KR20060129055A - 치환된 피라졸린 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도 - Google Patents

치환된 피라졸린 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 피라졸린 화합물, 그 제조법, 인간 및 동물의 치료용 약제의 제조를 위한 그 용도뿐만 아니라 이들 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
칸나비노이드, 피라졸린 화합물, 입체이성질체, 부형제

Description

치환된 피라졸린 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도 {Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments}
본 발명은 치환된 피라졸린 화합물, 그 제조법, 인간 및 동물의 치료용 약제의 제조를 위한 그 용도뿐만 아니라 이들 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
칸나비노이드는 마리화나로 일반적으로 알려진 삼 식물로부터 유도된 화합물이다. 자연적으로 발생하는 칸나비노이드의 가장 유효한 화학적 화합물은 테트라히드로칸나비놀 (THC), 특히 △9 -THC 이다.
그것의 합성 아날로그뿐만 아니라 이들 자연적으로 발생하는 칸나비노이드는 소위 칸나비노이드-수용체로 불리는 특정 G-커플된 수용체와 결합하는 것을 경유하여 그들의 생리학적 효과를 촉진시킨다.
현재, 양쪽 모두 자연적으로 발생하고 합성 칸나비노이드와 결합하는 수용체의 두 개의 상이한 종류가 확인되었고 복제되었다. CB1 및 CB2 로 지칭되는 이들 수용체는 인간 및 동물에서 생리학적 또는 병리생리학적 과정의 다양성을 포함하는데, 예를 들면, 과정은 중추 신경계, 면역계, 심혈관계, 내분비계, 호흡계, 위장 기관 또는 생식을 위한 예로서 Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny and Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe and Sandyk, in Marijuana/ Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459. Murphy L. and Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.에 기재된 것에 관한 것이다.
따라서, 이들 칸나비노이드 수용체에 대한 높은 결합 친화력을 갖고 이들 수용체를 조절하기 위하여 적절한 화합물은 본 발명 및/또는 칸나비노이드-수용체 관련 질병의 치료에서 유용하다.
특히, CB1-수용체는 다식증 또는 비만 같은, 비만 관련 Ⅱ형 당뇨병(비-인슐린-의존 당뇨병)을 포함하는 많은 상이한 음식-섭취 관련 질병에 관련되고, 따라서, 이 수용체를 조절하기 위해 적절한 화합물은 이 질병의 예방 및/또는 치료에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제에서 유효한 물질로써 사용을 위해 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 이 유효한 물질들은 칸나비노이드 수용체의 조절, 특히 더욱 칸나비노이드 1 (CB1) 수용체의 조절을 위해 적절해야만 한다.
상기 목적은 하기에 주어진 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물, 그것의 입체 이성질체, 상응하는 염 및 그것의 상응하는 용매화합물을 제공함에 의해 성취된다.
이들 화합물은 칸나비노이드 수용체, 특히 CB1-수용체에 대한 높은 친화력을 갖고, 그것들은 억제제, 예를 들면, 길항제, 역 작용물질 또는 이들 수용체의 작용물질로써 작용하는 것으로 발견되어왔다. 그러므로, 이것들은 인간 및/또는 동물, 특히 유아, 어린이 및 어른을 포함하는 인간에서 중추신경계, 면역계, 심혈관계, 내분비계, 호흡계, 위장 기관 및 생식에 관한 다양한 질병의 예방 및/또는 치료를 위해 적절하다.
따라서, 본 발명의 양상 중 하나는 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물에 관한 것으로:
Figure 112006066760487-PCT00001
여기서
R1 은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고,
R2 은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고,
R3 는 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다)를 나타내거나, 또는 R3 는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 또는 R3 는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
R4 와 R5 는 동일하거나 다르고, 수소 원자, 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다), 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기, -SO2-R6-모이어티, 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고,
R6는 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 기, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리-계로 축합될 수 있다), 또는 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
R7 및 R8 는 동일하거나 다르고, 수소 원자, 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합 될 수 있다) 환상지방족 기, 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
특히 바람직하게는 다음의 조건(제외)이 상기에 주어진 일반식 Ⅰ의 피라졸린 화합물에 적용된다:
R4와 R5는 양쪽 모두 수소 원자를 나타내지는 않고, 그리고
잔기 R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 알킬기(이것은 임의로 알콕시 기, 알콕실알콕시 기, 할로겐 원자 또는 페닐기로 적어도 단일-치환된다)를 나타낸다면, 이들의 잔기 R4 및 R5 중의 다른 하나가 피리드-2-일 기 (이것은 5-위치에서 임의로 단일-치환된다), 피리드-5-일 기(이것은 2-위치에서 임의로 단일-치환된다), 피리드-5-일 기 (이것은 2-위치에서 임의로 단일-치환된다), 피리다즈-3-일 기 (이것은 6-위치에서 임의로 단일-치환된다), 피라진-5-일 기(이것은 2-위치에서 임의로 단일-치환된다), 티엔-2-일 기 (이것은 5-위치에서 임의로 단일 치환된다), 티엔-2-일 기 (이것은 4-위치에서 임의로 적어도 단일 치환된다), 벤질 기 (이것은 고리의 4-위치에서 임의로 단일-치환된다), 페네틸 기 (이것은 고리의 4-위치에서 임의로 단일-치환된다), 임의로 단일-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 기, 이-치환된 페닐 기(이들 두 치환기는 함께, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자들 또는 하나 또는 두 개의 메틸 기로 치환되는, -OCH2O-, -OCH2CH2O- 또는 -CH2CH2O- 쇄를 형성한다), -NH-페닐-모이어티 (여기서 페닐 기는 4-위치에서 단일-치환될 수 있다)는 나타내지 않고, 그리고
잔기 R4 및 R5 중의 하나가 알키닐 기를 나타낸다면, 이들 잔기 R4 및 R5 중의 다른 하나가 페닐 기(이것은 4-위치에서 임의로 치환된다)를 나타내지 않고, 그리고
잔기 R4 및 R5 중의 하나가 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼을 나타낸다면, 이들 잔기 R4 및 R5 중의 다른 하나가 비치환된 또는 치환된 티아졸 기 또는 비치환된 또는 치환된 [1,3,4]티아디아졸 기를 나타내지 않는다.
본 발명에 따른 단일- 또는 다환식의 고리-계는 포화되거나 불포화된 또는 방향족의 단일- 또는 다환식의 히드로카본 고리-계를 의미한다. 고리계가 다환식이면, 그것의 다른 고리들의 각각은 다른 포화의 정도, 즉, 그것은 포화, 불포화 또는 방향족 일 수 있다.
임의로 단일- 또는 다환식의 고리계의 각각의 고리는 고리 부재로써 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는데, 이것은 동일하거나 다르고, 바람직하게는 N, O, S 및 P로 구성하는 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 N, O 및 S로 구성하는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 다환식의 고리-계는 축합된 두 개의 고리를 포함할 수 있다. 단일- 또는 다환식의 고리계의 고리는 바람직하게는 5- 또는 6-원이다.
본 발명에 따른 용어 "축합된"은 고리 또는 고리-계가 또 다른 고리 또는 고리-계에 부착되는 것을 의미하고, 그에 의한 용어 "환상의" 또는 "환 모양의"는 당업자에 의해 이런 종류의 부착을 지칭하기 위해 또한 사용된다.
잔기 R3-R8의 하나 이상이 포화되거나 불포화된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자 (이것은 하나 이상의 예를 들면, 1,2,3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다)를 함유하는 환상지방족 기를 나타내거나 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6-알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6-알킬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1-4-퍼플루오로알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알킬, 옥소, 아미노, 카르복시기, 아미도, 시아노, 니트로, -SO2NH2-, -CO-C1 -4-알킬, -SO-C1 -4-알킬, -SO2-C1-4-알킬, -NH-SO2-C1 -4-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 C1 -4-알킬은 각각의 경우에서 분지쇄 또는 비분지쇄 및 페닐 기, 더욱 바람직하게는 히드록시, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 옥소, CF3 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
잔기 R3-R8의 하나 이상이 고리 부재로써 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기를 나타내거나 또는 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한 이들 헤테로 원자의 각각은 바람직하게는 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 환상지방족 기는 고리 부재로써 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
적절하게 포화되거나 불포화된, 고리 부재로써 함유하는 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자, 임의로 적어도 단일-치환된 환상지방족 기는 바람직하게는 환상프로필, 환상부틸, 환상펜틸, 환상헥실, 환상헵틸, 환상옥틸, 환상펜테닐, 환상헥세닐, 환상헵테닐, 환상옥테닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모-피페라지닐 및 모폴리닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
잔기 R3-R8의 하나 이상이 단일- 또는 다환식의 고리계 (예를 들면, 이것은 하나 이상의 1,2,3,4 또는 5 치환기에 의해 치환된다)를 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6-알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6-알킬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알킬, 아미노, 카르복시기, 옥소, 아미도, 시아노, 니트로, -SO2NH2-, -CO-C1 -4-알킬, -SO-C1 -4-알킬, -SO2-C1 -4-알킬, -NH-SO2-C1-4-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 C1 -4-알킬은 각각의 경우에서 분지쇄 또는 비분지쇄 및 페닐 기, 더욱 바람직하게는 히드록시, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3, 옥소 및 페닐 기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
잔기 R1-R8의 하나 이상이 페닐 기(예를 들면, 1,2,3,4 또는 5개의 치환기에 의해 치환된다)를 포함하는 아릴 기를 나타내거나 또는 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 할로겐 원자(예를 들면, F,Cl,Br,I), 직쇄 또는 분지쇄 C1-6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 포르밀기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, -CO-C1 -6-알킬기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, -CO-O-C1-6-알킬기, -CO-NRARB-모이어티, -CO-NH-NRCRD-모이어티, -SH, -S-C1 -6-알킬기, -SO-C1 -6-알킬기, -SO2-C1 -6-알킬기, -C1 -6-알킬렌-S-C1 -6-알킬기, C1 -6-알킬렌-SO-C1-6-알킬기, C1 -6-알킬렌-SO2-C1 -6-알킬기, -NH2-모이어티, NHR'-모이어티 또는 NR'R"-모이어티로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 R' 및 R"은 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환된 C1 -6-알킬기, -C1 -6-알킬렌-NRERF 기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고,
여기서, RA, RB는 동일하거나 다르고, 수소 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RA 및 RB 가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 하나 이상의 동일하거나 다른 적어도 C1 -6-알킬기로 적어도 단일 치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고,
RC, RD는 동일하거나 다르고, 수소 원자, C1 -6-알킬기, -CO-O-C1 -6-알킬기, C3 -8-환상 알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C3 -8-환상 알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C1 -6-환상 알킬기 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RC, RD가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 C1-6-알킬기, -CO-C1 -6-알킬기, -CO-O-C1 -6-알킬기, -CO-NH-C1 -6-알킬기, -CS-NH-C1 -6-알킬기, 옥소기, 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -6-알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C1 -6-알킬기와 -CO-NH2기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 적어도 단일-치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고, 그리고
RE, RF는 동일하거나 다르고, 수소 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RE 와 RF가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 하나 이상의 동일하거나 다른 적어도 C1 -6-알킬기로 적어도 단일-치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성한다.
임의로 적어도 단일-치환될 수 있는, 바람직한 아릴기는, 페닐 및 나프틸이다.
잔기 R3-R8의 하나 이상이 예를 들면, 1,2,3,4 또는 5개의 치환기에 하나 이상에 의해 치환된 헤테로아릴기를 나타내거나 또는 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 할로겐 원자(예를 들면, F,Cl,Br,I), 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 포르밀기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, -CO-C1 -6-알킬기, 시아노기, 카르복시기, -CO-O-C1 -6-알킬기, -CO-NRARB-모이어티, -CO-NH-NRCRD-모이어티, -S-C1 -6-알킬기, -SO-C1 -6-알킬기, -SO2-C1 -6-알킬기, -C1 -6-알킬렌-S-C1 -6-알킬기, -C1 -6-알킬렌-SO-C1 -6-알킬기, -C1-6-알킬렌-SO2-C1 -6-알킬기, 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환된 C1 -6-알킬기 및 -C1-6-알킬렌-NRERF 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고,
RA, RB는 동일하거나 다르고, 수소 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RA 와 RB가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 하나 이상의, 동일하거나 다른 적어도 C1 -6-알킬기로 적어도 단일-치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고,
RC, RD는 동일하거나 다르고, 수소 원자, C1 -6-알킬기, -CO-O-C1 -6-알킬기, C3 -8-환상알킬기, C1 -6-알킬렌-C3 -8-환상알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C1 -6-알킬기 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RC, RD가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 C1 -6-알킬기, -CO-C1 -6-알킬기, -CO-O-C1 -6-알킬기, -CO-NH-C1 -6-알킬기, -CS-NH-C1 -6-알킬기, 옥소기, 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -6-알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C1-6-알킬기 및 -CO-NH2기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 적어도 단일-치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고, 그리고
RE, RF는 동일하거나 다르고, 수소 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RE 와 RF가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 하나 이상의 동일하거나 다른 C1 -6-알킬기로 적어도 단일-치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고,
헤테로아릴 라디칼에서 고리 부재로써 나타낸 헤테로 원자는, 달리 명시되지 않는 한, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 헤테로아릴 라디칼은 고리 부재로써 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
임의로 적어도 단일-치환될 수 있는 적절한 헤테로아릴기는 바람직하게는 티에닐, 퓨릴, 피롤린, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌일, 키노리닐, 이소키노리닐, 벤조[1,2,5]-티오디아졸일, 벤조[b]티오페닐, 벤조[b]퓨라닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 트리아졸릴 및 피라졸일로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 티에닐-, 벤조[1,2,5]-티오디아졸일, 벤조[b]티오페닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 트리아졸릴 및 피라졸일로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
잔기 R4-R8의 하나 이상이 직쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된 알킬기 같은 지방족 기 (이것은 하나 이상의 예를 들면, 1,2,3,4 또는 5 개의 치환기에 의해 치환된다)를 나타내거나 포함하면, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6-알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알킬, 아미노, 카르복시기, 아미도, 시아노, 니트로, -SO2NH2-, -CO-C1 -4-알킬, -SO-C1 -4-알킬, -SO2-C1-4-알킬, -NH-SO2-C1 -4-알킬기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-4-알킬은 각각의 경우에서 분지쇄 또는 비분지쇄, 그리고 페닐 기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 히드록시, F, Cl, Br, 메톡시, 에톡시, CF3 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된 지방족 기(이것은 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다)는, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 비닐, 에티닐, 프로페닐, 프로피닐, 부테닐 및 부티닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
잔기 R4-R8의 어떤 것이라도 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내거나 포함한다면, 상기 알킬렌기는 바람직하게는 -메틸렌-(CH2)-, 에틸렌-(CH2-CH2)-, n-프로필렌-(CH2-CH2-CH2)- 또는 이소-프로필렌-(-C(CH3)2)-로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
상기에 주어진, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물은 바람직하고, 여기서
R1은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고,
R2은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고,
R3 는 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다)를 나타내거나, 또는 R3는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 또는 R3 는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
R4 와 R5 는 동일하거나 다르고, 수소 원자, 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다), 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기, -SO2-R6-모이어티, 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고,
R6는 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 기, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리-계로 축합될 수 있다), 또는 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
R7 및 R8 는 동일하거나 다르고, 수소 원자, 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합 될 수 있다) 환상지방족 기, 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 것이 바람직하고,
바람직하게는 다음의 조건(제외)이 적용된다:
R4와 R5는 양쪽 모두 수소 원자를 나타내지는 않고, 만약 잔기 R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 또는 불포화된, 치환된 또는 비치환된 지방족 기를 나타낸다면, 이들 잔기 R4 및 R5 중 다른 하나는 치환된 또는 비치환된 피리딜기, 치환된 또는 비치환된 피리미딜기, 치환된 또는 비치환된 피리다질기, 치환된 또는 비치환된 피라지닐기, 치환된 또는 비치환된 티에닐기, 치환된 또는 비치환된 벤질기, 치환된 또는 비치환된 페네틸기, 치환된 또는 비치환된 페닐기, 치환된 또는 비치환된 페닐기 (이것은 임의로 치환된 고리 또는 고리계로 적어도 하나에 축합(부착)될 수 있다), -NH-페닐-모이어티 (여기서 페닐기는 적어도 단일-치환된다), 비치환된 또는 치환된 티아졸기, 또는 비치환된 또는 치환된 [1,3,4]티아디아졸기를 나타내지 않는다.
상기에 주어진 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물은 또한, R1에 있어서 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 -알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 할로겐 원자, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(여기서 각각의 치환기에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기를 나타낸다)에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R1은 4-위치에서 염소 원자가 치환된 페닐기를 나타내고, R2-R8는 상기에 주어진 의미를 갖는 것이 바람직하다.
상기에 주어진 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물은 또한, R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 -알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 할로겐 원자, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기(여기서 각각의 치환기에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 -알킬기를 나타낸다)에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 R2은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R2은 2- 및 4-위치에서 두 개의 염소 원자가 이-치환된 페닐기를 나타내고, R1 및 R3-R8는 상기에 주어진 의미를 갖는 것이 바람직하다.
상기에 주어진 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물은 또한, R3는 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기(이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다)를 나타내고, 또는 R3는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, 바람직하게는 R3는 포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 고리 부재로써 임의로 하나 이상의 질소-원자를 함유하는 C3-8 환상지방족 기를 나타내고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R3는 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 피페라지닐기를 나타내고, 여기서 이들 기의 각각은 하나 이상의 C1 -6-알킬기로 치환될 수 있고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, R1, R2 및 R4-R8는 상기에 주어진 의미를 갖는 것이 바람직하다.
더욱이, 상기에 주어진 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물, R4 및 R5는 동일하거나 다르고, 수소 원자, 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1 -6-지방족 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8-환상지방족 기(이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다), 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌 (-CH2-CH2-)기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기, -SO2-R6-모이어티, 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고, 바람직하게는 이들 잔기 R4 및 R5 중 하나가 수소 원자를 나타내면, 이들 잔기 R4 및 R5 중 다른 하나가 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기, 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기; -SO2-R6-모이어티, 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고, 또는 R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 각각은 C1 -6 알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 이들 잔기 R4 및 R5 중의 하나가 수소 원자를 나타내면, 이들 잔기 R4 및 R5 중 다른 하나가 임의로 적어도 단일-치환된 피롤리디닐기, 임의로 적어도 단일-치환된 피페리디닐기, 임의로 적어도 단일-치환된 피페라지닐기, 임의로 적어도 단일-치환된 트리아졸일기, -SO2-R6-모이어티, 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert.-부틸기를 나타내고, R1-R3 및 R6-R8는 상기에 주어진 의미를 갖는 것이 바람직하다.
또한 바람직한 것은 상기에 주어진 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물이고, R6는 직쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1-6 지방족 기, 포화되거나 불포화된, 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기, 또는 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2-CH2)-기를 경유하여 결합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 R6는 C1 -6-알킬기, 포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리-계로 축합될 수 있다); 또는 하나 이상의 C1 -6-알킬기로 임의로 치환되는, 페닐기를 나타내고, R1-R5, R7 및 R8은 상기에 주어진 의미를 갖는 것이 바람직하다.
게다가 상기에 주어진 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물, R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자, 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1 -6 지방족 라디칼, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3-8 환상지방족 기, 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2-CH2)-기를 경유하여 결합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내고, 그리고 R1-R6는 상기에 주어진 의미를 갖는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 것은 하기에 주어진 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 일반식 Ⅰ의 화합물로,
Figure 112006066760487-PCT00002
여기서,
R1은 4-위치에서 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자로 단일 치환된 페닐 고리를 나타내고,
R2는 2- 및 4-위치에서 두 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자들로 이-치환된 페닐 고리를 나타내고,
R3은 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 호모-피페라지닐기, 모폴리닐기, 또는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
R4는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기를 나타내고,
R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알킬기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 호모-피페라지닐기, 모폴리닐기, 트리아졸릴기를 나타내고, 여기서 헤테로환 고리의 각각은 하나 이상의 동일하거나 다른, C1 -6 알킬기, 또는 -SO2-R6-모이어티로 치환될 수 있고,
R6는 하나 이상의 동일하거나 다른 C1 -6 알킬기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타낸다.
특히 가장 바람직한 것은 다음으로 구성하는 군으로부터 선택되는 임의로 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매 화합물 형태의, 치환된 피라졸린 화합물이다:
N-피페리디닐-5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카복사미드,
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-[1,2,4]-트리아졸-4-일-아미드,
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-(4-메틸-피페라진-1-일)-아미드,
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-디에틸아미드,
[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
N-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카보닐]-4-메틸페닐술폰아미드.
또 다른 양상에서 본 발명은 또한 상기 주어진 일반식의 치환된 피라졸린 화합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 적어도 하나의 일반식 Ⅱ의 벤즈알데히드 화합물을:
Figure 112006066760487-PCT00003
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 갖는다)
일반식 (Ⅲ)의 피루빈산염과 반응시켜서:
Figure 112006066760487-PCT00004
(여기서 G는 OR기(R은 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6 알킬기 라디칼, 바람직하게는 에틸 라디칼이다)를 나타내거나, 또는 G는 O-K기(K는 양이온, 바람직하게는 1가의 양이온인, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 양이온인, 더욱 더 바람직하게는 나트륨 양이온이다)를 나타낸다)
일반식 (Ⅳ)의 화합물을 생성하게 하고:
Figure 112006066760487-PCT00005
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 갖는다)
이것은 임의로 분리하고 그리고/또는 임의로 정제하고, 그리고 불활성 대기하에서, 일반식 (Ⅴ)의 임의로 치환된 페닐 히드라진 또는 그것의 상응하는 염과 반응시켜서:
Figure 112006066760487-PCT00006
(여기서 R2는 상기 주어진 의미를 갖는다)
일반식 (Ⅵ)의 화합물을 생산하게 하고:
Figure 112006066760487-PCT00007
(여기서 R1 및 R2은 상기 주어진 의미를 갖는다)
이것은 임의로 분리하고 그리고/또는 임의로 정제하고, 그리고 임의로 불활성 대기 하에, 일반식 (Ⅶ)의 화합물로 전환하고:
Figure 112006066760487-PCT00008
(여기서 치환기 R1 및 R2은 상기에서 주어진 의미를 갖고, A는 활성제로 반응을 경유한 이탈기를 나타낸다)
상기 화합물을 임의로 분리하고 그리고/또는 임의로 정제하고, 일반식 (Ⅵ)의 적어도 하나의 화합물을 일반식 R3H의 화합물(여기서 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, R4 및 R5 는 상기 주어진 의미를 갖는다)과 반응시켜서 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물(여기서 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타낸다)을 생성하고,
그리고/또는 일반식 (Ⅶ)의 적어도 하나의 화합물을 일반식 R3H의 화합물(여기서 R3 는 상기 주어진 의미를 갖는다)과 반응시켜 상기에서 주어진 하나 이상에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하게 하고, 이것을 임의로 분리하고 그리고/또는 임의로 정제하는 것으로 이루어진다.
발명의 과정은 하기에 주어진 도식에서 또한 설명된다:
Figure 112006066760487-PCT00009
일반식 Ⅱ의 벤즈알데히드 화합물과 일반식 Ⅲ의 피루빈산염 화합물과의 반응은 바람직하게는 적어도 하나의 염기 존재하에, 더욱 바람직하게는 예를 들면, Synthetic communications, 26(11), 2229-33, (1996)에서 기재된 바와 같이, 나트륨 수산화물 또는 칼륨 수산화물과 같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 소듐 메톡사이드 같은 알칼리 금속 메톡사이드의 존재하에 수행된다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 병합되어 개시의 일부분을 형성한다. 바람직하게는, 피루빈산 나트륨염이 피루빈산염 화합물로 사용된다. 바람직하게는, 상기 반응은 C1 -4 알킬 알콜 또는 그것의 혼합물 같은 양성자성 반응 매질에서 수행된다. 이러한 알콜과 물과의 혼합물, 예를 들면, 에탄올/물이 또한 사용될 수 있다.
반응의 지속뿐만 아니라 반응 온도도 넓은 범위에 걸쳐 변화할 수 있다. 바람직한 반응 온도는 -10℃부터 반응 매질의 비등점까지이다. 적절한 반응 시간은 예를 들어, 몇 분부터 몇 시간까지 변화할 수 있다.
또한 바람직한 일반식 Ⅱ의 벤즈알데히드 화합물과 일반식 Ⅲ의 피루빈산염 화합물의 반응은 산성 촉매된 조건하에서, 더 바람직하게는 예를 들면, Synlett,(1),147-149,2001에서 기재된 구리(Ⅱ)트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에 디클로로메탄에서 혼합물을 환류시키는 것으로 수행된다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 여기에 병합되어 개시의 한 부분을 형성한다.
일반식 (Ⅳ)와 일반식 (Ⅴ)의 임의로 치환된 페닐 히드라진 화합물의 반응은 C1-4-알콜 같은 적절한 반응 매질 또는 디옥산 또는 테트라히드로퓨란 같은 에테르 또는 이들 전술한 화합물의 적어도 두개의 혼합물에서 수행된다. 또한 바람직하게, 상기 반응은 산의 존재 하에, 여기서 산은 아세트산 같은 유기 및/또는 염산 같은 무기산이다. 게다가, 반응은 피페리딘, 피페라진, 히드록시 나트륨, 히드록시 칼륨, 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드 같은 염기, 또는 이들 염기의 적어도 두 개의 혼합물이 사용될 수 있다.
반응의 지속뿐만 아니라 반응 온도도 넓은 범위에 걸쳐 변화할 수 있다. 적절한 반응 온도는 실온, 즉 약 25℃부터 반응 매질의 비등점까지 걸쳐있다. 적절한 반응 시간은 예를 들어, 몇 분부터 몇 시간까지 변화할 수 있다.
일반식 (Ⅵ)의 화합물의 카르복시기는 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 따라 적절한 이탈기의 도입에 의해 추가 반응을 활성화시킬 수 있다. 바람직하게 일반식 (Ⅵ)의 화합물은 산 염화물, 산 무수화합물, 혼합된 무수화합물, C1 -4-알킬 에스테르, p-니트로페닐에스테르 같은 활성화된 에스테르로 전환된다. 산의 활성화에 대한 다른 잘 알려진 방법은 N,N-디환상헥실카보디이미드 또는 벤조트리아졸-N-옥소트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP)를 포함한다.
일반식 (Ⅶ)의 상기 활성 화합물이 산 염화물이면, 그것은 일반식 (Ⅵ)의 상응하는 산과 티오닐 염화물 또는 옥사릴 염화물의 반응에 의해 추가로 제조되는데, 여기서 또한 용매로 상기 염화물제가 사용된다. 또한 되도록이면 추가적인 용매가 사용될 수 있다. 적절한 용매는 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 탄소 테트라클로라이드 같은 할로겐화된 탄화수소, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란 또는 디메톡시에탄 같은 에테르를 포함한다. 다른 종류로부터 한 종류 또는 둘 이상의 용매로부터 둘 이상의 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직한 반응 온도는 0℃부터 용매의 비등점까지, 반응 시간은 몇 분부터 몇 시간까지 걸쳐있다.
일반식 (Ⅶ)의 상기 활성 화합물이 혼합된 무수화합물이면, 상기 무수화합물은 되도록이면 예를 들어, 적절한 용매에서 트리에틸아민 또는 피리딘 같은 염기의 존재하에 일반식 (Ⅵ)의 상응하는 산과 에틸 클로로포르미에이트의 반응에 의해 제조된다.
일반식 Ⅰ의 화합물을 산출하기 위한 일반식 (Ⅶ)과 일반식 HR3의 화합물 반응에서, 여기서 R3는 -NR4R5 모이어티를 나타내는데 이것은 메틸렌클로라이드 같은 반응 기질에서 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 온도는 바람직하게는 0℃에서 반응 기질의 비등점까지 이다. 반응 시간은 예를 들어 몇 시간에서 몇 일까지 넓은 범위에서 다양할 수 있다.
일반식Ⅰ의 화합물을 생성하기 위한 일반식 (Ⅶ)과 일반식 HR3의 화합물 반응에서, 여기서 R3는 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기(이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다)를 나타내고, 또는 R3는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는데, 예를 들어 Pascual, A., J. Prakt Chem.,1999, 341(7), 695-700; Lin, S. et al., Heterocycles, 2001, 55(2), 265-277;Rao, P.et al., J. Org.Chem., 2000,65(22), 7323-7344, Pearson D.E and Buehler, C.A., Synthesis, 1972, 533-542 및 그것에 인용된 참고인 선행 기술에서 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 병합되어 개시의 일부분을 형성한다.
되도록이면 상기 반응은 루이스산의 존재하에서 수행되는데, 이것은 되도록이면 톨루엔, 벤젠, 테트라히드로퓨란 또는 유사물 같은 적절한 반응 매질에서, FeCl3, ZnCl2 및 AlCl3로 구성하는 군으로부터 선택된다. 온도는 되도록이면 0℃부터 반응 기질의 비등점까지, 더 바람직하게는 15부터 25℃이다. 반응 시간은 예를 들어 몇 분에서 몇 시간까지 넓은 범위에서 다양할 수 있다.
4,5-디히드로-피라졸 고리의 합성 또는 상기 고리를 포함하는 화합물의 반응을 포함하는 전술한 반응은 고리-계의 산화를 막기 위해 불활성 대기, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
반응 동안에 기재된 상기 민감기 또는 시약의 보호는 필요할 수 있고 그리고/또는 바람직할 수 있다. 그것들의 제거 뿐만아니라 통상적인 보호기의 도입은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 수행된다.
일반식 (Ⅰ)의 치환된 피라졸린 화합물 자체가 입체 이성체의 혼합물 형태, 특히 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 얻어지면, 상기 혼합물은 당업자에게 알려진 표준 절차 예를 들면, 크로마토그래피법 또는 키랄 시약으로 분열된(fractunalized) 결정에 의해 분리될 수 있다. 또한 입체선택적 합성을 경유해서 순수 입체이성체를 얻는 것이 가능하다.
또 다른 양상에서 본 발명은, 특히 일반식 (Ⅰ)의 치환된 피라졸린 화합물을 제조의 중간체로서의, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 하기 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006066760487-PCT00010
다른 양상에서 본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ)의 치환된 피라졸린 화합물의 염 및 그것의 입체이성질체의 제조를 위한 방법을 제공하는데, 여기서 적어도 하나의 염기성 기를 갖는 적어도 하나의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 되도록이면 적절한 반응 매질의 존재하에 적어도 하나의 무기 및/또는 유기산과 반응시킨다. 적절한 반응 매질은 예를 들면 상기 주어진 하나의 어떤 것이라도 포함한다. 적절한 무기산은 염화 수소산, 브롬화 수소산, 인산, 황산, 질산, 적절한 유기산은 예를 들어 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 또는 그것의 유도체, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 캠퍼술폰산을 포함한다.
또 다른 양상에서 본 발명은 또한 일반식 (Ⅰ)의 치환된 피라졸린 화합물의 염 또는 그것의 입체이성질체의 제조를 위한 방법을 제공하는데, 여기서 적어도 하나의 산성 기를 갖는 적어도 하나의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 하나 이상의 적절한 염기, 되도록이면 적절한 반응 매질의 존재하에서 반응시킨다. 적절한 염기는 예를 들면, 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드, 이것은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 또는 양이온 예를 들면, [NHnR4 -n]+ , 여기서 n은 0,1,2,3 또는 4이고, R은 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-알킬-라디칼로 유도된 적절한 양이온을 포함한다. 적절한 반응 매질은 예를 들면, 상기 주어진 하나의 어떤 것이라도 포함한다.
일반식 (Ⅰ)의 치환된 피라졸린 화합물, 상응하는 입체이성질체, 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염의 용매화합물, 바람직하게는 수화물은 당업자에게 알려진 표준 절차에 의해 또한 얻을 수 있다.
일반식 (Ⅰ)의 치환된 피라졸린 화합물, 이것은 포화된, 불포화된 또는 방향족 고리를 함유하는 질소 원자를 포함하는데, 당업자에게 알려진 방법에 의해 N-산화물의 형태로 또한 얻을 수 있다.
당업자는 여기서 사용하는 치환된 피라졸린 화합물의 용어는 에테르, 에스테르와 같은 화합물의 유도체 및 이들 화합물의 복합체를 내포하는 것으로 이해할 것이다. 이 출원에서 사용하는 용어 "유도체"는 화학적 유도를 개시하는 활성(활성의) 화합물부터 시작하여 그것의 물리-화학적 특성의 변화 (약제학적 사용을 위해 개선하는)를 거친 화학적 화합물, 특히 이른바 프로드러그, 예를 들면 그들의 에스테르 및 에테르를 의미하는 것으로써 정의된다. 주어진 활성 화합물의 프로드러그를 생산하는 공지의 방법의 예들이 당업자에게 알려졌고, 예를 들면, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)에서 찾을 수 있다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 병합되어 개시의 일부분을 형성한다.
일반식 (Ⅰ)의 발명의 치환된 피라졸린 화합물, 상응하는 입체 이성질체, 또는 염, 또는 N-산화물, 또는 용매 화합물 또는 중간 생성물의 어떤 것의 정제 및 분리가 필요하다면 당업자에게 알려진 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피법 또는 재결정화에 의해 수행될 수 있다.
하기에 주어진 일반식 (Ⅰ)의 치환된 피라졸린 화합물, 그것의 입체 이성질체, 상응하는 N-산화물, 그것의 상응하는 염 및 상응하는 용매화합물은 독물학상으로 수용 가능하고, 따라서 약제의 제조를 위한 약제학적 활성 물질로써 적절하다.
하기에 주어진 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물, 그것의 입체 이성질체, 그것의 N-산화물, 상응하는 염 및 상응하는 용매화합물이 칸나비노이드 수용체, 특히 칸나비노이드 1(CB1)-수용체에 높은 친화력을 갖는 것으로 발견되었는데, 즉, 그것들은 (CB1)-수용체에 대한 선택적 리간드이고, 억제제, 예를 들면, 이들 수용체 위에서 길항제, 역작용 물질 또는 작용 물질로써 작용한다. 특히, 이들 피라졸린 화합물은 치료 동안에, 특히 음식 섭취에 관해서, 내성의 발생을 거의 또는 전혀 보이지 않았다. 즉, 만일 치료가 주어진 시간 동안에 중단되고 그 다음에는 그 후로 계속된다면, 사용된 본 발명의 피라졸린 화합물은 다시 소정의 효과를 나타낼 것이다. 피라졸린 화합물로 치료의 종결 후에, 체중에 포지티브 영향이 계속되는 것이 확인된다.
게다가, 이들 피라졸린 화합물은 상대적으로 약한 Herg 채널 친화력을 나타내는데, 따라서 QT-간격의 연장의 낮은 위험이 이들 화합물에서 기대된다.
요약하면, 사용된 본 발명의 피라졸린 화합물은 광범위한 유용한 효과에 의해 구별되고, 반면 동시에 상대적으로 거의 부작용 (즉, 환자의 복지에 긍정적으로 기여하지 않거나 또는 더욱 방해가 되는 효과)이 없는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명의 다른 양상은
임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제로:
Figure 112006066760487-PCT00011
여기서,
R1은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고,
R2은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고,
R3 은 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다) 를 나타내거나, 또는 R3 은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 또는 R3 은 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
R4 및 R5는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합 된다); 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기; -SO2-R6- 모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고, 단, R4 및 R5는 동일하게 수소를 나타내지는 않고;
R6 는 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 기; 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합 될 수 있다); 또는 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다); 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
본 발명에 따른 단일- 또는 다환식의 고리-계는 포화된, 불포화된 또는 방향족의 단일- 또는 다환식의 히드로카본 고리-계를 의미한다. 고리계가 다환식이면, 그것의 상이한 고리 각각은 다른 포화의 정도, 즉, 그것은 포화, 불포화 또는 방향족 일 수 있다.
임의로 단일- 또는 다환식의 고리계의 각각의 고리는 동일하거나 다르게, 하나 이상의, 예를 들면, 1,2 또는 3개의 고리 부재로써 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 바람직하게는 N, O, S 및 P로 구성되는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 N,O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 다환식의 고리-계는 축합되는 두 개의 고리를 포함할 수 있다. 바람직하게는 5- 또는 6-원 단일- 또는 다환식의 고리계의 고리이다.
본 발명에 따른 용어 "축합된"은 고리 또는 고리-계가 또 다른 고리 또는 고리-계에 부착되는 것으로, 여기서 용어 "환상의" 또는 "환 모양의" 는 당업자에 의해 이런 종류의 부착을 지칭하기 위해 또한 사용된다.
잔기 R3-R8의 하나 이상이 포화된 또는 불포화된, 환상지방족 기를 함유하는 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 나타내거나 포함한다면, 이것은 하나 이상의 예를 들면, 1,2,3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6 -알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6-알킬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1-4-퍼플루오로알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알킬, 옥소, 아미노, 카르복시기, 아미도, 시아노, 니트로, -SO2NH2-, -CO-C1 -4-알킬, -SO-C1 -4-알킬, -SO2-C1-4-알킬, -NH-SO2-C1 -4-알킬, 여기서 C1 -4-알킬은 각각의 경우에서 분지쇄 또는 비분지쇄, 그리고 페닐 기, 더욱 바람직하게는 히드록시, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 옥소, CF3 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
잔기 R3-R8의 하나 이상이 고리 부재로써 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기를 나타내거나 또는 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한 이들 헤테로 원자의 각각은 바람직하게는 N, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 환상지방족 기는 고리 부재로써 N,O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
적절하게 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는, 임의로 적어도 단일-치환된 환상지방족 화합물기는 바람직하게는 환상프로필, 환상부틸, 환상펜틸, 환상헥실, 환상헵틸, 환상옥틸, 환상펜테닐, 환상헥세닐, 환상헵테닐, 환상옥테닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모-피페라지닐 및 모폴리닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
잔기 R3-R8의 하나 이상이, 하나 이상의 예를 들면, 1,2,3,4 또는 5 치환기에 의해 치환된 단일- 또는 다환식의 고리계를 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한 치환기의 각각은 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6-알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6-알킬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알킬, 아미노, 카르복시기, 옥소, 아미도, 시아노, 니트로, -SO2NH2-, -CO-C1 -4-알킬, -SO-C1 -4-알킬, -SO2-C1 -4-알킬, -NH-SO2-C1 -4-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는데, 여기서 C1 -4-알킬은 각각의 경우에서 분지쇄 또는 비분지쇄, 및 페닐 기, 더욱 바람직하게는 히드록시, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, CF3 , 옥소 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
잔기 R1-R8의 하나 이상이 페닐기를 포함하는, 예를 들면, 1,2,3,4 또는 5개의 치환기에 의해 치환된 아릴기를 나타내거나 또는 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 할로겐 원자(F,Cl,Br,I), 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 포르밀기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, -CO-C1 -6-알킬기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, -CO-O-C1 -6-알킬기, -CO-NRARB-모이어티, -CO-NH-NRCRD-모이어티, -SH, -S-C1 -6-알킬기, -SO-C1 -6-알킬기, -SO2-C1 -6-알킬기, -C1 -6-알킬렌-S-C1 -6-알킬기, C1 -6-알킬렌-SO-C1-6-알킬기, C1-6-알킬렌-SO2-C1 -6-알킬기, -NH2-모이어티, NHR'-모이어티 또는 NR'R"-모이어티로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는데, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환된 C1 -6-알킬기, -C1-6-알킬렌-NRERF 기를 나타낸다.
여기서, RA, RB는 동일하거나 다르고, 수소 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RA 및 RB 가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 동일하거나 다른 C1 -6-알킬기로 적어도 단일 치환 되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고,
RC, RD는 동일하거나 다르고, 수소 원자, C1 -6-알킬기, -CO-O-C1 -6-알킬기, C3 -8-환상알킬기, C1 -6-알킬렌-C3 -8-환상알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C1 -6-알킬기 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RC, RD가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 C1 -6-알킬기, -CO-C1 -6-알킬기, -CO-O-C1 -6-알킬기, -CO-NH-C1 -6-알킬기, -CS-NH-C1 -6-알킬기, 옥소기, 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -6-알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C1 -6-알킬기와 -CO-NH2기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 적어도 단일-치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고,
RE, RF는 동일하거나 다르고, 수소 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RE 와 RF가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 동일하거나 다른 C1 -6-알킬기로 적어도 단일 치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성한다.
임의로 적어도 단일-치환될 수 있는 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸이다.
잔기 R3-R8의 하나 이상이 예를 들면, 1,2,3,4 또는 5개의 치환기에 하나 이상에 의해 치환된 헤테로아릴기를 나타내거나 또는 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 할로겐 원자(예를 들면, F,Cl,Br,I), 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 포르밀기, 히드록시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, -CO-C1 -6-알킬기, 시아노기, 카르복시기, -CO-O-C1-6-알킬기, -CO-NRARB-모이어티, -CO-NH-NRCRD-모이어티, -S-C1 -6-알킬기, -SO-C1 -6-알킬기, -SO2-C1 -6-알킬기, -C1 -6-알킬렌-S-C1 -6-알킬기, C1 -6-알킬렌-SO-C1 -6-알킬기, C1-6-알킬렌-SO2-C1 -6-알킬기, 하나 이상의 히드록시기 및 -C1 -6-알킬렌-NRERF 기로 치환되는 것으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
RA, RB는 동일하거나 다르고, 수소 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RA 와 RB가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계(이것은 하나 이상의, 동일하거나 다른 C1 -6-알킬기로 적어도 단일 치환되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고,
RC, RD는 동일하거나 다르고, 수소 원자, C1 -6-알킬기, -CO-O-C1 -6-알킬기, C3-8-환상알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C3 -8-환상알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C1 -6-알킬기 또는 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RC, RD가 함께 가교 질소 원자와 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 C1 -6-알킬기, -CO-C1 -6-알킬기, -CO-O-C1 -6-알킬기, -CO-NH-C1 -6-알킬기, -CS-NH-C1 -6-알킬기, 옥소기, 하나 이상의 히드록시기가 치환된 C1 -6-알킬기, C1 -6-알킬렌-O-C1 -6-알킬기와 -CO-NH2기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 적어도 단일-치환될 수 있고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고, 그리고
RE, RF는 동일하거나 다르고, 수소 또는 C1 -6-알킬기를 나타내고, 또는 RE 와 RF가 함께 가교 질소 원자와, 포화된, 단일- 또는 이-환식의, 3-10 원 헤테로환식 고리계 (이것은 하나 이상의, 동일하거나 다른 C1 -6-알킬기로 적어도 단일 치환 되고 그리고/또는 고리 부재로써 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가로 헤테로 원자를 함유할 수 있다)를 형성하고,
헤테로아릴 라디칼에서 고리 부재로써 나타낸 헤테로 원자는 달리 명시되지않는 한, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 헤테로아릴 라디칼은 고리 부재로써 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2 또는 3 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
임의로 적어도 단일-치환될 수 있는 적절한 헤테로아릴기는 바람직하게는 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌일, 키노리닐, 이소키노리닐, 벤조[1,2,5]-티오디아졸일, 벤조[b]티오페닐, 벤조[b]퓨라닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 트리아졸릴 및 피라졸일로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 티에닐-벤조[1,2,5]-티오디아졸일, 벤조[b]티오페닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 트리아졸릴 및 피라졸일로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
잔기 R4-R8의 하나 이상이 하나 이상의 예를 들면, 1,2,3,4 또는 5 치환기 하나 이상에 의해 치환된 알킬기 같은 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된 지방족화합물기를 나타내거나 포함한다면, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 각각은 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알콕시, 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -4-퍼플루오로알킬, 아미노, 카르복시기, 아미도, 시아노, 니트로, -SO2NH2-, -CO-C1 -4-알킬, -SO-C1 -4-알킬, -SO2-C1-4-알킬, -NH-SO2-C1 -4-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는데, 여기서 C1 -4-알킬은 각각의 경우에서 분지쇄 또는 비분지쇄, 그리고 페닐 기이고, 더욱 바람직하게는 히드록시, F, Cl, Br, 메톡시, 에톡시, CF3 , 및 페닐기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
하나 이상의 치환기에 의해 치환된 바람직한 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된 지방족 화합물기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 비닐, 에티닐, 프로페닐, 프로피닐, 부테닐 및 부티닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
잔기 R4-R8의 어떤 것이라도 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내거나 포함한다면, 상기 알킬렌기는 바람직하게는 -메틸렌-(CH2)-, 에틸렌-(CH2-CH2)-, n-프로필렌-(CH2-CH2-CH2)- 또는 이소-프로필렌-(-C(CH3)2)-로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
특히 바람직한 것은 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약제로:
Figure 112006066760487-PCT00012
여기서,
R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2,3,4 또는 5 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 여기서 각각에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 -알킬기를 나타내고,
R2은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2,3,4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 여기서 각각에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기를 나타내고,
R3는 포화되거나 불포화된 C3 -8 환상지방족 기를 나타내고, 여기서 상기 C3 -8 환상지방족 기는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, OH, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3 및 옥소(=O)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2,3 또는 4 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3 -8 환상지방족 기는 고리 부재로써 N,O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
R4는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기를 나타내고,
R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기; -SO2-R6-모이어티; 포화되거나 불포화된 C3-8 환상지방족 기를 나타내고, 여기서 상기 C3 -8 환상지방족 기는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, OH, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3 및 옥소(=O)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2,3 또는 4개의치환기에 의해 임의로 치환되고, 그리고 여기서 상기 C3 -8 환상지방족 기는 고리 부재로써 N,O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 그리고
R6은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1,2,3,4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 여기서 각각에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기를 나타낸다.
게다가 특히 바람직한 약제는, 이것은 하기에 주어진 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물을 포함하고:
Figure 112006066760487-PCT00013
여기서,
R1은 4-위치에서 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자로 단일 치환된 페닐 고리를 나타내고,
R2는 2- 및 4-위치에서 두 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자들로 이-치환된 페닐 고리를 나타내고,
R3은 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 호모-피페라지닐기, 모폴리닐기, 또는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
R4는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기를 나타내고,
R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 호모-피페라지닐기, 모폴리닐기, 트리아졸릴기를 나타내고, 여기서 헤테로환식 고리의 각각은 하나 이상의 동일하거나 다른 C1 -6 알킬기, 또는 -SO2-R6-모이어티으로 치환될 수 있고,
R6는 하나 이상의 동일하거나 다른 C1 -6 알킬기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.
특히 가장 바람직한 것은 임의로 상응하는 N-산화물, 또는 상응하는 염, 또는 상응하는 용매 화합물 형태의, 다음으로 구성하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환된 피라졸린 화합물을 포함하는 약제이다:
N-피페리디닐-5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카복사미드,
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-[1,2,4]-트리아졸-4-일-아미드,
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-(4-메틸-피페라진-1-일)-아미드,
5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-디에틸아미드,
[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
N-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카보닐]-4-메틸페닐술폰아미드.
본 발명의 약제는 바람직하게는 또한 발명의 피라졸린 화합물 중 어떤 것 또는 상기 주어진 이들 피라졸린 화합물의 적어도 두 개의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약제는 상기 주어진 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물의 하나 이상의 어떤 조합, 입체 이성질체, 상응하는 N-산화물, 생리학적으로 허용가능한 염 또는 생리학적으로 허용가능한 용매화합물을 또한 포함할 수 있다.
바람직하게는 상기 약제는 중추신경계 질환, 면역계 질환, 심혈관계 질환, 내분비계 질환, 호흡계 질환, 위장 기관 또는 생식 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 칸나비노이드 수용체, 특히 CB1-수용체의 조절(억제)에 적절하다.
특히 바람직하게는 상기 약제는 정신 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 적절하다.
또한 특히 바람직하게는 상기 약제는 음식 섭취 질환, 바람직하게는 다식증, 식욕 부진, 악액질, 비만 및/또는 Ⅱ형 당뇨병(비-인슐린-의존 당뇨병), 더 바람직하게는 비만의 예방 및/또는 치료에 적절하다. 발명의 약제는 또한 친화성 질환의 예방 및/또는 치료에서 또한 효과가 있는 것으로 보이는데, 예를 들면 일반식 Ⅰ의 피라졸린 화합물은 또한 단맛의 요구를 감소시킨다.
또한 특히 바람직하게는 상기 약제는 암의 예방 및/또는 치료, 바람직하게는 뇌암, 골수암, 구순암, 구강암, 식도암, 위암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 결장암, 창자암, 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 종류의 암의 예방 및/또는 치료, 더욱 바람직하게는 결장암, 창자암 및 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 암의 예방 및/또는 치료에 적절하다.
특히 바람직하게는 상기 약제는 알콜 남용 및/또는 알콜 중독, 니코틴 남용 및/또는 니코틴 중독, 약물 남용 및/또는 약물 중독 및/또는 약제 남용 및/또는 약제 중독, 바람직하게는 약물 남용 및/또는 약물 중독 및/또는 니코틴 남용 및/또는 니코틴 중독에 예방 및/또는 치료를 위해 적절하다.
종종 오용의 목적인 약제 및/또는 약물은 마취제, 바르비투르산염, 대마초, 코카인, 암페타민, 펜시클리딘, 환각제 및 벤조디아제핀을 포함한다.
그 약제는 골(bone) 질환, 바람직하게는 골다공증(예를 들면, 유전 경향, 성호르몬 결핍, 또는 노화 관련 골다공증), 암-관련 골 질환 또는 골 페제트병; 정신분열증, 불안, 우울증, 간질, 신경퇴행성 질환, 소뇌 질환, 척수 소뇌 질환, 인식 장애, 두개골 외상, 두부 외상, 뇌졸증, 패닉 발작, 말초 신경 장애, 염증, 녹내장, 편두통, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 레이노병, 떨림 질환, 강박 장애, 노인성 치매, 흉선 질환, 만발성 운동 장해, 양극성 장애, 약제-유도 운동 장애, 근실조증, 내독소 쇼크, 출혈성 쇼크, 저혈압증, 불면증, 면역학상의 질환, 경화반, 구토, 설사, 천식, 기억 장애, 가려움증, 통증으로 구성하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 또는 약물 및 비-약물 진통제의 진통제 효과의 강화작용을 위한, 또는 장 통과 효과를 위해 또한 적절하다.
본 발명의 다른 양상은, 칸나비노이드 수용체, 바람직하게는 칸나비노이드 1 (CB1)수용체의 조절을 위한 약제의 제조를 위한, 중추신경계 질환, 면역계 질환, 심혈관계 질환, 내분비계 질환, 호흡계 질환, 위장 기관 또는 생식 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 적절한 작용 물질로써 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 상기 주어진 일반식 Ⅰ의 적어도 하나의 치환된 피라졸린 화합물 및, 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도이다.
특히 바람직한 것은 정신 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 각각의 피라졸린 화합물의 적어도 하나 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도이다.
또한 특히 바람직한 것은 음식 섭취 장애, 바람직하게는 다식증, 식욕 부진, 악액질, 비만 및/또는 Ⅱ형 당뇨병(비-인슐린-의존 당뇨병), 더 바람직하게는 비만의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 각각의 피라졸린 화합물의 적어도 하나 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 용도이다.
또한 특히 바람직한 것은 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 바람직하게는 뇌암, 골수암, 구순암, 구강암, 식도암, 위암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 결장암, 창자암, 전립선암을 구성하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 종류의 암의 예방 및/또는 치료, 더욱 바람직하게는 결장암, 창자암 및 전립선암을 구성하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 암의 예방 및/또는 치료를 위한, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 각각의 피라졸린 화합물의 적어도 하나 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도이다.
또한 특히 바람직한 것은 알콜 남용 및/또는 알콜 중독, 니코틴 남용 및/또는 니코틴 중독, 약물 남용 및/또는 약물 중독 및/또는 약제 남용 및/또는 약제 중독, 바람직하게는 약물 남용 및/또는 약물 중독 및/또는 니코틴 남용 및/또는 니코틴 중독에 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 각각의 피라졸린 화합물의 적어도 하나 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도이다.
종종 오용의 목적인 약제/약물은 마취제, 바르비투르산염, 대마초, 코카인, 암페타민, 펜시클리딘, 환각제 및 벤조디아제핀을 포함한다.
또한 특히 바람직한 것은 골 질환, 바람직하게는 골다공증 (예를 들면, 유전 경향, 성호르몬 결핍, 또는 노화 관련 골다공증), 암-관련 골 질환 또는 골 페제트병; 정신분열증, 불안, 우울증, 간질, 신경퇴행성 질환, 소뇌 질환, 척수 소뇌 질환, 인식 장애, 두개골 외상, 두부 외상, 뇌졸증, 패닉 발작, 말초 신경 장애, 염증, 녹내장, 편두통, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 레이노병, 떨림 질환, 강박 장애, 노인성 치매, 흉선 질환, 만발성 운동 장해, 양극성 장애, 약제-유도 운동 장애, 근실조증, 내독소 쇼크, 출혈성 쇼크, 저혈압증, 불면증, 면역학상의 질환, 경화반, 구토, 설사, 천식, 기억 장애, 가려움증, 통증으로 구성하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 또는 약물 및 비-약물 진통제의 진통제 효과의 강화작용을 위한, 또는 장 통과 효과를 위한 약제의 제조를 위한, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 각각의 피라졸린 화합물의 적어도 하나 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도이다.
본 발명에 따른 약제는 인간 및/또는 동물에서, 바람직하게는 유아, 어린이 및 어른을 포함하는 인간에 적용하기에 적절한 어떤 형태일 수 있고, 당업자에게 알려진 표준 절차에 의해 생산될 수 있다. 약제의 구성은 투약의 경로에 의존해서 변화할 수 있다.
본 발명의 약제는 예를 들어 물 또는 적절한 알콜 같은 통상적인 주사할 수 있는 액체 담체와 결합하여 비경구적으로 투여될 수 있다. 안정화제, 가용성제, 및 완충액 같은 주사를 위한 통상적인 약제학적 결합제는 이러한 주사할 수 있는 구성을 포함할 수 있다. 이들 약제은 예를 들면 근육 내, 복막 내, 또는 정맥 내 주사할 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 또한 고체 또는 액체 형태에서 하나 이상의 생리학적으로 융화성의 담체 또는 결합제를 포함하는 경구 내로 투여할 수 있는 구성을 조제할 수 있다. 이들 구성은 결합제, 충진제, 윤활제, 및 허용 가능한 습윤제 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다. 그 성분은 정제, 알약, 캡슐, 트로치제, 수용성 또는 유성 용액, 현탁액, 유제, 또는 즉시 또는 지연된 방출을 위해 사용 전에 물 또는 다른 적절한 액체 매질로 재구성하기 적절한 건조 분말 형태로 복용할 수 있다.
투여를 위한 액체 경구 형태는 감미료, 조미료, 방부제 및 유제제 같은 특정 첨가제를 또한 함유할 수 있다. 경구 투여를 위한 비-수용성 액체 구성은 식용 오일을 포함해서 조제될 수 있다. 이러한 액체 구성은 편리하게 예를 들면, 단위 투약량에서 젤라틴 캡슐로 캡슐에 넣을 수 있다.
본 발명의 상기 구성은 또한 국소적으로 또는 좌약을 경유하여 투여될 수 있다.
인간 및 동물을 위한 일일 복용량은 각각의 종의 그들의 기초 인자들 또는 연령, 성별, 체중 또는 질병의 정도 등과 같은 다른 인자들에 의존하여 변화할 수 있다. 인간을 위한 일일 복용량은 바람직하게는 1~2000, 바람직하게는 1~1500, 더욱 바람직하게는 1~1000mg의 활성 물질 범위로 일일당 한번 또는 여러번에 걸쳐 투여될 수 있다.
약학적 방법
Ⅰ. CB1 / CB2 -수용체에 친화력의 인-비트로 측정
CB1/CB2-수용체에 발명의 치환된 피라졸린 화합물의 친화력의 인-비트로 측정은 Ruth A. Ross, Heather C. Brockie et al.,의 간행물에서 "Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors of L-759633, L759656 and AM630", British Journal of Pharmacology, 126, 665-672, (1999)에 기재된 것으로 수행되는데, 여기서 Receptor Biology, Inc.의 트랜스펙트된 인간 CB1 및 CB2 수용체가 사용되었다. 양쪽 수용체를 위해 사용된 방사선리간드는 [3H]-CP55940이다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 여기에 병합되어 개시의 한 부분을 형성한다.
Ⅱ. 칸나비노이드 활성의 측정을 위한 인-비보 생물학적 정량 시스템
마우스 4개( tetrad )의 모델
칸나비노이드 수용체에 대한 친화력 있는 물질은 약학적 효과의 넓은 범위에서 산출하기 위해 알려졌다. 마우스에서 칸나비노이드 수용체에 대한 친화력 있는 물질의 정맥 내 투여는 무통증, 저체온증, 진정 상태 및 강경증을 유발하는 것으로 또한 알려졌다. 개별적으로, 이들 효과 모두 다양한 종류의 중심 활성제에 대하여 공통적이기 때문에, 이들 효과들 중 어떤 것도 칸나비노이드-수용체에 대한 친화력을 갖는 테스트된 물질이 증거로써 고려될 수 없다.
그러나, 이들 효과의 모두를 나타내는 물질, 즉, 물질은 이들 이른바 4개의 모델에서 칸나비노이드-수용체에 대한 친화력을 갖는 것으로 고려되고 작용한다. 칸나비노이드 수용체의 길항제는 마우스 4개의 모델에서 칸나비노이드 작용제의 효과를 막도록 하는 높은 유효성을 추가로 나타낸다.
4개의 모델은 예를 들면, A.C.Howlett et al.의 간행물에서 International Union of Pharmacology ⅩⅩⅦ. Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 및 David R. Compton et al., "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibition of Tetrahydrocannbinol-induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2, 586-594, 1996 에 개시되어 있다. 이들 문헌 중에서 상응하는 부분은 참고로써 여기에 병합된다.
재료 및 방법
20-30g의 중량의 수컷 NMRI 마우스(Harlan, Barcelona, Spain)가 다음의 실험의 모두에서 사용되었다.
하기에 주어진 행동 절차에서 테스트 전에, 마우스를 실험의 세팅에 적응시킨다. 무통증 열판 (hot plate) 잠복기(수초 내), 직장 온도, 진정 상태 및 강경증에 대한 전-치료 통제 값이 측정된다.
물질의 작용제 활성을 측정하기 위해 테스트 될 수 있고, 마우스는 테스트 되기 위한 물질 또는 부형제를 단독으로 정맥 내로 주입시킨다. 주입 후 15분에, 열판에서 무통증의 잠복기가 측정되었다.
직장 온도, 진정 상태 및 강경증도 주입 후 20분에 측정되었다.
길항적 활성을 측정하기 위해 작용제 활성의 측정에 관한 동일한 절차가 이용되었지만, 차이점은 그것의 길항적 특성에 대해 평가하기 위한 물질은 칸나비노이드-수용체 작용제로 알려진 1.25㎎/㎏ Win-55,212의 정맥 내 주입 5분 전에 주입하는 것이다.
열판 (hot plate) 무통증
열판 무통증은 Woolfe D. et al. "The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride (Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307,1944에서 기재된 방법에 따라 측정된다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 여기에 병합되어 개시의 한 부분을 형성한다.
마우스는, 그들이 그것들의 발을 핥거나 점프하는 것에 의해 고통스러운 감각을 보일 때까지, 55±0.5℃의 열판(Harvard Analgesimeter) 위에 위치되고, 이러한 감각이 발생하는 시간이 기록된다. 이 기록은 기저치(B)로 고려된다. 마우스가 열판 위에서 어떠한 고통스러운 반응이 없이 남겨지게 하는 최대 시간 제한은 피부 손상을 막기 위해 40초이다. 이 기간을 제한(cut-off) 시간(PC)으로 부른다.
테스트 될 물질의 투여 후 15분에, 마우스는 다시 가열 판에 놓이고 전술한 과정이 반복된다. 이 기간을 치료-후 수치(PT)로 부른다.
무통증의 정도는 식으로부터 계산된다.
무통증의 MPE % = (PT-B)/(PC-B)×100
MPE= Maximum possible effect.
진정 상태 및 운동 실조 ( ataxia )의 측정
진정 상태 및 운동 실조는 Desmet L.K.C. et al. "Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice", Arzneim.-Forshch. (Frug Res) 25, 9, 1975.에서 기재된 방법에 따라 측정된다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 여기에 병합되어 개시의 한 부분을 형성한다.
선택된 기록 시스템은
0: 운동 실조 없음;
1: 불확실함;
2: 명백한 침착 및 평온;
3: 현저한 운동 실조;
치료 후뿐만 아니라 그 전에도 따른다.
진정상태의 백분율은 식에 따라 측정된다.
진정 상태 % = 산술상의 평균/3 ×100
저체온증
저체온증은 David R. Compton et al. "In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of Tetrahydrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2, 586-594, 1996에서 기재된 방법에 따라 측정된다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 여기에 병합되어 개시의 한 부분을 형성한다.
직장 온도가 온도계(Yello Springs Instruments Co., Panlabs) 및 서미스트 탐침으로 측정된 기준선은 테스트 될 물질의 투여 전에 25mm 삽입되었다. 직장 온도는 테스트 될 물질의 투여 후 20분에 다시 측정되었다. 각각의 동물에 대한 온도의 차이점이 계산되었고, 여기서 ≥-2℃의 차이가 활성을 나타내는 것으로 고려되었다.
강경증
강경증은 Alpermann H.G. et al. "Pharmacological effects of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25, 267-282. 1992에 기재된 방법에 따라 측정된다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 여기에 병합되어 개시의 한 부분을 형성한다.
테스트 될 물질의 강경증의 효과는 강경증의 지속에 따라 평가되고, 여기서 동물은 목재 블록의 위에 그것들의 다리가 머리는 아래쪽을 향하게 위치시킨다.
선택된 기록 시스템은:
강경증에 대한:
60초 이상 = 6; 50-60초 = 5, 40-50초= 4, 30-40초 =3, 20-30초 = 2, 5-10초 =1, 그리고 5초 미만=0.
강경증의 백분율은 식에 따라 측정된다.
강경증 % = 산술상의 평균/6 ×100
Ⅲ. 항비만 활성에 대한 인 비보 테스팅
발명의 피라졸린 화합물의 항비만 활성에 대한 인 비보 테스팅은 G. Colombo et al., "Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716"; Life Sciences, 63 (8), 113-117, (1998) 의 간행물에서 기재됨에 따라 수행된다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 여기에 병합되어 개시의 한 부분을 형성한다.
Ⅳ. 항우울증 활성에 대한 인 비보 테스팅
발명의 피라졸린 화합물의 항우울증 활성에 대한 인 비보 테스팅은 물 단념 (despair) 테스트로 E.T Tzavara et al,. "The CB1 receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex: implications for therapeutic actions"; Br.J.Pharmacol. 2003, 138(4):544:53의 간행물에 기재됨에 따라 수행된다. 이것에 대한 각각의 문헌은 참고문헌으로써 여기에 병합되어 개시의 한 부분을 형성한다.
본 발명은 하기의 실시예의 도움으로 설명된다. 이들 실시예는 예로서 단독으로 주어지고 본 발명의 일반적인 의도를 제한하지는 않는다.
도 1은 실시예 1에 따른 본 발명의 화합물의 투여에 의한 래트의 체중에 대한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 따른 발명의 화합물의 투여에 의해 래트의 음식 섭취의 감소를 보여주는 그래프이다.
실시예 1:
N- 피페리디닐 -5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 피라졸 -3- 카복사아미드
a) 4-(4- 클로로페닐 )-2-옥소-3- 뷰테논산
Figure 112006066760487-PCT00014
삼구 플라스크에서 p-클로로벤즈알데히드(13.3g, 95mmoles) 및 에틸 피루빈산염(10g, 86mmoles)을 무수 알콜의 150ml에서 용해시켰다. 그 용액을 0℃로 빙냉시키고 NaOH의 수용성 용액(45mL 물 중의 3.8g)을 적하시키고, 온도를 10℃보다 낮게 또는 동일하게 유지함으로써 주황색 침전이 형성되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온(약 25℃)에서 추가로 1.5시간 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-뷰테논산의 불용성 나트륨염이 여과에 의해 분리되었다.
여과액을 냉각 장치에서 하룻밤 동안 두면, 그로써 더 많은 침전이 형성되는데, 이것을 여과하고, 염의 첫번째 분류와 화합하고, 디에틸 이테르로 세정한다. 4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-뷰테논산의 나트륨 염은 그 후 2N HCl의 용액으로 처리되고, 몇 분동안 교반하고 고체 4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-뷰테논산을 여과를 통해 분리하고 원하는 생성물의 12.7g(이론상 수율의 70%)을 얻기 위해 건조시켰다.
Figure 112006066760487-PCT00015
b) 5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4,5- 디히드로 - 피라졸 -3-카르복시산
Figure 112006066760487-PCT00016
단계 a)에 따라 얻은 4-(4-클로로페닐)-2-옥소-3-뷰테논산(12.6g, 60mmoles), 2,4-디클로로페닐히드라진 히드로클로라이드(12.8g, 60mmoles) 및 빙초산(200mL)을 질소 대기하에서 혼합하고, 4시간 동안 환류하도록 가열하고, 실온(약 25℃)으로 냉각시키고 빙수에 넣었고, 그럼으로써 점착성 덩어리를 얻었고, 이것은 메틸렌 클로라이드로 추출되었다. 화합한 메틸렌 클로라이드 분류는 물로 세정하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 건조하기 위해 증발시켜서 옅은 황색 고체(12.7g,이론상 수율의 57%)를 얻었다.
Figure 112006066760487-PCT00017
c) 5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4,5- 디히드로 - 피라졸 -3-카르복시산
Figure 112006066760487-PCT00018
질소 대기 하에 단계 b)에 따라 얻은 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로-피라졸-3-카르복시산(2.5g, 6.8mmoles)을 4mL의 염화 티오닐에 용해시키고 2.5시간 동안 환류하도록 가열한다. 과량의 염화 티오닐은 감압 하에 반응 화합물로부터 제거되고 어떠한 추가의 정제 없이 결과의 조 잔류물(2.6g)이 사용되었다.
Figure 112006066760487-PCT00019
d) N- 피페리디닐 -5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4,5- 디히드로피라 졸-3- 카복사아미드 [이 화합물은 또한 5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산 피페리딘-1-일아미드 또는 1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4,5-디히드로-N-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-카복사아미드로 지칭한다]
Figure 112006066760487-PCT00020
질소 대기하에서 N-아미노피페리딘(0.6mL, 5.6mmoles) 및 트리에틸아민(4mL)을 메틸렌 클로라이드(25mL)에 용해시켰다. 결과의 혼합물을 0℃까지 빙냉시키고 단계 (c)에서 얻은 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로-피라졸-3-카르복시산 클로라이드의 용액을 메틸렌 클로라이드 (15mL)에 적하시켰다. 결과의 반응 혼합물을 실온(약 25℃)에서 하룻밤 동안 교반한다. 그 후 반응 혼합물은 물, 뒤이어 포화된 중탄산 나트륨의 수용액, 그 후에 다시 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 회전증발기(rotavapor)에서 건조하기 위해 증발시킨다. 결과의 조 고체는 에탄올로부터 결정화시킨다.
결정화된 고체는 여과를 통해 제거되고 모액은 결정된 생성물의 두번째의 분류를 생성하기 위해 농축한다. 두번째 분류는 화합되어서 183-186℃의 녹는점을 갖는 1.7g(이론상의 수율의 57%)의 N-피페리디닐-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로피라졸-3-카복사아미드의 총량을 얻었다.
Figure 112006066760487-PCT00021
하기의 실시예 2-6에 따른 화합물은 실시예 1에서 기재된 방법과 유사하게 제조된다.
실시예 2:
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 피라졸 -3-카르복시산-[1,2,4] 트리아졸 -4-일 아미드
녹는점: 134-138℃
Figure 112006066760487-PCT00022
실시예 3:
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 피라졸 -3-카르복시산-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-아미드 히드로클로라이드
녹는점: 150-155℃
Figure 112006066760487-PCT00023
실시예 4:
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 피라졸 -3-카르복시산 디에틸아미드
이 화합물은 오일의 형태로 얻어진다.
Figure 112006066760487-PCT00024
실시예 5:
[5-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 피라졸 -3-일]-피페리딘-1-일- 메타논
녹는점: 105-110℃
Figure 112006066760487-PCT00025
실시예 6:
N-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 피라졸 -3- 카보닐 ]-4- 메틸 - 페닐술폰아미드
이 화합물은 비결정형 고체의 형태로 얻어진다.
Figure 112006066760487-PCT00026
실시예 7:
N- 피페리디닐 -5-(4- 클로로페닐 )-1-(2,4- 디클로로페닐 )-4,5- 디히드로피라졸 -3-카 복사미드 의 N-산화물
불활성 대기로써 질소 가스 하에 N-피페리디닐-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로피라졸-3-카복사미드(0.15g, 332mmoles)를 7ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 결과의 용액을 0℃까지 빙냉시키고 m-클로로과벤조산(0.204g, 0.83mmoles)을 여러 부분으로 첨가했다. 15분 동안 교반한 후 대조군은 박층 크로마토그래피 통해 개시 물질이 남아 있지 않다고 나타냈다. 중탄산 나트륨의 포화 용액을 그 후에 천천히 더하고, 유기상을 분리하고, 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과시킨다. 여과된 용액은 건조하기 위해 증발시키고 조생성물을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제해서 115-120℃의 녹는점을 갖는 흰색 고체 형태의 78mg(이론상의 수율의 50%)의 N-피페리디닐-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로피라졸-3-카복사미드의 N-산화물을 생성했다.
Figure 112006066760487-PCT00027
약학적 데이터:
Ⅰ. CB 1 / CB 2 -수용체에 친화력의 인-비트로 측정
CB1/CB2-수용체에 발명의 치환된 피라졸린 화합물의 친화력은 상기 기재로써 측정된다. 얻어진 수치의 일부가 다음의 표Ⅰ에 주어졌다.
Figure 112006066760487-PCT00028
표 1에 주어진 수치로부터 볼 수 있듯이 발명의 피라졸린 화합물은 CB1-수용체를 조절하는데 특히 적절하다.
Ⅱ. 칸나비노이드 활성의 측정을 위한 인-비보 생물학적 정량 시스템
인-비보 칸나비노이드 활성의 측정은 상기 기재로써 측정된다. 얻어진 수치의 일부가 다음의 표Ⅱ에 주어졌다.
Figure 112006066760487-PCT00029
i.v. 정맥내
A: 열판 테스트
B: 저체온증
C: 강경증
D: 진정 상태
표 Ⅱ에 주어진 수치로부터 볼 수 있듯이 발명의 피라졸린 화합물은 길항제의 효과를 나타낸다.
Ⅲ. 항비만 활성에 대한 인 -비보 테스팅
항비만 활성에 대한 인-비보 테스팅은 상기 기재로써 수행되고, 그로써 각각의 10마리 래트의 4개의 다른 군에서 다음과 같이 처리되었다:
군 Ⅰ:
군은 부형제, 즉 물에 아라비아 고무(5 중량%)을 처리했다.
군 Ⅱ:
래트의 두번째 군은 실시예 1에 따른 발명의 화합물 N-피페리디닐-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로피라졸-3-카복사아미드를 처리했다. 상기 화합물을 (10mg/kg 체중)의 일일 복용량에서 14일의 기간에 걸쳐 래트에 복막내로 투여했다.
군 Ⅲ:
래트의 세번째 군은 식욕을 감소시키는 것으로 알려진 작용 성분인 암페타민으로 처리했다. 상기 화합물을 (5mg/kg 체중)의 일일 복용량에서 14일의 기간에 걸쳐 래트에 복막 내로 투여했다.
도 1로부터 볼 수 있듯이 체중은 실시예 1에 따른 발명의 화합물의 투여에 의해 줄었고, 이 효과는 치료 후에 또한 관찰되었고 결론지어졌다.
도 2는 실시예 1에 따른 발명의 화합물의 투여에 의해 음식 섭취의 감소를 나타낸다.
Ⅳ. 항우울증 활성에 대한 인 비보 테스팅
물 단념 (despair) 테스트에서 발명의 피라졸린 화합물의 항우울증 활성에 대한 인 비보 테스팅은 상기 기재로써 측정된다. 특히, 실시예 1에 따른 상기 화합물은 고정 시간 및 경쟁 시간에 관하여 명확한 효과를 나타낸다.

Claims (35)

  1. 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물:
    Figure 112006066760487-PCT00030
    여기서
    R1 은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고,
    R2 은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고,
    R3 는 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다)를 나타내거나; 또는 R3 는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고; 또는 R3 는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
    R4 와 R5 는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 화합물 라디칼; 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환 식의 고리계로 축합될 수 있다); 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기; -SO2-R6-모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고,
    단, R4와 R5는 양쪽 모두 수소 원자를 나타내지는 않고; 그리고
    잔기 R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 알킬기(이것은 임의로 알콕시 기, 알콕실알콕시 기, 할로겐 원자 또는 페닐기로 적어도 단일-치환된다)를 나타낸다면, 이들의 잔기 R4 및 R5 중의 다른 하나가 피리드-2-일 기 (이것은 5-위치에서 임의로 단일-치환된다); 피리드-5-일 기(이것은 2-위치에서 임의로 단일-치환된다); 피리드-5-일 기 (이것은 2-위치에서 임의로 단일-치환된다); 피리다즈-3-일 기 (이것은 6-위치에서 임의로 단일-치환된다); 피라진-5-일 기(이것은 2-위치에서 임의로 단일-치환된다); 티엔-2-일 기 (이것은 5-위치에서 임의로 단일 치환된다); 티엔-2-일 기 (이것은 4-위치에서 임의로 적어도 단일 치환된다); 벤질 기 (이것은 고리의 4-위치에서 임의로 단일-치환된다); 페네틸 기 (이것은 고리의 4-위치에서 임의로 단일-치환된다); 임의로 단일-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 기; 이-치환된 페닐 기(이들 두 치환기는 함께, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자들 또는 하나 또는 두 개의 메틸 기로 치환되는, -OCH2O-, -OCH2CH2O- 또는 -CH2CH2O- 쇄를 형성한 다); -NH-페닐-모이어티 (여기서 페닐 기는 4-위치에서 단일-치환될 수 있다)는 나타내지 않고, 그리고
    잔기 R4 및 R5 중의 하나가 알키닐 기를 나타낸다면, 이들 잔기 R4 및 R5 중의 다른 하나가 페닐 기(이것은 4-위치에서 임의로 치환된다)를 나타내지 않고, 그리고
    잔기 R4 및 R5 중의 하나가 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 비치환된 또는 치환된 방향족 라디칼을 나타낸다면, 이들 잔기 R4 및 R5 중의 다른 하나가 비치환된 또는 치환된 티아졸 기 또는 비치환된 또는 치환된 [1,3,4]티아디아졸 기를 나타내지 않고;
    R6는 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 기; 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리-계로 축합될 수 있다); 또는 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
    R7 및 R8 는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼; 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기(이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합 될 수 있다); 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 할로겐 원자, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (여기서 각각의 치환기에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기를 나타낸다)에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R1은 4-위치에서 염소 원자로 단일-치환되는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또 는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 할로겐 원자, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 (여기서 각각의 치환기에서 R' 및 임의로 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기를 나타낸다)에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 바람직하게는 R2은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R2은 2- 및 4-위치에서 두 개의 염소 원자로 이-치환되는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기(이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다)를 나타내고, 또는 R3는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, 바 람직하게는 R3는 포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 고리 부재로써 임의로 하나 이상의 질소-원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기를 나타내고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R3는 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 피페라지닐기를 나타내고, 여기서 이들 기의 각각은 하나 이상의 C1 -6-알킬기로 치환될 수 있고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1 -6-지방족 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8-환상지방족 기(이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다); 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌 (-CH2-CH2-)기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기; -SO2-R6-모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고, 바람직하게는 이들 잔기 R4 및 R5 중 하나가 수소 원자를 나타내면, 이들 잔기 R4 및 R5 중 다른 하나가 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기; 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기; -SO2-R6-모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고, 또는 R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 각각은 C1 -6 알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 이들 잔기 R4 및 R5 중의 하나가 수소 원자를 나타내면, 이들 잔기 R4 및 R5 중 다른 하나가 임의로 적어도 단일-치환된 피롤리디닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 피페리디닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 피페라지닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 트리아졸일기; -SO2-R6-모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert.-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 직쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1 -6 지방족 기; 포화되거나 불포화된, 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기; 또는 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2-CH2)-기를 경유하여 결합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 R6는 C1 -6-알킬기; 포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리-계로 축합될 수 있다); 또는 하나 이상의 C1 -6-알킬기로 임의로 치환되는, 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1 -6 지방족 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기; 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2-CH2)-기를 경유하여 결합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 또는 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 일반식 Ⅰ의 화합물:
    Figure 112006066760487-PCT00031
    여기서,
    R1은 4-위치에서 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자로 단일 치환된 페닐 고리를 나타내고,
    R2는 2- 및 4-위치에서 두 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자들로 이-치환된 페닐 고리를 나타내고,
    R3은 피롤리디닐기; 피페리디닐기; 피페라지닐기; 호모-피페라지닐기; 모폴리닐기; 또는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
    R4는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기를 나타내고,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기; -SO2-R6-모이어티; 피롤리디닐기; 피페리디닐기; 피페라지닐기; 호모-피페라지닐기; 모폴리닐기; 트리아졸릴기를 나타내고, 여기서 헤테로환 고리의 각각은, 하나 이상의 동일하거나 다른, C1 -6 알킬기로 치환될 수 있고, 그리고
    R6는 하나 이상의 동일하거나 다른 C1 -6 알킬기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타낸다.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 임의로 상응하는 N-산화물, 상응하는 염, 또는 상응하는 용매 화합물 형 태의 화합물:
    N-피페리디닐-5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카복사미드,
    5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-[1,2,4]-트리아졸-4-일-아미드,
    5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-(4-메틸-피페라진-1-일)-아미드,
    5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-디에틸아미드,
    [5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카보닐]-4-메틸페닐술폰아미드.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물의 제조 방법으로, 상기 방법은 적어도 하나의 일반식 Ⅱ의 벤즈알데히드 화합물을:
    Figure 112006066760487-PCT00032
    (여기서 R1은 제 1항 내지 제 9항의 하나 이상에 따른 의미를 갖는다)
    일반식 (Ⅲ)의 피루빈산염 화합물과 반응시켜서:
    Figure 112006066760487-PCT00033
    (여기서 G는 OR기(R은 분지쇄 또는 비분지쇄 C1 -6 알킬 라디칼이다)를 나타내거나, 또는 G는 O-K기(K는 양이온 이다)를 나타낸다)
    일반식 (Ⅳ)의 화합물을 생성하게 하고:
    Figure 112006066760487-PCT00034
    (여기서 R1은 상기에서 주어진 의미를 갖는다)
    이것은 임의로 분리하고 그리고/또는 임의로 정제하고, 그리고 불활성 대기하에서, 일반식 (Ⅴ)의 임의로 치환된 페닐 히드라진 또는 그것의 상응하는 염과 반응시켜서:
    (여기서, R2은 제 1항 내지 제 9항의 하나 이상에 따른 의미를 갖는다)
    일반식 (Ⅵ)의 화합물을 생산하게 하고:
    Figure 112006066760487-PCT00036
    (여기서 R1 및 R2은 상기 주어진 의미를 갖는다)
    이것은 임의로 분리하고 그리고/또는 임의로 정제하고, 그리고 임의로 불활성 대기 하에, 활성제와 반응을 통해 일반식 (Ⅶ)의 화합물로 전환하고:
    Figure 112006066760487-PCT00037
    (여기서 치환기 R1 및 R2은 상기에서 주어진 의미를 갖고 A는 이탈기를 나타낸다)
    상기 화합물을 임의로 분리하고 그리고/또는 임의로 정제하고, 그리고 불활성 대기 하에서, 일반식 (Ⅵ)의 적어도 하나의 화합물을 일반식 R3H의 화합물 (여기서 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, R4 및 R5 는 제 1항 내지 제 9항의 하나 이상에 따른 의미를 갖는다)과 반응시켜서 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물 (여기서 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타낸다)을 생성하고,
    또는 불활성 대기 하에서, 일반식 (Ⅶ)의 적어도 하나의 화합물을 일반식 R3H의 화합물 (여기서 R3 는 제 1항 내지 제 9항의 하나 이상에 따라 주어진 의미를 갖는다)과 반응시켜 제 1항 내지 제 9항의 하나 이상에 따른 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 생성하게 하고, 이것을 임의로 분리하고 그리고/또는 임의로 정제하는 것으로 이루어지는 방법.
  11. 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 치환된 피라졸린 화합물 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제:
    Figure 112006066760487-PCT00038
    여기서
    R1 은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고;
    R2 은 임의로 적어도 단일-치환된 페닐기를 나타내고;
    R3 은 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다) 를 나타내거나, 또는 R3 은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 또는 R3 은 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
    R4 및 R5는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합 된다); 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기; -SO2-R6- 모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고, 단, R4 및 R5는 동일하게 수소를 나타내지는 않고;
    R6 는 직쇄 또는 분지쇄, 포화된 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 기; 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합 될 수 있다); 또는 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
    R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 지방족 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다); 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기를 경유하여 결합되는, 임의로 적어도 단일-치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  12. 제 11항에 있어서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 할로겐 원자, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 여기서 각각의 치환기에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R1은 4-위치에서 염소 원자로 단일-치환되는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서, R2은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, 할로겐 원자, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 여기서 각각의 치환기에서 R' 및 임의로 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알킬기를 나타내고, 바람직하게는 R2은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R2은 2- 및 4-위치에서 두 개의 염소 원자로 이-치환되는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제.
  14. 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 포화되거나 또는 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기 (이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다)를 나타내고, 또는 R3는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, 바람직하게는 R3는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합 될 수 있는, 포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 하나 이상의 질소-원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기를 나타내고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고, 더욱 바람직하게는 R3는 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 피페라지닐기를 나타내고, 여기서 이들 기의 각각은 하나 이상의 C1 -6-알킬기로 치환될 수 있고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제.
  15. 제 11항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1 -6-지방족 화합물 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8-환상지방족 기(이것은 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있다); 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌 (-CH2-CH2-)기를 경유하여 결합되는,임 의로 적어도 단일-치환된, 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기; -SO2-R6-모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내고, 바람직하게는 이들 잔기 R4 및 R5 중 하나가 수소 원자를 나타내면, 이들 잔기 R4 및 R5 중 다른 하나가 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기; 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기; -SO2-R6-모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 각각은 C1 -6 알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 이들 잔기 R4 및 R5 의 하나가 수소 원자를 나타내고, 이들 잔기 R4 및 R5 중 다른 하나가 임의로 적어도 단일-치환된 피롤리디닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 피페리디닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 피페라지닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 트리아졸일기; -SO2-R6-모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert.-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제.
  16. 제 11항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 직쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1 -6 지방족 기; 포화되거나 불포화된, 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 고리 부재로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기; 또는 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2-CH2)-기를 경유하여 결합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 R6는 C1 -6-알킬기; 포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리-계로 축합될 수 있다); 또는 하나 이상의 C1 -6-알킬기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제.
  17. 제 11항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자; 비분지쇄 또는 분지쇄, 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 C1 -6 지방족 라디칼; 포화되거나 불포화된, 임의로 적어도 단일-치환된, 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있는, 임의로 적어도 단일 치환된, 고리 부재 로써 임의로 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 C3 -8 환상지방족 기; 또는 임의로 적어도 단일-치환된 단일- 또는 다환식의 고리계로 축합될 수 있고 그리고/또는 메틸렌 (-CH2-) 또는 에틸렌(-CH2-CH2)-기를 경유하여 결합될 수 있는, 임의로 적어도 단일-치환된, 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 바람직하게는 R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제.
  18. 제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제:
    Figure 112006066760487-PCT00039
    여기서,
    R1은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고,
    R2은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고,
    R3는 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 피페라지닐기 (여기서 이들 기의 각각은 하나 이상의 C1 -6-알킬기로 치환될 수 있다)를 나타내고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
    잔기 R4 및 R5 의 하나가 수소 원자를 나타내면, 이들 잔기 R4 및 R5 중 다른 하나가 임의로 적어도 단일-치환된 피롤리디닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 피페리디닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 피페라지닐기; 임의로 적어도 단일-치환된 트리아졸일기; -SO2-R6-모이어티; 또는 -NR7R8-모이어티를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 는 동일하거나 다르고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert.-부틸기를 나타내고,
    R6는 C1 -6-알킬기; 포화된, 임의로 적어도 단일-치환된 환상지방족 기 (이것은 단일- 또는 다환식의 고리-계로 축합될 수 있다); 또는 페닐기 (이것은 하나 이 상의 C1 -6-알킬기로 임의로 치환된다)를 나타내고,
    R7 및 R8는 동일하거나 다르고, 수소 원자 또는 C1 -6 알킬 라디칼을 나타낸다.
  19. 제 11항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제:
    Figure 112006066760487-PCT00040
    여기서
    R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으 로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 여기서 각각에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기를 나타내고,
    R2은 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 여기서 각각에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기를 나타내고,
    R3는 포화되거나 불포화된 C3 -8 환상지방족 기를 나타내고, 여기서 상기 C3 -8 환상지방족 기는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, OH, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3 및 옥소(=O)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3 -8 환상지방족 기는 고리 부재로써 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
    R4는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기를 나타내고,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기; -SO2-R6-모이어티; 포화되거나 불포화된 C3 -8 환상지방족 기 나타내고, 여기서 상기 C3 -8 환상지방족 기는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, OH, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3 및 옥소(=O)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 그리고 여기서 상기 C3 -8 환상지방족 기는 고리 부재로써 N, O 및 S를 구성하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 그리고
    R6는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R", -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' 및 -(C=O)-NR'R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고, 여기서 각각에서 R' 및 R"는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기를 나타낸다.
  20. 제 11항 내지 제 17항 및 19항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 입체 이성체 중의 한 형태는, 바람직하게는 대장체 또는 편좌우 이성체, 라세미 화합물 또는 입체 이성체의 적어도 두 개의 화합물의 형태, 바람직하게는 대장체 및/또는 편좌우 이성체, 어떤 혼합하는 비율, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매 화합물의, 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제:
    Figure 112006066760487-PCT00041
    여기서
    R1은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고,
    R2은 메틸, 에틸, F, Cl, Br 및 CF3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐기를 나타내고,
    R3는 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 피페라지닐기(여기서 이들 기의 각각은 하나 이상의 C1 -6-알킬기로 치환될 수 있다)를 나타내고, 또는 R3는 -NR4R5-모이어 티를 나타내고,
    R4는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알콕시기를 나타내고,
    R5 는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6-알킬기; -SO2-R6-모이어티; 피롤리디닐기; 피페리디닐기; 피페라지닐기; 호모-피페라지닐기; 모폴리닐기; 트리아졸일기를 나타내고; 여기서 헤테로환식 고리의 각각은 하나 이상의, 동일하거나 다른 C1 -6-알콕시기로 치환될 수 있고, 그리고
    R6는 하나 이상의 동일하거나 다른 C1 -6-알콕시기로 임의로 치환되는 페닐기를 나타낸다.
  21. 제 11항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 N-산화물, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제:
    Figure 112006066760487-PCT00042
    여기서
    R1은 4-위치에서 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자로 단일 치환된 페닐 고리를 나타내고,
    R2는 2- 및 4-위치에서 두 개의 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자들로 이-치환된 페닐 고리를 나타내고,
    R3은 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 호모-피페라지닐기, 모폴리닐기, 또는 -NR4R5-모이어티를 나타내고,
    R4는 수소 원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기를 나타내고,
    R5는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알킬기; -SO2-R6-모이어티; 피롤리디닐기; 피페리디닐기; 피페라지닐기; 호모-피페라지닐기; 모폴리닐기; 또는 트리아졸릴기를 나타내고, 여기서 헤테로환식 고리의 각각은 하나 이상의 동일하거나 다른, C1 -6 알킬기로 치환될 수 있고, 그리고
    R6는 하나 이상의 동일하거나 다른 C1 -6 알킬기로 임의로 치환된 페닐기를 나타낸다.
  22. 제 11항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 상응하는 N-산화물, 상응하는 염, 또는 상응하는 용매 화합물 형태의, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제:
    N-피페리디닐-5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카복사미드,
    5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-[1,2,4]-트리아졸-4-일-아미드,
    5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-(4-메틸-피페라진-1-일)-아미드,
    5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카르복시산-디에틸아미드,
    [5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-일]-피페리딘-1-일-메타논,
    N-[5-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-카보닐]-4-메틸페닐술폰아미드.
  23. 제 11항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 칸나비노이드 수용체, 바람직하게는 칸나비노이드 1 (CB1)수용체의 조절을 위한, 중추신경계 질환, 면역계 질환, 심혈관계 질환, 내분비계 질환, 호흡계 질환, 위장 기관 또는 생식 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 약제.
  24. 제 11항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 음식 섭취 질환, 바람직하게는 다식증, 식욕 부진, 악액질, 비만, Ⅱ형 당뇨병 (비-인슐린-의존 당뇨병), 더욱 바람직하게는 비만의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 약제.
  25. 제 11항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 정신 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 약제.
  26. 제 11항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜 남용 및/또는 알콜 중독, 니코틴 남용 및/또는 니코틴 중독, 약물 남용 및/또는 약물 중독 및/또는 약제 남용 및/또는 약제 중독, 바람직하게는 약물 남용 및/또는 약물 중독 및/또는 니코틴 남용 및/또는 니코틴 중독에 예방 및/또는 치료를 위한 약제.
  27. 제 11항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 및/또는 치료, 바람직하게는 뇌암, 골수암, 구순암, 구강암, 식도암, 위암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 결장암, 창자암, 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 종류의 암의 예방 및/또는 치료, 더욱 바람직하게는 결장암, 창자암 및 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약제.
  28. 제 11항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 골(bone)질환, 바람직하게는 골다공증 (예를 들면, 유전 경향, 성호르몬 결핍, 또는 노화 관련 골다공증), 암-관련 골 질환 또는 골 페제트병; 정신분열증, 불안, 우울증, 간질, 신경퇴행성 질환, 소뇌 질환, 척수 소뇌 질환, 인식 장애, 두개골 외상, 두부 외상, 뇌졸증, 패닉 발작, 말초 신경 장애, 염증, 녹내장, 편두통, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 레이노병, 떨림 질환, 강박 장애, 노인성 치매, 흉선 질환, 만발성 운동 장해, 양극성 장애, 약제-유도 운동 장애, 근실조증, 내독소 쇼크, 출혈성 쇼크, 저혈압증, 불면증, 면역학상의 질환, 경화반, 구토, 설사, 천식, 기억 장애, 가려움증, 통증으로 구성하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 또는 약물 및 비-약물 진통제의 진통제 효과의 강화작용을 위한, 또는 장 통과 효과를 위한 약제.
  29. 칸나비노이드 수용체, 바람직하게는 칸나비노이드 1 (CB1)수용체의 조절을 위한 약제의 제조를 위해, 중추신경계 질환, 면역계 질환, 심혈관계 질환, 내분비 계 질환, 호흡계 질환, 위장 기관 또는 생식 질환의 예방 및/또는 치료를 위한, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 피라졸린 화합물 (제외된 화합물을 포함하여) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도.
  30. 음식 섭취 질환, 바람직하게는 다식증, 식욕 부진, 악액질, 비만, Ⅱ형 당뇨병(비-인슐린-의존 당뇨병), 더욱 바람직하게는 비만의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 피라졸린 화합물 (제외된 화합물을 포함하여) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도.
  31. 정신 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 피라졸린 화합물 (제외된 화합물을 포함하여) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도.
  32. 알콜 남용 및/또는 알콜 중독, 니코틴 남용 및/또는 니코틴 중독, 약물 남용 및/또는 약물 중독 및/또는 약제 남용 및/또는 약제 중독, 바람직하게는 약물 남용 및/또는 약물 중독 및/또는 니코틴 남용 및/또는 니코틴 중독에 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 피라졸린 화합물 (제외된 화합물을 포함하여) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도.
  33. 암의 예방 및/또는 치료, 바람직하게는 뇌암, 골수암, 구순암, 구강암, 식도암, 위암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 결장암, 창자암, 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 종류의 암의 예방 및/또는 치료, 더욱 바람직하게는 결장암, 창자암 및 전립선암으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 피라졸린 화합물 (제외한 화합물을 포함하여) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도.
  34. 골 질환, 바람직하게는 골다공증(예를 들면, 유전 경향, 성호르몬 결핍, 또는 노화 관련 골다공증), 암-관련 골 질환 또는 골 페제트병; 정신분열증, 불안, 우울증, 간질, 신경퇴행성 질환, 소뇌 질환, 척수 소뇌 질환, 인식 장애, 두개골 외상, 두부 외상, 뇌졸증, 패닉 발작, 말초 신경 장애, 염증, 녹내장, 편두통, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 레이노병, 떨림 질환, 강박 장애, 노인성 치매, 흉선 질환, 만발성 운동 장해, 양극성 장애, 약제-유도 운동 장애, 근실조증, 내독소 쇼크, 출혈성 쇼크, 저혈압증, 불면증, 면역학상의 질환, 경화반, 구토, 설사, 천식, 기억 장애, 가려움증, 통증으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 또는 약물 및 비-약물 진통제의 진통제 효과의 강 화작용을 위한, 또는 장 통과 효과를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 치환된 피라졸린 화합물 (제외한 화합물을 포함하여) 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 용도.
  35. 임의로 입체이성질체, 바람직하기는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 일정 혼합비의 입체이성질체들, 바람직하기는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 적어도 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 그것의 상응하는 염, 또는 그것의 상응하는 용매화합물의 형태의, 하기의 화합물:
    Figure 112006066760487-PCT00043
KR1020067018986A 2004-02-17 2005-02-16 치환된 피라졸린 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도 KR20060129055A (ko)

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