TW200539873A - Process for obtaining a pharmaceutically active compound and synthesis intermediates thereof - Google Patents
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Description
200539873 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種以用於製造可用於製造治療動脈性 高血壓或心衰竭之醫藥來產製醫藥活性化合物之中間體的 方法,且係關於一種用於製備該醫藥活性化合物的方法。 特別是,本發明係關於一種用於製備纈沙坦 (V a 1 s a r t a η )之方法,其合成中間體’且係關於一種用於 製備該中間體的方法。 #【先前技術】 西班牙專利E S 2 0 8 4 8 0 1 Τ (即歐洲專利Ε Ρ 4 4 3 9 8 3 )揭 示了一種醯基化合物,其中式(I)之纈沙坦:
該西班牙專利揭示了它是如何藉由將苯基取代基(Ζ 1) 轉化爲四哗來加以製備,其中Ζ 1爲可轉化爲四D坐之基’且 較佳可爲鹵素基。該專利之實施例係描述了其中Z 1爲氰基 或一經保護之四哇環的特定例子。之後進行竣酸基之最終 去保護作用,其中R較佳爲甲基或苄基,且若合用,爲四 唑環保護基,其較佳爲三苯甲基。 200539873
Zi 該專利留下了數個觀點的改進空間,如在最後合成步 驟中利用疊氮化物,其若使用疊氮化鈉,如此則伴隨有爆 炸的風險;或若使用疊氮化三丁基錫,如此則會有環境方 面的問題。 另一個負面觀點是在四唑環(三苯甲基)和纈胺酸部 分之羧酸(苄基)兩者使用大型保護基,其會使最後合成 中間體的分子量大大地增加,而其最後會在終水解作用中 大大地降低纈沙坦之產率,而變成一個原子效率低的方 法。這會進一步創造出相當多量的殘餘產物,並增加該方 法中的合成步驟數目。. 專利 DE4313747、 DE4407488、 US5596006、 EP594022 和W09609301描述了沙坦類(sartans)的合成,其係藉由 使芳基鹵化物與2-(1Η-四唑-5-基)苯基硼酸在鈀催化劑存 在的情況下加以反應而以聯苯基系統形成的方式進行。 因此,仍要有一種安全、經濟、且有高產率之方法, 以少數合成步驟、並使用簡單且商業上可購得之起始產物 來得出纈沙坦。此外也必須可能將該方法施用於工業規 模,並避免外消旋化作用和其所導致之鏡像異構物分離。 【發明內容】 〈發明槪述〉 200539873 因此本發明之第一觀點係提供一種用於製備纈沙坦之 方法,使之在有高產率的情況下得出。令人驚訝的是,根 據本發明之第一觀點所定義之方法,纈沙坦係在無外消旋 化作用問題的情況下得出。特別是,最後之式(VI)合成中 間體可在鏡像異構物超量(enantiomeric excess,e.e.)爲 100%的情況下得出。 亦有利的是,在申請專利範圍第1項中所定義之用於 製備纈沙坦的方法係使用簡單而可取得之起始產物,而可 • 避免四唑的形成,後者係已倂在起始產物中,因此在最後 合成步驟中不需與疊氮化鈉作用,從而避免在製備它的時 ί丨矢產生女全問題。 再者,從環境觀點觀之,這是個非常乾淨的方法,在 倒數第二個合成步驟中不會用到會產生大量毒性副產物的 疊氮化三丁基錫、也不會用到會伴隨有處理此類殘餘物問 題的六丁基二錫Df烷。 更有利的是,在本發明之第一觀點中所定義之方法不 ® 使用四唑或最後合成中間體VI纈胺酸部分之羧酸基的保 護基。這一點與最後合成步驟爲一催化反應之事實會支持 該方法中所謂的原子效率,亦即倂入理想產物中之各個起 始試劑的原子比例是最適當的,且會使待處理之殘餘物量 大爲減少。 根據本發明方法之第一觀點,可由少數合成步驟來得 m纈沙坦’特別是如果使用了矽烷基化劑,則僅需三個步 驟。 200539873 本發明之第二觀點爲以式(IV)定義之合成中間體。 本發明之第三觀點爲以式(V)定義之合成中間體。 本發明之第四觀點爲以式(VI)定義之合成中間體。 本發明之第五觀點爲提供另一種用於製備式(V)合成 中間體之方法。 本發明之第六觀點爲提供一種用於製備式(VI)合成中 間體之方法。 本發明之第七觀點爲提供一種用於製備纈沙坦之方 # 法,其係藉由將式VI之高級中間體與式VII化合物偶合。 該方法可以預防外消旋化作用,因此在以大型工業規模製 備纈沙坦時非常有用。 〈定義〉 在本發明中,「羧酸保護基」一詞係用以表示在 “Protecting groups in organic synthesis’’, T. W. Greene, P.G.M· Wats 3aEd. (1999),page 369 中所描述之選擇性經 取代之甲基或乙基酯類.型的任一羧酸保護基。甲基或乙基 •較佳係選自所描述之保護基。 「離去基」一詞係用以表示可被在中間體III和VIII 中之胺基所替代的Y基。在所描述之離去基中,較佳的選 擇爲鹵素,特別是溴或-S03R,其中R爲CF3、甲苯磺醯基、 甲磺醯基、或F。 「有機鹼」一詞係用以表示經取代之胺型化合物。較 佳者,後者係選自三烷基胺,特別是二異丙基乙基胺 (DIPEA )。 200539873 「無質子有機溶劑」一詞係用以表示無法與試劑交換 質子之溶劑。較佳者’該無質子有機溶劑係根據方法之階 段而選自四氫呋喃(THF)或二甲基甲醯胺(DMF)。 「鈀催化劑」一詞係用以表示一種銷化合物,其可均 勻且溶解於反應介質中,如Pd(PPh3)4 ' PdCl2(PPh3)4 ' Pd(AcO)2 ;或可不均勻且不溶於反應介質中,如Pd/C。 「配k體」一 §司係用以表示一種膦或碳儲(carbene) 型化合物。該配位體較佳爲三芳基膦型。 • 「後處理(work-up )」一詞係用以表示在反應之後的 單離及/或純化作業,其中萃取或沉澱可在水性介質中進 行。 「單罐」一詞係用以表示一系列的連續反應,其係在 未將各個中間體單離出來的情況下進行。 〈發明之詳細敘述〉 本發明的目的是要提供一種用於製備式(I)之纈沙坦 的新穎方法,其可使它在有良好產率的情況下得出,且不 鲁會呈現出有問題的安全或環境觀點。
根據本發明第一觀點之用於製備纈沙坦的方法,其特 徵在於它包括下列階段(流程圖I) ·· -10 - 200539873 a)藉由式(III)之經保護的L-纈胺酸來對式(II)化合物之Υ 基進行替代作用,其係於2 5 °C和1 5 0 °C之間(較佳爲於 40和1 00 °C之間)的溫度和在無質子有機溶劑(較佳爲 二甲基甲醯胺(DMF))和有機鹼(較佳爲三烷基胺,更 佳爲DIPEA)或無機鹼(較佳爲可捕獲在取代作用中被 釋出之HY酸的無機鹼)存在的情況下進行
其中: X意爲鹵素或- 0S03R基,其中R爲CF3、甲苯磺醯基、 甲磺醯基、或F ; Y意爲任一可被式(III)化合物之胺所替代的離去基;且 R ^意爲羧酸之保護基; 以得出式(IV)化合物:
其中X和1具有如上述定義之意義,但在X爲C1時, R !爲甲基以外的基; b)式(IV)化合物之R!基的去保護作用,較佳是在酸性或 鹼性介質中以水解作用方式進行,以得出式(V)化合物:
-11- 200539873 C)以戊醯氯對式(V)化合物進行N-醯化作用,其係在無質 子有機溶劑介質(較佳爲四氫呋喃(THF))中,且在有 機鹼或無機鹼(較佳爲NaHC03 )存在的情況下於-20 和40°C之間(較佳爲]〇和l〇°C之間)的溫度進行,以 得出式(VI)化合物:
d)使式(VI)化合物與式(VII)之2-(1Η-四唑-5-基)苯基硼酸 (根據專利D E 4 3 1 3 7 3 7中所描述之方法而得出)進行 偶合,其係在選自水性或極性有機、或水和可與水混合 之溶劑之混合物的溶劑介質中’且在有機鹼或無機鹼存 在的情況下進行:
VII 其可於2 5和1 5 0 °C之間的溫度、在鈀催化劑存在的情況 下(若有需要,亦可有配位體存在)與式(VII)化合物 之四唑環形成一鹽,以得出式(1)之纈沙坦;且最後’如 有需要,得出其醫藥可接受鹽。 流程圖I顯示各階段之完整順序: -12 -
III 200539873
•13- 200539873 本發明之第二觀點爲式(IV)合成中間體:
其中X意爲鹵素或- 〇S03R基,其中R爲CF3、甲苯磺醯基、 甲磺醯基、或F,且R!爲羧酸之保護基;但在X爲C1時, R !爲甲基以外的基。 本發明之第三觀點爲式(V)合成中間體。
其中X意爲鹵素或- 〇S03R基,其中R爲CF3、甲苯磺醯基、 甲磺醯基、或F。 本發明之第四觀點爲式(VI)合成中間體:
其中X意爲鹵素或- 〇S03R基,其中R爲CF3、甲苯磺醯基、 甲磺醯基、F。 本發明之第五觀點爲提供另一種用以製備式(V)合成 中間體之方法,其特徵爲其中包括:
a)藉由式(VIII)之經三甲基矽烷基(TMS)保護之L-纈胺 酸來對式(Π)化合物之Y基進行替代作用,其係於25 °C -14- 200539873 和1 5 0 °C之間的溫度和在無質子有機溶劑和有機鹼或無 機鹼存在的情況下進行,其中無機鹼係選自可捕獲在取 代作用中被釋出之Η Y酸的無機鹼:
F^HN COOTMS
VIII 其中:
X意爲鹵素或- 0S03R基,其中R爲CF3、甲苯磺醯基、 甲磺醯基、或F ; Y意爲任一可被化合物VIII之胺所替代的離去基;且 R〗意爲氫或三甲基矽烷基(TMS); 以得出式(IX)化合物:
其中X和1^具有如上述定義之意義,接下來: b)使式(IX)化合物之TMS基在水性「後處理」中進行去保 護作用,以得出最終之式(V)化合物:
有利的是,該階段a)和b)係於「單罐」反應中進行, 此方法係根據所選擇之砂院基化劑而以不同的方式進行。 -15- 200539873 因此,在該矽烷基化劑爲1,1,1 , 3,3,3 -六甲基二矽氮烷 (HMDS )時,該「單罐」反應包括(流程圖Π ): a) 在極性溶劑中進行L-纈胺酸之p-甲苯磺酸酯的預先合 成; b) 以一當量的1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(:《1^03)在無 質子有機溶劑存在的情況下於無水條件來進行L-纈胺 酸之P-甲苯磺酸酯的「原位」保護作用(A· Arrieta; Syn. Commun. 1050-52 (1982)); φ c)於25和1 50°C之間的溫度和在有機鹼存在的情況下進行 式(Π)化合物之Y基的替代作用;以及 d)在水性「後處理」中進行三甲基矽烷基之水解作用,以 得出式(V)化合物。 以下流程圖II顯示各階段之完整順序:
-16- 200539873
流程圖II
L-纈胺酸
L-纈胺酸之 H3A COOH p-甲苯磺酸醋
so3h p-甲苯磺酸 HMDS b
該合成中,在步驟a)中,L-纈胺酸之p-甲讀 形成係於極性溶劑中進行,該極性溶劑較佳爲糜 步驟b)中,該反應係以一當量的1,1,1,3,3,3-六弓 烷在無質子有機溶劑存在的情況下於無水條件贫 得出少數未單離之安定經矽烷基化之化合物。 中,係使用與步驟b)中相同的無質子有機溶劑, 和150°C之間(較佳於40°C和100°C之間)的溫g ί磺酸酯的 1或水;在 J基二矽氮 〔進行,以 在步驟Ο 而於25°C 〔在三烷基 -17- 200539873 胺類型之有機鹼(較佳爲D IP E A )存在的情況下進行。最 後’在步驟d)中’三甲基矽烷基之水解作用係於水性「後 處理」中進行。 再者,當選擇10-貳(三甲基矽烷基)乙醯胺(BSA) 做爲矽烷基化劑時,該「單罐」反應係包括(流程圖111 ): a)以一當量之見0-貳(三甲基矽烷基)乙醯胺(BSA)在無 質子有機溶劑存在的情況下於無水條件來進行L-纈胺 酸之羧酸的「原位」保護作用(J.F. Kiebe; J. Am. Chem. Soc. 88,3 3 90-95 ( 1 966)); b )於2 5和1 5 之間的溫度和在有機鹼存在的情況下進行 式(II)化合物之Y基的替代作用;以及 Ο在水性「後處理」中進行三甲基矽烷基之水解作用,以 得出式(V)化合物。 以下流程圖111顯示各階段之完整順序:
-18- 200539873
H2fsT "COOH L·纈胺酸 BSA a
少數安定、 未單離
少數安定、 未單離
該合成中,在步驟a)中L-纈胺酸之反j 見Ο-貳(三甲基-矽烷基)乙醯胺在無質子有彳 D M F )存在的情況下於無水條件來進行。宅 使用與步驟a)中相同的無質子有機溶劑,而 之間(較佳於4(TC和100t之間)的溫度在: 有機鹼(較佳爲DIPEA)存在的情況下進彳 驟c)中,三甲基矽烷基之水解作用係在中j 質中進行。 S係以一當量的 I溶劑(較佳爲 步驟b)中,係 於 25〇C 和 150〇C 二烷基胺類型之 ί。最後,在步 巨至酸性水性介 •19- 200539873 本發明之第六觀點爲提供一種用於製備式(VI)合成中 間體之方法,其特徵在於其包含在沒有式(V)化合物之羧酸 的保護之下,以戊醯氯進行N-醯化作用:
其係在無質子有機溶劑、有機鹼或無機鹼存在的情況下, 於-20°C和40°C之間的溫度進行,以得出式(VI)化合物:
有利的是,該無質子有機溶劑爲四氫呋喃(THF ), 且該無機鹼爲NaHC03。 亦有利的是,該醯化作用係於-1 〇和1 〇 °C之間的溫度 進行。 利用根據本發明第六觀點之方法,式(VI)化合物可由 簡單且商業上可購得之原料且藉由少數反應步驟即達到良 好產率(當使用「單罐」反應來得出式(V)化合物時爲兩個 步驟)。 令人驚評且無法預期的是,本發明係提供一種用以在 無外消旋化作用的情況下從在N-醯化作用之前不需要羧酸 之保護的式(V)化合物來製備式(VI)化合物之方法’其中以 -20- 200539873 酸或鹼水解作用之方式的最終去保護竹 2 0 - 3 5 %不理想之外消旋化作的式(v〗)產物。 有利的是’式(VI)化合物係以光學純度 而得出,其結果會得出數量極優的纈沙坦, 簡化該活性物質的後續純化方法。 本發明之第七觀點爲提供一種用於製備 之方法’其係藉由將式VI中間體與式VII f七 :用係提供有 爲 9 9 · 5 -1 0 0 % 因此會大大地 式I之纈沙坦 ^合物偶合:
有利的是,此偶合的進行不需要使用用 物之四唑環或用於式VI中間體之羧酸基的傾 係在有機鹼或無機鹼存在的情況下在催化量 在的情況下進行,而可形成帶有四唑環之鹽 極性或水性無機溶劑中、或在水和可與水混 合物中於2 5 °c和1 5 0 °c之間的溫度進行,較1 l〇〇°C之間進行。若鈀化合物可溶於反 Pd(PPh3)4 ' PdCl2(PPh3)4、Pd( AcO)2 ),貝丨J 此 相進行;或若該鈀化合物不溶於反應介質( 於式VII化合 :護基。該反應 之鈀化合物存 。該反應可在 合之溶劑的混 έ是於5(TC和 應介質(如 偶合可於均勻 扣Pd/C ),則 -21- 200539873 此偶合可於不均勻相中進行。若使用p d / C,則偶合反應需 要催化量之配位體的存在,該配位體較佳爲膦型,特別爲 三苯基膦或水溶性膦,如3,3,,3,,-膦二鈉叁(苯磺酸鹽)之三 鈉鹽。後者具有使反應在用水作爲溶劑的情況下進行的優 點。 在本發明中,纈沙坦係有利地在有良好的化學產率和 高光學純度的情況下得出,其係以可應用於工業規模之方 法,從簡單且商業上可購得之產物經由不需要四唑環或L_ • 纈胺酸之羧酸來保護、也不需要使用疊氮化鈉或疊氮化三 丁基錫的合成中間體來進行,且該方法在安全性及環境的 重視方面有必然之進步。 以下數個實施例顯示了其各個觀點之非限制性較佳具 體例。 【實施方式】 實施例1 ‘·得出N-(4-溴苄基)-L-纈胺酸之甲基酯 將由5克(20毫莫耳)4-溴苄基溴化物、4· 02克(24 • 毫莫耳)L-纈胺酸之甲基酯氫氯酸鹽、和7.7毫升(44.2 毫莫耳)二異丙基乙基胺在4.75毫升二甲基甲醯胺內所組 成之混合物加熱至9 0 °C。於9 0 °C 1小時後,將該混合物冷 卻至20-25 °C,加入20毫升甲苯,並以10毫升水清洗兩次。 有機相以無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮至乾燥,以得出5.7 克(95% ) N-(4-溴苄基)-L-纈胺酸之甲基酯,爲油之形式。 IR (film, cnT1): 3 3 5 0,2980,1 740,1 490,1 200,1180,1150, 1010. -22- 200539873 NMR 1 H (CDC13),δ (ppm): 0.93 (dd,6H,-CH(CH3)2), 1.8-2.0 (m,1H,-CH(CH3)2),2.95 (d,1H,-C|i-COOCH3), 3·4-3·9 (dd,2H,Ar-CJb-),3.75 (s,3H,-COOCHb),7.25 (d,2H,ArH),7.45 (d,2H,ArH). 實施例2 :得出N-(4-碘苄基)-L-纈胺酸之甲基酯 在與實施例1相似的方法中,2.3克(98.3% ) N-(4-碘苄基)-L-纈胺酸之甲基酯係由2克(6.74毫莫耳)4-碘 苄基溴化物來加以製備。 • IR (film, cm·1): 3 3 3 0, 2 9 8 0,1 740,1 480,1 200,1180,1150, 10 10. NMR ]H (CDC13),δ (ppm): 0.93 (dd,6H,-CH(Cii3)2), 1.8-2.0 (m,1H,-Cil(CH3)2),2.95 (d,1H,-CiL-COOCH3), 3.4-3.9 (dd,2H,Ar-CiL2-),3.7 (s, 3H,-COOCJL3),7.1 (d, 2H,ArH),7.6 (d,2H,ArH). 實施例3 :得出N-(4-溴苄基)-L-纈胺酸
(1)將由在實施例1中所得出之1.34克(4.45毫莫耳)N-(4-溴苄基)-L-纈胺酸之甲基酯和0·62克(9.39毫莫耳) 85% ΚΟΗ溶解於15毫升甲醇和1毫升水內所組成之 混合物於回流加熱,該反應於回流維持3小時後,將 之冷卻至20-25 °C,並以IN HC1酸化至ΡΗ 4-5。將該 懸浮液於2 0-2 5 °C攪拌1小時後,將之過濾並以水清 洗,以得出1克(78.3%) N-(4-溴苄基)-L-纈胺酸。 M.p. = 239-241 〇C -23- 200539873 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定,所得e.e.= 9 8.5 6 %。 IR (KBr,cm-1): 2950,1610,1490,1470,1390,1210, 1030, 840. NMR(D20), N-(4-溴苄基)-L-纈胺酸之鈉鹽,δ (ppm): 0.90 (t,6H,-CH(CJL3)2) ,1 · 7 - 1 · 9 (m,1 H, -CH(CH3)2) 2.83 (d,1H,-CH-COONa),3.4-3.8 (dd, 2H,Ar-CD,7.27 (d,2H,ArH),7.55 (d,2H,ArH). # (2)在10克(34.6毫莫耳)L-纈胺酸之p-甲苯磺酸酯在 100毫升CH2C12內之懸浮液中於20-2 5 °C和在氮大氣 下加入8.0毫升(38毫莫耳)1,1,1,3,3,3 -六甲基二矽 氮烷。混合物於2 0 _ 2 5 °C搖盪一小時後,加入1 3.2毫 升(76毫莫耳)異丙基乙基胺和8.64克(34.6毫莫耳) 4-溴苄基溴化物,並於回流加熱。當所有的4-溴苄基 溴化物都已消耗掉,將溶劑在低壓蒸發掉,加入1 00 毫升水並於〇 °C 1小時後,將固體過濾並於4 (TC在空 Φ 氣烘箱乾燥,以得出8·8克(89% ) N-(4-溴苄基)-L- 纈胺酸。 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定,所得e.e.= 10 0%° (3)將52毫升(0.21莫耳貳三甲基矽烷基乙醯胺在 氮大氣下加至由23.5克(0.20莫耳)L-纈胺酸和38.5 毫升(0·22莫耳)二異丙基乙基胺在12.5毫升DMF 內所組成之混合物。於8 (TC 1小時後,懸浮液變成澄 -24- 200539873 清溶液。之後,分次加入5 0克(0 · 2 0莫耳)4 -溴苄基 溴化物並控制其放熱,使之於80°C反應2小時。將該 混合物冷卻至2 0 - 2 5 °C,加入2 5 0毫升甲苯和由2 5 0 毫升水和80毫升40% NaOH所組成之溶液。所得水相 以1 〇〇毫升Ac OEt清洗兩次,將溶劑之殘餘物蒸餾掉, 並以3N HC1調整到pH6-7。將所得固體與250毫升IPA 一同過濾,以得出43.9克(76·5% ) N-(4-溴苄基)-L-纈胺酸。
鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定,所得e.e.= 10 0%° 實施例4 :得出Ν·(4-碘苄基)-L-纈胺酸 (1)將由2.3克(6.62毫莫耳)在實施例2中所得之N-(4-碘苄基)-L-纈胺酸之甲基酯和0.92克(13.94毫莫耳) 85% KOH溶解於23毫升甲醇和2毫升水內所組成之 混合物於回流加熱。反應於回流維持5小時後,將之 冷卻至2 0 - 2 5 °C,並以1 N H C 1酸化至p Η 7。在將懸浮 液於2 0-2 5 °C攪拌1小時後,將之與水過濾,以得出 1·8 克(82.2%) Ν-(4·碘苄基)-L-纈胺酸。Μ·ρ·=
2 5 6 - 2 5 8 °C 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定,所得e.e.= 10 0%° IR (KBr,cm·1): 2960,1610,1490,1460,1410,1210, 1005, 830. -25- 200539873 NMR H (D2〇),N_(4-碘苄基)_L_纈胺酸之鈉鹽,δ (ppm): (Κ90 (t,6Η, -CH(CJL3)2),1.7-1.9 (m, 1Η, -CIL(CH3)2),2.84 (d,1H,-Cil-COONa),3.4-3.8 (dd, 2H,Ar-CK_2〇,7.15 (d,2H,ArH),7.75 (d,2H,ArH). (2)於12克(41.5毫莫耳)L_纈胺酸之p-甲苯磺酸酯在 120毫升CH2C12中之懸浮液內於20_25°C和在氮大氣 下加入9·6毫升(45·5毫莫耳)^,^,^、六甲基二 砍氮烷。將混合物於2 〇 _ 2 5 搖盪2小時後,加入丨5.9 §毫升(91.3毫莫耳)二異丙基乙基胺和12.3克(41.5 毫莫耳)4-蛾苄基溴化物,並於回流加熱。當所有4-姚节基溴化物均已消耗掉,將溶劑於低壓蒸發,加入 120毫升水’且於0〇c —小時後,將固體過濾,並在空 氣烘箱於40°C乾燥,以得出!丨·6克(84% ) n-(4-碘苄 基)-L-纈胺酸。 鏡相異構純度係由對掌性HPLC加以測定,所得e.e.= 10 0% 〇 鲁(3)將45.8毫升(0.185莫耳貳三甲基矽烷基乙醯 胺在氮大氣下加至由21.7克(0.185莫耳)L-纈胺酸 和32.3毫升(0.185莫耳)二異丙基乙基胺在12.5毫 升D M F中所組成之混合物。於8 0 °C —小時後,懸浮液 變成澄清溶液。之後,於50°C分次加入50克(0.168 莫耳)4-碘苄基溴化物並控制其放熱,使之於8(TC反 應2小時。將該混合物冷卻至20-2 5 °C,並加入250 毫升之甲苯和由250毫升水和80毫升40 % NaOH所組 -26- 200539873 成之溶液。將所得水相以1 0 0毫升A c 0 E1清洗兩次, 將溶劑之殘餘物蒸餾掉’並以3 N H C 1調整至p H 6 -7。 將所得固體與250毫升1PA—起過濾,以得出47.9克 (8 5 . 3 % ) N - ( 4 -碘苄基)-L -纈胺酸。 鏡相異構純度係由對掌性H P L C加以測定,所得e · e ·= 10 0%° 實施例5 :得出N - ( 4 -溴亨基)-N -戊醯基-L -纈胺酸 使由5克(1 7.4 7毫莫耳)N - ( 4 -溴苄基)-L -纈胺酸和 φ 5.9克(70.24毫莫耳)碳酸氫鈉在5〇毫升之無水THF中 所組成之混合物在氮大氣下攪拌一小時。將前述懸浮液冷 卻至〇°C,並在15分鐘內加入4.2毫升(35·41毫莫耳)戊 醯氯。之後使混合物於20-2 5 °C反應3小時,加入50毫升 水,並在低壓將THF蒸餾掉。所得溶液以35% HC1調整到 pH 2,且將殘存的THF完全地蒸餾掉。將所得固體過濾, 以50毫升水清洗,並真空乾燥,以得出5·9克(91.2%) Ν-(4-溴苄基)-Ν-戊醯基-L-纈胺酸。將固體從Et0H/H20爲 ® 2 : 1之混合物再結晶。Μ . p · = 1 2 3 t: 鏡相異構純度係由對掌性HP LC加以測定,所得e.e.〉98%。 IR (KBr,cm」): 2960,1 720,1 5 90,1 480,1 420,1 250· NMR (CDC13),δ (ppm): 0.8-1.1 (m,9H,-CH(CH_3)2 + -CH2CH_3),1.2-1.5 (m,2H,-CibCH3),1.5-1.8 (m,2H, -Cil2CH2CH3),2.4 (m,2H,-CH2CO-),2.7 (m,1H, -C ϋ( C H 3) 2), 3.7 (d, 1H, -CH.-COOH), 4.3-4.8 (dd, 2H5
Ar-CH2〇,7.1 (d,2H,ArH),7·5 (d,2H,ArH). -27- 200539873 實施例6 :得出N-(4-碘苄基卜N-戊醯基-L-纈胺酸
在與實施例5相似的方法中,11.5克(91.8%) N-(4-碘苄基)-N -戊醯基-L-纈胺酸係得自10克(30.01毫莫耳) N_(4-碘苄基)-L-纈胺酸和7.12毫升( 60.03毫莫耳)戊醯 氯。固體係從Et0H/H20爲2:1之混合物再結晶。M.p. = 126-1 27〇C 鏡相異構純度係由對掌性HP LC加以測定,所得e.e.> 99%。 IR (KBr,cm·1): 2960,1 72 5,1 5 9 5,1 48 0, 1 405,1 2 5 5. • NMR (CDC13)? δ (ppm): 0.8-1.1 (m? 9H5 -CH(CH3)2 + -CH2CH3), 1.2-1.5 (m,2H,-CEbCHO,1.5-1.8 (m,2H, -CH2CH2CH3), 2.4 (m, 2H, -CH2CO-), 2.7 (m, 1H, -CH(CH3)2),3.7 (d,1H,-CHL-COOH),4.3-4.8 (dd,2H, Ar-CH2-),6.9 (d,2H,ArH),7.7 (d,2H,ArH)· 實施例7:得出(S)-N-(l-羧基-2·甲基-丙-b基)-N-戊醯基 -N-[2’-(1 Η-四唑-5-基)-聯苯基-4-基甲基]胺(纈沙坦) 《勻相催化》 ® (1)在由1·35毫升乙醇、I3·5毫升I·2-二甲氧基乙烷和4 毫升水所組成之混合物中加入〇. 5 〇克(1 · 3 5毫莫耳) Ν-(4-溴苄基)-Ν-戊醯基-L-纈胺酸、0.308克(1β62毫 莫耳)2-(1Η-四唑-5-基)苯基硼酸、0.156克(〇·135 毫莫耳)肆三苯基膦鈀和0.324克(8·1毫莫耳)Na〇H。 混合物在溫和地通入氮5分鐘沖洗後於回流加熱1 2小 時。將該反應冷卻至20-25 °C,並加入25毫升Ac0Et 和2 5毫升水。倒出的水相以3 7 % H C 1調整至ρ η丨_ 2, -28- 200539873 並以2 5毫升A c Ο E t萃取。將A c Ο E t相蒸發至乾燥並 以矽膠層析純化(沖提液Ac O Et/庚烷/Ac OH爲1 5 : 5 : 〇 . 2 )後,得出0 · 3 5 6克(6 0.5 % )纈沙坦。 NMR 1 H (C D C13), δ (ppm): 0.8-1.1 (m, 9H, -CH(Cil3)2 + -CH2CH3), 1.3-1.5 (m, 2H? -CH^CHs), 1.5-1.8 (m,2H,-CH2CH2CH3),2.6 (t,2H,-CHsCO-), 2.7 (m,1H,- C H ( C H 3) 2), 3.5 (d,1H,-CH-COOH), 4.3-5.0 (dd,2H,Ar-CH2-),7.0-7.7 (m,7H,ArH),
8.0-8.1 (d,1H,ArH 在對四唑環之or位置)· (2)在由3毫升甲醇、0.9毫升水和0.096克(2.4毫莫耳) NaOH所組成之混合物中加入0.250克(0.60毫莫耳) N-(4-碘苄基)-N-戊醯基-L-纈胺酸、0.137克(0.72毫 莫耳)2-(1Η-四唑-5-基)苯基硼酸和 0.03 5克(0.030 毫莫耳)肆三苯基膦鈀。在溫和地通入氮5分鐘沖洗 後,混合物於回流加熱2小時。將該反應冷卻至 20-25 °C,將甲醇真空蒸餾,並加入25毫升AcOEt和 25毫升水。倒出的水相以37% HC1調整至pH 1-2,並 以25毫升AcOEt萃取。將AcOEt相蒸發至乾燥並以 矽膠層析純化(沖提液Ac0Et/庚烷/Ac0H爲1 5 : 5 : 〇 · 2 )後,得出0 · 2 3 0克(8 8 % )纈沙坦。 (3)以氮通氣5分鐘。將之加至由〇·50克(1.35毫莫耳) N-(4 -溴苄基)-N -戊醯基-L-纈胺酸、0.308克(1.62毫 莫耳)2-(1Η -四唑-5-基)苯基硼酸、0.0028克(0.016 毫莫耳)氯化鈀和0.0084克(0.032毫莫耳)三苯基 -29- 200539873 膦於2.06毫升(13.0毫莫耳)溶在30%甲醇之甲氧化 鈉溶液和5毫升甲醇所組成之混合物。其於7 0 °C在氮 大氣下加熱5小時,加入〇 · 〇 5 0克活性碳,並於相同 溫度再攪拌15分鐘。冷卻至20-2 5 °C後將之過濾,將 甲醇蒸發,且以25毫升IN HC1和25毫升AcOEt處 理。Ac OEt相以無水硫酸鈉乾燥,將溶劑蒸餾掉後, 所得粗製產物以矽膠層析純化(沖提液 AcOEt/庚烷 /AcOH 爲 15 : 5 : 0.2 ),以得出 0 · 3 2 7 克(5 5 · 6 % )纈 沙坦。 (4) 以氮通氣5分鐘。將之加至由0.20克(0.48毫莫耳) N-(4-碘苄基)-N-戊醯基-L-纈胺酸、0.115克(0.61毫 莫耳)2-(1Η-四唑-5-基)苯基硼酸、〇.〇17克(0.02 4 毫莫耳)氯化貳(三苯基膦)鈀和0.115克(2.87毫莫耳) NaOH於2·4毫升甲醇和0.7毫升水內所組成之混合 物。將反應在氮大氣下加熱至7 0 °C。在3小時過去後, 便認爲反應已經完成,並將甲醇蒸餾掉。將粗製產物 以25毫升1NHC1和25毫升AcOEt加以處理,AcOEt 相以無水硫酸鈉乾燥,且在將溶劑蒸餾掉之後,將所 得粗製產物藉由砂膠層析純化(沖提液AcOEt/庚院 /AcOH 爲 15: 5: 0.2),以得出 0.178 克(85%)纈沙 坦。 《不勻相催化》 (5) 將由1克(2.70毫莫耳)N-(4-溴苄基)-N-戊醯基-L-纈胺酸、0.513克(2.70毫莫耳)2-(1Η -四卩坐-5-基)苯 -30- 200539873
基硼酸、0.120克在糊中之5% Pd/C( 0.028毫莫耳之 鈀)和0.0084克(0.032毫莫耳)三苯基膦於4.1毫 升(2 1 · 5毫莫耳)溶在3 0%甲醇中之甲氧化鈉溶液和 1 · 〇毫升甲醇中所組成之混合物於7 0 °C加熱1 〇小時。 將該反應冷卻至2 0 - 2 5 °C,將催化劑過濾,並將甲醇真 空蒸餾掉。將所得殘餘物溶解於2 5毫升水,隨後並以 25毫升AcOEt清洗,以3N HC1酸化至pH 3並以20 毫升 AcOE萃取兩次。將 AcOEt之合倂相以無水 Na2S04乾燥,接著將溶劑蒸餾掉。所得粗製產物係藉 由矽膠層析純化(沖提液AcOEt/庚烷/Ac OH爲1 5 : 5 : 0.2 ),以得出0 · 6 8 3克(5 8 % )纈沙坦。 另一種方式,0.745克(71.4% )纈沙坦係從1克(2.4 毫莫耳)N-(4-碘苄基)-N-戊醯基-L-纈胺酸、0.546克 (2.88毫莫耳)2-(1Η-四唑-5-基)苯基硼酸、0.120克 在糊中之5 % Pd/C( 0.028毫莫耳之鈀)和0.0074克 (0.028毫莫耳)三苯基膦於3.7毫升(19.4毫莫耳) 溶在3 0 %甲醇中的甲氧化鈉溶液和1 〇毫升甲醇中得 出。 (6)將由0.1克(0.24毫莫耳)N-(4-碘苄基)-N-戊醯基- L-纈胺酸、0.055克(0.29毫莫耳)2-(1Η -四唑-5-基)苯 基硼酸、0·038克(0.95毫莫耳)NaOH、0.0102克在 糊中之5%Pd/C( 0.0024毫莫耳之鈀)、和〇·002〇克 (0.00 3 5毫莫耳)3,3’,3”-膦二鈉叁(苯磺酸鹽)之三鈉 鹽在1毫升水中所組成之混合物於7 0 °C加熱2小時。 -31- 200539873 將混合物冷卻至2 0 - 2 5 °C後,將催化劑過濾並加入0 . 1 毫升冰醋酸,而於過濾且於45 t在空氣烘箱中乾燥後 得出0.0 8 6克粗製纈沙坦。接著藉由矽膠層析(沖提 液A cOEt/庚烷/ Ac OR爲15 : 5 : 0.2 )純化此粗製產物, 得出〇 · 〇 7 2克(6 8 % )纈沙坦。 《粗製纈沙坦之純化》 將由根據實施例7 ( 2 )所得之20克粗製纈沙坦溶解 於160毫升 AcOEt所組成之溶液以1克中性活性碳於 # 45-5(TC處理1小時。將該混合物過濾,並於20-25 °C慢慢 加入所得甲基環己烷之澄清溶液,直到觀察到沉澱爲止(大 約1 2 0毫升)。該混合物一開始會變稠,之後再慢慢持續 加入另外1 2 0毫升甲基環己烷的時候得出一流體懸浮液。 使該混合物於20-2 5 t持續攪拌3小時,將之過濾並於45 °C 在真空烘箱中乾燥,以得出1 4克纈沙坦,爲白色固體。 鏡相異構純度係由對掌性 HPLC加以測定,所得 e.e.〉 99.5%。 ^【圖式簡單說明】 ίτττ ΗΙι~ J \\\ -32-
Claims (1)
- 200539873 十、申請專利範圍: 1 . 一種用以製備醫藥活性化合物纈沙坦(V a 1 s art an )或其 醫藥可接受鹽之方法,其特徵在於該方法包括下列階 段: a)藉由式(III)之經保護的L_纈胺酸來對式(II)化合物之 Y基進行替代作用,其係於2 5 °C和1 5 0 °C之間的溫度 和在無質子有機溶劑和有機鹼或無機鹼存在的情況 下進行:其中: X意爲鹵素或- 〇S03R基,其中R爲CF3、甲苯磺醯基、 甲磺醯基、或F ; Y意爲任一可被式(ΠΙ)化合物之胺所替代的離去基; 且 I意爲羧酸之保護基; 以得出式(IV)化合物:其中X和Ri具有如上述定義之意義,但在X爲C1 時,R!爲甲基以外的基; b)使式(IV)化合物之R!基進行去保護作用,以得出式(V) 化合物: -33- 200539873C〇〇H :)以戊醯氯對式(V)化合物進行N-醯化作用,其係在無 暂子有機溶劑介質中,且在有機驗或無機存在的情 況下於-20和4〇°C之間的溫度進行’以得出式(VI)化 合物:d)使式(VI)化合物與式(VII)之四Π坐-5-基)苯基硼 酸進行偶合,其係在選自水性或極性有機、或水和可 與水混合之溶劑之混合物的溶劑介質中,且在有機鹼 情 的 在 存 鹼 機 無 或 Φ其可於25和1 5(TC之間的溫度、在鈀催化劑存在的情 況下(若有需要,亦可有配位體存在)與式(VII)化合 物之四唑環形成一鹽,以得出式(I)之纈沙坦: -34- 200539873且最後,如有需要,得出其醫藥可接受鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中在階段a)中’ 代作用係於40和1〇〇 °C之間的溫度下在二甲基甲 (DMF )和有機鹼或無機鹼存在的情況下進行’其 機鹼係選自三烷基胺,且較佳爲DIPEA,無機鹼則 可捕獲在取代作用中被釋出之HY的無機鹼。 3 ·如申請專利範圍第i項之方法,其中在階段b)中, 保護作用係以水解作用的方式在酸性或鹼性介質 行。 4 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中在階段c)中 N-醯化作用係在NaHC〇3存在的情況下於―丨❹它和 之間的溫度在四氫呋喃中進行。 5. —種式(IV)中間體之合成: 該替 醯胺 中有 選自 該去 中進 ,該 1 o°c-35- 200539873 其中X意爲鹵素或- OSOsR基,其中R爲CF3'甲苯磺醯 基、甲磺醯基、或F,且R ι爲羧酸之保護基;但在X爲 C1時,R〗爲甲基以外的基。 一種式(V)中間體之合成:其中X意爲鹵素或_os〇3R基,其中R爲CF3、甲苯擴醯 基、甲磺醯基、或F。 —種式(VI)中間體之合成:其中X意爲鹵素或- OS〇3R基’其中R爲CF3、甲苯;g黃醯 基、甲磺醯基、或F。 8· —種用於製備式(V)合成中間體之方法,其特徵在於它 包括: a)藉由式(VIII)之經三甲基矽烷基(TMS)保護之l-纈 胺酸來對式(Π)化合物之Y基進行替代作用,其係於 2 5 °C和1 5 0 °C之間的溫度和在無質子有機溶劑和有機 鹼或無機鹼存在的情況下進行,其中無機鹼係選自可 捕獲在取代作用中被釋出之HY酸的無機鹼: -36- VIII 200539873+ RiHN 、COOTMS 其中: X意爲鹵素或- 0S03R基,其中R爲CF3、甲苯磺醯基、 甲磺醯基、或F ; Y意爲任一可被化合物VIII之胺所替代的離去基;且 R〗意爲氫或三甲基矽烷基(TMS ); 以得出式(IX)化合物:其中X和^具有如上述定義之意義,接下來: b)使式(IX)化合物之TMS基在水性「後處理」中進行去 保護作用,以得出最終之式(V)化合物:9·如申請專利範圍第8項之方法,其中階段a)和b)係於「單 罐」反應中進行。 1 〇.如申請專利範圍第8或9項之方法,其中該矽烷基化劑 爲1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(1^]\405),該「單罐」 反應包括: -37- 200539873 «. * a) 在極性溶劑中進行L -纈胺酸之p -甲苯磺酸醋的預先 合成; b) 以一當量的1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(11]\408)在 無質子有機溶劑存在的情況下於無水條件來進行L-纈胺酸之P -甲苯磺酸酯的「原位」保護作用; c) 在該無質子有機溶劑中、於25和150°C之間的溫度和 在有機鹼存在的情況下進行式(Π)化合物之γ基的替 代作用; (P d)在水性「後處理」中進行三甲基矽烷基之水解作用。 1 K如申請專利範圍第1 0項之方法,其中在階段a)中,該 極性溶劑爲醇或水。 1 2 ·如申請專利範圍第1 0項之方法,其中在階段〇中,該 替代作用係於40和1 00°C之間的溫度和在三烷基胺類型 之有機鹼存在的情況下進行,其中三烷基胺類型之有機 鹼係選自D IP E A。 1 3 .如申請專利範圍第8或9項之方法,其中當該矽烷基化 U 劑爲貳(三甲基矽烷基)乙醯胺(BSA)時,該「單 罐」反應係包括: a) 以一當量之y,0-貳(三甲基矽烷基)乙醯胺(BSA)在 無質子有機溶劑存在的情況下於無水條件來進行L-纈胺酸之羧酸的「原位」保護作用; b) 於25和150°C之間的溫度和在有機鹼存在的情況下進 行該基與式(II)化合物之替代作用;以及 -38- 200539873 農 、 c )在水性「後處理」中進行三甲基矽烷基之水解作用’ 以得出式(V)化合物。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之方法,其中在該階段a)中, 該有機溶劑爲D M F。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3項之方法,其中在該階段b)中’ 該替代作用係於40和1 00 °C之間的溫度和在三烷基胺類 型之有機鹼存在的情況下發生,其中三烷基胺類型之有 機鹼係選自DIPEA。 厂、16.—種製備式(VI)合成中間體的方法,其特徵爲其包含在 沒有式(V)化合物之羧酸的保護之下以戊醯氯進行N-醯 化作用:其係在無質子有機溶劑和有機鹼或無機鹼存在的倩況 下,於-20°C和40°C之間的溫度進行,以得出式(VI)化合 物:1 7 .如申請專利範圍第1 6項之方法,其中該無質子有機溶 劑爲四氫呋喃(THF ),且該無機鹼爲NaHC03。 -39- 200539873 1 8 .如申請專利範圍第1 6項之方法,其中該醯化作用係於 -1 0 °C和1 〇 °C之間的溫度完成。 1 9. 一種製備式I之纈沙坦的方法,其特徵爲其包含將式VI 中間體與式VII化合物偶合:其係在選自水性或極性有機溶劑之溶劑、或在水和可與 水混合之溶劑之混合物中、在可與四唑環形成鹽之有機 鹼或無機鹼存在的情況下、且在催化量之鈀化合物存在 的情況下,於2 5 °C和1 5 (TC之間的溫度進行。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項之方法,其中該反應於5 (TC和 l〇〇°C之間的溫度進行。 2 1 .如申請專利範圍第1 9項之方法,其中若該鈀化合物可 溶於反應介質,則該偶合在均勻相中進行;或若該鈀化 合物不溶於反應介質,則在不均勻相中進行。 2 2 ·如申請專利範圍第2 1項之方法,其中若該鈀化合物可 溶於反應介質,則其係選自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)4、 Pd(AcO)2 〇 -40 - 2005T39873 2 3 ·如申請專利範圍第2 1項之方法,其中若該鈀化合物不 溶於反應介質,則係使用Pd/C,且偶合反應係於在催化 量之配位體存在的情況下進行偶合。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之方法,其中該配位體爲膦類 型,較佳爲三苯基膦、或可溶於水之膦。 2 5 ·如申請專利範圍第2 4項之方法,其中該可溶於水之膦 爲3,3’,3’’-膦二鈉叁(苯磺酸鹽)之三鈉鹽。 -41- 200539873 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 〇 /INN 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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