TW200533657A - Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments - Google Patents

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200533657 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代的毗唑咐化合物、其製備方法、 包含這些化合物的醫藥品以及苴用 ^ t / 汉，、用於製備治療人類與動物 之醫藥品的用途。 【先前技術】 大麻驗（Μ1111 — 8)是得自普遍以大餘⑽nJUana) 見知的蓴科植物大麻（eannabls作物之化合物。天然 | 大麻鹼之最具活性的化合物是 ， 奶疋四虱大麻醇（THC)，尤1是 △ 9-THC。 z、 >天然大麻驗及其合成類似物會經由與特定的g_偶合之 受體（就是所謂的大麻鹼受體）結合來促進其生理作用。 目月】e有兩種與天然和合成之大麻驗兩者均能結合之 截然不同的受體型式被鑑認和選殖。這些受體係以CBl和cb2 稱之’涉及許多人類和重力％雕出 布動物脰内的生理或病理生理學過程， 例如與中央樞經系統、务 ^ 免焱糸統、心血管系統、内分泌系統、 呼吸系統、腸胃道或鱼生豬你 ， 殖作用，例如說明於Hollister，《華 學評論》，第38期，1986年 ’、 弟 1 20 頁，Reny 和 Singha， 《進展中的藥物研究》，笛 hh }弟 36 期，第 71-114 頁，1991 年； Consroe 和 Sandyk，方 ,在〈大麻煙/大麻鹼〉一文，《神奴峰 物學與神經生理學》，第 、工 乐 頁，由 Murphy L·和 Barthe A 編著，CRC岀版公司出版，1992年。 因此’對這些大麻驗受古 又月且，、有间結合親和力且適用於 調節這些受體的化合物 、 子衣預防和/或治療與大麻鹼受體相 200533657 闕的病症有用。 匕/、 CBi X體涉及許多不同的與食物攝入 症，如食欲過成$ H 相關的病 心過盛或肥胖，包括與第二型糖尿病（非胰 賴型的糖屁疝、古㈣ （开姨馬素依 各人 /有闕的肥胖，且因而適用於調節這歧受體& 化合物可用於預防# μ、 1 k 一又體的 、預防和/或治療這些病症。 【發明内容】 $ 本^明的一項目標是要提供用做為醫筚品中< 活性物質的新穎仆入仏 勹西耒口口中之 體，尤^+化合物，^醫藥品適用於調節大麻驗受 尤其疋大麻鹼UCB】）受體。 咐化合物、提供具有如下通式1之經取代的卩tt唾 物。 /、"異構物、及㈣等的鹽與料的溶劑合 力;# X見這些化合物對於大麻鹼受體I ί 力，尤其是對CBl受體，並你固炎双又版具有冋度親和 逆向激動劑或、、番"、’用為凋即劑，例如：擷抗劑、 系統、内分^"内與中拖神經系統、免疫系統、心血管 1刀/必糸統、啐叨备处 的疾病，尤t Β Μ、、、 腸胃道或與生殖作用相關 匕其疋人類，包括嬰兒、 【實施方式】 兒里和成人。 因ith ，在__ 咐化合物， 本發明係關3於通式！之經取代的卩比唾 R3

〇 6 200533657 w 其中， ^代表—個視需要至少經過單一取代的笨基， 代表—個視需要至少經過單一取代的苯基， ' R3代表-個飽和的或未飽和的、視需要至少經過單一 取：的二需要至少有一個雜原子做為環内成員的環脂肪 〆、可與一個視需要至少經過單一取代的單環或多 ::二：：縮合，或者R3代表一個視需要至少經過 代的方基或雜芳基，其可盥一 取代的單環或多m“ …乂一個經過單- 分子部分， 、“系、，先縮合，或者R3代表-NW- R和R5’二者相同或相異，代表氣原子，一 的或分支的、飽和的或不飽和的、視刀 代的脂肪族基’-個飽和的或未飽和 心取 單一取代的、相兩π 視而要至少經過 r 、 而要至少有一個雜原子作為其環内成g之 …族基，《可與一個視 ，、：：成貝之 或多環的環狀系統縮合，或者—個取代的單環 的芳基或雜芳基，並可β _ 、 而要至少經過單取代 單产i?夕 八σ /、一個視需要至少經過單一取杆μ 早壌或夕環的環狀系統縮合和 取代的 伸烧基產生鍵結，—個_s :广由—個直鏈的或分支的 分子部分， 1刀子部分，或一個-NR7R、 視需的支，、經取代或未經取代的、 的、視需要至少“曰肪族基，-個飽合的或未飽和 子為其環内成員二：一取代的、視需要至少有-個雜辱 之％脂肪族基’其可與-個單環或多環： 200533657 環狀系統縮合，或是一個視需要至少經過單一取代的芳基 或雜芳基，其可與—個視需要經過單一取代的單環或多^ 的環狀系統縮合和/或經由一個直鏈的或分支的伸烷基產： 鍵結， R7和R8 ’二者相同或相異，代表氫原子，—個未分支 的或刀支的、飽和的或不飽和的、視需要至少經過單一取 代的脂肪族基，—個飽和的或未餘和的、視需要至少經過 单一取代的、視需要至少有一個雜原子作為其環内成員之 環脂肪族基，其可盥一個口 、 環的環狀系統縮合，、或環或多 、 或者個視品要至少經過單取代的芳 基或雜芳基，其可與—個視需要經過單-取代的單環或多 環的環狀系統縮合和/或經 一 產生鍵結， 、 们直鏈的或刀支的伸烷基與 〆化口物視而要是其立體異構物之-的形式，較佳是 =異構物或是非鏡像異構物，消旋異構物或者是其至少 是非铲德W Μ σ物的形式’較佳是鏡像異構物和/或 任何的混合比率，或其對等的氧化 〜、對等的鹽類，或其對等的溶劑合物。 所=較佳者為以下的附帶條件(未主張者)應用於以上 所給的式I之毗唑啉化合物： R4和R5二者並不同時代表氫原子，並且 如果殘基R4和R5 5 ^1' έ- ^ >- 代表虱原子或烷基，其視需要 基:氧基、如 者不代表毗啶基，其視需要在 200533657 第5位置被單一取代，p比啶_ 5 •基，其視需要在帛2位置被 單一取代，嘧啶-5-基，其視需要在第2位置被單一取代， 嗒啡-3-基，其視需要在第6位置被單一取代，吡畊基， 其視需要在第2位置被單—取代，噻吩·2_基，其視需要在 第5位置被單一取代，瞳吩·2_基，其視需要至少在第^立 置被單-取代，基，其視f要在環上第4位置被單一取 代，苯乙基，其視需要在環上第4位置被單一取代，視需 要單-、二·或三-取代的苯基’經過二_取代的苯基，其中兩 籲個取代基-起形成_〇CH2〇_、_〇CH2CH2〇或_ cH2CH2〇_ 鍵，其視需要經-個或多於一個幽原子或一個或兩個甲基 取代，-NH-苯基分子部分，其中該苯基可以在第4位置上 被單一取代，並且 ，則殘基R4和R5 位置上經過取代， 如果殘基R4和R5之一者代表炔基 之另一者不代表苯基’其視需要在第4 並且 如果殘基R4和R5之一去处+ #

代表IL原子或一個直鏈或分 支的、飽和或不飽和、未經取七 取代或經取代的脂肪族基，則 殘基R4和R5之另一者不代#去 _ _ _ 八表未經取代或經取代的噻唑基 或未經取代或經取代的[1，3，* ]瞻二唾臭 根據本發明的一個單環哎客 衣4夕％的環狀系統意指單環或 多環fe的環狀系統，其可為飽、从 、 w w、不飽和的或芳族的c 若環狀系統是多環的，其相里 — -、衣的母一者可以顯示不同程 度的飽和，亦即其可為飽和的、 不飽和的或芳族的。視需 要單環或多環系統的每一者可6 匕δ —個或多於一個，例如 200533657 w 挪原子做為環内成貝，其可相同式 較佳可以選自ώ /者相異並且 由Ν、0、s和ρ所組成的群組， 由 N、〇、^c 灵4土疋選自 S所組成的群組。較佳是多環的 含兩個縮合在_叔的p ^ _ 衣狀系統包 或6·員環。（的每。…或夕壞系統的環較佳是5_ 根據本發明「經縮合的」一詞意指 另 ^或^狀系統連接，而其中「經環化的式「/、 成的」也被熟習本技藝者用於指明此種連接。 、二此

若殘基之—者或多於一者代表或包含一個飽和 或^飽和的、#需要有至少—㈣原子做為環成員之環墙 肪族基’其經由一個或多於一個，例> U3,或4個取： 基取代，除非另有定義，否則每一取代基可以獨立選自由 以下者所組成的群組，羥基、氟、氯、溴、分支的或未分 支的心_6_烷氧基、分支的或未分支的Ci 0_烷基、分支的或 未分支的CN4_過氟烷氧基、分支的或未分支的C!厂過氟烷 基、酮基、胺基、羧基、醯胺基、氰基、硝基、_S〇2Niv、 -CO- Cy烷基、-SO- Cy烷基、_s〇2- C〗_4-烷基、-NH-SCV C〗_44完基，其中C!·4-烷基在每一情形中可以是分支或未分 支的以及苯基’更佳是运自由以下者所組成群組，經基、 F、Cl、Br、甲基、乙基曱氧基、乙氧基、酮基、CF3和笨 基。 右殘基R -R之一者或多於一者代表或包含環脂肪族 基，其含有一個或多於一個雜原子為其環内成員，除非另 有定義，否則這些雜原子的每一者較佳是選自由N、〇和 10 200533657 s所組成的群組。較佳是環脂肪族基團包含丨，2或3個獨 立選自由Ν、Ο和S所組成群組的雜原子做為環内成員。 適當之飽和的或不飽和的、視需要至少有一個雜原子 做，環内成員、視需要至少一個經取代的環脂肪族基者較 佳是選自由以下者所組成的群組，環丙基 基:環己基、環庚基、環辛基、環戊烤基、=二 庚烯基、環辛烯基、吡咯啶基、呢啶基、哌畊基、同位-顿 明1基和嗎咐基。 I I殘基之—者或多於—者包含_個單環或多環 系統：其經一個或多於-個例如1，2,3,4,或5個取代基取 代’除非另有定義，否則每一取代基可獨立選自由以下者 所組成的群組，羥基、氟、氯、漠、分支的或未分支的c"_ 烷氧基、分支的或未分支的CiY烷基、分支的或未分支的 過氟烷氧基、分支的或未分支的過氟烷基、酮基、 胺基、羧基、醯胺基、氰基、硝基、-S〇2NH2_、4… 、土 S〇 C】-4·^兀基、-S02- Cy烧基、-NH_s〇2. 烧 基，其中烷基在每一情形中可以是分支或未分支的、 、、 本基 \仏疋遥自由以下者所組成的群組，經基、f、 τ〜 宁基、乙基、〒氧基、乙氧基、基、CF^和苯 基。 次签XV -XV之一者或多於一者代表或包含一個芳 、匕括苯基，其經一個或多於一個例如1，25354或5個取 2基取代，除非另有定義，否則每一取代基可獨立選自由 、者所組成的群組，鹵素原子（例如F、Cl、Br、I)、直 11 200533657 鏈的或分支的c】_0-烧基、直鏈的或分支的c】_6烷氧基、甲 醯基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、-co_c】w烷基、氰 基、硝基、羧基、-CO-O-C^-烷氧基、-C〇-NrArB-分子部 分、-CO-NH-NRCRk分子部分、_SH、_s_Ci 6-烷基、·so-qL 烷基、-S02-c】_6-烷基、-cv6-伸烷基烷基、伸 烷基-SO-C】_6-烷基、-Cl_6-伸烷基-S(Vci 6•烷基、氺札_分 子部为、NHR -分子部分或NR’R’’-分子部分，其中r，和r，， 獨立代表一個直鏈的或分支的Cl_6_烷基，一個經—個或多 於一個羥基取代的烷基和一個·Cif伸烷基_nrErf 基， 其中，以和RB二者完全相同或相異，代表氫或C16-烷基，或RA和RB 一起與一個橋接的氮原子形成_個飽： 的、單環或二環的、三員到十員的雜環系統，其可被一個 或多於一個完全相同或相異的C16烷基 "土夕早一的取 代’以及/或者可以再包含一個選自由氮、氧和硫所組成之 群組的雜原子作為其環内成員， Μ和RD二者完全相同或相異，代表氫原子或hr烷 基、-C0-0-CV6-烷基、C3.8-環烷基、c] 6_伸烷基_C3^環= 基、C】-6-伸烧基-O-Cw-環烧基、或經一個或多於」二:二 取代的C,_6烷基，或Rc和RD _起與一個橋接的氮原子形 成飽和的、單環或二環的、三員到十員的雜環系統，其^ 被一個或多於一個獨立選自由以下者所組成的群組的^美 進行至少單-的取代’ Cl.6烧基nCi6^基 C 】_6-烧基、-C0-NH-C ! ：)：完基、-CS-NH-C ^ ^ 1 基、_基、 12 200533657 經一個或多於一個羥基取代的 基、C].6-伸烷基 C"-烧基和.⑶_而2基和/或包含至少再包含—個選自由 氮、氧和硫所組成之群組的雜原子作為其環内成員，而 其中，RE和RF二者完全如 、 王相冋或相異，代表氫或C卜6- 烧基，或RE和RF 一起| 一 nn t/、個橋接的氮原子形成飽和的、 單環或二環的、三員到十員的放 M j卞貝的雜裱系統，其可被一個或多 於一個完全相同或相異的C】r烷其、隹3 , ϋσ 1 4 /兀基進仃至少單一的取代， 以及/或者可以至少再包含一個 、， U &自由虱、氧和硫所組成之 群組的雜原子作為其環内成員。 —較佳的芳基，可視需要至少經單一取代者，為苯基和 奈基。 若歹成基R3-R8之一者或多於一 夕行、者代表或包含一個雜芳 基，其經—㈣多於—個例如U，3，U 5個取代基取代， 除非另有定義，否則每一取代基可獨立選自由以下者所級 成群組，鹵素原子（例如F、Γ U j如t U、Br、υ、直鏈的或分支的 c,_6-烷基、直鏈的或分支的Ci_6烷氧基、甲醯基、羥基、 三氣甲基、三a甲氧基、⑶氧基、氰基、叛基、、 co-0-c^-烷基、_C0_NRARB 分子部分、_c〇 NH NRn 分子部分、-S-Cl.6-烧基、-S0_c】_6·烧基、_s〇2_c"_院基、 -C】.6-伸烷基-s_c] 6_烷基、_Ci 6_伸烷基_s〇_CM烷基、π, 6丨T >兀签O U 2 L丨_ 6 - >兀基 '經一個或多於一個經基取代的c】 6_烧基和一個-Cw伸烷基-NRERF基團 其中，RA和RB二者完全相同或相異，代表氫或 1 - 6 烷基，或RA和RB 一起與一個橋接的氮原子形成飽和的、 13 200533657 單環或二環的、三員到十員的雜環系統，其可被一個或多 於一個完全相同或相異的c】.6-炫基進行至少單一的取代， 以及/或者至少可以再包含一個選自由氮、氧和硫所組成之 群組的雜原子作為其環内成員，

Rc和二者完全相同或相異，代表氫原子或烷 基c〇-〇-c】.6j完基、c3s_環垸基、c】γ伸炫基_Cw環烷 基、c"·伸燒基{基或經_個或多於—個輕基取代 々C〗-6坑基’或Rc和Rd 一起與_個橋接的氮原子形成飽 和的、單環或二環的、二g糾氺^ α 、 ^ 一貝到十貝的雜環系統，其至少可 被一個或多於一個獨立選自由 k㈢田1丨-6 基、-CO-C】6-烷基、_ c〇-〇-C"_烧基、·⑶鲁Q烧基、_cs_NH_c"_烧基、 1同基、經一個或多於一個經基取代的^完基、^-伸烧 土 〇-c"j元基和_C0_Nh2基所組成的群組之取代基取代， 和/或包含至少再包含一個選自 卜 λα 、自由鼠、氧和硫所組成之群組 勺雜原子作為其環内成員，並且 其中，RE和rF二者 ,pE, p W㈣或相異’代表氫或Cl_6_ 砭基，或RE和rf 一起盥一 σ 〃橋接的氮原子形成餘和的、 早％或一 ％的、二員到+ g w … ——貝到十貝的雜環系統，其可被-個或容 方；一個完全相问或相異的 < 1 ·6反丞運仃主少早一的取代， 和/或可至少再包含一個選自 ^ 雜広7…β „ 由虱、乳和硫所組成之群組的 _你丁，丨下付其％内成員， 出現在雜芳基基中之環 。 、成貝的雜原子除非另有定 義，否則可獨立選自由氮、巧4 — 力有疋 芳美其勺人總六、 虱和^所組成的群組。較佳雜 方基基包含獨立選自由。 ? 所組成群組之做為環内成 14 200533657 y 員的1個、2個或3個雜原子。 適當的雜芳基，其可視需要為至少單一取代，較佳是 選自由以下者所組成的群組，噻吩基、呋喃基、毗咯基、 毗啶基、咪唑基、嘧啶基、嗒明:基、吲哚基、噻啉基、異 喹啉基、苯并[I，2,5]-噻二唑基、苯并[b]硫代苯基、苯并[b] 呋喃基、咪唑[2，l-b]噻唑基、三唑基、和吡唑基所組成的 群組，更佳是選自由以下者所組成的群組，噻吩基、苯并 [I，2,5]-噻一峻基、苯并[b]硫代苯基、味哇[2，u]噻嗤基、 ，三°坐基和卩比ϋ坐基。 若殘基R -R8之一者或多於一者代表或包含直鏈或分 支的、飽和或不飽和的脂肪族基，如經由一個或多於一個 例如1，2,3,4或5個取代基取代的烷基，除非另有定義，否 則每一取代基可獨立選自由以下者所組成的群組，羥基、 獻i、鼠、〉臭、为支的或未分支的C〗—4 -烧氧基、分支的或未 分支的c^4·過氟烧氧基、分支的或未分支的c14_過氟燒 基、胺基、羧基、醯胺基、氰基、硝基、-S02NH2-、-CO- Cj 4-鲁烧基、-SO- Cu-烧基、-S02- Cy烧基、-NH-S02_ Cw-垸 基’其中（^_4 -炫基在每一情形中可以是分支或未分支的， 以及笨基，更佳是選自由以下者所組成的群組，經基、F、 Cl、Br、曱氧基、乙氧基、酉同基、CF3和苯基。 牛父Ί 土之直鍵或·刀支的、餘和的或不餘和的腊妨族基， 其可經由一個或多於一個取代基取代，較佳是選自由甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、 15 200533657 正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基和丁 快基所組成的群組。 若&基R R之任一者代表或包含直鏈或分支的伸烷 基，則該伸烷基較佳是選自由-亞甲基-(CH2)-、伸乙基-(ch2-ch2)_、正_丙二基或異丙二基- (C(CH3)2)-所組成的群組。 其 中 車乂 k疋以上所不之通式丨之經取代的毗唑化合物 R2代表—個視需要至少經過單-取代的苯基， R3代表—個視f要至少經過單-取代的苯基， 、 代表I和的或未飽和的、視需要有至少經過單一取 Γ复視需要至少有-個雜原子做為環内成員的環脂肪族 基，其可與一個視需要 環狀系統縮合m3代^;早一取代的單環或多環之 基戍雜芳A # 代表視需要至少經過單一取代的芳 巷A雄方基，其可與視 或多環之環狀夺統缩人 一個經過單一取代的單環 …=相=代表-NR4R5-分子部分， 分支的或分支的，飽和的戍目：代表風原子；一個未 -取代的她线…個=和的視需要至少經過單 經過單一取代 〕攻禾铯和的，視需要至少 … 的，視需要至少有-個雜原子作為且… …腊訪族基，其可與視 、乍為其、内成 環的環狀系統縮合；或者一個視：：：；取代的單環或多 基或雜芳基，其可與視需要經過：：經過單取代的芳 環狀系統縮合和/或經由代的早環或多環的 由直鏈的或分支的伸烧基與產生鍵 16 200533657 結，·一/固⑽2-1^分子部分，或一個分子部分， 一 R代表_直鏈的或分支的、經取代或未經取代的、 視需要至少單一取代的匕 、 彳知肪無基，一個飽合的或未飽和 的、視需要至少經過單一 & 、早取代的、視需要至少有一個雜原 子為其％内成員之淨H匕 •、以Μ基’其可與單環或多環的環狀 糸、，先、、伯合者，或是一個, 見而要至父經過單一取代的芳基或 布隹方基，其可與視雲至 口口 々_ & 而要i過早一取代的單環或多環的環狀 m合和/或經由直鏈的或分支的伸烧基產生鍵結， 八R #σ R 一者完全相同或相異，代表氫原子一個未 2的或分支的，飽和的或不飽和的，視需要至少經過單 取代的月曰肪私丞，_個飽和的或未飽和的，視需要至少 經過單一取代的，視 . 視而要至少有一個雜原子作為其環内成 貝之環脂肪族基，其可盥才 乂 一視而要I過早一取代的單環或多 壞的環狀系統縮合；式去_ 、 次者一個視品要至少經過單取代的芳

基或雜芳基，其可與視黨I 而要I過早一取代的單環或多環的 衣狀糸統縮合和/或妙由古 , 、、、工由直鏈的或为支的伸烷基與產生鐽 結， & 該化合物視需要以其立體異構物 像異構物或是非锖轳s…" 奴彳-疋鏡 再卿忒疋#鲵像共稱物，一種消旋異構物之一的形 式或者疋呈現其至少兩種立體異構物的混合物的形式， 較佳是鏡像異構物和Z或是非鏡像異構勒，以任何的混：比 二或其對等# N·氧化物、或其對等的鹽類、或其對等 〆谷背彳合物， 、 尤其較佳者為以下的附帶條件（未被提出申請專利者） 17 200533657

V 適用： R和R _者亚不同時代表氫原子，並且如杲殘基R4 和R之A S —個氫原？或一個直鍵或分支的、飽和的或 未良和的取代的或未經取代的脂肪族基，則殘基R4和R5 之另I不代表經取代或未經取代的姐咬基、㉟代或未經 取代的山疋基取代或未經取代的嗒明2基、取代或未經取 代：毗啡基、取代或未經取代的噻吩基、取代或未經取代 的下基、取代或未經取代的苯乙基、取代或未經取代的苯 基其广百合（連接）到至少一個視需要經取代的環或環系統、 NH苯基刀子邛分，其中該苯基至少是經過單一取代的、 未經取代或經取〇夕_丨，# 、、 噻吐基、或未基經取代或經取代的 Π，3,4]噻二唑基。

^以上所示之通式1的經取代之毗唑咐基化合物亦 為較仫者’其中Ri代表苯基，其視需要經由一個或多於一 個獨立選自由以下者所組成的群組的取代基所取代，直鏈 的或分支的4屬、直鏈的或分支的姻基、齒素 原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、N02、-(〇〇){，、SH、 SR、S〇R’、S〇2R’、簡2、NHR，、NR，R”、-(〇〇)_ΝΗ、 IWNHR’和-(C>0)-NR，R，，，其中 R，和 R”對每一取代 f : °獨立代表直鏈的或分支的Cl-6烷基，較佳是R1代表 需要被一或多個選自由曱基、乙基、F、CD 3所、、且成的群組所取代，更佳是R1代表苯基，发、击一 =原子在第4的位置上取代，和R2_RS具有以上二的 思我’視需要以其立體異構物之一的形式存在，較佳是鏡 18 200533657 像異構物或是非鏡像異構物，消旋異 :=異構物的混合物的形式，較佳是鏡像異= ^㈣像異構物，以任何的混合㈣，或其料的 化物、或其對等的鹽類、或其對等的溶劑合物。 立由亦2佳的是以上所料式1之經取代㈣轉化合物， ，、中R代表苯基，視需要經由一個或多於一個獨立選自由 以下者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或分支的 Cl-6_统基、直鍵的或分支的Cy烧氧基、齒素原子、ch2F、

ChF2、CF3、cn、oh、n〇2、_(c=〇)_r，、shsr，、s〇r，、 S〇2R，、Nh2、NHR，、nr，r，，、_(c=〇)_nh2、_(c=〇)nhr， 和带0)-NR，R’，，其巾R，和R，，對每一取代基而言獨立代 表直鏈的或分支的C"烧基’較佳S R2代表苯S，其視需 要被一個或多於一個選自由甲基、乙基、F、Br、C1和 所組成的群組的取代基所取代，更佳是R2代表苯基，其被 兩個氯原子在第2和4的位置上雙取代，且…和RS_RS具 有以上所給的意義，視需要以其立體異構物之一的形式存 在’較佳是鏡像異構物或是非鏡像異構物，消旋異構物或 者是呈現其至少兩種立體異構物的混合物的形式，較佳是 鏡像異構物和/或是非鏡像異構物，以任何的混合比率，或 其對等的N·氧化物、或其對等的鹽類、或其對等的溶劑合 物。 同時較佳的是如以上所示通式！的經取代之毗唑咐化 合物，其中R3代表飽和的或未飽和的、視需要至少經單一 取代的、視需要至少有一雜原子為其含有Gw環脂肪族基 19 200533657 ffi之^内成貝I’其可與視需要與至少經單—取代的單環 或夕％ %狀系統縮合；或者R3代表視需要至少經單一取代 的5或6貞$基或雜芳基，其可與視需要與至少經單一取 ^的早環或多環環狀系統縮合；或者r3代表一個ms· 刀子。P刀，較佳R3代表—飽和的，視需要至少單取代的， :需要有—或多氮原子為其環内成員的含t C3.8環脂肪族 二團’其可與視需要至少經單取代的單或多環環系統縮 口卜或R3代表视4R5•分子部分，更佳是R3代表附略唆基、 呢夂基或呢畊基，而這些基團之每一者可被—個或多於一 個c,.6-烧基取代；或是R3代表一個_NR4R5-分子部分，且 矛R以及r -R具有以上所給的意義，視需要以並立體 異構物之-的形式存在，較佳是鏡像異構物或是非鏡像昱 :物’消旋異構物或者是呈現其至少兩種立體異構物的混 合物的形式’較佳是鏡像異構物和/或是非鏡像異構物，以 任何的混合比率，或直斜笪 千乂/、對寺的N-虱化物、或其對等的_ 或其對等的溶劑合物。 n 還有，以上所示通式1之經取代的tt唾啉化合物為較 佳’其中R4* R5完全相同或相異’代表氫原子，分支的 或未分支的、飽和的或未飽和的、視需要至少經單 的C ^脂肪族基，飽和的或未飽和的、視需要經至少„二 取代的、視需要至少有一雜原子為其環内 v早 “基’ 要至少經單—取代的單環或 系統縮合，或者視需要至少經單一取代的5或6員二衣。、 雜芳基，其可與視需要與至少經單一 =:基或 平衣或多環環 20 200533657 狀系統縮合和/或藉由亞甲美 產生鍵結、一個· 2 j伸乙基（、ch2-ch2-) ——RS·^ 和R5這些殘基之另一者代 :=氧原子而R4 少經過單—取件Μ 、目+ 未飽和的、視需要至 環脂肪族基之環内成員 ，原子為其含有c3-8- 經單-取物=其環脂肪族基可與视需要至少 早取代的早％或多 單一取代的5或6 _芸A々 次視而要至少經 單-取代的m ” 基’其可與視需要至少經 邱v 展或多％環狀系統縮合；一個-so R6八早 部分，或一個-N R7 r8八^ a w W2-R _分子 或相異，夂自代/ 子部分，或者…5完全相同 合目代表一個c A ^ ]·6烷基，更佳的R4和R5斤此# 基之-代表氯原子和這些殘基另一者代 單取代的吡咯啶其—有代表視而要至少經 個視需要"視吊要至少經單取代的哌啶基、— 代的三唾基、-s〇2_R6_分子：八二視：要至少經單取 R4和R5 Λ 土 2 Κ刀子口Ρ刀、或-NR7R8-分子部分，或 牙反兩者相同或不同，代表甲A、r其 x ^ 丙基、正丁基、第表甲基乙基、正丙基、異

具有以上所的4 三丁基、…3和R6-RS 在，較佳太思義’視需要以其立體異構物之-的形式存 :’兄像異構物或是非鏡像異構物，消旋異構物或 里W:至少兩種立體異構物的混合物的形式，較佳是 其對等的七二/从是非鏡像異構物，以任何的混合比率，或 物。、、氧化物、或其對等的鹽類、或其對等的溶劑合 亦佳者為v 一 勺乂上所示通式I的化合物之經取代的毗唑咐 21 200533657 化合物，其中R6代矣古μ ^ 、 、直鏈的或分支的、飽和的或未飽和的、 視需要至少經單一取补沾 的 的、視需要經至少單一 、 飞未飽和 甘人古Γ „ 取代的、視需要至少有一雜原子為 其έ有C3_s環脂肪族基。 …、 , ^ . 土之衣内成貝者，其可與視需要與單 %或多％ %狀系統縮人· /、早 ,,g蝻口 ，或者視需要至少經單一取代的5 或6貝方基或雜芳美， 1 ^ 統縮合和/或藉由亞甲rT：T u 夕衣％狀糸 兑1f基（-CH2-)或伸乙基 鍵結；較佳Μ代表 產生

霞 ^ ,, . Κ6烷基，一個飽和的視需要經至少 早一取代的環脂肪族基，並 至乂 合；戋是苯其^ 、了〜早％或多壞的環狀系統縮 其立體異構物之—的形式存、以士:斤不的意義，視需要以 鏡像異構物，消旋異構::者是:像異構物或是非 物的此合物的形式，較佳 偁 物，以任何的、、曰人"威、構物和/或是非鏡像異構 的鹽類、或其對等的溶劑:物…，化物、或其對等 為較佳，Α中：的：：以上所不之通式1的毗唑咐化合物 個未分支的1::的完全相同或相異，代表… 過單U 或不餘和的，視需要至少婉 過早一取代的C1_6脂肪族基；—個 需要至少經過單一 “σ的或未飽和的，視 、平 π八的5視需要π ,丨、士 y 其環内成員之Γ r m匕 文土 乂力一丨固雜原子作為 、 c3-cs ί衣月旨肪族基，並 取代的單環。戈多产……纟可與視需要經過單一 卞衣4夕％的j展狀糸統縮合. 經過單取代的5-或6-員芳基或雜芳Α或者一個視f要至少 飞竑方基，其可與視需要經過 22 200533657 ψ 早一取代的單環或多環的環㈣統 叫)或伸乙基叫叫)產生鍵結；心 原子或c,_6烷基，並且R1 代表—個氫 要以其立體異構物之一的形式存在 == 是非鏡像異構物，消旋異構物或者是呈現構物或 異广的混合物形式’較佳是鏡像異構物和、/心Γ體 構物，以任何的混合比率，或其對等的二非:像異

寺的鹽類、或其對等的溶劑合物。 或其對 斗寸別較佳者為以下所示之通式〗的化合物·· R3

其中， ， R代表苯環，其經鹵素原？ 4個位置上單一取代， 么疋軋原子，在其第 R2代表苯環，其經兩個鹵 ^ ®素原子，較佳是氯原子，在 其弟2和弟4個位置上做雙取代， R3代表毗咯啶基、哌啶基防 啦基、或.NW分子部分，㈣基、同位㈣基、嗎 R:代表氫原子或直鏈的或分支的c“_烧基，

R代表直鏈的或分支的C ^ A nLI 基，毗咯啶基、呢啶基、 呢明1基、同位-派啡基、嗎咐基 咻暴二唑基，其中每一雜環可 23 200533657 經-個或多個完全相同的或相異@ 烷基或一個 r6-分子部分取代，並且 r R代表苯基，其視需要經一個或多於一個C 代，而该烧基可是完全相同或相異的， 、土取 視需要以其立體異構物之一的形式存在，較佳 異構物# s 疋鏡像 /疋非鏡像異構物，消旋異構物或者 :::體異構物的混合物的形式，較佳是鏡像異構= 疋非鏡像異構物，以任何人 ^ . 17的心合比率，或其對等的N-氧化 或其對等的鹽類、或其對等的溶劑合物。 邮尤其最佳者為選自由以下者所組成的群組之經取代的 口比σ坐啉化合物： Ν Μ疋基-5-(4-氯-苯基）小（2,4_二氯苯基χ5_二氫_ 坐i曱醯胺， ,5’'氯_苯基)小(2,4_二氯苯基>4,5_二氫]札毗唑 幾酸-U，2,4]-三唑-4-基-醯胺， ,氯-笨基）小（2,4·二氯笨比口坐_3· 羧酸曱基-呢畊_1-基）_醯胺， 5 (4氯-苯基）小（254-二氯笨基>4,5-二氮·1Η^坐 羧酸二乙醯胺， ^ [5-(4'氯_苯基）小(2,4•二氯笨基）_4,5_二氫·⑶普坐· 嘁啶基曱酮， 1[5-(4-氯_苯基)小(2,4_二氯笨基)_4,5_二氫_ih-吡唑_ 3-碳基]-4-曱基苯基磺醯胺， 視需要呈對等的N_氧化物形式，或對等的鹽，或是對 24 200533657 ψ m 等的溶劑合物。 在本發明的另一方面也提供具以上所示通式I之經取 代的毗唑咐化合物之製備方法，根據該方法至少一種通式 II的笨曱醛化合物 。丫㈠ R1 (II)

其中R1具有以上所示之意義者，與通式（III)的丙酮酸 酯化合物反應， 、CHc (III)， 其中G代表一個OR基團，其所具R為分支的或未分 _ 支的C^_6烷基，較佳是乙基，或G代表一個CrK基團，其 所具K為一個陽離子，較佳是單價的陽離子，更佳是鹼金 屬陽離子，甚至更佳是鈉的陽離子，以產生通式（IV)的化 合物

R (IV) 200533657 其中R1具有以上所給的意義，其視需要被分離出來和 /或是需要經過純化，並且其與通式（V)之視需要經取代的 苯肼反應 nh2

HN (V) 或其對等的鹽，其中R2具有以上所給的意義，在惰性 氣體下產生通式（VI)的化合物

HO

(VI) 其中R #口 R2具有以上所示的意纟，其視需要被分離

出來和/或視需要予以純化，並且視需要惰性氣體下轉成通 式（VII)的化合物中， a

(VII) 其中取代基和R2具有以上所示的意義，並且A代 表脫離基，經由與活化劑反應，該化合物是視需要被分離 出來和/或視需要經過純化，並且至少一種通式（νί)的化合 26 200533657 物與通式r3h的化合物反應，其令R3代表一個-nrh> 子部分，其中R5具有以上所示的意義，從而產生一 種具有通式I之經取代的毗唑啉化合物，其中R3代表一個 分子部分， 和/或至少一種通式（νπ)的化合物與通式r3H的化合物 反應，其中Rj具有以上所示的意義，從而產生以上所示具 有通式I之化合物.，視需要予以分離和/或是需要予以純化。 | 本發明的方法亦說明在以下所示的流程圖J之中： 流程圖I ··

N——R R3與-NR4R5相異 27 200533657 通式π的苯曱酸化合物與通式ΠΙ的丙酮酸酯化合物 之反應車乂 j土疋在至少一種驗的存在下進行，更佳是在驗金 屬的氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀或一種鹼金屬的甲醇 鹽如甲醇鈉下進行，例如說明於《合成通信》，第2 6期（1 1)， 第2229 33頁（1996年），相對的說明在此以參考文獻併入 亚且形成本專利揭示内容的一部份。較佳該反應是在質子 性的反應基質如烷基醇或這些物質的混合物中進行。 反應溫度以及反應時間可在很廣的範圍内變化。較佳 的反應溫度之範圍在_丨〇〇c到該反應基質的沸點之間。適 §的反應時間可於例如從數分鐘到數小時之間變化。 亦佳者為該通式Π的苯甲醛化合物與通式ΠΙ的丙酮 酸醋化合物之反應是在酸催化的條件下進行，更佳是使混 合物於二氟曱磺酸銅（Π)存在下在二氯曱烷中迴流的條件下 進行’例如說明於《合成通信》，（丨），第147_149頁，2〇〇1 年。相關的說明係以參考文獻併於本說明書中並且形成本 I 專利揭示内容的一部份。 通式（IV)的化合物與通式（V)之視需要經取代的苯肼之 反應一般適當的反應基質如Cw醇或醚如二腭烷或四氫咲 °南或至少兩種先前提到的這些物質的混合物中進行。亦佳 者為該反應可在一種酸存在的情形下進行，而該酸可為有 機的如乙酸和/或無機的如鹽酸。而且，該反應亦可在驗存 在下進行，如呢咬、呢啡、氫氧化鈉、氰氧化鉀、甲氧鈉 或乙氧鈉，或至少兩種這些鹼的混合物亦可被使用。 反應溫度以及反應時間可在很廣的範圍内變化。適當 28 200533657 的反應溫度是從室溫，即大約25C>C到反應培養基的沸點 適當的反應時間可例如從數分鐘到數小時。 通式（VI)化合物的鲮基可藉由根據熟習本技藝者已知 的傳統方法添加適當的脫離基而被活化做進—步反應。較 佳是通式(VI)的化合物被轉變成一種酸的氯化物、 烷酯 種經活化的酯如對-硝 酉干、一種混合的酸酐、c 基苯酯。其他使酸活化的詳知方法包括以N,N-二環己基碳 二酸亞胺或苯并三哇-西同其- 甘…分

峒基-二_(一甲基胺基）鱗的六氟磷 酸鹽（BOP)進行活化。 若該經活化的通式(VII)之化合物是一種酸的氯化物， 其較佳是藉由通式（VI)之對應酸與硫醯氯或草醯氯反應， 而該氯化劑亦用作為溶劑。亦佳者為使用一種添加的溶 劑。適當的溶劑包括碳氫化合物如苯、甲苯或二甲苯，齒 化碳氫化合物如二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳，、醚如 一乙西迷、一聘:j：元、四氫呋喃或二甲氧基乙统。冑自一類之 二種或多於一種溶劑或得自不同類之兩種或多於兩種溶劑 的混合物可被使用。較佳的反應溫度範圍是從〇〇c到該溶 劑的沸點，反應時間則從數分種到數小時。 右4通式（vii)之經活化的化合物是—種混合的酸針， 該酸酐較#是例如將通式（VI)之對等的酸與氣甲酸乙酿在 鹼如三乙胺或毗啶存在下於適當溶劑中反應來製備。 通式（νπ)與通式HR3之化合物（其巾r3代表_NR4R5分 子4刀）產生通式I化合物的反應（其中R3代表-NR4R5分子 部分）’較佳是在驗如三乙胺於反應基質如二氯甲燒中進 29 200533657 行。溫度較佳是從〇〇c到該 _ . ^ A/. Μ &貝的沸點。反應時間則 可在廣耗圍内變化，例如從數小時到數天。 通式（VII)與通式hr3之化入你其 ^ 〇3 之化口物產生通式I化合物的反 c U中R代表飽和的或不飽和 ^ ^ 〜祝需要至少經過單一 取代的，視需要至少有一個雜 〃原子為含環烴基環内成員 者’其可與一種視需要至少 過早一取代的單環或多環系 統鈿合，或者視需要至少經過單一 ^ t 心平取代的方基或雜芳基， 其可與視需要至少一個經過單一 四 么一 κ 取代的早環或多環之環狀 不、冼縮合），可根據熟習本技藝者 一 又π有所评知的傳統方法來進 行’例如從Pascual，Α.，《實用介Α他工,w \\見用化学期刊》，1 999年，第 341(7)期，第 695-700 頁；Lin s 笼人 „ 外 ^ 只 nS.寺八，《雜環》，2001年，

第 55(2)期，第 265-277 頁；Rao p 笙 A ;/ , M 〇，广4人，《有機化學期刊》， 2000 年，第 65(22)期，第 7 貝，Pearson D.E 和

Buehler c.a·，《合成》，197 卞乐W3-542頁以及其 中所引用的參考文獻。相關的說明於本說明書係以參考資 料併入並且形成本專利揭示内容的一部份。 ’貝 較仏地違反應疋在有路易士酸存在中淮 卞牡T退仃，而該路易 士酸較佳選自由FeCl3、ZnCl2、和Alcl3戶斤組成的群组， 其在適當的反應基質如甲苯、苯、回氫咲喃或類似物中進 行。該溫度較佳是從o°c到該反應基質的沸點，更佳是從 Η到25T。反應時間則可在很廣的範圍内變化，例二 分鐘到數小時。 〜 先如4疋到的反應涉及4，5 *> 一風-〇比17坐環的合成或包含今 環的化合物之反應乃在惰性氣體，較佳是在氮氣或氬氣下 30 200533657 進行以避免該環系統的氧化。 :說：於上的過程期間，對於敏感基團 暖可能必需和/或所欲。導入傳統的 "保 由熟習本技藝者所詳知的方法進行。 〃私除可以藉 若是通式⑴之經取代的毗。坐咐化合物 構物的混合物形式(尤其是鏡像異構物或非鏡：異 形式取得，則該混合物可以藉由熟習本技藝者已知:）的 方法，例如色析法或使用不對 勺秫準 ^ 柄5式劑之部分結晶法+ 八 转。吾人亦可能經由立體選擇性 A ^ 刀 構物。 、口成法取得純的立體異 本發明係關於以下化合物 ΗΟ

視需要以其立體異構物之一 ^ ❿ 另一方面 異構物或是非鏡像異構物，消二子：，較佳是鏡像 體異構物的混合物之形式，土: 或壬其至少兩種立 像異構物，以任何的混合比^土疋鏡像異構物和/或是非鏡 等的溶劑合物，尤发Η Υ或/、對等的鹽類、或其對 合物的方法中之中間^。”、、製備通式⑴之經取代毗唑琳化 31 200533657 在還有一方面，本發明亦提供製備通式（i)之經取代的 吡嗤啉化合物及其立體異構物之鹽類的方法，其中至少一 種具有至少一個鹼性基團的通式⑴化合物與至少一種無機 和或有機酸反應，較佳是在適當的反應基質存在下反應。 適當的反應基質包括，例如，任何以上所提出的基質。適 Μ的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、填酸、硫酸、硕酸，適當 的有機酸是，例如擰檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒 石酸或其衍生物，對-曱基笨磺酸、曱磺酸或樟腦磺酸。

在還有一方面，本發明亦提供製備通式（1)之經取代的 吡唑啉化合物或其立體異構物的鹽類之方法，其中至少一 種具有至少一個酸性基團的通式⑴化合物與一種或多於一 種適當的鹼反應，較佳是在適當的反應基質存在下反應。 適當的驗是例如氫氧化物、碳酸鹽或统氧化物，置包㈣ 當的陽料’例如驗金屬、驗土金屬，或有機陽離子，例 如师人"]+，其中η是0，1，2,3或4且R代表分支的或未 的C'4烷基。適當的反應基質是例如任何以上所提 口切、對等的立體显步 :物對=氧:物或其對等的鹽之溶劑合物，較佳是: 合物，亦可付自熟習本技藝者已知的標準方法。 通式ί之經取代的毗唑咐化合物，農」。 之飽和的、不飽和的或芳香族的環 —匕括氮原子 勢者砰知的方法以其N_氧化物的形式取得。 …白本技 沾白本技藝者能瞭解如本說蚩新 乃3中所使用的經取代的 32 200533657 「毗唑啉化合物」一詞應被瞭解為亦涵蓋衍生物，如這此 化合物的醚類、酯類、以及錯化物。如本專利申請案所使 用的「衍生物」一詞在本說明書中定義為從一種活性化合 物開始到改變任何其物理化學性質（緩和化以供醫藥用途 之已經進行化學衍生作用的化合物，尤其是所謂的其藥 物，例如其酯類或醚類。產生某種活性化合物之前藥物Z 方法為熟習該項技術者所知並可見於例如Kr〇gsgaard_ Larsen等人，《藥物設計與發現的教科書》，

出版公司(2()()2年4月）。相關的說明在本說明書中係以參 考資料併入並且形成本專利揭示内容的一部份。 本發明之通式⑴之經取代的毗唑咐化合物、其對等的 立體異構物、或鹽類、貞N_氧化物，或溶劑合物或任何中 間物的純化和分離，若需要，可藉由熟習本技藝者已詳知 的傳統方法例如色析法或再結晶法來實行。 田乂下所、、口的通式⑴之經取代的W唾啉化合物、其立體 2物1應的N•氧化物、對應的鹽類和對應的溶劑合物 越：里子上可接文的亚且因此適用於做為製備醫藥品的醫 樂活性物質。 口人已發現以下所給的通 物 _式⑴之經取代日V UIX %匕兮 的二二：異構物、對應的N_氧化物、對應的鹽類和對應 於大麻驗受體，尤其是大麻…)受體具 日、P $於（(^1)受體而言是選擇性的配 在這些受體上。尤1 σ抗A彳、逆向激動劑或激動劑作用 版 c /、’在治療期間這些吡唑啉化合物顯示 33 200533657 微少或無耐受性產生，尤其是關於食物攝取，也就是說當 該治療中斷某一時段而後繼續，本發明所使用的坐啉化 合物會再度顯示所欲的效[在停止使㈣唾咐化合物治 療之後，吾人發現對於體重的正面影響會持續。 而且’ β些卩比哇咐化合物顯示較弱❸Herg通道親和 力’因此吾人預期這些化合物之QT_間隔之延長之風險很 低。 言之，本發明所使用的毗唑啉化合物因廣泛的有利 ί 作用而優異，同時顯示較很五 f又低之吾人不希望的效應，亦即那 些無法對於病患的身體健康有正面貢獻或甚至有所干擾的 效應。 -因此’本發明的另一方面係關於包含至少一種通式] 之經取代卩比°坐啉化合物的醫藥品，

R:代表—個視需要至少經過單—取代的苯基， R2代表—個視需要至少經過單—取代的苯基， R3代表飽和的或未飽和的、視需要有至少經過單— 代的、視需要至少有一個雜原子# · 十做為^内成員的環脂肪 土、、可與—個視需要至少經過單—取代的單環或多環 34 200533657 環狀系統縮合；或者r3 ㊉ ^ , 戈表視而要至少經過單一取代的芳 基或雜芳基，其可與視需 方 系統縮合；或者R3代表_nr4r、分子部分： 的或八!\ 者4目同或相異，代表氫原子；—個未分支 勺或刀支的，飽和的或：;4 .6, t )次不飽和的，視需要至少經過單一取 代的脂肪族基丨一個飽和的 、 取 覃m 扪次禾飽和的’視需要至少經過 早-取代的’才見需要至少有一個 環浐狀#貧^ 作你卞作為其壞内成貝之 ¥月日肪知基，其可與視需奴 的产处/ ，、、、、工過早一取代的單環或多環 、衣狀糸統縮合；或者一個視 戋雜芸I矾而要至少經過單取代的芳基 A亦隹方基，其可與視需要盥炉 、 —妝I " 取代的單環或多環的 衣狀糸統縮合和/或經由直鏈 一個·η6、 及刀支的伸烷基產生鍵結； 2-R -为子部分，或一個_Ν R4 . p5 1U N R R8_分子部分，但是 R和R亚不一致代表氫。 R6代表一個直鏈的或公古从 視需要至,·、… 經取代或未經取代的、 要至 > 早一取代的脂肪族；一 ΛΑ Λ ^ ， 個飽5的或未飽和 的、視需要至少經過單一取代 子A A s 、視而要至少有一個雜原 子為其裱内成貝之環脂肪族基，A 四 李鲚妒人，4、Η 八了與早％或多環的環狀 系、洗、、、倍& ，或疋一個視需要至 芸其甘 fc 、、'工過早一取代的芳基或雜 二父二簡要與經過單一取代的單環或多環的環狀 R/和/或經由直鏈的或分支的伸院基產生鍵結。 和R8，二者相同或相異 的式八士从 代表風原子；一個未分支 、成刀支的，飽和的或不飽和 代的Ρf f 視雨要至少經過單一取 代的知肪無基；一個飽和的吱 單未飽和的，視需要至少經過 早取代的，視需要至少有一個雜；^ ^ β 雜原子作為其環内成員之 35 200533657 9 環脂肪族基，其可與視需要經過單一取代的單環或多環的 壞狀系統縮合；或者一個視需要至少經過單取代的芳基哎 雜芳基，其可與視需要經過單一取代的單環或多環的環狀 糸統縮合和/或經由直鏈的或分支的伸烷基與產生鍵結；

热化a物視系要以其立體異構物之一的形式存在，較 佳是鏡像異構物或是非鏡像異構物，消旋異構物或者是： 現其至少兩種立體異構物的混合物的形式，較佳是鏡= 構物和/或是非鏡像異構物’以任何的混合比率，或其對等 的N-氧化物、或其對等的鹽類、或其對等的溶劑合物，以 及視需要一種或多於—種醫藥上可接受的賦形劑。 4根據發明的單環❹環系統意指飽和％、不飽和的或 方曰垣的早核或多環的烴環系統。若該環 同環的每一者會顯 — 具不 度，即其可能為飽和 、 ^ ϋ的或芳香烴的。視需要每一個單環或多李轉 中的環可包含-個或多p個，例如丨 衣糸統 環内成員，复可么4 i，2,或3雜原子做為

和、/ 同或相異’並且較佳是選自_ N，0S 、 、、且成的群組，更佳是選自由N 〇和s所έ & ， 較佳e # > ，U和S所組成的群組。 ^ 心玄夕環系統包含兩個經縮合的環。該罝m 環糸統的環較佳是 ^ 展或夕 一詞意指〜…貝或6貝的。根據本發明「經縮合的」 化連接到另—個環或環系統，而「經環 此種連接。成U語也被熟習本技藝者用於指明 右殘基RIR8之—者或多 或未飽和的，禎+ 1 ? 表或包含一個飽 “要有至少一個雜原子做為環成員之環 36 200533657 肪族基，其經由一個或多於一個，例如丨，2,3，或4個取代 基取代者’除非另有定義，否則每一取代基可以獨立選自 由以下者所組成的群組，羥基、氟、氯、溴、分支的或未 刀支的Cu院氧基、分支的或未分支的c16烧基、分支的 或未分支的過氟烷氧基、分支的或未分支的Ci 4-過氟 烷基、酮基、胺基、羧基、醯胺基、氰基、硝基、-S〇2NH2… -CO- Cw烧基、-SO- c】_4-烷基、-S02- Cm-烷基、-NH-S〇2-基’其中烧基在每一情形中可以是分支或未分 支的，以及苯基，更佳是選自由以下者所組成的群組，羥 基、F、Ch Br、甲基、乙基、曱氧基 '乙氧基、酮基、C& 和苯基。 脂 除 〇和s所組成的群組。 個獨立選自由N、〇和 成員。

若殘基R3-R8之一者或多於一者代表或包含一個環 肪族基，其含有一個或多力一個雜原子為其環内成員， 非另有定義，否則這些雜原子的每一者較佳是選自由N

較佳是環脂肪族基團包含丨，2或3 S所組成的群組的雜原子做為環内 適當之飽和的或不飽和的，視需要至少有一個雜 做為環内成員，視需要包含至少_個經單取代的環脂肪族 基較佳是選自由環丙基、環τ美 、 、 ^ m 衣丁基％戍基、環己基、環杳 基、環辛基、環戊稀基、環p、成其 、 nLL 衣己烯基、壞庚烯基、環辛烯其 毗咯啶基、呃啶基、_地| π ^ 〒佈基、 爪疋土笊畊基、同位-哌畊基和嗎咐美,“二、 的群組。 土所組成 37 200533657 糸統’其經一個或多於一個例如1，2，3，4，或5個取代基取 代，除非另有定義，否則每一取代基可獨立選自由以下者 所組成的群組，羥基、氟、氯、溴、分支的或未分支的C^6 烧氧基、分支的或未分支的烷基、分支的或未分支的 過氟烷氧基、分支的或未分支的（^_4-過氟烷基、酮基、 胺基、羧基、醯胺基、氰基、硝基、-S02NH2-、-CO- Cy 烧基、-SO- Cw烷基、-S02- CV4-烷基、-NH_S02- Ci_4-烷 基’其中Ci-4-烷基在每一情形中可以是分支或未分支的， Φ 以及苯基，更佳是選自由以下者所組成的群組，羥基、F、 Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、酮基、C]p3和苯 基。 若殘基R^R8之一者或多於一者代表或包含一個芳 基’包括苯基，其經一個或多於一個例如1，2,3,4或5個取 代基取代，除非另有定義，否則每一取代基可獨立選自由 以下者所組成的群組，鹵素原子（例如F、Cl、Br、I)、直 鏈的或分支的C】_6烷基、直鏈的或分支的C!_6烷氧基、曱 _驢基、羥基、三氟曱基、三氟曱氧基、-CO- CV6烷基、氰 基、硝基、羧基、-C0-0- CV6烷基、-C0-NRARB分子部分、 -C0-NH-NRcRD 分子部分、-SH、-S-C"烷基、-S0-C]_6 烷 基、-so2-c】_6烷基、-Cl_6伸烷基-s-cv6烷基、-CV6伸烷基 -S0-C】_6烷基、-C"伸烷基-S02-C"烷基、-NH2分子部分、 NHR’-分子部分或nR，R，，-分子部分，其中R，和R，，獨立代 表直鏈的或分支的（^_6-烷基，經一個或多於一個羥基取代 的Cy烷基和一個_Ci 6伸烷基_NRERF基團。 38 200533657 其中，RA和RB，二者相同或相異，代表氫或垸 基，或RA和R —起與一個橋接的氮原子形成飽和的、單 環或二環的、彡貝到十員的雜環系統，其可被一個或多於 一個相同或相異的CNG烷基進行至少單一的取代，及/或者 其可以再包含’個4自由氮、氧和硫所組成之群組的雜原 子作為其環内成員。 〜π兴，代表氫

和 RJ co-o-ChU c3.8 ί找基、υ 烧基_c"環烧基、 :烷基-ο-e"-環烷基或經—個或多於一個羥基取代的c“_ ，基’或RD—起與-個橋接的氮原子形成飽和的、 早壤或二環的、三_ fi| ! g 、到十貝的雜環系統，其可被一個或多 於一個獨立選自由&焓其 ^ K6 抚基、-CO-Cw烷基、-CO-O-C^ 6_ 焼基、-CO-NH-Cbf烷其、、 - 土 -CS-NH-Cu -烧基、酉同基、經一 個或多於一個經基取代 代的烷基、C"伸烷基-0-CK6_燒 基和-C〇-NH2基所組成沾挪z 、成的群組之取代基所取代和/或其包含 至少再包含一個選自由氣 ^ 乳、虱和硫所組成之群組的雜原子 作為其環内成員，而 其中，RE和RF，士口 m上 々相同或相異，代表氫或烷基， 或RE和rf 一起盥一 m /、彳口心接的氮原子形成飽和的、單環或 一壤的、三員到十員 / 貝的雜裱糸統，其可被一個或多於一個 相同或相異的c】f烷其、隹/ ^洗基進行至少單一的取代，以及/或者可 以再包含一個選自 ^ ,^ 从、氣和硫所組成之群組的雜原子作 為其環内成員。 較佳的芳基，复可鉬+界 /、」視茜要至少經單一取代，為苯基和 39 200533657 萘基。 若殘基rir8之一者或多於一者代表或包含一個雜芳 基，其經一個或多於一個例如1，2,3,4或5個取代基取代者， 除非另有定義，否則每一取代基可獨立選自由以下者所組 成的群組’鹵素原子（例如F、Cl、Br、I)、直鏈的或分支 的c】-,-烧基、直鏈的或分支的6烷氧基、甲醯基、羥基、 三氣甲基、三氟甲氧基、_C0_Ci6-烷氧基、氰基、羧基、_ co-o-Cu 烷基、c〇-nrArB_分子部分、_c〇 nh nrCr〜 1 - .分子部分…烷基、-s〇-cv6烷基、-so2-cN6-烷基、 -Cw伸烧基-S_Ci 6_烷基、-Cif伸烷基_s〇_c】 6_烷基、 6伸煶基S〇^Ci·6烷基、經一個或多於一個羥基取代的c

相同或相異，代表氫或烷基， 個橋接的氮原子形成飽和的、單環或 Ϊ勺雜環系統，其可被一個或多於一個 至少單一的取代，以及/或者可 為其環内成員。

氧和硫所組成之群組的雜原子作 代表氫原子或C^6-烷基、 心基、CK6-伸烷基-C3_8-環烷基、 C,-6-烧基’或RC和RD—起與一

或多於一個獨立選自由c I經一個或多於一個羥基取代的 起與一個橋接的氮原子形成飽和 雜環系統，其可被一個 4烷基、-C〇_Ci 6_烷基…c〇_〇_ 40 200533657 C卜6-烧基、-CO-NH-C 健 ^c χττ it燒基、-CS-NH-C】_6•烧基、酮基、 經一個或多於-個經基取代的Ci 6•烧基、·^6_伸院基小 C,-6烷基和-C0-NH2基所組成的群組之取代基取代和/或包 含至少再包含一個選白+ΛΓ ^ 、自由虱、乳和硫所組成之群組的雜原 子作為其環内成員，並且 f中’ REf〇 RF，相同或相異，代表氫或C"-烷基， 或^和RF -起與—個橋接的氮原子形成飽和的、單環或 二環的、三員到十員的雜環系統，其可被一個或多於一個 ㈣或相異的C"·烧基進行至少單一的取代，和/或可再 包含-個選自由氮、氧和硫所組成之群組的 環内成員， *出現在雜芳基基中之環内成員的雜原子除非另有定 =否則獨立4自由氮、氧和硫所組成的群組。較佳是雜 芳基基包含獨立撰自+ ’ 、 ，〇，和S所組成的群組之做為環内 成員的1個、2個或3個雜原子。 適®的雜芳基’其可視需要為至少單一取代，較佳是 選自由暖吩基'呋喃基、i各基、i定基、味。坐基、喷咬 基' Μ基、_基、喹咐基、異嗤咐基、苯并[^5]·瞳 -。坐基、苯并[b]硫代苯基、苯并峨嚼基 唾基、三唾基、和^基所組成的群組，更佳是選，噻 =基-、苯朴，2,5]m料[b]硫代苯㈣ = 噻。坐基、三録和μ基所組成的群組。 右歹欠基R4-R8之—者或多於一者代表或包含直鍵或分 支的、飽和或不飽和的脂肪族基，如經由一個或多於—個 41 200533657 例如1，2,3，4或5個取代基取代的$完基，除非另有定義，否 則每一取代基可獨立選自由以下者所組成的群組，經基、 敗、氯、溴、分支的或未分支的C!_4-;!：完氧基、分支的或未 分支的過氟：!：完氧基、分支的或未分支的ci 4•過氟垸 基、胺基、羧基、醯胺基、氰基、硝基、-S02NH2-、-CO- q 4. 烷基、-SO- C】_4-烷基、-S02- CV4-烷基、-NH-S02- 垸 基’其中c】烷基在每一情形中可以是分支或未分支的， 以及本基’更佳是選自由以下者所組成的群組，經基、F、 φ C卜Br、甲氧基、乙氧基、CF3和苯基。 較佳之直鏈或分支的、飽和的或不飽和的脂肪族基， 其可經由一個或多於一個取代基取代，較佳是選自由曱 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、 ‘第三丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、 正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基和丁 快基所組成的群組。 若殘基R4-R8之任-者代表或包含直鍵或分支的伸燒 基，則該伸烷基較佳是選自由_亞甲基_(CH2)_、伸乙基_ (CI^CH2)-、正·伸丙基·（CH2_CH2_CH士或異伸丙基_ (C(CH3)2)-所組成的群組。 本發明的醫藥品較佳可亦包含本發明的Dtt唾咐化合物 或兩種以上所給之這些毗唑咐化合物的組合。 該醫藥品可亦包含一種或多於一種以上所示通式⑴之 經取代毗唑咐化合物、其立體異購物、其對應的N-氧化物、 其生理上可接受的鹽類或其生理上可接受的溶劑合物的任 42 200533657 何組合。 該醫藥品較佳是用於調節（調控）大麻驗受體，发好 是大麻驗1(CBl)受體，以預防和/或治療中樞神經系以 病、免疫系統疾病、心血管系統疾病、内分泌系統疾病'、 呼吸系統疾病、腸胃道疾病或生殖的疾病。 尤其較佳的是該醫藥品是用於預防和/或治療精神病。 同時尤佳的是該醫藥品是用於預防和/或治療食物攝取 疾病，該疾病較佳的是食慾過剩、厭食症、惡病質、肥胖 以及/或第—型糖尿病（非胰島素依賴型的糖尿病），更佳 是肥胖。 ' s同時尤佳的是該醫藥品是用於預防和/或治療癌症，較 佳疋預防和/或治療一種和/或多於一種選自由以下者所組 成的群組之癌症㈣，腦癌、骨癌、唇癌、口.腔癌、食道 癌·月癌、肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、 市癌乳癌皮膚癌、結腸癌、大腸癌、和前列腺癌，更 佳是預防和/或治療一種或多於一種選自由結腸癌、大腸 癌和别列腺癌所組成的群組的癌症類型。 尤佳者為該醫藥品是用於預防和/或治 或酒精上痛、尼古丁濫用和/或尼古丁上癌、藥物 或樂物上癮和/或醫藥品濫用和/或醫藥品上癩，較佳是用 於樂物濫用和/或藥物上癩以及尼古丁濫用和/或尼古丁上 癮。 醫藥品和/或藥物，其經常是被錯誤使用對象，包括類 牙鳥片、巴比妥酸鹽、大麻煙、古柯驗、安非他命、天使塵 43 200533657 (phencycHdine)、迷幻藥和笨并二氮呼。 W樂品亦適用於子g 大4 預防和/或治療一種和/或多於— 自由以下者所組成的蘚鈿 、種璉 症、癲癇、神經退化性症、广， 匙症、鬱 疾病、小腦疾病、小腦脊 認知性疾病、腦創傷、^疾病、 琢碩口P創傷、中風、驚恐發作、H岡 神經病變、發炎、青井 f 周圍 ^ ^ 艮、偏頭痛、帕金森氏症、浐古故 氏舞蹈症、阿玆海默氏恭 几亍頓 症、老年癡呆症、胸腺隹 _ ，、病、強迫 ^ 们腺疾病、遲發性運動障礙、雔 礙、醫藥品誘發的運動 又11性I1 早 中風、出血性中風、低血厭^ 内t素血性 'I、失眠症、免疫學佐、广 _ 性斑塊、嘔吐、腹瀉、 予疾病、硬化 寻而 §己，丨思性疾病、振瘼 命— 或使尼古丁或非尼古 蛋癢、疼痛， 匕古丁鎮痛劑的鎮痛效杲 來、或用於影響腸道運送。 ’曰效、备揮出

本發明的另_古：H 方面疋利用至少一種以上 經取代的®唑咐化合物| A & ^ 上所不通式I之 -種立體異構:的;/ΓΓ 性物質，視需要呈其 構物，消旋異構物佳是鏡像異構物或是非鏡像異 形式，較佳是鏡像異:物 混合比率，或1對I ’ 、兄像異構物，以任何的 -封寺的N-氧化物、或 對等的溶劑合物，且視 對寺的鹽類、或其 的賦形劑，以製備用 、種酉樂上可接受 表備用农凋節大麻鹼受 UCBJ受體，的殿越〇 又粒其較佳是大麻鹼 病、免疫系統级：：:。：預防和/或治療中框神經系統疾 呼吸系統疾病：：胃二血管系統疾病、内分 %月道疾病或生殖的疾病。 44 200533657 * 呈其= 固別·坐咐化合物，視需要 像異構物，消旋里構1:式，較佳是鏡像異構物或是非鏡 物之形弋 疋/、 或呈其至少兩種立體異構物的混合 何二r圭:r異構物和/或是非仙 或其對等的：:丨：/、對等的n_氧化物'或其對等的鹽類、 接物’且視需要一種或多於一種醫率上可 接叉的賦形劑，以制 裡面条上可 品。 、f用衣預防和/或治療精神病的醫藥 同時尤佳的是倍用5 ,丨、^ 需要呈其1 v㈤別的毗唾咐化合物，視 非鏡像里槿版構物的形式’較佳是鏡像異構物或是 混合I:::，:肖旋異構物或呈其至…^ 以任何的二比Γί:像異構物和/或是非鏡像異構物， 類、或复料6或其對等的Ν-氧化物、或其對等的雙 上可接:: 劑合物’且視需要-種或多於-種醫寧 工」接文的賦形劑 制 永 t ¥ 〇 、“於預防和/或治療食物攝取疾 肥胖症二第型^ 佳是肥胖症。/水病（非胰島素依賴型的糖尿病），更 需要3尤佳的是使用至少-種個別的Μ哇咐化合物，視 而要-其-種立體異構物視 非鏡像異構物，消旋 Κ土疋鏡像異構物或是 混合物之幵Γ #或主其至少兩種立體異構物的 以任何的混：比车:佳：：像異構物和/或是非鏡像異構物， 類、或1對料的Ν_氧化物、或其對等的鹽 '寺的溶劑合物，且視需要-種或多於一種醫率 45 200533657 可接文的賦形劑，以製備 是預防和/或治療一種或多於 ？二或治療癌症，較佳 組的癌症類型，腦癌、骨痒：自由以下者所組成的群 癌、肝梦 狀 7、°、癌、口腔癌、食道癌、胃 〔肝癌、膀胱癌、胰臟癌、 " 乳癌、皮膚癌、結腸癌、大：、子呂頸癌、肺癌、 防和/或治療—種❹广广和前列腺癌，更佳是預 裡a夕方；一種選自由以 癌症類型，丨結腸^ /者“成的群組之 同時尤佳的是使二 和，列腺癌。 需要呈其-種立體里椹/—種個別的心坐咐化合物，視 非鏡像里構物：舞物的形式’較佳是鏡像異構物或是 ::::，消旋異構物或呈其至少兩種 此合物之形式，齡祛旱 、僻卿的 以任何的混合比率，二等：：和/或是非鏡像異構物， 類、或其對等的溶劑:物 上可接受的賦形劑，以梦備 °種面市 ^ 備用於預防和/或治療酒精濫用和 二二應、尼古丁濫用和/或尼古丁上癃、藥物濫用和/ ? “勿上瘾以及/或是醫藥品濫用和/或醫藥品上瘸，好 :用於預防和/或治療藥物濫用和/或藥物上癮以及尼古丁 〉監用和/或尼古丁上瘾。 西樂品/或攀妳登Η、； ^ U物、、二吊疋被錯誤使用對象者包括類鴉 巴比女酸鹽、大麻煙、古柯驗'安非他命、天使塵 (phenCyClidine)、迷幻藥和笨并二氮呼。 亦佳的是使用至少-種個別的卩比唾咐化合物，視需要 呈其—種立體異構物的形式，較佳是鏡像異構物或是非鏡 像異構物’消旋異構物或呈其至少兩種立體異構物的混合 46 200533657 * 物之形式，較佳是鏡像 、B ^ 兄像異構物和/或是非鏡像異構物，以任 何的混合比率，或其 或m μ冷+ 寺的Ν-氣化物、或其對等的鹽類、 〆4/谷对合物，且兩 接a &目# # t丨 見而要一種或夕於一種醫藥上可 接叉的賦形劑，以製備 iP 6 i r; nr 、預防和/或治療一種或多於一種 k自由以下者所組成的 游广^ 珉的群組的疾病，由精神分裂症、躁症、 : 神經退化性疾病、小腦疾病、小腦脊趙疾病、 神'經炎二二腦ί傷、頭部創傷、中風、驚恐發作、周圍 舞 $ u眼、偏頭痛、帕金森氏症、杭亭頓氏 ^ ^ ^ 田忐氏症、展顫性疾病、強迫症、 老年癡呆症、胸腺疾病 殷 迭务性運動障礙、雙極性障礙、 西樂σ口誘發的運勤、左、产 、吶、、、且織張力障礙、内毒素血性中風、 出血性中風、低血壓、 失眠症、免疫學疾病、硬化性斑塊、 口區吐、腹瀉、哮喘、 ^ 、 萃而5己隐性疾病、搔癢、疼痛，或用於使 尼古丁或非尼古丁鋰痛 ”屬Μ的鎮痛效果之潛效發揮出來、 用於影響腸道運送。 一 根據本發明的醫孳0 ^ ή 可呈任何適用於施用在人和或動

物身上的形式，較佳I 類，包括嬰兒、兒童和成人且可 猎由熟習本技藝者已知的 _、 〇铩旱方法製備。該醫藥品的組成 可視施用的途徑而改變。 本發明的醫藥品可以存丨士 轰 ,^ ^ 以例如與傳統可注射液體載劑，如 水或適當的醇類，合併以 _的式靶用。傳統的注射 木賦形劑，如穩定劑、溶離劑、和緩衝劑，可以包含 在此種可注射的組成物中。這些醫藥品可以例如以肌内 的、腹膜内的或血管内注射。 47 200533657 根據本發明的醫筚σ 生理學上相& μ & /、σσ /、可調配成包含一種或多於一種 玍理子上相合的載劑 其呈固體或液體的形式。 可以口服施用的組成物， 如結合劑、填充劑、:間4些組成物可以包含傳統的成分 ^ Ϊ-Τ ^ / π蜊和可接受的濕潤劑。該組成物 可祙用任何便利的采 ^ ^ ^ ,, “ ， ϋ藥片、小丸、膠囊、錠劑或水 洛液或油液、懸浮物、 έ , 礼化物，或適合以水或其他適當的 液體基貝再組成的齡於 1 ^ U便立即或遲滯性的釋出。 施用之液體口服形4 工’、可匕§某些添加物如增甜劑、 風味劑、保存劑和乳化 用方；口服的非水溶液組成物亦 可被調配出來，1今古可人h ^ σσ ’、 良性油脂。此種液體組成物可以 採一個單位劑量方得的&舜 勺匕復在例如明膠的膠囊中。 本I明的組成物亦可局部施用或是藉由检劑。 人』和動物的母日劑量可視以下因子而異，這些因子 的基礎係與物種或其他因子相關，如年齡、性別、重量或 疾病的度寻寻。人類的每曰劑量可較佳在1到〇,較 ‘疋】到1 500 ’更佳是】到1〇〇〇毫克活性物質，在每曰 一次或數次攝取期間施用。 藥理學的方法 I.活體外測定對於CBi/CB2受體的親和力 …to外測疋本發明之經取代的毗唑啉化合物對於 CB,/C'受體的親和力係如Rmh A. R〇ss，c.

Brockie等人在其發表物〈對CB|/CB2受體進行、 L-759656和AM630的激動劑/逆向激動劑鑑認〉，《大英 藥理學期刊》’第】26期，第665_672 f，〇999年）中之 48 200533657 况明進行的’其中使用受體生物公司出品的經過轉染之CB , 和CB2叉體。用於兩種受體的放射性配體是[3H]-CP55940。 敛述的個別部分在本說明書中係以參考資料併入並且構成 本發明揭示内容的一部份。 II·用於測定大麻鹼活性的活體内生物檢驗系統 家鼠的四元群模式 對於大麻鹼受體具有親和力的物質已知能產生廣泛的 生理學效應。i人也已經知道在老鼠的血管内施用對於大 麻鹼受體具有親和力的物質會產生痛覺喪失、I寒、鎮靜 * k直的現承。個別而言，這些效應無一可被認為是受試 物貝對於大麻自会+娜g女令日3 畈又體具有親和力的證明，因為所有這些效 央活性劑而言是普遍常見的。然而，能顯示 的物f ’ Φ即在這所謂的四S群模式中有活 :生的物質被認為對於大麻鹼受體具有親和力。亦已進一牛 “ ^ 、式中大麻醇受體的擷抗劑對於阻 斷大麻鹼受體激動劑的作用高度有效。 、 該四元群模式說明在例如Α.〔Η。—等人在《第二 十七屆國際藥理學聯合會議》的出版品中、〈大麻 的鑑認〉’·《藥理學評論》，第54期，第i6i_2〇2頁，· 年和 David R· C〇mpt〇n 等人，/ L — 〈1寸疋大麻鹼受體擷抗劑 (SR14 1716A)的活體内鑑認：對 方、四虱大麻fe誘發反應的 抑制作用和明顯的激動劑活性〉 奋 ^ 1 7K理子貝馬欢療法期》， 第227期，2，第586-594頁，〗^ ^ 一 ， 、 996年。敘述的個別部分 以參考資料併入本明書中。 49 200533657 材料與方法 f以下所有的實驗中使用重量20,公克的丽RI雄 性小鼠（Harlen，巴塞隆納市，西班牙）。 在試驗以下所列的行為過程之前，先使老鼠適應實驗 白L對於痛覺喪失性熱板延遲（以秒數計>、直腸溫度、 鎮靜程度和僵直程度進行處理前對照組數值的測定。 為了測定待試驗物質的激動劑活性，將待測試的物質 ^僅只是運輸劑以血管内方式注射到老鼠體内。注射15 以後’測量熱板痛覺喪失之延遲。注射2〇分鐘以後， 測$直腸溫度、鎮靜程度和僵直程度。 ―入^ 了測定擷抗劑的活性，吾人使用與測定激動劑效應 -王相同的方法’但是差異在血管内注射a冑克,公斤

Win-:5212(一種已知的大麻鹼受體激動劑)之前5分鐘即先 注射待評估其擷抗劑活性的物質。 加熱器痛覺喪失 熱板痛覺喪失係根據WoolfeD.等人，〈鹽酸_ (台 =)之，覺喪失作用的評估〉，《藥理學實驗治療》，第 』’弟300.307頁，1944年所敘述之方法敎。敛述的 :別部分在本說明書中係以參考資料併人並且構成本發明 揭示内容的一部份。 將老鼠放在55±0.5cC的加熱器上(哈佛痛學喪失測量 :)直到它們藉由㈣或跳躍來顯示痛覺，並且記錄這此知 見發生的時間。該讀數被認為是基底值⑻。老鼠容許留在 :上而沒有任何疼痛反應的最大時限I 40秒以防止 膚損知這個期間被稱為是劃分時間（pc)。 50 200533657 在施用待測試的物質15分鐘以後，再 熱器上並且i、自止& 丹-人把老叭放在加 的讀數(。T)先賴的程序。這段期間被稱為處理後 疼痛喪失的程度是用以下公式計算的： 疼痛喪失的％]\/[?£ = (?丁-；6)/(?(：-：6)><1〇() ΜΡΕ =最大可能效應 鎮定作用與運動失調的測定： 鎮定作用與運動失調係根據DesmetL.K.C·等人，〈在 、彳丨叭肢内Cinarizine和Flunarizine之抗驚厥性質〉， 《市物研究期刊》，第25期，第9頁，1 975年所敘述的 方法測定。敘述的個別部分在本說明書中係以參考資料併 入並且構成本發明揭示内容的一部份。 所選的評分系統是在處理之前以及之後 0 :沒有運動失調； 1 :存疑； 2 :明顯的平靜和安靜； 3 :顯著的運動失調； 鎮靜程度的百分率是根據以下公式計算的： %鎮靜作用=算數平均數/3 X 1 00 暴寒症 · 恭冬症ί;根據D a v i d R. C 〇 m p t ο η ·等人，〈一種特定大 麻驗受體擷抗劑（SR141716A)對四氫大麻鹼誘導反應之抑 200533657 制作用與顯著之激動劑活性的活體内 驗療㈣刊》’第277期’2,帛爆594頁，1996年所 述之方法測定。敘述的個別部分在本說明書中係以參考資 料併入並且構成本發明揭示内容的—部份。 、 直細溫度的底線是藉由溫度計(Yello Springs儀器公司 出品’⑻丨蝴定的並且在施用待測試的物質之前先將 一個熱敏電阻器搜斜杯λ t, a ^ 1 25宅米。在施用待測試的物 貝20 乂刀在里之後再次測量直腸的溫度。對每一動物計算溫 度差，其中差異=_2〇c被視為代表活性。 僵直作用： “僵直作用係根據AIpermannH.G.等人，〈Η〇"49的 樂理學效應：一種新的 斤的具潛力之抗憂鬱劑〉，《藥物 與研究期刊》，第γ^ 士、、 功，弟267_282頁，1992年所述的 方法測定。敘述的個別 u別口ρ刀在本說明書中係以參考資 入並且構成本發明揭示内容的一部份。 根據彳莖直的經過日卑卩卩水 ^ %間來评估待測試物質的僵直效應， 其中將動物頭朝下放w 卜孜置而將其後腿放在木塊上。 所選的評分系統是 僵直作用經過 多於60秒二6 ; 5心 D，4ϋ·50 秒=4 ; 30-40 秒：3 ; 20-30 秒” 一 〜，弘10秒=1 ;少於5秒=〇。 僵直程度的百分率θ 刀卞疋根據以下公式計算的： %僵直作帛=算數平均數/6 χ]00 52 200533657 π i.活體内試驗抗肥胖活性 本發明附唾咐化合物之抗肥胖活性的活體内試驗係如 G · C ο 1 〇 m b 〇等人在〈施用大麻鹼抗劑$汉】* 1 76之/ 、 食慾受抑和體重減輕〉，《生命科學》，第63⑻期，第 頁，1998年之出版物中說明的方法進行。敘述的個別部分7 在本說明書中係以參考資料併人並且構成本發明揭示内容 的一部份。 IV·活體内試驗抗憂鬱活性 以水的絕望試驗（water despai"est)進行的本發㈣。坐 啉化合物之抗憂鬱活性的活體内試驗係如E.丁. T⑽㈣等 人在〈⑶受體操抗細41716A選擇性的增加内側額頁 皮質内的單胺類神經傳導治療作用的暗示〉，《大英 藥理學雜it》’第138(4)期，第544_53頁，则年之出 版物中說明的方法i隹；。#、+、Μ „、 進仃敛述個別部分在本說明書中係以 參考資料併入並且構成本發明揭示内容的一部份。 本發明以下借助實施例做說明。給予這些說明僅只是 要做為範例而並非對於本發明普遍性之精神有所限制。 實施例 實施例1 : Ν笊咬基Κ4-氣苯基）小(2,4_二氣苯基二氮-1Η-卩比唑羧醯胺 a)4-(4-氣笨基）-2_酮基_3_ 丁烯酸 53 200533657

員瓶中將對 '氯笨甲醛(13.3公克，95毫冥耳) 和丙酮酸乙酯η Ω八士。 、苑牲士 Α克’ 86毫莫耳）溶解在I 50毫升的無水 酒知中。使溶液冰冷至 士、 芏0 C亚且滴加NaOH水溶液（3.8公 克溶於4 5紊斗士、.. ’使溫度保持在低於或等於I 0°C，藉此 形成黃橘色的沉，队 从 i，X 。使反應在0°C攪拌I小時並且在室 溫下（大約25另外樓拌]y 口士 ” 卩撹拌1 ·5小時。而後將反應混合物冷 卻至大約5 0C，卄θ站丄。上 ^ 且*曰由過濾法將4-(4-氯苯基）-2-酮基-3· 丁烯酸之不溶解的鈉鹽分離出來。 U召在冰I目中至隔夜，從而形成更多沉澱物，將 之濾掉，#口第一部份的鹽合併，而用二乙醚洗滌之。然後 用2N HC1處理4-(4-氯苯基）-2-酮基-3-丁稀酸之鈉鹽，攪 拌幾分鐘並藉由過渡法將4-(4_氯苯基>2_酮基-3_丁 =酸固 體分離出來並且乾燥，產生12·7公克所需產物(產率理論 值的70%)。 IR (KBr, cm-) ； 3500-2500, 1 7 1 9.3, 1 686.5, ι6〇3.4, 1 587.8，1081.9· ’ NMR (CDC135 (5 ) ·· 7.4 (d，>8·4Ηζ，2H)5 7.5 (d， 卜16.1Hz，1H)，7,6(d，J二S.4Hz，2H)，8.1(d，卢16 1Hz，1H) b) 5_(4氯_苯基）_M2,4_二氣苯基）_4,5_二氫_毗唑_3_羧 54 200533657

很據步驟⑷所得到的4_ (12·6公克，60毫莫耳）、2心二〜土）_2,基_3-丁烯酸 60毫箪耳、这| & ， 一乳本耕鹽酸鹽（12.8公克， 、、,4 Γ 酸（200毫升）在氮氣下混合並且加熱至迴 1 2 · /公兑，定埋論座罕的57%)。 Γ1) : 3200-2200，1 668.4，1 458，1251.4, "二日守’冷部至室溫（大約25。〇並且倒入冰水中，由此 獲得黏稠的物質，將之用二氯曱烷萃取。把合併的二氯甲 烷萃取液用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾產 生淺黃色的固體（1 2.7公克，是理論產率的57%) IR (K B r, cm 1 104.8. lH NMR (CDC13, ^ ) : 3.3 (dd5 1H)? 3.7 (dd5 1H)5 5.9 φ (dd, 1H), 7.09-7.25 (m? 7H). (〇5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4,5-二氫-|]比嗤-3-羧 酸氯化物

55 200533657 斤在氮氣下將根據步驟（b)所得到的5_(4_氣苯基）小（2,4-二氣苯基）-4,5-二氫-¾唾·3,酸（2·5公克，u毫莫界）滚 解在4毫升硫醯氣中並且加熱至迴流2.5 +時。把過量的 硫酿氣從反應混合物中減壓移除掉，$經過任何進〆少的 純化直接使用所得到的粗製殘留物(26公克）。 IR (K B r，c γγΓ 丨) 826.6. 1 723·3, 1 770, 1 533.3, 1 478.1，1212·9, ⑷N，m(4·氯苯基）小(2，心二氣苯基卜〇二氫 • D比唾冬叛醯胺[此化合物亦可稱為5-(4·氯-笨基）小(2，心二 氯苯基）-4,5-二氫-1H-吡唑羧酸顿啶丨·基醯胺，或稱為 1 (2,4 一氣笨基）-5-(4'氣苯基）_ 4,5-二氫-叫呢口定小基）， 1H-卩比唑羧醯胺）

在氮氣下將N-胺基呢啶(0.6毫升，5.6毫莫耳）和三乙 胺（4毫升）溶解在二氯甲烷（25毫升）中。將所得到的混合物 冰冷至o〇c，並將步驟（幻所得到的5_(扣氯苯基卜ι·(2,4-二

氯苯基）-4,5-二氫_卩比唑-3_羧酸氣化物溶解在二 毫升）的溶液滴加進去。在室溫（大約25〇c)T 氯曱烷（1 5 搜掉所得到的 56 200533657 反應混合物至隔夜。而後將反應混合物用水洗滌，接著用 飽和的碳酸氫鈉水溶液洗務，錢再次用水洗務，用疏酸 鈉乾燥，過濾並且在旋轉式蒸發器中蒸發至乾。把所得到 的粗製固體從乙醇中結晶出纟。用過濾法移出結晶的固體 並且將母液濃縮產生第二部分結晶產物。兩個部分合併 產生總量1.7公克（理論產率的57%)的N_哌啶基_5_(4氯_ 苯基）-1-(2,4-二氣苯基）_4,5-二氫〇比嗤_3_缓臨胺，其熔點為 183-186°C 。 • IR (KBr，⑽·1) : 3222.9, 2934.9, 1647.4, 1474.7, 1268.3, 815.6. NMR (CDC13? 5 ) : 1.4 (m? 2H)5 1.7 (m? 4H)? 2.8 (m5 4H), j.j (dd, J-6·1 y 18·3Ηζ，1H)，3.7 (dd，J=12.5 和 18.3 Hz 1H)，5,7 (dd，J = 6.1 和 12.5 Hz，1H)，7.0-7.2 (m，6H)，7.4 (s， 1H) 根據以下實施例2-6的化合物係以與類似實施例i所 說明的方式製備。 φ 實施例2 ·· 5-(4-氣-苯基）-1-(2,4_二氣·苯基）_4,5_ 二氫-1H-P比唾 _3_ 羧酸-丨1，2,4】三唑-4-基-醯胺 熔點：1 34- 1 38°C · IR (ΚΒι、⑽-丨）·· 3448, 1 686, 1477，1243，1091，821· 1HNMR (CDC13， 5 ) : 3.1 (dd，J = 6.2 和 17.9Hz，lH)， 3,7(dd，J二 12.3 和 17.9Hz，1Η)，5.9 (dd，J = 6.2 和 12.3Hz，1Η)， 7.2-7.5(m，7H)5 8·7 (s，2H)，12.0 (bs，1H). 57 200533657 實施例 3 : 5-(4 -氯-苯基）-1-(2，4·二氯-苯基）-4,5-二氫- 3-羧酸-(4_甲基-派啡-1-基）-醯胺氫氣化物 熔點：1 50- 1 55°C. IR (KBr，cm -丨）：3433，1 685，1477，1296，1246，1 088, 1014, 825. ]H NMR (CDC135 δ ) : 2.1 (d? J = 4.2Hz5 3H)? 3.0-3.4 (m? 9H)，3.6 (dd，J=1 1.9 和 17·9Ηζ，1H)，5.8 (dd，J = 5.5 和 1 1.9Hz， I 1H)，7.1 (d，J = 8.4Hz，2H)，7.25 (2d，J = 8.4 和 8.7Hz，3H)，7.4 (d，J = 2.2Hz，1H)5 7.5 (d，J = 8.7Hz，1H)，9.8 (s，1H)，11.2(bs). 實施例 4 : 5-(4-氯-苯基）-l-(2,4-二氣-苯基）-4,5_二氫-lH-吡唑-3 羧酸二乙醯胺 此種化合物係以油狀的形式獲得。 IR (薄膜，cnT1) : 2974，1621, 1471，1274，1092, 820 NMR(CDC13,5 ) : 1.2 (m，6H)，3.3-3.9 (m，6H)，5.6 • (dd，J = 5,8 和 1 1 ·7Ηζ，1H)，7-7.25 (m，7H)· 實施例5 : [5-(4-氣-苯基）-l-(2,4-二氣-苯基）-4,5-二氫-lH-吡唑-3- 基]口飛咬-l-基曱i!¾ 熔點：105-1 10°C. IR (KBr，cm·丨）：2934，1 622，1470，1446，1 266，1010, 58 817 1 H NMR (CDC13? ο ) : 1.7 (m，6H)，3.4 (dd，J = 5.7 和 200533657 17·9Ηζ，1H)，3.7 (m，3H)，3.9 (m，2H)，5.6 (dd，卜6，1 y 1 1.9Hz，1 H)，7-7.25(m，7H) 實施例 6 : N-丨 5-(4-氣-苯基）_：! _(2,4-二氣-苯基）-4,5-二氫-1H-毗唑 -3-羰基】-4-甲基-苯基磺醯胺 此種化合物係以無定形的固體形式獲得。 IR (KBr，cm-丨）：1 697，1481，1 436，1 340，1169，1074, 853. ❿ ，H NMR (CDC13? ο ) : 2.4 (s，3H)，3.2(dd，J = 6.6 和 18·3Ηζ，1H)，3.6 (dd，J=12.8 和 18.3Hz，1H)，5.8 (dd5 J=6.6 和 12·8Ηζ，1H)，7 (d，J = 8.2Hz，2H)，7.2 (s，1H)，7.3-7.4 (m， 6H)，8 (d，J = 8.1Hz, 2H)，9(s，1H) 實施例7 : N-呢啶基_5-(4-氯苯基二氣苯基）_4,5·二氫账 唑-3-羧醯胺的氧化物 在將氮氣做為惰性氣體的條件下將N_D欣啶基氣 _苯基）小（2,4·二氯苯基）_4,5·二氫吡唑小羧醯胺（0.15公 克’ 3 3 2宅莫耳）溶解在7毫升的二氯曱烷中。把所得到的 浴液冰冷至〇〇c，並以數分添加間·氯過苯甲酸（〇·2〇4公克， 〇,8J耄莫耳）。攪拌1 5分鐘以後經由薄層色析法所得到的 對照組顯示並無起始物質留存下來。然後緩緩添加飽和的 碳酸氫鈉溶液，有機相會分離出，用水洗滌，用硫酸鈉使 其乾燥並予過濾。將濾出的溶液蒸發至乾並用管柱層析術 純化粗製的產物產生78毫克（理論產率的50%)白色固體形 59 200533657 式之N-派啶基-5_(心氣笨基）-1-(2,4-二氯苯基）_4,5_二氫吡 唑-3-羧醯胺的N-氧化物，其熔點為1 15-120 QC。 IR (KBr，cm·丨）：3202，1 678，1 654，1474，1309, 1 1 07 】H-NMR (CDC13，5) : 1.6 (m，2H)，1.8-2.0 (m5 4H)5 2.55 (m，2H), 3.3 (dd，J = 6.3Hz 和 18·2Ηζ，1H)，3.7 (m，3H)， 5.8 (dd，J = 6.3Hz 和 12.5Hz，1H)，7.0-7.3 (m, 7H)，8.5 (s，1H) 藥理學數據： I·對於cb"cb2受體的親和力之活體外測定 > 本發明之經取代的毗唑啉化合物對CB1/CB2受體的親 和力係如以上說明的方法測定。某些得到的數值顯示於以 下表I之中：

表I 根據實施例 的化合物 061受體 放射性配體：[3H]-CP55940 匸62受體 放射性配體：[3H]-CP55940 %抑制作用 10， K^nM) %抑制作用 1〇-6Μ Ki(nM) 1 93% <25 33% >100 5 79% 111 54% «1000 從表I中的數值可見，本發明的卩比嗤咐化合物尤其適 合調節C B i受體。 II.用於測定大麻鹼活性之活體内生物檢驗系統 大麻鹼活性的活體内測定是如上述的方式測定的。某 些得到的數值顯示於以下的表II之中·· 60 200533657

根據實 施> 例的 化合物 施用的劑量：5毫克/公斤 靜脈注射 激動劑效應

靜脈注

表II 施用的劑量：5毫克 靜脈注射 在施用1· 25毫克/公斤劑量的 Win 55212-25之前 擷抗劑效應 A:加熱器試驗 B:暴寒 C:僵直 D:鎮靜 從表II中的數值可見，本發明的毗唑咐化合物顯示 抗劑的效應。 ° ΪΠ·抗肥胖活性之活體内試驗 肥胖活性的活體内試驗如以上說明的方式實行，其中 每組含10隻大鼠的四個不同組別，用以下方式處理：/、 第一組： 該組使用運輸劑處理，亦即溶於水的阿拉伯膠（5重量 百分比）。 第二組： 第二組大鼠是用根據實施例1之本發明的化合物N_^ 61 200533657 定基5 (4-氯苯基）-1-(2，4-二氯苯基）_4，5-二氫批嗤-3 -甲醯 胺進行處理。該化合物是以腹膜内注射的方式施用到大鼠 1 4天的期間，每天的劑量為！ 〇毫克/公斤體重。 第三組： 第二組大鼠是用安非他命處理，安非他命是一種已知 會降低食慾的活性成分。該化合物是以腹膜内注射的方式 施用到大鼠14天的期間，每天的劑量為5毫克/公斤體重。 吾人可從圖1見到因為施用根據實施例丨之本發明的 籲化合物而使體重降低，並且這種效果也在處理結束之後觀 察到。 圖2顯示因為施用根據實施例1之本發明的化合物而 降低食物攝取。 抗憂鬱活性之活體内試驗 在水的絕望試驗（water despair test)中如以上說明對本 發明的毗唑啉化合物之抗憂鬱活性進行體内試驗。尤其， 根據實施合"的化合物在靜止時間和掙札時間方面展現出 正效應。 【圖式簡單說明】 1之本發明的化合物使 之本發明的化合物而 圖1顯示因為施用根據實施例 體重降低。 圖2顯示因為施用根據實施例 降低食物攝取。 62

Claims (1)

1. 200533657 、申請專利範圍： 其中， 種/、有通式I之經取代的卩比唑咐化合物 R3

   ^代表一個視需要至少經過單_取代的苯基， Ο Μ代表一個視需要至少經過單一取代的苯基， ,3代表-個飽和的或未飽和的、視需要至少經過單〆 取代的、視需要至少有一個雜原子做為環内成員的環脂肪 鉍t ’其可與一個視需要至少經過單—取代的單環或多環 之環狀系統縮合’或者R3代表—個視需要至少經過單一取 代的芳基或雜芳基’其可與一個視需要至少經過單—取代 的単環或多環之環狀系統縮合，或者R3代表一個_以^_ 分子部分， 八AH相同或相異，代表氫原子，—個未分支的或 刀支的、飽和的或不飽和的、視需要至少經過單—取 脂肪族基，一個飽和的或未飽和的、⑮需要至少經過：： 取代的、1需要至少有-個雜原子作為其環内成 X :族基’其可與一個視需要至少經過單一取代的單環：： 銥的％狀系統縮纟，或者一個視需要至少經過單取5、: 基或雜芳I，其玎與一個視需要至少經的芳 心平取代的單環 63 200533657 # # 或多％的環狀系統縮合和/或經由一個直鏈的或分支的伸烷 基產生鍵結，一個_s〇2_R、分子部分，或一個aw·分子 部分， 其附帶條件為 R和R 一者並不同時代表氫原子，並且 如果殘基R4和R5之一代表氫原子或烷基，其視需要 至少經烷氧基、烷氧基烷氧基、鹵素原子或苯基單一取代， 殘基R4和R5之另一者不代表毗啶基，其視需要在第5 f位置被單一取代，毗啶_5_基，其視需要在第2位置被單一 取代，嘧啶-5-基，其視需要在第2位置被單一取代，嗒畊 -3-基，其視需要在第6位置被單一取代，毗畊巧_基，其視 需要在第2位置被單一取代，噬吩_2_基，其視需要在第5 位置被單一取代，噻吩_2_基，其視需要至少在第4位置被 單一取代，苄基，其視需要在環上第4位置被單一取代， 苯乙基’其視需要在環上第4位置被單一取代，視需要經 單-、一-或二·取代的苯基，經過二-取代的苯基，其中兩個

   …0CH2CH20-或-CH2CH20-鏈， 其視需要經一個或多於一個 代，-NH-苯基-分子部分，其 單一取代，並且 個_素原子或一個或兩個曱基取 其中該苯基可以在第4位置上被 之一者代表炔基，則殘基R4和R5 其視需要在第4位置上經過取代， 如果殘基R4和R5之一 之另一者不代表苯基，其視 並且

   64 200533657 支的、餘和或不飽>、未、經取代或經取代的月旨肪族基 殘基Μ和尺5之另一者不代表未經取代或經取代的嶁唾爲 或未經取代或經取代的⑴3,4]噻二唑基， 土 V代表—個直鏈的或分支的、鮮或未鮮的、視兩 ^至少單：取代的脂肪族基，—個飽合的或未飽和的、： 需要至少經過單一取代的、視需 ^ 見而要至少有一個雜原子為J1 壞内成員之環脂肪族基，其可與—個單環或多環的環狀季、 統縮合，或是-個視需要至少經過單一取代的芳基或雜芳 基，其可與—個單環或多環的環狀I統縮合和/或經由_個 直鏈的或分支的伸烷基產生鍵結， R7和R8,相θ或相異’代表氫原子，一個未分支的或 分支的、飽和的或不飽和的、視需要至少經過單一取代的 脂肪族基、，-個飽和的或未飽和的、視需要至少經過單— :的；?見而要至少有一個雜原子作為其環内成員之環脂 月方族基，其可盘_ yfg] 4Θ ^ . :、了-㈣而要至少經過單-取代的單環或多 衣：％ :系統縮合’或者一個視需要至少經過單取代的芳 基或雜芳基’其可與一個視需要至少經過單一取代的 =環的環㈣統縮合和/或經由—個直鏈的或分支的伸燒 基與產生鍵結， 視需要是其立體昱禮你夕 ^ ^ η構物之一的形式，較佳是鏡像異構 ^是非鏡像異構物’消旋異構物或者是至少其兩種立體 H、形式，較仫疋鏡像異構物和/或是非鏡像 、勿則壬何的混合比率’或是其對等的N-氧化物，或 疋/、對等的鹽類，或是其對等的溶劑合物。 65 200533657 · 2.根據申請專利範圍第丨項的化合物，其特徵在於v 代表苯基，其視需要經由一個或多於一個獨立選自由以下 者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或分支的烷 基、直鏈的或分支的烷氧基、鹵素原子、ch2F、cHF2、 CF3、CN、OH、N02、-(c = 〇)-R，、SH、SR，、SOR，、s〇2R，、 NH2、NHR，、NR，R，，…（c>〇)遍2、（c=〇)撕R，2 和' (C = 0)-NR’R”其中R’和R”對每一取代基而言是獨立代表一 個直鏈的或分支的Cl_6烷基，較佳是R1代表苯基，其視需 >要被一個或多個選自由以下者所組成的群組的取代基所取 代，曱基、乙基、F、Cb Br和CFs，更佳是R1代表苯基， 其被一個氯原子在第4的位置上取代。 3·根據申請專利範圍第丨或2項的化合物，其特徵在 方、R代表笨基，其視需要經由一個或多於一個獨立選自由 以下者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或分支的 烷基、直鏈的或分支的Ci 6_烷氧基、鹵素原子、chj、 CHF2、CF3、CN、OH、N02、-(〇0)-R，、SH、SR，、s〇R5、 ® s〇2R，、Nh2、nhr，、nr，r，’、_(c=〇)-NH2、_(c=〇)_nhr，、 -(C=0)-NR’R”，其中R’和視需要R，，對每—取代基而言獨 立代表一個直鏈的或分支的CM烷基，較佳是Μ代表苯 基，其視需要被一個或多於一個選自由以下者所組成的取 代基所取代’甲基、乙基、F、c卜Br和CF3,更佳是r2 代表苯基，其被兩個氣原子在第2和4的位置上雙取代。 4·根據申請專利範圍第u項中之一項或多於一項的 化合物，其特徵在於R3代表一個飽和的或未飽和的、視需 66 200533657 f至少經單一取代的、視需要至少冑—雜原+為其環内成 貝之Cw環脂肪族基，其可與一個視 ㈣或多環環狀系統縮合，或者R3,表一個視：要:; 〇〇取代的、5《6員芳基或雜芳基，其可與一個視需 要至少經單-取代的單環或多環環狀系統縮合，或者…代 表一個-NR%•分子部分，較佳是R3代表一個飽和的、視 需，至少經單取代的、i需要有—或多個氮原子為其環内 成員之Cs_8環脂肪族基，其可與一個視一 代的單環或多環環狀系統縮合，或R3«表—個_NR；^ 子4刀，更佳是R’代表毗咯啶基、哌啶基或呢畊基，而這 些基團之每一者可被一個或多於一個c“_烷基取代，或是 R3代表一個-NR4R5-分子部分。 5.根據申請專利範圍帛η項中之一項或多於一項的 化合物，其特徵在於以和R5，相同或相異，代表氯原子， 一個分支的或未分支的、飽和的或未飽和的、視需要至少 經單一取代的Cl-0-脂肪族基，一個飽和的或未飽和的、視 需！經至少單一取代的、視需要至少有一雜原子為其環内 成貝之Cw環脂肪族基，其可與一個視需要至少經單一取 代的單環或多環環狀系統縮合，或者一個視需要至少瘦單 一取代的、5或6員芳基或雜芳基，其可與—個視需要至 少經單一取代的單環或多環環狀系統縮合和/或藉由亞甲基 (-CHr)或伸乙基（_CH2_CH2_)產生鍵結，一個_s〇2_r6_分$ 部分，或一個-nr7r8-分子部分，較佳是R4和.這些^基 之一代表氫原子而R、R5這些殘基之另一者代表一個飽 67 200533657 牙的或未飽和的、視需要至少經過單一取代的、視需要至 少有一雜原子為其環内成員之環脂肪族基，其可與一 個視需要至少經單-取代的單環或多環環狀系統縮合，或 一個視需要至少經單一取代的、5或6員芳基或雜芳基， 其可與一個視需要至少經單一取代的單環或多環環狀系統 縮合，-s〇2-r6·分子部分，或-NR7RL分子部分，或R4和 R ’相同或相異，各自代表Ci 6烧基，更佳是r4和r5這 些殘基之一代表氫原子而以4和R5這些殘基之另一者代表 一個視需要至少經過單一取代的毗咯啶基、一個視需要至 )纹過單-取代的呢σ定基、一個牙見需要至少經過單一取代 的呢啡基、-個視需要至少經過單一取代的三啡基、為- R6-分子部分、或-NW·分子部分，或者R5，相同^ 相異，代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、‘正丁基、第二 丁基、第三丁基。 Μ艮據中請專利範圍第w射之—項❹於_項的 化合物’其特徵在於R6代表一個直鏈的或分支的、飽和的 或未飽和的、4見需要至少經單—取代的c“脂肪族基，一 個飽和的或未餘和的、|需要經至少單一取代的、視需要 至少有一雜原子為其環内成員之c3-8環脂肪族基，皇可愈 一個單環或多環環狀系統縮合，或者一個視需要至:細單 一取代的、5或6員芳基或雜芳 、，二早 不悉双雑方基，其可與一個單 環環狀系統縮合和/或藉由亞甲基（韻2·)或伸乙基（_CH2_ ch2-)產生鍵結，較佳R6代表u基，一個餘和的、視 需要經至少單一取代的環脂肪族基，其可與-個單環或多 68 200533657 裱的環狀系統縮合，或是苯基，其視需要可被一個或多於 '^個C】_ 6烧基取代。 7·根據申請專利範圍第1-6項中之一項或多於一項的 化合物，其特徵在於R7和R8,相同或相異，代表氫原子， 一個未分支的或分支的、飽和的或不飽和的、視需要至少 經過單-取代# C"賴族基_和的或未飽和的^ 視需要至少經過單一取代的、視需要至少有一個雜原子作 為其環内成員t匕8環脂肪族基’其可與一個視需要經過 早-取代的單環或多環的環狀系統縮合，或者一個視需要 至少經過單取代的、5_或6_員芳基或雜芳基，其可盘一個 視需要經過單一取代的單環或多環的環狀系統縮合和/或婉 由亞甲基(-ch2-)或伸乙基產生鍵結，較佳是r7 和R8’相同或相異’代表氫原子或基。 8.根據巾請專利範圍第W項中之-項或多於一項的 化合物， j 其中 R1代表笨環 4個位置上單一取代 R3

   〇 其經齒素原子，較佳是氯原子，在其第 69 200533657 R2代表苯環，其經兩個鹵素原子，較佳 其第2和第4個位置上做雙取代， 乳原子在 R3代表毗咯啶基、呢啶基、哌畊基、同位_基嗎 咐基、或-NR4R1分子部分， R代表氫原子或一個直鏈的或分支的Ci 6烷基， R5代表直鏈的或分支的烧基、:子部分、 定基傭、同位她、嗎咐基、三唾 基，其中母一雜環可經一個 烧基取代，並且 h個㈣的或相異的cN6- R代表本基，其視需要經_個或多於—個^ 代，而該烷基可是相同或相異的， w兀土取 視而要疋其立體異構物之一的形式，較 物或是非鏡像異構物，消旋異構物或 ^鏡像異構 異構物的混合物的形式，較佳是鏡像異構物=兩種立:體 異構物，以任何的混合比率，或其對等的冓m是非鏡像 對等的鹽類，或其料的料合物。 1化物，或其 9·根據申請專利範圍第1-8項中之—項 化合物，其選自由以下者所構成的群組，夕於一項的 N-呢咬基_5_(4_氯_苯基）小(2,4•二 1H-毗唑_3_羧醯胺， ’’、本基）-4,5-二氫- 70 1 ·(4_氯-笨基）小(2,4·二氯苯基）-4,5_二. 羧酸-[1，2,4]_三唑_心基_醒胺， —風]H-毗唑-3· 5-(4'氯-苯基)小(2,4·二氯 … 叛酸♦甲基眉畊小基）·酿胺， —氧-iH-W峻_3_ 鲁 200533657 氫-1H-毗唑 5-(4-氣-苯基）4-(2,4-二氯苯基）_4,5、二 羧酸-二乙醯胺， [5-(4-氯-苯基）-i-(2,4-二氯苯基）_4,5、二 基]呢σ定-1 -基曱g同（me than one)， N-[5-(4-氯-苯基）4-(2,4-二氣苯基）_4，、一 & 羰基]-心曱基苯基磺醯胺， 一氫-1Η-吡唑_ 視需要是對等的Ν-氧化物形式， 的溶劑合物。 、、的鹽，或是對等 10·種製備根據申請專利範圍第丨_ 9工 、 在於至少-種通式II的苯甲醛化合物 / -特徵 〇γΗ R1 (II) 其2 R1具有根據申請專利範圍第丨_9項之一項或多於 頁之〜義’與通式（ηι)的丙酮酸酯化合物反應， 、ch3 〇 (in), /、中G代表一個0R基團，其所具R為分支的或未分 71 200533657 φ # 支的C! _6 ：!：完基或G代表一個〇 Κ基團，其所具κ為一個陽 離子，以產生通式（IV)的化合物

   • 其中Rl具有以上所給的意義，其視需要被分離出來和 /或視需要經過純化’並且其與通式（V)之視需要經取代的 笨基聯胺或其對等的鹽反應

   其中R2具有根據申請專利範圍第丨_9項之一項或多於 一項之意義，在惰性氣體下，產生通式（VI)的化合物 HO

   72 200533657 其中R1和R2具有以上所示的意義，其視需要被分離 出來和/或視需要予以純化，並且視需要惰性氣體下經由和 一種活化劑反應轉變成通式（νπ)的化合物 A

   . (VII) ，、中取代基R1和R2具有以上所示的意義，並且A代 表脫離基，經由該反應與活化劑，該化合物視需要被分離 出來和/或視需要經過純化，並且至少一種通式（νι)的化合 物與通式r3h的化合物在惰性氣體下反應，其中R3代表_ NW-分子部分，其中R4# R5具有根據申請專利範圍第 1-9項之-項或多於—項的意義，從*產生—種具有通式I 之經取代的Dtt轉化合物，其中R3代表—個·nr4r5二 部分， 刀十 和/或至少一種通式（VI1)的化合物與通式R3H的化人 =在惰性氣體下反應，其中R3具有具有根射請專利範^ 弟卜9項之一項或多於一項的意義，從而產生具 請專利範圍第1-9項之_工百十夕士人 甲 、之一項或夕於一項之通式⑴之化人 物’其視需要予以分離和/或視需要予以純化。 σ 二1_種包含至少—種通式1之經取代的吡唑咐化合物 的醫樂品， 73

   200533657 φ R3

   其中 V代表-個視需要至少經過單_取代的苯基， R:代表-個視需要至少經過單—取代的苯基， R3代表一個飽和的或夫飴^ 飞禾乾和的、視需要有至少經過單 一取代的、視需要至少有一個 '、原子做為J哀内成員的環脂 肪族基’其可與一個視需要 口祝而要至少經過單一取代的 環之環狀系統縮合’或者R3代表—個視需要至 = 取代的芳基或雜芳基’其可與一個視需要至少一個 單環或多環之環狀系統縮合，或 NR4R5-分子部分， 1U 、R4和R5’相同或相異，代表一個氯原子、一個未分支 的或刀支的、飽和的或不飽和的、視需要至少經過單一取 代的月曰肪力矢基’一個飽和的或未飽和的、 ^取❹、^要至少有—㈣原子作為其環㈣= %月曰肪私& ’其可與一個視需要至少經過單一取代的單環 或多广的環狀系統縮纟，或者一個視需要至少、經過單取代 的芳基或雜芳基，其可與一個視需要經過單一取代的單環 或夕％的％狀系統縮合和/或經由一個直鏈的或分支的伸烷 基產生鍵結，一個-S(Vr6_*子部分，或—個分子 74 200533657 部分，附帶條件是R4和R5二者不相同的代表氫原子， R6代表-個直鏈的或分支的、飽和的或未飽和的、視 需要至少單—取代的脂肪族基，一個餘合的或未飽和的、 視需要至少經過單一取代的、視需要至少有一個雜 其環内成員之環脂肪族基，其可與一個單環或多環的環狀 糸統縮合，或是一個視需要至少經 其A ^ t 平取代的芳基或雜 方土、可與-個單環或多環的環狀系統縮合和/或經由一 個直鏈的或分支的伸烷基產生鍵結， ,和R8,相同或相異，代表一個氫原子，一個 的或分支的，飽和的或不飽和的，視…时刀 代的P # Λ 過單一取 ，的—個飽和的或未飽和的，視需要至少經過 取代的’視需要至少有一個雜原 之 環狀系統縮合，或者早—取代的單環或多環的 η # 個視需要至少經過軍取代的芳基或 才方土 ，〆、可與視需要經過單一 ^ 系統縮合和/或經由直鏈的 或夕壤的環狀 視需要是其立於里構Γ 伸燒基產生鍵結， 物或是非鏡像里構：Γ之—的形式’較佳是鏡像異構 -構物的二: 旋異構物或者是其至少兩種立體 /、稱物的此合物的形式，較 月且 異構物，以任何的混人 成構物和/或是非鏡像 對等的鹽類、或其對等的、、☆其對等的Ν-氧化物、或其 於-種醫藥上可接受的賦形劑。 I而要種或多 1 2 ·根據申請專利範 R1代表-個苯基，其視細項的醫樂品’其特徵在於 ’、而、左由一個或多於一個獨立選自 75 200533657 _ Φ 由以下者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或分支的 c^-烷基、直鏈的或分支的烷氧基、鹵素原子、eH2F、 CHF2、CF3、CN、0Η、Ν〇2、、SH、SR，、s〇R，、 s〇2r，、腦2、NHR，、NR，R”、.（0>〇)-顺2 …（c=〇) nhr， 和-(C-0)-NR R ，其中以’和R，’對每一取代基而言獨立代 表直鏈的或分支的烷基，較佳是R1代表一個苯基，其 視需要被一個或多於一個選自由以下者所組成的群組的取 代基所取代，甲基、乙基、F、（：卜Br和Cf3，更佳是Rl 代表一個苯基，其被一個氯原子在第4的位置上單一取代。 1 3 ·根據申請專利範圍第丨丨或丨2項的醫藥品，其特 徵在於R2代表一個苯基，其視需要經由一個或多於一個獨 立選自由以下者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或 分支的cvr烷基、直鏈的或分支的Ci^烷氧基、函·素原子、 CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、N02、-(C=0)-R，、SH、SR，、 SOR，、S02R，、NH2、NHR,、NR，R”、 -(C;〇)-NH2、_ .(OO)-NHR，、-(C = 0)-NR，R，，、其中 R，和視需要 R，，對每 一取代基而言獨立代表直鏈的或分支的Ci·6烷基，較佳是 R2代表一個苯基，其視需要被一個或多於一個獨立的選自 由以下者所組成的群組之取代基所取代，曱基、乙基、F、 Bi*、Cl和CFS ’更佳是r2代表一個苯基，其被兩個氯原子 在第2和4的位置上雙取代。 14.根據申請專利範圍第11-13項中之一項或多於— 項的醫藥品，其特徵在於R3代表飽和的或未飽和的、視需 要至少經單一取代的、視需要至少有一雜原子為其環内成 76 200533657 員之CM環脂肪族基，其可與視需要與至少經單—取 單環或多環環狀系統縮合，或者“表視需要至少細單、 取代的5 4 6員芳基或雜芳基，其可與視需要至少 取代的單環或多環環狀系統縮合、或者R3代表一個卿 分子部分，較佳是以表—個飽和的、視需要至少經單一 取代的1需要含一個或多於-個氮原子作為其環内成員 之〇3.8環脂肪族基，其可與視需要至少經單取代的單-或多 -環環系統縮合，$ R3代表一個_NR4R5_分子部分，… R3代表毗嘻咬基、呃咬基_基，而這些基 一： 或是R3代表一個- 可被一個或多於一個C16烷基取代 NR4R、分子部分。 15·根據申請專利範圍帛n_14工員中之一項或多於一 項的醫藥品、其特徵在於R4牙口 r5，相同或相異，代表一 们氫原子，—個分支的或未分支的、飽和的或未飽和的、 視兩要至少經單一取代的he脂肪族基，一個飽和的或未 乾和的、;^見需要經至少單一取代的、視需要至少有一雜原 子為其環内成員之C3_s-環脂肪族基，其可與一個視需要至 夕經單一取代的單環或多環環狀系統縮合， :經單-取代的、5或"芳基或雜芳基，其可與 :要至少經單一取代的單環或多環環狀系統縮合和/或藉由 -個亞Ψ基（-ch2〇或伸乙基（_CH2-CiV)產生鍵結、一個、 分子部分，或一個-NR7R8-分子部分，較佳是R4和 R k些殘基之一代表一個氫原子而r4和RS這些殘基之另 者代表個飽和的或未飽和的、視需要至少經過單一取 77 200533657 代的、視需要至少有一雜原子為其環内成員之。 a:基團’其可與一個視需要至少經單一取代的單環或：： 裱狀系統、縮合，《一個視需要至少、經單一取代_、5 ^ % 員芳基或雜芳基，其可與-個視需要至少經單—取代二6 環或多環環狀系統縮合，一個·SCVR6_分子部分—早 NW-分子部分，或者心口 R5，相同或相異，每:- 表—個Cm烷基，更佳是R4和R5這些殘基之一 氫原子而R4和R5這4b殘基 、個 π 、一坟丞之另者代表視一個需要至 、’.二過早-取代的毗咯啶基、一個視需要至少經過單—取 的t定基、-個視需要至少經過單—取代的呢啡基、—個 視需要至少經過單一取代的三哄基、一個 r或-個《•分子部分，或者R、R5，相同或相显： 代表甲基、乙基、S二# '、 第三丁基。丁基、第二丁基、 16·根據申請專利範圍第1M5 J員中之一項或多於_ 項的醫藥品’其特徵在於R6代表-個直鏈的或分支的、、飽 和的或未飽和的、視需要至少經單一取代的c“脂肪族基， 一個飽和的或未飽和的、視需要經至少單一取代的、視需 要至少有一雜原子為其環内成員t k環脂肪族基，其可 與-個皁環或多環環狀系統縮合，或者視需要至少經單一 取代的、5或6員芳基或雜芳基，其可與一個單環： 環狀系統縮合和/或藉由一個亞甲基叫)或伸乙基;A CH^-)產生鍵結較佳R6代表一個c"烧基，一個飽和的 "而要經至少單—取代的環脂肪族基，其可與單環或多環 78 200533657 的環狀系統縮合，或是苯基，其視需要可被一個或多於一 個烷基取代。 1 7 ·根據申請專利範圍第丨i -1 6項中之_項或多於— 項的醫藥品，其特徵在於R7和r8，相同或相異，^表一 個氫原子，-個未分支的或分支@，餘和的或不飽和的， 視需要至少經過單-取代的c"脂肪族基，—個飽和的或 未飽和的，視需要至少經過單一取代的，視需要至少有— 個雜原子作為其環内成員之CM環脂肪族基，其可與—個 視需要至少經過單一取代的單環或多環的環狀系統縮人， 或者-個視需要至少經過單取代的、5_或6·Μ芳基或雜芳 基’其可與一個視需要經過單一取代的單環或多環的環狀 糸統縮合和/或經由一個亞甲基（_CH2_)或伸乙 產生鍵結’較佳是…，相同或相異，代表一;固氣;:) 子或一個烷基。 18.根據中請專利範圍第u_17項中之—項或多於— 項的醫藥品，其特徵在於包含至少一種通式t的化合物、 R3

   〇 * t , 以下=代表—個苯基，其視需要經—個或多於—個選自由 乂下者所組成的群組的取代基所取代，甲基、乙基、Fi、 79

   200533657 φ Cl 和 CF3， R2代表一個笨基，其視需要經一個或多於一個選自由 以下者所組成的群組的取代基所取代，曱基、乙基、F、Br、 Cl 和 CF3， R代表吡咯啶基、呢啶基或呢畊基，其中這些基團的 每一者可被一個或多於一個C16烷基取代，或R3代表一個 -NR4R5·分子部分， 玟基R4和IV之一代表一個氫原子而這些殘基R4和R5 之另一者代表一個視需要至少經過單取代的吡咯啶基、一 個視而要至少經過單一取代的哌啶基、一個視需要至少經 過單一取代的呢畊基、一個視需要至少經過單一取代的三 啡基一個-s〇2_R6-分子部分，或一個-NR7R8-分子部分， 或者R #口 R5’相同或相異，代表甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基， R 6 代表^ — jv 1 -6 %基，一個飽和的、視需要經至少單 八取環脂肪族基，其可與單環或多環的環狀系統縮 或是_苯基，其視需要可被一個或多於一個cv6烧 基取代，以及 R和R8，相同或相異，代表一個氯原子或一個C烧 优品要是其立體異構物 .#曰# 少八，敉佳是鏡傢異構 二疋非鏡像異構物肖 ^ . m ^ 紋異構物，或者是其至少兩種立 月且”構物的混合物，較 ^ 7 , 疋1兄像異構物和/或是非鏡像異構 物以任何的混合比率，σ戈苴對箄的μ ^ A ”對寺的Ν-氧化物、或其對等 80 200533657 的鹽類、或其對等的溶劑合物。 1 9 ·根據申睛專利範圍第1 u 7項 、 項的醫藥品，其特徵在於包含至少―、中之一項或多於 R3

   〇 Λ 項通式I的化合物 • 其中， | R】代表-個苯基’其視需要經如4 5個獨立 自由以下者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或分 的Cy烷基、直鏈的或分支的^厂烷氧基、F、c卜汾二 CH2F、CHF2、CF3、CN、〇H、N〇…(c=〇) R，、SH、SR， S〇R’、S02R，、NH2、NHR，、NR，R”、-(C = 〇)-NH2 > (C = 0)-NHR>_(〇0)-NR’R，，、其中 R，和 r”每出現獨 2立 代表一個直鏈的或分支的〇^_6烷基， 鲁 R2代表一個笨基，其視需要經1，2,3,4或5個獨立: 自由以下者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或分 的C1-6-燒基、直鏈的或分支的ci-6-烧氧基、F、Cl、Br、I CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、N02、-(〇0)-R，、SH、SR， S〇R，、S02R，、NH2、NHR，、NR，R，，、-(C=0)-NH2、-(C = 0)-NH: 和-(〇〇)-NR，R，，，其中R，和R”每次出現獨立地代表直 的或分支的Cw烷基， R3代表一個飽和的或未飽和的c3_8環脂肪族基’其 81 200533657 · ^ 該Cw環脂肪族基視需要經12,3,4或5個獨立選自由以下 者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或分支的ci 6烧 基、直鏈的或分支的CK6烷氧基、〇H、F、α、Br、I、CN、 ch2f、chf2、cf3和酮基p0)且該c3 8環脂肪族基可包含 】，2,或3個獨立選自由N，〇和s所組成的群組的雜原子做 為其環内原子，或R3代表一個-NR4r、分子部分， R4代表一個氫原子或一個直鏈的或分支的Cir烷基， R5代表一個直鏈的或分支的Ci 6烷基、一個_s〇2_r、 I分子部分、一個飽和的或未飽和的c38環脂肪族基，其中 °亥C3-8環脂肪族基視需要經1，2,3或4個獨立選自由以下 者所組成的群組的取代基取代，直鏈的或分支的烷基、 直鏈的或分支的CN6烷氧基、0H、F、c卜Br、J、cN、CH2f、 CiiF2 CFS和酮基（=〇)且該匸3 8環脂肪族基可包含丨，2，或3 们獨立遠自由N，0和S所組成的群組的雜原子做為其環内 原子，並且 • Μ代表一個苯基，其視需要經l52,3,4或5個獨立選 自由以下者所組成的群組的取代基所取代，直鏈的或分支 的C,_6-烧基、直鏈的或分支的烷氧基、f、匸卜Br、工、 CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、N02、-(C=0)_R，、SH、SR，、 s〇R’、S〇2R，、丽 2、nhr，、nr，r，，、_(c=〇)_NH2、_(c=〇)nhr， 和-(c=〇)-NR，R，，，其中R，和R，，每次出現獨立地代表一個 直鏈的或分支的C16烷基， 、視而要疋其立體異構物之一的形式，較佳是鏡像異構 或疋非鏡像異構物，消旋異構物或者是其至少兩種立體 82 200533657 異構物的混合物，較佳是鏡像異構物和/或 物，以任何的混合比率，或1 、兄像異構 „ ^ 其對寺的N_氡化物、戈复〜 於」〇·根據申請專利範圍第"_17和19項中之 夕 、項的醫藥品，其特徵在於包含至少一 _ …夕 物 / 種通式I的化合 R3

   其牛 自 代表個苯基，其視需要經1,2,3,4或5個獨立選 从下者所組成的群組的取代基所取代 F、Cl、Br、和 CF3 ’ ^ R2代表—個苯基，其視需要經1又3,4或5個獨立選 以下者所組成的群組的取代基所取代，甲I、 F、CI、Br、和 ％， 代表毗咯啶基、哌啶基或哌畊基，其中這些基團的 者可被個或多於一個烷基取代，或R3代表一 個-NW-分子部分， \代表一個氫原子或一個直鏈的或分支的烷基， 八 弋表個直鏈的或分支的cK6烧基、一個-S02-R6_ 刀姐咯啶基、呢啶基、顿啡基、同位-呢啡基、嗎 83

   200533657 · 啉基、 或相異的、Ci·6烷基取代，並且 ^仰丨〇」的 R6代表一個笨基，JL相㊉φ ，、視而要經一個或多於一個 同或相異的CN6烷氧基取代， j马相 視需要是其立體異構物之一的形式， 物成疋非叙像異構物’消旋異構物或者是其至 異構物的混合物，較佳是鏡傻 、種立體 物 鏡像異構物和/或是非鏡像異構

   物’以任何的混合比率’或其對等的N•氧化物、： 的鹽類、或其對等的溶劑合物。 ”、寺 21.根據申請專利範圍第"_2〇項中之一 項的醫藥品，其特徵在於包含至少_ —、 〇 3主^ 種通式I的化合物 R3

   〇 其中 R1代表苯環，其經鹵素原子，較佳是氯原子， 4個位置上單一取代， ’、 〜R2代表笨環，其經兩個鹵素原子，較佳是氯原子，在 其第2和第4個位置上做雙取代， R3代表毗咯啶基、顿啶基、哌畊基、同位顿畊基、嗎 咐基、或、分子部分， ”、、 R代表氫原子或一個直鏈的或分支的C】_6炫基， 84 200533657 R5代表一個直鏈的或分支的烷基， O 26 八 了 部分、毗咯啶基、哌啶基、呢畊基、同位·哌哄基、η -刀子 三唑基，其中每一雜環可經一個或多— 馬咐基、 乂夕個相同的或相s μ CY6烷基取代，並且 ^相異的 R6代表苯基’其視需要經一個或多於 的cv6烷基取代， 相门或相異 視需要是其立體異構物之一的形式，較佳 物或是非鏡像異構物，消旋異構物 ：：] 田此w 疋丹王少兩種立體 兴構物的混合物，較佳是锖徬 ^ , 疋鏡像異構物和/或是非鏡像里構 物，以任何的混合比率，或苴 /、構 次，、對寺的N-氧化物、或盆斜莖 的鹽類、或其對等的溶劑合物。 ，、·寻 項二根據申請專利範圍帛"_21項中之-項或多於- 说沾 在於包含至少一種選自由以下者所組 成的群組的化合物， 「有所組 N-ci飛u定基_5-(4-氣-笑 1Η , 虱本基）小（2,4-二氯苯基）-4,5-二氫_ $吡唑-3-羧醯胺， A 氫，_吡唑_3 ‘ 氫-1H-毗唑一3 氫-1H-吡唑_3 5*氯-苯基）小（2,4_二氯-苯 竣酉1[1，2斗三吐_4_基屬胺， 5，'氯-苯基)小(a 竣酸I曱基-_小基）_酿胺，），5 緩二(Π·苯基)小Μ二氯笨基Μ -夂一乙酸胺， [5气4-氯-苯基）-K(2心- 基鹰。定小基甲酮，，—乳本基Κ5-二氫I卩tU 85 200533657 义[5-(4'氯_笨基）_丨 一尸 3-幾基]·4-甲基苯基^f胺+m)_4丄二氫-mi坐 視需要是對等的化物形式 的溶劑合物。 飞或對寺的鹽或是對等 n.22 的醫藥品，其係用於 、宁之一項或多於一項 受體，以預防和/或户愈:大麻驗党體，較佳是大麻驗UCBO 心才區神經系統疾病、免疫系統疾病、 道疾病或生殖的疾病泌系統疾病、啤吸系統疾病、腸胃 24.根據申請專利範圍第μ 的醫藥品，其係用 頁中之-項或多於-項 食慾過盛、厭食症m =食物攝取疾病，較佳是 島素依賴型的糖尿病)，更佳是：、。弟二㈣ 25_根據申請專利範圍帛！ "2 項的醫藥品，苴总m 貝中之一項或多於一 ^ 八仏用於預防和/或治療精神病。 26·根據申請專利範圍帛H_2 項的醫荜口 ，甘及m 貝甲之項或夕於一 π尸：纟係^預❹/或治療酒精濫用和/或酒精 上癘、二:濫用和/或尼古丁上癩、藥物濫用和/或藥物 酉τκ u 口；監用和/或醫藥σ μ、疏 或定 面条°口上癮，較佳是藥物濫用和/ ^ 上癮以及尼古丁濫用和/或尼古丁上瘾。 項0、1入根據申請專利範圍第11-22項中之一項或多於一 項的醫藥品’其係用於預防和/或治療癌症，較佳是預防和 :、治療—種和/或多於-種選自由以下者所組成之群組的 噃症颁型’腦癌、骨癌、唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、 86 200533657 肝癌、膀胱癌、胰臟癌、印巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、 皮膚癌 '結腸癌、大腸癌、和前列腺癌，更佳是：二或 :台療-種或多於一種選自由以下者所組成的群組的癌症種 類，結細癌、大腸癌和前列腺癌。 :二根據申請專利範圍帛u_22項中之一項或多於一 項的酉樂品，其係用於預防和或治療—種和/或 番 自由以下者所組成的群組的疾 ：-種t 症、癲癇、神經退化性疾病丨砰 症、轉症、醫 ►認知性疾病、腦靜$ 疾病 '小腦脊髓疾病、 an 1部創傷、中風、驚 神經病變、發炎、青光眼、偏頭痛、帕金森乍：：圍 氏舞蹈症、阿玆海默氏症、+ ;正抗争頓 症 '老年癡呆症、胸腺疾广=症，、展顏性疾病、強道 礙、醫藥品誘發的運動丙㈣性運動障礙、雙極性障 Λ门 連動疾病、組織張力障礙、内主本 中風、出血性中風、低血壓、 |素血性 性斑塊、喉吐、腹蕩 、$ /正、免疫學疾病、硬化 或使尼古丁或非尼古而°己fe性疾病、搔瘩、疼痛， 1來、或用於影響腸道運送痛劑的鎮痛效果之潛效發揮出 29.-種至少一種根據申請專利 項或多項之包括未主圍弟μ項中之一 和視需要一種或多於-種醫藥===_咐化合物 其係用於製備調節大麻驗受體，較=劑之用途， 以用於預防和H療Μ神經麻驗〗（叫受體， 心血管系統疾病、内：4疾病、免疫系統疾病、 道疾病或生殖的疾病m疾病、呼吸系統疾病、腸胃 87 200533657 項或多項二^ 根料請專利範^ w項中之一 和視需要主張的化合物之經取代的I坐咐化合物 1她制借 一種醫藥上可接受的賦形劑之用途， 成二衣備預防和或治療食物攝取疾病，較佳是食欲過 皿厭κ症、惡病質、肥胖症、第_』+ 〜 賴型的糖尸…s 胩压弟-型糖尿病(非胰島素依 的糖尿病），更佳是肥胖症之醫藥品。 項或種至少—種根據申請專利範圍第K9項中之一 和視ί要主張的化合物之經取代的《唾啉化合物 視而要種或多於一種醫藥上可接受的賦形 、〜 ，、係用於製備預防和或治療精神病之醫藥品。 达 、32·—種至少-種根據申請專利範圍帛1-9項中夕一 、或夕頁之包括未主張的化合物之經取咐 和視需要-種或多於比丄咐化合物 其係用於製備預防和戈！：二接受的賦形劑之用途， 丁濫用和/ Λ古丁上Α精濫用和/或酒精^ ^ 次’匕古丁上瘾、樂物濫用和/或藥物 Ο 品濫用和/或醫藥品上癌，較佳是藥物濫用、=藥 以及尼古丁濫用和/或尼古丁上狀醫藥品。▲物上癌 33.—種至少一種根據申請專利範圍第I。 項或多項之包括未主張的化合物之經取代的毗唾咐：： 和視需要一種或多於一種醫藥上可接受的騎形劑的用勿 其係用於製備預防和或治療癌症 迷， 種和/¾多於一插、登ή山 1土疋預防和/或治療一 型，腦=:、了下者所組成的群組之的癌症類 L Μ、唇癌、口腔癌、食道癌、胃痒 膀耽癌、姨臟癌、印巢癌、子宮頸癌、肺癌、：癌：膚 88

   200533657 % 喷、結腸癌、大腸癌和前列腺癌，更佳是預防和/或治療一 種或夕方、種選自由以下者所組成的群組之癌症類型1、勹 括結腸癌、大腸癌和前列腺癌之醫藥品。 、，匕 34·種至少一種根據申請專利範圍第項中 項或:項之包括未主張的化合物之經取代的姐唾咐化合 和視而要-種或多於一種醫藥上可接受的賦形劑的用余 :係用於製傷預防和或治療一種和/或多於一種選自二下 者所組成的群組的疾病，精神分裂症、躁 神經退化性疾病、小腦疾病、小腦脊髓疾病、認知性=、 腦創傷、頭部創傷、 性疾病、 *主上 風u發作、周圍神經病變、發 火、青光眼、偏頭痛、帕金森庆、广 > 一 文 ^ 玆海默氏症、雷諾氏症、三正、几争頓氏舞蹈症、阿 A 氏症展顫性疾病、強迫症、老年痄早 ’正、、胸腺疾病、遲發性 1 ' 發的運動疾病、雙極性障礙、醫藥品誘 動疾庙組織張力障礙、内毒素血性中風 :風、低血Η眠症、免疫學疾 ：二:性 腹填、哮喘、記憶性疾病、撼瀘、幻生斑塊Ε吐、 尼古丁鎮痛劑的鎮痛效既攻，痛’或使尼古丁或非 道運送之醫藥品。 /aM揮出來、或用於影響腸

   CI 89 200533657 φ ❿ 視需是其立體異構物之一的开彡 或是非鏡像異構物，消旋 ：：：父佳是鏡像異構物 構物的混合物的 /、 5 疋其至少兩種立體異 構物，則壬何的Γ合比^佳是鏡像t構物和/或是非鏡像異 溶劑合物。 率，或其對等的鹽類、或其對等的 十一、圖式： 如次頁。 90