子萃取試劑（LIX)或其類似物。 適當分離方法之選擇係依所涉及物質之性質而定。例 如，在蒸館與昇華中為彿點與分子量，在層析中為極性官 能：之存在或不存在’在多相萃取中為物質在酸性與鹼性 媒貝中之女定性等。熟諳此藝者將應用最可能達成所要分 122265 -82- 200817373 離之技術。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉熟諳 此藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分離 成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構物 混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活 性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯 化醯）反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉 化（例如水解）成其相應之純對掌異構物，而被分離。一些 本發明化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基 類），且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對 掌性HPLC管柱分離。 單一立體異構物，例如對掌異構物，實質上不含其立體 異構物，可經由外消旋混合物之解析，使用一種方法獲得， 譬如非對映異構物使用光學活性解析劑形成（Eliel，E·與 Wilen，S. π有機化合物之立體化學n，John Wiley & Sons公司，New , York，1994 ; Lochmuller，C· H·，J· C/zramatogr·，(1975) 113(3): 283_302) 〇 (·· 本發明對掌性化合物之外消旋混合物可藉任何適當方法分 離與單離，包括：（1)以對掌性化合物形成離子性非對映異 構鹽，及藉分級結晶或其他方法分離，⑺以對掌性衍化試 劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構物，及轉化成 純立體異構物，及（3)直接在對掌性條件下分離實質上純或 富含之立體異構物。參閱：π藥物立體化學，分析方法及藥 理學，，，:[rving W. Wainer 編著，Marcel Dekker 公司，New York (1993)。 在方法（1)下，非對映異構鹽可經由對掌異構上純對掌性 122265 -83 - 200817373 =，譬：番木鰲鹼、奎寧、麻黃鹼、馬錢子鹼、％曱基_尽 苯基乙胺（女非他命）等，與帶有酸性官能基（譬如級酸與石黃 s夂)之不對稱化合物反應而形成。非對映異構鹽可被引致， 以藉分級結晶或離子性層析分離。關於胺基化合物之光學 異構物之分離，添加對掌性緩酸或石黃酸，譬如掉腦石黃酸、 酒石酉夂I乙@子酸或乳酸，可造成非對映異構鹽形成。 或者，藉由方法(2)，係使欲被解析之受質與對掌性化合 物之一種對掌異構物反應，以形成非對映異構對（E·與Wilen， S· ”有機化合物之立體化學”，J〇hn斯一 & 8〇瓜公司，1994，第 322頁）。非對映異構化合物可經由使不對稱化合物與對掌 異構上純對掌性衍化試劑（譬如菫基衍生物）反應而形成， 接著分離非對映異構物，及水解而產生純或富含之對掌異 構物。測定光學純度之方法係涉及製造外消旋混合物之對 莩性酯類，譬如堇基酯，例如㈠氯甲酸菫酯，於鹼存在下， 或Mosher酯，醋酸甲氧基_α_(三氟甲基）苯酯（以吡ΙΠ. / υ α飢（1982) 47 : 4165)，及分析NMR光譜，關於兩種非向性 異構對掌異構物或非對映異構物之存在。非向性異構化合 物之安定非對映異構物可藉由正相-與逆相層析分離與單 離’按照分離非向性異構莕基-異P奎琳類之方法（WQ 96/15111)。藉由方法（3)，兩種對掌異構物之外消旋混合物可 藉層析，使用對掌固定相分離（”對掌性液相層析法”（1989) W· J· Lough 編著，Chapman 與 Hall，New York ; Okamoto, 乂 0/ C/zrom油^，（1990) 513 : 375-378)。富含或純化之對掌異構物可 藉由用以區別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子之方法 122265 -84- 200817373 區別，譬如旋光與圓二色性。 以式I化合物治療之方法 /發明，合物可作為預防劑或治療劑使用，以治療藉由 凋制或調節AKT蛋白質激酶、路胺 “ 妝酼激酶、其他絲胺酸/蘇 胺酸激酶及/或雙重專一性激酶 ^ ^ ^ T秌"之疾病或病症。可根 據本兔明方法治療之AKT蛋白質激酶所媒介之症狀，包括 但不限於炎性、過高增生心血管、神經變性、婦科及皮 膚疾病與病症。
於-項具體實施例中，該醫藥組合物係用於治療過高增 生病症，在其他種類之過高增生病症中，特別包括下㈣ 類之癌症：（1)心臟：肉瘤（血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉 瘤、脂肉瘤）、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎 生成，（2)肺臟：枝氣管原癌（鱗狀細胞' 未鑒別小細胞、未 鑒別大細胞、腺癌）' 肺胞（細枝氣管）癌、枝氣管腺瘤、肉 瘤、淋巴瘤、軟骨瘤缺陷瘤、間皮瘤、非小細胞肺臟、小 細胞肺臟；（3)胃腸：食道（鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、 淋巴瘤）、胃（癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰臟（管腺癌、 胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤）、小 腸（腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、 血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤）、大腸（腺癌、管 狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤）；（4)尿生殖道··腎 臟（腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病）、 膀胱與尿道（鱗狀細胞癌、轉移細胞癌 '腺癌）、前列腺（腺 癌、肉瘤）、睪丸（精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、 122265 -85- 200817373 絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤 狀腫瘤、脂肪瘤）；（5)肝臟··肝細胞瘤（肝細胞癌）、膽管癌、 肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；（6)骨頭： 成骨質肉瘤（骨肉瘤）、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、 軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤（網細胞肉瘤）、多發 性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤（軟骨性 外生骨贅）、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣 骨瘤及巨細胞腫瘤；⑺神經系統：頭顱（骨瘤、血管瘤、肉 芽瘤、黃瘤、變形性骨炎）、腦膜（腦膜瘤、腦膜肉瘤、神 經膠瘤病）、腦部（星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質 瘤、室管膜瘤、腦胚瘤[松果腺瘤]、多形神經膠質母細胞 瘤、募樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性 腫瘤）、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤⑻ 婦科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘤前子宮 頌發育異常）、卵巢（卵巢癌瘤[漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、 未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫 瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成）、女陰（鱗狀細胞癌、上 皮内癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤）、陰道（透明細胞癌、 鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤（胚胎橫紋肌肉瘤）、輸卵管（癌 瘤），（9)血液學：血液（髓樣白血病[急性與慢性]、急性淋 巴胚細胞白血病、慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多 發性骨髓瘤、脊髓發育不良徵候簇）、霍奇金（Hodgkin)氏疾 病、非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];(1〇)皮膚： 已進展之黑色素瘤、惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細 122265 -86 - 200817373 胞癌、Karposi氏肉瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、 皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；（11)腎上腺··神經胚細胞瘤；（12) 乳房··轉移性乳房；乳腺癌；（13)結腸；（14) 口腔；（15)有毛 細胞白血病；（16)頭部與頸部；（17)及其他，包括反拗轉移 性疾病，卡波西氏肉瘤；Bannayan-z〇nana徵候簇；及cowden 疾病或 Lhermitte-Duclos 疾病。 本發明之化合物與方法亦可用以治療疾病與症狀，譬如 風濕性關節炎、骨關節炎、Chron氏疾病、血管纖維瘤、眼 部疾病（例如視網膜血管形成、糖尿病患者之視網膜病、與 老化有關聯之斑點變性、斑點變性等）、多發性硬化、肥胖、 阿耳滋海默氏病、再狹窄、自身免疫疾病、過敏反應、氣 °而、子宮内膜組織異位形成、動脈粥瘤硬化、靜脈移植物 狹窄、周圍聯接補綴移植物狹窄、前列腺增生、慢性阻塞 肺病、牛皮癖、由於組織修復所致神經傷害之抑制、傷疤 組織形成（及可幫助傷口癒合）、多發性硬化、炎性腸疾病， 感染’特別是細菌、病毒、反轉錄酶病毒或寄生感染（藉由 增加細胞料）、肺病、贅瘤、巴金生氏病、移植排斥㈠乍 為免疫抑制劑）、敗血性休克等。
因此，本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療 藉由AKT蛋白質激酶所媒介疾病或醫療症狀之方法，^包 括以有效治療或預防該病症之量，對該哺乳動物投予 多種式1&合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。S "有效量"措辭係意謂當化合物被投予需要治療之哺乳動 物時’足以（i)治療或預防藉由—或多種術蛋白質、激略 122265 -87- 200817373 酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激 酶之活性所媒介之特定疾病、症狀或病症，（ii)減弱、改善 或/肖除该特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或（iii) 預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種 病徵展開之量。在癌症之情況中，有效量之藥物可降低癌 細胞之數目；降低腫瘤大小；抑制（意即減緩達某種程度， 且較佳為阻止）癌細胞浸潤至末梢器官中；抑制（意即減缓 達某種程度，且較佳為阻止）腫瘤轉移；抑制腫瘤生長達某 種釭度，及/或舒解伴隨著癌症之一或多種病徵達某種程 度。就藥物可預防生長及/或殺死現存癌細胞之程度而論， 其可為細胞抑制及/或細胞毒性。對癌症療法而言，功效可 例如藉由評估達到疾病進展之時間（TTP)及/或測定回應速 率（RR)度量。 ~ 相應於此種量之式1化合物量，係依一些因素而改變，孽 如特定化合物、疾録態及其嚴純m療之哺乳動 物之身分（例如體重），作雖妒如士叮以/ 里）仁雖然如此可例行性地由熟諳此藝 者測定。 泪聚你欲予意謂在哺乳 壯能h 1中至少減輕疾病 狀悲，其係至少部份i V, ^ ^ AT. #由一&多種術蛋白質激酶、酪胺 酸激陶：、其他絲胺酸/鞋脸& 妝文/穌胺酸激酶及/或雙重專— 活性所影響。"治m療㈣"㈣係指 激酶之 防或預防措施，其中目的係 。療处理與預 生理學改變或病症。對本發明之目的而言 ^望之 臨床結果包括但不限於病 利或所要之 病被之餘、疾絲度之縮小、疾 122265 -88- 200817373 病之被安定化（意即不會亞 t 罐a # 〜）狀悲、疾病進展之延遲或減 緩疾病狀悲之改盖式总、、士 ， ^ 9 / ，及緩解（無論是部份或全部）， 無确疋可測得或不可測得。π、、λ 掉、ο、Λ尨 /口療作業亦可意謂當與若未 ==期存活期比較時，延長存活期。需要治療者 匕 —β絲或病症者，以及被發現有罹患此疾病 症狀之傾向但尚未被診斷Α 聊為具有該疾病者；調制及/或抑制 該疾病狀態。術語”進行w、麻丨，tf ^ , 口療 ^療或治療作業，，係包 ί 括防止’ t即預防，與舒減治療兩者。 於本文中使用之"哺乳動物"一詞係指>1灰動4勿，盆且有 或係處於發展本文中所述疾病之危險下，1包括但不限於 天竺鼠、狗、雜、女占句 & 大白鼠、老咏、大頰鼠及靈長類動物， 包括人類。 本發明亦提供U化合物，供使用於治療akt蛋白質激酶 所媒介之症狀上。 本發明之另一方面為式1化合物於藥劑製備上之用途，該 樂劑係用於療法1如治療或預防ΑΚΤ蛋白f激酶所媒介 之症狀。 組合療法 本發明化合物可併用一或多種譬如下文所述之其他藥 物。第二種藥物之劑量可適當地以臨床上所採用之劑量為 基礎經選擇。本發明化合物與第二種藥物之比例可適當地 根據投藥對象、投藥途徑、標的疾病、臨床症狀、組合及 其他因素而決定。例如，在投藥對象為人類之情況中，第 二種藥物可以每重量份數0.01至1〇〇重量份數之本發明化合 122265 -89- 200817373 物量使用。 醫藥組合配方或服藥使用法之第二種化合物較佳係對本 發明化合物具有互補活性，以致其不會不利地影響彼此。 此種藥物係適當地以對於所意欲目的有效之量存在於組合 中。因此，本發明之另一方面係提供組合物，其包含本發 明化合物且併用第二種藥物，譬如本文中所述者。 本發明化合物及其他醫藥活性劑可一起以單一醫藥組合 物或個別地投藥，而當個別投予時，其可同時或以任何順 序相繼地發生。此種相繼投藥可於時間上接近或於時間上 退離。本發明化合物與第二種藥劑之量，及投藥之相對時 機係經選擇，以達成所要之合併治療效果。 組合療法可提供”增效作用，，且証實”增效性"，意即當活 性成份-起使㈣所達成之作關A於個別使用此等二合 物所造成作用之總和。增效作用可在活性成份係為：⑴共 同调配且同時在合併之單位劑量配方巾投藥㈣輸；⑺藉 由=替或平行地以個別配方傳輸；或（3)藉由某種其他服用曰 去時達成。當以交替療法傳料，增效作用可在化 繼地投藥或傳輸時達成，例如藉由在個別注射器中之不门 >主射。-般而t ’在交替療法期間，各活性成份 量係相繼地，意即連續性地投藥，然而在組合療法中： 種或多種活性成份之有效劑量係一起投藥。’、 λ "化學治療劑，，為可用於治療癌症 化合物。化學治療劑包括被使用於"標的;;用=為何之 療法中之化合物。 Τ的療法肖習用化學 122265 -90- 200817373 化學治療劑之實例包括婀羅提尼伯（Erlotinib)(TARCEVA⑧， Genentech/OSI Pharm·)、博替左米（BortezomibXVELCADE®， Millennium Pharm.)、弗爾威斯傳（FulvestrantXFASLODEX®， AstraZeneca)、蘇坦特（Sutent)(SU11248，Pfizer)、列特羅 °坐（Letrozole) (FEMARA®，Novartis)、愛馬汀尼伯（Imatinib)甲烧績酸鹽 (GLEEVEC®，Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、草酸鉑 (Eloxatin®，Sanofi)、5-FU (5-|t尿σ密淀）、甲醯四氫葉酸、雷帕 黴素（喜洛利莫斯（Sirolimus) RAPAMUNE®，Wyeth)、拉巴提尼 伯（Lapatinib)(太可伯（TYKERB)⑧，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、 洛那法尼伯（Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼伯（Somfenib) (BAY43-9006，Bayer Labs)、伊利諾提肯（Irinotecan)(CAMPTOSAR⑧， Pfizer)與吉非汀尼伯（Gefitinib)(IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478、 AG1571 (SU 5271 ; Sugen)，烷基化劑，譬如嘧替哌（thiotepa)與 CYTOXAN®環磷醯胺；烷基磺酸鹽，譬如白血福恩（busulfan)、 因普洛硫烧（improsulfan)及喊醯硫烧；氮丙咬類，譬如苯并多 巴、卡巴酉昆（carboquone)、美圖瑞多巴（meturedopa)及脲多巴 (uredopa); —氮參圜與甲基三聚氰胺類，包括阿催塔胺 (altretamine)、三乙稀三聚氰胺、三乙稀填醯胺、三乙烯硫基 磷醯胺及三曱基三聚氰胺；聚乙醯類（尤其是布拉塔辛 (bullatacin)與布拉塔辛酮（bullatacinone));喜樹驗（包括合成類似 物拓波提肯（topotecan));布里歐制菌素；可里制菌素；CC-1065 (包括其阿多傑利辛（adozelesin)、卡皆列辛（carzelesin)及必皆列 辛（bizdesin)合成類似物）；隱藻素（特別是隱藻素1與隱藻素 8);多拉制菌素；都卡黴素（duocarmycin)(包括合成類似物， 122265 -91 - 200817373 KW-2189與CB1-TM1);約魯色洛賓（eleutherobin); ；?凡拉提制菌素 (pancratistatin)；沙可迪克叮（sarcodictyin);史豐吉制菌素 (spongistatin);氮芥末類，譬如苯丁酸氮芥（chl〇rambucil)、蕃氮 芥、氯基鱗醯胺、雌氮芥（estramustine)、依發斯酿胺 (ifosfamide)、氮芥、氮芥氧化物鹽酸鹽、苯丙胺酸氮芬、諾 維必清（novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥、潑尼氮芥 (prednimustine)、氣乙環磷醯胺、尿嘧啶芬；亞硝基脲類，譬 如亞石肖基脉氮芥、p比葡亞石肖脲、弗提氮芥（f〇temustine)、環己 亞石肖赚、尼氮芬（nimustine)及蘭尼氮芥（ranimnustine);抗生素， 譬如烯二快抗生素（例如約血黴素（calicheamicin)，尤其是|弓 血黴素 7 II 與 #5 血黴素 ωΐΐ (Angew Chem. Inti. Ed· Engl. (1994) 33 : 183-186);代内黴素（dynemicin)，包括代内黴素A ;雙膦酸 鹽’譬如可若宗酸鹽（clodronate);伊斯伯拉黴素（esperamicin); 以及新制癌菌素發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色 團）、阿可拉辛黴素（aclacinomysin)、放線菌素、歐昨黴素 D (authramycin)、氮絲胺酸、博來黴素、卡提諾黴素 (cactinomycin)、卡拉必素（carabidn)、洋紅黴素、嗜癌素、色 黴素、達克、;丁黴素、道諾紅菌素、迭托紅菌素（detorubicin)、 6-重氮基-5-酮基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多克索紅菌 素）、嗎福啉基-多克索紅菌素、氰基嗎福啉基-多克索紅菌 素、2-二氳外b ϋ各并-多克索紅菌素及脫氧多克索紅菌素）、表 紅菌素、約索紅菌素（esorubicin)、依達紅菌素、馬些諾黴素 (marcellomycin)，絲裂黴素，譬如絲裂黴素C，黴菌酚酸、諾 加拉黴素、橄欖黴素、佩普羅黴素（peplomycin)、曱基絲裂黴 122265 -92- 200817373 素、嗓呤黴素、奎拉黴素（quelamycin)、洛多紅菌素 (rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈黴亞硝基素、殺結核菌素、由芊 尼梅斯（ubenimex)、吉諾制菌素、唾紅菌素（zorubicin);抗新陳 代謝劑，譬如胺甲喋呤與5-氟尿嘧啶（5-FU);葉酸類似物， 譬如丹諾σ票呤（denopterin)、胺甲蝶呤、嗓醢°業σ令、胺三曱嗓 吟（trimetrexate);嗓°令類似物，譬如弗達拉賓（fludarabine)、6-Μ基嗓呤、遠米普林(thiamiprine)、硫基鳥嗓吟；嘴咬類似物， 譬如安西塔賓（ancitabine)、氮西替定（azacitidine)、6-氮脈嘴咬 核嘗、卡莫吱（carmofUr)、阿糖胞嘗、二去氧脲嘴σ定核嘗、 多西弗利叮（doxifluridine)、恩諾西塔賓（enocitabine)、5-敗脫氧 尿楚；雄激素，譬如二甲睪酮、卓莫史坦酮（dromostanolone) 丙酸鹽、表提歐史坦醇（epitiostanol)、美提歐史坦（mepitiostane)、 睪丸内脂；抗-腎上體，譬如胺基導眠能（aminoglutethimide)、 米托坦（mitotane)、三洛斯坦（trilostane);葉酸補充物，譬如弗 若林（frolinic)酸；醋葡内酯（aceglatone);搭填醯胺糖嘗；胺基 乙醯丙酸；恩尼魯拉西（eniluracil);阿姆薩素（amsacrine);貝斯 他布西（bestrabucil);雙安催（bisantrene);約達催薩（edatraxate); 迪發弗胺（defofamine);秋水仙胺；迪阿濟酿（diaziquone);也佛 尼辛（elfomithine);耶律普寧（elliptinium)醋酸鹽；艾波希酮 (epothilone);乙環氧啶；硝酸鎵；羥基脲；香菇糖；洛尼丹 寧（lonidainine);美坦習語（maytansinoid)，譬如美坦生（maytansine) 與安沙米托辛（ansamitocins);絲裂脈腙(mitoguazone);絲裂黃酮 (mitoxantrone);莫比坦莫（mopidanmol);尼爪俄林（nitraerine);戊 托制菌素（pentostatin);紛那美特（phenamet);皮拉紅菌素 122265 -93 - 200817373 (pirarubicin);洛索山酮（losoxantrone);鬼臼素酸；2-乙基醯肼； 甲基苄肼；PSK®多醣複合物（JHS天然產物，Eugene，OR) ; -70-丙亞胺；利坐素（rhizoxin);西坐非蘭（sizofiran);螺鍺；細交鍵 孢菌酮酸；三環偶氮醌（triaziquone); 2,2·，2”-三氯三乙胺；單端 孢素（尤其是Τ-2毒素、維拉苦林(verracurin) A、杆孢菌素Α及 安瓜定（anguidine));胺基甲酸酯；長春花素；氮稀咪胺；甘 露醇氮芥；米托布朗妥（mitobronitol);絲裂乳酸莕酚(mitolactol); 雙溴丙基喊叫1 ;加西托辛（gacytosine);阿拉伯糖菩（nAra-Cn); 環磷醯胺；嘧替哌（thiotepa);類紅豆杉物質，例如TAXOL® (培 克里他索（paclitaxel); Bristol-Myers Squibb 腫瘤學，Princeton，N.J.)、 ABRAXANETM(不含克雷莫弗（Cremophor))、培克里他索 (paclitaxel)之白蛋白設計毫微粒子配方（美國醫藥夥伴， Schaumberg，Illinois)及 TAXOTERE® (多謝他索（doxetaxel); Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France);氯安布西（chloranmbucil); GEMZAR® (真西塔賓（gemcitabine)); 6-硫基鳥嘌呤；酼基嘌呤； 胺甲喋呤；鉑類似物，譬如順氯胺鉑與碳氯胺鉑；長春花 驗；衣托糖嘗（etoposide)(VP-16);依發斯醯胺（ifosfamide);絲裂 黃酮（mitoxantrone);長春新驗；NAVELBINE②（威諾賓 (vinorelbine));諾凡從（novantrone);天尼答（teniposide);伊達催克 沙特（edatrexate);道諾黴素；胺基σ禁呤；卡配西塔賓（capecitabine) (XELODA®);愛邦宗酸鹽（ibandronate) ; CPT-11 ;拓樸異構酶抑 制劑RFS 2000 ;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視色素，譬如視 黃酸；及任何上述之藥學上可接受鹽、酸類及衍生物。 亦被包含在’’化學治療劑”之定義中者為：（i)抗激素劑， 122265 -94- 200817373 其係在腫瘤上用以調節或抑制激素作用，譬如抗雌激素劑 與選擇性雌激素受體調制劑（SERM)，包括例如他摩西吩 (tamoxifen)(包括 NOLVADEX® ;他摩西吩(tamoxifen)擰檬酸鹽）、 瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)、4•經基他摩西吩、 三氧西吩（trioxifene)、凱歐西吩(keoxifene)、LY117018、翁那普 利史東（onapristone)及 FARESTON® (托瑞米吩（toremifine)擰檬酸 鹽）；（ii)芳香酶抑制劑，其會抑制在腎上腺中調節雌激素生 產之酵素芳香酶，例如4(5)-咪唑、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、MEGASE® (甲地孕酮醋酸鹽）、AROMASIN® (約克美斯院（exemestane) ; Pfizer)、弗美斯烧（formestan)、發德 羅口坐（fadrozole)、RIVISOR® (波羅峻（vorozole))、FEMARA® (列特 羅口全（letrozole) ; Novartis)及 ARIMIDEX⑧（安那史嗤（anastrozole); AstraZeneca); (iii)抗雄性激素劑，譬如弗如酸胺（fkitamide)、尼 如醯胺（nilutamide)、二卡如醯胺（bicalutamide)、留普内酯 (leuprolide)及郭捨瑞林（goserelin);以及卓沙西塔賓（troxacitabine) (1，3_二氧伍圜核甞胞嘧啶類似物）；（iv)蛋白質激酶抑制劑； (v)脂質激酶抑制劑；（vi)反有意義寡核苷酸，特別是會抑制 基因在牵涉迷行細胞增生之發出訊息途徑中之表現者，例 如PKC- a、Ralf及H-Ras ; (vii)核糖酵素，譬如VEGF表現抑制 劑（例如ANGIOZYME®)與HER2表現抑制劑；（viii)疫苗，譬如 基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXIID® ; PROLEUKINhlLd;拓樸異構酶1抑制劑，譬如LURTOTECAN® ; ABARELD^rmRH ; (ix)抗血管生成劑，譬如貝發西馬伯 (bevacizumabXAVASTIN®，Genentech);及（X)任何上述之藥學上 122265 -95- 200817373 可接受鹽、酸類及衍生物。 亦被包含在’’化學治療劑’’之定義中者為治療抗體，譬如 阿連圖馬伯（alemtuzumab)(Campath)、貝發西馬伯（bevacizumab) (AVASTIN®，Genentech);些圖西馬伯（cetuximab)(ERBITUX®， Imclone);片尼圖努馬伯（panitumumab)(VECTIBIX⑧，Amgen)、利 圖西馬伯（rituximabXRITUXAN®，Genentech/Biogen Idee)、柏圖祖 馬伯（pertuzumab)(OMNITARG®，2C4，Genentech)、搓史圖諸馬 伯（trastuzumabXHERCEPTIN® ， Genentech)、托西圖莫伯 (tositumomab)(Bexxar，Corixia)及抗體藥物共輛物、堅圖住馬伯 歐坐加黴素（gemtuzumab ozogamicinXMYLOTARG®，Wyeth)。 具有治療潛力作為化學治療劑，且併用本發明PI3K抑制 劑之人化單株抗體包括：阿連圖馬伯（alemtuzumab)、阿波利 諸馬伯（apolizumab)、阿些利諸馬伯（aselizumab)、阿利馬伯 (atlizumab)、貝品諸馬伯（bapineuzumab)、貝發西馬伯（bevacizumab)、 比發圖馬伯莫天辛（bivatuzumab mertansine)、肯圖馬伯莫天辛 (cantuzumab mertansine)、些地利馬伯（cedelizumab)、捨托利馬伯 佩弗（certolizumab pefol)、西弗圖馬伯（cidfUsituzumab)、西圖馬伯 (cidtuzumab)、達可利諸伯（daclizumab)、也苦利馬伯 (eculizumab)、也發利祖馬（efalizumab)、約普圖諸馬伯 (epratuzumab)、耳利馬伯（erlizumab)、非維諸馬伯（felvizumab)、 風托利馬伯（fontolizumab)、堅圖住馬伯歐坐加黴素（gemtuzumab ozogamicin)、衣圖馬伯歐坐加徽素（inotuzumab ozogamicin)、衣皮 利馬伯（ipilimumab)、拉貝圖馬伯（labetuzumab)、林圖主馬伯 (lintuzumab)、馬圖馬伯（matuzumab)、美波利馬伯（mepolizumab)、 122265 -96- 200817373 莫塔維馬伯（motavizumab)、莫托維馬伯（m〇t〇vizumab)、那塔利 諸馬（natalizumab)、尼莫圖馬伯（nim〇tuzumab)、諾洛維馬伯 (nolovizumab)、努馬維馬伯（numavizumab)、歐瑞利馬伯 (ocrelizumab)、歐馬利袓馬（omalizumab)、柏利維馬伯 (palivizumab)、 巴可利馬伯（pascolizumab)、佩西圖馬伯 (pecfusituzumab)、佩克圖馬伯（pectuzmnab)、柏圖祖馬伯 (pertuzumab)、佩西利馬伯（pexelizumab)、瑞利維馬伯 (ralivizumab)、瑞尼必祖馬（ranibizumab)、瑞斯利維馬伯 (reslivizumab)、瑞斯利馬伯（reslizumab)、瑞西維馬伯 (resyvizumab)、洛維利馬伯（rovelizumab)、路普利馬伯 (ruplizumab)、喜布圖馬伯（sibrotuzumab)、喜普利馬伯 (siplizumab)、松圖馬伯（sontuzumab)、塔卡圖馬伯貼拉西傳 (tacatuzumab tetraxetan)、塔多西馬伯（tadocizumab)、塔利馬伯 (talizumab)、貼非巴馬伯（tefibazumab)、托西利馬伯（tocilizumab)、 托拉利馬伯（toralizumab)、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、圖可圖 馬伯謝莫白血球素（tucotuzumab celmoleukin)、圖可西圖馬伯 (tucusituzumab)、由馬維馬伯（umavizumab)、鄂托沙馬伯 (urtoxazumab)及維西利馬伯（visilizumab)。 投藥途徑 本發明化合物可藉由對欲被治療症狀適當之任何途徑投 予。適當途徑包括口腔、非經腸（包括皮下、肌内、靜脈内、 動脈内、皮内、鞠内及硬膜外）、經皮、直腸、鼻、局部（包 括面頰與舌下）、陰道、腹膜腔内、肺内及鼻内。應明瞭的 是，較佳途徑可隨著例如接受者之症狀而改變。在化合物 122265 -97- 200817373 以"二口方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之載 劑或賦形齊，卜被調配成丸劑、膠囊、片劑等。在化合物以 非經腸方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之非 經腸媒劑—起調配’且呈單位劑量可注射形式，如下文詳 述。 醫藥配方 為將本發明化合物使用於哺乳動物（包括人類）之治療處 =(+包括預防治療），通常係將其根據標準醫藥實務調配成 西藥、且σ $。根據本發明之此方面，係提供—種醫藥組合 物〃包3本發明之化合物。在某些具體實施例中，醫藥 物匕3式I化合物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載 本叙明之醫藥組合物係以一種與良好醫療實務一致之方 式凋配、服用及投藥，意即投藥之量、濃度、時間表、期 間:媒劑及途徑。關於此點所考量之因素，包括被治療之 特疋病症、被治療之特定哺乳動物、個別病患之臨床症狀、 病症之原因、藥劑之傳輸位置、投藥方法、投藥之計割， 及執業醫師所已知之其他因素。欲被投予化合物之治療上 此㈣量所支配，且為預防、改善或治療病 ，丨型取低里。本發明化合物典型上係被調配成醫藥 ^所^供容易地可控制之藥物劑量，及使得病患能夠 順從所開立之服用法。 供此處使用之μ合物較佳為無菌。特定言 活體内投藥之配方必須是無㈣。此種滅㈣容易地例如 122265 -98- 200817373 藉由經過無菌過濾薄膜過濾而達成。化合物通常可以固體 組合物、經凍乾配方或以水溶液儲存。 本發明化合物之醫藥配方可針對各種投藥途徑與類型製 備。例如，具有所要程度之純度之本發明化合物可視情況 與藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或安定劑混合 (Remington氏醫藥科學（198〇)第16版，〇s〇i，a編著），呈已凍乾 配方經研磨粉末或水溶液形式。進行調配可經由在環境
溫度下，於適當pH下，及在所要程度之純度下，與生理學 上可接叉之載劑混合，意即在所採用之劑量與濃度下對接 ^者^毒性之載劑。配方之阳值主要係依化合物之特定用 述與辰度而疋，但可涵蓋從約3至約8之範圍。在醋酸鹽緩 衝劑中，於PH 5下之配方，為適當具體實施例。此等配方 可使用白用讀與混合程序製備。例如，使整體藥物（意即 本發明化合物或該化合物之經安定化形式（例如與環糊精 衍生物或其他已知複合劑之複合物)於一或多種賦形劑存 在下，溶於適當溶劑中。 所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑係依本發明化合物 =制之方式與目的而定。溶劑_般係以被熟諳此藝者 二:’、、女王(GRAS)以被投^ 乳動物之溶劑為基礎作選擇。 -般…安全溶劑係為無毒性水性溶劑，譬如水，及其 他可 >谷解或可溶混於水中之盔一 ^ …、t 11洛劑。適當水性溶劑包 =^、丙二醇、聚乙二醇（例如酿伽、舰細）等， ^ . 栽劑、賦形劑及安定劑， 係在所Μ之劑1與濃度下對接受者為無毒性，且包括緩 122265 -99- 200817373 衝劑，譬如填酸鹽、彳争檬酸鹽及其他有機酸類丨抗氧化添 包括抗壞血酸與甲硫胺酸；防腐劑（譬如氯化十八基_ ^疾 节基I安；氣化六曱雙錢，氣化宇烧氧錄、氣化:^乙％ ^ ·
酚、丁基或芊基醇；對經基苯甲酸烷酯類，譬如對声笑苯 曱酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3戊2· 及間-甲酚）；低分子量（低於約10個殘基）多肽；蛋白質，链 如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合體，链如 f, 聚乙烯基四氫峨洛酮；胺基酸，譬如甘胺酸、麵酿胺Y天 I 冬素、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水 化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，譬如EDTA ·， 糖類，譬如蔗糖、甘露醇、海藻糖或花楸醇；可形成鹽之 抗衡離子，譬如鈉；金屬錯合物（例如Zn_蛋白質複合物” 及/或非離子性界面活性劑’譬如TWEENTM、pujRQNlesTM 或聚乙二醇（PEG)。此等配方亦可包含一或多種安定劑、界 面活性劑、㈣劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、崎 (；抗氧化劑、不透明化劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增 甜劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑，以提供藥物（意 即本發明化合物或其醫藥組合物）之優美呈現形式，或幫助 醫藥產物（意即藥劑）之製造。活性醫藥成份亦可被捕獲在 微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合作用製成， 例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊與聚（甲基丙烯酸甲酯） 微膠囊，個別在膠態藥物傳輸系統中（例如微脂粒、白蛋白 微球體、微乳化液、毫微粒子及毫微膠囊）或在巨乳化液 中。此種技術係揭示於Remington氏醫藥科學，第16版，〇s〇i 122265 -100- 200817373 Α·編著（1980)中。”微脂粒’’為由各種類型 或界面活性劑所組成之小泡囊，其可用於傳輸藥物（譬如式 I化合物及視情況選用之另一種治療劑）至哺乳動物。微脂 粒之成份常被安排在雙層構造中，類似生物膜之脂質排列。 可製備本發明化合物之持續釋出製劑。持續釋出製劑之 適當貫例包括含有式I化合物之固體疏水性聚合體之半透 性基質，此基質係呈成形物件形式，例如薄膜或微膠囊。 持績釋出基質之實例包括聚酯、水凝膠（例如聚（甲基丙烯 酉文2皂乙g曰）或糸（乙烯醇））、聚内交醋（美國專利、 L-麩胺酸與r-L·麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯-醋
酉文乙烯自曰可降解之乳酸-乙醇酸共聚物，譬如LUPRON DEPOTtm(可注射微球體，由乳酸-乙醇酸共聚物與留普内酯 (leuproHde)醋酸鹽所組成），及聚办㈠各羥丁酸。 本發明化合物之嫛薙β β ^ i 百柰、、且5物可呈無菌可注射製劑形式， 譬如無囷可注射水性或油純縣、办 一 丨生芯汙液。此懸浮液可使用已於 / k 上文提及之適當分畨式、、叫μ ' 政或潤濕劑及懸浮劑，根據已知技藝調 配。無菌可注射製劑亦^ρ ^ &主 亦了為無鹵可注射溶液或懸浮液，在 無毋性非經腸上可技為 稀釋劑或溶劑中，譬如在1，3-丁烷 液’或被製成經束乾粉末。其中可採用之可接 受媒劑與溶劑，係為欢^ 甲]抹用之可接 此外，無菌不揮Μ 氏溶液及等滲氯化納溶液。 媒質。對此項目：Μ習用方式被採用作為溶劑或懸浮 烁貝對此項目的而言 包括合成單或二酸甘心 和之不揮發油均可採用， 可同樣地被使用於！y锯1 夂頰g如油酸， 表備可注射劑。 122265 200817373 適合非經腸投藥之配方包括水性與非水性無菌注射溶 液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得該配方與 所意欲接受者之金液等滲之溶質；以及可包含懸浮劑與増 稠劑之水性與非水性無菌懸浮液。 本發明之組合物亦可呈以下形式，適合口服利用（例如作 成片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、 可分散粉末或顆粒 '糖漿或酏劑）、局部利用（例如作成乳 貧、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥 (例如作成細分粉末或液體氣溶膠）、藉吹入法投藥（例如作 成細分粉末）。 供片劑配方用之適當藥學上可接受賦形劑’包括例如惰 性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化與 崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉；潤 滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對_ 羥基苯曱酸乙酯或丙酯，及抗氧化劑’譬如抗壞血酸。片 劑配方可未經塗覆或經塗覆，以無論是修改其崩解作用及 活性成份在胃腸道中之後續吸收，或改善其安定性及/或外 觀，於任一情況中，係使用此項技藝中所習知之習用塗覆 劑與程序。 供口服利用之組合物，可呈硬明膠膠囊形式，其中活性 成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高 嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油混合， 譬如花生油、液態石蠟或撖欖油。 含水懸浮液-般含有里微細粉末形式之活性成份，伴隨 122265 -102- 200817373 耆一或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基，氫吡咯酮、西黃 蓍树膝及阿拉伯膠，分散或潤濕劑，譬如卵麟脂或氧化烯 與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧化乙烯硬脂酸醋），或環 氧乙烷舆長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七碳氧化乙烯= 蠟％，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類及己糖醇之部份酯類 之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙 烷與何生自脂肪酸類及己糖醇酐類之部份酯類之縮合產 物’例如聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。含水懸浮液亦可含有 亦或多種防腐劑（譬如對_經基苯甲酸乙酯或丙酯）、抗氧化 =(° 士抗壞血酸）、著色劑、矯味劑及/或增甜劑（譬如蔗 糖、糖精或天冬醯苯丙胺酸甲酯）。 油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油（譬如花生 /由、撖欖油、芝麻油或椰子油）或礦油（譬如液態石蠟）中加 =調配。油性懸洋液亦可含有增稠劑，譬如蜂蠟、硬石蠟 2壞醉。可添加譬如上文詳述之增甜劑與矯味劑，以提 美未口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑而被保 存’譬如抗壞血酸。 ;適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆 =、般含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑， 及或多種防腐齊丨。豸當分黄欠或潤濕劑n孚劑之實例為 '文心1及者其他賦形劑，譬如增甜、襟味及著色劑， 亦可存在。 本&月之酉藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。 122265 -103 - 200817373 油相可為植物油，譬如橄欖油或花生油，或礦油，例如液 恶石蠟’或其任何混合物。適當乳化劑可為例如天然生成 :膠質，譬如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然、生成之構脂， 譬如大豆、卵構脂，衍生自脂肪酸類與己糖醇野類之醋類 或部份酯類（例如單油酸花楸聚糖酯），及該部份酯類與環 氧乙烧之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花揪聚糖醋。 乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。 f、 糖漿與酏劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、花楸 醇、天冬醯苯丙胺酸甲自旨或餘，且亦可含有和潤、防腐、 矯味及/或著色劑。 栓劑配方可經由將活性成份與適t無刺激性賦形劑混合 而製成，其在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體， 因此將在直腸中溶解以釋出藥物。適當賦形劑包括例如可 可丑脂與聚乙二醇。適合陰道投藥之配方可以陰道检劑、 棉塞、礼貧、凝朦、糊劑、泡殊物或噴霧配方呈現，除了 舌性成份以外’含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 局部配方，譬如乳膏、軟f、凝膠及水性或油性溶液或 懸浮液通常可經由將活性成份與習用、局部上可接受之媒 劑或稀釋劑一起調配，使用此項技藝中所習知之習用程序 獲得。 供經皮投藥用之組合物可呈一般熟諳此項技藝者所習知 之經皮皮膚貼藥形式。 ^肺内或鼻投藥之配方具有粒子大小例如在〇1至· 弋米之fe圍内（包括粒子大小在〇1與5〇〇微米間之範圍内， 122265 -104- 200817373 呈增量微米，嬖‘ Λ $ . 1、30微米、35微米等），其係藉由 2速吸^經過鼻通路或藉吸人經過嘴巴投藥1達到肺胞 a «配方包括活性成份之水性或油性溶液。適合氣溶 膠或乾粉投单：^ 1 U、 ' μ — 可根據習用方法製備，且可伴隨著苴 他治療劑一起傳輪，疑如、Α八阳 ^ 1得褕5如迈今用於治療或預防如下文所述 之病症之化合物。 供施用之醫藥組合物（或配方）可以多種方式包裝，依用 於投予藥物之方法而定。例如，供分佈之物件可包括容器， :、中已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器係為熟諸此 含者所白知’且包括-些材料’譬如瓶子(塑膠與玻璃）、 小袋、安瓶瓶、塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干 擾組裝’卩防止不慎進入包裝之内容物中。此外，容器已 於其上沉積—份標籤，說明容器之内容物。此標籤亦可包 ^適當告誡事項。此等配方亦可被包裝在單位劑量或多劑 量容器巾，例如密封安親瓶與小玻瓶，纟可被儲存於冷凍 乾燥（凍乾）條件下，在即將使用之前只需要添加無菌液體 載劑，例如注射用水。臨時注射溶液與懸浮液係製自前文 所述種類之無菌粉末、顆粒及片劑。較佳單位劑量配方係 為含有活性成份之曰服劑量或單位曰服亞劑量者，如前文 敘述，或其適當分率。 本發明進一步提供獸醫組合物，其包含至少一種如上文 定義之活性成份，伴隨著供其使用之獸醫載劑。獸醫載劑 為可用於投予該組合物目的之物質，且可為固體、液體或 氣態物質’其在其他方面為惰性，或在獸醫技藝上為可接 122265 -105- 200817373 受，並可與活性成份相容。此等獸醫組合物可以非經腸方 式、經口方式或藉任何其他所要之途徑投予。 本發明化合物與-或多種賦形劑合併以產生單_劑型之 量，將必須依被治療之病患、病症或症狀之嚴重性、投藥 速2、化合物之配置及指定醫師之判斷而改變。於一項具 體實鉍例中，係將本發明化合物之適當量
乳動物。於—項具體實施例中之投藥係以在每天== 克/公斤體重至約60毫克/公斤體重間之量發生。於另一項 八體只鈀例中，投藥係以在每天〇·5毫克/公斤體重至約仞 毫克/公斤體重間之#發生。於—些情況中，低於前述範圍 下限之劑量程度可能較為適當，而在其他情況中，可採用 又較大劑#而不會造成任何有害副作用，其條件是首先將 此種較大劑量區分成數份小劑量供整天㈣。關於投藥途 徑與劑量服用法之進一步資訊，可參閱綜合誊#允學第5 卷，第25.3章（Corwin Hansch ;編委會主席），Perga_出版社 1990 ’其係特別地併於本文供參考。 製造物件 於本發明之另一項具體實施例中，係提供製造物件或，, 套件’’，其含有可用於治療上述病症之物質。於一項具體實 施例中，套件包含容器，其含有本發明之化合物。適當容 器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器、氣泡包裝等。容器可 製自多種材料，譬如玻璃或塑膠。容器可容納有效治療該 症狀之本發明化合物或其配方，且可具有無菌入口（例如容 為可為靜脈内溶液袋或小玻瓶，具有可被皮下注射針頭貫 122265 200817373 穿之塞子）。 套件可進步包含標籤或包裝插圖於容器上，或與其結 合。，，包裝插圖"一詞係用以指習用上被包含在治療產物^ 市售包裝中之說明書’其含有關於適應徵、使用法、劑量、 投藥、禁忌徵及/或關於使用此種治療產物之告誡事項之資 訊。於-項具體實施例中，標鐵或包襄插圖係指示包含本 發明化合物之組合物可用以治療例如藉由AKT激酶所媒介 之病症。標籤或包裝插圖亦可指示组合物可用以治療其他 病症。 在某些具體實施例中，套件係適用於傳輸本發明化合物 之固體口服形A，譬如片劑或膠囊。此種套件較佳係包含 多種單位劑量。此種套件可包含具有依其所意欲用途之順 序為取向之劑量之卡片。此種套件之實例為，，氣泡包裝"。 氣泡包裝係為包裝工業上所習知，且被廣泛地使用於包裝 醫藥單位劑型。若需要’可提供記憶辅助，例如呈數目、 字母或其他印記形<，或使用曰曆插入物，指定其中可於 予劑量之治療時間表中天數。 又 根據另-項具體實施例，套件可包含⑷第—個容卷，呈 有本發明化合物被包含於其中；與⑹第二個容器笛 二種醫藥配方被包含於其中’其中第二種醫藥配方；含可 =治療藉由ΛΚΤ激酶所媒介病症之第二種化合物。替代 或另外，套件可進一步包含第三個容器，包含藥學上 叉之緩衝劑，譬如注射用制菌 )磷酸鹽緩衝之鹽 林才。氏溶液及右旋糖溶液。其可進—步包含其他從商 122265 -107- 200817373 業與使用者觀點所期望之物質’包括其他緩衝劑、稀釋劑、 慮器、針頭及注射器。 套件可進一步包含關於投予本發明化合物，及若存在時 之第二種醫藥配方之指示。例如’若套件包含第一種組合 物，其包含本發明化合物，與第二種醫藥配方，則該套件 可進-步包含關於對有需要之病患同時、相繼或個別投予 第一種與第二種醫藥組合物之指示。 ί
V 在某些其他具體實施例中，其中套件係包含本發明組合 物與第二種治療劑，此套件可包含用於容納個別組合物之 容器’譬如分隔瓶或分隔箱袋，但是，個別組合物亦可被 谷納在單-、未分隔之容器中。在某些具體實施例中，套 =含關於投予個別成份之指示。當個別成份較佳係以不 同刈型（例如口服與非經腸）投葶， ”又系在不同劑量間隔下投藥 ^或m之個別成份之調整係為指定醫師所要時，套 件形式係特別有利。 因此，本發明之進_步方面係提供—種用 激酶所媒介病症或疾病之套件，其中該套含a猎由 醫藥組合物，台冬士欢6 a)^種 …丄 化合物或其藥學上可接受之 孤，興b)使用說明書。 在某些具體實施例中，套一 合物，其尹第二種 v “(c)第二種醫藥組 媒介病症或疾病之第1 適合治療藉由激酶所 物之某此星體·4:種化合物。在包含第二種醫藥組合 一 /、體n施例中，套件進一步包 病患同時、相繼为 ；對有兩要之 我個别投予該第-種與第二種醫藥組合物 122265 200817373 之說明書。在某些具體實施例中，該第一種與第二種醫藥 組合物係被包含在個別容器中。在其他具體實施例中，該 第一種與第二種醫藥組合物係被包含在相同容器中。 雖然式I化合物主要具有作為治療劑供使用於哺乳動物 中之4貝值，但其亦可無論何時被需要用以控制八^丁蛋白質 激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專
一性激酶。®此，其可作為藥理學標準使，供使用於發 展新穎生物學試驗及搜尋新穎藥理劑。 本發明化合物之活性可在活體外、《舌體内或在細胞系中 仏測關於AKT蛋白質激、㈣酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺 酸激酶及/或雙重專-性激酶。活豸外檢;則包括敎激酶活 性之抑制之檢測。替代活體外檢測係定量抑制劑結合至激 酶之旎力’且可經度量，無論是經由在結合之前將抑制劑 放射性標識，單離抑制劑/激酶複合物，及測定所結合放射 &識之里#藉由進行競爭實驗，其中係、將新穎抑制劑 與已知放射配位體一起培養。此等及其他可用於活體外與 細胞培養物檢測中者，係為熟諳此藝者所習知。 一 雖然本發明已以某種詳細 瞭的疋，本發明揭示内容僅 組合與配置上之許多變化， 發明精神與範圍下，訴諸於 程度加以描述與說明，但應明 以舉例方式施行，而在配件之 可在未偏離如後文所請求之本 熟諸此藝者。 生物學實例 本么明中所述化合物之活性可藉由下文激酶檢測測定， 122265 200817373 其係使用市購可得之IMAP套件，藉由螢光偏極化，度量螢 光標識肽被全長人類重組活性AKT-1之磷醯化作用。 檢測物質係得自IMAP AKT檢測整體套件，產物# R8059， 得自 Molecular Devices，Sunnyvale，CA。套件物質包括 IMAP 反應 緩衝劑（5x)。經稀釋之lx IMAP反應緩衝劑係含有10 mM Tris-HCl，pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.1% BSA，0.05% NaN3 〇 在即將使 用之前，例行性地添加DTT至最後濃度為1 mM。亦包括者 為IMAP結合緩衝劑（5x)與IMAP結合試劑。結合溶液係被製 成IMAP結合試劑於lx IMAP結合缓衝劑中之1 : 400稀釋液。 經螢光素標識之AKT受質（Crosstide)具有順序 (Fl)-GRPRTSSFAEG。20 之儲備溶液係在lx IMAP反應緩衝 劑中構成。 所使用之板包括Costar 3657 (由聚丙稀製成且具有白色v-底部之382-井），其係用於化合物稀釋，及用於製備化合物 -ATP 混合物。檢測板為 Packard ProxyPlateTM-384F。 所使用之AKT-1係製自以PDKI與MAP激酶2活化之全長人 類重組AKT-1。 為進行此項檢測，係製備化合物於DMSO中在10 mM下之 儲備液溶液。將儲備溶液與對照化合物連續性地以1 : 2稀 釋九次至DMSO中（10微升化合物+ 10微升DMSO)，獲得50x 稀釋系列，涵蓋所要之服藥範圍。接著，將化合物在DMSO 中之2.1-微升液份轉移至含有50微升10.4 _ ATP在含有1 mM DTT之lx IMAP反應缓衝劑中之Costar 3657板内。在充分混合 後，將2.5-微升液份轉移至ProxyPlateTM-384F板。 122265 -110- 200817373 檢測係藉由添加含有200 nM螢光標識肽受質與4 nM ΑΚΊΜ之溶液之2·5-微升液份而起始。使板在looo克下離心1 刀鐘’並於環境溫度下培養6〇分鐘。然後，藉由添加15微 升結合溶液使反應淬滅，再一次離心，並於環境溫度下培 養另外30分鐘，然後在經設計以度量螢光極化之Vkt〇r 142〇 多標識HTS計數器上讀取。 實例1-324之化合物係在上述檢測中測試，且發現具有 IC5 〇 低於 <1〇 。 【實施方式】 製備實例 為說明本發明，故加入下述實例。但是，應明瞭的是， 此等實例並非限制本發明，而僅只是意欲指出實施本發明 之方法。熟諳此藝者將明瞭所描述之化學反應可容易地配 合調整，以製備多種其他式“匕合物’且關於製備本發明化 合物之替代方法係被視為在本發明之範圍内。例如，根據
本發明之未經舉例化合物之合成，可成功地藉由熟諸此藝 者所顯而易見之修正進行’例如藉由適當地保護干擾基團， 利用此項技藝巾已知而為所述者料之其他料試劑，及/ 或藉由施行反應條件之騎修正。或者，於本文中所揭示 或此項技藝中已知之其他反應，係被認定為具有製傷本發 明其他化合物之應用性。 於下文所述之實例中，除非 、 ’、非另有♦曰出，否則所有溫度均 以攝氏度數提出。試劑係赚白 剞你購自市售供應商，譬如Aldrich化 子公司、Lancaster、TCI 或] ^Maybndge，且使用之而無需進一步 122265 -111 - 200817373 純^ ’除非另有指出。四氫咬°南（·)、二氯甲院(DCM)、 甲苯及二氧陸圜係購自綠h ’在確實密封瓶中，並以剛 收到時之情況使用。 下文所提出之反應係一般性地於氮或氬之正壓力下，或 使用乾燥管（除非另有述及），在無水溶劑中進行，且反應 燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，經由注射器，引進受質與試 劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
4 NMR光譜係被記錄在Varian儀器上，於4〇〇 MHz下操 作^H-NMR光譜係以⑽3、CD3〇D、侧〇溶液 獲得(以’報告）’冑用四曱基矽烷_ ppm)或殘留溶劑 (CDC13 ： 7.25 ppm; CD3OD： 3.31 ppm； D20： 4.79 ppm; d6.DMS〇 ： 2.50 ppm)作為參考標準。當報告吸收峰多重性時，係使用下 列縮寫：s(單峰），d(雙峰），u三重峰），m(多重峰），br (變寬）’ dd (二重峰之二重峰），dt (三重峰之二重峰）。偶 合常數，當給予時，係以赫茲（Hz)作報告。 實例1
CI
,0
NH
2HCI
HO H4-氯苯基)-h4_((sr，7R)_7_羥基-5_甲基_6,7_二氩_5h環戊间嚷 啶-4-基）六氫吡畊4-基）_3_(異丙基胺基）丙小鲖二鹽酸鹽之製備 步驟1··於1升圓底燒瓶中，添加（R>(+)_長葉薄荷酮（7612 122265 -112- 200817373 克’ 0·5宅莫耳）、無水NaHC03 (12.5克）及無水鱗（500毫升）。 使反應混合物於氮氣下以冰浴冷卻。逐滴添加演（25 62毫 升’ 0.5毫莫耳）’歷經30分鐘。過濾混合物，並小心添加 至冰冷浴中之NaOEt (21%，412毫升，U1毫莫耳）内。將混 合物於室溫下攪拌過夜，然後添加1升5% HC1與300毫升醚。 以醚（2 x300毫升）萃取水相。將合併之有機相以水洗條，脫 水乾燥，及濃縮。將殘留物添加至胺脲鹽酸鹽（37·5克）與 NaOAc (37_5克）在水（300毫升）中之溫熱溶液内，接著添加彿 騰之乙醇（300毫升），以獲得透明溶液。使混合物回流2·5小 時，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物以丨升水與3〇〇毫升 醚處理。以醚（2 X 300毫升）萃取水相。將合併之有機相以水 洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉真空蒸餾純化（73_76 °C，在0·8毫米Hg下），而得（2R)_2-曱基-5-(亞丙-2_基）環戊叛 酸乙酯（63 克，64%)。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 4.13 (m，2H)， 3.38 (d，J = 16 Hz，0·5Η)，2_93 (m，0·5Η)，2.50-2.17 (m，2H)，1.98 (m，1H), 1·76 (m，1H)，1.23 (m，6H)，1.05 (m，6H). 步驟2 ··使醋酸乙酯（100毫升）中之孓甲基_5_(亞丙冬基） 環戊羧S义乙S曰（24克’ 0.122莫耳）以乾冰/異丙醇冷卻至 C。使已臭氧化之氧（5-7 ft3 h-1之〇2)起泡經過此溶液3·5小 時。將反應混合物在室溫下以氮沖洗，直到顏色消失為止。 在真空下移除醋酸乙酯，並使殘留物溶於15〇毫升醋酸中， 且藉由冰水冷卻。然後添加45克鋅粉。將溶液攪拌3〇分鐘， 接著過濾。使濾液以2Ν NaOH (1·3升）與NaHC03中和。以驗（3 X 200毫升）萃取水相。將有機相合併，以水洗滌，脫水乾燥， 122265 -113 - 200817373 及濃縮’而得（2R)-2-甲基-5_綱基環戊魏酸乙g旨（20克，96%)。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 4.21 (m5 2Η), 2.77 (d3 J = 11.2 Hz, 1H)5 2.60 (m，1H)，2.50-2.10 (m，3H)，1.42 (m，1H)，1.33 (m，3H)，1.23 (m，3H)· 步驟3 ·於（2R)-2-甲基-5-酮基環戊魏酸乙g旨（20克，117.5毫 莫耳）與硫脲（9.2克，120.9毫莫耳）之混合物在乙醇（1〇〇毫升） 中之溶液内，添加水（60毫升）中之KOH (8.3克，147.9毫莫 耳）。使混合物回流10小時。於冷卻後，移除溶劑，並使殘 留物在〇°C下以濃HC1 (12毫升）中和，然後以DCM (3 x 150毫 升）萃取。移除溶劑，且使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷 /醋酸乙酯（2 : 1)溶離，而得（R)-2-^基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶冰醇（12 克，56%)。MS (APCI+) [M+H]+183· 步驟4:於（R)-2-巯基-5-甲基_6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-醇（12 克’ 65.8毫莫耳）在蒸餾水（100毫升）中之懸浮液内，添加阮 尼鎳（15克）與NH4 OH (20毫升）。使混合物回流3小時，然後 過濾，並濃縮濾液，而得（R)-5-甲基-6J-二氫-5H·環戊[d]嘧啶 冰醇（9·89 克，99%)。MS(APCI+)[M+H；Γl51· 步驟5·使（R)-5-甲基-6,7_ 一氮-5Η-環戍[d]11密唆-4-醇（5.8克， 38.62毫莫耳）在pock (2〇毫升）中之混合物回流$分鐘。在真 空下移除過量POCI3，並使殘留物溶於DCM(5〇毫升）中。然 後，將混合物添加至飽和NaHC〇3(2〇〇毫升）中。以dcm (3 X 1〇〇毫升）萃取水相，並將合併之有機相脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得氯
基 甲基·6,7-二氫 _5H-環戊[d]嘧啶（3.18 克，49%)。1h NMR (CDCI3, 400 MHz) d 8.81 (s，1H)，3·47 (m，1H)，3.20 (m，1H)，3 〇5 (m， 122265 •114- 200817373 1Η)，2·41 (m，1H)，1.86 (m，3H)，1.47 (m，3H)· 步驟6:於(R>4-氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(2.5克， 14.8宅莫耳）在CHCI3 (60毫升）中之溶液内，以三份添加 MCPBA (8.30克，37.0毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2天。 使混合物冷卻至〇°C，並於其中逐滴添加水（60毫升）中之 Na2S2O3(10克），接著為水(2〇毫升）中之Na2C03(6克）。將反 應混合物攪拌20分鐘。以CHC13 (2 X 200毫升）萃取水相，並 使合併之有機相在低溫（<25°C )下濃縮。將殘留物藉矽膠層 析純化，以醋酸乙酯-DCM/MeOH (20 : 1)溶離，而得（R)-4-氣 基-5_甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-氧化物（1.45克，53%)。1Η NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.66 (s，1Η)，3.50 (m，1Η)，3.20 (m，2Η)，2.44 (m，1H)，1.90 (m, 1H)，1.37 (d，J = 7·2 Hz，3H). 步称7·將（R)-4-氣基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[dp密σ定-氧化物 (1.45克’ 7.85毫莫耳）在醋酸酐（20毫升）中之溶液加熱至no °C，歷經2小時。於冷卻後，在真空下移除過量溶劑。使殘 留物藉石夕膠層析純化，以己烧/醋酸乙酯（3 : 1)溶離，而得 醋酸（5R)-4-氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘴咬-7-基醋（1.25 克，70%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.92 (m，1H)，6.30-6.03 (m， 1H)，3.60-3.30 (m，1H)，2.84 (m，1H)，2.40-2.20 (m，1H)，2.15 (d，J = 6 Hz， 2H)，1.75 (m，2H)，1.47 (d，J = 6.8, 2H)，1.38 (d，J = 7.2，1H)· MS (APCI+) [M+H]+227. 步驟8 :於醋酸（5R)-4·氣基-5-曱基-6,7-二氫-5H_環戊[外密唆 -7-基酯（0·5克，2·2毫莫耳）在NMP (1〇毫升）中之溶液内，添 加l-Βοο六氫吡畊（0.9克，4.8毫莫耳）。將反應混合物加熱至 122265 •115- 200817373 110°c ’歷經12小時。於冷卻後，將反應混合物以醋酸乙酯 (200毫升）稀釋，並以水X 1〇0毫升）洗滌。使有機相脫水 乾燥’及濃縮。將殘留物藉石夕膠層析純化，以醋酸乙酯溶 離，而得4_((5R)-7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（〇·6克，72%)。1H NMR (CDC13， 400 MHz) (5 8.60 (d，1H)，6.05-5.90 (m，1H)，3.80-3.30 (m，9H)，2.84 (m， 1H)，2.20 (m，1H)，1.49 (s，9H)，1.29-1.20 (m，3H)· MS (APCI+) [M+H]+377。將所形成之非對映異構物混合物經由對掌性分 離 HPLC 純化（Chiralcel ODH 管柱，250 X 20 毫米，己烷 /EtOH 60 : 40，21毫升/分鐘）。第一個吸收峰（RT = 3·73分鐘）獲得 4-((5R，7R)-7·乙醯氧基·5-甲基-6,7-二氫_5Η·環戊[d]嘧啶-4-基）六 氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0J44克，24%)。第二個吸收峰（RT = 5·66分鐘）獲得4-((5R，7S>7_乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊 [d],啶-4-基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（〇172克，29%)。MS (APCI+) [Μ+Η]+377· 步驟9 :於4-((5R，7R)-7-乙醯氧基_5_甲基-6,7-二氫-5Η-環戊[d] ’咬-4-基）六氫吡畊•羧酸第三-丁酯（〇144克，〇·383毫莫耳） 在THF (4毫升）中之溶液内，添加LiOH (3Μ，2毫升）。將混 合物於室溫下攪拌6小時，然後，以2N HC1 (3毫升）使反應 淬滅。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙 酯溶離，而得4-((5R，7R)-7-羥基_5_甲基_6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧啶 -4-基）六氲峨口井_ι·羧酸第三_丁 g旨（89毫克，70%)。ifj NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.52 (s? 1H)5 5.48 (br5 1H)? 5.14 (m5 1H)5 3.82-3.40 (m，9H)，2.20 (m，2H)，1.49 (s，9H)，1.19 (d，J = 6·8 Hz，3H). MS (APCI+) 122265 -116- 200817373 [M+H]+335. 步称10 :將4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基_6,7-二氫_5H_環戊间嘧咬 -4-基）六氫吡畊-1·羧酸第三-丁酯以HC1 (4M，在二氧陸圜中， 2毫升）在DCM (5毫升）中處理6小時，而得（5R，7R)_5_甲基 -4-(六氫吡畊-1-基）-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽。MS (APCI+) [Μ+Η]+235· 步驟11:將在2·5毫升THF中作成溶液之2-(4-氯苯基）丙烯酸 甲酯（1.00克，5·09毫莫耳），添加至微升，7·63毫 莫耳）在10耄升THF之正在擾拌溶液中。將反應物在室溫下 攪拌過夜至完成’藉LCMS分析。於減壓下移除溶劑，而得 2-(4-氯苯基）-3-(異丙基胺基）丙酸甲酯（LCMS (Apci+) [M-Boc+H]+256.1，RT : 1.97分鐘），在室溫下，使其再溶於15 毫升DCM中。將Boc20(1.29毫升，5.59毫莫耳）經由吸量管添 加至正在攪拌之胺中，接著為催化量（1毫克）2DMAp。將 反應物搜拌過仪至完成，藉混合物之LCMS與TLC分析。在 真空中濃縮溶液，而得3-(第三-丁氧羰基（異丙基）胺基）_2_(4_ 氣苯基）丙酸甲酯’為油狀殘留物（LCMS (APa+) [M_BQe+H]+ 256.1，RT : 4·13分鐘），使其再溶於ΐ2·〇毫升thF與4.0毫升水 中。將/谷液以LiOH-H2〇 (1.07克’ 25.4毫莫耳）處理，並將其 撥拌4小時至元成’藉LCMS分析。以水稀釋溶液，並以乙 醚洗滌（拋棄）。將水溶液以1M HC1溶液處理直到pH 2_3為 止，並以醋酸乙酯萃取數次。合併有機物質，以鹽水洗滌， 分離，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得3_(第 二-丁氧$厌基（異丙基）胺基）-2-(4-氣苯基）丙酸，為無色油（1〇4 122265 -117- 200817373 克，60%)。LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+242.0·
步驟12 :於（5R，7R)-5-甲基-4-(六氫吡畊-1-基）-6,7-二氫_5H-環 戊[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽（41毫克，0.13毫莫耳）與3-(第三-丁氧 幾基（異丙基）胺基）-2-(4-氯苯基）丙酸(46毫克，0.13毫莫耳）在 DCM (10毫升）與三乙胺（1毫升）中之溶液内，添加pjgTu (5ι 毫克，0.13毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。 移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙醋 •DCM/MeOH (20 : 1)溶離，而得 2_(4·氯苯基）_3-(4-((5R，7R)-7_羥基 -5-甲基-6,7-二氫_5H-環戊[d]鳴唆-4-基）六氫p比畊-1·基）-3-S同基 丙基（異丙基）胺基甲酸第三-丁酯（58毫克，78%)。1H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 8·49 (s，1Η)，7.30-7.22 (m，4Η)，5.11 (m，1Η)， 3.80-3.40 (m5 13H)，2.20-2.10 (m，2H)，1.48 (s，9H)，1.14 (m，3H)，1·〇3 (m， 3H)，0.68 (m，3H) .MS (APCI+) [M+H]+559. 步驟 13 :將 2-(4-氣苯基）-3-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊-1-基）-3-酮基丙基（異丙基）胺 基甲酸第三-丁酯以HC1 (4M，在二氧陸圜中，2毫升）在DCM (5毫升）中處理6小時，而得2-(4-氣苯基)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶冰基）六氫吡畊-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙 _1_酮二鹽酸鹽。iH NMR (D20, 400 MHz) 5 8.36-8.35 (m， 1H)，7.36-7.35 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.22-7.20 (d，J = 8.0 Hz，2H)，5.23-5.10 (m，1H)，4.36-4.33 (m，1H)，3.96-3.00 (m，12H)，2.17-2.13 (m，1H)， 2.06-2.00 (m，1H)，1.20-1.17 (m，6H)，1.08-0.97 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+459· 122265 -118- 200817373 實例2
(R)-2-胺基各(4-氣苯基）-1-((8)冬((511，711)-7_羥基-5-甲基-6,7-二氫 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基）_3_曱基六氫吡畊-1-基）丙小酮二鹽酸鹽 之製備
步驟1 ··於（R)-4-氯基-5-甲基_6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧啶（2.5 克，14.8毫莫耳）在CHC13 (60毫升）中之溶液内，以三份添加 MCPBA (8.30克，37.0毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2天。 使混合物冷卻至0 C ’並於其中，逐滴添加水（60毫升）中之 Na2S2O3(10克），接著為水(20毫升）中之Na2C03(6克）。將反 應混合物攪拌20分鐘。以CHC13 (2 X 200毫升）萃取水相，並 使合併之有機相在低溫（<25°C )下濃縮。使殘留物藉矽膠層
析純化，以醋酸乙酯-DCM/MeOH (20 : 1)溶離，而得（r)_4_氯 基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶·氧化物（丨.45克，53%)。1Η NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 8.66 (s3 1H)5 3.50 (m? 1H)? 3.20 (m? 2H)? 2.44 (m，1H)，1.90 (m，1H)，1.37 (d，J = 7.2 Hz5 3H). 步驟2:將（R)-4-氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶_氧化物 (1.45克，7.85毫莫耳）在醋酸酐（2〇毫升）中之溶液加熱至ιι〇 t：，歷經2小時。於冷卻後，在真空下移除過量溶劑。使殘 留物藉矽膠層析純化，以己烧/醋酸乙顆(3: 1}溶離，而得 醋酸（5R)-4-氯基-5-曱基_6,7_二氣_5H•環戊_唆_7_基醋（⑶ 122265 -119- 200817373 克，70%)。iHNMR (CDC13,400 MHz) 5 8.92 (m，1H)，6.30-6.03 (m， 1H)，3.60-3.30 (m，1H)，2.84 (m，1H)，2.40-2.20 (m，1H)，2.15 (d5 J = 6 Hz， 2H)，1.75 (m，2H)，1·47 (d，J = 6.8, 2H)，1.38 (d，J = 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H]+227. 步驟3 :於醋酸（5R)-4-氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶 •7-基酯（0.75克，3.3毫莫耳）在NMP (10毫升）中之溶液内，添 加（S)-3-曱基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1.0克，5_0毫莫耳）。 將混合物加熱至125°C，歷經60小時。於冷卻後，以醋酸乙 酯（200毫升）稀釋混合物，並以水（6 X 100毫升）洗滌。使有 機相脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉矽膠層析純化，以醋 酸乙酯溶離，而得（S)-4-((5R)-7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（0.775 克，60%)。iHNMRCCDClh 400 MHz) 5 8.60-8.59 (d，lH)，6.07-5.89 (m，1H)，4·73-4·60 (m，1H)，4·30-3·8〇 (m，3H)，3·60·3·35 (m，1H)，3·22 (m， 1H)，3.02 (br，1H)，2·78 (m，1H)，2.35-1.60 (m，5H)，1.49 (s，9H)，1.32-1.20 (m，6H)· MS (APCI+) [M+H]+391。使所形成之非對映異構物混 合物經由對掌性分離藉HPLC純化（Chiralcel ODH管柱，250 X 2〇毫米，15毫升/分鐘，己烷/EtOH 5〇 : 50)。第一個吸收峰 (RT = 3.864分鐘）獲得（S)-4-((5R，7R)-7-乙醯氧基-5·甲基C二氫 •5H-環戊[d]嘧啶斗基）-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三_丁酯（0 281 克，36%)，而第二個吸收峰（RT = 5·〇64分鐘）獲得⑻_4_((5r，7S)_ 7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二獻-5H-環戊[dp密咬-4_基）-3-曱基六氫 吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.389克，50%)。 步驟4 :於（S)-4-((5R，7R)-7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊 122265 -120- 200817373 [d]。密咬_4_基）_3_曱基六氫吡啩羧酸第三·丁酯（〇 281克，〇 72 宅莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加Li〇H (3M，2毫 升）。將混合物於室溫下攪拌6小時，然後，以2N HC1 (3毫 升）使反應淬滅。移除溶劑，並將殘留物藉矽膠層析純化， 以醋酸乙酯溶離，而得⑻冰((5R，7R)_7•羥基_5_甲基-6,7-二氫 -;5Η-環戊[d>密啶-4-基）-3-甲基六氫吡呼小魏酸第三-丁酯（0.206 克 ’ 82%)。iH NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ 8.52 (s，1H)，5.12 (m，1H)， 4.76 (br，1Η)，4.30-3.80 (m，3Η)，3.52 (m，1Η)，3.26 (m5 1Η)，3.03 (br，1Η), 2.20 (m，lH)，1.49 (s，9H)，1.30-U0 (m，6H)· MS (APCI+) [M+H]+349· 步驟 5 :於（S)-4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 淀冰基甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（0.106克，0.304毫莫 耳）在DCM (20毫升）中之溶液内，添加HC1 (4M，在二氧陸圜 中’ 4毫升）。將混合物在室溫下攪拌過夜。移除溶劑，而 得（5R，7R)-5_甲基斗((S)-2-甲基六氫吡畊-1-基）-6,7-二氫-5H-環戊 [d]口密啶-7-醇二鹽酸鹽（0 098 克，99%)。MS (APCI+) [M+H]+249. 步称6 :於（5R，7R)-5-甲基斗((S)-2-甲基六氫吡畊-1-基）·6,7-二 氫-5Η-環戊[d]嘧啶_7_醇二鹽酸鹽（33毫克，0_10毫莫耳）與 ⑻_2_(第三-丁氧羰基)-3_(4-氯苯基）丙酸（31毫克，0.10毫莫耳） 在DCM (5毫升）與三乙胺（1毫升）中之溶液内，添加HBTU (39 毫克’ 〇_1毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶 劑’並使殘留物藉矽膠層析純化，以DCM/MeOH (20: 1)溶離， 而得（R)-3-(4_氯苯基）-i_((s)-4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基-6,7-二氫 _5H-環戊[d]嘧啶斗基甲基六氫吡畊小基）小酮基丙烷_2•基胺 基甲酸第三-丁酉旨（45 毫克，83%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) 122265 -121 - 200817373 5 8.53 (s，1Η)，7·25-7·10 (m，4H)，5.60-5.30 (m，1H)，5.20-4.60 (m，3H)， 4.50-4.00 (m，2H)，3·90-3·60 (m，4H)，3.58-2.90 (m，3H)，2.17 (m5 1H)， 1.46-1.30 (m，9H), 1.28-0.90 (m，6H)· MS (APCI+) [M+H]+531. 步驟7:將供)_3-(4-氯苯基）小((8)-4-((511，711)-7-羥基-5_甲基-6,7-一鼠-5Η-ϊ衣戍[d],咬-4-基）-3-甲基六氮^比呼_1·基）_1·闕基丙烧 -2-基胺基曱酸第三-丁酯以HC1 (4Μ，在二氧陸圜中，2毫升） 在DCM (5毫升）中處理6小時，獲得⑻-2-胺基-3-(4-氯苯 基）-l-((S)-4-((5R，7R)-7·羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗 基）-3-曱基六氫吡畊小基）丙小酮二鹽酸鹽。iHNMR(D20,400 MHz) δ 8.53-8.40 (m5 1H)5 7.40-7.10 (m5 4H), 5.35-5.30 (m5 1H)? 4.05-3.95 (m，1H)，3.70-3.40 (m，5H)，3.20-2.90 (m，4H)，2.40-2.20 (m， 2H)，2.04-1.98 (m，1H)，1.20-0.95 (m，6H)· MS (APCI+) [M+H]+431. 實例3
(R)-2_胺基-3-(4_氣基-3·氟苯基)-i_((s)_4-((5R，7R)_7-羥基 _5_ 甲基 -6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧啶冬基)各甲基六氫吡畊小基）丙小酮 二鹽酸鹽之製備 步驟1 :於（R)-4-氯基-5-曱基_6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧啶（2.5 克’ 14.8毫莫耳）在CHCI3 (60毫升）中之溶液内，以三份添加 MCPBA (8.30克’ 37.0耄莫耳）。將混合物在室溫下擾拌2天。 使混合物冷卻至〇°C，並於其中，逐滴添加水（6〇毫升）中之 122265 -122- 200817373
Na2 S2 03 (10克），接著為水（20毫升）中之Na2 c〇3 (6克）。將反 應混合物攪拌20分鐘。以CHC13(2 x 200毫升）萃取水相，並 在低溫（<25°C )下濃縮合併之有機相。將殘留物藉矽膠層析 純化，以it酸乙酯-DCM/MeOH (20 : 1)溶離，而得⑻冰氯基 甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]。密口定-氧化物（[45克，53%)。1 H NMR (CDC13, 400 MHz) (5 8.66 (s，1Η)，3.50 (m，1Η)，3·20 (m，2Η)，2_44 (m， 1H)，1.90 (m，1H)，1.37 (d，J = 7.2 Hz，3H). 步驟2:將（R>4-氣基-5-曱基-6,7-二氫_5H-環戊[d]嘧啶-氧化物 (1·45克，7.85毫莫耳）在醋酸酐（2〇毫升）中之溶液加熱至n〇 。(：，歷經2小時。於冷卻後，在真空下移除過量溶劑。使殘 留物藉矽膠層析純化，以己烷/醋酸乙酯（3 : 1)溶離，而得 醋酸（5R)-4-氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶·7-基酯（1.25 克，70%)。4 NMR (CDC13,400 MHz) 5 8.92 (m，1Η)，6.30-6.03 (m， 1H)，3.60-3.30 (m，1H)，2.84 (m，1H)，2.40-2.20 (m，1H)，2.15 (d，J = 6 Hz， 2H)，1.75 (m，2H)，1.47 (d，J = 6.8, 2H)，1.38 (d，J = 7.2, 1H)· MS (APCI+) [M+H]+227. 步驟3 ·於醋酸（5R)-4-氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]哺咬 -7-基酯（0.75克，3.3毫莫耳）在NMP (10毫升）中之溶液内，添 加（S)-3-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（10克，5·〇毫莫耳）。 將混合物加熱至125°C，歷經60小時。於冷卻後，以醋酸乙 酯（200毫升）稀釋混合物，並以水（6 X ι〇〇毫升）洗滌。使有 機相脫水乾燥，及濃縮。將殘留物藉矽膠層析純化，以醋 酸乙酯溶離，而得（S)-4-((5R)_7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]w密唆冰基）-3_甲基六氫外小魏酸第三-丁酯（0.775 122265 -123 - 200817373 克，60%)。1 H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8·60_8·59 (d，1H)，6 〇7-5 89 (m，1H)，4.73-4.60 (m，1H)，4.30-3.80 (m，3H)，3.60-3.35 (m，1H)，3.22 (m， 1H)，3.02 (br5 1H)，2.78 (m，1H)，2.35-1.60 (m，5H)，1.49 (s，9H)，1.32-1.20 (m，6H)· MS (APCI+) [M+H]+391。使所形成之非對映異構物混 合物經由對掌性分離藉HPLC純化（Chiralcel ODH管柱，250 X 20毫米，15毫升/分鐘，己烷/EtOH 50 : 50)。第一個吸收峰 (RT = 3.864 分鐘）獲得（S)-4-((5R，7R)-7-乙醯氧基-5_ 曱基-6,7_二氫 -5H-環戊[d]喷咬-4-基）-3-甲基六氳吡畊-1-魏酸第三-丁 g旨（〇.281 克，36%)，而第二個吸收峰（rt ：= 5.064分鐘）獲得 (S)-4-((5R，7S)-7-乙醯氧基-5-曱基-6,7·二氫-5H-環戊[d]嘧咬-4- 基）-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三·丁酯（〇·389克，5〇%)。 (S)-4_((5R，7R)-7-乙醯氧基-5-曱基-6,7-二氫-5Η-環戊[d]嘧啶-4- 基）-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三-丁酯以二氧陸圜中之Ηα (4Μ，2毫升）處理，以定量產率獲得（5r，7R)_5-甲基冬(⑻一2_ 甲基六氫p比畊-1-基）-6,7-二氫-5H-環戊[d],咬-7-醇二鹽酸鹽。
步驟4 ··於（5R，7R)-5-甲基-4-((S)-2-甲基六氫吡畊小基）-6,7-二 氫-5H-環戊[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽（33毫克，〇.1〇毫莫耳）與 (R)-2-(第三-丁氧羰基）各(4_氣基-3·氟苯基）丙酸（33毫克，〇1〇 毫莫耳）在DCM (5毫升）與三乙胺（1毫升）中之溶液内，添加 HBTU (39毫克，0.1毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌！小時。 移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以DCM/MeOH (20 ·· 1)溶離，而得（R)-3-(4_氣基-3_氟苯基）-l-((S)-4-((5R，7R)-7·羥基-5-曱基-6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）-3_甲基六氫吡畊-1-基）小 酮基丙烷-2-基胺基甲酸第三-丁酯（44毫克，78%)。1H NMR 122265 -124- 200817373 (CDC135 400 MHz) (5 8.53 (s? 1H)? 7.31-6.88 (m5 3H)5 5.60-5.30 (m5 1H)5 5.13 (m，3H)，4.90-4.70 (m，2H)，4.60-4.00 (m，2H)，3.90-2.85 (m，7H)， 2·19 (m，1H)，1.40 (m，9H)，1.28-0.98 (m，6H)· MS (APCI+) [M+H]+549· 步驟 5 ·· (R)-3-(4-氣基-3-氟苯基）小((S)-4-((5R，7R)-7-羥基 _5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4_基）-3-甲基六氫吡畊-1_基）小酮基 丙烷-2-基胺基甲酸第三-丁酯以HC1 (4M，在二氧陸圜中，2 毫升）在DCM (5毫升）中處理6小時，獲得（R)-2-胺基-3-(4-氯基 -3-氟苯基）-l-((S)+((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶-4·基）-3-甲基六氫吡哜-1-基）丙-1-酮二鹽酸鹽。iH NMR (D2〇, 400 MHz) 5 8.51-8.40 (m，1H)，7.29-7.24 (m，1H)，7.08-7.08 (d，J = 10 Hz，1H)，6.95-6.93 (d，J = 8.4 Hz，1H)，5.36-5.32 (m，1H)，4.18-3.98 (m5 2H)，3.75-3.50 (m，5H)，3.20-2.97 (m，4H)，2.60-2.50 (m，1H)，2.30-2.20 (m，1H)，2.05-1.98 (m5 1H). 1.14_1.12 (d，J = 6.4 Hz，3H)，0.98-0.96 (d，J = 6.8 Hz，3H)· MS (APCI+) [M+H]+449. 實例4
(R)-2-胺基-3_(4·氯基 _3_ 氟苯基)-l-((s)-4-((5R，7R)_7-曱氧基-5-曱基 _6,7·二氫_5H-環戊[d]嘧啶-4-基）各曱基六氫吡畊小基）丙小酮 二鹽酸鹽之製備 步驟1 :將1，1，3>四曱基胍（2.11毫升，16.8毫莫耳）添加至 2·(弟二-丁氧幾基）-2-(二甲氧基碟醯基）_醋酸甲醋（5 〇〇克， 122265 -125 - 200817373 16·8耄莫耳）在DCM (70毫升）中之溶液内。將反應混合物 在〇 C下攪拌30分鐘。然後經由注射器添加‘氯基_3_氟基苯 甲盤（2.67克，16.8毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液。將反 應混合物攪拌10分鐘，接著溫熱至室溫，並再攪拌1小時。 然後添加Η? Ο，且以DCM萃取混合物。使合併之萃液脫水 乾餘（Na〗 SO#)，過濾，及濃縮。使所形成之固體自ΙρΑ再結 晶’而得（Ζ)_2_(第三-丁氧羰基）_3_(4-氣基各氟苯基）丙烯酸曱 醋（3.76克，67.8%產率），為白色粉末(2份收取產物）。[CMS (APCT) m/z 328 [Μ-Η]' 步驟2 :使1 : 1 MeOH : EtOAc (3毫升；在使用之前，以n2 脫氣1小時）中之（Z)-2_(第三·丁氧羰基）各(4-氯基-3-氟苯基）丙 烯酸甲酯（200 毫克）與 Rh-(R，R)-[Et-DuPhos(COD)]OTf (約 4 毫克） 溶於8 Argonaut EndeavorTM反應管件中。將反應混合物在4〇 psi %下，放置於EndeavorTM上，並在室溫下攪拌12小時。然後， 將全部反應混合物合併，及濃縮，而得（R)_2_(第三-丁氧羰 基）-3-(4-氣基-3-氟苯基）丙酸甲酯（ι·52克，94.4%產率），為淡 頁色固體’將其使用於下一步驟而無需進一步純化。 步称3:將LiOH-H2〇 (0·6246克，14.88毫莫耳）添加至（R)-2·(第 三-丁氧羰基）-3-(4-氣基-3-氟苯基）丙酸甲酯（1.646克，4.961毫 莫耳）在1 : 1 THF : Η2 Ο (26毫升）中之溶液内。將反應混合 物在室溫下擾拌2小時，然後，將其以Η2 Ο稀釋，及以EtOAc 洗滌。接著，以固體KHS04使水層酸化，並以DCM萃取。 使合併之萃液脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，濃縮，然後自DCM/ 己烷再濃縮，而得（R)-2-(第三-丁氧羰基）-3_(4-氯基·3_氟苯基）- 122265 -126- 200817373 丙酸（1.31克’ 83.10%產率），為白色粉末。LCMS (Apcr)牆316 [M-H]'. 步称4 :於（R)斗氯基_5_甲基_6,7_二氫_5沁環戊间嘧啶（2 5 克，14.8毫莫耳）在CHC13(60毫升）中之溶液内，以三份添加 MCPBA (8·30克’ 37.0毫莫耳）。將混合物於室溫下授拌2天。 使混合物冷卻至0°C，並於其中，逐滴添加水（60毫升）中之 Na2S2O3(10克），接著為水（2〇毫升）中之Na2c〇3(6克）。將反 應混合物攪拌20分鐘。以CHC13 (2 X 200毫升）萃取水相，並 使合併之有機相在低溫（<25°C )下濃縮。將殘留物藉矽膠層 析純化，以醋酸乙酯-DCM/MeOH (20 : 1)溶離，而得（r)-4-氣 基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[dp密。定-氧化物（1.45克，53%)。4 NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.66 (s，1H)，3.50 (m，1H)，3·20 (m，2H)，2.44 (m，1Η)，1·90 (m，1Η)，1.37 (d，J = 7·2 Ηζ，3Η). 步驟5:將（R)斗氯基-5·曱基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-氧化物 (1.45克，7.85毫莫耳）在醋酸酐（20毫升）中之溶液加熱至110 °C，歷經2小時。於冷卻後，在真空下移除過量溶劑。使殘 留物藉矽膠層析純化，以己烷/醋酸乙酯（3 : 1)溶離，而得 醋酸（5R)-4-氣基-5-曱基-6,7-二氫-5H-環戍[d]嘧啶-7-基酯（1.25 克，70%)。4 NMR (CDC13,400 MHz) (5 8·92 (m，1H)，6.30-6.03 (m， 1H)，3.60-3.30 (m，1H)，2.84 (m，1H)，2·40-2_20 (m，1H)，2.15 (d，J = 6 Hz， 2H)，1.75 (m，2H)，1.47 (d，J = 6.8, 2H)，1.38 (d，J = 7.2, 1H)· MS (APCI+) [M+H]+227· 步驟6 :於醋酸（5R)-4-氣基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]17密ϋ定 -7-基酯（0.75克，3.3毫莫耳）在ΝΜΡ (10毫升）中之溶液内，添 122265 -127- 200817373 加（S)-3-甲基六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（ΐ·〇克，5·〇毫莫耳）。 將混合物加熱至125°C，歷經60小時。於冷卻後，以醋酸乙 酯（200毫升）稀釋混合物，並以水（6 X 1〇〇毫升）洗務。使有 機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以醋 酸乙酯溶離，而得（S)-4-((5R)-7-乙醯氧基-5-曱基-6,7-二氫-5沁 玉衣戊[(1]¾ σ定-4-基）-3-曱基六氫p比啡-1-魏酸第三-丁 g旨（0.775 克，60%)。iHNMR (CDCl3,400 MHz) (5 8.60-8.59 (d，1Η)，6·07-5·89 (m，1Η)，4·73_4·60 (m，1Η)，4·30-3·80 (m，3Η)，3.60-3.35 (m，1Η)，3·22 (m， 1H)，3.02 (br，1H)，2·78 (m，1H)，2.35-1.60 (m，5H)，1.49 (s，9H)，1.32-1.20 (m，6H). MS (APCI+) [M+H]+391。使所形成之非對映異構物混 合物經由對掌性分離藉HPLC純化（Chimlcel ODH管柱，250 X 20耄米15毫升/分鐘，己院/EtOH 50 ·· 50)。第一個吸收峰（rt =3.864分鐘）獲得⑸斗((5R，7R)-7-乙醯氧基甲基-6,7-二氫-5H-ί衣戊[(1]¾、咬-4-基）-3-甲基六氫p比喷-1·叛酸第三-丁醋（〇·281克， 36%)，而第二個吸收峰（rT = 5.064 分鐘）獲得（S)-4-((5R，7S)-7-乙醢氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗基）-3-甲基六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯（0.389克，50%)。 步驟 7 :於（S)_4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）-3-曱基六氫吡畊-μ羧酸第三-丁酯（0·098克，〇·28毫莫 耳）在THF (1〇毫升）中之溶液内，添加NaH (60%，50毫克， 1.25毫莫耳）與MeI (〇 〇8毫升，128毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌過夜。移除溶液，並使殘留物藉矽膠層析純化， 以贈酸乙酯溶離，而得⑻-4-((5R，7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫 ί衣戊间。密咬-4-基）-3-甲基六氮ρ比喷-1-竣酸第三-丁 S旨（0.056 122265 -128 · 200817373
克，55%)。4 NMR (CDC13,400 MHz) 5 8.56 (s，1H)，4.66 (m，2H)， 4.30-3.80 (m，3H)5 3·55 (s5 3H)，3.54-2.90 (m，4H)，2.25 (m，1H)，1.98 (m， 1H)，1.49 (s，9H)，1.24 (d，J = 12.4 Hz，3H)，1_13 (d，J = 7·2 Hz，3H)· MS (APCI+) [M+H]+363. 步驟 8 :將（S)-4-((5R，7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4-基）-3-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三·丁酯以HC1 (4M，在二 氧陸圜中，4毫升）在DCM (20毫升）中處理1〇小時，獲得 (5R，7R)-7-曱氧基_5_曱基-4-((S)_2-曱基六氫p比啡-1-基）·6,7-二氫 -5Η-環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽。MS (APCI+) [Μ+Η]+263· 步驟9 :於（5R，7R)-7-甲氧基-5-甲基-4-((S)-2-甲基六氫吡畊-1-基）-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽（52毫克，0_16毫莫耳） 與（R)-2-(第三-丁氧羰基）-3-(4-氯基-3-氟苯基）丙酸（49毫克， 0.16毫莫耳）在DCM (20毫升）與三乙胺（2毫升）中之溶液内， 添加HBTU (59毫克，0·16毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1 小時。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙 酯溶離，而得（R)-3-(4-氣基-3-氟苯基）-l-((S)-4_((5R，7R)-7-甲氧基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘴咬-4-基）-3-甲基六氫外-1-基）-1-酮基丙烷-2-基胺基甲酸第三-丁酯（70毫克，80%)。1Η NMR (CDC13，400 MHz) δ 8.57 (s，1Η)，7.28 (m，1Η)，7·05_6·90 (m，2Η)， 5.40-5.05 (m，1H)，4.90-4.30 (m，4H)，4·10-3·60 (m，3H)，3.55 (s，3H)， 3.53-2.82 (m，4H)，2.26 (m，1H)，2.00 (m，1H). 1.42 (m，9H)，1.30-1.00 (m， 6H). MS (APCI+) [M+H]+563. 步驟 10 :將（R)-3-(4-氯基-3-氟苯基）-l-((S)-4-((5R，7R)-7-甲氧基 -5-甲基-6,7_二氫環戊[dp密唆-4-基）-3-甲基六氫叶1： p井-1- 122265 -129- 200817373 基）-1-酮基丙烷-2-基胺基甲酸第三-丁酯以HCl (4M，在二氧 陸圜中，2毫升）在DCM (10毫升）中處理10小時，獲得(R)_2-胺基-3-(4-氯基-3_ 氟苯基）-l-((S)-4-((5R，7R)-7-甲氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）-3-甲基六氫吡畊小基）丙-1-酮二鹽 酸鹽。iH NMR (D20, 400 MHz) 5 8.51-8.40 (m，1H)，7.29-7.21 (m5 1H)，7.10-7.00 (m，1H)，6.98-6.90 (m，1H)，5.15-5.02 (m，1H)，4.90 (m， 1H)，4.70-4.67 (m，1H)，4.08-3.98 (m，2H)，3.75-3.50 (m，4H)，3.37 (s，3H)， 3.20-2.97 (m5 4H), 2.60-2.50 (m5 1H), 2.30-2.20 (m5 1H)5 2.10-2.01 (m? 1H)? 1.25-0.95 (m, 6H). MS (APCI+) [M+H]+463. 實例5
(S)-3_胺基 _2-(4_氣苯基)_l-(4_((5R，7R)_7-羥基 _5_ 甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d】喊咬_4_基）六氮峨呼_i-基）丙-i-嗣二鹽酸鹽之製備 步驟1:於1升圓底燒瓶中，添加（R)_(+)_長葉薄荷酮（7612 克’ 0.5毫莫耳）、無水NaHC03 (12·5克）及無水醚（500毫升）。 使反應混合物於氮氣下以冰浴冷卻。逐滴添加溴（25 62毫 升’ 0.5耄莫耳），歷經30分鐘。過渡混合物，並小心添加 至冰冷浴中之NaOEt (21%，412毫升，1_11毫莫耳）内。將混 合物於室溫下攪;拌過夜，然後添加1升5% HC1與300毫升 鱗。以_(2 X 300毫升）萃取水相。將合併之有機相以水洗 知、’脫水乾餘’及濃縮。將殘留物添加至胺|尿鹽酸鹽（π·; 122265 -130- 200817373 克）與NaOAc (37.5克）在水（300毫升）中之溫熱溶液内，然後 添加沸騰之乙醇（300毫升），以獲得透明溶液。使混合物回 流2.5小時，接著在室溫下攪拌過夜。將混合物以1升水與 300毫升醚處理。以醚（2 X 300毫升）萃取水相。將合併之有 機相以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉真空蒸餾 純化（73-76°C，於0.8毫米Hg下），獲得（2R)-2_甲基-5-(亞丙一2-基）環戊羧酸乙酯（63 克，64%)。1H NMR (CDC13，400 MHz)占 4.13 (m，2H)，3.38 (d，J = 16 Ηζ，0·5Η)，2·93 (m，0·5Η)，2.50-2.17 (m，2H)，1·98 (m，1H)，1.76 (m，1H)，1.23 (m，6H)，1.05 (m，6H). 步驟2 :使醋酸乙酯（100毫升）中之（2R)-2-甲基-5-(亞丙-2-基） 環戊羧酸乙酯（24克，0.122莫耳）以乾冰/異丙醇冷卻至-68 °C。使已臭氧化之氧（5-7 ft3h·1之02)起泡經過此溶液3.5小 時。將反應混合物在室溫下以氮沖洗直到顏色消失為止。 在真空下移除醋酸乙酯，並使殘留物溶於150毫升醋酸中， 且藉由冰水冷卻，及添加辞粉(45克）。將溶液攪拌30分鐘， 然後過濾。以2N NaOH (1.3升）與NaHC03使濾液中和。以醚（3 X 200毫升）萃取水相。合併有機相，以水洗滌，脫水乾燥， 及》辰’而得（2R)-2-甲基-5-8同基環戍叛酸乙醋（20克，96%)。 !H NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 4.21 (m3 2Η), 2.77 (d5 J = 11.2 Hz5 1H)5 2·6〇 (m，1H)，2.50-2.10 (m，3H)，1_42 (m，1H)，1.33 (m，3H)，1_23 (m，3H)· 步驟3 :於（2R)-2-甲基-5-酮基環戍羧酸乙酯（20克，117.5毫 莫耳）與硫脲（9.2克，120.9毫莫耳）在乙醇（100毫升）中之混合 物之溶液内，添加水（60毫升）中之KOH (8.3克，147.9毫莫 耳）。使混合物回流10小時。於冷卻後，移除溶劑，並使殘 122265 -131 - 200817373 留物在〇°C下以濃HCl (12毫升）中和，然後以DCM (3 χ 15〇毫 升）萃取。移除溶劑，且使殘留物藉矽膠層析純化，以己燒 /醋酸乙酯（2 : 1)溶離，而得（R)-2-巯基-5-曱基-6,7-二氫_511_環 戊[d]嘧啶-4-醇（12 克，56%)。MS(APCI+)[M+H]+183. 步驟4:於(R)-2-M基_5_甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶_4_醇（12 克’ 65.8毫莫耳）在蒸餾水（1〇〇毫升）中之懸浮液内，添加阮 尼鎳（15克）與NH4 OH (20毫升）。使混合物回流3小時，然後 ^ 過濾’及使濾液濃縮，而得（R)-5-甲基-6,7-二氫_5H-環戊[d]口密 ’ 啶斗醇（9.89 克，99%)。MS (APCI+) [M+H]+151.
步驟5 ··使（R)-5·甲基-6,7-二氫_5H-環戊[d>密咬-4·醇（5·8克， 38.62毫莫耳）在POCI3 (20毫升）中之混合物回流5分鐘。在真 空下移除過量P0C1S，並使殘留物溶於DCM (50毫升）中。然 後，將混合物添加至飽和NaHC03 (200毫升）中。以DCM (3 X 100毫升）萃取水相，並使合併之有機相脫水乾燥，及漠縮。 將殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得斗氯 (/ 基 士 甲基 _6,7·二氫 _5H_環戊[d]嘧啶（3.18 克，49%)。iH NMR (CDC13 5 400 MHz) 5 8_81 (s，1H)，3.47 (m，1H)，3·20 (m，1H)，3·05 (m， 1Η)，2·41 (m，1Η)，1·86 (m，3Η)，1.47 (m，3Η). 步称6 :於（R)-4_氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧咬（2.5 克’ 14.8宅莫耳）在CHCI3 (60晕；升）中之溶液内，以三份添加 MCPBA (8.30克，37.0毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2天。 使混合物冷卻至0 c，並於其中，逐滴添加水（60毫升）中之
Na2 S2 〇3 (10克）’接著為水(2〇毫升）中之Na2 c〇3 (6克）。將反 應混合物擾拌20分鐘。以CHC13 (2 X 200毫升）萃取水相，並 122265 -132- 200817373 使合併之有機相在低溫（<25。〇下濃縮。將殘留物藉矽膠層 析純化，以醋酸乙酯-DCM/MeOH (20 : 1)溶離，而得⑻斗氯 基_5_甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-氧化物（ι·45克，53%)。1 η NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.66 (s，1Η)，3.50 (m，1Η)，3.20 (m，2Η)，2·44 (m，1H)，1.90 (m，1H)，1.37 (d，J = 7·2 Hz，3H). 步称7:將（R)-4-氯基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-氧化物 (1.45克，7.85毫莫耳）在醋酸酐（20毫升）中之溶液加熱至11〇 °C，歷經2小時。於冷卻後，在真空下移除過量溶劑。使殘 留物藉矽膠層析純化，以己烷/醋酸乙酯（3 : 1)溶離，而得 醋酸（5R)-4-氯基-5-甲基-6,7-二氫_5Η·環戊[化密。定_7_基g旨（1·25 克，70%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) 6 8·92 (m5 1Η)，6.30-6.03 (m， 1H)，3.60-3.30 (m，1H)，2.84 (m，1H)，2.40-2.20 (m，1HX 2.15 (d，J = 6 Hz， 2H)，1.75 (m，2H)，1.47 (d，J = 6·8, 2H)，1.38 (d，J = 7.2, 1H). MS (APCI+) [M+H]+227· 步驟8 :於醋酸（5R)-4-氯基-5-曱基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶 -7-基酯（0·5克，2·2毫莫耳）在NMP (10毫升）中之溶液内，添 加Ι-Boo六氫吡啡（0.9克，4.8毫莫耳）。將反應混合物加熱至 ll〇°C，歷經12小時。於冷卻後，以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋 反應混合物’並以水（6 X 100毫升）洗滌。使有機相脫水乾 燥’及濃縮。將殘留物藉石夕膠層析純化，以醋酸乙酯溶離， 而得4-((5R)-7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗基） 六氫吡畊小魏酸第三-丁酯（0.6克，72%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8·60 (d，1H)，6.05-5.90 (m，1H)，3.80-3.30 (m，9H)，2.84 (m，1H)， 2.20-(m，1H)，1·49 (s，9H)，1.29-1.20 (m5 3H). MS (APCI+) [M+H]+377。 122265 -133 - 200817373 使所形成之非對映異構物混合物經由對掌性分離hplc純 化（Chiralcel ODH 管柱，250 X 20 毫米，己烷 /EtOH 60 : 40，21 毫升/分鐘）。第一個吸收峰(RT = 3.73分鐘）獲得4-((5R，7R)-7-乙醯氧基-5_甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗基）六氫吡畊小羧 酸第三-丁酯（0.144克，24%)。第二個吸收峰（RT = 5·66分鐘） 獲得4-((5R，7S)-7-乙醯氧基-5-曱基-6,7-二氫-5Η-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（0.172克，29%)。MS (APCI+) [M+H]+377. 步驟9 :於4-((5R，7R)-7-乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4-基）六氫吡畊-1-羧酸第三·丁酯（〇·144克，0.383毫莫耳） 在THF (4毫升）中之溶液内，添加LiOH (3Μ，2毫升）。將混 合物於室溫下攪拌6小時，然後以2N HC1 (3毫升）使反應淬 滅。移除溶劑，並將殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯 溶離，而得4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗 基）六氫吡畊小羧酸第三丁酯（89毫克，70%)。1H NMR (CDC13， 400 MHz) 5 8.52 (s，1H)，5.48 (br，1H)，5·14 (m，1H)，3.82-3.40 (m，9H)， 2.20 (m，2H)，1.49 (s，9H)，1.19 (d，J = 6·8 Hz，3H). MS (APCI+) [M+H]+335. 步驟10 :將4-((5R，7R)-7-經基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶 冰基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯以HC1 (4M，在二氧陸圜中， 2宅升）在DCM (5笔升）中處理6小時，而得（5R，7R)-5-甲基 -4-(六氫峨p井-1-基）-6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧咬-7-醇二鹽酸鹽。MS (APCI+) [M+H]+235. 步驟11 :使2,4-二甲氧基苄基胺基甲酸第三-丁酯（3.96克， 122265 -134- 200817373 14·8耄莫耳）溶於THF (74毫升）中，並冷卻至_78。〇。將溶液 以丁基鋰（7.44毫升，16.3毫莫耳）逐滴處理，歷經五分鐘期 間，而得淡黃色溶液。將溶液攪拌15分鐘，然後逐滴添加（不 含/谷劑）氯基（甲氧基）甲烷（L35毫升，17·8毫莫耳）。將反應 物在-78 C下攪拌1〇分鐘，接著，使其慢慢溫熱至環境溫度 過夜。於真空t濃縮反應物，而得黃色凝膠，使其在半飽 和NI^Cl溶液與醚之間作分液處理。萃取一次水層，並合併 , 有機物質。將有機層以水，接著以鹽水洗滌，分離，以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。lHNMR支持所要之幾 乎純(>90%) 2,4-二甲氧基苄基（曱氧基甲基）胺基甲酸第三-丁 酉曰（4.81克’ 104%產率），為淡黃色油，使用之而無需純化。 步驟12 :使（R)-4_苄基各(2_(4_氯苯基）乙醯基）四氫嘮唑冬酮 (3.00克，9.10毫莫耳）溶於DCM(91毫升）中，並冷卻至_78C>c。 將TiC!4之丨…甲苯溶液（11·4毫升，1M毫莫耳）添加至溶液中， 接著為DIEA(1·66毫升，9·%毫莫耳），而得深紫色反應物。 (.將其攪拌15分鐘，然後逐滴添加在DCM (10毫升）中作成溶 液之2,4_二甲氧基苄基（甲氧基甲基）胺基甲酸第三-丁酯（3.40 克1〇·9毫莫耳）。將反應物在-78°C下攪拌15分鐘，然後使 其在鹽水-冰浴中溫熱至收，歷經—小時。使此反應物慢 慢溫熱至(TC，歷經2·5小時期間。接著添加飽和丽4Ci溶液 (100笔升）使反應淬滅。分離液層，並將有機層以DCM萃取 一次。使合併之有機層以Mgs04脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，而得黃色油。將殘留物藉層析純化（石夕膠，以4: i 己燒：醋酸乙自旨溶離），而得純物質，為無色油，2,冬二甲 122265 •135- 200817373 氧基卞基（(8)-3-((1^)-4-爷基-2-闕基四氫4唾-3-基）-2-(4-氯苯 基）-3-酮基丙基）胺基甲酸第三·丁酯（4.07克，73.5%產率）。於 環境溫度下，使此2,4-二甲氧基芊基（(S)-3-((R>4_苄基冬酮基 四氫嘮唑-3-基）_2-(4·氯苯基）-3-S同基丙基）胺基甲酸第三-丁酯 (680毫克，1.12毫莫耳）溶於DCM (10.6毫升）與水（560微升； 19 : 1 DCM :水）中。將溶液以DDq (380毫克，167毫莫耳） 處理，並將反應物攪拌一天以獲致反應完成，藉XLC與LCMS 分析。以DCM稀釋反應物，並以半飽和NaHC〇3溶液洗滌兩 次。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮， 而得黃橘色油。將殘留物藉層析純化（石夕膠，以9 : 1己烷： 醋酸乙酯溶離），而得醛副產物與（S)-3-((R)-4-苄基-2-酮基四氫 呤哇-3_基）-2-(4-氯苯基）-3-酮基丙基胺基甲酸第三_丁酯（不可 分離）之混合物，為淡黃色油（729毫克之合併質量）。LC/MS (APCI+) m/z 359.1 [M-Boc+H]+. 步驟13 :將35% Η2Ο2(0·240毫升，2.91毫莫耳）添加至 Li0H-H20 (0.0978 克，2.33 毫莫耳）在 2 : 1 THF : H20 (33 毫升） 中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌35分鐘，然後冷 卻至〇 C。藉由添液漏斗逐滴添加含有（S)_3_((R)冰苄基_2_酮基 四氫嘮唑-3-基）-2-(4-氣苯基）-3-酮基丙基胺基甲酸第三_丁酯 (0.535克，1.17毫莫耳）與2,4_二曱氧基苯甲醛（〇194克，117 耄莫耳）之混合物在THF (7毫升）中之溶液。使冰浴慢慢溫 熱，並將反應混合物攪拌過夜。然後，使反應混合物冷卻 至0 C，且添加1M Na2 SO3 (7毫升）。將混合物攪拌5分鐘，接 著溫熱至室溫，及再攪拌20分鐘。然後，將反應混合物轉 122265 • 136 - 200817373 移至分液漏斗，並以醚洗滌（3x)。以KHS04(s)使水層酸化， 且以DCM萃取（2x)混合物。使合併之萃液脫水乾燥（Na2S04)， 過濾，及濃縮，而得（S)-3-(第三-丁氧羰基胺基）-2-(4-氯苯基） 丙酸（0.329克，94.2%產率），為白色殘留物。LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-Boc+H]+. 步驟14 :將4M HC1/二氧陸圜（5.49毫升，22.0毫莫耳）添加 至（S)-3-(第三-丁氧羰基胺基）-2-(4-氯苯基）丙酸（0.329克，1.10 毫莫耳）在2: 1二氧陸圜：DCM (10毫升）中之溶液内。將反 應混合物在室溫下攪拌過夜（16小時），然後使其濃縮至1/3 體積。將所形成之混濁混合物以醚稀釋，並使混合物再一 次濃縮至1/3體積。再一次以醚（20毫升）稀釋混合物，且使 固體藉由經過中等玻料漏斗，以氮壓力過濾單離，以醚（5 X 10毫升）沖洗，於氮氣壓力下乾燥，並在真空中乾燥，獲得 (S)-3-胺基-2-(4-氯苯基）丙酸鹽酸鹽（0.199克，76.8%產率），為 白色粉末。HPLC >99 面積 ％ 純。LC/MS (APCI+) m/z 200· 步驟15 :將Boc20 (0·368克，1.69毫莫耳）添加至（S)-3-胺基 -2-(4-氯苯基）丙酸鹽酸鹽（0.199克，0.843毫莫耳）與氫氧化四 甲基銨五水合物（0.382克，2.11毫莫耳）在10: 1 MeCN: H20 (7.7 毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜（12小 時），然後於迴轉式蒸發器上移除MeCN。將混合物以水稀 釋，並以醚洗滌（2x)。以KHS04(s)使水層酸化，以DCM萃取 混合物，且使合併之萃液脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮， 而得（S)各(第三-丁氧羰基胺基）-2-(4-氯苯基）丙酸（0.229克， 90.6% 產率），為泡沫物。HPLC >99 面積 ％ 純。LC/MS (APCI+) m/z 122265 -137- 200817373 200 [M-Boc+H]+.
步驟16 :於（5R，7R)-5-甲基-4-(六氫吡畊小基）_6,7_二氫-5沁環 戊[d]嘧啶-7-醇鹽酸鹽（88毫克，0.29毫莫耳）與（S)-3_(第三·丁 氧羰基胺基）-2-(4-氯苯基）丙酸（86毫克，0.29毫莫耳）在DCM (10毫升）與二異丙基乙胺（〇·22毫升，1·3毫莫耳）中之溶液 内，添加HBTU(110毫克，〇·29毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌1小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙醋（1〇〇 毫升）中，以水（6 X 50毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥，及 濃縮，而得（S)-2_(4-氯苯基）-3-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-曱基-6,7-二氫 -5Η-環戊[d]嘧啶-4·基）六氫吡畊-1-基）-3-酮基丙基胺基曱酸第 三-丁酯（116 毫克，78%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.51 (s，1H)， 7.34-7.20 (m，4H)，5.15-5.09 (m，2H)，4.15-4.05 (m，1H)，3.87-3.85 (m， 2H)，3.78-3.38 (m，7H)，3.22-3.19 (m，1H)，2.20-2.10 (m5 2H)，1.48 (s，9H)， 1.41 (s，9H)，U4-1.12 (d，J = 7.2 Hz，3H). MS (APCI+) [M+H]+516. 步驟 17 :將（S)-2-(4_氣苯基）-3-(4_((5R，7R)-7-羥基-5_ 曱基-6,7-二 氛-5H-環戊[d]嘴唆-4-基）六氫p比_ -1-基）-3-S同基丙基胺基曱酸 第三-丁酯以HC1 (4M，在二氧陸圜中，2毫升）在DCM (5毫升） 中處理6小時，而得（s)-3-胺基-2-(4-氯苯基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氯-5H-環戍[d]。密σ定-4·基）六氮p比啡-1-基）丙-1-酉同 二鹽酸鹽。1 H NMR (D2 0, 400 ΜΗζ) δ 8.38 (s，1Η)，7.37-7.35 (d，J = 8.4 Ηζ，2Η)，7.23-7.21 (d，J = 8·4 Ηζ，2Η)，5.29-5.25 (m，1Η)，4·64 (s，9Η)， 4.3M.28 (m，1H)，4·11 (m，1H)，3.88-3.79 (m，2H)，3.70-3.20 (m，10H)， 2.23-2.17 (m，1H)，2.07-1.99 (m，1H)，1.22-1.20 (m，2H)，0.98-0.96 (d，J = 6.8 Hz，2H). MS (APCI+) [M+H]+416. 122265 -138- 200817373
實例6
(R)_2-胺基-3-(4-氣苯基)-l-((S)-4-((S)-7-羥基-6,7_二氫-5H-環戊间 喊咬-4-基）_3·甲基六氫p比p井小基）丙 lR NMR (D205 400 MHz) δ 8.60-8.40 (m? 1H)3 7.40-7.10 (m? 4H)? 5.25-5.10 (m，1H)，4.00-2.90 (m，ΜΗ)，2·52-2.40 (m，1H)，1.95-1.80 (m， 1H)? 1.20-1.10 (m5 3H). MS (APCI+) [M+H]+416. 實例7
N〆、" (R)_2-胺基-3-(4-氣基-3-氟苯基)-l-((S)_4-((S)-7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4_基）-3_甲基六氫吡啡_1_基）丙-1-酮 lU NMR (D2〇? 400 MHz) δ 8.55-8.40 (m5 1H)? 7.40-7.10 (m5 3H)5 5.25-5.10 (m，1H)，4.00-2.90 (m，14H)，2.52-2.40 (m，1H)，1·95_1·80 (m， 1H)，1.20-1.10 (m，3H)· MS (APCI+) [M+H]+434· 122265 -139- 200817373 實例8
(2R)-2-胺基-3-(4-氣基-3-氟苯基）-l-((3S)_4-((5R)-7-羥基-5·甲基 f \ -6,7·二氮-5H-環戍[d]喊咬_4_基）-3-甲基六氣p比喷_ι·基）丙·ι_嗣 1H NMR (D20, 400 MHz) 5 8.52-8.50 (m，1Η)，7.44-7.38 (m，1Η)， 7.16-7.00 (m，2H)，5.15-5.10 (m，1H)，4.22-4.10 (m，1H)，3.90-3.00 (m， 9H)，2_49-2·30 (m，2H)，1.60-1.50 (m，1H)，U8-0_95 (m，6H). MS (APCI+) [M+H]+448. 實例9
(2R)-2-胺基-3-(4-氣苯基)-1-(4-(7-羥基-6,7-二氮-5H-環戊间嘧咬 _4_基）六氮〃比〃井-1-基）丙-1-嗣 1H NMR (D20, 400 MHz) 3 8.44 (s，1H)，7·31·7·10 (m，4H)，5.20-5.16 (m，1H)，4.00-3.90 (m，1H)，3.82-2.90 (m，12H)，2.60-2.50 (m，ιΗ)， 1.90-1.80 (m，1H)，1.17-1.10 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+402· 122265 -140- 200817373 實例ίο
(R)_2-胺基-1-(4_((5R，7R)_7_羥基-5-甲基 _6,7_二氫-5H_環戊[d】嘧咬 -4-基）六氫吡畊小基）-3_(4_甲氧苯基）丙-1-酮 1H NMR (D20, 400 MHz) 5 8.44 (s，1H)，7.17-7.10 (m，2H)，6.90-6.80 (m，2H)，5.31-5.26 (m，1H)，4.15-4.05 (m，1H)，3.80-2.90 (m5 11H)，2.68 (s， 3H)，2.26-2.20 (m，1H)，2.10-2.00 (m，1H)，1.04-1.00 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+412. 實例11
2-(4_氱苯基）-l-((S)-4-((R)-7-羥基 _6,7·二氫 _5H-環戊间嘧啶-4-基）-3-甲基六氫吡畊-1-基）_3_(異丙基胺基）丙-1-酮 1H NMR (D20, 400 MHz) 5 8.40-8.25 (m，1Η)，7.45-7.10 (m，4Η)， 5.25-5.10 (m，1H)，4.40-4.19 (m，1H)，3·80-2·80 (m，12H)，2.55-2.40 (m， 1H)，1.85-1.70 (m，1H), 1.22-1.10 (m，9H)· MS (APCI+) [M+H]+458. 122265 -141 - 200817373 實例12
Y
Cyi° U0
N
N >1 2-(4-氣苯基)_i_(4_(7_羥基_6,7_二氫-5Η-環戊间嘧啶基）六氮峨 呼小基）_3_(異丙基胺基）丙小酮二鹽酸鹽之製備 步驟1 ·於2-酮基環戊魏酸甲酯（4〇克，281毫莫耳）與硫脲 (21克，281毫莫耳）在乙醇（200毫升）中之溶液内，添加水（12〇 耄升）中之KOH (20克，356毫莫耳）。使混合物回流12小時。 移除溶劑，並以濃HC1 (25毫升）使殘留物淬滅。過濾沉澱 物’以水洗條’並乾燥，而得2_魏基_6,7_二氫-5H-環戊[d]哺 唆-4_醇（12·5 克，26%)。MS(APCI+)[M+H]+168· 步称2 ·於2-疏基-6,7-二氳-5H-環戊[d]嘴咬-4-醇（12·2克，72.5 晕莫耳）在水（200毫升）中之溶液内，添加阮尼Ni 克，在水 中之漿液）’接著為濃氨溶液（27毫莫耳）。使混合物回流6 小時。濾出觸媒。在真空下移除溶劑，而得6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶 _4·醇（9.87 克，99%)。1H NMR (CD3 OD，400 ΜΗζ) δ 8.07 (s，1H)，2.89-2.85 (m，2H)，2.80-2.76 (m，2H)，2.23 (m，1H)，2· 13-2.05 (m， 2H)，1·64 (m，1H). 步驟3:於6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗醇（9.87克，72.5毫莫耳） 在DCE (200毫升）中之溶液内，添加DIEA (15毫升，86.1毫莫 122265 •142- 200817373 耳）。將混合物於室溫下擾掉30分鐘，然後慢慢添Mp〇cl3(15 毫升，163.9毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌丨小時，接著 回流12小時。於冷卻後，移除溶劑，並使殘留物溶於 CHCI3 (200毫升）中。藉由添加冰冷濃氨水（15毫升）使混合物 鹼化。分離有機相。以CHC1S (3 X 1〇〇毫升）洗滌水相。將有 機相合併，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於石夕膠上接受層 析，藉由己烷/醋酸乙酯（4: 1)溶離，而得4_氣基_6,7_二氫-5沁 環戊[d]%”定（5.7 克 ’ 51%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8.76 (s， 1H)，3.12-3.01 (m，4H)，2.23-2.14 (m，2H). 步驟4 :於4-氯基-6,7-二氫_5H-環戊[d]嘧啶（5·69克，36 8毫莫 耳）在氣仿（200耄升）中之溶液内，逐滴添加氯仿（5〇毫升）中 之MCPBA (19克，84.8耄莫耳）。將混合物於室溫下搜拌π小 時。以冰水冷卻後，逐滴以水（110毫升）中之Na2S2〇3(275 *) 使^合物泮滅。且接耆逐滴以水（52毫升）中之c〇3 (14 克）。分離有機相，並以氣仿（3 x 200毫升）萃取水相。使有 機相脫水乾燥’及在低溫（<25 C )下濃縮。使殘留物於石夕膠 上接受層析，藉由醋酸乙酯溶離，而得‘氯基_6,7_二氫-5H_ 環戊[d]嘧啶 1-氧化物（2.93 克，47%)。MS (APCI+) [M+H]+ 171. 步驟5 :於50°C下，將4-氯基·6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶1-氧化 物（2.93克，17·2宅莫耳）在醋酸酐（5〇毫升）中之溶液，逐滴 添加至醋酸酐（50毫升）中。於添加後，將混合物在η〇χ：下 搜拌2小時。於冷卻後，移除溶劑，並將殘留物以甲苯與己 烧（1 : 1 ’ 200耄升）處理。將混合物授拌，然後移除溶劑。 使殘留物於矽膠上接受層析，藉由己烷/醋酸乙酯（4 : U : 122265 -143 - 200817373 1)溶離’而得醋酸4-氯基-6,7-二氫_5H-環戊[(j],。定基g旨（2 3 克，63%)。4 NMR (CDC13,400 MHz) (5 8.92 (s，1Η)，6·2〇_6 16 (m， 1H)，3.20-3.10 (m，1H)，3.03-2.93 (m，1H)，2.76-2.67 (m，iH)，2.20-2.05 (m，4H)· 步称6 ··於醋酸4-氯基-6,7-二氫-5H-環戊[d]n密咬_7_基g旨（i15 克，5.4毫莫耳）在NMP (4毫升）與TEA (〇·5毫升）中之溶液 内，添加1-Boc-六氫外(1.05克，5.64毫莫耳）。將混合物在 l〇〇°C下微波30分鐘，然後以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，並以 水（6 X 100毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留 物於矽膠上接受層析，藉由己烷/醋酸乙酯（2 : μι :丨）溶離， 而得4-(7·乙醯氧基-6,7-二氫-5H·環戊[外密σ定-4_基）六氫p比p井小 羧酸第三-丁酯（1.47 克，75%)。1H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 8.56 (s，1Η)，5.99-5.96 (m，1Η)，3·78_3·73 (m，2Η)，3.53-3.50 (m，2Η)，3·15-3·07 (m，1H)，2·99-2·92 (m，1H)，2·63_2·54 (m，1H)，2·04·1_93 (m，1H)，1.48 (s， 9H)· MS (APCI+) [M+H]+363. 步驟7 :於4-(7-乙醯氧基-6,7-二氫_5H-環戊[d]嘧啶斗基）六氯 吡畊小羧酸第三-丁酯（0.43克，1.2毫莫耳）在THF (15毫升）中 之溶液内，添加LiOH (3M，6毫升）。將混合物於室溫下攪 拌過夜。以2N HC1 (9毫升）使混合物淬滅，然後以dCM (3 χ 1〇〇毫升）萃取。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物於 矽膠上接受層析，藉由DCM/MeOH (20 : 1)溶離，而得4_(7_經 基-6,7-二氫-5H-環戊[d]哺咬-4-基）六氫峨p井小羧酸第三-丁醋 (0.37 克，97%)。iHNMR^CDC^JOOMHz) (5 8·51 (m5 1H)，5抓5.04 (m，1H)，3.80-3.69 (m，4H)，3.56-3.45 (m，4H)，3.10-3.05 (m，1H) 122265 -144- 200817373 2.94-2.86 (m，1H)，2.51-2.44 (m，1Η)，2·00-1.94 (m，1H)，1.48 (s，9H). MS (APCI+) [M+H]+321. 步驟8 :於4-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗基）六氫吡畊 小魏酸第三-丁酯（0.37克，1.2毫莫耳）在DCM (20毫升）中之溶 液内’添加二氧陸圜中之HC1 (4M，5毫升）。將混合物於室 溫下攪拌過夜。移除溶劑，而得4_(六氫吡畊+基）-6,7•二氫 _5Η·環戊[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽（0.25 克，98%)。MS (APCI+) [M+Hf221. f) 步驟9:於4_(六氫吡畊_1_基）-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-7-醇二 鹽酸鹽（40毫克’ 0.14毫莫耳）在DCM (20毫升）與TEA (2毫升） 中之溶液内，添加3-(第三-丁氧羰基（異丙基）胺基）_2_(4_氯苯 基）丙酸(47毫克，0.14毫莫耳）與ΗΒτυ (52毫克，0.14毫莫耳）。 將此合物於室溫下擾拌1小時。移除溶劑，並使殘留物於石夕 膠上接受層析，藉由醋酸乙酯溶離，而得2-(4-氣苯基）-3-(4-(7-•基-6,7-二氫-5H-環戊[d]。密唆-4-基）六氫峨畊-1-基）_3_酮基丙 (J 基（異丙基）胺基甲酸第三丁酯（49毫克，66%)。MS (APCI+) [M+H]+544. 步驟10:於2-(4-氯苯基）_3_(4-(7-經基-6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧啶 冰基）六氫吡畊-1-基）-3_酮基丙基（異丙基）胺基甲酸第三_丁 酉曰（49耄克’ 0.09耄莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液内，添加 二氧陸圜中之HC1 (4M，2毫升）。將混合物於室溫下攪拌過 伙。移除浴劑，而付2-(4-氣苯基）_1-(4-(7-經基-6,7_二氫-5H-環 戊[d]嘧啶_4_基）六氫吡畊-1-基）-3-(異丙基胺基）丙小酮二鹽酸 鹽（46 毫克，99%)。iH NMR (D2〇, 400 ΜΗζ) δ 8.38-8.36 (m，1H) 122265 -145- 200817373 7.37-7.34 (m，2H)，7.22-7.19 (m，2H)，5.18-5.10 (m，1H)，4.34-4.28 (m， 1H)，4.10-3.00 (m5 12H)，2.50-2.40 (m，1H)，1.85-1.75 (m，1H)，1.28-1.26 (m，6H)，1.20-1.13 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+444. 實例13
MeO 2-(4-氣苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-(7-甲氧基-6,7-二氫-5H-環戊 [d]喊咬-4·基）六氫峨啡·1_基）丙-l_酮 1H NMR (D2 Ο, 400 MHz) δ 8.39 (s, 1H)5 7.40-7.36 (m5 2H), 7.22-7.16 / i,./ (m，2H)，4.90-4.85 (m，1H)，4.30-4.28 (m，1H)，4.12-4.00 (m，1H)， 3.92-3.80 (m，2H)，3.79-3.70 (m，1H)，3.58-3.18 (m，7H)，3.15-2.80 (2H)， 2.46-2.35 (m，1H)，1.95-1.83 (m，1H)，1.20-1.14 (m，6H)· MS (APCI+) [M+H]+458. 實例14
hc5 (S)-2_(4-氣苯基）小(4_((5R，7R)-7_羥基 _5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 122265 -146- 200817373 嘧啶-4-基）六氫吡畊小基）_3_(異丙基胺基）丙+酮 步驟1 ·將EtOAc (900毫升）中之長葉薄荷酸乙酯（13〇克， 662耄莫耳）使用乾冰-異丙醇浴冷卻至_78^。使此混合物接 受臭氧分解，直到反應物於顏色上轉變成紫色為止。此時， 停止臭氧產生，並自乾冰浴移除反應物。使氧起泡經過反 應混合物，直到其轉變成黃色為止。在真空下濃縮反應混 合物，且使所形成之殘留物溶於冰醋酸（4〇〇毫升）中。使溶 液冷卻至0°c，並分次添加Zn粉（65克，993毫莫耳），歷經30 分鐘。然後’將反應物攪拌2小時，此時，使反應混合物經 過矽藻土墊過濾，以移除辞粉。使醋酸以Na〇H水溶液與 NaHC〇3中和至pH 7，並以醚（3 X 800毫升）萃取。將合併之有 機物質以鹽水、MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得（2r)_2_曱基 -5-酮基環戊羧酸乙酯，為褐色液體（1〇7克，95%)。 步驟2:將醋酸銨（240.03克，3113.9毫莫耳）添加至讲)_2_甲 基-5·酮基環戊羧酸乙酯（106.0克，622·78毫莫耳）在MeOH (1.2 升）中之溶液内。將反應混合物於氮氣及室溫下擾拌2〇小 時’然後’當藉TLC與HPLC判斷時，其已完成。使反應混 合物濃縮’以移除MeOH。使所形成之殘留物溶於dcm中， 以Η2Ο洗滌兩次，以鹽水一次，脫水乾燥…七s〇4)，過濾， 及ί辰細’而得（R)-2_胺基-5_甲基環戊-1-晞魏酸乙g旨（1〇2克， 97% 產率），為橘色油。LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H]+. 步驟3 .將含有（R)-2-胺基-5-甲基環戊-1·稀魏酸乙醋（161.61 克，955.024毫莫耳）與甲酸銨（90.3298克，1432.54毫莫耳）在甲 醯胺（303.456毫升，7640.19毫莫耳）中之溶液加熱至内部溫度 122265 -147- 200817373
為:贼，並攪拌17小日夺。使反應混合物冷卻，並轉移至2 升單頒燒瓶。然後藉由高真空蒸餾移除過量甲脒。—曰甲 脒停止出現，立即使蒸餾器中之殘留油溶於dcm中，並以 鹽水(3 x200毫升則。以DCM萃取合併之含水洗液。使合 併之有機萃液脫水乾燥（NhSO4)，過濾，及濃縮。使所形成 之褐色油溶於最少DC财，且將此溶液使时液漏斗添加 至醚（約5份體積醚對DCM溶液）之經攪拌溶液中，造成一部 份褐色沉澱物形成。將此褐色沉澱物藉由經過中等玻料漏 斗過遽移除，將其關沖洗，並棄置。濃職液，請再 重複研製兩次，接著於高真管線上乾燥，而得（R)_5_甲基 二氳-5H-環戊间嘧啶斗醇（93.225克，65.00%產率），為褐黃色 糊狀固體。LC/MS (APCI-) m/z 14H 步驟4 :將不含溶劑之P0C13 (463·9毫升，5〇67毫莫耳）藉由 添液漏斗慢慢添加至（R)_5_甲基_6,7_二氫_5Η_環戊问嘧啶冰醇 〇52·2克，1013毫莫耳）在DCE (1·2升）中之〇。〇溶液内。在添 加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，然後加熱至回流， 並攪拌70分鐘。當藉HPLC測定時，反應已完成。使反應混 合物冷卻至室溫，並按丁述以4部份使過量p〇cl3淬滅：將 反應混合物轉移至分液漏斗，且滴注至含有冰之燒杯中， 及使飽和NaHC〇3溶液在冰浴中冷卻。一旦各部份反應混合 物之添加完成，立即將已淬滅之混合物攪拌3〇分鐘，以在 轉移至分液漏斗之前，確保P〇cl3之完全摧毀。將混合物轉 移至为液漏斗，並以DCM萃取兩次。使合併之萃液脫水乾 燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。按下述使粗製物於矽膠上純化： 122265 -148- 200817373 將碎膠（1公斤）在9 : 1己惊·細：放，^丄 兀· S日g夂乙自日中，於3升燒結漏斗 上配成漿液，砍膠在直空下況卩各 ^ . /你八工h儿降，頂部具有砂。將粗製物 以DCM/己烷混合物裝填，且將化合物在真空下使用（升侧 臂燒瓶溶離。首先溶離高Rf副產物，接著為⑻冰氯基；甲 基-6,7-二氫-5H-環糊嘧咬⑽.4克，61 〇9%產率），為褐色 油。將三乙胺_毫升，534毫莫耳）與六氮㈣领酸第 三-丁酯（34.8克，187毫莫耳）添加至（R)冰氣基_5_甲基_6,7二氣 -5H_環戊[d]嘴啶（30·0克，178毫莫耳）在n Bu〇H (25〇毫升）中之 溶液内。將反應混合物於氮氣下加熱至回流，並擾拌過夜
(π小時）H，使其在迴轉式蒸發器上濃縮。且使所形 成之油溶於DCM中，以氐〇洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾， 及濃縮。使所形成之褐色油於矽膠上純化，首先以2: i己 烷·醋酸乙酯溶離，直到產物完全溶離為止，接著以梯度 液1 : 1至1 ·· 5 DCM ··醋酸乙酯，而得(R)_4_(5_甲基_6,7二氫_5H 環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊小羧酸第三丁酯（42 〇克，741%產
率）’為米黃色粉末。LC/MS (APCI+) m/z 319_1 fM+Ifl' 步驟5 ·將最南77%固態MCPBA (23.9克，107毫莫耳）分次 添加至（R)-4-(5-甲基-6,7_二氫_5Η_環戊[d]嘧啶斗基）六氫吡畊小 羧酸第三-丁酯（20.0克，62.8毫莫耳）在CHCl3(31〇毫升）中之〇 °C溶液内。將反應混合物攪拌5分鐘，然後溫熱至室溫，並 攪拌90分鐘。在7.5小時後，HPLC看起來類似。使反應混合 物冷卻至0°C，接著添加NaHC〇3(13.2克，157毫莫耳）與另外 〇·5當量之m-CPBA。將反應混合物攪拌過夜（14小時）。使反 應混合物冷卻至(TC，且藉由添液漏斗逐滴添加Na2 & 〇3 (29 8 122265 -149- 200817373 克，188毫莫耳）在玫0 (50毫升）中之溶液。其係接著藉由添 液漏斗，添加Na2C〇3(24_6克，232毫莫耳）在h2〇 (70毫升）中 之溶液（混合物轉變成均質）。將反應混合物攪拌3〇分鐘， 接著，以CHC13(3 X 150毫升）萃取混合物。使合併之萃液脫 水乾秌（Na〗 SO* ) ’過濾，及濃縮。而得N_氧化物。LC/MS (Apci+) m/z 335.1 [M+H]+. 步驟6 :將AqO (77·0毫升，816毫莫耳）添加至得自步驟5 之N-氧化物（21.0克，62.8毫莫耳）中。將反應混合物於氮氣 下，在90°C砂浴中加熱，並攪拌100分鐘。使反應混合物冷 卻至室溫，且藉迴轉式蒸發移除過量醋酸酐。並使所形成 之油溶於DCM中，然後，將其小心傾倒至冰飽和c〇3中。 以DCM萃取混合物，且使合併之萃液脫水乾燥（Ν々8〇4)，過 濾，及濃縮，而得（5R)冰(7-乙醯氧基·5_甲基_6,7-二氫-5Η-環戊 [d]嘧啶斗基）六氫吡畊+羧酸第三_丁酯（23·6克，1〇〇%)，為褐 色泡沫物。LC/MS (APCI+) m/z 377.1 [Μ+Η]+· 步驟7 :將LiOH-H2 O (6.OT克，ΐ56·7毫莫耳）添加至（5R)冰(7_ 乙醯氧基-5-甲基-6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧啶斗基）六氫吡畊小羧 酸第二-丁酯（23.6 克，62.69 毫莫耳）在 2 : 1 THF : Η2 Ο (320 毫 升）中之0°C溶液内。將反應混合物攪拌1〇分鐘，然後溫熱 至室溫。於3小時與4.5小時下，；LC/MS看起來相同。使反應 混合物冷卻至o°c，接著，將飽和添加至混合物中。 將混合物攪拌5分鐘，並藉迴轉式蒸發移除大部份THF。以 EtOAc (3 X 250毫升）萃取混合物，且使合併之萃液脫水乾燥 (Na2S04)，過濾，及濃縮。使粗製物於Bi〇tage 65M上：4··工 122265 -150- 200817373 酉曰酉夂乙g曰急驟處理，然後梯度至1 : 1到1 : 4 dCM : 醋I乙S曰。一旦產物正在溶離，即接著將醋酸乙酯沖洗通 過&柱。然後以30 : 1 DCM : MeOH溶離其餘產物（8·83克）。 使經此合之溶離份以Bi〇tage 4〇Μ，使用相同條件再急驟處 理，而仔另外2.99克，其係獲得（5R)斗羥基_5_甲基-6,7_二氫 -5Η-ίτ<戊[d]嘧啶斗基）六氫吡啡+羧酸第三_丁酯之合併產量 (11.82 克，56.38% 產率），為褐色泡沫物。LC/MS (Αρα+) 335 1 [Μ+Η]+· 步驟8 ·將DMSO (5·45毫升，76.8毫莫耳）在DCM (50毫升） 中之溶液，藉由添液漏斗逐滴添加至氯化草醯（3·35毫升， 38.4毫莫耳）在DCM(15〇毫升）中之_78t溶液内。將反應混合 物攪拌35分鐘，然後藉由添液漏斗慢慢添加（5R)斗(7•羥基_5· 甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗基）六氫吡畊小羧酸第三·丁 醋（9.17克，27.4毫莫耳）在DCM (8〇毫升）中之溶液。將反應 混合物於-78°C下再攪拌！小時，接著，將不含溶劑之三乙 ( 胺（18·0毫升，I29毫莫耳）添加至混合物中。然後，使反應 混合物溫熱至室溫，接著將其攪拌30分鐘。添加H2〇。以 DCM (3 X 200耄升）萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥 (N^SO4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠上純化 (Biotage 65M):將管柱以約8〇〇毫升4 : i DCM : Et〇Ac沖洗然 後梯度至1 : 1 DCM:醋酸乙酯，直到產物溶離為止，接著 以1 : 4 DCM : EtOAc溶離產物，而得（R)冰(5_甲基_7_酮基_6,7_ 二氫-511-¾戊[d]嘧啶冰基）六氫吡畊+羧酸第三·丁酯（7.5 克，82.3%產率），為褐色泡沫物。使該泡沫物自DCM/己烷 122265 -151 - 200817373 /辰縮（3x)，其係獲得極淡褐色泡沫物。>95%面積。LC/MS (APCI+) m/z 333 [M+HJ+. 步驟9 ·將三乙胺（4·33毫升，311毫莫耳；在使用之前， 以氮脫氣30分鐘）與甲酸（1·36毫升，％」毫莫耳；在使用之 别’以氮脫氣30分鐘）添加至（R)冰(5_甲基酮基-6,7_二氫_5Η_ 環戊[d]%咬-4-基）六氫吡畊小羧酸第三_丁酯（9·75克，29·3毫 莫耳）在DCM (210毫升；在使用之前，以氮脫氣3〇分鐘）中 之溶液内。將混合物攪拌5分鐘，然後添加Ru觸媒（〇 〇933 克’ 0.147毫莫耳）。將反應物於正氮壓力下攪拌過夜（18小 時）。使反應混合物濃縮至乾涸，並於高真空下乾燥。使不 純物質於Biotage 65M上急驟處理，裝填1 : 1 DCM :醋酸乙酯 500毫升溢流，接著為1 : 4 DCM ··醋酸乙酯直到出現產物（第 2個光點）為止，然後梯度至純醋酸乙酯，接著以25:丨dcm : MeOH溶離其餘產物。合併溶離份，及於迴轉式蒸發器上濃 縮。使殘留物自DCM/己烧再一次濃縮，而得4-((5R，7R)-7-經 基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊_ι_羧酸第三 -丁酯（主要）與4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲基_6,7_二氫-5H-環戊[d]哺 啶-4-基）六氫吡畊小魏酸第三-丁 S旨（較少）（9.35克，95.3%產 率）之混合物，為米黃色泡沫物。LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+。1H NMR (CDC13)藉由甲醇甲川之積分顯示88% de。 步驟10 ··將4-氣化硝基苯甲醯（4.27克，23.0毫莫耳）添加至 4-((5R，7R)-7-經基-5-曱基_6,7_二氫-5Η-ί哀戍间。密咬_4_基）六氫p比 畊小羧酸第三-丁酯（7.0克，20.9毫莫耳）與三乙胺（4·38毫升， 31.4毫莫耳）在DCM (110毫升）中之〇°C溶液内。將反應混合 122265 -152· 200817373 物在室溫下攪拌過夜，然後添加飽和NaHC〇3。將混合物攪 摔ίο分鐘’接著以DCM萃取。使合併之萃液脫水乾燥 (Na2S〇4) ’過濾，及濃縮。使粗製物於Biotage65M上急驟處 理（3 · 1己烧··醋酸乙酯裝填粗製物，然後以2 ·· 1己烷··醋 酸乙6旨溶離4-((5R，7R)-5_甲基-7-(4_硝基苯甲醯基氧基）-6,7-二 氫-5H-環戊[d>密啶冰基）六氫吡畊小羧酸第三_丁酯與少數混 合溶離份）。接著使4-((5R，7S)-5-甲基-7-(4_硝基苯甲醯基氧 p 基>6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧啶冰基）六氫吡畊小羧酸第三-丁 酉曰’使用1 · 2己烧：醋酸乙酯溶離。使具有產物之溶離份 藉迴轉式蒸發濃縮，獲得4-((5R，7R)-5-甲基-7-(4-硝基苯甲醯基 氧基）-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊_1·羧酸第三-丁 醋（8.55 克 ’ 84·5°/〇 產率），為黃色泡沫物。LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+。iHNMR(CDC13)顯示單一非對映異構物。使具有其 他非對映異構物之溶離份藉迴轉式蒸發濃縮，而得 4- ((5R，7S)-5-甲基-7-(4-硝基苯甲醯基氧基）-6,7-二氫-5H·環戊[d] (j ’咬冰基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（0.356克，3.52%產率）， 為褐色泡沫物。LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. 步驟 11:將 Li0H-H20 (0.499 克，11_9 毫莫耳）添加至 4-((5R，7R> 5- 甲基-7-(4-硝基苯甲醯基氧基）_6,7_二氳_5H_環戊[d]嘧啶冬基） 六氫吡畊-1-羧酸第三·丁酯（2·30克，4J6毫莫耳）在2: 1 THF : 吒〇 (40毫升）中之〇°C溶液内。使反應混合物溫熱至室溫， 並攪拌1小時。藉迴轉式蒸發移除THF，添加飽和NaHC〇3， 並以酷酸乙酯萃取混合物。將合併之萃液以飽和NaHC〇s洗 滌（lx)，脫水乾燥（Na〗 SO4)，過濾，及濃縮，而得4-((5R，7R)-7- 122265 -153 - 200817373 羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶冰基）六氫吡畊小羧酸第 三-丁酯（1.59克’ 100.0%產率），為黃色泡沫物。於剛處理後 之 HPLC ’ 產物 >98 面積 ％ 純。LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+。 4-((5R，7S)-7-^基-5-甲基-6,7-一氫-5H-環戊[d]n密咬冰基）六氫外匕 _ -1-叛酸第三-丁酯係使用類似方法製成。 步驟12 ·將4M HC1/二氧陸圜（ιι·2毫升，44.9毫莫耳）添加 至4-((5R，7R)-7-·基-5-曱基-6,7- 一氫-5Η-環戊[d]啼。定-4-基）六氫 (、12比畊小羧酸第三丁酯（0·600克，1.79毫莫耳）在二氧陸圜（15 毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫及氮氣下擾拌過夜 (20小時）。使混合物濃縮至乾涸，並於高真空管線上乾燥。 使粗製物懸浮於醚中，音振，並攪拌5分鐘。使固體藉由經 過中等玻料漏斗以氮壓力過濾單離，以醚沖洗，於氮氣壓 力下乾無’並在高真空管線上進一步乾燥，獲得（5R，7R)_5· 甲基-4-(六氫吡畊-1_基）-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-7-醇二鹽酸 鹽（0.440克，79.8%產率），為黃色粉末。LC/MS (Αρα+)心235。 (,(5R，7S>5-甲基冰(六氫吡畊+基>6,7·二氫-5H_環戊[d]嘧啶_7_醇 二鹽酸鹽係使用類似方法製成。 步驟13 ·使2-(4-氣苯基）醋酸甲酯（36.7克，199毫莫耳）與聚 甲酸（6.27克，209耄莫耳）溶解/懸浮於DMSO (400毫升）中， 並以NaOMe (537毫克，9_94毫莫耳）處理。將混合物在室溫 下攪拌2小時至完成，藉粗製物之TLC分析。將反應物倒入 冰冷水（700宅升；白色乳化液）中，且以1Μ Ηα溶液之添加 中和。以醋酸乙酯萃取（3x)水層，及合併有機物質。將有機 層以水（2x)、鹽水（ΐχ)洗滌，分離，以MgS〇4脫水乾燥，過 122265 -154- 200817373 濾’及在真空中濃縮’而得粗產物，為黃色油。將殘留物 裝填至具有石夕膠之大燒結濾器上，並以9 : 1己烧：醋酸乙 酯溶離，直到起始物質/烯烴被收集為止。然後，使填充柱 以1 . 1己烧·錯酸乙酯溶離，直到所要之純產物完全溶離 為止。經濃縮之純溶離份產生2·(4-氯苯基）-3-羥基丙酸甲 酯，為無色油（39.4克，92%)。 步称14 :使2-(4-氯苯基）-3_經基丙酸甲酯（39.4克，184毫莫 耳）溶於DCM (500毫升）中，並以TEA (64.0毫升，459毫莫耳） 處理。使溶液冷卻至0°C，且以MsCl (15.6毫升，202毫莫耳） 慢慢處理’然後’將其攪拌30分鐘至完成，藉TLC分析。 使溶液以IN HC1溶液進行分液處理，及以DCM萃取一次水 層。將合併之有機層以IN HC1溶液洗滌一次，分離，以稀 NaHC〇3溶液洗滌，及分離。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮，而得橘色油。將殘留物裝填至具 有石夕膠充填柱之大燒結濾器上，並以9 : 1己烧：醋酸乙醋 、/谷# ’藉TLC分析’獲得所要之純產物。經濃縮之純溶離 份產生2-(4-氯苯基）丙烯酸甲酯，為無色油（3〇·8克，85%)。 於〇°C下，將在THF (1.35毫升）中作成溶液之2-(4-氯苯基）丙烯 酸甲酯（500毫克，2.54毫莫耳）添加至i-prNH2(217微升，2·54 毫莫耳）在THF (5·0毫升）中之正在攪拌溶液内。將反應物在 室溫下攪拌過夜至完成，藉LCMS分析。將Boc20 (584微升， 2.54毫莫耳）經由吸量管添加至正在攪拌之胺中。將反應物 攪拌過夜至完成，藉混合物之LCMS與TLC分析。使溶液在 真空中濃縮，而得3-(第三-丁氧羰基（異丙基）胺基>2_(4_氣苯 122265 -155- 200817373 基）丙酸甲醋’為無色油（854毫克，94%)。LC/MS (APCI+) m/z 256.1 [M-Boc]+. 步驟15:於室溫下，使3-(第三-丁氧羰基（異丙基）胺基 氣苯基）丙酸甲酯（133克，374毫莫耳）溶於THF (1.0升）中，並 以KOTMS (56.0克’ 392毫莫耳）處理。將混合物授摔過夜至 完成’藉粗製物之LCMS分析。使混合物在真空中濃縮，而 得潮濕泡沫物，使其在真空下乾燥過夜，而得3_(第三_丁氧 、Ik基（異丙基）胺基）-2-(4-氣苯基）丙酸钟，為白色固體（Mg·? 克，105%)。LC/MS (APCI+) m/z 242.1 [M-Boc-K]+. 步驟16:於室溫下，使3_(第三_丁氧羰基（異丙基）胺基）_2_(4_ 氯苯基）丙酸鉀（77.2克，203毫莫耳）溶於THF (515毫升）中， 並以氯化二甲基乙醢（26.3毫升，213毫莫耳）處理。將混合 物攪拌3小時，以形成混合酐。使⑸斗苄基四氫呤唑冬酮 (46.1克，260毫莫耳）溶於thf (6〇〇毫升）中，並在另一個燒 瓶中冷卻至-78°C。將溶液以n-BuLi (102毫升，在己烷中之 (；2·5〇Μ溶液，254毫莫耳）處理，並將其攪拌一小時。將所製 成之酐溶液經由套管添加至正在攪拌之号唑啶酮中，並 使混合物温熱至室溫過夜。以飽和氯化銨溶液之添加使混 合物淬滅，然後，於更多水與醋酸乙酯之間作分液處理。 萃取數次水層，且合併有機物質。將有機層以水，接著以 鹽水洗滌，分離，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮。使殘留物經由層析（矽膠，以4:丨己烷：醋酸乙酯溶離） 純化/分離（非對映異構物），而得完全分離之非對映異構 物，為黏稠油：（r)-3-((S)-4-芊基_2_酮基四氳啰唑基）_2_(4_氯 122265 -156- 200817373 苯基）-3-酮基丙基（異丙基）胺基甲酸第三-丁酯（1216克， 24%，以1/2酸外消旋物為基準）與⑻；((s)_4_节基-2_酮基四氫 呤唑-3-基）-2-(4-氣苯基基丙基（異丙基）胺基曱酸第三·丁 酉曰（39.14克，77%，以1/2酸外消旋物為基準）。Lc/Ms (Apci+) m/z 401.2 [M-Boc]+. 步驟17 :將LiOH-I^O (168毫克，4.00毫莫耳）添加至Tffi7 (3〇 笔升）與水（15毫升）之正在攪拌溶液中，於室溫下，直到使 〆 其溶解為止。將混合物以過氧化氫（658微升在水中之35重 ϊ %浴液，8.00毫莫耳）處理，並將其在室溫下攪拌1〇分鐘。 使反應物於冰浴中冷卻至(TC，且經由添液漏斗逐滴添加在 THF (15 ^:升）中作成，谷液之⑻_3_((s)_4_字基-2-g同基四氫巧嗤 -3-基）-2-(4-氣苯基）_3,基丙基（異丙基）胺基甲酸第三-丁酯 (1.00克，2.00毫莫耳），歷經1〇分鐘。將混合物於室溫下= 拌過夜至完成，藉粗製物之LCMS分析。使反應物冷卻至。 °c，然後經由添液漏斗以1MNa2S〇3(9·⑻毫升）溶液處理，歷 (、經十分鐘期間。在添加完成後，使混合物溫熱至室溫，歷 經1〇分鐘。濃縮混合物，以移除爾，接著以水稀釋。將 水層以醋酸乙酯洗滌兩次（拋棄）。使水層以醋酸乙酯進行 分液處理，然後逐滴處理，同時與1Μ Ηα 一起攪拌，直到 達成pH 2-3為止。以醋酸乙醋萃取兩次水層，及合併有機物 質。將有機物質以鹽水洗滌，分離，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。使無色油產物在高真空下乾燥一小 時，而得（S)-3_(第三-丁氧羰基（異丙基）胺基>2_(4_氯苯基）丙 酸，為黏祠油/泡洙物（685毫克，1〇〇%)。LC/MS (Αρα+) _ 122265 -157- 200817373 [M-Boc]+. 步驟18 :將（5R，7R)-5-甲基斗(六氫吡畊小基）-6,7_二氫_5沁環 戊[d]嘧啶-7-醇二鹽酸鹽（2.92克，9·51毫莫耳）與⑻各(第三_ 丁氧羰基（異丙基）胺基）-2-(4-氯苯基）丙酸（3.25克，9.51毫莫 耳）在DCM(40毫升）與DIEA (5.0毫升，28.7毫莫耳）中之溶液 在室溫下攪拌10分鐘。將HBTU(3.61克，9·51毫莫耳）添加至 混合物中。將混合物於室溫下授掉1小時。移除溶劑，並使 殘留物溶於醋酸乙酯（500毫升）中，且以水（6 χ ι〇〇毫升）洗 滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物接受管柱層析， 藉由 EtOAc_DCM/MeOH (20 ·· 1)溶離，而得⑻_2-(4-氯苯基）-3-(4-((5R，7R)-7-經基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]哺唆冰基）六氫ρ比啡 -1-基）-3-自同基丙基（異丙基）胺基甲酸第三_丁酯（3·68克，69% )。 LC/MS (APCI+) m/z 558.2 [M+H]+. 步驟 19 :使（S)-2-(4-氯苯基）-3_(4-((5R，7R)_7-經基-5-曱基-6,7-二 氫-5H-環戊[d>密淀-4-基）六氫p比畊-1-基）-3·§同基丙基（異丙基） 胺基甲酸苐二-丁醋（2.50克’ 4.48宅莫耳）溶於二氧陸圜（224 耄升）中’並在室溫下，以二氧陸圜中之4m HC1 (22.4毫升， 89.6毫莫耳）處理。將所形成之溶液攪拌過夜至完成，藉粗 製物之LCMS分析。在真空中濃縮溶液，而得凝膠，使其溶 於最少里之甲醇（10宅升）中。將溶液經由吸量管轉移至經 攪拌之醚（300毫升）中，而得所要產物之白色沉澱物。當白 色沉澱物溶解成黃色凝膠時，此添加為約一半。在真空中 濃縮此物質’而得黃色凝膠，使其在減壓下靜置過夜，而 產生（S)-2-(4-氣本基）-i-(4-((5R，7R)-7·經基-5-甲基-6,7-二氫-5Η-環 122265 -158- 200817373 戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊小基）-3-(異丙基胺基）丙-1-酮二鹽酸 鹽，為淡黃色粉末（2.14 克，90%)。iH NMR (D20, 400 MHz) 5 8.39 (s，1H)，7.37-7.35 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.23-7.20 (d，J = 8.4 Hz，2H)， 5.29-5.25 (m5 1H)，4.33-4.29 (m，1H)，4.14-4.10 (m，1H)，3.89-3.19 (m5 llH), 2.23-2.17 (m5 1H)5 2.08-1.99 (m5 1H)5 1.20-1.18 (m5 6H)5 0.98-0.96 (d，J = 6·8 Hz，3H). MS (APCI+) [M+H]+458. 實例15
2-(4_ 氟苯基)_l-(4-((5R，7R)-7·羥基 _5_ 甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d】t 咬-4-基）六氫吨？井-1-基）-3-(異丙基胺基）丙-1-酮 ln NMR (D20, 400 MHz) δ 8.39 (m, 1Η)? 7.27-7.25 (m, 2Η)5 7.1^ ν 7_07 (m，2Η)，5.29-5.25 (m，1Η)，4.33-4.30 (m，1Η)，4.20-3.00 (m，12Η) 2.22-2.18 (m，1H)，2.06-2.00 (m，1H)，1.20-1.10 (m，6H)，1.08-0.96 (m 3H)· MS (APCI+) [M+H]+442. 122265 159- 200817373 實例16
HO 2-(3,4_二氟苯基）_l-(4-((5R，7R)-7-經基 _5_ 甲基 _6,7-二氫·5Η_環戊 [d】^咬_4_基）六氩〃比ρ井-1-基）-3-(異丙基胺基）丙-1-酮 lU NMR (D205 400 MHz) δ 8.37-8.25 (m? 1Η)5 7.36-7.16 (m5 9Η), 5.37-5.22 (m，1Η)，4.33-4.30 (m，1Η)，4·25-3·00 (m，13Η)，2.22-2.18 (m， 1H)，2.06-1.98 (m，1H)，1.29-1.22 (m，3H)，1.20-0.96 (m5 3H). MS (APCI+) [M+H]+550. 實例17
2-(4·氣苯基)-l_(4-((5R，7R)_7-羥基 _5-甲基 _6,7-二氫-5H-環戊[d】嘧 啶-4-基）六氫吡啩-1·基）_3_(吡啶-3-基甲胺基）丙-1_嗣 1H NMR (D2 〇? 400 MHz) δ 8.84 (m? 1H)? 8.75 (m? 1H)? 8.68-8.54 (m5 1H)，8.39 (m，1H)，8.03-8.01 (m，1H)，7.36-7.33 (m，2H)，7.22-7.19 (m， 122265 -160- 200817373 2H), 5.28-5.22 (m5 1H)? 4.50-4.40 (m3 1H)5 4.20-3.05 (m5 12H)? 2.21-2.15 (m，1H)，1.20-1.10 (m，2H)，1.08-0.95 (m，3H)· MS (APCI+) [M+H]+507_
2-(1 2,4-二氣苯基）-l-(4-((5R，7R)_7_羥基 _5-甲基-6,7_二氫 _5H-環戊 [d]喊咬_4-基）六氫〃比〃井-1-基）_3_(異丙基胺基）丙-1_酮 1H NMR (D20, 400 MHz) (5 8.41-8.38 (m，1H)，7·58 (s，1H)，7·40-7·26
(m，lH)，7.12-7.10(m，lH)，5.36-5.27 (m，lH)，4.18-3.10(m，13H)，2.23-2.18 (m，1Η)，2.08-2.00 (m，1Η)，1.30-1.20 (m，6Η)，1·08·0·98 (m，3Η). MS (APCI+) [M+H]+492.
實例19
HO 122265 -161 - 1 _(4_氣苯基）-l-(4-((5R，7R)_7-羥基_5_甲基_6,7_二氫_5H·環戊间嚷 2 啶·4_基）六氫吡畊小基）-3-(戊烷-3_基胺基）丙_1-酮 200817373 !H NMR (D205 400 MHz) δ 8.39-8.37 (d5 J = 7.2 Hz5 1H)5 7.36-7.34 (m，2H)，7.22-7.20 (d，J = 8.4 Hz，2H)，5.30-5.25 (m，1H)，4.33-4.29 (m， 1H)，4.18-3.00 (m，12H)，2.24-2.15 (m，4H)，2.10-2.00 (m，1H)，1.30-1.20 (m，4H)，1· 12-0.95 (m，3H), 0.90-0.86 (m，6H)· MS (APCI+) [M+H]+486·
實例20
Hd 2_(4-氣苯基）-3-((lS，2R)-l_經基-1-苯基丙-2_基胺基）-l-(4-((5R，7R) _7-經基-5-甲基_6,7_二氫-SH-環戊[d]嘯咬-4-基）六氫p比崎小基） 丙-l-鋼 lR NMR (D20, 400 MHz) δ 8.39 (m5 1Η)? 7.27-7.16 (m5 2Η)5 7.06- 7.04 (m，1Η)，5·25-5·22 (m，1Η)，4.33-4.30 (m，1Η)，4.25-3.00 (m，14Η)， 2.22-2.18 (m，1H)，2.06-1.98 (m，1H)，1·20-1·ι〇 (m，6H)，1.08-0.96 (m， 3H). MS (APCI+) [M+H]+460. 122265 -162- 200817373 實例21
2·(4_氣苯基)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 _6,7_二氫 _5H-環戊[d], 啶-4_基）六氫吡p井-l_基）-3_((lR，4R)-4-羥基環己基胺基）丙 lU NMR (D205 400 MHz) δ 8.30 (m, 1Η), 7.38-7.33 (m? 2H), 7.22-7.19 (m，2H)，5.30-5.20 (m，1H)，4.40-4.33 (m，1H)，4.20-3.05 (m，12H)， 2.21-2.15 (m，1H)，1.80-1.10 (m，9H)，1.08-0.95 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+514. 實例22
((3S，4R)_4-(3,4-二氣苯基）四氫 p比洛-3-基)(4_((5r，7R);經基甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d],咬-4-基）六氫〃比呼-1-基）甲酮與 ((3R，4S)-4-(3,4·二氣苯基）四氫峨洛 _3_基)(4-((5R，7R)-7-經基-5·甲 基—風環戊[d],咬基）六氫峨_小基）甲酮 步驟1 :將TFA (0.2毫升，2.63毫莫耳）添加至（E)_3_(3,冬二氣 苯基）丙烯酸甲酯（2.6克，11.7毫莫耳）在dcm (40毫升）中之 122265 -163 - 200817373 溶液内。使混合物冷卻至ot:。然後逐滴添加苄基甲氧基三 甲基石夕烧基甲胺（6·0毫升，23·5毫莫耳），同時保持溫度土在: 。。與价之間。於添加完成後，將混合物在室溫下攪拌過 夜。移除溶劑，並使殘留物溶於醚中，且以m HC1處理。 將混合物振盪攪拌，而形成三層溶液。收集下方兩層，並 以2NNaOH鹼化至PH值為14，以CHC13(3xl〇〇毫升）萃取。使
有機相脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物接受管柱層析， 藉由己烷/醋酸乙酯（4 : 1)溶離，而得苄基·4<3,4_二 氯苯基）四氫外1：咯-3-羧酸甲酯（屯2克，99%.) (LCMS (APCI+) [M+H]+364.2 ; Rt : 2·63 分鐘）。 步驟2:於0°C下，將氣甲酸μ氯乙酯（15毫升，13·9毫莫耳） 添加至（3S，4R)-1-苄基冬(3,4-二氯苯基）四氫吡咯_3_羧酸甲酯 (4.20克，11_5耄莫耳）在DCE (50毫升）中之溶液内。使混合物 回流1小時。於冷卻後，在真空及65。〇下移除溶劑，歷經工 小時。將MeOH (50毫升）添加至殘留物中，並回流丨小時。 移除MeOH。使固體再溶解於CHCls中，且以飽和恤/^處 理。分離水層，及以CHC13(2X30毫升）萃取。合併有機相， 並乾燥。移除溶劑，而得（38服)斗(3,4-二氯苯基）四氫吡咯_3-羧酸曱酯（3.1 克，98%) (LCMS (APCI+) [Μ+Η]+274·1 ; Rt : 2.25 分 鐘）〇 步驟3 :將Boc酐（3.0克，13.7毫莫耳）添加至（3S，4R)-4-(3,4-二氣苯基）四氫吡咯-3-羧酸甲酯（3.10克，1〇毫莫耳）在THF (100毫升）與TEA (4毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪 拌過夜。移除溶劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/ 122265 •164- 200817373 醋酸乙醋（8 : 1)溶離，而得（3S，4R)冬(3,4_二氯苯基）四氫吡咯 -1，3_二羧酸 1-第三-丁基 3-甲酯（LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+274.1 ;
Rt: 4.17分鐘）。使⑽观丨斗⑺^二氣苯基丨四氫吡咯-:^-二羧酸 1-第三-丁基3-甲酯再溶解於MeOH (50毫升）中，且添加LiOH (3M，10毫升）。將混合物於室溫下攪拌6小時。將2N HC1 (15 宅升）添加至混合物中。移除溶劑，及使殘留物接受管柱層 析，藉由DCM/MeOH (40 : 1-1〇 : 1)溶離，而得（3S，4r)小(第三· 丁氧羰基）-4-(3,4-二氯苯基）四氫吡咯_3_羧酸（195克）（LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+260.1 ; Rt: 3.67 分鐘）。 步驟4 ·將HBTU (37毫克，0.098毫莫耳）添加至（5R，7R)士曱 基4 (’、氫p比p井小基）_6,7-一氫-5H-環戊[外密咬_7_醇二鹽酸鹽 (30毫克，0.098毫莫耳）與1-(第三-丁氧羰基）冰(3,4-二氯苯基） 四氫吡咯-3-羧酸（35毫克，0.098毫莫耳）在DCM (5毫升）與TEA (1毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除 溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，且以鹽水（5 X 5〇毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮，而得3_(3,4_二 氯苯基）-4-(4-((5R，7R)_7_經基-5-甲基_6,7-二氳-5H-環戊[d]嘧啶斗 基）六氫吡畊小羰基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（lcms (APCI+)⑽+印勹瓜丨；Rt: 2·9〇分鐘）。將產物以二氧陸圜中之 4N HC1處理，而得（4_(3,4-二氯苯基）四氫吡洛_3_基）(4_((5r，7r)_7· 羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊间嘧啶斗基）六氫吡畊小基）甲 酮，為HC1鹽（30毫克，64%)。 1 混合物。1 H NMR (D2 0, 400 (吼 2H)，7.24-7.12 (m，1H)， 所獲得者為非對映異構物之j: ΜΗζ) δ 8.44-8.10 (m5 1H)? 7.48-7.40 122265 -165- 200817373 5.33-5.28 (m，1H)，4.00-3.85 (m，1H)，3.80-3.00 (m，iiH)，2.26-2.20 (m， 1H)，2.10-2.00 (m，1H)，1.08-1.00 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+476. 實例23
2-(4-氣苯基)-2-羥基-l-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-甲基-6,7_二氫 _5H-環 戊[d]癌唆-4-基）六氫p比〃井-1-基）-3-(異丙基胺基）丙酮 步驟1 :將MCPBA (35克，77%，156毫莫耳）添加至2-(4-氣 苯基）-丙烯酸甲酯（20克，102毫莫耳）在CHC13 (200毫升）中之 溶液内。使混合物回流24小時。使反應物冷卻至室溫，以 氯仿（200毫升）稀釋，並以l〇%Na2S203、10%NaHCO3及水洗 滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物接受管柱層析， 藉由己烷/醋酸乙酯（9: 1)溶離，而得2-(4-氣苯基）環氧乙烧_2_ 魏酉文甲醋。將2-(4-氯苯基）¾氧乙烧-2-魏酸甲g旨（2克，9.4毫 莫耳）與乙醇（10毫升）及異丙胺（1毫升，11.7毫莫耳）添加至 5〇毫升高壓彈形容器中。將混合物於彈形容器中加熱至9〇 °C，歷經12小時。在冷卻後，移除溶劑，並使殘留物溶於 DCM (20毫升）與TEA (2毫升）中。將（B〇c)2〇 (4克，23 〇毫莫耳） 添加至其中。將混合物在室溫下攪拌48小時。移除溶劑， 且使殘留物溶於THF (20毫升）中。將LiOH (3M，Η毫升）添 122265 -166- 200817373 加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌16小時，及回流2 小時。於冷卻後，以2N HC1 (21毫升）使混合物淬滅。移除 溶劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/醋酸乙酯（1 : 1)溶離’而得3-(第三-丁氧羰基（異丙基）胺基）-2_(4-氯苯基片 羥基丙酸。LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+258.1 ; Rf : 3.66 分鐘。 步驟2 :將HBTU (37毫克，0.098毫莫耳）添加至（5r，7R)-5-甲 基-4-(六氫峨p井-1-基）-6,7-二氫-5H-環戊[<1^密σ定-7-醇二鹽酸鹽 (30 ^:克’ 0.098宅莫耳）與3-(第三•丁氧魏基（異丙基）胺基)_2_(4_ 氯苯基）-2-經基丙酸（35毫克，0.098毫莫耳）在DCM (5毫升） 與TEA (1毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌1小時。 移除溶劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由DCM/MeOH (40 : 1)溶離，將所形成之產物以HC1 (4M，2毫升）處理，而得2-(4-氯苯基）-2-經基小(4-((5R，7R)-7-經基-5-曱基-6,7_二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4_基）六氫吡畊小基）-3-(異丙基胺基）丙-1，，為HC1鹽（22 毫克，48%)。 4 NMR (D20, 400 MHz) 5 8.35-8.34 (m，1H)，7.41-7.36 (m，4H)， 5.26-5.18 (m，1H)，4.18-3.00 (m5 12H)，2·20_2·14 (m，1H)，2.08-1.98 (m， 1H)，1.20-1.10 (m，6H)，1·08·0_98 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+474. 實例24
122265 -167- 200817373 4-胺基-2_(4_氣苯基）-l-(4_((5R，7R)_7_羥基·5_ 甲基-6,7-二氫·5Η-環 戊[d]嘧啶-4_基）六氫吡啡-1_基）·4·甲基戊烷- 步驟1 :於0°C及氮氣下，將1，8-二氮雙環并[5·4·〇]十一 -7·烯 (33.68毫升，225_2毫莫耳）添加至2-(4_氯苯基）丙烯酸甲酯（36 9 克，187.7毫莫耳）與2-硝基丙烷（20.23毫升，225.2毫莫耳）在 0¾ CN (500毫升）中之溶液内。使混合物溫熱至室溫，並攪 拌過夜。在真空中濃縮溶液，且使其接受管柱層析（2〇% a〇Ac/己烷），而得2-(冬氯苯基)_4_甲基斗硝基戊酸甲酯(52.9 克，98.66% 產率），為無色油。iH NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.31-7.29 (m，2H)，7.21-7.19 (m，2H)，3.66 (s，3H)，3·6(Κ3·57 (m，1H)， 2.87-2.81 (dd，1H)，2.39-2.34 (dd，1H)，1.56 (s，3H)，1.55 (s，3H). 步驟2:將Zn粉（128克，1.960莫耳）以已溶於乙醇（490毫升） 中之2-(4_氣苯基）-4-甲基-4-石肖基戊酸甲g旨（28克，98.0毫莫耳） 之溶液處理。慢慢添加濃HC1 (26.9毫升，323毫莫耳），然後， 將反應物加熱至70°C，歷經2小時。使反應混合物經過Si〇2 與矽藻土之填充柱過濾。以醋酸乙酯洗滌過濾墊，並在真 空中濃縮濾、液。使殘留物溶於最少量之乙醇中，接著以水 處理。3-(4-氣苯基）-5,5-二甲基四氫p比洛-2-酮自溶液沉殿，且 藉過濾收集。將固體以水洗滌，及風乾（11·2克，51%產率）。 'H NMR (CD3OD5 400 MHz) 5 7.35-7.32 (m? 2H)5 7.26-7.24 (m5 2H)5 3.94-3.90 (m，1H)，2.50-2.44 (m，1H)，1.99-1.93 (m，1H)，1.36 (s，3H)，1.34 (s，3H). 步称3 ·於-78°c及氮氣下，將鋰雙（三甲基矽院基）胺（36毫 升 ％晕莫耳）添加至3-(4-氣苯基）-5,5-二甲基四氫p比略_2-酮 122265 -168- 200817373 (6.7克，30毫莫耳）在THF (200毫升）中之經攪拌溶液内。將 溶液於-78°C下攪拌30分鐘。然後以一份添加二碳酸二-第三 -丁醋（7.6毫升，33毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液。使溶 液溫熱至室温，並將其在室溫下攪拌過夜。將反應物倒入 0.5M HC1溶液中，且以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層 以水洗滌，分離，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃 縮’而得幾乎純產物（過量Boc20)，為無色油。管柱層析（20% EtOAc/己烧），獲得純4-(4-氯苯基）-2,2-二甲基-5-酮基四氫吡咯 1-羧酸第三-丁酯。LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 224.1 ; Rt : 3.68 分鐘。4 NMR (CDC13，400 MHz) 6 7·32-7·30 (m，2H)，7.22-7.20 (m， 2H)，3.80-3.74 (m，1H)，2.33-2.28 (m，1H)，2.05-1.97 (m，1H)，1.58 (s，3H)， 1.55 (s，9H)，1·53 (s，3H). 步称4 ·於室溫下’將氫氧化鐘水合物（6·44毫升，232毫 莫耳）添加至4-(4-氯苯基）-2,2-二甲基-5-酮基四氫Ρ比洛小叛酸 第三-丁酯（7·5克，23.2毫莫耳）在THF/MeOH/H2 Ο (30毫升/30毫 升/30毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於室溫下攪拌過 夜，及在真空中濃縮。使混合物溶於水（2〇〇毫升）中，以Et〇Ac (100毫升）洗務，以濃HC1酸化，並於EtOAc (2 X 200毫升）中 萃取。使混合物以Na〗SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉 由自甲苯蒸發移除殘留HC1，而得4-(第三-丁氧魏基胺基）_2_ (4-氣苯基）-4-甲基戊酸（5.0克’ 63.2%產率），為白色固體。 (APCI+)[M-Boc+H]+242.0 ; Rt: 2.8 分鐘。 步驟5:將HBTU(37毫克’ 0.098毫莫耳）添加至（5R，7R)_5曱 基-4-(六氫p比_小基）-6,7-二氫-5H-環戊[d]喷咬醇二鹽酸鹽 122265 -169- 200817373 (30毫克，0.098毫莫耳）與4_(第三_ 丁氧羰基胺基氯苯 基M-曱基戊酸（33毫克，_8毫莫耳）在〇復（5毫升）與tea (1笔升）中之洛液内。將混合物於室溫下攪拌丨小時。移除 洛劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，且以鹽水卩X 50毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮，而得產物。將 產物以HC1處理，而得4_胺基冬(4·氯苯基H_(4-((5R，7R)_7_羥基 -5-甲基·6,7-二氫-5H_環戊问嘧啶冰基）六氫吡畊小基）冰甲基 戊烧-1-酮’為HC1鹽（22毫克，49%)。 lK NMR (D205 400 MHz) δ 8.40-8.37 (m5 1Η)? 7.32-7.29 (m5 2Η)? 7·25-7·19 (m，2Η)，5.29-5.25 (m，1Η)，4.12-4.09 (m，1Η)，4.06-3.18 (m5 9H)，2.58-2.48 (m，1H)，2.24-1.98 (m，1H)，2.08-2.00 (m，1H)，1.90-1.80 (m，1H)，1.26-1.09 (m，6H)，1.08_0.98 (m，3H)· MS (APCI+) [M+H]+458. 實例25
4·胺基 _2_(3,4-二氟苯基)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基-6,7-二氫 _5H_環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡啡-1-基）-4·甲基戊烷_1_酮 lR NMR (D205 400 MHz) δ 8.40 (m5 1H)? 7.32-7.29 (m? 2H), 7.06- 7·00 (m，1H)，5.29-5.25 (m，1H)，4.19-3.22 (m，10H)，2.58-2.48 (m，1H)， 2.24-1.98 (m，1H)，2.08-2.00 (m，1H)，1.90-1.80 (m，1H)，1.26-1.09 (m， 122265 -170- 200817373 6H)，1.08-0.98 (m，3H)· MS (APCI+) [M+H]+460. 實例26
p (4-(4•氣基-3_氟苯基）六氫吡啶-4_基）(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧咬-4-基）六氫峨_ _ι_基）甲酮 步驟1 :將KCN (1.25克’ 19.2毫莫耳）添加至4-(溴基甲基）小 氯基-2-氟基苯（3.90克，17.5毫莫耳）在DMSO (60毫升）中之溶 液内。添加數毫升H2〇，以幫助溶解KCN。1小時後，將反 應混合物以Η? Ο稀釋，並以EtOAc萃取。使萃液脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上急驟處理（m〇tage 40M，9: 1至4: 1己烷：EtOAc)，而得2-(4-氯基-3-氟苯基）乙 I 如（1.81克，產率），為黃色結晶性固體。 步驟2:將60%NaH(1.07克，26.7毫莫耳）以2份添加至2普 氯基-3-氟苯基）乙腈（1·81克，1〇·7毫莫耳）與15_冠狀-5醚（〇 235 克，1.07耄莫耳）在DMF (45毫升）中之〇。〇溶液内。使反應混 合物溫熱至室溫，並攪拌35分鐘。然後，使反應混合物冷 部至〇C。添加Nal (1.60克，1〇·7毫莫耳），然後經由注射器 添加剛製成之雙（2_氯乙基）胺基甲酸第三-丁酯（2.58克，1〇 7 毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液。使反應混合物溫熱至室 122265 -171 - 200817373 溫，且攪拌過夜（19小時）。將反應混合物倒入冰飽和 中，且以EtOAc萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥（Na2S〇4)， 過渡’及？辰縮。使粗製物於;^膠上急驟處理（Bi〇tage 40升，9 : 1己烧：EtOAc，直到產物溶離為止，然後為6: 1己烷：Et〇Ac 以溶離產物），而得4_(4·氯基各氟苯基）_4_氰基六氫吡啶小羧 酸第三-丁 g旨（1.96克，54.2%產率），為黃色油。LC/MS (APCI+) m/z 239 [M-Boc+H]+. r , 步驟3 :使4-(4·氣基氟苯基氰基六氫吡啶-1-羧酸第三- '1 丁醋（1.96克，5.785毫莫耳）溶於濃HC1 (48·21毫升，578·5毫莫 耳）中，加熱至回流，然後攪拌度過週末（大約6〇小時）。使 反應混合物冷卻至室溫，轉移至分液漏斗，並以醚洗務。 使水層於迴轉式蒸發器上濃縮，且於高真空管線上乾燥。 使所形成之固體溶於10% NaOH (9·255克，23.14毫莫耳）中， 添加二氧陸圜（40毫升），接著添加b〇c2〇 (1.326克，6.074毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜（16小時）。然後，將 ( 反應混合物以％ Ο稀釋，及以醚洗滌。以固體使水層 酸化，接著以DCM萃取。使合併之萃液脫水乾燥（Na2 s〇4)， 過濾，濃縮，並於高真空管線上乾燥，而得μ(第三_丁氧羰 基）冰(4-氯基氟苯基）六氫吡啶_4_羧酸（〇·91〇克，43·96%產 率），為泡沫物。LC/MS (APCr) m/z 713 [2Μ-Η]-· 步驟4:使（5R，7R)-5-甲基斗(六氫吡畊小基>6,7_二氫沁環戊 [d]嘧啶_7_醇二鹽酸鹽（35 〇毫克，〇114毫莫耳）與(第三·丁氧 碳基:HK4-氣基-3-氟苯基）六氫吡啶_4_羧酸(4〇·8毫克，〇·114毫 莫耳）/谷於DCM (1.1毫升）中，並在環境溫度下以DIEA (〇 〇595 122265 -172- 200817373 笔升，0.342耄莫耳）處理。使混合物均化，然後以一批次添 加HBTU (47.5毫克，〇·125毫莫耳）。將反應物攪拌四小時至 凡成，藉粗製物之LCMS分析。將反應物以DCM稀釋，以稀 NaHC〇3溶液洗滌，以水洗滌，以鹽水洗滌，及分離。使有 機層以Na] SO#脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留 物藉層析純化（矽膠，以醋酸乙酯中之5〇/〇甲醇溶離），而得 純 4-(4-氯基-3-氟苯基）-4-(l-((5R，7R)-7-羥基-5_ 曱基 _6,7_二氫-5H- 環戊[d]嘧啶-4_基）六氫吡畊_4·羰基）六氫吡啶_1_羧酸第三-丁 @旨（15.0耄克’ 22.9%產率），為淡黃色油。MS (APCI+) [M+H]+ 574 ； Rf ： 2.92. 步驟5:使4-(4-氣基-3-氟苯基）-4-(l-((5R，7R)-7-羥基_5_甲基-6,7- 一虱-5H-環戊[d],咬_4_基）六氫说_ -4-魏基）六氫峨咬小觀酸 第三-丁酯（15.0毫克，0.0261毫莫耳）溶於二氧陸圜（131微升） 中，並以二氧陸圜中之4M HC1 (0.131毫升，0·523毫莫耳）處 理。將混合物攪拌過夜，而得純產物，為凝膠沉殿物。於 減壓下移除溶劑，且將泡沫物以醚研製（音振），而得白色 懸浮液。在減壓下移除醚，而得純（4-(4-氣基-3-氟苯基）六氣 吡啶 _4_基）(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧咬 基）六氫吡畊小基）甲酮二鹽酸鹽（12.0毫克，84.0%產率），為 白色粉末。Rf: 1.96. 1H NMR (D20，400 MHz) 5 8·36 (m，1H)，7.25-7.00 (m，3Ji) 5.28-5.20 (m，1H)，4.00-3.00 (m，14H)，2.50-2.38 (m，2H)，2.26-2.00 2H)，1.04-1.00 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+474. 122265 -173- 200817373 實例27 Η
Ν
Hd " (3-(4-氣本基）四氫ρ比哈_3_基）(4_((5R，7R)_7邊基-5_曱基_6,7-二氫 (\ _5Η-環戊[d】嘧啶_4_基）六氫吡畊小基）甲酮 步驟1 :將TFA (0.34毫升，4.41毫莫耳）添加至N_(甲氧基甲 基X苯基）_N-((三甲基矽烷基）甲基）曱胺（3·9克，198毫莫耳） 在DCM (40毫升）中之溶液内。使混合物冷卻至〇。〇。於〇°c 下’逐滴添加苄基甲氧基三甲基矽烷基甲胺（1〇·5毫升，41 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時。移除溶劑，並使 殘留物溶於醚中，且以1N HC1處理。使混合物振盪，並分 離水層，且以2N NaOH鹼化至PH值為14。以CHC13 (3 X 100毫 U 升）萃取水層。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物接受 官柱層析，藉由己烷/醋酸乙酯（1〇 :丨）溶離，而得丨·苄基_3_(4_ 氯笨基）四氫吡咯-3-羧酸曱酯（LCMS (APCI+) [Μ-Β〇(：+：Η；|+330.：2 ; RT : 2·46 分鐘）。 步驟2·於〇c下，將1-氯乙基甲酸g旨（1〇毫升，'π毫莫耳） 添加至1-芊基净(4·氯苯基）四氫吡咯冰羧酸甲酯（3 〇5克，9·25 毫莫耳）在甲苯（40毫升）中之溶液内。使混合物回流⑺小 時。於冷卻後，在真空下移除溶劑。將殘留物以Me〇H㈤ 毫升）處理，並回流1小時。移除溶劑，幻吏殘留物溶於醋 122265 •174- 200817373 酸乙酯（200毫升）中。將殘留物以IN NaOH (50毫升）洗滌，然 後以水洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物接受 管柱層析，藉由EtOAc-DCM/MeOH (10 : 1)溶離。使所形成之 3-(4-氣苯基）四氫吡咯-3-羧酸甲酯（LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 240.1 ; Rt : 2.06分鐘）溶於DCM (20毫升）與TEA (1毫升）中。 接著以Boc酐（1克，4.58毫莫耳）處理。在攪拌2小時後，移 除溶劑，並使3-(4-氣苯基）四氫吡咯-1，3-二羧酸1·第三-丁基3-甲酯（LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+240.1; Rt: 3·78 分鐘）溶於 THF (50 毫升）中。將LiOH (3Μ，6毫升）添加至混合物中。將混合物 於室溫下攪拌過夜。以2N HC1 (9毫升）使混合物淬滅。移除 溶劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/EtOAc (4 : l)-DCM/MeOH (20: 1)溶離，而得1-(第三-丁氧羰基）-3-(4-氯苯 基）四氫吡咯-3-羧酸。LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+224.1 ; Rt : 2.90 分鐘。 步驟3 :將HBTU (37毫克，0.098毫莫耳）添加至（5R，7R)-5-甲 基-4-(六敷ρ比喷-1-基）-6,7-二氫·5Η-環戊[d]^ σ定-7-醇二鹽酸鹽 (30毫克，0.098毫莫耳）與1-(第三-丁氧羰基）-3-(4-氣苯基）四氫 吡咯-3-羧酸（32毫克，0.098毫莫耳）在DCM (5毫升）與TEA (1 毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌10小時。移除溶 劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由醋酸乙酯-DCM/MeOH (20 : 1)溶離。將產物以HC1 (4M，2毫升）在DCM (5毫升）中 處理，而得（3-(4-氯苯基）四氫吡咯-3-基）(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱 基-6,7-二氫_5H-環戊[d]嘧啶冰基）六氫吡畊小基）甲酮，為HC1 鹽（35毫克，81%)。 122265 -175- 200817373 1H NMR (D20, 400 MHz) 5 8.39-8.37 (d，J = 2.8 Hz，1H)，7.40-7.38 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.27-7.25 (d，J = 8.4 Hz，2H)，5.28-5.24 (m，1H)， 4.18-4.10 (m，1H)，4.08-2.98 (m，12H)，2.83-2.78 (m，1H), 2.59-2.50 (m， 1H)，2.24-2.15 (m，1H)，2.10-2.00 (m，1H)，1.20-0.95 (m，7H)· MS (APCI+) [M+H]+442. 實例28
l-(4-((5R，7R)-7-羥基_5_甲基_6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫 吡畊小基）-3-(異丙基胺基）-2-對-甲苯基丙-1_酮 1H NMR (D20, 400 MHz) (5 8.40-8.39 (m，1H)，7.20-7.10 (m，4H)， 5·30-5·25 (m，1H)，4.30-4.26 (m, 1H)，4.19-3.00 (m，12H)，2.24-2.15 (m， 4H)，2.10-2.00 (m，1H)，1.3CM.10 (m，6H)，1·08·0·95 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+438· 實例29
122265 -176- 200817373 l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比p井-1-基）_3-(異丙基胺基)-2-(4•甲氧苯基）丙-1·嗣 ln NMR (D205 400 MHz) δ 8.38 (m? 1Η)3 7.18-7.16 (m5 2Η), 6.95- 6·92 (d，J = 8·8 Ηζ，2Η)，5.29-5.25 (m，1Η)，4·29-4.25 (m，1Η)，4.20-3.00 (m，15H)，2.23-2.17 (m，1H)，2.07-1.98 (m，1H)，1.30-0.95 (m，9H)· MS (APCI+) [M+H]+454. 實例30
3-(乙胺基）-2-(4-敗苯基）_l-(4-((5R，7R)-7-經基-5-甲基·6,7·二 JSL -5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氩吡畊-1_基）丙_1·酮 1HNMR(D20,400 MHz)5 8.39(m，lH)，7.28-7.25 (m，2H)，7.10- 7·07 (m，2H)，5.28-5.25 (m，1H)，4.39-4.37 (m，1H)，4·20-2·95 (m，13H)， 2.22-2.18 (m，1H)，2.06-1.98 (m，1H)，1.22-U4 (m，3H)，1.04-0.96 (m， 3H). MS (APCI+) [M+H]+428. 122265 -177- 200817373
2_(4_ 氟苯基)_H4-((5R，TR)_7_羥基 _5_ 甲基 _6,7_二氫-5Η-環戊[d】, 啶_4_基）六氫吡畊-1-基）各(甲胺基）丙小酮 1H NMR (D20, 400 MHz) 5 8.40 (m，1H)，7.28-7.24 (m，2H)，7.12-7.08 (m，2H)，5.29-5.25 (m，1H)，4.39-4.37 (m，1H)，4.20-3.00 (m, i1H) 2.62 (s，3H)，2.22-2.18 (m，1H)，2.06-1.98 (m，1H)，1.17-U4 (m，ih)， 1.04-0.96 (m5 3H). MS (APCI+) [M+H]+414.
(S)_3-胺基-2-(3,4-二氣苯基)-i_(4-((5R，7R)_7-羥基务甲基 _6,7·二氫 -5H-環戊[d]鳴咬-4-基）六氫〃比，井_i_基）丙_1_酮 ^ NMR (D205 400 MHz) δ 8.40-8.39 (d5 J = 5.2 Hz5 1H)5 7.50-7.43 (m，2H)，7.19-7.16 (d，J == 8.0 Hz，2H)，5.30-5.25 (m，1H)，4.32-4.29 (m， 1H)，4.15-3.00 (m，11H)，2.26-2.20 (m5 1H)，2.10-2.00 (m，1H)，1.30-0.98 122265 -178- 200817373 (m，3H)，MS (APCI+) [Μ+Η]+450· 實例33
2-(4-氣苯基)-3-(環丙基甲胺基)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7_ 二氫_5Η-環戊[d]嘧啶_4_基）六氮吡畊-1-基）丙_1_酮 1H NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 8·16-8·14 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.18-7.16 (m，2Η)，7.02-7.00 (d，J = 8·0 Ηζ，2Η)，5.02-4.95 (m，1Η)，4.14-4.10 (m， 1H)5 3.98-3.00 (m，1H)，2·89-2·84 (m，1H), 2.65-2.62 (m，1H)，1.98-1.90 (m，1H)，1.85-1 ·77 (m，1H)，1.05-0.70 (m，6H)，0.35-0.33 (m，2H)， 0.02-0.00 (m5 2H). MS (APCI+) [M+H]+470. 實例34
2-(4-氣基-3-氟苯基）-l-(4-((5R，7R)_7-羥基-5-甲基-6,7-二氩-5H_環 戊[d]响咬_4_基）六氫p比〃井-1-基）-3_(異丙基胺基）丙-ΐ·酮 122265 -179- 200817373 1H NMR (D20，400 MHz) 5 8.40 (m5 1H)，7.47-7.43 (m，1H)， 7.16-7.14 (d，J = 9.6 Hz，1H)，7.06-7.04 (d，J = 8·4 Hz，1H)，5.30-5.25 (m， 1H)，4.38-4.35 (m5 1H)，4.20-3.65 (m，4H)，3.60-3.20 (m，7H)，3.10-3.04 (m，1H)，2.22-2.18 (m，1H)，2.10-1.98 (m，1H)，1.20-1.10 (m，6H)， 1.08-0.96 (m，3H). MS (APCI+) [M+H]+476· 實例35
2-(4_氣本基）-l-(4-((5R，7R)_7-經基-5·甲基 _6,7-二氮-5H-環戊[d], 啶冬基）六氫吡畊小基）_3_(四氫吡咯_1-基）丙_i_酮 步驟1 :將2-(4-氯苯基）丙烯酸甲酯（5〇〇毫克，2.54毫莫耳） 在THF (6.0毫升）中稀釋，並在〇°c下，以四氫吡咯（233微升， 2.80毫莫耳）處理。1小時後，粗製物LCms顯示反應已完成 (LCMS (APCI+) [M+H]+ 268.1，Rf · 2.13 分鐘）。將溶液以水（2 〇 毫升）與LiOH-H2〇(320毫克，7.63毫莫耳）個別處理，並將反 應物攪拌過夜至完成，藉LCMS分析。使混合物於水與醋酸 乙醋之間作分液處理。以醋酸乙酯再一次洗滌水層，且拋 棄有機物質。將水層以過量3NHC1溶液（3·82毫升）處理，及 以醋酸乙酯洗滌。使已分離之水層在真空中濃縮，而得純 產物（為HCl-3LiCl鹽），為白色固體（115克）。Ms (Αρα+) 122265 -180- 200817373 [M+H]+254· 1 ; Rf: 1.30 分鐘。 步驟2:將HBTU(37毫克，0·098毫莫耳）添加至（5R，7R)士甲 基-4-(六氫吡畊-1-基>6,7-二氫·5Η-環戊[d]嘧啶尽醇二鹽酸鹽 (30毫克’ 0.098毫莫耳）與2-(4-氯苯基）-3-(四氫响洛小基）丙酸 鹽酸鹽-3LiCl複合物（83宅克）在DCM (4毫升）與tea (1毫升） 中之溶液内。將混合物於室溫下擾拌2小時。移除溶劑，並 使殘留物接受管柱層析，藉由EtOAc-DCM/MeOH (10 : 1)溶離。 將產物以HC1處理，而得2-(4_氯苯基）-l_(4_((5R，7R)_7-羥基-5-甲 基-6,7_二氫-5H-環戊[d]哺咬-4-基）六氫p比p井-1-基）_3·(四氫说哈 -1-基）丙-1-嗣’為HC1鹽（12毫克，26%)。 NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 8.46 (s? 1Η)5 7.83-7.81 (d? J = 8.4 Hz, 1H)，7.63-7.61 (d，J = 8·0 Hz，1H)，7.31-7.23 (m，2H)，5.11-4.98 (m，2H)， 3·95-3·90 (m，1H)，3_80_3.00 (m，10H)，2.20-1.90 (m，7H)，1.32-1.20 (m， 3H)，U2-1.08 (m，4H). MS (APCI+) [M+H]+470. 實例36
(R)-2_胺基氣苯基 H-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嚷咬_4_基）六氫u比畊-1-基）丙小酮 MS (APCI+) [M+H]+416. 122265 -181 - 200817373 實例37
2-(4-氣本基)-l_((S)_4-((S)-7-經基-6,7_二氮-SH-環戍[d】,咬 _4_ 基)-3-甲基六氫〃比呼_i_基）_3_(異丙基胺基）丙小酮 lH NMR (D205 400 MHz) δ 8.10-8.00 (m5 1Η)5 7.10-6.85 (m, 2Η), 6.80-6.70 (m，2Η)，4.82-4.70 (m，1Η)，4·00-2·50 (m，12Η)，2·1(Μ ·9〇 (m， 1H)，1.50-1.40 (m，1H)，0.90-0.70 (m，9H)· MS (APCI+) [M+H]+458. 實例38
(R)_2_胺基-3-(4-氣苯基）-l-((S)_4-((R)-7-羥基 _6,7_二氩-5H_環戊[d】 峨咬_4_基）·3_甲基六氫u比〃井_1·基）丙-1-酮 1H NMR (D20, 400 MHz) 5 8.50-8.40 (m，1Η)，7.40-7.10 (m, 4Η)， 5.25-5.10 (m，1H)，4.00-2.90 (m，14H)，2.52-2.40 (m，1H)，1.95-1.80 (m， 1H)5 1.20-1.10 (m5 3H). MS (APCI+) [M+H]+416. 122265 •182· 200817373 實例39
(R)-2·胺基-3-(4-氯基 _3_ 氟苯基）_l-((S)-4_((R)-7-經基-6,7·二氫-5¾. 環戊[d]喊咬-4_基）-3-曱基六氫ρ比呼-1-基）丙-i_酮 lH NMR (D205 400 MHz) δ 8.55-8.40 (m, 1Η)5 7.40-6.90 (m, 3Η) 5.25-5.10 (m，1Η)，4.00-2.90 (m，14Η)，2.52-2.40 (m，1Η)，1·95-1·80 (m 1H)3 1.20-1.10 (m, 3H). MS (APCI+) [M+H]+434. 實例40
氣苯基)-l-(4-((SR)_7-經基-5,7_二甲基 _6,7_二氫-5H-環戊[a】, 啶_4-基）六氫吡畊_1-基）-3_(異丙基胺基）丙-i一酮 步驟1 ··於-78°C下，將（R)-4-(5-曱基-7-酮基-6,7-二氫·5Η-環戊 [d]嘧啶_4·基）六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（4〇毫克，0.120毫莫 耳）在THF (4毫升）中之溶液，添加至甲基經在乙醚中之 溶液（0.088毫升，〇·132毫莫耳）内。將所形成之混合物於-78 122265 •183- 200817373 C下攪拌1小時，並藉由飽和水溶液_4(：：1使反應淬滅。以 EtOAc (2x)萃取水層。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮。 使殘留物經由矽膠藥筒（5_〇克）純化，藉由Et〇Ac溶離，而得 4-((5R)-7-羥基_5,7_二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗基）六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯，為灰白色固體（29毫克，69%)。lcms (APCI+)[M-B〇c+H]+349.1 ; RT: 2.49 分鐘。 步驟2 ·將4-((5R>7-羥基-5,7-二曱基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶 -4-基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（28毫克，〇 〇8〇毫莫耳）在 DCM (6毫升）中之溶液，添加至二氧陸圜中之4 〇M HCi溶液 (1.4宅升’ 5.63毫莫耳）内。將混合物於室溫下攪拌4小時。 添加得自不同瓶子之二氧陸圜中之4〇M HC1溶液（14毫升， 5·63毫莫耳）。將所形成之混合物攪拌18小時。在真空中移 除洛劑’而得（5R)-5,7-二甲基—4_(六氫吡畊-μ基）_6,7_二氫-5Η- 環戊[d]嘧咬·7-醇二鹽酸鹽。於室溫下，將DIpEA (41·5毫克， 0.321毫莫耳）添加至此（5r)_5,7-二曱基斗(六氫ρ比吨+基）_6,7_ 二氫_5H_環戊[d]嘧啶_7·醇二鹽酸鹽（25.8毫克，0.0803毫莫 耳）、3_(第二-丁氧羰基（異丙基）胺基）_2_(4_氯苯基）丙酸(32 9 毫克’ 0.0964毫莫耳）及六氟填酸〇_(ιΗ-苯并三唑小基）· >1，>1，：^’，：^’-四甲基錁（36.6毫克，〇.〇964 毫莫耳）在（：1120：12(6毫升） 中之懸浮液内。將所形成之混合物攪拌丨小時。在真空中移 除溶劑。使殘留物經由矽膠藥筒（5·〇克）純化，藉由Et〇Ac溶 離，而得 2_(4-氯苯基）-3-(4-((5R)-7-羥基-5,7-二甲基 _6,7_二氫 _5Η· 環戊[d]嘧啶_4_基）六氫吡畊-μ基）-3-酮基丙基（異丙基）胺基甲 酸第二-丁酯（46 毫克，100%)，為凝膠。LCMS (APCI+) 122265 -184- 200817373 [M-Boc+H]+472.2 ; Rt: 3.51 分鐘。 步称 3 ·將 2-(4-氯苯基）-3-(4-((5R)Hf 基-5,7_二曱基 _6,7_二氫 -5H-環戊[d]°密唆_4_基）六ft外1： _ -1·基）-3-_基丙基（異丙基）胺 基甲酸第三-丁酯（46毫克，0.080毫莫耳）在DCM (6毫升）中之 溶液，添加至二氧陸圜中之4.0M HC1溶液（1.4毫升，5.63毫 莫耳）内。將混合物於室溫下攪拌16小時。在真空中移除溶 劑，而得 2-(4-氣苯基）_l-(4-((5R)-7-羥基 _5,7-二甲基-6,7_二氫-5H-環戊[外密唆-4-基）六氫p比_ -1-基）-3-(異丙基胺基）丙小g同二鹽 酸鹽（49毫克，100%)，非對映異構物之混合物。RT : 2.05與 2.18分鐘。 LCMS (APCI+) [M+H]+472. 實例41
(R)-2_(4_ 氣苯基）_1-(4_((5R，7R)_7_經基冬甲基】_6,7_二氫 _5H_環戊 [d】嘧啶-4-基）六氫吡畊-1·基）_3·(異丙基胺基）丙-1—酮 1H NMR (D20, 400 MHz) 6 8.39 (s，1H)，7.38-7.36 (d，J = 8·0 Hz， 2H)，7·23_7·20 (d，J = 8.4 Hz，2H)，5.29_5·25 (m，1H)，4.33-4.29 (m，1H)， 4.09-3,90 (m，2H)，3.82-3.10 (m，10H)，2.23-2.17 (m，1H)，2.07-1.98 (m， 1H)，1.20-1.18 (m，6H)，1.03-1.01 (d，J = 6.8 Hz，3H). MS (APCI+) 122265 -185 - 200817373 [M+H]+458. 實例42
(4_(3,4-二氣苯基）六氫吡啶-4-基)(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基_6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊小基）甲酮二鹽酸鹽 1H NMR (D20，400 MHz) 5 8.36 (m，1H)，7.25-7.00 (m，3H)， 5.28-5.20 (m，1H)，4.00-3.00 (m，14H)，2.50-2.38 (m，2H)，2.26-2.00 (m， 2H)? 1.04-1.00 (m5 3H). MS (APCI+) [M+H]+490. 實例43
122265 -186- 200817373 實例44
l_(4_((5R，7R)-7_經基甲基_6,7_二氫-SH-環戊[d】,咬_4_基）六氫 峨_ _1_基）-2_(4-甲氧苯基）各(四氫卩比洛-1_基）丙小酮 f、 1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.46 (s，1H)，7.83-7.81 (d，J = 8·4 Hz， 1H)，7·63-7·61 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.31-7.23 (m，2H)，5.11-4.98 (m，2H)， 3.95-3.90 (m? 1H)? 3.80-3.00 (m5 10H)? 2.20-1.90 (m5 7H)3 1.32-1.20 (m? 3H)，1.12-1.08 (m，4H). MS (APCI+) [M+H]+466. 實例45 f3c、
HO 2-(4_氣苯基)-K4_((5R，7R)-7-羥基 _5-甲基 _6,7_二氫 _5H_環戊[d]喷 啶-4·基）六氩吡畊-l-基）-3-(2,2,2-三氟乙胺基）丙小酮 步驟1:於室溫下，將2-(4-氯苯基）醋酸(2〇·〇克，117毫莫耳） 在無水甲醇（235毫升）中之溶液，以5滴濃H2S〇4(觸媒）處 理。將混合物攪拌過夜至完成，然後在真空中濃縮至約4〇 毫升。使濃縮液於醚與半飽和NaHC〇3溶液之間作分液處 理。以醚逆萃取一次含水部份，並合併有機物質。將有機 122265 -187 - 200817373 部份以水，接著以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空 中濃縮。將該物質在高真空下放置一小時，而得純2_(4_氯苯 基）醋酸甲酯，為淡黃色油（19·8克，92%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 7.30 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7·21 (d，J = 8·4 Hz，2H)，3·70 (s，3H)， 3.60 (2,2H). 步驟2 :將n-BULi (1.60M，在己烷中，35.6毫升，56.9毫莫 耳）添加至二異丙基胺（8.35毫升，59.6毫莫耳）在THF (200毫 升）中之0 C溶液内。將混合物於0°C下攪拌30分鐘，然後冷 卻至-78°C。將2-(4-氯苯基）醋酸甲酯（10.0克，54.2毫莫耳）在 THF (10毫升）中之溶液，經由注射器添加至_7fC LDA溶液 中’接著，將其攪拌45分鐘。經由注射器添加不含溶劑之 溴基醋酸第三-丁酯（9·60毫升，65.0毫莫耳），並將反應物在 -78°C下攪拌15分鐘。移除浴液，且使反應物溫熱至室溫。 再攪拌5小時後，以飽和溶液使反應混合物淬滅，及 於真空中移除溶劑。以醋酸乙酯萃取油狀混合物，並合併 有機物質。使有機部份以MgSCU脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使粗製油於矽膠上純化（95 ·· 5己烷·· EtOAc)，而得 2-(4-氯本基）琥拍酸4-第三-丁基1-甲g旨，為淡黃色油（14.3克， 88%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.29 (d，J = 7·2 Hz，2H)，7.22 (d， J = 7·2 Hz，2H)，4.00 (dd，J = 9.6, 5.6 Hz，1H)，3.67 (s5 3H)，3.07 (dd，J = 16.4, 9·6 Hz，1H)，2.58 (dd5 J = 16.8, 6.0 Hz，1H)，1.40 (m，3H)· 步驟3:於室溫下，將2-(4_氯苯基）琥珀酸4-第三·丁基丨-甲 醋（14.3克’ 47.7宅莫耳）在DCM (75毫升）中之溶液，以純TPA (75毫升）處理。將混合物攪拌五小時至完成，然後，濃縮 122265 -188 - 200817373 反應混合物，並在真空中乾燥過夜，而得白色固體。使固 體懸浮於甲苯（160毫升）中，冷卻至，且以疊氮化二苯基 磷醯（11.2毫升，52.1毫莫耳）與三乙胺（13·2毫升，94·7毫莫耳） 連續處理。使反應混合物（均質）溫熱至室溫，並攪拌四小 時至完成。以1%檸檬酸溶液使溶液淬滅，且以EtOAc萃取 (3x)。將合併之有機部份以鹽水洗滌，以Ν々8〇4脫水乾燥， 過;慮，及在真空中漢縮，而得淡褐色油。使粗製疊氮化物 溶於第三-丁醇（160毫升）中，以純snCl4(1.0M溶液，2.37毫 升，2.37毫莫耳）處理，並小心加熱至9(rc，伴隨著氮之釋 出。將混合物在90°C下攪拌2.5小時，並冷卻至室溫。以飽 和NaHC〇3溶液使溶液淬滅，然後濃縮。以Et〇Ac萃取（3幻油 狀混合物’且將合併之有機部份以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥’過濾’及在真空中濃縮。使殘留物藉由於石夕膠上純 化（4 ·· 1己院：EtOAc)，獲得3-(第三-丁氧羰基胺基）-2-(4-氣苯 基）丙酸甲酯，為淡黃色油（UJ克，79%)。iHNMRCCDC^JOO MHz) δ 7.31 (d5 J = 8.0 Hz, 2H)5 7.20 (d5 J = 8.0 Hz5 2H)5 4.86 (br s3 1H)? 3.88 (m，1H)，3.69 (s，3H)，3.58 (m，1H)，3.49 (m，1H)，1.42 (s，9H)·
步驟4 ·於室溫下，將3_(第三_丁氧羰基胺基）_2-(4-氯苯基） 丙酸曱醋（451毫克，L44毫莫耳）在二氧陸圜（60毫升）中之 溶液，以二氧陸圜中之4Μ Ηα (約6·〇毫升，23 〇毫莫耳）處 理。將混合物攪拌18小時至完成，然後，以醚稀釋反應混 合物，而得沉澱物。於氮氣下過濾此漿液，獲得白色固體， 將其以醚洗滌。使固體在真空下乾燥，而得3_胺基_2_(4_氣苯 基）丙酸甲酯鹽酸鹽，為白色固體（321毫克，89%)。LCMS 122265 -189- 200817373 (APCI+) m/z 214.0 [M+H]' 步驟5 ·於至溫下’將弘胺基·2_(4_氯苯基）丙酸曱醋鹽酸鹽 (215毫克，〇·86毫莫耳）在1: 1 Thf : DMF (3.0毫升）中之溶液， 以DIEA (389微升，2.23毫莫耳）處理。將三氟曱烷磺酸三氟 乙酯（299毫克’ 1.29毫莫耳）添加至混合物中，並將反應物 檀拌20小時至完成。使混合物於醋酸乙酯與稀NaHC03溶液 之間作分液處理。將含水部份萃取兩次，且以水洗滌（3χ) f 合併之有機部份。將有機部份以鹽水洗滌，分離，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉層析純化（矽 膠，以4 ·· 1己烧：醋酸乙酯溶離，Rf= 〇18)，而得純2-(4·氯 苯基）-3-(2,2,2-三氟乙胺基）丙酸甲酯（235毫克，93%)，為無色 油。LCMS (APCI+) m/z 296.0 [M+H]+ · 步驟6 ··於室溫下，將2-(4·氯苯基）-3-(2,2,2-三氟乙胺基）丙 酸甲酯（235毫克，0.795毫莫耳）在THF (3.0毫升）中之溶液， 以KOTMS (153毫克，1.19毫莫耳）處理。將反應物攪拌18小 ( 時至完成，並以醚稀釋混合物。將所形成之沉澱物藉過濾 單離，且在高真空下放置兩小時，而得2-(4-氯苯基）-3·(2,2,2-三氟乙胺基）丙酸鉀（299毫克，118%，過量鹽），為白色固體。 LCMS (APCI+) m/z 282.0 [M+H]+. 步驟7 :於室溫下，將（5R，7R)-5-甲基斗(六氫吡啩小基）-6,7-二氫-5H-環戊[dp密咬-7-醇二鹽酸鹽（3〇毫克，98微莫耳）與 2-(4-氯苯基）-3-(2,2,2-三氟乙胺基）丙酸鉀（3ΐ·2毫克，98微莫耳） 在DMF (1.0毫升）中之溶液，以DIEA (36微升，205微莫耳）與 HBTU (41毫克，107微莫耳）個別處理。將混合物攪拌18小 122265 -190· 200817373 時至完成，並使溶液於醋酸乙酯與水之間作分液處理。萃 取兩次含水部份，且合併有機物質。將有機部份以水（3χ)， 然後以鹽水洗滌，分離，以]VigS〇4脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。使殘留物藉層析純化（矽膠，以9:丨醋酸乙酯·· MeOH溶離），而得純自由態鹼，為無色油。使此物質溶於 醚（1.〇毫升）中，接著以醚中之過量2〇M HC1處理。在真空中 濃縮此懸浮液，而得純2-(4-氯苯基）小(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶斗基）六氫吡畊小基）_3_(2,2,2_三氟乙 胺基）丙小酮二鹽酸鹽（31毫克，99%)，為白色固體。LCMS (APCI+) m/z 498.2 [M+H]+. 實例46
、3_(第三-丁基胺基)邻-氣苯基)_1-(4_((5R，7R)_7-經基_5_甲基·6，％ 二氫_5H-環戊间嘧啶冰基）六氫吡畊小基）丙小酮 步驟1 ·於室溫下，將2-(4-氯苯基）醋酸甲酯（36·7克，ι99 耄莫耳）（得自實例1步驟〇與聚甲醛（6·27克，2〇9毫莫耳）在 DMSO (400耄升）中之正在攪拌溶液，以曱醇鈉（537毫克，9 耄莫耳）處理。將混合物攪拌兩小時至完成，然後倒入冰冷 水（700毫升）中’形成白色乳化液。將淬滅物藉由添加I% Ηα 溶液使其中和，並以醋酸乙酯萃取（3χ)水溶液。將合併之有 122265 -191 - 200817373 機部份以水（2x)，接著以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮。使殘留物經過矽膠充填柱過濾，以9: 1至j : 1己烷··醋酸乙酯逐步溶離，而得純2_(4_氯苯基>3_羥基丙酸 甲酯（39.4 克，92%)，為無色油。1H NMR (CDCl3，4〇〇 MHz)占 7.32 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7.21 (d，J = 8·4 Hz, 2H)，4.10 (m，1H)，3·82 (m， 2H)，3.72 (s，3H)，2·25 (m，1H). 步驟2:將2-(4-氯苯基）_3_經基丙酸甲酯（39·4克，184毫莫耳） f 在DCM (500毫升）中之溶液，以三乙胺（64 〇毫升，459毫莫耳） 處理，並冷卻至〇°C。將溶液以氯化甲烷磺醯（15·6毫升，2〇2 毫莫耳）慢慢處理，然後，將其攪拌30分鐘至完成。使溶液 以IN HC1溶液進行分液處理，並以dcm逆萃取一次含水部 份。將合併之有機部份以1N HC1溶液再一次洗滌，分離， 接著以半飽和NaHC〇3溶液洗滌。使有機部份以MgS〇4脫水 乾爍，及在真空中濃縮，而得橘色油。使殘留物經過矽膠 充填柱過濾，以9 : 1己烧··醋酸乙酯溶離，而得純2-(4_氯苯 ( 基羥基丙酸甲酯（3〇·8克，85%)，為無色油。iHNMR(CDCl3, 400 MHz) 5 7.36 (d，J = 8·4 Hz，2H)，7.32 (d，J = 8·4 Hz，2H)，6.38 (s， 1H)，5.90 (s，1H)，3.82 (s，3H).
步驟3:於60°C下，將2-(4-氯苯基）丙烯酸甲酯（2〇〇克，1〇.2 毫莫耳）在1 : 1 THF:乙醇（20毫升）中之溶液，以第三_丁基 fe (389被升，2.23宅莫耳）處理。將反應物携拌2q小時至完 成，並於真空中移除溶劑/過量胺。使殘留物在矽膠上藉層 析純化（以1 : 1己烷：醋酸乙酯溶離），而得純3•(第三_丁芙 胺基）-2-(4-氣苯基）丙酸甲酯（2·54克，93%)，為無色油。LCMS 122265 -192- 200817373 (APCI+) m/z 270.0 [M+H]+. 步驟4:於室溫下’將3_(第三汀基胺基）冬(4_氯苯基）丙酸 甲酯（1.00克，3.71毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液，以 KOTMS (555毫克’ 3.89毫莫耳）處理。將反應物攪拌18小時 至完成，並使混合物在真空中濃縮。將殘留物在高真空下 放置三小時，而得幾乎純之3_(第三·丁基胺基）_2•(冬氯苯基） 丙酸鉀（1.06克，97%)，為白色固體。使用此物質而無需純 化。：LCMS (APCI+) m/z 256.0 [M+H]+· 步驟5 ··於室溫下，將（5R，7R>5•甲基斗(六氫吡畊_丨_基）·6,7_ 二氫-5Η-環戊[d]嘧啶丨醇二鹽酸鹽（317毫克，〇1〇3毫莫耳） 與3-(第二-丁基胺基)-2-(4-氯苯基）丙酸鉀（3〇·3毫克，〇1〇3毫莫 耳）在DMF (1.0毫升）中之溶液，以DffiA (%微升，〇·2口 耳）與丽11(43毫克，114毫莫耳）個別處理。將混合物攪拌 18小時至完成，並使溶液於醋酸乙^旨與水之間作分液處理。 萃取兩次水溶液，且合併有機物質。將有機部份以水㈣， 然後以鹽水絲，分離，以MgS〇4脫水乾燥，過冑，及在真 空中濃縮。使將殘留物藉逆相層析純化(以經1%醋酸銨修 正之水：乙腈梯度液溶離），*得純3_(第三·丁基胺基 氯苯基）小(4-((5R，7R)-7-羥基甲基_67 一气如 Τ丞6,7_ 一虱-5Η_環戊[d]嘧啶斗 基）六氫吡畊小基）丙-1-酮（2〇毫克，41%),
)馬白色固體。LCMS (APCI+) m/z 472.2 [M+H]+ 122265 -193 - 200817373 實例47
HO (S)-2_(4_氣苯基)-l-(4_((5R，7R)_7_羥基 _5_ 甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶-4-基）六氫吡畊-1-基)-3-(甲基（四氫-2H-哌喃-4_基)胺基）丙-1-酮 將37% w/w甲醛/H20 (0.1489毫升，2.000毫莫耳）添加至 (S)-2_(4-氣苯基）-l-(4-((5R，7R)-7-^i 基-5-甲基-6,7-二鼠-5H-J哀戍[d] ♦ 定-4-基）六氮ρ比啡-1-基）-3_(四氮-2H-17辰喃-4-基胺基）丙-1-酉同 二鹽酸鹽（0.115 克，0.2000 毫莫耳）與 DIEA (0.105 毫升，0.600 毫莫耳）在DCE (1.5毫升）與THF (0.5毫升）中之溶液内，接著 添加Na(OAc)3 BH (0.08477克，0.4000毫莫耳）。將反應混合物 攪拌2小時，並添加1當量Na(OAc)3BH。將反應混合物攪拌 14小時。添加另外5當量之甲醛溶液與1.5當量之Na(OAc)3 BH， 且將反應混合物再攪拌3小時。添加飽和NaHC03，以DCM 萃取混合物，及使合併之萃液脫水乾燥（Na2 S04)，過濾，及 濃縮。使粗製物於矽膠上使用Biotage 12M純化（1 : 1 DCM ·· EtOAc裝填，及125毫升沖洗，然後25 : 1至10 : 1 DCM : MeOH 梯度液），並使具有產物之溶離份濃縮。使所形成之殘留物 溶於最少DCM/醚中，且添加過量2M HC1/醚，造成沉澱作用。 將混合物攪拌5分鐘，然後濃縮至乾涸，並在真空中乾燥。 使固體懸浮於醚中，及藉由經過20微米尼龍濾紙，以氮壓 122265 -194- 200817373 力過滤早離，以驗沖洗， 並在真空中乾燥，而得（S)-2-(4-氯
六氫吡畊小基）-3_(甲基（四氫_2H_哌喃斗基）胺基）丙小酮二鹽 為白色粉末。LCMS (APCI+) m/z 酸鹽（0.080克，68.15%產率）， 514 [M+H]' 實例48
(S)_2-(4-氯苯基）_3-(環丙基甲胺基)小(4-((5R，7s)·7-羥基_5_甲基 -6,7-二氫-5H_環戊[d】嘧啶_4_基）六氩吡畔-1-基）丙小酮 步驟1 :使環丙基甲基胺基曱酸第三-丁酯（U.2克，65·4毫 莫耳）溶於THF (60毫升）中，並設定在_78°C下攪拌。然後分 次添加BuLi (2.5M ’ 28.8毫升），歷經1〇分鐘。將反應物擾拌， 同時溫熱至-20°C，歷經10分鐘，且在該溫度下持續再攪拌 1〇分鐘。接著，使反應物再冷卻-78°C，此時，經由注射器 添加氯基（甲氧基）甲烷（5.79克，72.0毫莫耳）。然後，將反應 物攪拌過夜，並溫熱。接著，以IN HC1使反應物淬滅，及 分離有機層。然後，以DCM萃取(2x)水層，並使合併之有機 部份以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質藉由通 過秒膝填充柱純化，10 : 1己烧/EtOAc溶離’而得環丙基甲 基（甲氧基甲基）胺基甲酸第三-丁酯（12.8克，91%)，為透明液 122265 -195- 200817373 體。 步驟2 :於燒瓶中，將（R)-4-苄基-3-(2-(4-氯苯基）乙醯基）四 氫p号唾-2-S同（2.0克，6.06毫莫耳）添加至DCM (75毫升）中，接 著為TiCl4 (1.38克，7.28毫莫耳）與DIEA (0.823克，6.37毫莫耳）。 將反應物在-78°C下攪拌約15至約20分鐘，此時，添加環丙 基甲基（甲氧基甲基）胺基甲酸第三_丁酯（157克，7·28毫莫 耳）。將反應物攪拌5分鐘，並以〇它浴液置換-78Χ：浴液。然 後，將反應物在室溫下攪拌3小時。在反測定為 元成後’使反應物冷卻至〇 C，且藉由缓慢添加NaHC03水溶 液使反應淬滅，同時，攪拌1〇分鐘。分離有機層，及再萃 取（3x EtOAc)水層。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮。將粗製殘留物藉管柱層析純化，6 : 1至2 : 1己烧/EtOAc溶離，而得（s)-3-((R)-4-苄基-2-酮基四氫吟唑-3- 基）-2-(4-氯苯基）-3-酮基丙基（環丙基甲基）胺基甲酸第三-丁 酯（2.70 克 ’ 87%)，為淡褐色油（LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+412.9 ;
Rt : 4.42 分鐘）。 步驟3 :將LiOH (1.41克，33.5毫莫耳）添加至含有THF (360 毫升）與1^0 (120毫升）之燒瓶中，將其攪拌直到溶解為止。 此時，使反應物以冰冷卻至〇°C，並添加過氧化氫（35重量0/〇， 6.52克）。將此溶液擾拌1〇分鐘，此時，添加在(2〇毫升） 中作成溶液之（S)-3-((R)-4-苄基_2·酮基四氫$唾_3_基）-2-(4-氯 苯基）-3-酮基丙基（環丙基曱基）胺基甲酸第三_丁酯（8.6克， 16.8毫莫耳）。將反應物攪拌過夜，並溫熱。藉由添加1〇0/〇 Na? SO3水溶液（1毫升）與飽和NaHC03水溶液（1毫升）使反應 122265 -196- 200817373 淬滅，並擾拌10分鐘。濃縮反應物，以移除THF，及以醚 萃取（3x)水層。將水層以EtOAc稀釋，並以in HC1酸化。移 除有機層，且以EtOAc萃取（2x)水層。使合併之有機物質以 MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物(第三_丁氧羰基 (環丙基甲基）胺基）-2-(4-氣苯基）丙酸，為透明油（LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+254.1 ; Rt: 3.03 分鐘）。 步驟4:使粗製（S)-3-(第三-丁氧羰基（環丙基甲基）胺基）_2_(4_ 氯苯基）丙酸(4.6克，13毫莫耳）溶於DCM (130毫升）中，並添 加過量4N HC1。將反應物攪拌過夜，然後，使其濃縮。使 所形成之白色固體溶於EtOAc中，及過濾。將所形成之固體 以KOAc洗滌（4x)，而得純（S)-2-(4-氣苯基）-3-(環丙基甲胺基） 丙酸鹽酸鹽（3.60克，95%)。使此（S)-2-(4-氣苯基）-3-(環丙基曱 胺基）丙酸（0.57克’ 2.24毫莫耳）溶於1〇 : 1 CH3 CN ·· Η2 Ο (50 毫升）中，且添加氫氧化四甲基銨五水合物（1•⑻克），接著 為Boc20 (0.73克，3.36毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜，及藉由添加IN HC1使反應淬滅。濃縮反應物，並以 EtOAc稀釋殘留物。分離有機物質，且以Et〇Ac萃取含水部 份。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將粗製殘留物藉由矽膠填充柱純化，以己烷至1 : 1己烷 /EtOAc溶離，而得⑻—3-(第三-丁氧羰基（環丙基甲基）胺 基）-2_(4-氯苯基）丙酸⑽克，73%)，為透明油（lcms (Apci+) [M-Boc+H]+254.0) 步驟5 :將（5R，7S)i甲基斗(六氫吡畊小基>6,7_二氫彳H_環戊 [dH咬-7·醇一鹽酸鹽（〇·〇444克，0.1445毫莫耳）與（S)-3-(第三_ 122265 -197- 200817373 丁乳幾基（環丙基甲基）胺基）-2-(4-氯苯基）丙酸（〇 05114克， 0.1445宅莫耳）在二氣甲烧（1.25毫升）中合併。然後，將其以 二異丙基乙胺（0.07552毫升，〇·4336毫莫耳）處理，接著為 HBTU (0.05495克，0.1445耄莫耳）。將反應物於環境溫度下授 拌16小時。以10% NasCO3使反應淬滅，以二氯甲烧稀釋， 及分離。以二氣甲烧洗務（2x)含水部份，並使合併之有機層 以Na〗SO#脫水乾燥，及在真空中濃縮。使該物質在si〇2上層 析（Biotage 12M)，並以4% MeOH/MC溶離。在真空中濃縮該物 質’而得（S)-2-(4-氯苯基）各(4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲基_6,7_二氫 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊-1-基）-3-g同基丙基（環丙基甲 基）胺基甲酸第三-丁酯，為白色固體（67.4毫克，82%)。LCMS (APCI+) [M+H]+570.0. 步驟 6:使（S)-2-(4-氯苯基）-3-(4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊-1-基）-3-酮基丙基（環丙基甲 基）胺基甲酸第三-丁酯（0.0674克，0.1182毫莫耳）溶於二氧陸 圜（〇·5毫升）中，並以二氧陸圜中之HC1 (0.7389毫升，2.956毫 莫耳）（4M)處理。將反應物於環境溫度下攪拌48小時。在真 空中濃縮反應混合物。使殘留物再溶解於MeOH中，且再濃 縮三次。使此殘留物再懸浮於MeOH (0.2 + 0.1毫升）中，並逐 滴添加至經攪拌燒瓶中之Et2〇 (10毫升）内。於攪拌3〇分鐘 後，過濾固體，以Et20洗滌，及在氮氣被覆下乾燥，獲得 (S)_2_(4·氯苯基）-3-(環丙基甲胺基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六氫吡畊小基）丙-Ι-g同，為白色 固體（60.2 毫克，94%)。LCMS (APCI+) [M+H]+470.2. 122265 -198- 200817373 實例49
HO (S)-2-(5-氣基嘧吩·2-基)-i-(4-((5R，7RK^羥基 j 甲基 _6,7_二氫·sh_ 環戊间嘧啶-4·基）六氫吡畊小基）各(異丙基胺基）丙小_
步驟1 :於-78°C下，將三乙胺（7.32毫升，52.5毫莫耳）添加 至5-氯基嘧吩_2_醋酸（8.83克，50.0毫莫耳）在醚（2〇〇毫升）中 之/谷液内’接者為氣化2,2-二甲基丙醯（6·46毫升，52.5毫莫 耳）。將所形成之混合物在0°C下攪拌2小時，然後再冷卻至 -78°C。同時，於分開之燒瓶_，使（R)冰苄基-2-嘮唑啶酮（9.30 克，52.5毫莫耳）在THF (100毫升）中之溶液冷卻至_78°C。逐 滴添加己烷中之2·5Μ正-丁基鋰（22·0毫升）。將所形成之溶液 於-78°C下攪拌1小時，接著，經由套管添加至混合酐之溶 液中。將反應混合物在-78°C下擾拌15分鐘，於〇°C下30分鐘， 然後在室溫下過夜。添加飽和NHC1 (300毫升），以使反應淬 滅。以EtOAc (3 X 200毫升）萃取混合物。使合併之有機物質 脫水乾燥（Na2S04)，過濾，及濃縮。將粗產物藉矽膠層析純 化，以EtOAc/己烷（0-25%)溶離，而得（R)-4-苄基-3-(2-(5-氯基嘧 吩-2-基）乙醯基）四氫嘮唑-2-酮（9.43克，56%)。1H NMR (CDC13， 400 MHz) δ 7.33-7.25 (m，3H)，7.16-7.13 (m，2H)，6.79-6.76 (m，2H)， 4.70-4.65 (m，1H)，4.38 (q，J = 17.2 Hz，2H)，4.25-4.18 (m，2H)，3.27 (dd，J 122265 -199- 200817373 =13.6 Hz, J - 3.6 Hz? 1H)? 2.77 (dd5 J = 13.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H). 步驟2 :於-78°C下，將DCM中之ΐ·〇Μ四氯化鈦（30.9毫升， 3〇·9毫莫耳）逐滴添加至（R)_4_苄基各(2-(5_氯基嘧吩_2_基）乙醯 基）四氫呤唑-2-酮（9_43克，28.1毫莫耳）在DCM (170毫升）中之 溶液内，接著為N，N-二異丙基乙胺（9.78毫升，56.2毫莫耳）。 將所形成之深藍色混合物於-78°C下攪拌1小時。然後，添 加異丙基（甲氧基甲基）胺基甲酸第三·丁酯（11·4克，56.2毫莫 耳）。將混合物在-78°C下攪拌1小時，接著，使其溫熱至室 X 溫。將混合物於室溫下攪拌2小時，以飽和NH4 Cl (300毫升） 使反應淬滅，及以DCM (3 X 200毫升）萃取。使合併之有機 物質脫水乾燥（Na2S〇4)，過濾，及濃縮。將粗產物藉矽膠層 析純化，以EtOAc/己烷（0-20%)溶離，而得（S)-3-((R)-4-苄基-2-酮基四氫嘮唑-3-基）-2-(5-氯基嘍吩-2-基）-3-酮基丙基（異丙基） 胺基甲酸第三-丁酯（10.2 克，72%)。MS (APCI+) [Μ+Η]+507·2. 4 NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.36-7.22 (m，5H)，6.79 (d，J = 4·0 Hz，1H)， 〆 6.75 (d，J = 4.0 Hz, 1H)，4.67-4.62 (m，1H)，4.15-4.09 (m，4H)，3.45-3.38 \ - · (m，2H)，2.80-2.72 (m，1H)，1.49 (s，9H)，1.12 (d，J = 6.0 Hz，3H)，1·〇5 (d， J = 6.0 Hz，3H). 步驟3:於-5°C下，將氫氧化鋰（374毫克，15.6毫莫耳）在 Η? Ο (60毫升）與30%過氧化氫（ι·6〇毫升，15·6毫莫耳）中之混 合物 >谷液’逐滴添加至（S)-3-((R)-4-爷基-2_銅基四氮0号σ坐 基）-2-(5-氣基ρ塞吩-2-基）_3-_基丙基（異丙基）胺基甲酸第三_丁 酉旨（7.54克’ 14.9毫莫耳）在THF (150毫升）中之溶液内。將混 合物在-5°C下攪拌。10分鐘後，於-5°C下以10% Na2S03(16毫 122265 -200- 200817373 升）使反應淬滅，並在室溫下攪拌30分鐘。於真空中移除 THF。以1M NaHjO4使水層酸化，且以DCM (3 χ 1〇〇毫升）萃 取。使合併之有機物質脫水乾燥（^28〇4)，過濾，及濃縮， 而得⑻斗(第三-丁氧羰基（異丙基）胺基）-2-(5-氣基嘧吩-2-基） 丙酸，將其使用於下一步驟無需純化。MS (Apci+) [m+h]+ 348.2. 步称 4 ·將（5R，7R>5-甲基-4_((S)-六氫 π比畊-ΐ·基）_6,7-二氫-5H_ 環戊[d]’啶-7-醇二（三氟醋酸）（351毫克，15〇毫莫耳）與n，n_ 二異丙基乙胺（2.61毫升，ΐ5·〇毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶 液，添加至（S)-3_(第三-丁氧羰基（異丙基）胺基）_2_(5_氣基噻吩 -2·基）丙酸(0.522克，1·5〇毫莫耳）在DCM (5毫升）與DMF (1毫 升）中之溶液内’接著為六I填酸〇_(苯并三σ坐小基）_Ν，ν,ν，，Ν，_ 四甲基錁（0.597克，1·57毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1 小時。以飽和NH4C1 (20毫升）使反應淬滅，並以DCM (2 χ 20 毫升）萃取。使合併之有機物質脫水乾燥（Na2S04)，過濾， 及濃縮。將粗產物藉石夕膠層析純化，首先以Et〇ac/己烧 (0-100。/。）溶離，然後以 MeOH/DCM (0-6%)，而得（S)-2-(5-氯基嘍 吩-2-基）-3-(4-((511，7吵6,7-二氫-7-經基-5_甲基-5H_環戊[即密咬-4- 基）六氫p比喷-1-基）-3-_基丙基異丙基胺基曱酸第三-丁醋 (535 毫克，63%)。MS (APCI+) [M+H]+ 564.0. iHNMR (CDC13,400 MHz) (5 8.53 (s，1H)，6.75 (d，J = 4·0 Hz，1H)，6·68 (d，J = 4·0 Hz，1H)， 5.11 (t，J = 6.8 Hz，1H)，4.94 (br s，1H)，3.83-3.35 (m，13H)，2.24-2.12 (m， 2H)，1.49 (s，9H)，1.18 (d，J = 7.2 Hz，3H)，1.01 (d，J = 6.0 Hz，3H), 0.82 (d，J = 6.0 Hz，3H). 122265 -201 - 200817373 步驟5 ··於0°C下，將l，4-二氧陸圜中之4·0Μ氯化氫（2.508亳 升）添加至（S)-2-(5-氣基嘧吩 基）-3-(4-((5R，7R)-6,7-二氫-7-羥基 r
-5-甲基-5H-環戊[d]嘧啶-4·基）六氫吡畊-1-基酮基丙基異丙 基胺基甲酸第三-丁酯（283毫克，0.502毫莫耳）在l，4-二氧陸 圜（2.5毫升）與二氯甲烷（2·5毫升）中之溶液内。使混合物溫 熱至室溫，並攪拌1小時。在真空中濃縮混合物。然後，使 殘留物溶於最小體積之DCM (1毫升）中，且在〇。〇下，逐滴 添加至醚（10毫升）中，並攪拌。白色固體沉澱。使用旋轉 蒸發在25°c浴液中蒸發溶劑。使灰白色固體在高真空下乾 综過夜’而得（S)-2-(5-氯基噻吩-2-基）-l-(4-((5R，7R)-6,7_二氫-7-羥基-5·甲基-5H-環戊[d]嘧啶斗基）六氫吡畊小基）_3_(異丙基胺 基）丙-1-酮二鹽酸鹽（537 毫克，99.9%)。MS (ΑΡα+) [Μ+Η]+ 464 ι. H NMR (D2〇5 400 MHz) δ 8.53 (s? 1H)? 6.97 (d5 J = 4.0 Hz5 1H), 6.96 (d，J = 4·0 Hz，1H)，5.40 (t，J = 8·0 Hz，1H)，4.78-4.71 (m，1H)，4.31-4.27 (m，1H)，4.09-3.97 (m，2H)，3·84·3·42 (m，10H)，2.36-2.30 (m，1H)， 2·21 2.13 (m，1H)，1.33 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.32 (d，J = 6·4 Hz，3H)，1.14 (d，J = 6.4 Hz，3H)· 表1中所示之實例50·324亦可根據上述方法製成。 表1 實例 結構 名稱
50 (R)-2-胺基-3-(4-氯苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7_經基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 p比哨 -1-基）丙-1-明
LCMS 或 ^NMR 0
416.2 122265 200817373
丫 NH l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5- 甲基-6,7-二氫-5H-環戊 51 [d] 口密咬-4-基）六氫外匕 p井-1-基）-3-(異丙基胺 492.2 HO 基）-2-(4-(三氟甲基）苯 基）丙-1-酉同 丫 NH 4-(l-(4-((5R，7R)-7·羥基 rTVr0 -5-甲基 _6,7·二氫-5H-環 52 \ Ϊ 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3-(異丙基 449.2 HO 胺基）-l-S同基丙烧-2-基）苯甲腈 丫 NH (S)-2-(4-氯苯基)-1- rr^Vr0 (4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲 53 axQj fN 基-6,7_二氫-5H-環戊[d] 458.3 x V σ密唆-4-基）六氫p比啡 -1-基）-3-(異丙基胺基） ηΓΝ" 丙-1-8¾ N〇 3-(一鼠四園-1-基）-2- (4_ 氣苯基）-1-(4- 54 。丨人^〔N〕 ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 _6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧 456.2 咬-4-基）六鼠p比啡-1- HO 基）丙-1-酉同 Ncr0H 2-(4-氣苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5_ 甲基 55 \ Y •6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六氮ρ比17井-1- 472.2 〇rS 基）-3-(3-羥基一氮四 固-1-基►)丙-1-酉同 122265 -203 - 200817373 56 Λ ΝΗ jTVr0 HO 2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 π定-4-基）六氮被p井-1-基)-3-(新戍基胺基）丙 -1-酮 486.3 57 βγ^〇7； HO 2-(4->臭苯基）-1-(4-((5R，7R>7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 ϋ定-4-基）六氯p比啡-1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1_酉同 504.2 58 oF α^7； HO 2-(4-氯苯基）-3-(4-氟基 六氮p比σ定-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘴唆-4-基）六氫p比啡 -1-基）丙-1-酉同 502.2 59 HO 2-(4-氯苯基）-3-((S)-3-貌 基四氮卩比嘻基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘴°定-4-基）六氫ρ比口井 -1-基）丙-1-酉同 488.2 60 A 2-(4-氯苯基）-3-(乙胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氮-511-¾ 444.3 HO 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 p比^井-I-基）丙-I-嗣 122265 -204- 200817373 61 HO 2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮p比ρ井-1-基）-3·(異丙基（甲基）月安 基）丙-1-酉同 472.2 62 dF 功； HO 2-(4-氣苯基）-3-(4,4-二 氣六氮p比σ定-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六鼠p比哨 -1-基）丙-1-酉同 520.2 63 cW； HO 2-(4-氣苯基）-3-(3,3-二 氟四氫卩比σ各-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基 _5·甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氮ρ比喷-1-基）丙-1-酉同 506.2 64 HO 2-(4-溴基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基·6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比呼-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 520.2 65 "〇j^。 HO (R)-2-胺基-3-(4-氣苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比p井-1 -基）丙-1-酉同 400.2 122265 -205 - 200817373 66 oXlj^o ύ HO (R)-2-胺基-3-(3,4-二氯 苯基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥 基 _5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[即密σ定-4-基）六 氫吡畊-1-基）丙-1-酮 450.2 67 0 HO (R)-2-胺基 _3-(3,4-二氟 苯基）-l-(4-((5R,7S)-7-羥 基-5-甲基 _6,7_二氫-5H-環戊[dp密咬-4-基）六 氮ρ比哨 -1-基）丙-1-3同 418.2 68 hnn HO (R)-2-(4-氣苯基）-3-(環 丙基甲胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4·基）六鼠p比呼-1-基）丙-1-酉同 m/z 470 [M+H]+ 69 HN HO (S)-2-(4·氣苯基）_3_(環 丙基甲胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧 唆-4-基）六鼠p比p井-1-基）丙-1-酉同 m/z 470 [M+H]+ 70 / NO a^〇7： HO 2-(4-氯苯基）-3-((R)-3-氟 基四氮卩比洛-1-基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊 [d]嘧啶_4_基）六氫吡 μ井-1 -基）丙-1 -酉同 488.2 122265 - 206 - 200817373
C
71 F3C〇"^〔勹 HO (S)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基 _6,7-二氮-511-¾ 戊[d]嘧啶斗基）六氫 吡畊-1-基）-3-(異丙基 胺基）-2-(4-(三氟甲氧 基）苯基）丙-1-酮 508.3 72 Y NH 功； HO (S)-2-(4-氣苯基）-3_ (¾丙胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六氮p比哨 -1-基）丙-1-酉同 456.2 73 ΗΟ (R)-2-(4-氯苯基）-1_ (4-((5R，7R)_7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 。密σ定-4-基）六氫p比_ -1-基）-3-(3-羥基一氮四 園-1-基》)丙-1-酉同 472.1 74 πί〇Η ΗΟ (S)-2-(4_氯苯基 H-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘴唆-4-基）六氫p比啡 -1-基）-3-(3-經基一氛四 固-1-基^)丙-1-酉同 472.1 122265 -207- 200817373 75 HO (R)-4-胺基-2-(4-氯苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基 _6,7-二氫-5H-環 戍[d]1^ °定-4-基）六氮 吡畊-1-基>4-甲基戊 烷-1-酮 1 H NMR (CD3 OD)? 400MHz，8·51 (s， 1H)，7.40-7.33 (m， 4H)，5.17 (dd， J=14.9, 7·04Ηζ，1H)， 4.26 (dd，J=9.4， 3·1Ηζ，1H)，4.06 (m， 1H)，3.85-3.60 (bm， 7H)，3.42 (m，1H)， 2.76 (dd，J=14.9， 10.1Hz，1H)，2.2 (m， 2H)，1_81 (dd， J=14.1，3.1Hz，1H)， 1.35 (s，3H)，1.32 (s， 3H)5 1.15 (d5 J=7.04Hz5 3H). 76 义2 HO (S)-4-胺基-2-(4-氯苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-曱基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 外匕哨 -1-基）-4-甲基戍 烷-1-酮 1H NMR (CD3 OD)， 400MHz，8.51 (s， 1H)，7.40-7.32 (m， 4H)，5.17 (dd， J=14.9, 7.04Hz，1H)， 4.25 (dd5 J=9.45 3·1Ηζ，1Η)，4·03-3.52 (bm，8H)，3.30 (m，1H)，2.75 (dd， J=14.9, 9·4Ηζ，1H)， 2.18 (m，2H)，1.82 (dd，J=14.1，3.1Hz, 1H)，1·35 (s，3H), 1.32 (s5 3H)5 1.18 (d? J=6.3Hz，3H) 77 qH HN^ jf^fr 〇 〔Nj HO (S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫 _5H-環戊[d] 。密咬-4-基）六氫p比呼 -1-基）-3-((R)_四鼠口比洛 -3-基胺基）丙-1-酉同 485.2 122265 -208- 200817373
78 ςτ ΗΝ^ α"〔Ν〕 ΗΟ (S)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 。密σ定-4-基）六氫吨_ -1-基）-3-((S)-四鼠ρ比嘻 -3-基胺基）丙-1-酉同 485.2 79 〇V" Ο ΗΝ^ ΗΟ (S)-3-((R)-l-乙醯基四 氮p比洛-3-基胺基）-2-(4-氯苯基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫 •5H-環戊[d]嘧啶-4-基） 六鼠p比命基）丙-1-酮 527.2 80 ΗΝ^ HO (S)-3-((S)-l-乙醯基四氫 外匕洛-3-基胺基）-2-(4-氣 苯基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥 基-5-甲基 _6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六 氮p比呼-1-基）丙-1-酉同 527.2 81 ^NH 日々〔N〕 HO (S)-2-(4-溴苯基）-3-(¾ 丙基甲胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 17定-4-基）六氮p比4 -1-基）丙-1-酮 514.0 122265 -209- 200817373 82 Η Ρ ΗΝ、 (ΤΥτ° 〔Ν〕 ΗΟ (S)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 。密σ定-4-基）六氫说_ -1-基）-3-(六氮ρ比11 定-4-基胺基）丙-I-酉同 m/z 499 [M+H]+ 83 V C? ΗΝ> jPYr 0 HO (S)-3-(l-乙酸基六氮口比 咬-4-基胺基）-2-(4-氯苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7·羥基 -5-甲基 _6,7_二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 p比呼-1-基）丙-1-酉同 m/z 541 [M+H]+ 84 HN、 jPTt0 〔N〕 HO (S)-2-(4-氣苯基）-1-(4_ ((5R，7R)_7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 11 定-4-基）六氮p比哨· -1-基）-3-(2-甲氧基乙胺 基）丙-1 -酉同 m/z 474 [M+H]+ 85 、N, a"〔） HO (R)-2-(4-氯苯基)_4_ (二甲胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 ϋ定-4-基）六鼠说p井-1-基）丁 -1-酉同 458.1 86 P jpYr° Cl"〔勹 HO (S)-2-(4-氣苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氫叶t _ -1-基）-3-(四氮-2H-^ 喃-4-基胺基）丙-1-酉同 m/z 500 [M+H]+ 122265 -210- 200817373
V / 87 6 ^NH Λ HO (S)-2-(4-氣苯基）-1-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 哺咬-4-基）六氫p比p井 -1-基）-3-((1i*，4S)-4-^L 基 環己基胺基）丙·1_酮 514.3 88 神； HO (S)-3-(— 氣四圜-1-基)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] ϋ密咬-4-基）六氫批畊 -1-基）丙-1-嗣 456.3 89 〆!〇 c N HO (R)-3_(— 氮四圜-1· 基)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氫ρ比啡-1-基）丙-1-酉同 456.3 90 Γ^ΝΗ2 ^NH a"〔N〕 HO 2-((S)-2-(4-氣苯基）-3-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶-4-基）六氫p比畊-1-基）-3-S同基丙基胺基） 乙醯胺 473.2 91 ^NH 1 cW； HO 2-((S)_2-(4-氣米基）-3-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H·環戊[d]嘧 唆-4-基）六鼠说p井· 1-基）-3-S同基丙基胺基）-N，N-二甲基乙醯胺 501.3 122265 -211 - 200817373 92 Λ， ^NH H jPYr0 a"〔） HO 2-((S)-2-(4-氯苯基）-3-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘴σ定_4_基）六氫p比呼 -1-基）-3-S同基丙基胺 基）-N-甲基乙酿胺 487.2 93 γ jp^Y0 HO (R)-2-(4-溴苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 。定-4-基）六氮p比1:1井-1-基）-4-(異丙基胺基）丁 -1-酮 516.2 / 518.1 94 V jpjt"0 〔N〕 HO (R)-2-(4-漠苯基）-4-(二甲胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮说啡-1-基）丁 -1-酮 502.1 / 504.1 95 Λ A。 盼〜〔勹 HO (R)-2-(4-漠苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 _6,7-二氫 _5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氣p比呼-1-基）-4-(異丁基胺基）丁 -1·酮 530.2 p0、 (R)-2-(4-氣苯基）_1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 nr -6,7·二氫-5H-環戊[d]嘧 y〇 Λ〕 °定-4-基）六鼠ρ比哨 -1- 3 ·丄 基）-4-((2-甲氧基乙 w HO 基）(甲基）胺基）丁 _1酮 122265 -212- 200817373 97 ηΛ 马； HO (R)-2-(4-氣苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧 唆-4·基）六氮p比喷-1-基）-4_(異丙基胺基）丁 -1-酮 472.2 98 ΛΗ HO (R)-2-(4-氣苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 。定-4-基）六鼠说p井-1-基）-4-(3-羥基一氮四 園-1-基）丁 -1-酉同 486.2 99 j0V° 〔N〕 HO 2-((R)-3-(4->臭苯基）-4-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7·二氫-5H-環戊[d]嘧 17定-4-基）六鼠p比哨 ·1-基）-4-酮基丁基胺基）-N，N-二甲基乙醯胺 559.1 100 Ηϊ^ν^〇Η HO 供)-2-(4-漠苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 口密ϋ定-4-基）六鼠p比哨· -1-基）-4-(2-經乙基胺 基）丁 -1-酮 518.2 / 520.1 101 hn々〇h HO (2R)-2-(4->臭苯基）-4-(2-罗里基-1-(四氮-2H-乘喃 -4-基）乙胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六鼠p比啡-1-基）丁 -1-酉同 604.2 122265 -213 - 200817373 102 〔N〕 HO (R)-2-胺基-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d] 。密咬-4-基）六氫p比啡 -1-基）-3-(4-蛾苯基）丙 -1-酮 508.1 103 NCxx^〇 0 HO 4-((R)-2-胺基-3-(4-((5R，7R)-7·羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4_基）六鼠ρ比。井-1-基）-3-酮基丙基）苯曱 月青 407.2 104 F3Xu> ύ HO (R)-2-胺基-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六鼠ρ比呼-1-基）-3-(4-(二氟曱基）苯 基）丙-1-酉同 450.2 105 p% HO (S)-3-(4-乙酿基六氮口比 哨 -1-基）-2-(4-氯i苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基 _6,7_二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氳 p比哨 -1-基）丙-1-酉同 527.2 106 c N HO (R)-3-(4-乙醯基六氫吡 口井-1-基）-2-(4氯苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7_羥基 _5_ 甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]哺唆-4-基）六氫 叶匕畊-1-基）丙-1-酮 527.2 122265 -214- 200817373 107 ό HO (R)-3-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基 _6,7_二氫-5H-環戊[d] 。密σ定-4-基）六氫ρ比畊 -1-基）-2-(甲胺基）丙-1-酉同 430.2 108 σ~0Η HO (S)_2-(4-氯苯基）-1_ (4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊 [d] 口密咬-4-基）六氫叶匕 口井·1_基）-3-(4-(2-經乙 基）六鼠p比喷-1-基）丙 -1-酮 529.4 109 σ~0Η 神； HO (R)-2-(4-氯苯基）-1_ (4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊 [d]嘧啶-4-基）六氫吡 畊小基）-3·(4_(2-羥乙 基）六氫？比ρ井-1-基）丙 -1-酮 529.4 110 c丨人^〔N〕 HO 2-(4-氯苯基）-1_ (4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H·環戊[d] 。密ϋ定-4-基）六氫ρ比喷 -1-基）-3-(3-甲氧基一氣 四園基）丙_1_酉同 486.2 111 HN^ aW； HO (R)-2-(4-氯苯基）-4_ (環己胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 11 定-4-基）六鼠p比哨 -1-基）丁 -1-酮 512.3 122265 -215· 200817373 112 HN〇 cW； HO (R)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-甲基 -6,7·二氫-5H-環戊[d]嘧 ϋ定-4-基）六鼠p比p井-1-基）-4_(四氫-2H-水喃-4-基胺基）丁-1-酮 514.2 113 Ηί|Τγ0Η 马； HO (2R)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4·基）六鼠p比啡-1-基）-4-(2-¾丙基胺基） 丁 -1-酮 488.2 114 HN 人-〇H HO (2R)-2-(4-氯苯基）-4-(2-罗坐基-1-(四氯-2H-喊喃 -4-基）乙胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧 咬-4-基）六鼠咐p井-1-基）丁 -1-酉同 558.2 115 ΗίΛ-〇Η oW； HO (2R)-2-(4-氯苯基)-4-(2-經基-l-苯基乙胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5_ 甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘴咬-4-基）六氫 口比啡-1-基）丁 -1-酉同 550.2 116 P VN、 神； HO (S)-2-(4-氯苯基)-3-(乙 基（四氫-2H-哌喃-4-基） 胺基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥 基-5-甲基-6,7-二氫·5Η-環戊[d]嘧啶-4-基）六 氮1?比哨-1-基）丙-1-嗣 m/z 528 [M+H]+ 122265 -216- 200817373 117 HO (R)-2-(4-溴苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 •6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氯ρ比17井-1-基）-4-(2·甲氧基乙胺 基）丁 -1-酉同 534.1 118 h〇Y^nh cf3 k HO (2R)-2-(4-漠苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氯ρ比呼-1-基）-4-(3,3,3-三氣-2·羥 丙基胺基）丁-1-酮 586.2 119 Η02Γ·ς B冷 HO (1^)-2-(4->臭苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7_羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 0定-4-基）六氮p比哨*-1· 基）-4-((1-¾基壞丙基） 甲胺基）丁-1-酮 544.2 / 546.2 120 H2NY^nh HO 2-((R)-3-(4->臭苯基）-4-(4· ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六鼠p比啡-1-基）-4-酮基丁基胺基） 乙醯胺 531.1 / 533.1 121 αΝΗ Br^； HO (R)_2-(4-溴苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六鼠说喷-1-基）-4-(四氫-2H-喊喃-4-基胺基）丁 -1-酉同 558.2 122265 -217· 200817373 122 .we HO (R)-4-(3-(lH-咪唑-1-基） 丙胺基）-2-(4->臭苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 吡畊-1-基）丁 -1-酮 584.2 123 Ο 对； HO (S)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d] °密咬-4-基）六氫外1：畊 -1-基）-3-嗎福p林基丙-1-酮 486.3 124 p HO (R)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氳-5H-環戊[d] 。密咬-4-基）六氫批_ -1-基）-3-嗎福^林基丙-1-酉同 486.3 125 HO (R)-2-(4-氯苯基）-1_ (4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] ϋ密咬-4-基）六氫外1： _ -1-基）-3-(4-甲基六氫外匕 口井-1-基）丙-1-嗣 499.4 126 c,W； HO (S)-2-(4-氯苯基）_1_ (4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 。密唆-4-基）六氫批_ -1-基）-3-(4-甲基六氮p比 啡-1-基）丙-1-酉同 499.4 122265 -218 - 200817373 127 h2n HO (S)-3-(3-胺基一氮四圜 -1-基）-2-(4-氯苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫 _5H-環 戍[dp密σ定-4-基）六氯 口比ρ井-1 -基）丙-1 -酉同 471.2 128 H2N 。售 HO (R)-3-(3-胺基一氣四圜 -1-基）-2-(4-氯苯基）_1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二鼠-5H-J哀戍[d] σ密唆-4-基）六氫p比呼 -1-基^)丙-1-酉同 471.2 129 p 对； HO (S)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氫叶b p井-1-基）-3-硫代嗎福啉基 丙-1-酮 502.2 130 rr 对； HO (S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基 _5-甲基 •6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 11 定-4-基）六氮p比啡-1-基）-3-(六氮ρ比11井-1-基） 丙-1-酮 485.3 131 〇H HO (R)-2-(4-氯苯基)-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六氫ρ比呼-1-基）-3-(六氮p比呼-1-基） 丙-1-酉同 485.3 122265 -219- 200817373 132 p HO (R)-2-(4-氣苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 •6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮p比啡-1-基）-3-硫代嗎福啉基 丙-1-酉同 502.2 133 ,oF Ηό " (R)-2-(4-氯苯基）-3-(4-氣 基六氣被σ定-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] °密σ定-4-基）六氫ρ比口井 -1-基：）丙-1-酉同 502.2 134 aF HO (S)-2-(4-氯苯基）-3-(4-氟 基六氮批σ定-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基·6,7-二氣-511-¾ 戍[d] 鳴咬-4·基）六氫说口井 -1-基）丙-1-酉同 502.2 135 。嗉 HO (R)-2-(4-氣苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 0定-4-基）六鼠ρ比哨-1-基)_3-(3-甲氧基一氮 四S -1-基）丙-1-顏I 486.2 136 纩- HO (S)-2-(4-氯苯基)_1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬_4-基）六氮ρ比啡-1-基）-3-(3-甲氧基一氮 四固-1-基）丙-1 -明 486.2 122265 -220- 200817373 137 γ HO (S)-2-(3,4-二氣苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H_環戊[d] 。密σ定-4-基）六氫峨呼 -1-基）-3-(異丙基胺基） 丙-1-酮 492.2 138 HO (S)-2-(4-氯苯基）-3_ (二甲胺 基 H-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-曱基·6,7-二鼠-5Η_ί辰 戊[d]嘴唆-4-基）六氫 外匕啡-1·基）丙-1-酉同 444.1 139 F"〔N〕 HO ⑻_2-(4-氟基_3-(三氟甲 基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六氮ρ比呼-1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1-酉同 510.2 140 F：m: 3 〔N〕 HO (S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲 基）苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 17定-4-基）六氮ρ比啡-1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1-11¾ 510.4 141 H C.W； HO (S)-2-(4-氣苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮ρ比呼-1-基）-3_(甲氧基胺基）丙 -1-酉同 446.2 122265 -221 - 200817373
142 1 ra° HO (S)-2-(4-氯苯基）-l-(4_ ((5R，7R)-7·羥基 _5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 ϋ定-4-基）六氮p比哨 -1-基）-3-(4-曱氧基六氫 p比11定-1-基）丙-1-酉同 514.3 143 1 .a° 。令 HO (R)-2-(4-氣苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮p比啡-1-基）-3-(4-甲氧基六氫 外匕17定-1-基）丙-1-酉同 514.3 144 raOH HO (δ)·2-(4-氣苯基）-1·(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5·甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氮p比呼-1-基）-3-(4-經基六氮外匕 °定-1-基）丙-1-酉同 500.3 145 XT j N HO (R)-2-(4-氣苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7·二氫-5H·環戊[d]嘧 咬-4-基）六氫批_ -1-基）-3-(4-經基六氫外匕 咬-1-基）丙-1-酉同 500.3 146 (γΝΗ2 cW； HO (S)-3-(4_胺基六氫吡啶 -1-基）-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4-基）六氫吡畊 -1-基）丙-1-酮 499.3 122265 -222- 200817373
147 ^γΝΗ2 HO (R)-3-(4-胺基六氮峨σ定 -1-基）-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 。密咬-4-基）六氫峨_ -1 -基^)丙-1-酉同 499.3 148 ^NH a^7； HO (S)-2-(4-氯苯基)-1_ (4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲 基·6,7-二氫-5H-環戊[d] 口密咬-4-基）六氫ρ比啡 -1_基）_3·(四氮-2H-P辰喃 -4-基胺基）丙-1-嗣 500.2 149 HO (S)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 口密咬-4-基）六氫批_ -1-基）-3-(甲基（四氫 底喃-4-基）胺基）丙 1-酮 m/z 514 [M+H]+ 150 HO (S)-2-(4-氣苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7·二氫-5H-環戊[d]嘧 11 定-4-基）六鼠p比啡-1-基）各(異丙基（甲基）胺 基）丙-1-酉同 472.3 151 ryK α碑〕。 HO (R)-2-(4-氣苯基）_1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六鼠p比哨 -1-基）-3-(4-(甲續酸基）六 鼠？比p井-1-基）丙-1·酉同 563.2 122265 •223 - 200817373 η
152 raiH a”〔勹 HO (S)_2-(4-氣苯基）-l-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氮p比啡-1-基）-3-(4-(甲胺基）六氮 口比°定-1-基）丙-I-酉同 513.3 153 HO (R)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5_甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶-4-基）六氫吡畊-1-基）-3-(4-(甲胺基）六氫 口比口定-1-基）丙-1-酉同 513.3 154 丫 9^3 rNH 对； HO (S)-2-(4-氯基-3-(二氟甲 氧基）苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氮p比啡-1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1-酉同 542.2 155 FYY^° rNi CF3^ HO ⑸-2-(3-氣基_4-(三氟甲 氧基）苯基)-1-(4-((5R，7R)-7·羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氮ρ比喷-1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1-酮 526.3 156 F3〇>lf<Vr^0 a"〔勹 HO (S)-2-(4·氯基-3-(三氟曱 基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 11 定-4-基）六鼠p比喷-1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1-酉同 526.2 122265 -224- 200817373 157 HO (R)-2-(4-氯苯基）-3-(4-乙 基六氫吡畊-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六氮p比啡-1-基）丙-1-酉同 513.3 158 rC aW； HO (S)-2-(4·氣苯基）-3-(4-乙 基六氮^比吨-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 _6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六鼠ρ比哨* -1-基）丙-1-晒 513.3 159 CHl· HO (S)-2-(4-氣苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六鼠p比哨 -1-基）-3-(4-異丙基六氮 外匕啡-1-基）丙-1-酉同 527.6 160 HO (R)-2-(4-氣苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基·6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘴唆-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3-(4-異丙基 六氮？比啡-1-基）丙-1-酮 527.6 161 Λ yn-y HO (R)-2-(4-氯苯基)-3-((S)_ 3-(二曱胺基）四氫吡 咯-1·基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基-6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧啶 -4-基）六氮p比呼-1-基） 丙-1-酮 513.6 122265 -225 - 200817373 162 γΛ cW； HO (S)-2-(4-氯苯基）-3-((S)-3-(二曱胺基）四氫 口比咯-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮p比P井-1-基）丙-1-酉同 513.6 163 9 NH aw； HO (S)-2-(4-氯苯基）_ 1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮吨p井-1-基）-3-((R)·四氮咬喃-3-基胺基）丙酉同 486.2 164 9 NH jPT^0 HO (S)-2-(4-氣苯基）-1-(4_ ((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮ρ比喷-1-基）-3-((R)-四氮咬喃-3_ 基胺基）丙-1-酮 486.2 165 / NH HO (S)-2-(4-氯苯基)-3-(2-氟 基乙胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 •6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶_4·基）六氫吡畊-1-基）丙小酮 462.2 Y PaC^YYT0 (S)-2-(4•氟基-3-(三氟甲 氧基）苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 166 々〔勹 HO -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六氫外b p井-1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1-酮 526.4 122265 -226- 200817373
167 丫Η ν λ HO (S)-2-(3,5-雙（三氟甲基） 苯基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥 基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六 鼠p比p井-1-基）-3-(異丙 基胺基）丙-1-酉同 560.3 168 Yh fYYt° ?々〕 HO (S)-2-(3-氟基-4-曱氧苯 基）小(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H_環 戍[(!]♦。定-4-基）六氯 吡畊_1_基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 472.5 169 J N HO 4-((R)-2-(4-氯苯基）-3-(4-((5R,7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮说喷-1-基）-3-S同基丙基）六鼠 外1：喷-2-酮 499.3 170 hon U、 HO (R)-2-(4-氯苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氫外b p井-1-基）-3-((R)-3-羥基四氫 叶匕洛-1·基）丙-1-酉同 486.3 171 HO (S)-2-(4-氯苯基）-3-(4-(二甲胺基）六氫吡啶 -1-基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥 基-5-甲基-6,7-二鼠-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六 鼠？比p井-1-基）丙-1-酉同 527.3 122265 -227· 200817373
172 分、 HO (R)-2-(4-氯苯基）-3-(4-(二甲胺基）六氫吡啶 -1-基）-l-(4-((5R，7R)-7-|^i 基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[印密σ定-4-基）六 氮口比吨-1-基）丙-1-酉同 527.3 173 HO (S)-2-(3-氯基-5-敦苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d], °定-4-基）六氫 口比”井-1-基）-3_(異丙基 胺基）丙-1-酮 476.2 174 HO (S)-2-(3-漠基-4-甲氧苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d>密唆-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙酉同 532.2 175 〇Η atXJV 〔Ν〕 HO (1^)-3-(4-氣苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4·基）六鼠t1比啡-1-基）-2-(六鼠ρ比σ定-4-基 胺基）丙小酮 499.3 176 〔:〕 HO (R)-2-(l-乙酿基六鼠口比 σ定-4-基胺基）-3-(4_氯苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-曱基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比p井-1-基）丙-1-酉同 541.3 122265 -228 - 200817373 177 aX)cv 〔:〕 HO 2-((R)-3-(4-氯苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 p比哨 -1-基）-1-酉同基丙 烧-2-基胺基）-N-異丙 基乙醯胺 515.3 178 αχος。 ο HO (R)-3-(4-氣苯基）-2_ (二甲胺 基）-H4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 外匕口井-1 -基）丙-1 -酉同 444.2 179 Ο ύ HO (R)-3-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)_7-羥基-5-.甲基 _6,7_二氫-5H·環戊[d]嘧 ϋ定-4-基）六氮ρ比啡-1-基）-2-(2-嗎福ρ林基乙 胺基）丙小酮 529.3 180 αχχ^〇 〔:〕 HO (R)-3-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)_7_羥基-5-甲 基-6,7-二鼠-5Η-ί哀戍[d] 。密咬·4-基）六氫说_ -1-基）-2-(異丙基胺基） 丙-1-酮 458.2 181 CIXXJV ό HO (尺)-3-(4-氯苯基）-1_ (4_((5R，7R)-7-羥基-5-曱 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘴。定-4-基）六氫ρ比啡 -1-基）-2-(四鼠-2H-p底喃 -4-基胺基）丙-1-酉同 500.3 122265 -229- 200817373
182 αΧϊ^〇 〔Ν〕 HO (R)-3-(4-氯苯基）-1-((S)-4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基-6,7-二鼠-5Η-ί哀戍 [(1]。密咬-4-基）-3-甲基六 鼠口比吨-1-基）-2-(異丙 基胺基）丙-1-酮 472.3 183 1 0丫 Ν、 °Ό^ν ό HO 2-((尺)-3-(4-氯苯基）-1_ (4-((5R，7R)_7_羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 。密σ定-4-基）六氫ρ比呼 -1-基）-1-3同基丙烧-2-基 胺基）-Ν,Ν-二甲基乙 醯胺 501.2 184 O’ 功； HO (S>2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮ρ比p井-l-基）各(l，4-氧 氮七圜 -4-基）丙-1-酉同 500.3 185 Q、 HO (R)-2-(4-氮苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫 _5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六鼠p比呼-1-基）-3-(1，4-氧鼠七圜-4-基）丙-1-酮 500.3 p J, (R)-2-(4-氯基-2-敦苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 1 Ο/Γ XXj •5-甲基·6,7-二氫-5H-環 /17^ Ί loo Λ〕 戊[dp密咬-4-基）六氫 Η /Ο.Ζ 吡畊-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酉同 122265 -230 - 200817373
187 f X c丨人^〔N〕 HO (S)-2-(4-氯基-2-氟苯 基）-l-(4_((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戍[d]^咬-4-基）六氮 吡畊-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 476.2 188 p Y W〜〔勹 HO (S)-2-(2-氟基-4-(三氟甲 基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7·二氫-5H_環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮ρ比喷-1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1-酉同 510.2 189 P NH HO (S)-2-(4-氯苯基）-3-(環己胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫 _5H-環戊[d]嘧 0定-4-基）六氮说啡-1-基）丙-1-酮 498.3 190 P NH 功； HO (S)-2-(4-氯苯基）-3-(環己胺基）-1-(4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六氮p比哨 -1-基）丙-1-酉同 498.3 191 NH aJ〇^T〕 HO (S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 0定-4_基）六氮p比啡-1-基）-3-(4-甲氧基環己 胺基）丙-1-酉同 528.4 122265 .231 - 200817373 192 P NH HO (S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲 乳基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 u定-4-基）六氮p比ρ井-1-基）-3·(四鼠辰喃-4· 基胺基）丙-1_酮 568.3 193 Q .NH ；m： HO (S)-2-(3-氟基-4·(三氟甲 基）苯基)-1-(4-((5R，7R)_7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六鼠ρ比哨1 -1-基）-3-(四鼠-211-口底 17南-4-基胺基）丙-1-明 552.2 194 o HN^ 神〕。 HO (S)-2-(4_ 氣苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 _6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六鼠π比哨 -1-基）-3-((S)-四氣咬喃-3-基胺基）丙小酮 486.3 195 0 f NH 〇,i>7； HO (S)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘴°定-4-基）六氫ρ比呼 -1-基）-3_(冬甲基四氫 _2H_哌喃-4·基胺基）丙 -1-酮 513.2 196 °'Χ>Λ〇 0 HO (R)-3 _(4_ 氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氮p比11井-1-基）-2-(2-(四氫-2H-哌喃 -4-基）乙胺基）丙-1-酉同 528.3 122265 -232- 200817373 197 .cf3 c，XX^〇 HO (R)-3-(4-氣苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮p比啡-1-基）-2-(3,3,3-三氟丙胺 基）丙-1-酉同 512.2 198 9 C，tX^〇 HO (R)_3-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六氮ρ比喷-1-基）-2-((四氫-2H-哌喃 -4-基）甲胺基）丙-1-嗣 514.2 199 ax〇i〇 〔:〕 HO (R)-3-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基 _5_ 甲基 •6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六鼠p比啡-1-基）-2-(異丙基（甲基）胺 基）丙-1-酮 472.3 200 Ϋ ^NH HO (S)-3-(第三-丁基胺 基)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆·4_基）六氮说p井-1-基）丙-1-酮 472.1 201 Ϋ /NH HO (R)-3-(第三-丁基胺 基)-2-(4-氯苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六氮1?比喷-1-基）丙-1-酮 472.1 122265 -233 - 200817373 202 oW； HO (S)-2-(4-氣基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]鳴咬-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3-(4-甲基六 氮ρ比哨 -1-基）丙-1-酉同 517.2 203 rf HO (R)-2-(4-氣基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7·二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 p比p井-1-基）-3-(4-甲基六 氮ρ比啡-1-基）丙-1-酉同 517.2 204 ra0H 对； HO (S)-2_(4-氯基-3_氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7_二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比哨 -1-基）-3-(4-經基六 氮p比ϋ定-1-基）丙-1-5同 518.2 205 ·· N HO (R)-2-(4-氣基-3-氣苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比喷-1-基）-3-嗎福口林 基丙-1-酉同 504.2 206 rr0H 、* N HO (R)-2-(4-氯基-3-氟苯 基）_l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫·5Η-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比啡-1-基）-3-(4-經基六 氮口比σ定-1-基）丙酉同 518.2 122265 -234 - 200817373
207 HO (S)-2-(3_氟基_4·(三氟甲 氧基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六氣p比哨* -1-基）-3-(4-甲基六鼠口比 呼-1-基）丙-1-酉同 567.2 208 HO (R)-2-(3-氟基-4-(三氟 甲氧基）苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7·二氫-5H-環戊[d]嘧 。定-4-基）六氮p比啡-1-基）-3-(4-甲基六氫吡 啡-1 -基）丙-1 -酉同 567.2 209 ^NH ;cyjj： HO (S)-3-(環丙基甲胺 基）-2-(3-氟基·4-(二敦 甲基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5沁環戊问嘧 0定-4-基）六鼠ρ比哨 -1-基）丙-1-酮 522.2 210 ^NH HO (S)-3-(環丙基甲胺 基）-2-(3-氣基_4·(二敦 甲氧基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5_ 甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六鼠p比1^井-1-基）丙-1-酉同 538.2 211 ,c^7； HO (S)-l-(4-((5R，7R)-7_ 羥基 -5-曱基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 叶匕哨 -1-基）-3-(異丙基 胺基）-2-(4-(三氟甲基） 苯基）丙-1-酮 492.3 122265 - 235 - 200817373
U 212 h2n>^ eW； HO (S)_3-胺基_2-(4-溴苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5_ 甲基-6,7-二氳-5H-環 戊[d]嘧啶冰基）六氫 吡畊-1-基）丙-1-酮 m/z 460/462 (Br 同 位素）[M+H]+ 213 h2n^ HO (S)-3·胺基-2-(4-氯基 _3-氟苯基l·l-(4-((5R，7S)-7· 羥基-5-甲基-6,7-二氫 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基） 六氫外1：呼_1-基）丙-1-酮 m/z 434 [M+H]+ 214 Ψ HN^ .^07； HO (S)-2-(4_澳苯基）小(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 _6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧 咬_4_基）六氫p比p井-1-基）-3-(四氫-2H-喊喃-4-基胺基）丙-1-酮 546.2 215 nrNH2 HN> 0 α玲 HO 3-((S)-2-(4-氣苯基）-3-(4-((5R，7R)-7-羥基 _5_ 甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶-4-基）六氫吡畊-1-基）-3-酮基丙基胺基） 丙醯胺 487.2 216 nrNH2 HN、〇 。唸 HO 3-((S)-2-(4-氣苯基）-3-(4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶_4_基）六氫吡畊-1-基）-3-酮基丙基胺基） 丙醯胺 487.2 -236- 122265 200817373 217 〇丨"〔N〕 HO (4-(4-氯苯基）六氫批 啶-4-基）(4-((5R，7R)-7-羥 基-5-甲基-6,7-二氮-5H_ 玉哀戍[d]17密淀-4-基）六 氫吡畊-1-基）甲酮 456.2 218 神； HO (8)-2-(4->臭苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 0定-4-基）六鼠ρ比哨 -1-基）-3-(異丙基胺基）丙 -1-酮 504.2 219 h2n、 HO (S)-3-胺基-2-(4-氯基-3-氟苯基）-：K4-((5R，7R)-7-經基-5-甲基-6,7-二鼠 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基） 六氮p比p井-1 -基）丙-1 _酉同 434.3 220 片； HO (S)-3-胺基-2-(4->臭苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]^淀-4-基）六氫 p比p井-1-基）丙-1-酉同 462.2 221 P HN^ HO (S)_2-(4-漠苯基）-1_(4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氮p比哨 _1_ 基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）丙-1-酮 m/z 544/546 (Br 同 位素）[M+H]+ 122265 •237 · 200817373 222 P HNj cP〇7； HO (S)_2-(4-氯基-3·敦苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d辣咬-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3-(四氫-2H-哌喃-4_基胺基）丙-1-酮 m/z 518 [M+H]+ 223 P ^NH 1¾¾° HO (8)-2-(3,4-二氯苯基）-1_ (4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7_二氫-5H-環戊[d] 口密°定-4-基）六氫咐^井 -1-基）-3-(四鼠-2^^底喃 -4_基胺基）丙_1_酉同 534.2 224 ^nh2 IW； HO (S)-3-胺基-2-(3,4-二氯 苯基）小(4-((5R，7S)-7-羥 基-5-曱基-6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基）六 氮^比呼-1-基）丙-1-酉同 450.3 225 %、 C相 HO (R)-2-(3,4-二氯苯 基)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫·5Η_環 戍[<1]嘴咬-4-基）六鼠 1(7比喷-1-基）_3·(4-^έ基六 氮ρ比咬-1-基）丙-1-嗣 534.2 226 乂 O’ 功〕。 HO (S)-2-(3,4-二氣苯基）-1_ (4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4-基）六氫吡畊 -1-基）-3-(4-異丙基六鼠 口比呼-1-基）丙-1-酉同 561.3 122265 -238 - 200817373 227 raOH HO (S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲 氧基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 11 定-4-基）六鼠ρ比哨 -1-基）-3-(4-^1基六氯口比 咬-1-基）丙-1-酉同 568.2 228 /〇r〇H Ηό N (R)-2-(3-氟基-4-(三氟 甲氧基）苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶-4-基）六氫吡畊-1-基）-3-(4-輕基六鼠口比 唆-1-基）丙-1-酉同 568.2 229 Γολ ；w； cf3 HO (S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲 氧基）苯基)-1-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六鼠说p井-1-基）-3-(4-異丙基六鼠 口比呼-1-基）丙-1-嗣 595.3 230 FX^rV HO (S)-2-(3,5-二氟苯 基）_l_(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7_二鼠-5Η-ί哀 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 460.3 231 h2n HO (S)-3-((R)-3-胺基四氫 口比洛-1-基）-2-(4-氣苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氮-511-¾ 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比吨-1-基）丙-I-酉同 485.3 122265 -239 - 200817373
/ 232 H2N \-N、 HO (R)-3-((R)-3-胺基四氫 吡咯-1-基）_2-(4-氯苯 基)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 叶匕_ -1-基）丙-1-酮 485.3 233 乂O’ 魂 HO (S)-2-(4-氯基-3-就苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[dp密唆-4-基）六氫 口比喷-1-基）-3-(4-異丙基 六氮p比喷-1-基）丙-1 -酉同 545.3 234 p 对； HO (S)-2-(3-氟基-4·(二 1 甲 氧基）苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫 _5Η·環戊[d]嘧 0定-4-基）六鼠峨11井-1-基）-3_嗎福啉基丙-1-酮 554.3 235 c N HO (R)-2-(3-氟基-4-(二敗 甲氧基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六鼠p比啡-1-基）-3-嗎福啉基丙-1_酮 554.3 236 rcr ；^7； cf3 ▽ HO (S)-3-(4-乙基六氫吡啡 -1-基）-2-(3-氟基-4-(三 氟甲氧基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7·二鼠-511-¾ 戍[d] 嘴咬-4-基）六氫p比啡 -1-基）丙-1-酉同 581.3 122265 -240- 200817373 237 cf3 HO (R)-3-(4•乙基六氫峨p井 •1-基）-2-(3-敗基-4-(三 氟甲氧基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-甲 基-6,7_二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4-基）六氫吡畊 小基）丙-1-酮 581.3 238 〇足 HO (S)-3-(4-乙醯基六氫外匕 畔-1-基)-2-(3-氟基 _4-(三氟甲氧基）苯基)-l_(4-((5R，7R)-7·羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H·環戊 [d]嘧啶-4-基）六氫吡 呼-1_基）丙-1-酮 595.3 239 Ο又 HO (R)-3-(4-乙醯基六氫外匕 畊-1-基)-2-(3-氟基 •4_(三氟甲氧基）苯基)-l-(4-((5R，7R)_7-羥基-5-曱基-6,7-二氫-5H-環戊 [d]嘧啶冰基）六氫吡 畊-1-基）丙-1-酮 595.3 240 Q ^NH αν]Γ^Γ^0 HO (S)-2-(3,4-二氣苯基）小 (4-((5R，7S)_7-經基-5-甲 基-6,7-二氫 _5H_環戊[d] 嘧啶-4-基）六氫吡畊 -1-基）-3_(四氫-2H-哌喃 _4_基胺基）丙-1-酮 534.2 241 X HO (S)-2-(4-溴苯基)-1-(4-((5R，7S)-7-經基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4-基）六氫吡畊 _1_基）-3-(異丙基胺基） 丙-1-酮 m/z 5〇2/5〇4 (Br 同 位素）[M+H]+ 122265 -241 - 200817373
C； 242 ：^α° HO (S)-2-(4-氣基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]13密咬-4-基）六氮 口比啡-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酉同 m/z 476 [M+H]+ 243 HN^ HO (S)-2-(4-氣基-3-氟苯 基）-3-(¾丙基甲胺 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二鼠-511-¾ 戊[d],唆-4-基）六氫 p比哨 -1-基）丙-1 -酉同 m/z 488 [M+H]+ 244 ώ. :玲 HO (S)-3-(雙（環丙基甲基） 胺基）-2-(4-氯基-3-氣苯 基）小(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H·環 戊[d辣唆-4-基）六氫 p比哨* -1-基）丙-1-闕 m/z 542 [M+H]+ 245 \ HN^ HO (S)-2-(4-溴苯基）-3-(環 丙基甲胺基）-1-(4-((5R，7S)-7·羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 17定-4-基）六氮ρ比啡-1-基）丙-1-酉同 m/z 514/516 (Br 同 位素）[M+H]+ 246 Q HN^ HO (S)-2-(4-氯基-3-敗苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 5-甲基-6,7-二氫 _5H-環 戊[d]嘧啶冰基）六氫 外匕1:1井-1-基）-3-(四鼠-2H-喊喃-4-基胺基）丙-1-酉同 LCMS (APCI+) m/z 518, 520 [M+H]+ 122265 -242- 200817373
247 HO (S)-2-(4-氯基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[即密淀-4-基）六氫 口比哨 -1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 LCMS (APCI+) m/z 476, 478 [M+H]+ 248 HO (S)-2-(4-演苯基）-3·((環 丙基甲基）(甲基）胺 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比呼-1-基）丙-I-嗣 m/z 528/530 (Br 同 位素）[M+H]+ 249 HN^ HO (S)-2-(4-氯基-3-氣苯 基）-3-(¾丙基曱胺 基）_l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 叶匕p井-1-基）丙-1-酉同 LCMS (APCI+) m/z 488, 490 [M+H]+ 250 对； HO (S)-3-(環丙基甲胺 基)-2-(3，4-二氣苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 外匕p井-1-基）丙-1-酉同 504.3 251 P ^NH F3.0j〇^ HO (S)-l-(4-((5R，7R)-7·羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比呼-1-基）-3-(四鼠-2H-口底喃-4-基胺基）-2· (4-(三氟甲氧基）苯基） 丙-1-酉同 550.3 122265 -243 - 200817373 252 Λ、 神； Ηό Ν (R)-2-(4-氯苯基）-3_ ((3S，5R)-3,5-二甲基六 鼠p比哨 -1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶斗基）六氫吡畊-1-基）丙-1-酉同 513.3 253 Α· Ηό " (R)-2-(4-氣苯基）-3-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎 福啉基）-l-(4-((5R，7R)-7-經基-5-曱基-6,7-二氮 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基） 六氣p比啡-1-基）丙-1-酉同 514.3 254 A HO (S)-2-(4-氯苯基）-3_ ((2S，6R)-2,6-二曱基嗎 福啉基）-l-(4-((5R，7R)-7-經基-5-甲基-6,7-二氮 -5H_環戊[d]嘧啶-4-基） 六氮1^比喷-1-基）丙-1-S同 514.3 255 Λ. 功； HO ⑸-2-(4-氯苯基)-3-((3S，5R)_3,5-二曱基六 氮峨p井-1-基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 17定-4-基）六鼠ρ比喷-1-基）丙-1-酉同 513.3 256 Γα0Η 对； HO (S)-2-(3-氟基-4·(三氟甲 基）苯基)-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六鼠p比p井-1-基）-3-(4-經基六鼠外匕 σ定-1-基）丙-1-晒 552.3 122265 -244· 200817373 257 .α0Η :¾ 、· Ν HO (R)-2-(3_ 氟基-4-(三氟 甲基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7·二氫-5H-環戍[d]嘧 0定-4-基）六氮ρ比啡-1· 基）-3-(4-經基六氮口比 0定-1-基）丙-1-酉同 552.3 258 ΓΝσ F：ixr： 〔Ν〕 HO (S)-2-(3-氟基-4·(三氟甲 基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮t7比？井-1-基）-3-(4-甲基六鼠口比 口井-1 -基）丙-1 -酉同 551.3 259 HO (R)-2-(3-l 基-4-(三氟 甲基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-曱基 _6,7_二氫·5Η-環戊[d]嘧 0定-4-基）六氮p比啡-1-基）-3-(4-甲基六鼠叶匕 11井-1 -基）丙-1 -酉同 551.3 260 Γο人 对； HO ⑸-2-(3-氟基-4-(三氟甲 基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 唆-4-基）六氫咐_ -1-基）-3-(4-異丙基六鼠 外匕啡-1-基）丙-1-酉同 579.3 261 Ηό Ν (R)-2-(3-氟基-4-(三氟 甲基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六鼠p比哨 -1-基）-3-(4-異丙基六氫 口比啡-I-基）丙-1-酉同 579.3 122265 -245 - 200817373
262 ^NH F3.0j〇^ HO (S)-3-(環丙基甲胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二鼠-511-¾ 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 吡畊-1-基）-2-(4-(三氟 甲氧基）苯基）丙-1-酮 520.3 263 h2n^ 对； HO (S)-3-胺基-2-(4->臭基-3-氟苯基）-l-(4-((5R，7R)-7-經基-5-甲基-6,7-二氮 5Η_ί^ 戍[d]13密咬-4-基） 六氮p比啡-I-基）丙-1-酉同 480.2 264 h2n^ 〔N〕 HO (S)-3-胺基 _2-(4->臭基-3-氟苯基)-l-(4-((5R，7S)-7-經基-5-甲基-6,7-二氮 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基） 六氮？比p井-1-基）丙-I-酉同 480.1 265 cl>Y^Vr° 〔勹 HO (S)-2-(3,4·二氯苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戍[d]^ °定-4-基）六鼠 口比p井-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙酉同 492.3 266 r HO (S)-2-(4-漠基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7_二氫-5H-環 戊[d]嘴咬-4-基）六氫 吡畊-1_基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酉同 m/z 520, 522 [M+H]+ 122265 •246- 200817373 267 eW； HO (S)-2-(4->臭基-3-氣苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7·二氫-5H-環 戊[(!]♦ ϋ定_4-基）六氮 吡畊-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酉同 m/z 520, 522 [M+H]+ 268 Q HN^ 对； HO ⑸-2-(4-溴基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 •5-甲基-6,7-二氫-5H·環 戍[(1]。密σ定-4-基）六鼠 吡啡小基）-3-(四氫-2Η-口瓜喃基胺基）丙-1-酉同 m/z 562, 564 [M+H]+ 269 P HN> ：^7； HO (S)-2-(4-漠基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二鼠-5H-J哀 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 p比哨 -1-基）-3·(四氮-2H-17底喃_4_基胺基）丙-1-酉同 m/z 562, 564 [M+H]+ 270 "S ::0¾ HO (S)-2-(4-漠基-3-氟苯 基）-3-(環丙基甲胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比喷-1-基）丙-1-酉同 m/z 532, 534 [M+H]+ 271 对； HO (S)-2-(4-漠基-3-氟苯 基）-3-(ί哀丙基甲胺 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5_ 甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 外匕喷-1-基）丙-I-酉同 m/z 532, 534 [M+H]+ 122265 -247- 200817373
丫 (S)-2-(3-氟基-4-(二氟甲 HN^ 基）苯基）-1-(4- ΡΧ^Ν〇 ((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 272 F3CA^ -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 510.3 Vl °定-4-基）六氮p比呼-1- 〇> 基）_3-(異丙基胺基）丙 / N HO -1-酮 Γολ (8)-2-(4->臭苯基）-1-(4_ ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 273 BiXt° -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 571.3 Br Γ Ί HO 唆-4-基）六鼠说11井-1-基）-3-(4*異丙基六鼠 外匕口井-1-基）丙-1-酉同 rr0H (S)-2-(4->臭苯基）-1-(4- ((5R，7R)-7-羥基-5-曱基 274 BrXXX -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 546.2 L J °定-4-基）六鼠p比命-1-基）-3-(4-經基六氫叶匕 w HO σ定-1-基）丙-1-酉同 275 ^NH jPYt0 V HO (S)-3-(環丙基曱胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5_ 甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d辣唆-4-基）六氫 吡啡-1-基）-2-(4-(三氟 504.3 甲基）苯基）丙-1-酮 Q (S)-l_(4-((5R，7R)-7-羥基 ^NH •5-曱基-6,7-二氫-5H-環 rfVr0 戊[d]嘧咬-4-基）六氫 276 F CA^ rN> 〔N〕 叶匕口井-1-基）-3-(四鼠-2H· 534.3 口底喃-4-基胺基）-2- HO (4-(三氟甲基）苯基）丙 -1-酮 122265 -248 - 200817373
277 y HO (S)-3-(環丙基甲胺 基）-2-(2-氟基-4-(二敦 曱基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六鼠？比命-1-基）丙-1-酉同 522.3 278 .a0H 端 HO (R)-2-(4-漠基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戍[dp密ϋ定-4-基）六鼠 ρ比啡-1-基）-3-(4-¾基六 氮p比σ定-1-基）丙-1_酉同 562.2 279 Λ HO (8)-2-(4->臭苯基）-1-(4· ((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 ϋ定-4-基）六鼠ρ比呼-1-基）-3-(異丙基（甲基）胺 基）丙-1-酉同 518.2 F (nh2 (S)-3-胺基-2-(4->臭基-2- 氟苯基)-l-(4-((5R，7R)-7- 280 Λ〕 妓基-5-甲基-6,7-二鼠 478.2 <hfS -5H-環戊[d]嘧啶-4-基） W HO 六氮说p井-1 -基）丙-1 -酉同 F ^NH2 (S)-3-胺基-2-(4_>臭基-2- BrXXX 氟苯基)-l-(4-((5R，7S)-7- 281 Λ〕 經基-5_甲基-6,7-二鼠 478.2 -5H-環戊[d]嘧啶-4-基） 六氮此p井-1_基）丙_ 1 -酉同 HO 122265 -249 - 200817373
X (S)-2-(4->臭苯基）-1-(4- ((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 282 BrXj .N. -6,7-二氳-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六氮被啡-1- 443.2 HO 基）-3-(異丙基（甲基）胺 基）丙-1-酉同 丫 F 严 (S)-2-(4->臭基-2-敦苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 283 BfXJrN. -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 520.2 HO 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 外匕喷-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 丫 f rNH (S)-2-(4-漠基-2-氟苯 基)-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 284 BrAJrN. -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 520.2 Λ〕 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 口比喷-1-基）_3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 F 广 NH2 jT^T^0 (S)-3-胺基-2-(4-氯基-2-氟苯基）-l-(4-((5R，7R)-7- 285 基-5-甲基·6,7-二鼠 -5Η-環戊[d]嘧啶-4-基） 六氮说p井-1_基）丙-1-酉同 434.2 w HO 2-(4-氣苯基）-3-((3S，4R)-4_(二甲胺 基）-3-氟基六氫批咬 286 〔勹 \ Ϊ -1-基）-l-(4-((5R，7R)_7-羥 基-5-甲基-6,7-二氫 _5H- 545.3 環戊问嘧°定-4-基）六 HO 氮ρ比哨* -1-基）丙-1-酉同 122265 -250 - 200817373
287 HO (S)-2-(4-漠基-2-氟苯 基）-3-(環丙基曱胺 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基·6,7-二氫-5H-環 戍[(!]♦ σ定-4-基）六氮 外匕ρ井-1-基）丙-1-酉同 532.2 288 十 ^NH HO (S)-3-(第三-丁基胺 基）_l-(4-((5R，7R)-7-羥基 _5_ 甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[dp密咬-4-基）六氫 口比啡-1-基）-2-(4-(二鼠 甲基）苯基）丙小酮 506.3 289 P ^NH HO (S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲 氧基）苯基)-1-(4-((5R，7S)-7-羥基-5-曱基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 咬-4-基）六鼠^比哺* -1-基）-3-(四氫-2H-略喃-4-基胺基）丙-1-酉同 567.6 290 ^NH fOT： HO (S)-2-(3-氟基-4-(三氟甲 基）苯基）-1-(4-((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫 _5H-環戊[d]嘧 咬-4_基）六氫^： _ -1-基）-3-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）丙-1-酉同 552.3 291 HO (S)-2-(4-氯基-2-氟苯 基）-3-(環丙基甲胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[dp密唆-4-基）六氫 p比啡-1-基）丙_1-嗣 488.3 122265 -251 - 200817373 292 〔N〕 HO (S)-2-(4->臭基-2-氣苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7·羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[dp密咬-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3-(四氫-2H-威喃-4-基胺基）丙-1-酉同 562.2 293 P Cl"〔勹 HO (S)-2-(4-氯基-2-氟苯 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d],唆-4-基）六氫 外匕哨 -1-基）-3-(四鼠-2H~ 口底喃-4-基胺基）丙-1-酉同 518.2 (S)-2-(4_氯基-2-氟苯 xjC 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 jfjr -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 294 〔N〕 戊[d]喷°定-4-基）六氮 518.3 λΛ 口比喷-1-基）-3-(四鼠-2H- VV HO p底17南-4-基胺基）丙-1-酉同 〇 (S)-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 in -5-甲基·6,7-二氫-5H-環 戊[d]。密唆-4-基）六氫 295 F3C^〇7^i 口比啡-1-基）-3-(四氮-2H- 534.2 Λ〕 口底喃-4-基胺基）-2- Cry (4-(三氟甲基）苯基）丙 -1-嗣 122265 252 · 200817373 296 ^NH F3〇^ (；N3 HO (S)-3-(環丙基甲胺 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氮-511-¾ 戊[d]鳴唆-4-基）六氫 吡畊-1-基）-2-(4-(三氟 甲基）苯基）丙-1·酮 504.2 297 十 ^NH jfYr0 〔勹 HO (S)-2-(4->臭苯基）-3-(第 二·丁 基胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 °定-4-基）六氮ρ比1:7井-1-基）丙-1-酉同 516.2 298 Λ HN、 ργγγ° Cl"〔N〕 HO (S)-2-(4-氯基-3-氟苯 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基 _6,7_二氫-5H-環 戊[dp密咬-4-基）六氫 口比呼-1-基）-3-(異丁基 胺基）丙-1-酉同 m/z 490, 492 [M+H]+ 299 HN^ HO (S)-2-(4-氯基-3-氟苯 基）-3-(環戊基甲胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戍[d]^。定-4-基）六鼠 p比p井-1-基）丙-1-酉同 m/z 516, 518 [M+H]+ 9 HN^ ⑸-2-(4-氣基-3-氟苯 基）-3-(¾戍基胺 300 C1ITX 基)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 m/z 502, 504 〔N〕 HO -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘴咬-4-基）六氫 吡畊-1-基）丙-1-酮 [M+H]+ 122265 - 253 - 200817373 301 HO (S)-2-(2-It 基-4-(三氟i 甲 基）苯基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲基 -6,7-二氫-5H·環戊[d]嘧 11 定-4-基）六鼠p比p井-1-基）-3-(異丙基（甲基）胺 基）丙-1-酮 524.2 Y (S)-2-(4-氯苯基）-1-(4- HO ^ ι ((5R，7R)-7-羥基-5_ 甲基 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 3\)Δ 、y °定-4-基）六氮峨呼-1- mJ \J Smi · ·3 基）-3-((2-經乙基）(異丙 W HO 基）胺基）丙小酮 丫 (S)-2-(2-氟基-4-(三氟甲 X rNH 基）苯基）-1-(4- XjX° ((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 303 Fsc^ rN-| -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 510.2 vl 咬-4-基）六氮ρ比啡-1- w 基）-3-(異丙基胺基）丙 HO 1·酮 〇 (S)-2-(2-|l 基-4-(三氟甲 P ^NH 基）苯基）-1-(4- r^VT^0 ((5R，7S)-7-羥基-5-甲基 304 -6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 552.3 、v 咬-4-基）六鼠峨啡-1- My 基）-3-(四鼠_2H-p底喃-4- w HO 基胺基）丙酉同 1 rNHo2 (S)-3-胺基-2-(2-氣基 j(VV -4-(三氟甲基）苯 one 〔N〕 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 Afn 9 JUj -5-甲基-6,7-二氫-5H·環 外Ο / w 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 HO 口比17井-1-基）丙-1-酉同 122265 -254- 200817373
Ο
(S)-3-(環丙基曱胺 ^ΝΗ 基）-2-(3-氟基-4-(三氟^ fTYt° 甲基）苯基）-1-(4- 306 ((5R，7S)-7-羥基 _5_ 甲基 552.2 vY -6,7-二氫-5H_環戊[d]嘧 σ定-4-基）六鼠此p井-1- ηΓΝ 基）丙-1-酉同 (S)各(環丙基甲胺 ^NH 基）-2-(3-氟基-4-(二氟 fTYt° 甲氧基）苯基）-1-(4- 307 f3c、〇a^ ((5R，7S)-7-羥基-5-曱基 538.2 \1 _6,7_二氫-5H-環戊[d]嘧 σ定-4-基）六氮ρ比呼-1- HO 基）丙-1-酉同 Φ (S)-2-(4-漠苯基）-3-(4,4- HN> 二甲基環己胺基）-1- 308 fjX° (4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 572.3 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] HO 嘧啶-4-基）六氫吡畊 -1-基）丙-1-酉同 (S)-2-(4-漠苯基）-3-(3,3_ HN1 n 二甲基環己胺基）-1- 309 jO^T (4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 570.3 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 嘧啶-4-基）六氫吡畊 -1-基）丙-1-酉同 HO 122265 - 255 - 200817373
310 ΗΝ^ 〔勹 HO (S)-2-(4-氯苯基）-3-(4,4_ 二曱基壞己胺基）-1-(4-((5R，7R)-7_羥基-5-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊[d] 口密σ定-4-基）六氫p比_ -1 -基►)丙-1 -酉同 526.4 311 HO (S)-2-(4-氯苯基）-3-(3,3-二曱基環己胺基）-1-(4-((5R，7R)-7-羥基-5-甲 基-6,7·二氫-5H-環戊[d] ，唆-4-基）六氫p比口井 -1-基）丙-1-酉同 526.3 312 <Vy° 丫〕 HO (S)-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7·二氫-5H-環 戊[dp密唆-4-基）六氫 口比啡-1-基）-3-(異丙基 胺基）-2-(p塞吩-2-基）丙 430.3 I (S)-2-(5-溴基噻吩-2- /^Tr° 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 η λ η >sX -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 CAQ 〇 313 Br Λ〕 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 jUo.2 <b0 外匕哨* -1-基）-3-(異丙基 胺基）丙_1-酉同 (8)-2-(5->臭基魂吩-2_ /^Vr0 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 η Λ Λ -5-甲基-6,7-二鼠·5Η-ί哀 9 i 14 Λ〕 戊[d]a密ϋ定-4-基）六鼠 ^ V/ m 66 口比啡-1-基）-3-(異丙基 ηΓΝ" 胺基）丙_1_酮 122265 -256 - 200817373 f % \ k 315 316 317 318 319
HO (S)-2-(5-溴基嘧吩-2-基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]喊唆-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3-(四氫-2H-口底喃-4-基胺基）丙-1-酉同 550.2
基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d>密唆-4-基）六氫 吡呼小基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酉同 503.2
(S)-2-(5->臭基口比唆·^-基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H·環 戍[d]^唆-4-基）六鼠 外匕啡-1-基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 503.2
HO (8)-2-(5->臭基碟吩-2-基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶斗基）六氫 吡畊小基）-3-(四氫-2H-旅喃-4-基胺基）丙-1-酉同 550.2
HO (S)-2-(5-演基噻吩-2-基）-3-(環丙基甲胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧咬-4-基）六氫 外匕口井-1-基）丙-1-酉同 520.2 122265 -257- 200817373 320 P HO (S)-2-(5-氯基 p塞吩-2_ 基）-l-(4-((5R,7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 吡畊-1-基）-3·(四氫-2H-口底喃-4-基胺基）丙-1-酉同 506.2 321 X ^7； HO (S)-2-(5-氯基 ρ塞吩-2_ 基）-l-(4-((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二鼠-5Η-ί哀 戊[d]嘧啶-4·基）六氫 口比呼-1_基）-3-(異丙基 胺基）丙-1-酮 464.2 322 ^NH HO (S)-2-(5-氯基 p塞吩-2-基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-曱基-6,7-二鼠-511-¾ 戊[d]嘧啶-4_基）六氳 口比口井-1-基）-3-(四鼠-2H-喊喃-4-基胺基）丙-1-酮 506.2 323 〉NH HO (S)-2-(5-氯基遠吩_2_ 基）-3-(環丙基甲胺 基）-l-(4-((5R，7R)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基）六氫 外匕p井-1-基）丙-1-明 476.2 324 〇F〇 HO (S)-2-(5-氣基嘍吩-2-基）-3-(環丙基甲胺 基）-l_(4_((5R，7S)-7-羥基 -5-甲基-6,7-二氫-5H-環 戍[<!]♦ 0定-4-基）六鼠 口比喷-1-基）丙-I-酉同 476.2 122265 -258 - 200817373 前文描述係被認為僅只是本發明原理 於許多修正與改變均將為熟諳此藝者所立 ：，由 望將本發明限制於如上述所顯示之確實構造血不= 此，所有適當修正與等效事物可被認為 發之;^ 内’如由下文請求項所定義者。 …之耗圍 字詞’’包合”、, 由.··所組成”、”包括”、”含有” 當被使用於本專刺％ 口〇 A ^ ± W久加入 & 書訂仏求項中時m指定 所述特被、整數、士 / ^^成伤或步驟之存在，但其並未排除一或 多種其他特徼、敖& i數、成份、步驟或基團之存在或添加。
122265 259 -

Claims (1)

  1. 200817373 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    R10 及其互變異構物、經解析之對堂里 對旱異構物、經解析之非 Γ、 異構物、溶劑合物、新陳代謝產物及鹽，其中： 、 Rl為H、Me、Et、乙烯基、CF3、啊或叫； R2為Η或Me ; R5 為 Η、Me、Et 或 CF3 ;
    G為視情況被一至四個圮基團取代之苯基，或視情況被 鹵素取代之5_6員雜芳基； R6與 R7係獨立為Η、〇CH3、（c3_c6環烷基）-(CH2)、（C3_c6 環烷基）-(CH2CH2)，VKCHJo」，其中v為5_6員雜芳基， W-(CH2)卜2 ’其中W為苯基’視情況被F、a、Br、j、〇Me、 CF3或Me取代，（¾ -CV環烷基，視情況被q 烷基或〇(Ci -C3 烷基）取代，羥基-(C3-C6-環烷基）、i_(C3-C6_環烷基）、 CH(CH3)CH(OH)苯基 ’ 4_6 員雜環，視情況被F、〇H、Ci-C3 122265 200817373 烷基、環丙基甲基或c(=〇)(Cl_C3烷基）取代，或Ci_Cf烷基， 視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自0Ιί、酮基、 OOVCV烷基）、CN、F、NH2、烷基）、N(C1_C^ 烷基）2、環丙基、苯基、咪唑基、六氫吡啶基、四氫吡咯 基、嗎福啉基、四氫呋喃基、環氧丙烷基或四氫哌喃基， 或R6與R7和彼等所連接之氮一起形成4_7員雜環，視情 況被一或多個基團取代，取代基獨立選自〇H、鹵素、酮 基、CF3、CH2CF3、CH2CH2〇H、OA-Q烧基）、c(=0)Ch3、 ' NH2、NHMe、N(Me)2、S(0)2CH3、環丙基甲基及 Cl_c3 烷基； Ra與Rb為Η， 或Ra為Η，且Rb與r6和彼等所連接之原子一起形成5_6 員雜環’具有一或兩個環氮原子； Re與Rd為Η或Me， 或^與Rd和彼等所連接之原子一起形成環丙基環； R8 為 Η、Me、F 或 OH， Q 或R8與R6和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，具 有一或兩個環氮原子； 各R9係獨立為_素、q-Q-烧基、C3-C6-環烷基、CKCi-CV 烷基）、CF3、〇cf3、S(CrC6-烷基）、CN、OCH2-苯基、CH20- 苯基、丽2、NH_(Ci _C6烧基）、n_(Ci _C6_烧基）2、六氫吡啶、 四氫吡咯、〇12卩、〇^2、00121^、0〇^2、011、802(；(：1(6-烧基）、C(〇)NH2、c(〇)NH(Ci _c6 _院基）及 c(0)N(Cl _c6 _烧基)2 ; R1 0為Η或]vie ;且 m、η及p係獨立為〇或1。 122265 200817373 2·如研求項1之化合物，其中R1 0為Η。 3·如明求項1之化合物，其中R1 0為甲基。 月求項1至3中任一項之化合物，其中QR2係呈⑻或（R) 組態。 5·如請求項1至3中任一項之化合物，其中r2為η。 如月求項1至3中任一項之化合物，其中r2為甲基。 如月求項1至3中任一項之化合物，其中R5為Η。 〇 8·如凊求項1至3中任_項之化合物，其中r5為甲基。 9·如巧求項8之化合物，其中R5係呈（S)組態。 如明求項1至3中任一項之化合物，其中Ri為曱基。 lh如凊求項10之化合物，其中R1係呈（R)組態。 I2.如明求項1至3中任一項之化合物，其中R1為H。 13·如明求項i至3中任一項之化合物，其中β為苯基，視情況 被或多個基團取代，取代基獨立選自f、Cl、Br、I、 Me 乙基、異丙基、CN、CF3、Ο%、SMe、〇及 〇CH2Ph。 O 如明求項1至3中任一項之化合物，其中G為4·•氣苯基、2,4· 一氣笨基、3-氯基冰氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯基-3-氟笨 基、夂氤基斗溴苯基、3,4-二氣苯基、4-甲氧苯基、4-氟苯 基、4_>臭笨基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硫基甲基 笨基或4·甲基苯基。 .如明求項1至3中任一項之化合物，其中g為4-碘苯基、4· 一氧甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、4-溴基-3-氟苯基、3-氟基 甲氧苯基、3_氟基斗三氟甲基苯基、3_三氟甲氧基斗氣苯 基、3·氟基冰三氟甲氧基苯基、3_三氟甲基斗氣苯基、3_ 122265 200817373 :氟甲氧基-4-1苯基、3,5-雙（三ι甲基）苯基、3_氣基j-氟 苯基％溴基冬曱氧苯基、2_氟基-4-氯苯基、2-氟基-4-溴苯 基戍基斗三氟甲基苯基或3_三氟甲基斗氟苯基。 16.如，月求項χ至3中任一項之化合物，其中g為視情況被齒素 取代之5-6員雜芳基。 17·如明求項16之化合物，#中G為視情況被_素取代之遠吩 或叶1：唆。 18.如明求項16之化合物，其中〇係選自以下結構： Br ci Br ο 19·如請求項1至3中任一項之化合物，其中R0與r7係獨立選自 Η、OCH3、（C3-C6環烷基）-(CH2)、（C3_C6環烷基）-(CH2CH2)， V-(CH2 )〇 - i ’其中V為5·6員雜芳基，具有一至二個獨立選自 Ν 〇及S之環雜原子，W-(CH2)卜2，其中w為苯基，視情 況被F ' C1或Me取代，A -C：6 -環烷基，視情況被〇Cjj3取代， 每基-(C3 -C：6 -環烷基）、氟 _(cs -C：6 -環烷基）、ch(CH3 )CH(0H) 苯基，5-6員雜環，視情況被CH3或取代，或A 烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自〇H、 酮基、（XC〗_C6 •烷基）、CN、F、NH2、NH(Cl _c6-烷基）、N(Ci _Cp 烷基)2、苯基、咪唑基、六氫吡啶基、四氫吡咯基、嗎福 啉基及四氫哌喃基。 20·如請求項19之化合物，其中R6與R7係獨立選自H、甲基、 乙基、異丙基、異丁基、第三-丁基、3·戊基、〇CH3、 CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CH2CH2CF3、CH2CH(CH3)〇H、 122265 200817373 CH2CH(CF3 )〇h、ch2cf3、ch2ch2f、ch2c(=o)nh2、 CH2 C(=0)NH(CH3)、CH2C(=0)N(CH3 )2、CH2 C(=0)NH(iPr)、 CH2CH2C(=0)NH2、CH2-環丙基、CH2-環戊基、CH24Bu (新戊 基）、環丙基、環戊基、環己基、4-甲氧基環己基、4,4-二 曱基環己基、3,3-二甲基環己基、CH2-(吡啶-3-基）、4-羥基 環己-1-基、CH(CH3)CH(OH)苯基、CH(苯基）CH2OH、CH(四氫 哌喃基）CH2OH、CH2CH2CH2(咪唑基）、CH2CH2(嗎福啉基）、 CH2 (四氫喊喃基）、CH2 CH2 (四氫味喃基）、四氫卩比洛基、六 氫吡啶基、四氫成喃基、四氫吱喃基、
    21. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R6與R7和彼等所連 接之氮一起形成4-7員雜環，其中該雜環係視情況被一或 多個獨立選自OH、鹵素' 酮基、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、 OCH3、C(=0)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(0)2CH3 及（CVC3) I 烷基之基團取代。 22. 如請求項21之化合物，其中NR6R7係選自以下結構：
    122265 200817373
    如明求項1至3中任一項之化合物，其中r8與％和彼等所連 f /、子起开^成5-6員雜環，具有一或兩個環氮原子。 24·如明求項23之化合物，其中R7為Η。 25·如明求項1至3中任一項之化合物，其中把為^，且妒與汉6 和彼等所連接之原+ —起形成5_6貝雜環，具有—或 環氮原子。 26·如請求項25之化合物，其中r7為Η。 27·如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為i，η為〇 為〇，且Α係以下式表示：
    ，其中A具有以下組態：
    ，其中R8為Η。 ，其中Re與Rd為Η。 28·如請求項27之化合物 29.如請求項27之化合物 3〇·如請求項29之化合物 31_如請求項27之化合物 122265 -6- 200817373 32. 如請求項27之化合物，其中R6與R7係獨立為Η、甲基、乙 基、異丙基、異丁基、第三-丁基、3-戊基、CH(異丙基）2、 CH2 CH2 OH、CH2 CH2 CH2 OH、CH(CH2 CH2 OH)2、CH2 CH2 OMe、 CH(CH2CH2OMe)2、CH2CH2CH2OMe、CH2CN、CH2-環丙基、 CH2-環丁基、CH2-tBu、環戊基、環己基、CH2-苯基、CH2-(吡 σ定-2-基）、（^咏七比σ定-3-基）、CH2-(々b咬-4·基）、4-經基環己-1· 基或CH(CH3)CH(OH)苯基，或R6與R7和彼等所連接之氮一 起形成四氫卩比洛基， 或R6與R7和彼等所連接之氮一起形成四氫吡咯基、六氫 外匕σ定基、一氮四圜基、嗎福4基或六氫p比呼基環，視情況 被一或多個獨立選自F、ΟΗ及Me之基團取代。 33. 如請求項27之化合物，其中R6或R7可獨立為CH2CF3、 CH2CH2F、CH2-環戊基、4-甲氧基環己基、4,4-二甲基環己 基、3,3-二甲基環己基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、四氫 口辰喃基、四氫吱喃基、
    34.如請求項27之化合物，其中NR6R7為NH2、NHMe、NHEt、 NHPr、NHiPr、NHtBu、NH(CH2 -tBu)、NH(CH2 -環丙基）、NH(CH2 -環丁基）、NH(環戊基）、NH(CH2-吡啶基）、NH(環己基）、NH(3-戊基）、NHCH(異丙基）2、NH(CH2 CH2 OH)、NH(CH2 CH2 CH2 OH)、 NH(CH2CH2OMe)、NH(CH2CH2CH2OMe)、NH(CH2CN)、NMe2、 122265.doc 200817373 NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NMe(CH2-環丙基）、NMe(CH2-環 丁基）、NMe(CH2CH2OH) 、 NMe(CH2 CH2CH2 OH)、 NMe(CH2CH2OMe)、NMe(CH2CH2CH2OMe)、NEt2、NEtPr、 NEt(iPr)、NEt(CH2-環丙基）、NEt(CH2-環丁基）、NEt(CH2CH2OH)、
    0H
    NEt(CH2CH2CH2OH)、 36·如請求項27之化合物，其中R6與R7和彼等所連接之氮一起 形成4-6員雜環，其中該雜環係視情況被一或多個獨立選 自 OH、幽素、酮基、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、OCH3、 C(=0)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(0)2CH3 及（CVC3)烷基之 基團取代。 37.如請求項36之化合物，其中NR6 R7具有以下結構： 122265 200817373
    122265 -9 200817373
    39.如請求項27之化合物，其中A係選自：
    122265 -10- 200817373
    122265 -11- 200817373
    122265 -12- 200817373 Γ、
    α ν a v ci c;
    122265 -13- 200817373
    122265 -14- 200817373
    200817373
    122265 -16- 200817373
    122265 -17- 200817373
    40.如請求項27之化合物，其中A係選自：
    41.如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為1，η為1，p 為0，且Α係以下式表示： 122265 -18- 200817373
    42.如請求項41之化合物，其中A具有以下組態：
    43.如請求項41之化合物，其中R8為Η。 (ί 44.如請求項41之化合物，其中Re與Rd為甲基。 45. 如請求項41之化合物，其中Re與Rd為Η。 46. 如請求項41之化合物，其中1^與Rd和彼等所連接之原子一 起形成環丙基環。 47. 如請求項41之化合物，其中R6與R7係獨立為Η、甲基、乙 基、丙基、異丙基、CH2-環丙基或CH2-環丁基， 或R6與R7和彼等所連接之氮一起形成六氫吡啶基、四氫 外匕17各基或一氮四圜基環， ◦ 或R6與R8和彼等所連接之原子一起形成六氫吡啶基或 四氫卩比洛基環。 48. 如請求項41之化合物，其中R6或R7可獨立為異丁基、四氫 哌喃基、CH(苯基）CH2OH、CH(四氫哌喃基)CH2OH、環己基、 CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(CH3)OH、CH2CH(CF3)OH、 CH2C(=0)N(CH3)2、CH2C(=0)NH2、CH2CH2CH2(咪唑基）或 49.如請求項41之化合物，其中NR6R7為NH2、NHMe、NHEt、 122265 -19- 200817373 NHPr、NH(iPr)、NH(CH2 -環丙基）、NH(CH2 -環丁基）、NMe2、 NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NEt2、NEtPr 或 NEt(iPr)。 50.如請求項41之化合物，其中NR6R7為NH(異丁基）、 NH(CH2CH2OH)、NH(CH2CH2OCH3)、NH(CH2C(K))N(CH3)2)、 NH(CH2CH(CH3)OH)、NH(環己基）、NH(四氫哌喃基）、 NH(CH(苯基）CH2OH)、NH(CH(四氫哌喃基）CH2OH)、 NMe(CH2CH2OMe)、NH(CH2C(=0)NH2)、NH(CH2CH2CH2(咪唑
    f " 基)）或 。 51·如請求項41之化合物，其中NR6R7係選自以下結構：
    52.如請求項41之化合物，其中NR6R7係選自以下結構： 53.如請求項41之化合物，其中R6與R7為Η。 54·如請求項41之化合物，其中Α係選自：
    200817373
    122265 -21 - 200817373
    56.如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為1，n為0，且 ρ為1，而Α係以下式表示： R
    R8 G 57.如請求項56之化合物，其中A具有以下組態： 122265 -22- 200817373
    58. 如請求項56之化合物，其中R8為Η。 59. 如請求項56之化合物，其中Re與Rd為Η。 60. 如請求項56之化合物，其中Re與Rd和彼等所連接之原子一 起形成環丙基環。 61. 如請求項56之化合物，其中R6與R7係獨立為Η、甲基、乙 基、丙基、異丙基、第三-丁基、CH2-環丙基或CH2-環丁基。 62. 如請求項56之化合物，其中NR6R7為NH2、NHMe、NHEt、 NHPr、NH(iPr)、NHtBu、NH(CH2 -環丙基）或 NH(CH2 -環丁基）。 63. 如請求項62之化合物，其中NR6R7為NH2。 64. 如請求項56之化合物，其中A係選自以下結構：
    65. 如請求項56之化合物，其申Ra與R8為Η，且Rb與R6和彼等 所連接之原子一起形成5員雜環。 66. 如請求項65之化合物，其中妒與R6和彼等所連接之原子一 起形成四氫卩比17各基環。 67. 如請求項66之化合物，其中A係選自： 122265 -23 - 200817373
    Η
    P
    68·如明求項1至3中任一項之化合物，其中m為0，η為0 為1 ’ 與Rb為Η，且Α係以下式表示·· R6\〆 N 69·如明求項68之化合物，其中A具有以下組態：
    N G 70·如叫求項68之化合物，其中R8為H。 71·如明求項68之化合物，其中R6與R7係獨立為Η或Me。 72·如睛求項68之化合物，其中R6或R7可為曱基、iPr、六氫吡 啶基、四氫呋喃基、CH2CH2CF3、CH2CH2(嗎福啉基）、Ch2 (四 風嗓σ南基）、CH2CH2(四氫哌喃基）、CH2CHD)NH(iPr)、
    CH2C(K))N(Me)2 或 73·如請求項68之化合物，其中a係選自： 122265 -24- 200817373
    122265 200817373
    及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映 異構物、溶劑合物、新陳代謝產物及鹽，其中： 、 R1 為 Η、Me、Et、CF3、CHF2 或 CH2F ;
    R2為H或Me ; R5 為 H、Me、Et 或 CF3 r6、/r7 N (CR*R^)n
    (C3 ~C6環烷 G為視情況被一至四個R9基團取代之苯基 R6與R7係獨立為Η、（C3-C6環烷基）_(CH2) 122265 -26 - 200817373 基）-(CH2CH2)，V-(CH2)〇]，其中 V 為 5-6 員雜芳基， WJCHA _2，其中W為視情況被f、C1或Me取代之苯基， <VCV環烷基、羥基-(C^CV環烷基）、氟-(C3-C6-環烷基）、 CH(CH3 )CH(OH)苯基，或q -C6 _烧基，視情況被一或多個基 團取代，取代基獨立選自〇H、〇(Cl _C6-烷基）、CN、F、NH2、 -C6 -烧基）、N(Ci -C6 -烧基）2、六氫吡啶基及四氫吡咯 基，
    或R6與R7和彼等所連接之氮一起形成4-6員雜環，視情 況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、鹵素、酮 基、cf3、ch2cf3及（q-q)烧基； Ra與Rb為Η， 或Ra為Η，且Rb與R6和彼等所連接之原子一起形成5-6 員雜環，具有一或兩個環氮原子； Re與Rd為Η或Me ; R8 為 Η、Me 或 OH， 或R8與R6和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，具 有一或兩個環氮原子； 各R9係獨立為鹵素、CrQ-烷基、C3-C6-環烷基、CKCi-Q· 烷基）、CF3、〇CF3、S((VC6-烷基）、CN、CH20-苯基、NH2、 ΝΗ^Ά -C6 -燒基）、-C6 -烧基）2、六氫卩比唆、四氫卩比洛、 CH2F、CHF2、〇CH2F、OCHF2、OH、S02(Ci-C6-烷基）、 C(0)NH2、c(〇)NH(CrC6 -烷基）及-C6 -烷基)2 ; R1G為H或Me;且 m、η及p係獨立為〇或1。 122265 -27- 200817373 76· —種式I化合物，其 中所指M〇 、 5月未们尹所定義且在實例1-324 77.-種醫藥組合物’其包含如 %-種如請求項Μ”任 、”壬-項之化合物。 、人斗- 頁之化合物於藥齋/ #造上 > 田 途，該藥劑係、在哺乳動物中治療八 杂八以上之用 79·如請求項78之用途，苴 ’、 ” 7丨之疾病或病症。 性、心血管、神心1 &疾病或病症為炎性、過高增生 f 肌一種如於皮、工 婦科或皮膚疾病或病症。 途，該華月〜項1 76中任一項之化合物於藥劑製造上之用 81 -種^^在哺乳動物中抑制ΑΚΤ蛋白質激酶之生產。 途項⑽中任一項之化合物於藥劑製造上之用 82 = t㈣係在哺㈣物中㈣術蛋白質激酶之活性。 82·如晴求項μ、 使用，以^ 項之化合物，其係作為藥劑 〜療AKT蛋白質激酶所媒介之症狀。 a種如：求項1-76中任一項之化合物於藥劑製造上之用 述，該藥劑係供治療。 Ψ 84.=治療術蛋白質激酶所媒介症狀之套件，其中該套件 a)第—種醫藥組合物，其包含如請求項丨_76 之化合物；與 項 Μ視情況選用之使用說明書。 85·-種製備如請求項U76中任一項之化合物之方法，該 法包括： W 使具有下式之化合物·· 122265 -28- 200817373 Η
    與具有下式之化合物反應 R6、〆 N (CR^Rd)n (CH2)m r“CRaRb)P-j\^o ° R8丫 OH -29- 122265 200817373 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R5 Ο 122265
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