SK94796A3 - Acceptability improving method of pharmaceutically effective beta-amino acids - Google Patents

Acceptability improving method of pharmaceutically effective beta-amino acids Download PDF

Info

Publication number
SK94796A3
SK94796A3 SK947-96A SK94796A SK94796A3 SK 94796 A3 SK94796 A3 SK 94796A3 SK 94796 A SK94796 A SK 94796A SK 94796 A3 SK94796 A3 SK 94796A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
cyclopentane
amino acids
carbon atoms
amino acid
Prior art date
Application number
SK947-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281850B6 (sk
Inventor
Michael Matzke
Hans-Christian Militzer
Joachim Mittendorf
Franz Kunisch
Axel Schmidt
Tm Nfeld Wolfgang Sch
Karl Ziegelbauer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK94796A3 publication Critical patent/SK94796A3/sk
Publication of SK281850B6 publication Critical patent/SK281850B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

SPÔSOB ZLEPŠENIA PRIJATEĽNOSTI FARMACEUTICKÝ ÚČINNÝCH β-AMINOKYSELÍN
Oblasť techniky
Vynález sa týka zmesí z α-aminokyselín a/alebo ich derivátov a cyklopentán-B-aminokyselín a /alebo ich derivátov, dipeptidov z vyššie uvedených α-aminokyselin a cyklopentán-B-aminokyselín, ako i zmesi z vyššie uvedených zmesí a dipeptidov, ktoré majú v porovnaní s čistými cyklopentán-B-aminokyselinami lepšiu prijateľnosť pre teplokrvné zvieratá.
Doterajší stav techniky
Z publikácií EP-A-571 871, DOS43 02 155, JP021 747 53A2 a J. Antibiot. (1991), 44, (5), 546 - 549 sú známe cyklopentán- B-aminokyseliny a cyklopentén-B-aminokyseliny. Takéto B-aminokyselinové zlúčeniny pôsobia antimikrobiálne, obzvlášť antimykoticky. Nie sú však zbavené vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
V súčasnosti bolo s prekvapením zistené, že zmesi z a-amino-kyselín a/alebo ich derivátov a cyklopentán-B- aminokyselín a/alebo ich derivátov, dipeptidy z vyššie uvedených α-aminokyselín a vyššie uvedených cyklopentán-B-aminokyselín, ako i zmesi z vyššie uvedených zmesí a vyššie uvedených dipeptidov nemajú tieto vedľajšie účinky vôbec alebo ich majú iba v nepatrnej miere, čím sa dosiahne zlepšená znášanlivosť pre teplokrvné živočíchy.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda zmesi, obsahujúce jednu alebo niekoľko a-aminokyselín a/alebo ich derivátov a jednu alebo niekoľko cyklopentán-B-aminokyselín a/alebo ich derivátov. Označenie deriváty zahrňuje také zlúčeniny, ktoré sú odvodené od zodpovedajúcich aminokyselín a vykazujú porovnateľný účinok, hlavne zodpovedajúce soli.
Ako α-aminokyseliny pre zmesi podľa predloženého vynálezu sú vhodné výhodne α-aminokyseliny všeobecného vzorca la
v ktorom
R3 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom aikylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR7R8 alebo R9-OC, pričom
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R9 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo vyššie uvedenú skupinu -NR7R8, alebo je aikylová skupina pripadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je samotná substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR7R8, pričom
R7 a R8 majú vyššie uvedený význam,
R4 a R5 znamenajú vodíkový atóm, alebo r3 a R4 tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3_, r5 znamená vodíkový atóm a
X znamená hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu -NR7R8, pričom R7 a R8 majú vyššie uvedený význam.
Obzvlášť výhodné sú α-aminokyseliny všeobecného vzorca la
(la), v ktorom
R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou,
R4 a R8 znamenajú vodíkový atóm alebo
R8a R4 tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3-,
R5 znamená vodíkový atóm a
X znamená hydroxyskupinu.
Celkom obzvlášť výhodné sú α-aminokyseliny všeobecného vzorca la
(la), v ktorom r3 znamená metylovú skupinu alebo skupinu -CH(CH3)CH2CH3,
R^ a R5 znamenajú vodíkový atóm, alebo r3 a R4 tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3, r5 znamená vodíkový atóm a
X znamená hydroxyskupinu.
Ako príklady takýchto α-aminokyselín je možné uviesť (S)-izoleucín, (S)-alanín a (S)-prolín.
Ako cyklopentán-B-aminokyseliny pre zmesi podľa predloženého vynálezu sú vhodné výhodne cyklopentán-B-aminokyseliny všeobecného vzorca Ib
v ktorom
R1 a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
RÍ a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorcom =CH2, r6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
Y znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné sú cyklopentán-B-aminokyseliny všeobecného vzorca Ib
(Ib).
v ktorom
R** a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
R*· a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorcom =CH2,
R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
Y znamená vodíkový atóm.
Celkom obzvlášť výhodné sú cyklopentán-B-aminokyseliny všeobecného vzorca Ib
R1 R2
v ktorom
R*· a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
R1 a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorcom =CH2, r6 znamená vodíkový atóm a
Y znamená vodíkový atóm.
Napríklad je možné ako takéto cyklopentán-B-aminokyseliny uviesť kyselinu 2-amino-4-metyléncyklopentán-1 -karboxylovú a kyselinu 1,2-cisaminocyklopentán-1 -karboxylovú.
Výhodné zmesi podľa predloženého vynálezu pozostávajú z aaminokyselín všeobecného vzorca la
Ϊ (la),
R^N'TOX v ktorom
R3 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR^r8 alebo R^-OC-, pričom
R? a R® znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R9 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo vyššie uvedenú skupinu -NR^R®, alebo je alkylová skupina pripadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je samotná substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR7R®, pričom
R7 a R® majú vyššie uvedený význam,
R4 a R5 znamenajú vodíkový atóm, alebo
R® a R4 tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3,
R® znamená vodíkový atóm a
X znamená hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu -NR7R®, pričom
R7 a R® majú vyššie uvedený význam, a
z cyklopentán-B-aminokyselín všeobecného vzorca Ib
YHN (Ib), co2r6 v ktorom
R*1 a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
R1 a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorcom =CH2,
R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
Y znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné zmesi podľa predloženého vynálezu pozostávajú z α-aminokyselín všeobecného vzorca la
(la), v ktorom
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až,6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou,
R4 a R5 znamenajú vodíkový atóm, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3-, r5 znamená vodíkový atóm a
X znamená hydroxyskupinu, a
z cyklopentán-B-aminokyselín všeobecného vzorca Ib
(Ib),
CO2R6 v ktorom
R1 a znamenajú vodíkový atóm alebo
R1 a tvoria spoločne zvyšok vzorca =CH2, r6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
Y znamená vodíkový atóm.
Celkom obzvlášť výhodné zmesi podľa predloženého vynálezu pozostávajú z α-aminokyselín všeobecného vzorca la
(la), v ktorom
R3 znamená metylovú skupinu alebo skupinu -CH(CH3)CH2CH3, r4 a R5 znamenajú vodíkový atóm, alebo
R3 a R^ tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3-,
R3 znamená vodíkový atóm a
X znamená hydroxyskupinu, a
z cyklopentán-S-aminokyselín všeobecného vzorca Ib
R1 R2
YHN
v ktorom
R1 a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
R1 a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorca =CH2, r6 znamená vodíkový atóm a
Y znamená vodíkový atóm.
Napríklad je možné ako takéto zmesi podľa predloženého vynálezu menovať zmes (S)-izoleucínu s kyselinou 2-amino-4- metylcyklopentán-1karboxylovou, (S)-alanínu s kyselinou 2-amino -4-metylén-cyklopentán-1karboxylovou alebo (S)-prolínu s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentán-1karboxylovou.
V prípade zmesí je molárny pomer zmesi α-aminokyseliny a/alebo jej derivátu k cyklopentán-B-aminokyseline a/alebo jej derivátu v rozmedzí 1 : 99 až 99 :1, výhodne 1 : 10 až 10 : 1, obzvlášť výhodne 1 : 5 až 5 :1 a celkom obzvlášť výhodne 1: 3 až 3 :1.
Zmesi podľa predloženého vynálezu sa zvyčajne získajú zmiešaním, výhodne jemne práškovitých jednotlivých komponentov.
Predmetom predloženého vynálezu sú rovnako dipeptidy, pozostávajúce z α-aminokyseliny alebo jej derivátu a z cyklopentán-Baminokyseliny alebo jej derivátu.
Ako α-aminokyseliny pre dipeptidy podľa predloženého vynálezu sú vhodné výhodne α-aminokyseliny, uvádzané vyššie pri popise zmesí podľa predloženého vynálezu, všeobecného vzorca la, pričom X vo vzorci la znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-Baminokyseliny.
Ako cyklopentán-B-aminokyseliny pre dipeptidy podľa predloženého vynálezu sú vhodné výhodne cyklopentán-B- aminokyseliny, uvádzané vyššie pri popise zmesí podľa predloženého vynálezu, všeobecného vzorca Ib, pričom Y vo vzorci Ib znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-B-aminokyseliny.
Predmetom predloženého vynálezu sú výhodne dipeptidy, pozostávajúce z α-aminokyseliny všeobecného vzorca la
R3 s < Λ (Ia)R R N^COX v ktorom
R3 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR7R8 alebo R8-OC-, pričom
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R8 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo vyššie uvedenú skupinu -NR7R8, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je samotná substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR7R8, pričom
R7 a R8 majú vyššie uvedený význam,
R4 a F?5 znamenajú vodíkový atóm, alebo r3 a R^ tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3-,
R^ znamená vodíkový atóm a
X znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-Baminokyseliny, a
z cyklopentán-B-aminokyselín všeobecného vzorca Ib
YHN v ktorom
R1 a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
R1 a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorca =CH2,
R6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
Y znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-Baminokyseliny.
Výhodnejšie dipeptidy podľa predloženého vynálezu pozostávajú z aaminokyselín všeobecného vzorca la, v ktorom
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou,
R4 a R5 znamenajú vodíkový atóm, alebo r3 a R4 tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3-,
R5 znamená vodíkový atóm a
X znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-Baminokyseliny, a
z cyklopentán-B-aminokyselín všeobecného vzorca Ib v ktorom
R1 a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
R1 a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorca =CH2,
R^ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
Y znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-Baminokyseliny.
Obzvlášť výhodné dipeptidy podľa predloženého vynálezu pozostávajú z α-aminokyselín všeobecného vzorca la v ktorom r3 znamená metylovú skupinu alebo skupinu -CH(CH3)CH2CH3,
R4 a R® znamenajú vodíkový atóm, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3-,
R5 znamená vodíkový atóm a
X znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-Baminokyseliny, a
z cyklopentán-B-aminokyselín všeobecného vzorca Ib v ktorom
R1 a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
R1 a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorca =CH2,
R® znamená vodíkový atóm a
Y znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-Baminokyseliny.
Celkom obzvlášť výhodné sú nasledujúce dipeptidy:
Kyselina 1,2-cis-2-(S)-izoleucyl-amino-4-metylcyklopentán-1-karboxylová a kyselina 1,2-cis-2-(S)-alanyl-amino-4-metyléncyklopentán-1 -karboxylová.
Zmesi, prípadne dipeptidy podľa predloženého vynálezu môžu pozostávať z v podstate čistých stereoizomérov alebo zo stereoizomérnych zmesí.
Vyššie popísané α-aminokyseliny, cyklopentán-B-amino- kyseliny a dipeptidy sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami, ako i vnútorné soli.
Ku kyselinám, ktoré sa môžu adovať, patria výhodne halogénovodíkové kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, obzvlášť kyselina chlorovodíková, ďalej kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, monofunkčné a bifunkčné karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina malónová, kyselina šťaveľová, kyselina glukónová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina sorbová a kyselina mliečna, ako i sulfónové kyseliny ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisulfónová alebo kyselina camfersulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť ako kovové soli, tak tiež amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, alebo soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamin alebo fenetylamín.
Zmesi a dipeptidy podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, napríklad buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry), prípadne ako zmesi diastereomérov alebo ako čisté cis-izoméry alebo transizoméry. Vynález sa týka ako antipódov, racemických foriem, zmesí diastereomérov, tak tiež čistých izomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť pomocou známych spôsobov na stereoméme jednotné súčasti. Delenie na stereomérne jednotné zlúčeniny sa vykonáva napríklad cez chromatografické štiepenie racemátov diastereomérnych esterov a amidov alebo na opticky aktívnych fázach. Okrem toho je možná kryštalizácia diastereomérnych solí.
V rámci predloženého vynálezu sa vyskytujú aminokyselinové zvyšky, definované zvyškom (R5R4-N-CHR3-CO-), v L-forme.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby dipeptidov podľa predloženého vynálezu.
Tieto dipeptidy sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II
(Π), v ktorom majú a R2 vyššie uvedený význam, prevedú reakciou s chránenými aminokyselinami všeobecného vzorca III
(ΠΙ), v ktorom majú R3 a R4 vyššie uvedený význam,
R18 znamená ochrannú skupinu aminoskupiny a
R11 znamená v chémii peptidov zvyčajnú aktivujúcu ochrannú skupinu, výhodne hydroxysukcinimidesterový zvyšok, alebo r10 a R11 znamenajú spoločne skupinu \ / c—o //
O najprv na zlúčeniny všeobecného vzorca IV
R10---NR4
(IV).
v ktorom majú R1, r2, R8. r4 a r10 vyššie uvedený význam, v rozpúšťadle a za prítomnosti bázy a nakoniec sa ochranná skupina aminoskupiny (R18) odštiepi, prípadne sa rozdelia stereoizoméry a pre prípad esterov (R8 neznamená vodíkový atóm vo vzorci Ib) sa kyseliny nechajú reagovať bežnými spôsobmi so zodpovedajúcimi alkoholmi.
Pripadne sa dipeptidy prevedú pomocou zvyčajných metód na soli.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
NaHCQ^/H^O
Dimetoxyetán
Piperidín
------------►
co2h
Ochranné skupiny aminokyselín (R^O) v rámci predloženého vynálezu sú zvyčajné ochranné skupiny aminokyselín, používané v chémii peptidov.
K týmto patria výhodne benzyloxykarbonylová skupina, 3,4dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 3,5-dimetoxybenzyloxy- karbonylová skupina, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4metoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxy- karbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2- nitro-4,5dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, 2nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 3,4,5- trimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2,2,2trichlór-terc.- butoxykarbonylová skupina, mentyloxykarbonylová skupina, 4nitrofenoxykarbonylová skupina, N-fluorenyl-9- metoxykarbonylová skupina (Fmoc), formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, pivaloylová skupina, 2-chlóracetylová skupina, 2-brómacetylová skupina, 2,2,2-trifluóracetylová skupina, 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina, benzylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-brómbenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, izovaleroylová skupina, benzyloxymetylénová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina alebo 2-nitrofenylsulfenylová skupina. Obzvlášť výhodná je N-fluorenyl-9- metoxykarbonylová skupina.
Ako aktivujúce karboxylové zvyšky (R11) sú vhodné všeobecne adukty s karbodiimidmi, ako je napríklad N.N'-dietylkarbodiimid, N,N'diizopropylkarbodiimid, N.N'-dicyklohexylkarbodiimid, N-(319 dimetylaminoizopropylJ-N'-etyl-karbodiimid-hydrochlorid, N-cyklohexyl-N'-(2morfolinoetyl)-karbodiimid-meta-p-toluén- sulfonát alebo karbonylovými zlúčeninami, ako je napríklad karbonyldiimidazol alebo 1,2-oxazoliovými zlúčeninami ako je napríklad 2-etyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfát alebo 2terc. -butyl-5-metyl-izoxazolium-perchlorát alebo acylaminozlúčeninami, ako je 2-etoxy-1-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín alebo anhydridom kyseliny propánfosfónovej alebo izobutylchlórformiátom alebo benzotriazolyloxy-tris(dimetylamino)-fosfónium-hexa- fluorofosfátom, 1 -hydroxybenzotriazolom alebo hydroxysukcinimid- esterom. Ďalej sa môžu použiť a-aminokyselinové komponenty tiež vo forme Leuschenovho anhydridu (R1O a R11 znamenajú vo vzorci II spoločne skupinu ^c—¢/ ).
O
Výhodný je hydroxysukcínimidester.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter a dimetoxyetán, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie alebo dimetylformamid. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán, dietyléter a dimetoxyetán. Okrem toho je možné použiť vodu alebo zmesi vyššie uvedených rozpúšťadiel s vodou.
Okrem toho sa môžu použiť napríklad uhličitany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný alebo organické bázy ako sú trialkylamíny, napríklad trietylamín, etyldiizopropylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín alebo metylmorfolin. Výhodný je N-metylmorfolín.
Pomocné látky a bázy sa používajú v množstve 1,0 mól až 3,0 mól, výhodne 1,0 až 1,2 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčenín všeobecného vzorca III.
Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 30 °C a za normálneho tlaku.
Reakcie sa môžu vykonávať ako za normálneho tlaku, tak tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku.
Odštepovanie ochranných skupín aminoskupín sa vykonáva všeobecne známymi spôsobmi za kyslých alebo bázických podmienok alebo reduktívne katalytickou hydrogenáciou, napríklad s paládiom na uhlí v organických rozpúšťadlách, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán alebo alkoholy, napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo izopropylalkohol.
Hydrogenácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 80 °C, výhodne 0 “C až 40 °C.
Všeobecne sa hydrogenácia vykonáva za zvýšeného tlaku v rozmedzí 0,2 až 0,8 MPa, výhodne 0,3 až 0,5 MPa.
Na odštepovanie ochrannej skupiny aminoskupiny (R10 = Fmoc) sú vhodné bázy, ako je napríklad piperidín, morfolín, dicyklohexylamin, pdimetylaminopyridín, diizopropyletylamín alebo piperazín. Ako výhodný je možné uviesť piperidín.
Pomocné látky a bázy sa používajú v množstve 1,0 mól až 3,0 mól, výhodne 1,0 až 1,2 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčenín všeobecného vzorca IV.
Reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 30 °C a za normálneho tlaku.
Reakcie sa môžu vykonávať ako za normálneho tlaku, tak tiež za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Výhodne sa pracuje za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne známe alebo sú vyrobiteľné pomocou známych metód.
Vyššie popísané spôsoby výroby sú uvedené iba kvôli objasneniu. Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov la a Ib, v ktorých X a Y znamenajú spoločnú kovalentnú väzbu, nie sú obmedzené na tieto spôsoby, každá modifikácia týchto spôsobov je rovnako použiteľná na výrobu týchto zlúčenín.
Východiskovým bodom pre predložený vynález bolo objasnenie nasledujúceho mechanizmu.
Tu popisované cyklopentán-B-aminokyseliny všeobecného vzorca II sú akumulované rôznymi druhmi kvasiniek transportérom aminokyselín. Transport β-aminokyselín môže byť potláčaný alifatickými aminokyselinami, obzvlášť L-izoleucínom, L-leucinom, L-alaninom, L-metionínom a L-valínom. β-aminokyseliny inhibujú biosyntézu proteínov. Táto inhibícia môže byť antagonizovaná niektorou z alifatických aminokyselín, obzvlášť L-izoleucínom alebo L-alanínom. Súčasné podanie β-aminokyseliny a antagonizujúcej prírodnej aminokyseliny ako zmesi a/alebo kovalentne viazaných ako dipeptid vedie k zníženiu vedľajších účinkov, vyskytujúcich sa u teplokrvných živočíchov, pri súčasnom dosiahnutí antimykotického účinku in vivo.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo ich zmesi vykazujú teda nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo ich zmesi všeobecných vzorcov la a Ib a ich adičné soli s kyselinami majú in vivo antimikrobiálny, obzvlášť silný antimykotický účinok. Súčasne spôsobuje ich nižšia toxicita lepšiu znášanlivosť. Majú široké antimykotické spektrum účinku proti Dermatofytom, ako je Trichophyton mentagrophytes a Microsporum canis, proti pučiacim hubám, ako je Candida albicans, Candida glabrata a Epidermophyton floccosum a proti pliesňam, ako je Aspergillus niger a Aspergillus fumigatus. Výpočet týchto mikroorganizmov nepredstavuje v žiadnom prípade obmedzenie potláčania kmeňov, ale má iba objasňujúci charakter. Tieto zlúčeniny sú teda vhodné na ošetrenie dermatomykóz a systemmykóz.
Skúška účinku in vivo
Ako testovací model pre skúšku antimykotického účinku in vivo sa použije systemická myšia candidóza: Samčie myši CGW-f s hmotnosťou 20 g sa infikujú injekciou do chvostovej vény 3 x 103 KBE Candida albicans na zviera.
Neošetrené kontrolné zvieratá pôjdu úplne počas jedného týždňa po infekcii (p.i.) na generalizovanú candidózu s tvorbou granulómu v ľadvinách. Kvôli skúške účinnosti sa infikovaným zvieratám aplikujú dvakrát denne preparáty, rozpustené v 0,2 % vodnom glukózo-agarovom roztoku orálne cez pažerákovú sondu.
Denná dávka je 2 x 25 mg/kg telesnej hmotnosti a 2 x 50 mg/kg telesnej hmotnosti, doba terapie je 5 dní.
Hodnoty prežitia u ošetrených zvierat sa zaznamenávajú denne až do 10. dňa po infikovaní. K tomuto dňu neprežíva z neošetrených kontrolných zvierat žiadne.
Na preparáty sa pre ošetrenú i neošetrenú kontrolnú skupinu použije vždy 10 zvierat.
Výsledky pokusu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A
Pr. Dávka (mg/kg, 2x denne) Aplikácia Počet prežívajúcich zvierat
kontrola 0/10
2 25 Ρ·θ· 6/10
2 50 p.o. 10/10
Alternatívne sa môže tiež testovať účinnosť in vivo na krysách Wistar. Tu sú potrebné nižšie denné dávky v mg/kg telesnej hmotnosti, aby sa dosiahol porovnateľný terapeutický efekt. Test sa v tomto prípade vykonáva nasledujúcim spôsobom:
Osem týždňov staré, špecificky nepatogénne samčie krysy Wistar s hmotnosťou 200 g sa infikujú 5 x 10θ KBE Candida albicans v 0,5 ml PBS cez laterálnu chvostovú vénu. Toto vedie k 100 % mortalite v priebehu 8 dní. U zvierat sa ukazuje už jeden deň po infekcii krvácanie v mediálnych očných kútikoch; okrem ľadvín sú napadnuté tiež iné systémy orgánov, ako je mozog, srdce, pečeň, slezina, pľúca a retina. Aplikácia substancie sa vykonáva dvakrát denne po dobu 5 dní perorálne vždy v 1 ml roztoku glukózy (5 %) a agaru (0,2 %), začínajúc dňom infekcie.
Lepšia prijateľnosť dipeptidov podľa predloženého vynálezu alebo zmesí je testovaná nasledujúcim spôsobom:
Krysy Wistar sa denne nakŕmia zodpovedajúcimi substanciami a protokoluje sa priebeh hmotnosti. Aplikuje sa buď B-aminokyselina samotná alebo ekvimolárne množstvo zodpovedajúcej zmesi alebo dipeptidu s a aminokyselinou. Po 5 dňoch doby ošetrenia telesná hmotnosť krýs pri podávaní dipeptidov, pripadne zmesí podľa predloženého vynálezu zostáva rovnaká alebo ľahko stúpne, zatiaľ čo pri ošetrení samotnou βaminokyselinou sa zníži o asi 5 až 10 %.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež liečivá, obsahujúce zmesi a/alebo dipeptidy podľa predloženého vynálezu, ako i netoxické, inertné farmaceutické nosiče a pomocné látky, na aplikáciu pri chorobách, najmä pri mykózach.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať pripadne v jednom alebo niekoľkých z vyššie uvedených nosičov tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tabletky, dražé, kapsule, pilulky, granuláty, čapíky, roztoky, suspenzie, emulzie, pasty, masti, želé, krémy, vody, púdre a spreje.
Terapeuticky účinné zlúčeniny, prípadne zmesi a/alebo dipeptidy by mali byť vo vyššie uvedených prípravkoch prítomné výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prípravky môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu tiež ďalšie farmaceutické účinné látky.
Účinné látky alebo liečivá sa môžu aplikovať orálne a parenterálne.
Všeobecne sa javia ako výhodné ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov účinnej látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu výhodne v množstve asi 1 až asi 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
U liečiv podľa predloženého vynálezu sa jedná zvyčajne o kombinačné preparáty pre súčasné, oddelené alebo časovo odstupňované použitie pri ošetrení chorôb.
U kombinačných preparátov pre súčasné použitie sa jedná o výrobky, v ktorých sa jednotlivé komponenty zmesí podľa predloženého vynálezu vyskytujú ako fyzikálne zmesi. K týmto sa počítajú obzvlášť tabletky, dražé, kapsule, pilulky, čapíky a ampulky. Rovnako tak je možné použitie takýchto zmesi vo forme roztokov, suspenzií alebo emulzií. K jednotlivým komponentom zmesi podľa predloženého vynálezu sa počítajú jednak aaminokyseliny a/alebo ich deriváty, v nasledujúcom uvádzané ako aaminokyselinové komponenty a jednak cyklopentán-β- aminokyseliny a/alebo ich deriváty, v nasledujúcom uvádzané ako β-aminokyselinové komponenty.
U kombinačných preparátov pre oddelené použitie sa jedná o výrobky, v ktorých sa jednotlivé komponenty zmesí podľa predloženého vynálezu vyskytujú navzájom priestorovo oddelené. Pre toto sú vhodné obzvlášť tabletky, dražé, kapsule, pilulky a čapíky, ktoré tieto požiadavky spĺňajú.
Rovnako tak sú možné kombinačné preparáty pre časovo odstupňované použitie. Tieto umožňujú prijímanie jednotlivých komponentov zmesí podľa predloženého vynálezu v časovej postupnosti. Pri časovo odstupňovanom použití takýchto kombinačných preparátov je možné prijímanie α-aminokyselinového komponentu určitým spôsobom v závislosti od prijímania β-aminokyseľmového komponentu, a-aminokyselinový komponent sa môže pritom prijímať v rovnakej alebo v inej zvyčajne aplikačnej forme ako β-aminokyselinový komponent, napríklad sa môže βaminokyselinový komponent aplikovať intravenózne a a- aminokyselinový komponent oproti tomu perorálne alebo intravenózne.
Pri časovo odstupňovanom použití je možné tiež postupovať tak, že sa môže aplikovať iba čiastočná dávka α-aminokyselinového komponentu vo vopred danej časovej relácii k aplikácii β-aminokyselinového komponentu a zvyškové množstvo celkovej dávky α-aminokyselinového komponentu sa aplikuje v jednej alebo niekoľkých dielčich dávkach počas určitého časového obdobia po aplikácii B-aminokyselinového komponentu.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Kyselina (-)-1,2-cis-2-[N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)(S)-izoleucyl]-amino-4-metyléncyklopentán-1-karboxylová
K roztoku kyseliny (-)-1,2-cis-2-amino-4-metylén-cyklo- pentán-1karboxylovej (35,1 g, 0,198 mól) a hydrogénuhličitanu sodného (33,36 g, 0,397 mól) v 480 ml vody sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok hydroxysukcinimidesteru N-(9- fluorenylmetyloxykarbonyl)-(S)-izoleucínu (89,2 g, 0,198 mól) v 600 ml dimetoxyetánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, načo sa potom okysli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a niekoľkokrát sa extrahuje dietyléterom. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zahustia. Získaný produkt sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a petroléteru.
Výťažok: 70 g (74 % teórie)
1.1.: 207 °C [oc]d23 = -24,1 (c = 1,15 v chloroforme) 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 0,88 (cm, 6H), 0,98 - 1,15, 1,40 - 1,51, 1,52 -1,80 (3m, 3H), 2,40 - 2,84 (m, 4H), 3,12 (cm, 1 H), 4,10 - 4,48 (m, 4H), 4,61 (cm, 1H), 4,90 (cm, 2H), 5,84 (d, 1H), 7,20 - 7,80 (3m, 9H).
C28H32N2O5 (476,6)
Príklad II
Kyselina 1,2-cis-2-[N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)(S)-alanyl]-amino-4-metylén-cyklopentán-1-karboxylová
V názve uvedená zlúčenina sa získa analogicky ako je popísané v príklade I z kyseliny (-)-1,2-cis-2-amino-4-metylén- cyklopentán-1karboxylovej (2,27 g, 16,1 mmól), hydroxy- sukcinimidesteru N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)-(S)-alanínu (7,0 g, 17,2 mmól) a hydrogénuhličitanu sodného (1,49 g, 17,7 mmól). Surový produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie (toluén/etylalkohol 9:1).
Výťažok: 5,7 g (81 % teória)
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1,30 (d, 3H), 2,43 - 2,79 (m, 4H), 3,10 (cm, 1H), 4,12, 4,21, 4,34, 4,50 (4 cm, 5H), 4,91 (br.s., 2H), 7,39, 7,3, 7,66, 7,79 (4 cm, 8H).
C25H26N2°5 (434,5)
Výrobné príklady
Príklad 1
Kyselina (+)-1,2-cis-2-(S)-izoleucyl-amino-4-metyléncyklopentán-1 -karboxylová
O
Roztok zlúčeniny z príkladu I (24,0 g, 0,050 mól) v piperidíne (200 ml) sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa piperidín za vákua oddestiluje a získaný zvyšok sa vyberie do vody. Po niekoľkonásobnej extrakcii dietyléterom sa vodná fáza za prídavku toluénu vo vákuu zahustí. Získaný produkt sa kryštalizuje zo zmesi izopropylalkoholu a dietyléteru.
Výťažok: 8,5 g (67 % teórie)
t.t.: 198 °C [α]β20 = +23,9 (c = 1,08 vo vode) 1H-NMR (250 MHz, D2O): δ = 0,70 - 0,88 (m, 6H), 0,91 - 1,18, 1,19 - 1,43, 1,53 - 1,72 (3m, 3H), 2,23 - 2,67 (m, 4H), 2,88 (cm, 1H), 3,28 (d, 1 H), 4,30 (cm, 1H), 4,85 (cm, 2H).
C13H22N2O3 (254,3)
Príklad 2
Kyselina (+)-1,2-cis-2-(S)-alanyl-amino-4-metyléncyklopentán-1 -karboxylová co,H
V názve uvedená zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je popísané v príklade 1 zo zlúčeniny podľa príkladu II (5,7 g, 13,1 mmól). Získaný produkt sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol, 1 : 1) a kryštalizuje sa zo zmesi metylalkoholu, izopropylalkoholu a acetónu.
Výťažok: 0,7 g (25 % teórie)
t.t.:218°C [α]β23 = +5,4 (c = 1 v metylalkohole)
1H-NMR (550 MHz, D2O): δ = 1,49 (d, 3H), 2,45 (cm, 1H), 2,55 - 2,75 (m,
3H), 3,04 (cm, 1H), 4,01 (q, 1 H). 4,49 (cm, 1 H), 5,00 (br, d, 2H)
C10Hi6N2O3 (212,3)
Príklad 3
Kyselina (1 R,1S)-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1karboxylová x (S)-izoleucín
Kyselina (-)-1 R,2S)-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylová (25,0 g, 177 mmól) a (S)-izoleucín (23,2 g, 177 mmól sa za varu rozpustí vo vode (250 ml) a etylalkoholu (100 ml). Získaný roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa oddestiluje za vákua pri teplote 60 °C.
Výťažok: 48,2 g (100 % teórie)
t.t.: 230 °C(rozkl.) 1H-NMR (D2O): δ = 0,95 (t, 3H),1,00 (d, 3H), 1,18 - 1,35, 1,40 - 1,56 (2m, 2H), 1,99 (cm, 1H), 2,52 - 2,67, 2,73 - 2,88 (2m, 4H), 3,09 (cm, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,88 (cm, 1H), 5,09 (cm, 2H).
C13H24N2O4 (272,3)
Príklad 4
Kyselina (-)-(1 R,2S)-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylová (14,1 g, 100 mmól) a (S)-izoleucín (26,2 g, 200 mmól) sa jemne rozomelú a potom sa v práškovitej forme zmiešajú.
Príklad 5
Zmes kyseliny (-)-(1 R, 2S)-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1karboxylovej (14,1 g, 100 mmól) a (S)-izoleucín (65,5 g, 500 mmól) sa vyrobia analogicky ako je popísané v príklade 4.

Claims (10)

1. Zmes obsahujúca jednu alebo niekoľko α-aminokyselín a/alebo ich derivátov a jednu alebo niekoľko cyklopentán-β- aminokyselín a/alebo ich derivátov.
2. Zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ako a-aminokyseliny obsahuje α-aminokyseliny všeobecného vzorca la (la), v ktorom
R3 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR?R3 alebo R^-OC, pričom
R7 a R3 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R9 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo vyššie uvedenú skupinu -NR7R8, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je samotná substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR7R8, pričom
R7 a R8 majú vyššie uvedený význam,
R4 a R8 znamenajú vodíkový atóm, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne zvyšok vzorca -(CH2)3_,
R8 znamená vodíkový atóm a
X znamená hydroxyskupinu, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu -NR7R8, pričom R7 a R8 majú vyššie uvedený význam.
3. Zmes podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že ako cyklopentánβ-aminokyseliny obsahuje cyklopentán-B-aminokyseliny všeobecného vzorca Ib
YHN v ktorom
R1 a R2 znamenajú vodíkový atóm alebo
R1 a R2 tvoria spoločne zvyšok vzorcom =CH2, r6 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
Y znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu.
4. Zmes podľa nároku 1, pozostávajúca z α-aminokyselín podľa nároku 1 a z cyklopentán-B-aminokyselin podľa nároku 3.
5. Dipeptid pozostávajúci z α-aminokyseliny alebo jej derivátu a cyklopentánB-aminokyseliny alebo jej derivátu.
6. Dipeptid podľa nároku 5, obsahujúci α-aminokyselinu všeobecného vzorca la podľa nároku 2, pričom X vo vzorci la znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán -B-aminokyseliny.
7. Dipeptid podľa nároku 5 alebo 6, obsahujúci cyklopentán- B-aminokyselinu všeobecného vzorca lb podľa nároku 3, pričom Y vo vzorci lb znamená súčasť kovalentnej väzby α-aminokyseliny a cyklopentán-B-aminokyseliny.
8. Spôsob výroby dipeptidov podľa niektorého z nárokov 5 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom majú a R2 vyššie uvedený význam, prevedú reakciou s chránenými aminokyselinami všeobecného vzorca III
R3
CO-R11 (ΠΙ), v ktorom majú R^ a R4 vyššie uvedený význam,
R1O znamená ochrannú skupinu aminoskupiny a
R11 znamená v chémii peptidov obvyklú aktivujúcu ochrannú skupinu, výhodne hydroxysukcínimidesterový zvyšok, alebo r10 a r11 znamenajú spoločne skupinu \ / z,C-° o najprv na zlúčeniny všeobecného vzorca IV
R10---NR (IV), v ktorom majú R1, R2, R3, R4 a R10 vyššie uvedený význam, v rozpúšťadle a za prítomnosti bázy a nakoniec sa ochranná skupina aminoskupiny (R10) odštiepi, prípadne sa rozdelia stereoizoméry a pre prípad esterov (R8 neznamená vodíkový atóm vo vzorci Ib) sa kyseliny nechajú reagovať bežnými spôsobmi so zodpovedajúcimi alkoholmi a prípadne sa dipeptidy prevedú na svoje soli.
9. Zmesi podľa niektorého z nárokov 1 až 4 a/alebo dipeptidy podľa niektorého z nárokov 5 až 7 na ošetrenie chorôb, najmä mykóz.
10. Liečivá, obsahujúce zmesi podľa niektorého z nárokov 1 až 4 a/alebo dipeptidy podľa niektorého z nárokov 5 až 7 na liečenie chorôb, najmä mykóz.
SK947-96A 1995-07-19 1996-07-18 Antimikrobiálne účinné zmesi obsahujúce aminokyseliny, liečivá s ich obsahom a ich použitie SK281850B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19526274A DE19526274A1 (de) 1995-07-19 1995-07-19 Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK94796A3 true SK94796A3 (en) 1997-02-05
SK281850B6 SK281850B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=7767189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK947-96A SK281850B6 (sk) 1995-07-19 1996-07-18 Antimikrobiálne účinné zmesi obsahujúce aminokyseliny, liečivá s ich obsahom a ich použitie
SK1421-2000A SK284733B6 (sk) 1995-07-19 1996-07-18 Dipeptid, spôsob jeho výroby, liečivo túto látku obsahujúce a jej použitie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1421-2000A SK284733B6 (sk) 1995-07-19 1996-07-18 Dipeptid, spôsob jeho výroby, liečivo túto látku obsahujúce a jej použitie

Country Status (45)

Country Link
US (1) US5935988A (sk)
EP (2) EP0754678B1 (sk)
JP (2) JP3891503B2 (sk)
KR (1) KR100433968B1 (sk)
CN (1) CN1115145C (sk)
AR (1) AR003465A1 (sk)
AT (2) ATE344274T1 (sk)
AU (1) AU713555B2 (sk)
BG (1) BG62134B1 (sk)
BR (1) BR9603124A (sk)
CA (1) CA2181308A1 (sk)
CO (1) CO4700525A1 (sk)
CU (1) CU22820A3 (sk)
CZ (2) CZ287896B6 (sk)
DE (3) DE19526274A1 (sk)
DK (2) DK0754678T3 (sk)
DZ (1) DZ2073A1 (sk)
EE (1) EE03803B1 (sk)
ES (2) ES2275460T3 (sk)
GR (1) GR3035601T3 (sk)
HK (1) HK1005131A1 (sk)
HR (1) HRP960303B1 (sk)
HU (1) HUP9601977A3 (sk)
IL (1) IL118869A (sk)
MA (1) MA23940A1 (sk)
MX (1) MX9602836A (sk)
NO (1) NO315926B1 (sk)
NZ (1) NZ299008A (sk)
PE (1) PE9398A1 (sk)
PL (1) PL184861B1 (sk)
PT (2) PT754678E (sk)
RO (1) RO118656B1 (sk)
RS (1) RS49520B (sk)
RU (1) RU2181123C2 (sk)
SA (1) SA96170491B1 (sk)
SG (1) SG47158A1 (sk)
SI (2) SI1043332T1 (sk)
SK (2) SK281850B6 (sk)
SV (1) SV1996000062A (sk)
TN (1) TNSN96100A1 (sk)
TR (1) TR199600583A2 (sk)
TW (1) TW496737B (sk)
UA (1) UA46725C2 (sk)
YU (1) YU20050685A (sk)
ZA (1) ZA966111B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191306B1 (en) * 1999-08-03 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylglycine
KR20010073441A (ko) * 2000-01-14 2001-08-01 최인도 패류종묘 착상판의 제조방법
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
MXPA05012850A (es) * 2003-05-29 2006-05-17 New River Pharmaceuticals Inc Compuestos de anfetamina resistentes al abuso.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
JPH02174753A (ja) * 1988-08-25 1990-07-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd シス―２―アミノシクロペンタンカルボン酸誘導体およびその製法ならびに抗菌剤
DE4302155A1 (de) * 1993-01-27 1994-07-28 Bayer Ag Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
US5631291A (en) * 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
GB9216441D0 (en) * 1992-08-03 1992-09-16 Ici Plc Fungicidal process
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
DE19548825C2 (de) * 1995-12-27 1999-03-25 Rolf Dr Hermann Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19604225A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
HRP960303A2 (en) 1998-02-28
CZ287896B6 (cs) 2001-03-14
HUP9601977A3 (en) 1998-04-28
ZA966111B (en) 1997-02-03
DZ2073A1 (fr) 2002-07-22
NO963000D0 (no) 1996-07-18
RU2181123C2 (ru) 2002-04-10
TR199600583A2 (tr) 1997-02-21
NZ299008A (en) 1998-05-27
EP0754678A3 (de) 1997-12-17
PL184861B1 (pl) 2003-01-31
CU22820A3 (es) 2003-01-29
SA96170491B1 (ar) 2006-09-20
ES2275460T3 (es) 2007-06-16
AU713555B2 (en) 1999-12-02
DK1043332T3 (da) 2007-03-12
CN1115145C (zh) 2003-07-23
BG100716A (bg) 1997-04-30
RO118656B1 (ro) 2003-08-29
PT754678E (pt) 2001-04-30
SK284733B6 (sk) 2005-10-06
HUP9601977A2 (en) 1997-05-28
YU20050685A (sh) 2006-08-17
SV1996000062A (es) 1997-06-26
MX9602836A (es) 1997-01-31
SI0754678T1 (en) 2001-04-30
JP3891503B2 (ja) 2007-03-14
PT1043332E (pt) 2007-01-31
RS49520B (sr) 2006-10-27
SK281850B6 (sk) 2001-08-06
KR970006312A (ko) 1997-02-19
SI1043332T1 (sl) 2007-04-30
HK1005131A1 (en) 1998-12-24
IL118869A (en) 2002-03-10
HU9601977D0 (en) 1996-09-30
TW496737B (en) 2002-08-01
ES2154761T3 (es) 2001-04-16
KR100433968B1 (ko) 2004-08-30
CZ214396A3 (en) 1997-02-12
NO315926B1 (no) 2003-11-17
EP1043332B1 (de) 2006-11-02
SG47158A1 (en) 1998-03-20
EP0754678A2 (de) 1997-01-22
US5935988A (en) 1999-08-10
IL118869A0 (en) 1996-10-31
YU41796A (sh) 1999-06-15
TNSN96100A1 (fr) 2005-03-15
EE03803B1 (et) 2002-08-15
AU5948896A (en) 1997-01-23
DE19526274A1 (de) 1997-01-23
HRP960303B1 (en) 2001-08-31
AR003465A1 (es) 1998-08-05
MA23940A1 (fr) 1997-04-01
CZ288204B6 (en) 2001-05-16
BG62134B1 (bg) 1999-03-31
ATE198469T1 (de) 2001-01-15
GR3035601T3 (en) 2001-06-29
PE9398A1 (es) 1998-04-15
NO963000L (no) 1997-01-20
CN1143496A (zh) 1997-02-26
JPH09202761A (ja) 1997-08-05
DE59611398D1 (de) 2006-12-14
DE59606266D1 (de) 2001-02-08
EP1043332A1 (de) 2000-10-11
EE9600109A (et) 1997-02-17
BR9603124A (pt) 1998-04-22
CA2181308A1 (en) 1997-01-20
CO4700525A1 (es) 1998-12-29
EP0754678B1 (de) 2001-01-03
DK0754678T3 (da) 2001-02-05
JP2007056026A (ja) 2007-03-08
ATE344274T1 (de) 2006-11-15
PL315330A1 (en) 1997-01-20
UA46725C2 (uk) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0082088B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;aminoacides, et leur application thérapeutique
US7462594B2 (en) Peptide-like compounds that inhibit coronaviral 3CL and flaviviridae viral proteases
US20080125375A1 (en) Protease inhibitors
SK281120B6 (sk) Močoviny alebo uretány, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
JP2007056026A (ja) ジペプチド類
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
EP1421065A1 (fr) Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers
EP0333000B1 (en) Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4278595A (en) Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system
EP3994122B1 (fr) N-formylhydroxylamines en tant qu&#39;inhibiteurs de la neprilysine (nep), en particulier en tant qu&#39;inhibiteurs mixtes de l&#39;aminopeptidase n (apn) et de la neprilysine (nep)
US5663150A (en) Cyclopentane-β-amino acid tripeptides
CA1328277C (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same, ii
JPH06102648B2 (ja) メルカプトアシルアミノ酸のジスルフィド誘導体
JPH11322593A (ja) アセトアミド誘導体を有効成分とする抗癌剤及びチュ―ブリン阻害剤、並びに新規アセトアミド誘導体
HU219346B (en) N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same