JP2007507471A - 置換ピラゾリン化合物、それらの製造法、および薬剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
R1は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し;
R2は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し;
R3は、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環部員として含有する脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基を示すか;或いはR3は、場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示すか;或いはR3は、−NR4R5基を示し;
で表わされる置換ピラゾリン化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/又はジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、又は対応するそのN−オキシド、又は対応するその塩、又は対応するその溶媒和物の形態であってもよい置換ピラゾリン化合物に関する。
残基R4及びR5の一つが水素原子、又は場合によってはアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、ハロゲン原子若しくはフェニル基で少なくとも一置換されたアルキル基を示す場合、これらの残基R4及びR5の他方は、場合によっては5位が一置換されたピリド−2−イル基;場合によっては2位が一置換されたピリド−5−イル基;場合によっては2位が一置換されたピリミド−5−イル基;場合によっては6位が一置換されたピリダズ−3−イル基;場合によっては2位が一置換されたピラジン−5−イル基;場合によっては5位が一置換されたチエン−2−イル基;場合によっては少なくとも4位が一置換されたチエン−2−イル基;場合によっては環の4位が一置換されたベンジル基;場合によっては環の4位が一置換されたフェネチル基;場合によっては一、二若しくは三置換されたフェニル基;二置換されたフェニル基であって、2つの置換基が一緒に、場合によっては1つ若しくはそれ以上のハロゲン原子又は1つ若しくは2つのメチル基で置換された−OCH2O−、−OCH2CH2O−若しくは−CH2CH2O−鎖を形成する上記のフェニル基;フェニル基が4位で一置換されていてもよい−NH−フェニル基を示さず;そして
残基R4及びR5の一方が水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは置換された脂肪族基を示す場合は、これらの残基R4及びR5の他方は、非置換若しくは置換されたチアゾール基、又は非置換若しくは置換された[1,3,4]チアジアゾール基を示さない。
R1は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し、
R2は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し、
R3は、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環部員として含有する脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基を示すか;或いはR3は、場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示すか;或いはR3は、−NR4R5基を示し;
R4及びR5は両方が水素原子を示すことはなく;そして残基R4及びR5の一つが水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、置換された若しくは非置換の脂肪族基を示す場合は、これらの残基R4及びR5の他方は、置換された若しくは非置換のピリジル基、置換された若しくは非置換のピリミジル基、置換された若しくは非置換のピリダジニル基、置換された若しくは非置換のピラジニル基、置換された若しくは非置換のチエニル基、置換された若しくは非置換のベンジル基、置換された若しくは非置換のフェネチル基、置換された若しくは非置換のフェニル基、少なくとも1つの場合によっては置換された環若しくは環系に縮合(結合)した置換された若しくは非置換のフェニル基、NH−フェニル基(該フェニル基は少なくとも一置換されていてもよい)、置換された若しくは非置換のチアゾール基、又は置換された若しくは非置換の[1,3,4]チアジアゾール基を示さない。
R1は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子、で4位が一置換されたフェニル環を示し、
R2は、2つのハロゲン原子、好ましくは塩素原子、で2位及び4位が二置換されたフェニル環を示し、
R3は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモ−ピペラジニル基、モルホリニル基、又はNR4R5基を示し、
R4は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示し、
R5は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモ−ピペラジニル基、モルホリニル基、トリアゾリル基(ここで、各ヘテロ環式環は1つ又はそれ以上の同一の又は異なるC1−6アルキル基で置換されていてもよい)、又は−SO2−R6基を示し、そして
R6は、同一であるか又は異なってもよい1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で場合によっては置換されたフェニル基を示す)
で表わされる化合物であり、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマー又はジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/又はジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、又は対応するそのN−オキシド、又は対応するその塩、又は対応するその溶媒和物の形態にあってもよい。
N−ピペリジニル−5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−[1,2,4]−トリアゾール−4−イル−アミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジエチルアミド、
[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルフェニルスルホンアミドであって、
場合によっては対応するN−オキシド、又は対応する塩、又は対応する溶媒和物の形態にあってもよい。
そして/又は一般式(VII)で表わされる少なくとも1つの化合物を一般式R3H(式中、R3は前記の意味を有する)で表わされる化合物と反応させて、前記の一般式(I)で表わされる化合物を得、それを場合によっては単離及び/又は場合によっては精製する。
一般式IIのベンズアルデヒド化合物と一般式IIIのピルベート化合物との反応は、例えばSynthetic communications,26(11),2229−33(1996)に記載されたように、好ましくは少なくとも1つの塩基の存在下、更に好ましくは水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属メトキシドの存在下で実施される。その記載を参照用に本願に含め、そしてそれは本願の開示の一部を形成する。ピルベート化合物として好ましくはピルビン酸ナトリウムを使用し得る。好ましくは該反応はC1−4アルキルアルコール又はそれらの混合物のようなプロトン性反応媒体中で実施される。かかるアルコールと水との混合物、例えばエタノール/水もまた使用し得る。
別の側面においてこの発明は一般式(I)の置換ピラゾリン化合物およびその立体異性体の塩の調製方法であって、少なくとも1つの塩基性の基を有している一般式(I)の化合物少なくとも1種を、好ましくは適切な反応媒体の存在下で、少なくとも1種の無機のおよび/または有機の酸と反応させる方法を提供する。適切な反応媒体としては、例えば、上述したいずれのものも挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸が挙げられる。適切な有機酸は例えばクエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、またはそれらの誘導体、p‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはカンファースルホン酸である。
さらに、これらのピラゾリン化合物は比較的弱いハーグチャンネルアフィニティー(Herg channel affinity)しか示さないので、これらの化合物についてはQT間隔(QT-interval)延長の危険は低いと予想される。
R1は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し;
R2は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し;
で表わされる少なくとも1つの置換ピラゾリン化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマー若しくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/若しくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、または対応するそれらのN−オキシド、または対応するそれらの塩、または対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい置換ピラゾリン化合物、ならびに場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤に関する。
ここにおいて、RA、RBは同一または異なり、水素またはC1−6-アルキル基を表すか、あるいは、RAとRBは橋かけ窒素原子と共に飽和し、単環式若しくは二環式で、3-10員の複素環系を構成するものであり、該複素環系は同一若しくは異なった1つ以上のC1−6アルキル基により少なくとも一置換されていてもよく、および/または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された少なくとも1つの別のヘテロ原子を環構成員として含んでいてもよい;
RC、RDは同一または異なり、水素原子、C1−6-アルキル基、−CO−OC1−6−アルキル基、C3−8−シクロアルキル基、C1−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル基、C1−6−アルキレン−O−C1−6-アルキル基または1つ以上でヒドロキシ基で置換されたC1−6−アルキル基を表すか、あるいは、RC、RDは、橋かけ窒素原子と共に、飽和した、単環式若しくは二環式の、3−10員の複素環系を構成するもので、この複素環系はC1−6アルキル基、−CO−C1−6−アルキル基、−CO−O−C1−6−アルキル基、−CO−NH−C1−6−アルキル基、−CS−NH−C1−6−アルキル基、オキソ基、1つ以上のヒドロキシ基で置換されたC1−6−アルキル基、C1−6−アルキレン−O−C1−6−アルキル基および−CO−NH2基からなる群から独立に選ばれた一種以上の置換基によって少なくとも一置換されていてもよく、および/または、該複素環系窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された少なくとも1つの別のヘテロ原子を環構成員として含んでいてもよい;そして、
好ましいアリール基は、場合によっては少なくとも一置換であってもよいが、フェニルおよびナフチルである。
RC、RDは同一または異なり、水素原子、C1−6−アルキル基、−CO−OC1−6−アルキル基、C3−8−シクロアルキル基、C1−6−アルキレン−C3−8−シクロアルキル基、C1−6−アルキレン−O−C1−6−アルキル基または1つ以上でヒドロキシ基で置換されたC1−6−アルキル基を表すか、あるいは、RC、RDは橋かけ窒素原子と共に飽和した、単環式若しくは二環式の、3−10員の複素環系を構成するもので、この複素環系はC1−6アルキル基、−CO−C1−6−アルキル基、−CO−O−C1−6−アルキル基、−CO−NH−C1−6−アルキル基、−CS−NH−C1−6−アルキル基、オキソ基、1つ以上のヒドロキシ基で置換されたC1−6-アルキル基、C1−6−アルキレン−O−C1−6−アルキル基および−CO−NH2基からなる群から独立に選ばれた一種以上の置換基によって少なくとも一置換されていてもよく、および/または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された少なくとも1つの別のヘテロ原子を環構成員として含んでいてもよい;そして、
I
(式中、
R1は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、R‘及びR‘‘は各々が出現するときに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示す)から成る群から独立して選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、
R2は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、R‘及びR‘‘は、各々が出現するときに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示す)から成る群から独立して選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、
R3は、飽和若しくは不飽和のC3−8脂環式基を示し、ここで、該C3−8脂環式基は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3及びオキソ(=O)から成る群から独立して選ばれる1、2、3又は4つの置換基で場合によっては置換され、かつ、ここで、該C3−8脂環式基は、N、OおよびSから成る群から独立して選ばれる1、2又は3つのヘテロ原子を環構成員として含有してもよく、或いはR3はNR4R5基を示し、
R4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示し、
R5は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基;−SO2−R6基;飽和若しくは不飽和のC3−8脂環式基を示し、ここで、該C3−8脂環式基は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3及びオキソ(=O)から成る群から独立して選ばれる1、2、3又は4つの置換基で場合によっては置換され、かつ、ここで、該C3−8脂環式基は、N、OおよびSから成る群から独立して選ばれる1、2又は3つのヘテロ原子を環構成員として含有してもよく、
R6は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ基、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、R‘及びR‘‘は各々が出現するときに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示す)から成る群から独立して選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示す)
で表わされる少なくとも1つの化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい化合物を含む薬剤である。
I
(式中、
R1は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子、で4位が一置換されたフェニル環を示し、
R2は、2つのハロゲン原子、好ましくは塩素原子、で2位及び4位が二置換されたフェニル環を示し、
R3は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモ−ピペラジニル基、モルホリニル基、又はNR4R5基を示し、
R4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示し、
R5は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモ−ピペラジニル基、モルホリニル基、トリアゾリル基であって、各ヘテロ環式環は1つ又はそれ以上の同一の又は異なるC1−6アルキル基または−SO2−R6基で置換されていてもよく、そして
R6は、同一であるか又は異なってもよい1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で場合によっては置換されてもよいフェニル基を示す)
で表わされる少なくとも1つの化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい化合物を含む薬剤が特に好ましい。
N−ピペリジニル−5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−[1,2,4]−トリアゾール−4−イル−アミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジエチルアミド、
[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルフェニルスルホンアミド。
I. CB1 / CB2 - レセプターに対する親和性の試験管内測定
CB1 / CB2 - レセプターに対する本発明置換ピラゾリン化合物の親和性の試験管内測定をルース・エー・ロス、ヘザー・シー・ブロッキー他(Ruth A. Ross, Heather C. Brockie et al.)の刊行物「Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors of L-759633, L759656 and AM630」 British Journal of Pharmacology, 126, 665-672, (1999)に記載のとおりに実行する。ここでは、Receptor Biology, Inc.のトランスフェクトされた(transfected)ヒトCB1およびCB2レセプターが使われる。両方のレセプターのために使われた放射性リガンドは [3H]-CP55940 である。前記記載のそれぞれの部分は、ここに参考文献として導入され、本開示内容の一部を形成する。
マウス4つ組モデル
カンナビノイドレセプターに対する親和性を有する物質が広範囲の薬理学的効果を引き起こすことは公知である。マウスにおいてカンナビノイドレセプターに対する親和性を有する物質を静脈内投与することにより、痛覚消失症、低体温症、鎮静作用および強硬症が引き起こされることも公知である。これらの効果すべてが種々のクラスの中枢作用剤について共通しているので、これらの効果のいずれも個々には、被験物質がカンナビノイド - レセプターに対する親和性を有することの証明であるとみなすことはできない。しかしながら、これらすべての効果を示す物質、すなわち、このいわゆる4つ組モデルで活性な物質はカンナビノイドレセプターに対する親和性を有すると考えられる。カンナビノイドレセプター拮抗薬がマウス4つ組モデルでカンナビノイド作用薬の効果を阻止することに大いに効果があることがさらに示されている。
重量20-30gのオスの NMRI マウス(ハーラン、バルセロナ、スペイン(Harlan, Barcelona, Spain))が以下の実験すべてで使われる。
ホットプレート痛覚消失症は、ウールフ・ディー他(Woolfe D. et al.)「The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)」J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307,1944に記載された方法によって測定される。それぞれの記載は、ここに参考文献として導入され、本開示内容の一部を形成する。
痛覚消失症の% MPE = ( PT- B) / (PC-B) x 100
(MPE = 最大可能作用(Maximum possible effect))
から計算される。
鎮静作用と運動失調は、デスメット・エル・ケー・シー他(Desmet L. K. C. et al.)「Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice」Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975に記載された方法によって測定される。それぞれの記載は、ここに参考文献として導入され、本開示内容の一部を形成する。
0:運動失調なし;
1:疑わしい;
2:明白な沈静および静止;
3 顕著な運動失調;
である。
鎮静作用の% = 算数平均 / 3 × 100
に従って測定される。
低体温症は、デイビッド・アール・コンプトン他(David R. Compton et al.)「In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of Tetrahydrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity」J. Pharmacol Exp Ther. 277 , 2, 586-594, 1996に記載された方法によって測定される。それぞれの記載は、ここに参考文献として導入され、本開示内容の一部を形成する。
強硬症は、アルパーマン・エイチ・ジー他(Alpermann H. G. et al.)「Pharmacological effets of Hoe 249: A new potential antidepressant」Drugs Dev. Res. 25, 267-282. 1992に記載された方法によって測定される。それぞれの記載は、ここに参考文献として導入され、本開示内容の一部を形成する。
60秒間を超える強硬症 = 6;50−60秒間の強硬症 = 5、40−50秒間の強硬症 = 4、30−40秒間の強硬症 = 3、20−30秒間の強硬症 = 2、5−10秒間の強硬症 = 1、5秒間未満の強硬症 = 0
である。
%強硬症 = 算数平均 / 6 × 100
に従って測定される。
本発明ピラゾリン化合物の抗肥満活性の生体内試験は、ジー・コロンボ他(G. Colombo et al.)の刊行物「Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716」Life Sciences, 63 (8), 113-117, (1998)に記載されたとおりに行われる。前記記載のそれぞれの部分は、ここに参考文献として導入され、本開示内容の一部を形成する。
本発明ピラゾリン化合物の抗うつ活性の生体内試験は、水絶望試験(water despair test)として、イー・ティー・ツァヴァラ他(E.T. Tzavara et al.)の刊行物「The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions」Br. J. Pharmacol. 2003, 138(4):544:53に記載されたとおりに行われる。前記記載のそれぞれの部分は、ここに参考文献として導入され、本開示内容の一部を形成する。
例1:
N−ピペリジニル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
a)4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ-3-ブテン酸
溶液を0℃まで氷冷させ、NaOH 水溶液(45mLの水に3.8g)を、温度を10℃以下に保持して、滴下により添加した。それによって、黄橙色沈殿物が形成された。反応混合物を0℃で1時間および室温(およそ25℃)でさらに1.5時間撹拌した。その後、反応混合物をおよそ5℃に冷却し、4−(4−クロロフェニル)−2−オキソ-3-ブテン酸の不溶解性ナトリウム塩をろ過によって単離した。
1H NMR(CDCl3, δ) : 7,4 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1Hz, 1H), 7,6 (d, J=8,4Hz, 2H), 8,1(d, J=16,1Hz, 1H)。
1H NMR (CDCl3, δ) : 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H), 7,09-7,25 (m, 7H)。
1H NMR ( CDCl3, δ) : 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6,1 y 18,3Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,5および 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,1および 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−[1,2,4]トリアゾール−4−イルアミド
融点: 134-138 ℃.
IR (KBr, cm-1): 3448, 1686, 1477, 1243, 1091, 821.
1H NMR(CDCl3, δ): 3,1 (dd, J=6,2 および 17,9Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,3および 17,9Hz, 1H), 5,9 (dd, J=6,2および 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m, 7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (bs, 1H).
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド塩酸塩
融点: 150-155℃.
IR (KBr, cm-1) : 3433, 1685, 1477, 1296, 1246, 1088, 1014, 825.
1H NMR (CDCl3, δ): 2,7 (d, J=4,2Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H), 3,6 (dd, J=11,9および 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=5,5および 11,9 Hz, 1H), 7,1 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,25 (2d, J= 8,4および 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,5 (d, J=8,7Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (bs).
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジエチルアミド
この化合物はオイルの形態で得られた。
IR (フィルム, cm-1) : 2974, 1621, 1471, 1274, 1092, 820.
1H NMR (CDCl3, δ): 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd, J=5,8および 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).
[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
融点: 105-110℃.
IR (KBr, cm-1) : 2934, 1622, 1470, 1446, 1266, 1010, 817.
1H NMR ( CDCl3, δ): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J=5,7および 17,9Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J=6,1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ-フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチル-フェニルスルホンアミド
この化合物は無定形固体の形態で得られた。
IR (KBr, cm-1) : 1697, 1481, 1436, 1340, 1169, 1074, 853.
1H NMR (CDCl3, δ): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J=6,6および 18,3Hz, 1H), 3,6 (dd, J=12,8および 18,3Hz, 1H), 5,8 (dd, J=6,6および 12,8Hz, 1H), 7 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J=8,1Hz, 2H), 9 (s, 1H).
N−ピペリジニル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾール−3−カルボキサミドのN−オキシド
不活性雰囲気として窒素ガス下で、N−ピペリジニル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾール−3−カルボキサミド(0,15g、332ミリモル)を7ミリリットルの塩化メチレンに溶かした。結果として生じた溶液を0℃に氷冷し、m-クロロ過安息香酸(0,204g、0,83ミリモル)をいくつかの部分に分けて添加した。15分間撹拌した後で、薄層クロマトグラフィーを介した操作によって、出発物質が残っていないことが示された。それから、重炭酸ナトリウムの飽和溶液をゆっくりと加え、有機相を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ過された溶液を蒸発乾固させ、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、78ミリグラム(理論収量の50%)のN−ピペリジニル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾール−3−カルボキサミドのN−オキシドを、115-120℃の融点を有する白い固体の形態で、得た。
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.3 (dd, J = 6.3 Hzおよび 18.2 Hz, 1H), 3.7 (m, 3H), 5.8 (dd, J = 6.3 Hzおよび 12.5 Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 7H), 8.5 (s, 1H.)
I. CB1 / CB2 - レセプターに対する親和性の試験管内測定
CB1 / CB2 - レセプターに対する本発明置換ピラゾリン化合物の親和性を上述のとおりに測定した。得られた値のいくつかを以下の表1に示す:
生体内でのカンナビノイド活性の測定を上述のとおりに測定した。得られた値のいくつかを以下の表2に示す:
抗肥満活性の生体内試験を上述のとおり行った。ここで、おのおの10匹のラットからなる4つの異なったグループを以下のとおりに処理した:
グループを媒体、すなわち、水に溶けたアラビアゴム(5重量%)で処理した。
2番目のグループのラットは、例1による本発明化合物N−ピペリジニル−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾール−3−カルボキサミドで処理した。該化合物を、(10ミリグラム / kg 体重)という一日の供与量で14日の期間にわたってラットに腹腔内投与した。
3番目のグループのラットは、食欲を減らすことが知られている有効成分であるアンフェタミンで処理した。該化合物を、(5ミリグラム / kg 体重)という一日の供与量で14日の期間にわたってラットに腹腔内投与した。
本発明ピラゾリン化合物の抗うつ活性の生体内試験を、水絶望試験として、上述のとおり行った。特に、例1による化合物は、不動時間(immobility time)ともがき時間(struggling time)とに関して肯定的な効果を見せた。
Claims (35)
- 一般式I:
I
(式中、
R1は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し;
R2は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し;
R3は、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有する脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基を示すか;或いはR3は、場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示すか;或いはR3は、NR4R5基を示し;
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、水素原子;分岐していない若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有する脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合されていてもよくそして/又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示すが、
但し、
R4及びR5は両方が水素原子を示すことはなく;そして
残基R4及びR5の一方が水素原子、又は場合によってはアルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、ハロゲン原子若しくはフェニル基で少なくとも一置換されたアルキル基を示す場合、これらの残基R4及びR5の他方は、場合によっては5位が一置換されたピリド−2−イル基;場合によっては2位が一置換されたピリド−5−イル基;場合によっては2位が一置換されたピリミド−5−イル基;場合によっては6位が一置換されたピリダズ−3−イル基;場合によっては2位が一置換されたピラジン−5−イル基;場合によっては5位が一置換されたチエン−2−イル基;場合によっては少なくとも4位が一置換されたチエン−2−イル基;場合によっては環の4位が一置換されたベンジル基;場合によっては環の4位が一置換されたフェネチル基;場合によってはモノ−、ジ−若しくはトリ−置換されたフェニル基;二置換されたフェニル基であって、2つの置換基が一緒に、場合によっては1つ若しくはそれ以上のハロゲン原子又は1つ若しくは2つのメチル基で置換されたOCH2O−、−OCH2CH2O−若しくは−CH2CH2O−鎖を形成する上記のフェニル基;フェニル基が4位で一置換されていてもよいNH−フェニル基を示さず;そして
残基R4及びR5の一方がアルキニル基を示す場合は、これらの残基R4及びR5の他方は、場合によっては4位が置換されたフェニル基を示さず;そして
残基R4及びR5の一方が水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の、非置換若しくは置換された脂肪族基を示す場合は、これらの残基R4及びR5の他方は、非置換若しくは置換されたチアゾール基、又は非置換若しくは置換された[1,3,4]チアジアゾール基を示さず;
R6は、直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有する脂環式基であって、単環式又は多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよくそして/又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合してもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示し;
R7及びR8は、同一であるか又は異なり、水素原子;分岐していない若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有する脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよくそして/又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合していてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示す)
で表わされる置換ピラゾリン化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい置換ピラゾリン化合物。 - R1が、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、各置換基のR‘及びR‘‘は独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキルを示す)から成る群から独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、好ましくはR1が、メチル、エチル、F、Cl、Br及びCF3から成る群から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、更に好ましくはR1が、4位が塩素原子で一置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項1に係る化合物。
- R2が、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、各置換基のR‘及び場合によってはR‘‘は、独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキルを示す)から成る群から独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、好ましくはR2が、メチル、エチル、F、Cl、Br及びCF3から成る群から独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、更に好ましくはR2が、2位及び4位が2つの塩素原子で二置換されたフェニル基を示すことを特徴とする、請求項1又は2に係る化合物。
- R3が、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のC3−8脂環式基を示すか、或いはR3が、場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示すか、或いはR3がNR4R5基を示し、好ましくはR3が、飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては1つ若しくはそれ以上の窒素原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のC3−8脂環式基を示すか、或いはR3がNR4R5基を示し、更に好ましくはR3がピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を示し、ここでこれらの基の各々は1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよく、或いはR3がNR4R5基を示すことを特徴とする、請求項1−3の1つ又はそれ以上に係る化合物。
- R4及びR5が、同一であるか又は異なり、水素原子;分岐していない若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されたC1−6脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式又は多環式の環系と縮合されてもよくそして/又はメチレン(−CH2−)若しくはエチレン(−CH2−CH2−)基を介して結合されていてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示し、好ましくはこれらの残基R4及びR5の一方が水素原子を示し、そしてこれらの残基R4及びR5の他方が飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記のC3−8−脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示すか、或いはR4及びR5が同一であるか又は異なり、各々がC1−6アルキル基を示し、更に好ましくはこれらの残基R4及びR5の一方が水素原子を示し、これらの残基R4及びR5の他方が、場合によっては少なくとも一置換されたピロリジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたピペリジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたピペラジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたトリアゾリル基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示すか、或いはR4及びR5が、同一であるか又は異なり、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基又はtert.−ブチル基を示すことを特徴とする、請求項1−4の1つ又はそれ以上に係る化合物。
- R6が、直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されたC1−6脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記のC3−8脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、単環式又は多環式の環系と縮合されてもよくそして/又はメチレン(−CH2−)若しくはエチレン(−CH2−CH2−)基を介して結合されていてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示し、好ましくはR6がC1−6−アルキル基;飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂環式基であって、単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記の脂環式基;又はフェニル基であって、場合によっては1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で置換されてもよい上記のフェニル基を示すことを特徴とする、請求項1−5の1つ又はそれ以上に係る化合物。
- R7及びR8が、同一であるか又は異なり、水素原子;分岐していない若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されたC1−6脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよくそして/又はメチレン(−CH2−)若しくはエチレン(−CH2−CH2−)基を介して結合してもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示し、好ましくはR7及びR8が、同一であるか又は異なり、水素原子;又はC1−6アルキル基を示すことを特徴とする、請求項1−6の1つ又はそれ以上に係る化合物。
- 一般式I:
I
(式中、
R1は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子、で4位が一置換されたフェニル環を示し、
R2は、2つのハロゲン原子、好ましくは塩素原子、で2位及び4位が二置換されたフェニル環を示し、
R3は、ピロリジニル基;ピペリジニル基;ピペラジニル基;ホモ−ピペラジニル基;モルホリニル基;又はNR4R5基を示し、
R4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示し、
R5は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基;SO2−R6基;ピロリジニル基;ピペリジニル基;ピペラジニル基;ホモ−ピペラジニル基;モルホリニル基;又はトリアゾリル基であって、各ヘテロ環式環は1つ又はそれ以上の同一の又は異なるC1−6アルキル基で置換されていてもよく、そして
R6は、同一であるか又は異なってもよい1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で場合によっては置換されてもよいフェニル基を示す)
で表わされる請求項1−7の1つ又はそれ以上に係る化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい化合物。 - 下記から成る群から選ばれ、場合によっては対応するN−オキシド、対応する塩又は対応する溶媒和物の形態である請求項1−8の1つ又はそれ以上に係る化合物:
N−ピペリジニル−5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−[1,2,4]−トリアゾール−4−イル−アミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジエチルアミド、
[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルフェニルスルホンアミド。 - 一般式(II):
(II)
(式中、R1は、請求項1−9の1つ又はそれ以上に記載の意味を有する)
で表わされる少なくとも1つのベンズアルデヒド化合物を、一般式(III):
(III)
(式中、GはOR基を示し、Rは分岐鎖の又は分岐していないC1−6アルキル基であるか、又はGはO−K基を示し、Kはカチオンである)
で表わされるピルベート化合物と反応させて、一般式(IV):
(IV)
(式中、R1は前記の意味を有する)の化合物を得、それを場合によっては単離及び/又は場合によっては精製し、そしてそれを、一般式(V):
(V)
(式中、R2は、請求項1−9の1つ又はそれ以上に記載の意味を有する)で表わされる、場合によっては置換されたフェニルヒドラジン又は対応するその塩と不活性雰囲気下で反応させて、一般式(VI):
(VI)
(式中、R1及びR2は前記の意味を有する)
で表わされる化合物を得、それを場合によっては単離及び/又は場合によっては精製し、そして場合によっては、不活性雰囲気下で活性化剤との反応により一般式(VII):
(VII)
(式中、置換基R1及びR2は前記の意味を有し、そしてAは離脱基を示す)
で表わされる化合物に変換し、該化合物を場合によっては単離及び/又は場合によっては精製し、そして一般式(VI)で表わされる少なくとも1つの化合物を一般式R3H(式中、R3はNR4R5基を示し、R4及びR5は請求項1−9の1つ又はそれ以上に記載の意味を有する)で表わされる化合物と不活性雰囲気下で反応させて、一般式(I)(式中、R3はNR4R5基を表わす)で表わされる置換ピラゾリン化合物を得るか、
或いは、一般式(VII)で表わされる少なくとも1つの化合物を一般式R3H(式中、R3は請求項1−9の1つ又はそれ以上に記載の意味を有する)で表わされる化合物と不活性雰囲気下で反応させて、請求項1−9の1つ又はそれ以上に記載の一般式(I)で表わされる化合物を得、それを場合によっては単離及び/又は場合によっては精製することを特徴とする、請求項1−9の1つ又はそれ以上に記載の一般式(I)で表わされる置換ピラゾリン化合物の製造方法。 - 一般式I:
I
(式中、
R1は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し;
R2は、場合によっては少なくとも一置換されたフェニル基を示し;
R3は、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有する脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基を示すか、或いはR3は、場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示すか、或いはR3は、NR4R5基を示し;
R4及びR5は、同一であるか又は異なり、水素原子;分岐していない若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有する脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合されていてもよくそして/又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合されていてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示すが、但し、R4及びR5が等しく水素原子を示すことはなく;
R6は、直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有する脂環式基であって、単環式又は多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよくそして/又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合してもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示し;
R7及びR8は、同一であるか又は異なり、水素原子;分岐していない若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有する脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換されたアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよくそして/又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン基を介して結合していてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示す)
で表わされる少なくとも1つの置換ピラゾリン化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい置換ピラゾリン化合物、ならびに場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤(Medicament)。 - R1が、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、各置換基のR‘及びR‘‘は独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキルを示す)から成る群から独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、好ましくはR1が、メチル、エチル、F、Cl、Br及びCF3から成る群から選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、更に好ましくはR1が、4位が塩素原子で一置換されたフェニル基であることを特徴とする、請求項11に係る薬剤。
- R2が、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、各置換基のR‘及び場合によってはR‘‘は、独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキルを示す)から成る群から独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、好ましくはR2が、メチル、エチル、F、Cl、Br及びCF3から成る群から独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、更に好ましくはR2が、2位及び4位が2つの塩素原子で二置換されたフェニル基を示すことを特徴とする、請求項11又は12に係る薬剤。
- R3が、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のC3−8脂環式基を示すか、或いはR3が、場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示すか、或いはR3がNR4R5基を示し、好ましくはR3が、飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては1つ若しくはそれ以上の窒素原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記のC3−8脂環式基を示すか、或いはR3がNR4R5基を示し、更に好ましくはR3がピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を示し、ここでこれらの基の各々は1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよく、或いはR3がNR4R5基を示すことを特徴とする、請求項11−13の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- R4及びR5が、同一であるか又は異なり、水素原子;分岐していない若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されたC1−6脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式又は多環式の環系と縮合されてもよくそして/又はメチレン(−CH2−)若しくはエチレン(−CH2−CH2−)基を介して結合されていてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示し、好ましくはこれらの残基R4及びR5の一方が水素原子を示し、そしてこれらの残基R4及びR5の他方が飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記のC3−8−脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示すか、或いはR4及びR5が同一であるか又は異なり、各々がC1−6アルキル基を示し、更に好ましくはこれらの残基R4及びR5の一方が水素原子を示し、これらの残基R4及びR5の他方が、場合によっては少なくとも一置換されたピロリジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたピペリジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたピペラジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたトリアゾリル基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示すか、或いはR4及びR5が、同一であるか又は異なり、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基又はtert.−ブチル基を示すことを特徴とする、請求項11−14の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- R6が、直鎖若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されたC1−6脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記のC3−8脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、単環式又は多環式の環系と縮合されてもよくそして/又はメチレン(−CH2−)若しくはエチレン(−CH2−CH2−)基を介して結合されていてもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示し、好ましくはR6がC1−6−アルキル基;飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂環式基であって、単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記の脂環式基;又はフェニル基であって、場合によっては1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で置換されてもよい上記のフェニル基を示すことを特徴とする、請求項11−15の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- R7及びR8が、同一であるか又は異なり、水素原子;分岐していない若しくは分岐鎖の、飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換されたC1−6脂肪族基;飽和若しくは不飽和の、場合によっては少なくとも一置換され、場合によっては少なくとも1つのヘテロ原子を環構成員として含有するC3−8脂環式基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよい上記の脂環式基;又は場合によっては少なくとも一置換された5員若しくは6員のアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によっては少なくとも一置換された単環式若しくは多環式の環系と縮合していてもよくそして/又はメチレン(−CH2−)若しくはエチレン(−CH2−CH2−)基を介して結合してもよい上記のアリール若しくはヘテロアリール基を示し、好ましくはR7及びR8が、同一であるか又は異なり、水素原子、又はC1−6アルキル基を示すことを特徴とする、請求項11−16の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- 一般式I:
I
(式中、
R1は、メチル、エチル、F、Cl、Br及びCF3から成る群から独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、
R2は、メチル、エチル、F、Cl、Br及びCF3から成る群から独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、
R3はピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を示し、ここでこれらの基の各々は1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよく、或いはR3はNR4R5基を示し、
残基R4及びR5の一方が水素原子を示し、これらの残基R4及びR5の他方が、場合によっては少なくとも一置換されたピロリジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたピペリジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたピペラジニル基;場合によっては少なくとも一置換されたトリアゾリル基;SO2−R6基;又は−NR7R8基を示すか、或いはR4及びR5が、同一であるか又は異なり、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基又はtert.−ブチル基を示し、
R6はC1−6−アルキル基;飽和の、場合によっては少なくとも一置換された脂環式基であって、単環式又は多環式の環系と縮合されてもよい上記の脂環式基;又はフェニル基であって、場合によっては1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で置換されてもよい上記のフェニル基を示し、
R7及びR8は、同一であるか又は異なり、水素原子、又はC1−6アルキル基を示す)
で表わされる少なくとも1つの化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい化合物を含むことを特徴とする請求項11−17の1つ又はそれ以上に係る薬剤。 - 一般式I:
I
(式中、
R1は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、R‘及びR‘‘は各々が出現するときに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示す)から成る群から独立して選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、
R2は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、R‘及びR‘‘は、各々が出現するときに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示す)から成る群から独立して選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、
R3は、飽和若しくは不飽和のC3−8脂環式基を示し、ここで、該C3−8脂環式基は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3及びオキソ(=O)から成る群から独立して選ばれる1、2、3又は4つの置換基で場合によっては置換され、かつ、ここで、該C3−8脂環式基は、N、OおよびSから成る群から独立して選ばれる1、2又は3つのヘテロ原子を環構成員として含有してもよく、或いはR3はNR4R5基を示し、
R4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示し、
R5は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基;−SO2−R6基;飽和若しくは不飽和のC3−8脂環式基を示し、ここで、該C3−8脂環式基は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3及びオキソ(=O)から成る群から独立して選ばれる1、2、3又は4つの置換基で場合によっては置換され、かつ、ここで、該C3−8脂環式基は、N、OおよびSから成る群から独立して選ばれる1、2又は3つのヘテロ原子を環構成員として含有してもよく、
R6は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルコキシ基、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、−(C=O)−R‘、SH、SR‘、SOR‘、SO2R‘、NH2、NHR‘、NR’R‘‘、−(C=O)−NH2、−(C=O)−NHR‘及び−(C=O)−NR’R‘‘(ここで、R‘及びR‘‘は各々が出現するときに独立して直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示す)から成る群から独立して選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示す)
で表わされる少なくとも1つの化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい化合物を含むことを特徴とする請求項11−17の1つ又はそれ以上に係る薬剤。 - 一般式I:
I
(式中、
R1は、メチル、エチル、F、Cl、Br及びCF3から成る群から独立して選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、
R2は、メチル、エチル、F、Cl、Br及びCF3から成る群から独立して選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で場合によっては置換されたフェニル基を示し、
R3はピロリジニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基を示し、ここでこれらの基の各々は1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で置換されていてもよく、或いはR3はNR4R5基を示し、
R4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示し、
R5は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基;−SO2−R6基;ピロリジニル基;ピペリジニル基;ピペラジニル基;ホモ−ピペラジニル基;モルホリニル基;又はトリアゾリル基であって、各ヘテロ環式環は1つ又はそれ以上の同一の又は異なるC1−6アルキル基で置換されていてもよく、そして
R6は、同一であるか又は異なってもよい1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で場合によっては置換されてもよいフェニル基を示す)
で表わされる少なくとも1つの化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい化合物を含むことを特徴とする請求項11−17および19の1つ又はそれ以上に係る薬剤。 - 一般式I:
I
(式中、
R1は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子、で4位が一置換されたフェニル環を示し、
R2は、2つのハロゲン原子、好ましくは塩素原子、で2位及び4位が二置換されたフェニル環を示し、
R3は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモ−ピペラジニル基、モルホリニル基、又はNR4R5基を示し、
R4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基を示し、
R5は、直鎖若しくは分岐鎖のC1−6アルキル基;−SO2−R6基;ピロリジニル基;ピペリジニル基;ピペラジニル基;ホモ−ピペラジニル基;モルホリニル基;又はトリアゾリル基であって、各ヘテロ環式環は1つ又はそれ以上の同一の又は異なるC1−6アルキル基で置換されていてもよく、そして
R6は、同一であるか又は異なってもよい1つ又はそれ以上のC1−6アルキル基で場合によっては置換されてもよいフェニル基を示す)
で表わされる少なくとも1つの化合物であって、場合によっては立体異性体の1種、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマー、ラセミ体、又はこれらの立体異性体の少なくとも2種、好ましくはエナンチオマー及び/もしくはジアステレオマー、の任意の混合比の混合物の形態、あるいは対応するそれらのN−オキシド、あるいは対応するそれらの塩、あるいは対応するそれらの溶媒和物の形態であってもよい化合物を含むことを特徴とする請求項11−20の1つ又はそれ以上に係る薬剤。 - 下記から成る群から選ばれ、場合によっては対応するN−オキシド、対応する塩又は対応する溶媒和物の形態である少なくとも1つの化合物を含むことを特徴とする請求項11−21の1つ又はそれ以上に係る薬剤:
N−ピペリジニル−5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−[1,2,4]−トリアゾール−4−イル−アミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アミド、
5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸ジエチルアミド、
[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル]−ピペリジン−1−イル−メタノン、
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボニル]−4−メチルフェニルスルホンアミド。 - カンナビノイド-レセプター、好ましくはカンナビノイド1(CB1)レセプターの調節用の、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、消化管の障害あるいは生殖器障害の予防および/あるいは治療用の請求項11-22の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- 食物摂取障害(food intake disorders)、好ましくは過食症、拒食症、悪液質、肥満症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)、より好ましくは肥満症の予防および/あるいは治療用の請求項11-22の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- 精神病の予防および/あるいは治療用の請求項11-22の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- アルコール乱用および/もしくはアルコール嗜癖、ニコチン乱用および/もしくはニコチン嗜癖、薬物(drug)乱用および/もしくは薬物嗜癖、ならびに/または薬剤乱用および/もしくは薬剤嗜癖、好ましくは薬物乱用および/もしくは薬物嗜癖ならびに/またはニコチン乱用および/もしくはニコチン嗜癖の予防および/あるいは治療用の請求項11-22の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- がんの予防および/あるいは治療用の、好ましくは脳腫瘍、骨肉腫、口唇癌(lip cancer)、口腔癌(mouth cancer)、食道がん、胃がん、肝癌、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、結腸がん、腸がんおよび前立腺がんからなる群より選択される一種以上のがんの予防および/あるいは治療用の、より好ましくは結腸がん、腸がんおよび前立腺がんからなる群より選択される一種以上のがんの予防および/あるいは治療用の請求項11-22の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- 骨障害、好ましくは骨粗鬆症(例えば、遺伝的素因、性ホルモン欠乏、もしくは加齢と結び付けられる骨粗鬆症)、癌関連骨疾患または骨ページェット病;精神分裂症、不安、うつ病、てんかん、神経変性障害、小脳障害、脊髄小脳障害、認識力障害、頭蓋外傷、頭部外傷、発作パニック発作、末梢神経障害(peripheric neuropathy)、緑内障、片頭痛、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、ハンチントン病(Morbus Huntington)、アルツハイマー病(Morbus Alzheimer)、レイノー病、振戦疾患、強迫障害、老年痴呆、胸腺疾患、遅発性ジスキネジー、躁鬱病、薬剤誘発性(medicament-induced)運動障害、失調症、内毒素血症性ショック(endotoxemic shock)、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫障害、硬化性プラーク(sclerotic plaques)、嘔吐、下痢、ぜんそく、記憶障害、そう痒症、痛みからなる群より選択される一つ以上の障害の予防および/または治療用の、あるいは麻薬性および非麻薬性鎮痛薬の鎮痛効果の増強用の、あるいは腸管通過に影響を与えるための請求項11-22の1つ又はそれ以上に係る薬剤。
- カンナビノイド-レセプター、好ましくはカンナビノイド1(CB1)レセプターの調節用の、中枢神経系の障害、免疫系の障害、心血管系の障害、内分泌系の障害、呼吸器系の障害、消化管の障害あるいは生殖器障害の予防および/あるいは治療用の薬剤の製造のための、前記の但し書きで除外した化合物を含む請求項1-9の1つ又はそれ以上に記載の少なくとも1つの置換ピラゾリン化合物および場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤の使用。
- 食物摂取障害、好ましくは過食症、拒食症、悪液質、肥満症、II型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)、より好ましくは肥満症の予防および/あるいは治療用の薬剤の製造のための、前記の但し書きで除外した化合物を含む請求項1-9の1つ又はそれ以上に記載の少なくとも1つの置換ピラゾリン化合物および場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤の使用。
- 精神病の予防および/あるいは治療用の薬剤の製造のための、前記の但し書きで除外した化合物を含む請求項1-9の1つ又はそれ以上に記載の少なくとも1つの置換ピラゾリン化合物および場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤の使用。
- アルコール乱用および/もしくはアルコール嗜癖、ニコチン乱用および/もしくはニコチン嗜癖、薬物乱用および/もしくは薬物嗜癖、ならびに/または薬剤乱用および/もしくは薬剤嗜癖、好ましくは薬物乱用および/もしくは薬物嗜癖ならびに/またはニコチン乱用および/もしくはニコチン嗜癖の予防および/あるいは治療用の薬剤の製造のための、前記の但し書きで除外した化合物を含む請求項1-9の1つ又はそれ以上に記載の少なくとも1つの置換ピラゾリン化合物および場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤の使用。
- がんの予防および/あるいは治療用の、好ましくは脳腫瘍、骨肉腫、口唇癌、口腔癌、食道がん、胃がん、肝癌、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、結腸がん、腸がんおよび前立腺がんからなる群より選択される一種以上のがんの予防および/あるいは治療用の、より好ましくは結腸がん、腸がんおよび前立腺がんからなる群より選択される一種以上のがんの予防および/あるいは治療用の薬剤の製造のための、前記の但し書きで除外した化合物を含む請求項1-9の1つ又はそれ以上に記載の少なくとも1つの置換ピラゾリン化合物および場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤の使用。
- 骨障害、好ましくは骨粗鬆症(例えば、遺伝的素因、性ホルモン欠乏、もしくは加齢と結び付けられる骨粗鬆症)、癌関連骨疾患または骨ページェット病;精神分裂症、不安、うつ病、てんかん、神経変性障害、小脳障害、脊髄小脳障害、認識力障害、頭蓋外傷、頭部外傷、発作パニック発作、末梢神経障害、緑内障、片頭痛、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、レイノー病、振戦疾患、強迫障害、老年痴呆、胸腺疾患、遅発性ジスキネジー、躁鬱病、薬剤誘発性運動障害、失調症、内毒素血症性ショック、出血性ショック、低血圧症、不眠症、免疫障害、硬化性プラーク、嘔吐、下痢、ぜんそく、記憶障害、そう痒症、痛みからなる群より選択される一つ以上の障害の予防および/または治療用の、あるいは麻薬性および非麻薬性鎮痛薬の鎮痛効果の増強用の、あるいは腸管通過に影響を与えるための薬剤の製造のための、前記の但し書きで除外した化合物を含む請求項1-9の1つ又はそれ以上に記載の少なくとも1つの置換ピラゾリン化合物および場合により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤の使用。
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