SK4132001A3 - Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors - Google Patents

Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK4132001A3
SK4132001A3 SK413-2001A SK4132001A SK4132001A3 SK 4132001 A3 SK4132001 A3 SK 4132001A3 SK 4132001 A SK4132001 A SK 4132001A SK 4132001 A3 SK4132001 A3 SK 4132001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
group
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
SK413-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284846B6 (sk
Inventor
Allan Wissner
Hwei-Ru Tsou
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd Jr
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Mark Ernest Salvati
Philip Frost
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of SK4132001A3 publication Critical patent/SK4132001A3/sk
Publication of SK284846B6 publication Critical patent/SK284846B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov substituovaných 3kyanochinolínov a ich farmaceutický prijateľných solí. Zlúčeniny podlá vynálezu bránia pôsobeniu niektorých proteínových tyrozínkináz (PTK) receptora rastového faktora a ostatných proteínových kináz, ktoré inhibujú abnormálny rast buniek určitých typov. Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia k liečeniu niektorých chorôb spôsobených dereguláciou týchto PTK. Zlúčeniny podlá vynálezu sú protirakovinovými činidlami a hodia sa k liečeniu rakoviny cicavcov. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež hodia k liečení polycystickej ľadvinovej choroby cicavcov. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy 3-kyanochinolínov, ich použitia k liečeniu rakoviny a polycystickej ľadvinovej choroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré je obsahujú.
···· ··
Doterajší stav techniky
Proteínové tyrozínkinázy sú triedou enzýmov, ktorá katalyzuje prenos fosfátovej skupiny z ATP do tyrozínového zvyšku proteínového substrátu. Proteínové tyrozínkinázy majú zretelný význam v normálnom rastu buniek. Mnohé receptorové proteíny rastového faktoru pôsobia ako tyrozínkinázy a týmto procesom ovplyvňujú signalizáciu. Interakcie rastových faktorov s týmito receptormi sú nutné pre riadenie normálneho rastu buniek. Avšak za niektorých okolností, ako výsledok buď mutácie alebo nadmernej expresie, môžu sa tieto receptory stať neriaditelnými, dôsledkom čoho je neriadená proliferácia buniek, ktorá môže viesť k rastu nádoru a nakoniec k ochoreniu, ktoré nazývame rakovinou (Wilks A.F., Ady. Cancer Res. 60, str. 43, 1993; a
Parsons J.T.; Parsons S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T., vydavateľ J.B. Lippincott Co., Phila, 3, 1993). Ako receptorové kinázy rastového faktoru a ich protoonkogény, ktoré boli identifikované a na ktoré sú zamerané zlúčeniny podľa vynálezu, sa uvádzajú kinázy epidermálneho receptoru rastového faktoru (EGF-R kináza, proteínový produkt onkogénu erbB) a produkt vytváraný onkogénom erbB (nazývaný tiež ako neu alebo HER-2). Ale však fosforylačný dej je nutným signálom pre delenie buniek a nakoľko nadmerne expresované alebo mutované kinázy boli spojované s rakovinou, má inhibítor tohto deja, inhibítor proteínovej tyrozínkinázy, terapeutickú hodnotu pre liečení rakoviny a ostatných chorôb vyznačujúcich sa nekontrolovaným alebo abnormálnym rastom buniek. Napríklad bola nadmerná expresia produktu receptorovej kinázy onkogénu erbB-2 spojovaná s ľudskou rakovinou prsu a vaječníkov (Slamon D. J. a kol., Science 244, str. 707, 1989; a Science 235, str. 1146, 1987) .
Deregulácia kinázy EGF-R bola spojovaná s epidermoidnými nádormi (Reiss M. a kol., Cancer Res.51, str. 6254, 1991), nádormi prsu (Macias A. a kol., Anticancer Res. 7, str. 459, 1987) a nádormi iných hlavných orgánov (Gullick E. J., Brit.Hed.Bull. 47, str. 87, 1991). Vzhladom k významu úlohy, ktorú hrajú deregulované receptorové kinázy v patogenéze rakoviny, zaujímali sa mnohé nedávne štúdie vývojom špecifických inhibítorov PTK ako potenciálnych protirakovinových terapeutických činidiel (niektoré nedávne publikácie: Búrke T.R. Drugs Future 17, str. 119, 1992 a Chang C.J., Geahlen R.L., J.
Nat. Prod. 55, str. 1529, 1992). Zlúčeniny podía vynálezu inhibujú kinázovú aktivitu EGF-R a hodia sa preto k liečeniu niektorých chorobných stavov, ako je rakovina, ktoré sú aspoň čiastočne spôsobené dereguláciou tohto receptora. Zlúčeniny podía vynálezu sa hodia tiež k prevencii niektorých predrakovinových stavov, ako je rast polypov v tlstom čreve spôsobených aspoň čiastočne dereguláciou tohto receptora.
Je tiež známe, že deregulácia receptorov EGF je činiteľom v raste epitelových cýst pri chorobe popisované ako polycystická choroba ľadvín (Du J., Wilson P.D. Amer. J.Physiol, 269 (2 časť 1), str. 487, 1995; Nauta J. a kol.,Pediatrie Research 37(6), str. 755, 1995; Gattone V.H. a kol., Development in Biology,
169(2), str. 504, 1995; Wilson P.D. a kol., Eur. J. Celí Biol. 61(1), str. 131, 1993). Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré inhibujú katalytickú funkciu receptorov EGF, sú v dôsledku tohto užitočné pre liečenie tejto choroby.
• · ····
Cesta mitogénom aktivovanej proteínovej kinázy (HPkPK) • · ··· ·
je hlavnou cestou prenosovej kaskády bunečného signálu od rastového faktora do jadra buniek. Cesta zahrnuje kinázy v dvoch úrovniach: kinázové MAP kinázy (MAPKK) a ich substráty kinázy MAP (MAPK). Existujú rôzne izoformy rodiny kináz MAP (prehľad uviedol Rony Seger a Edwin G. Krebs, FASEB, zv. 9, str. 726, jún 1995). Zlúčeniny podľa vynálezu môžu brániť pôsobeniu dvoch z týchto kináz: MEK, kinázovéj MAP kinázy a jej substrátu ERK, kinázy MAP. MEK je aktivovaná fosforyláciou na dvoch serinových postupných zvyškoch kináz ako členov rodiny raf. Ak je aktivovaná, katalyzuje MEK fosforyláciu treoninového a tyrozinového zvyšku ERK. Aktivovaná ERK potom fosforyluje a aktivuje transkripčné faktory v jadre, ako sú fos a jun, alebo ďalšie bunečné terče so sekvenciami PXT/SP. Zistilo sa, že ERK a P42 MAPK sú nezbytné pre proliferáciu a diferenciáciu buniek. Zistilo sa tiež, že nadmerná expresia a/alebo nadmerná aktivácia MEK alebo ERK súvisí s rôznymi ľudskými rakovinami (napríklad Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo a Craig C. Malbon, J. Clin.Invest. zv. 99, č. 7 z apríla 1997). Zistilo sa, že inhibícia MEK bráni aktivácii ERK a následnej aktivácii substrátov ERK v bunkách, čo vedie k stimulácii inhibície rastu buniek a vyvoláva fenotyp rastransformovaných buniek (Dávid R. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges a Alan R. Saltiel, PNAS, zv. 92, str. 7686, august 1995). Ale však, ako je ďalej ukázané, môžu zlúčeniny podlá vynálezu inhibovať spoločné pôsobenie MEK a ERK, hodia sa k liečeniu chorôb ako je rakovina, ktoré sú charakterizované neriadenou proliferáciou buniek, a ktoré aspoň sčasti závisejú na ceste MAPK.
····
Epitelová bunečná kináza
• ·· ·· · (ECK) je kinázou receptora proteínového tyrozinu (RPTK) patriaceho do rodiny EPH (Erythropoietein Producing Hepatoma). Ačkolvek bola pôvodne definovaná ako epitelová tyrozínkináza špecifická pre lineage, zistilo sa následne, že ECK je expresovaná na vaskulárnych endotelových bunkách, bunkách hladkého svalstva a na fibroblastoch. RCK je typ I transmembránového glykoproteínu s extracelulárnou ligandovou viazajúcou doménou zostávajúci z oblasti bohatej na cysteín nasledovanou tromi repetíciami fibronektínu typu III. Intracelulárna doména ECK má katalytickou doménu tyrozínkinázy, ktorá iniciuje kaskádu prevodu signálu reflektujúceho funkciu ECK. ECK viaže a je následne aktivovaná svojím protireceptorom, ligandom pre kinázu odvodenou od Eph (Ligand for Eph-Related Kinase (LERK)-l), ktorá je bezprostredne pôvodnou odozvou génového produktu ľahko indukovateľnou v lineage-neobmedzenom spôsobu s protizápalovými cytokínmi ako IL1 alebo TNF. Ukázalo sa, že rozpustná LERK-1 stimuluje angiogenézu čiastočne stimulovaním ECK v myšacom modele rohovkovej angiogenéze. Na rozdiel od svojich normálnych protidielov expresujú nádorové bunky rôznych väzieb konštitutívne LEKR-1 a táto expresia môže byť ďalej nadmerne riadená nedostatočným zásobovaním tkaniva kyslíkom (hypoxiou) a protizápalovými cytokínmi. Veľa z týchto nádorových buniek expresujú tiež ECK na vyšších úrovniach ako ich normálne protidiely, tým vytvárajú príležitosť pre autokrinnú stimuláciu cestou interakcie ECK:LERK-1. Zvýšená expresia ECK a LERK-1 bola uvádzaná do súvislosti s transformáciou melanómov z neinvazívnej horizontálnej fázy rastu do veľmi invazívnych zvislo rastúcich metastázových melanómov. Okrem toho sa predpokladá, že interakcia ECK:LERK-1 podporuje rast nádorov cestou ich účinkov podporujúcich rast nádorov a angiogenických efektov. Inhibícia • ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · ·
... · ··· ·· ·· · aktivity tyrozinkinázy ECK sprostredkujúca signalizujúcu kaskádu vyvolanú ich väzbou a zesietenim s LERK-1 môže byť teda terapeuticky priaznivá pri liečení rakoviny, zápalových ochorení a hyperproliferatívnych porúch. Ako je ďalej uvedené, inhibujú zlúčeniny podlá vynálezu aktivitu tyrozinkinázy ECK a hodia sa preto k liečení uvedených chorôb.
Rast väčšiny pevných nádorov závisí na angiogenéze zahrnujúcej aktiváciu, proliferáciu a migráciu vaskulárnych endotelových buniek a ich následnú diferenciáciu do kapilárnych ciev. Angiogenezácia nádorov umožňuje ich prístup ku kyslíku a živinám v krvi a vybavuje je tiež primeranou perfúziou. Ale však teda je inhibícia angiogenézy významnou terapeutickou stratégiou nielen u rakoviny, ale tiež u radu chronických ochorení, ako je reumatoidná artritída, lupénka, diabetická retinopatia, s vekom souvisejúca škvrnitá degenerácia a podobné choroby. Nádorové bunky produkujú rad angiogenických molekúl. Jedným z angiogenických faktorov je vaskulárny Endotelový rastový faktor (VEGF). VEGF, homodimérne disulfidicky viazaný člen rodiny PDGF, je mitogén špecifický pre endotelové bunky a je o ňom známe, že spôsobuje hlboký nárast vaskulárnej endotelovej permeability v postihnutých tkanivoch. VEGF je prežívaci faktor brániaci starnutiu endotelových buniek. Takmer všetky nulkleované tkanivá v tele majú schopnosť expresovať VEGF v odozve na rôzne stimuly, vrátane hypoxie, deprivácie glukózy, pokročilé produkty glykácie a zápalové cytokíny. Angiogenické účinky VEGF podporujúci rast sprostredkováva prevážne jeho signálny receptor kinázy cestou domény obsahujúcej receptor (KDR). Expresia KDR je vo väčšine endotelových buniek nízka; však aktivácia angiogenickými činidlami vedie k významnej preregulácii KDR na endotelových ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · bunkách. Väčšina angiogenizovaných krvných ciev expresuje vysoké hladiny KDR. KDR je proteínový receptor tyrozínkinázy s extracelulárnou väzbovou doménou VEGF spočívajúcej na siedmich doménach podobných imunoglobulínu a na cytoplazmickej doméne obsahujúcej katalytickú doménu tyrozínkinázy rozštiepenú vloženú kinázovou oblasťou. Väzba VEGF spôsobuje dimerizáciu KDR vedúcu k jej autofosforylácii a k iniciácii signalizujúcej kaskády. Aktivita tyrozínkinázy KDR je nezbytná pre sprostredkovanie ich funkčných účinkov ako receptoru VEGF. Inhibícia funkčných účinkov sprostredkovaných KDR inhibíciou katalytickej aktivity KDR sa považuje za významnú terapeutickú stratégiu pri liečení angiogenizovaných chorobných stavov vrátane rakoviny. Ako je ďalej ukázané, inhibujú zlúčeniny podlá vynálezu aktivitu tyrozínkinázy KDR a hodia sa preto k liečeniu uvedených chorobných stavov.
Okrem uvedených účelov hodia sa niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu k príprave ďalších zlúčenín podlá vynálezu.
Zlúčeninami podlá vynálezu sú určité substituované 3kyanochinolíny. V celej prihláške je systém chinolínového kruhu číslovaný ako je ďalej uvedené; znázornené je tiež číslovanie systému chinazolínového kruhu.
Existujú správy o 3-kyanochinolínoch majúcich biologické účinky ako inhibítory proteínových tyrozínkináz. Bol popísaný 3kyanochinolín so 4-(2-metylanilínovým) substituentom majúci gastrické (H+/K+) -ATPázové inhibičné pôsobenie pri vysokých koncentráciách (Ife R.J. a kol., fled. Chem. 35(18), str. 3413, 1992).
Existujú chinolíny, ktoré nemajú 3-kyano substituent a na rozdiel od zlúčenín podľa vynálezu, nie sú substituované na 4. polohe, ale uvádza sa o nich, že sú inhibítormi proteínových tyrozínkináz (Gazit A. a kol., J. hed. Chem. 39(11), str. 2170, 1996). Rad chinolínov, ktoré majú 3-pyridylový substituent a žiadny substituent na 4. polohe je opísaný ako inhibítory doštičiek odvodených od rastového faktoru receptorových kináz (Dolle R.E. a kol., J. Med. Chem. 372, str. 2627, 1994 a Maguire M.P. a kol., J. Med. Chem. 372, str.129. 1994). Zverejnené prihlášky vynálezov číslo WO 96/09294 a WO 98/13350 popisujú inhibítory proteínových tyrozínkináz, ktoré obsahujú 4anilinochinolíny s veľkou paletou substituentov v polohe 5 až 8, ktoré musia mať teda atóm vodíka alebo fluóru v polohe 3. Americký patentový spis číslo 5 480883 popisuje deriváty chinolínu, ktoré sú inhibítormi proteínových tyrozínkináz, však tieto deriváty nemajú jednotnú kombináciu substituentov zahrnujúcich 3-kyanovou skupinu, obsiahnutú v zlúčeninách podlá tohto vynálezu. Zverejnené prihlášky vynálezu číslo WO 98/02434 a W0 98/02438 popisujú chinolinové deriváty, ktoré sú inhibítormi tyrozínkináz, ale tieto chinolíny nemajú dôležitý 3-kyanosubstituent.
Okrem chinolínov sú známe niektoré deriváty chinazolínu, ktoré sú podobné v radu ohľadov zlúčeninám podľa vynálezu, pritom to sú inhibítory proteínových tyrozínkináz. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-520722 popisuje 4anilinochinazolíny, ktoré obsahujú jednoduché substituenty, ako sú atómy chlóru, trifluórmetylová skupina alebo nitroskupina v polohách 5 až 8. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-566226 je podobná, ale s ďaleko väčšou rozmanitosťou substituentov v polohe 5 až 8. Zverejnená prihláška vynálezu číslo W0-960294 popisuje zlúčeniny, ktoré sú podobné substituentom v polohe 5 až 8 s substituentom v polohe 4, zostávajúcom z niekoľkých polycyklických kruhových systémov. Niektoré jednoduché substituované chinazolíny sú tiež popísané v zverejnenej prihláške vynálezu číslo W0-95/24190, WO-95/21613 a W0-95/15758. Zverejnené prihlášky vynálezu číslo EP-602851 a WO-95/23141 sa týkajú tiež chinazolínových derivátov, pritom arylová skupina, viazaná v polohe 4, môže byť obmenou heterocyklických kruhových štruktúr. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-635498 opisuje niektoré chinazolínové deriváty, ktoré majú alkenoylaminoskupinu a alkinoylaminoskupinu medzi substituentmi v polohe 6 a atóm halogénu v polohe 7. Zverejnená prihláška vynálezu číslo W095/19774 opisuje zlúčeniny, kde jeden alebo niekoľko atómov uhlíka v polohe 5 až 8 môže byť nahradené heteroatómami za získania najrôznejších bicyklických systémov, pritom lavý kruh je
5- a 6-článkový heterocyklický kruh; okrem toho lavý kruh môže mať najrôznejšie substituenty. Zverejnená prihláška vynálezu číslo EP-682027-A1 popisuje určité pyrrolopyrimidínové inhibítory PTK. Zverejnená prihláška vynálezu číslo W0-95/19970 opisuje zlúčeniny, v ktorých je lavý aromatický kruh základnej ···· nahradený najrôznejšími výsledné inhibítory sú vynálezu číslo EP-635507 chinazolínovej štruktúry heterocyklickými kruhmi, preto tricyklické. Zverejnená prihláška popisuje chinazolíny, kde je 5 alebo 6-článkový heterocyklický kruh s prípadnými substituentmi kondenzovaný v polohách 5 a 6.
Okrem uvedených zverejnených prihlášok vynálezu, popisuje
4-anilinochinazolíny rad publikácií: Fry D.W. a kol., Science 265, str. 1093, 1994; Rewcastle G.W. a kol., J. hed. Chem, 38, str. 3482, 1995; a Bridges A.J. a kol., J. hed. Chem. 39, str. 267, 1996. Nie sú ale známe žiadne publikácie, ktoré popisujú
3-kyanochinolíny ako inhibítory PTK.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát substituovaného 3kyanochinolínu obecného vzorca I
·· ·· • · · · · • · · · * · · · · • · · · • ·· ·· · kde značí
X bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh s 8 až 12 atómami uhlíka, pritom bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy volené zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry za podmienky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S alebo S-0, pritom bicyklus arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh má poprípade jeden, dva, tri nebo štyri substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíku, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíku, karboalkoxyalkýlovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, N12 • ·· ·· ·· · · · · · • ···· ·· · • · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· alkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 arómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu alebo znamená
X skupinu obecného vzorca
A L / \ /
T kde značí
A skupinu pyridinylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pritom
Α··« pyridinylový, pyrimidinylový alebo fenylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkýlovou skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, a1ky1aminoskupi nu dialkylaminoskupinu atómami uhlíka, až 6 atómami uhlíka, s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaiminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 al kino yl aminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu aminoalkylovú skupinu s 1 alkylaminoalkylovú skupinu s s 3 až 8 atómami uhlíka, až 5 atómami uhlíka, N2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až dialkylaminoalkoxyskupinu s 3 atómami uhlíka, N, blaž 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
T je viazaná na atóm uhlíka skupiny A a značí skupinu
-HH(CH2)m-, -O(CH2)m -, -S(CH2)m-, -NR(CHz)m-, -(CH2)m-, (CH2)mNH, -(CH2)n,O-, -(CH2)mS alebo -(CH2),nNR,
L fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
• ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · · ······ · ·· ······ ··· · ··· ·· ·· ···
hydroxyskupinu, 14 tri- fluórmetylovú skupinu,
kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu,
karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkoxyalkýlovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, atriinoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, za podmienky, že L znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu iba vtedy, keď je m väčší ako nula a T neznačí skupinu -CH2 NH- alebo CH2 0alebo
L značí päťčlánkovú alebo šesťčlánkovú heteroarylovoú skupinu, pritom heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, za podmienky, že heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S nebo S-O, a heteroarylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómmi uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až
• ···· • ·· ·· ·
• · ·· · · • · ··
• · • · · • ·
• · · • · · · • ·
• · • · · • ·
·· · ··· ·· ·· • ·
atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómmi uhlíka, fenyl aminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómmi uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkýlovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
Z skupinu -NH-, -0-, -S- alebo -NR-,
R skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo karboalkylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, ····
• ·· • · · • · · • · · ··
• • • · • • •
·· ·· ·· •
G2, Ri a R4 na sebe nezávisle atóm vodika, atóm halogénu,
skupinu alkyiovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až
6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka,
alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu
s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxymetylovú,
halogénmetylovú, alkanoyloxyskupinu . s 1 až 6 atómami uhlíka,
alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,
alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,
a1kanoy1oxymety1ovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka,
alkenoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka,
alkinoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka,
alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka,
alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami
uhlíka, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
hydroxyskupinu, tri fluórmetylovú skupinu,
trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlika, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlika, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzylovú, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlika, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlika, Nalkylkarbamoylovú, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú, N-alkyl-Nalkenylaminoskupinu s 4 až 12 atómami uhlika, N,N• ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· e· ··· dialkenylaminoskupinu stále s 6 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorca (C(R6)2)p / \
R7-(C(R6)2)p— N\ /N-fCfRe^k-Y- . R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- .
(C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)g-Y-. R7-(C(RG)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-. · Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-:
alebo Ri a R4 majú zhora uvedený význam a Gi alebo G2 alebo Gi aj G2 znamenajú R2-NH- alebo pokial každý zo substituentov Rx, G2, G3 alebo R4 sú na priľahlých atómoch uhlíka, znamenajú poprípade spolu dohromady dvojväzbovú skupinu
-0-C(R6)2-0- ,
Y dvojväzbovú skupinu zo súboru zahrnujúceho
-(CH2)a -.
I
Rô
R7 skupinu -NR6 R6, -ORe/ -J, -N(R6)3+ alebo -NR6(0R6)
• ···· • ·· ·· ·
• · ·· · · • · • ·
• · • · · • ·
• · · • · · • · ·
• · • · · • ·
·· · ··· ·· »· ··
M >NR6, Ο, >N(C(R6)2)pNR6 R6 alebo >N-(C (R6) 2) P-0R6,
W >NR6, -0- alebo väzbu
Het morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, tiomorfolino-Soxidskupinu, tiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu piperidinovú, pyrrolidinovú, aziridinovú, pyridínovú, imidazolovú, 1,2,3-triazolovú, tiazolidinovú, tetrazolovú, tiofénovú, dioxanovú, 1, skupinu vzorca
1,2,4-triazolovó, tiazolovú, piperazinovú, furánovú, tetrahydrotiofénovú, tetrahydrof uránovú,
3-dioxolanovú, tetrahydropyránovú alebo (OCFfeCHzO), pritom skupina disubstituovaná skupinou Rô
Het je poprípade monosubstituovaná alebo na atómu uhlíka alebo na atómu dusíka alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka hydroxyskupinou, skupinou N(R6)2 alebo -0R6 alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka jednoväzobnou skupinou (C(R6)2)s0R6 alebo — (C (R6) 2) SN (R6) 2 a poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka dvoj väzbovou skupinou -0- alebo -0- (C (Rg) 2) SO~, ···· ·· • · ··· · • · · · • · · • · · · • · · ·· ·
R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú se 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylovú skupinu poprípade substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou triflluórmetylovou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogénmetylovou, alkoxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, tiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenyllaminoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka za podmienky, že alkenylový alebo alkinylový podiel sú viazané na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka,
R2 skupinu vzorce
R3 R3
R3 R3
R3 R3
9999 • «
M 'X- rt
R3-S-SR3 R3
Ra Q
í · «
U · í i • 9
0 / WshbxÄ miA-'Sj °x 0 0R6
/<C<Rs)z)uMÍ °\ T ÍW\ X · 0 w
Q
0 /WshbxA ΧλΑ, X 0
Ŕ6 ····
R3 na sebe nezávisle atóm vodíku, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu obecného vzorca (C(R6)2)p
Rr(C(R6)2)p-N\ V(C(R6)2)r(C(R6)2)p
R7-(C(R6)2)s- . R7.(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8Rg-CH-M-(C(R6)2)r. . r Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- :
R5 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, karboalkoxyskupinu s 1
• ···· • ·· ·· ·
• · ·· · • • • • ·
• · • · • • •
• · · • · • • · •
• · • · · • · ··· • ·· • • ·· ··
až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu vzorca (C(R6)2)p
Rr(C(R6)2)p—N\ V(C(R6)2)r(C(R6)2)P
R?-(C(R6)2)s- · R7.(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)rR8R9-CH-M-(C(R6)2)r- · Het-(C(R6)2)q-W-(c(R6)a)rR8 a Rg na sebe nezávisle skupinu vzorca - (C (Rg) 2) rNRe R6 alebo -(C ( Rď ) 2) r ORď,
J na sebe nezávisle atóm vodíka, chlóru, fluóru alebo brómu,
Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo atóm vodíka, a O alebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, n 0 až 1, m 0 až 3,
• ···· • ·· • · ·
• · ·· · · • ·
• · • · · • ·
• · · • · · · • ·
• · · • ·
• · · ··· ·· ·· ··
p 2 až 4, q O až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u O až 4 a v O až 4, pritom suma u+v je 2 až 4, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ za podmienky, že v prípade kedy značí Rô, alkenylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, je alkenylová alebo alkinylová skupina viazaná na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, a za ďalšej podmienky, že v prípade kedy značí
Y skupinu -NR6,- a R7 skupinu -NR6R6 , -N(R6)3+ alebo -NR6, (ORg), znamená g 2 až 6, v prípade kedy znamená
M -0- a R7 skupinu -OR6, znamená p I až 4, v prípade kedy znamená
Y skupinu -NR6-, znamená k 2 až 4, v prípade kedy znamená
Y skupinu -0- a M alebo W taktiež -0-, znamená k 1 až 4, v prípade kedy
W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka, znamená q 2 až 4, a v prípade kedy
W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka a Y znamená
-0- alebo -NR6-, znamená k 2 až 4.
Farmaceutický prijateľnými sólami sa myslí soli odvodené od farmaceutický prijateľných organických a anorganických
• ···· • · • ·· ·· · · ·· • · ··
• · • · · • ·
• · · • · · • · ·
• · • · · • ·
• · · ··· ·· ·· ··
kyselín ako sú napríklad kyselina octová, mliečna, citrónová, vínna, jantárová, maleínová, malónová, glukónová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová a metánsulfonová kyselina.
Ako výhodne bicyklické arylové alebo bicyklické heteroarylové kruhové systémy sa uvádzajú skupina naftalénová,
1.2.3- 4-tetrahydronaftalénová, indanová, 1-oxo-indanová,
1.2.3.4- tetrahydrochinolínová naftyridinová, benzofuránová, 3oxo-1,3-dihydroizobenzofuránová, benzotiafénová, 1,1dioxobenzotiafénová, indolová, 2,3-dihydroindolová, 1,3-dioxo2.3- di-hydro-lH-izoindolová, benzotriazolová, lH-indazolová, indolínová, benzopyrazolová, 1,3—benzodioxolová, benzooxazolová, purínová, ftalimidová, kumarínová, chromónová, chinolínová, tetrahydrochinolínová, izochinolinová, benzimidazolová, chinazolínová, pyrido[2,3-b]pyridínová, pyrido[3,4-b]pyrazínová, pyrido[3,2-c]pyridazínová, pyrido[3,4-b]pyridínová, lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidínová, 1,4-benzodioxanová, pteridínová, 2(1H)chinolonová, 1(2H)izochinolonová, 2-oxo-2,3dihydrobenztiazolová, 1,2-metyléndioxybenzénová, 2-oxindolová,
1.4- benzizoxazínová, benzotiazolová, chinoxalínová, chinolín-Noxidová, izochinolín-N-oxidová, chinoxalín-N-oxidová, chinazolín-N-oxidová, benzoazínová, ftalazínová, 1,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydroftalazínová, 2-oxo-l,2-dihydrochinolínová,
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazinová, 2,5-dioxo2.3.4.5- Letrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepínová alebo cinnolínová skupina.
····
Pokial znamená L päťčlánkový alebo šesťčlánkový heteroarylový kruh, je výhodným heteroarylovým kruhom skupina pyridinová, pyrimidinová, imidazolová, tiazolová, tiazolidinová, pyrrolová, furántiofénová, oxazolová alebo 1,2,4-triazolová.
Jeden alebo oba kruhy bicyklickej arylovej alebo bicyklickej heteroarylovej skupiny môžu byť plne nenasýtené, čiastočne nasýtené, alebo plne nasýtené. Oxosubstituentom bicyklického arylového alebo bicyklického heteroarylového podielu sa mysli, že jeden z atómov uhlíka má karbonylovú skupinu. Tiosubstituentom bicyklického arylového alebo bicyklického heteroarylového podielu sa myslí, že jeden z atómov uhlíka má tiokarbonylovú skupinu.
Pokial znamená L päťčlánkový alebo šesťčlánkový heteroarylový kruh, môže byť tento kruh plno nenasýtený, čiastočne nasýtený alebo plno nasýtený. Heteroarylový kruh môže byť viazaný na skupinu A prostredníctvom atómu uhlíka alebo dusíka. Oxosubstituentom heteroarylového sa mieni, že jeden z atómov uhlíka má karbonylovú skupinu. Tiosubstituentom heteroarylového kruhu sa mieni, že jeden z atómov uhlíka má tiokarbonylovú skupinu.
Alkylový podiel skupiny alkylovej, alkoxyskupiny, alkanoyloxyskupiny, skupiny alkoxymetylovej, alkanoyoxymetylovej, alkylsulfinylovej, alkylsulfonylovej,
• ···· • ·· ·· ·
• · ·· · · • v
• · • · · • ·
• · · • · · • · ·
• · • · · • ·
·· · ··· ·· ·· ··
alkylsulfonamidoskupiny, karboalkoxyskupiny, skupiny karboalkylovej, karboxyalkylovej, karbalkoxyalkylovej, alkanoyl aminoskupiny, skupiny N-alkylkarbarmoylovej a N,Ndialkylkarbamoylovej, N-alkylaminoalkoxyskupiny a N,Ndialkylaminoalkoxyskupiny má priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec. Podiel skupiny alkenylovéj, alkenyloxymetylovej, alkenyloxypodiel, alkenylsulfonamidopodiel jednotlivých substituentov má priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, jednu alebo niekolko nenasýtených väzieb a zahrnuje všetky možné konfiguračné izoméry. Podiel skupiny alkinylovej, alkinyloxymetylovej, alkinylsulfonamidopodiel, alkinyloxypodiel jednotlivých substituentov má priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec a jednu alebo niekolko nenasýtených väzieb. Karboxyskupinou sa mieni skupina -C02H. Karbalkoxyskupinou sa 2 až 7 atómami uhlíka sa mieni skupina -CO2R, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Karboxyalkylovou skupinou sa mieni skupina HO2C-R' , kde znamená R' dvojväzbovú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Karboalkoxyalkylovou skupinou sa myslí skupina RO2C-R', kde znamená R' dvojväzobnú alkylovú skupinu, pritom R a R''' majú spolu dohromady 2 až 7 atómov uhlíka. Karboalkýlovou skupinou sa mieni skupina -COR, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkanoyloxyskupinou sa mieni skupina -OCOR, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Alkanoyloxymetylovou skupinou sa mieni skupina R-CO2CH2-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Alkoxymetylovou skupinou sa mieni skupina ROCH2, pritom R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Alkylsulfinylovou skupinou sa mieni skupina R -S0-, kde znamená
R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylsulfonylovou ···· ·· • e ι · · •
» · • · ·· · skupinou sa mieni skupina R - S02-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Alkylsulfonamidoskupinou, alkenylsulfonamidoskupinou a alkinylsulfonamidoskupinou sa mieni skupina R- SO2NH-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka. N-Alkylkarbamoylovou skupinou sa mieni skupina R NHCO-, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka skupinou sa mieni skupina RR'NCO-, skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R' alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pritom R'a R sú rovnaké alebo rôzne. Pokial je skupina X substituovaná, je s výhodou monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná, pritom je výhodnejšie monosubstituovaná. Je výhodné, aby aspoň jeden zo symbolov Ria R4 znamenal atóm vodíka a najvýhodnejšie je, aby obaja znamenali atóm vodíka. Je tiež výhodné, aby X znamenal fenylovú skupinu, Z skupinu -NH- a n nulu.
N,N-dialkylkarbamoylovou kde znamená R alkylovú
Het znamená heterocyklickú skupinu zhora definovanú, ktorá je poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná skupinou R6 na atómu uhlíka alebo dusíka, alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka hydroxyskupinou, skupinou -N(R6)2 alebo -OR6 alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka jednoväzobnou skupinou -(C(R6) 2)sOR6 alebo - (C (Rs) 2) SN (R6) s0- a poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka dvojväzobnou skupinou -0- alebo -O-(C(Re) 2) SO- (karbonylové a ketalové skupiny); v niektorých prípadoch, ak je Het substituovaná
• ···· • ·· • · ·
• · ·· · · • · • *
• · • · · • ·
• · · • · · • · ·
• · • · · • ·
• · · ··· ·· ·· ··
-O- (karbonylová skupina) môže byť karbonylová skupina hydrogenovaná. Skupina Het môže byť viazaná na skupinu W, keď sa q rovná nule, prostredníctvom uhlíkového atómu heterocyklického kruhu, alebo pokiaľ Het znamená dusík obsahujúci heterocyklickú skupinu obsahujúci tiež nasýtenú väzbu uhlík-dusík, môže byť taký heterocyklus viazaný na atóm uhlíka prostredníctvom atómu dusíka, keď W znamená väzbu. Ak q znamená nulu a Ret znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusík, ktorá má tiež nenasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a atómom dusíka, môže byť atóm dusíka heterocyklickej skupiny viazaný na atóm uhlíka, pokiaľ W znamená väzbu a rezultujúci haterocyklus bude obsahovať pozitívny náboj. Pokiaľ je Het substituovaný skupinou R6, môže byť táto substitúcia na atómu uhlíka kruhu alebo v prípade, kedy heterocyklus, obsahujúci atóm dusíka obsahuje tiež nasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a atómom dusíka, môže byť tento atóm dusíka substituovaný skupinou Re, alebo v prípade, kedy Het znamená heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorá má tiež nenasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a atómom dusíka, môže byť taký atóm dusíka substituovaný skupinou R6, pritom v takom prípade má haterocyklus pozitívny náboj. Aj keď výhodné heterocyklické skupiny sa uvádzajú ako skupina pyridinová, v polohe 2,6 disubstituovaná morfolínová, v polohe 2,5 disubstituovaná tiomorfolínová, v polohe 2 substituovaná imidazolová, substituovaná tiazolová, na atómu dusíku substituovaná imidazolová, na atómu dusíka substituovaná 1,4piperazinová, na atómu dusíka substituovaná piperidinová a na atómu dusíka substituovaná pyrrolidínová skupina.
···· • · · · · · · • · I ······ .:. : ·..· .
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu obsahovať jedno alebo niekolko asymetrických atómov uhlíka: v takom prípade zlúčeniny podlá vynálezu zahrnujú jednotlivé diastereoméry, racemáty a jednotlivé R a S enantioméry. Niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu môžu mať jednu alebo niekolko dvojných väzieb: v takom prípade zlúčeniny podlá vynálezu zahrnujú všetky možné konfiguračné izoméry jako aj tiež zmesi týchto izomérov.
Spôsob prípravy derivátov substituovaného 3-kyanochinolínu obecného vzorca I spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) reaguje zlúčenina obecného vzorca
kde R6, Gi, G2, R4, Z, n a X majú zhora uvedený význam, s dehydračným činidlom k prevedení aminokarbonylovej skupiny na kyánoskupinu alebo
b) reaguje zlúčenina obecného vzorca Ai-NH-A2 alebo jej sol s zlúčeninou obecného vzorca ····
Í :· · U 5-5 5 ··· · .......
Q - A3 kde znamená Q odstupujúcu skupinu a Ai, A2 a A3 majú taký význam, aby zlúčenina Ai-NA2-A3 odpovedala zlúčenine obecného vzorce I, alebo
c) reaguje zlúčenina obecného vzorca
A4-OH alebo jej sol s zlúčeninou obecného vzorca
Q - As kde znamená Q odstupujúcu skupinu a A4 a A5 majú taký význam, aby zlúčenina A4—O—A5 odpovedala zlúčenine obecného vzorca I, alebo
d) aduje sa kyselina na zlúčeninu obecného vzorca I tak, že sa získa adičná sol zlúčeniny obecného vzorca I s kyselinou.
Príprava zlúčenín a medziproduktov podlá vynálezu, vrátane zlúčeniny obecného vzorca 5 je objasnená na schéme 1, pritom Z, X, n, Ri, G2 , Gi a R4 majú zhora uvedený význam. Podľa schémy 1 sa ester chinolín-3-karboxylovej kyseliny obecného vzorca 2 hydrolyzuje zásadou za získania karboxylovej kyseliny obecného vzorca 3. Skupina karboxylovej kyseliny obecného vzorca 3 sa
• ···· • · · ·· · · • · • · • ·
• · • · · • · · • · · · • · · • · • · • ·
·· · ··· ·· ·· • ·
prevádza na acylimidazolovú zohrievaním s karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF) s následným pridaním amoniaku za získania amidu obecného vzorca 4. Dehydráciou amidovej funkčnej skupiny dehydračným činidlom, ako je napríklad anhydrid trifluóroctovej kyseliny v pyridíne, oxid fosforečný v inertnom rozpúšťadle sa získajú 3-kyanochinolíny obecného vzorca 5 podía vynálezu. V prípade, že všetky medziprodukty majú asymetrický atóm uhlíka, sa môžu zlúčeniny použiť ako racemáty alebo ako jednotlivé R a S enantioméry, pritom získaná zlúčenina bude racemická alebo vo forme R a S opticky aktívnych foriem. Estery chinolín-3-karboxylovej kyseliny obecného vzorca 2, karboxylovej kyseliny obecného vzorca 3 a amidy chinolín-3-karboxylovej kyseliny obecného vzorca 4, potrebnej pre prípravu zlúčenín podľa vynálezu sú už o sebe známe alebo sa môžu pripravovať o sebe známymi spôsobmi, dobre opísanými v literatúre (Sarges Reinhard, Gallagher Andrea, Chambers Timothy J., Yeh, Li An, J.Med. Chem. 36, str. 2828, 1993; Savini Luisa, Massarelli Paola, Pellerano Cesare, Bruni Giancarlo, Farmaco 48(b), str. 805, 1993: Ife Róbert, Brown Thomas H., Keeling Dávid J., Leách Colin, J. Med. Chem. 35, str. 3413, 1992; Hanifin J. William, Capuzzi Rosemary, Cohen Elliott, J. Med. Chem. 12(5), str.1096, 1969; Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm, Sci 73(8), str. 1141, 1984; Pellerano C., Savini L., Massarelli P. Bruni G., Fiaschi A. I., Farmaco 45(3), str. 269, 1990; Marecki Paul E., Bambury Ronald E., J. Pharm, Sci 73(8), str. 114, 1984; zverejnená svetová prihláška vynálezu číslo WO 8908105; americký patentový spis číslo US 4343804 a US 3470186.
• ···· • · • ·· ·· · · ·· • · • ·
f Q • · · • ·
• · · • · · · • ·
• · · • ·
·· · «·· ·· ·· • ·
Schéma 1
IhOH etanol
1. Uarbonyldiimidazol .·, DMF
2. NH3
(CF3CO)2O pyridín
Príprava zlúčenín podlá vynálezu obecného vzorca 12 je objasnená na schéme 2, prito· Z, X, n, Ri, G2, Gia R4 majú zhora uvedený význam. Podlá schémy 2 sa substituovaný anilín obecného vzorca 6 zohrieva v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla s reakčným činidlom obecného vzorca 7 za získania • ·· • · · • · • · · • · · • · · ··· ·· ·· ·· medziproduktu obecného vzorca 8 vo forme zmesi izomérov. Termolýzou zlúčeniny obecného vzorca 8 vo vysokovariacom rozpoúšťadle, ako je difenyléter o teplote varu 200 až 350 °C sa získajú 3-kyanochinolóny obecného vzorca 9 tieto medziprodukty môžu byť tiež v 4-hydroxychinolínovej tautomérnej forme.
Vprípadoch, kedy znamená R4 atóm vodíka, môžu byť medziprodukty obecného vzorca 9 vo forme zmesi dvoch régioizomérov. Tieto izoméry sa môžu deliť o sebe dobre známymi spôsobmi napríklad frakčnou kryštalizáciou a chromatografickými spôsobmi. Oddelené izoméry sa môžu jednotlivo prevádzať na zlúčeniny podľa vynálezu. Alebo sa izoméry môžu oddelovať v poslednom stupni prípravy. Zohrievaním zlúčenín obecného vzorca 9 v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla s chloračným činidlom, ako sú napríklad oxychlorid fosforečný alebo chlorid fosforečný sa získajú 4-chloro-3-kyanochinolíny obecného vzorca 10. Kondenzáciou zlúčenín obecného vzorca 10 s nukleofílnym aminovým, anilínovým, merkaptánovým, tiofenolovým, fenolovým alebo alkoholovým reakčným činidlom obecného vzorca 11 sa získajú 3-kyanochinolínových medziproduktov obecného vzorca 12; táto kondenzácia sa môže urýchliť zohrievaním reakčnej zmesi alebo použitím zásaditých katalyzátorov, ako sú napríklad trialkylamínny, hydroxid sodný v inertnom rozpúšťadle a alkoxidy sodné a draselné v alkoholových rozpúšťadloch. V prípadoch, kedy sa substituenty podieľajú na asymetrickom atómu uhlíka, môžu sa medziprodukty používať ako racemáty alebo ako jednotlivé R a S enantioméry, pritom sa zlúčenina podľa vynálezu získa vo forme racemátu alebo jednotlivých optických R a S enantiomérov. V prípadoch, kedy sa substituenty podieľajú na viacej ako jednom asymetrickom atómu uhlíka, sa môžu získať diastereoizoméry, ktoré sa môžu deliť o sebe známymi spôsobmi napríklad frakčnou
• ···· 0 · • ·· ·· · · ·· • · • ·
• · • · · • · ·· · • · · • · · • · · ··· ·· • · • · · • · ·· ··
kryštalizáciou alebo chromatografickými spôsobmi. V prípadech, kedy podiely R4, G2, Gia R4 obsahujú primárne alebo sekundárne aminoskupiny, môžu sa aminoskupiny najskôr chrániť pred reakciou s reakčným činidlom obecného vzorca 7. Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc.butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu obecného vzorca 12 sa prvá z týchto chrániacich skupín môže odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou a druhá sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípadoch, kedy podiely Ri, G2, Gi a R4 obsahujú hydroxylové skupiny, môžu sa tieto hydroxylové skupiny najskôr chrániť pred reakciou s reakčným činidlom obecného vzorca 7. Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc.butyldimetylsilylová, tetrahydropyranylová alebo benzylová skupina. Z hotového produktu obecného vzorca 12 sa prvé dve menované chrániace skupiny môžu odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou a benzylová skupina sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou.
Schéma 2
• ···· • · • ·· ·· · * ·· • · • ·
φ · • · · • ·
• * * • · · · · ·
• · · • V
• · · ·· ·· ·· ··
Príprava medziproduktu obecného vzorca 15 (identického s medziproduktom obecného vzorca 9 podlá schémy 2) je popísaná v schéme 3. Zohrieva sa substituovaný anilín obecného vzorca 13 s dimetylformamidaacetálom v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla za získaní medziproduktu obecného vzorca 14. Reakciou medziproduktu obecného vzorca 14 s lítiovým katiónom acetonitrilu pripraveným napríklad za použitia zásady ako nbutyllítia v inertnom rozpúšťadle, sa získajú 3-kyanochinolóny obecného vzorca 15 alebo jeho 3-kyano-4-hydroxychinolínové tautoméry, ktoré sa môžu prevádzať na zlúčeniny podlá vynálezu. V prípadoch, kedy podiely Ri, G2, Gia R4 obsahujú primárne alebo sekundárne aminoskupiny, môžu sa aminoskupiny najskôr chrániť. Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc.-butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ).Z hotového produktu obecného vzorca 15 sa prvá z týchto chrániacich skupín môže odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou a druhá sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípadoch, kedy podiely Ri, G2, Gi a R4 obsahujú hydroxylové skupiny, môžu sa tieto hydroxylové skupiny najskôr chrániť. Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc.-butyldimetylsilylová, tetrahydropyranylová alebo benzylová skupina. Z hotového
• ·· ···· • • • ·· ·· · · • · · • · • · • · ··
• • · • » · · • · · • · • ·
··· • ··· ·· • ·
produktu obecného vzorca 15 sa prvé dve menované chrániace skupiny môžu odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou a benzylová skupina sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou.
Schéma 3
Spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu obecného vzorca 24 je objasnený na schéme 4, pritom Rlz G2, R4, Z, n a X majú zhora uvedený význam. Symbol Rio znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou skupinu izobutylovú). Symbol R4 znamená skupinu zo súboru zahrnujúceho
···· ·· (C(R5)2)uxX
R3-S-S-(CťRshJr— i3 r6-n r3 (CíRsbkx/ (c(R5)2>r r5
K I (CtRsfe)/ Rs • · • · · · · • · · · • · · · · • · * * • · ·· · (C(R5)2)v R5 •HCH2)s (CHjVJ )=< J-{CH2)S—==J-(CH2)' ' kde R6, R3/ R5, J, s, r, u a v majú zhora uvedený význam. Podía schémy 4 môže 4-chloro-3-kyano-6-nitrochinolín obecného vzorca 16 reagovať s amínom alebo s anilínom obecného vzorca 17 za zohrievania v inertnom rozpúšťadle, ako j.e tetrahydrofurán, butanol alebo metoxyetanol za získania zlúčeniny obecného vzorca 20, kde znamená Z skupinu -NH-. Reakcia 4-chloro-3-kyano-6nitrochinolínu obecného vzorca 16 s merkaptánom alebo s tiofenolom obecného vzorca 18 v inertnom rozpouštadle sa môže prevádzať za použitia zásady, ako je hydrid sodný, za získania zlúčenín obecného vzorca 20, kde znamená Z atóm síry. Reakcie zlúčeniny obecného vzorca 16 s alkoholom alebo s fenolom obecného vzorca 19 v inertnom rozpúšťadle sa môže prevádzať za použitia zásady, ako je hydrid sodný, za obecného vzorca 20, kde znamená Z atóm kyslíka, obecného vzorca 20 sa môžu redukovať za získania 6-amino-3kyanochinolínu obecného vzorca 21 za použitia redukčných činidiel, ako je hydrosiričitan sodný, v dvojfázovom systému zostávajúcom z tetrahydrofuránu a z vody v prítomnosti malého množstva katalyzátora prenosu fázy alebo za použitia železa pri získania zlúčenín Zlúčeniny • ·
····
• · • · · • ·· ·· · vare pod spätným chladičom v protických rozpúšťadloch obsahujúcich kyselinu octovú alebo chlorid amonný. Acyláciou zlúčenín obecného vzorca 21 buď chloridom kyseliny obecného vzorca 22 alebo zmesným anhydridom obecného vzorca 23 (ktoré sa pripraví z odpovedajúcej karboxylovej kyseliny) v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF) v prítomnosti organickej zásady, ako je pyridín, trietylamín, diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolín, sa získajú zlúčeniny obecného vzorca 24. V prípadoch, kedy zlúčeniny obecného vzorca 22 alebo 23 majú asymetrický atóm uhlika, môžu sa používať ako racemáty alebo ako jednotlivé S alebo R enantioméry, pritom sú zlúčeniny podlá vynálezu v racemickej alebo v opticky aktívnej R a S forme. V prípadoch, kedy R2 , obsahuje primárne alebo sekundárne aminoskupiny, môžu sa aminoskupiny najskôr chrániť pred vytvorením anhydridu alebo chloridu kyseliny. Ako vhodné chrániacej skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc.butoxykarbonylová (BOC) a benzyloxykarbonylová (CBZ). Z hotového produktu obecného vzorca 24 sa prvá z týchto chrániacich skupín môže odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou a druhá sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou . V prípadoch, kedy R2 ' obsahuje hydroxylovéj skupiny, môžu sa tieto hydroxylové skupiny najskôr chrániť pred vytvorením anhydridu alebo chloridu kyseliny. Ako vhodné chrániace skupiny sa príkladne uvádzajú skupina terc. butyldimetylsilylová, tetrahydropyranylová alebo benzylová skupina. Z hotového produktu obecného vzorca 24 sa prvé dve menované chrániace skupiny môžu odstraňovať spracovaním kyselinou, napríklad kyselinou octovou alebo chlorovodíkovou a benzylová skupina sa môže odstraňovať katalytickou hydrogenáciou. V prípadoch, kedy medziprodukty obecného vzorca 17, 18 alebo 19, pritom X obsahuje primárne alebo sekundárnej aminoskupiny alebo hydroxylovej skupiny, môže byť nutno chrániť je pred reakciou s zlúčeninou obecného vzorca 16. Používa sa rovnakých chrániacich skupín pre aminoskupiny a hydroxylovej skupiny, ako zhora uvedené a tieto chrániace skupiny sa odstraňujú, ako uvedené v prípade zlúčenín obecného vzorca 24.
• ···· • · • ·· ·· ·· · · · · ··
A φ • · · · ·
• · · • · · · · ·
* · • · · · ·
·· · ··· ·· ·· • ·
Schéma 4
H2N-(CH2)n-X (17) . alebo
HS-(CH2)n-X (18), NaH. THF alebo
N HO-(CH2)n-X (19). NaH. THF
_Fe
CH3CO2H, C2H5OH
R2*— a OCOR10
23
THF. f pyridin (C^feN alebo
Podobným spôsobom, ako je popísaný v súvislosti s schémou 4, sa môžu medziproduktmi obecného vzorca 25 prevádzať na zlúčeniny podlá vynálezu obecného vzorca 26.
Pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu je potreba určitých aminov. Niektoré reprezentatívne amíny sú uvedené na zoznamu A, pritom R6, p a r majú zhora uvedený význam. Tieto amíny sú dostupné obchodné, sú z chemickej literatúry známe alebo sa môžu pripravovať jednoduchými spôsobmi podobnými známym spôsobom. V prípade, kedy majú amíny asymetrické atómy uhlíka, môžu sa používať ako racemáty alebo sa môžu štiepiť a používať ako jednotlivé R a S enantioméry, pritom sa zlúčenina podlá vynálezu získa vo forme racemátu alebo jednotlivých opticky aktívnych foriem. Podía všetkých uvedených schém majú amíny a podobné amíny obecný vzorec (R')2NH, ktorý zahrnuje primárne
Zoznam A
Re NH t
Re
Re
N-((
Re
R6-Oalebo sekundárne amíny.
Re
NH
Rôxj^xRe
Re (C(Retíp
N“ (C(R6)2)p —NH
Re
C(R6)2)p —NH Rj—O- (C(R6)2)f
-(CíRfiWo —NH \ ?· Y—NH
Re
ORe (CfReWp
Rs-O-ÍCÍRAi
N-KTOp— NH Re
Re
Re-N-mfc), \ T®
Re /“NH Re-N-JCPjU
ORg (C(Rá)p
Rg-O-fCíReWp —NH
Rg-O-tCPeW,
Re
Re-N-ÍCÍRglá, \ 9® y—nh .NH ·· ···
RgO
R6n-a ^_ý-NHR6
Rg—N NH n=n
Ň^Z
NH ((Re)A
3C>
O NH V_7 /—\
S NH v_y
H ť
r~\
0=S NH
Re >“Λ S NH
0*/-\ > NH o*v_y /^\
Rg—N NH \—ŕ
O NHRg
O CH l> O'
O
MH n=n
O ν=λ
VH
Pre alkoholov, zoznamu B prípravu zlúčenín podľa vynálezu je potreba určitých Niektoré reprezentatívne alkoholy sú uvedené na , pritom R6, par majú zhora uvedený význam. Tieto alkoholy sú dostupné obchodne, sú z chemickej literatúry známe alebo sa môžu pripravovať spôsoby podobnými známym spôsobom. V prípade, kedy majú alkoholy asymetrické atómy uhlíka, môžu sa používať ako racemáty alebo sa môžu štiepiť a používať ako jednotlivé R a S enantioméry, pritom sa zlúčenina podía vynálezu získa vo forme racemátu alebo jednotlivých opticky aktívnych foriem. Podía všetkých uvedených schém majú alkoholy a podobné alkoholy obecného vzorca ROH.
Zoznam B Rŕ
Flg—OH N~(C(R6)2)FOH R6-O-(C(R6)2>r-OH
Re
Rg-O-(C(Re)2)r
OH
R6-O-(C(R6)2)r
Rg-n-(C(Rg)2)i Rr-O-(C(Ré>2>r 6 y oh yoh
Rr-N-ÍCÍRM' Re-N-ÍCíRáz);
K6 Mg
Pre prípravu niektorých zlúčenín podía vynálezu je potreba určitých zmesných anhydridov obecného vzorca 31, 34 a 38. Pripravujú sa podía schém 5 až 6, pritom R6, Rio , X, Z, n a s majú zhora uvedený význam. Symbol J znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo tozylátovou (p-toluénsulfonátovou) alebo mezylátovou (metánsulfonátovou) skupinu. Reakcia zlúčeniny • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· obecného vzorca 27 s amínom podlá zoznamu A sa prevádza zahrievaním v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N,N dimethylformamid, alebo použitím uhličitanu draselného alebo cesného v acetóne. Teplota a doba pri zohrievaní závisí na reaktivite zlúčeniny obecného vzorca 27: dlhšej reakčnej dobe a vyššej teplote môžu byť žiadúce, pokial znamená index s číslo väčšie ako 1. Spracovanie zlúčeniny obecného vzorca 28 alkyllítiovým činidlom s ukončením reakcie suchým oxidom uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorca 29. Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesné anhydridy obecného vzorca 31 za použitia reakčných činidiel, ako je izobutylchloroformát, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín. Týchto anhydridov sa môže používať pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu, ako je objasnené v schéme 4. Reakcie zlúčenín obecného vzorce 27 s alkoholmi podlá zoznamu B sa prevádza za použitia hydridu sodného alebo inej nenukleofilnej zásady, ako sú uhličitan draselný alebo cesný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, acetón alebo Ν,Ν-dimetylformamid. V niektorých prípadoch sa alkoholu podlá zoznamu B môže použiť ako reakčného rozpúšťadla. Spracovanie zlúčeniny obecného vzorca 32 alkyllítiovým činidlom s ukončením reakcie suchým oxidom uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorca 33. Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesné anhydridy obecného vzorce 34 za použitia reakčných činidiel, ako je izobutylchloroformát, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín. Týchto anhydridov sa môže používať pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu, ako je objasnené v schéme 4.
• ···· • ·· • ·
• · ·· · • • ·
• · • · • • ·
• · · • · • · • ft ft *
·· · ··· ·· ··
Schéma 5 (R')2NH
J·—- (C(R6)2)s-=-H -27
1. THF, n-BuLi
-- (R'hN—(C(R6)2)5~=
2. C02 (R')2N—(C(R6)2)s-=-h 28 .O
RioO“\ 30 ◦
CO2H --THF.
N-metylmorfoIín (R')2N—(C(Rd52)s—=~cZz°
A R
O ORw
J'—(C(r6)2)s
ROH =—H___ ,
K2CO3, acetón alebo
NaH, THF
1. THF, n-BuLi
2. COz
R'O—(C(R6)2)s-=
R'O—(C(R6)2)S—==-H 32
O
RioO-\ 30 co2h -2.
THF.
N-metylmorfolí·
RO—(C(R6)A34 &
O OR10
Podlá schémy 6, pritom Ri , G2, R4, Rs, Rio, X, Z, n a s majú zhora uvedený význam, sa alkoholy obecného vzorca 35 môžu chrániť terc. -butyldimetylsilylovými chrániacimi skupinami reakciou s odpovedajúcim silylchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu a 4-N,N-dimetylaminopyridínu (DNAP) .
···· ··
I · · · » · · e · ι · · · ·· ··
Získané chránené alkoholy obecného vzorce 36 s prevádzajú na acetylénové Grignardové činidla, ktorá sa udržujú v prostredí suchého oxidu uhličitého za získaní karboxylových kyselín obecného vzorca 37. Ako je zhora opísané, sa tieto karboxylové kyseliny prevádzajú na zmesné anhydridy obecného vzorce 38, ktoré reakciou s 6-amino-3-kyanochinolínmi obecného vzorce 39 poskytujú zlúčeniny obecného vzorca 40. V konečnom stupni sa silylová chrániaca skupina odštepuje spracovaním kyselinou v zmesi protického rozpúšťadla za získania zlúčeniny obecného vzorce 41 .
HO—(C(R6)2)S—H LB“Si-(CH-3)2- Ct
Schéma 6
1. THF, MeMgBr
2. CO2
CH2CI2. (CaHsb. DMAP t-BuSi(CH3)2-O—(C(R6)2)s36 t-BuSi(CH3)2—o—c;
THF .RwO-<
Cl
OH
N-metylmorfolín
THF. pyridín
Príprava zlúčenín podľa vynálezu je tiež možná podľa schémy 7, pritom Rx, G2, R4, R6, Rio, X, Z, n a s majú zhora uvedený význam. Symbol J' znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu • ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ··*··· • · · ······ · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ··· alebo tozylátovú alebo mezylátovú skupinu. Spracovanie zlúčeniny obecného vzorca 42 alkyllítiovým reakčným činidlom pri nízkej teplote s ukončením reakcie suchým oxidom uhličitým poskytuje karboxylové kyseliny obecného vzorca 43. Tieto karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zmesné anhydridy obecného vzorca 44 za použitia reakčných činidiel, ako je izobutylchloroformát, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti zásady, ako je N-metylmorfolín. Týchto anhydridov sa môže používať pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu napríklad reakciou s 6—amino—3—kyanochinolíny obecného vzorca 45, ako je opísané v schéma zhora. Reakcie zlúčenín obecného vzorca 46 s alkoholmi podlá zoznamu B sa prevádza za použitia hydridu sodného alebo iné nenukleofilnej zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N, Ndimetylformamid za získania zlúčenín podlá vynálezu obecného vzorca 47. V niektorých prípadoch sa alkoholu podlá zoznamu B môže použiť ako reakčného rozpúšťadla. Reakciou zlúčeniny obecného vzorca 46 s amínom podlá zoznamu A sa získajú zlúčeniny podlá vynálezu obecného vzorca 48 za zohrievaní v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid alebo použitím uhličitanu draselného alebo cesného v acetóne. Teplota a doba pri zohrievaní závisí na reaktivite zlúčeniny obecného vzorca 46: dlhšie reakčné doby a vyššie teploty môžu byť nutné, pokial znamená index s číslo väčší ako 1.
Schéma 7 J'—(CfRfih)—==—H 42
1. THF. n-BuLi
2. COj
J'—(CfRfibk 43
···· ·· • · ·· ··
Podobnými ako zhora uvedenými spôsobmi sa môžu zlúčeniny obecného vzorce 45b prevádzať na zlúčeniny obecného vzorca 47b a 48b.
48b • ···· · ·· ·· · ·· · ·· · · ···· • · ······ • · · ······ · ·· ······ ··· · ··· ·· ···
Iné chloridy a anhydridy karboxylových kyselín, potrebné pre prípravu niektorých zlúčenín podlá vynálezu, sa pripravujú podlá schém 8, pritom R6 , R3 , Rio/ X/ Z, J', n a s majú zhora uvedený význam. Symbol Q' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Estery obecného vzorca 49, 53 alebo 57 sa môžu hydrolyzovať zásadou, ako je hydroxid barnatý, za získania odpovedajúcich karboxylových kyselín obecného vzorca 50, 54 alebo 58. Tieto kyseliny sa môžu prevádzať na príslušné chloridy karboxylových kyselín obecného vzorca 51 alebo 56 za použitia oxalylchloridu a katalytického množstva N,N-dimetylformamidu v inertnom rozpúšťadle alebo na odpovedajúce zmesné anhydridy karboxylových kyselín obecného vzorca 55 alebo 59 za použitia izobutylchloroformátu a organickej zásady napríklad Nmetylmorfolínu. Odstupujúca skupina v zlúčeninách obecného vzorca 52 sa môže premiestňovať použitím a amínov podľa zoznamu A alebo alkoholov podlá zoznamu B za použitia zhora opísaných spôsobov za získania medziproduktov obecného vzorca 57 a 53. Tieto chloridy karboxylových kyselín obecného vzorca 51 a 56 a tieto anhydridy obecného vzorca 55 a 59 sa môžu používať pre prípravu niektorých zlúčenín podlá vynálezu za použitia spôsobov podlá zhora uvedených schém.
Schéma 8
r3 COjQ' J—(CfRehk' R3 49 BafOHfe r3 co2h /=< ď-(CíRsh)/ R3 50
etanol ^2O
(COCI)2 R3 coci ?=( J·-(C(R6hk R3
CH2CI2_ DMF (cat.)
51
R3 co2q· ?=< •T—(CfRshk R3 52 ROH R3 CO2Q' )=( RO·—(CfRehlí R3 • 53
K2CO3. acetón alebo NaH, THF
N-metylmorfolín or (COCI)2i CH2CI2. DMF (caL)
BafOHh etanol ^2Ο
R3 CO2H \_Z
RO'—(CfReb/ XR3 R3_WRw
RO'-(CíRfib)' R3 or
R3 COCI y__/ «»'—(Wk R3
R3 CO2Q )=(
4—(CtRfiMC R3 (R'hNH r3 co2q ?=( (R’)2N—(C(R6h)s R3
Ba(OHh etanol y, H2O
R3 co2h \_z (R-)2n—(CíRefc)/'r3 ?τθ‘Cl
THF
N-metylmorfolín’ R3%AcfR7 /—( 0 (R')2n—ÍORefek r3
Rovnakým spôsobom ako podlá schémy 8 je možné pripravovať podobné chloridy alebo anhydridy karboxylových kyselín, uvedené V zoznamu C, pritom R6 , R3 P< a s majú zhora uvedený význam, G znamená skupinu
alebo
QR10 O-C^ o
a A skupinu -N(R')2, - OR' nebo J', • · ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· pritom skupina -N(R')2 je odvodená od amínu podía zoznamu A, skupina -OR' je odvodená od alkoholu podía zoznamu B a J' znamená odstupujúcu skupinu zhora definovanú. Za použitie týchto chloridov a anhydridov karboxylových kyselín spôsobmi podía zhora uvedených schém a spôsobmi opísanými v nasledujúcich príkladoch praktického prevedenia sa pripraví mnohé zlúčeniny podía vynálezu.
Zoznamu C a-«W2)s g R3 R3 R3 G R3 (C(Rs)2)s-A
A-ÍCÍRsJA r
-hW·
R3 g
R3 R3
M (CíR&VA ŕURj G Rj R3
R3 (C(R6)2)s-A ŕ-H·
R3 g α-(Ο(^)2), g ŕSv
R3 R3 r3 g
A-ÍCíRsh), R.
R3yG \ (^(RgJ^-A R3 R3
A-ÍCíRs),), r3 /$-<“ R3 R3
R3 R s
V g
Rj G »3 Rj
R3 G * (CíRebh-A R3 ,¾
M Λ r3 (C(R6)2)s-A ···· • ·
A-{C(R6)2)s • ·· ·· ·· · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ··· r3
A-(C(R6)2)/
R3 (C(R6)2)s-A
r3 r3
Zlúčeniny podlá vynálezu obecného vzorca G2 až G3 sa môžu pripravovať podlá schémy 9, pritom Rx, G2, R4, R6, R3, Re, X, Z, J' , n a s majú zhora uvedený význam. Reakcie chloridov karboxylových kyselín obecného vzorca 60 a 6-amino-3-kyanochinolínov obecného vzorca 61 za použitia organickej zásady v inertnom rozpúšťadle poskytuje zlúčeniny obecného vzorca 62. Reakcie zlúčeniny obecného vzorca 62 s alkoholom podlá zoznamu B sa prevádza za použitia hydridu sodného alebo iné nenukleofilné zásady, ako je uhličitan draselný alebo cesný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, acetón alebo N, hrdíme tyl formamid za získania zlúčenín podlá vynálezu obecného vzorca 63. V niektorých prípadoch sa alkoholu podlá zoznamu B môže použiť ako reakčného rozpúšťadla. Reakciou zlúčeniny obecného vzorca 62 s amínom podlá zoznamu A sa získajú zlúčeniny obecného vzorca 64 podlá vynálezu za zohrievaní v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid. Teplota a doba pri zohrievaní závisí na reaktivite zlúčeniny obecného vzorca 62: dlhšej reakčnej doby a vyššej teploty môžu byť nutné, pokial znamená index s číslo väčšie ako 1. Okrem toho sa použitím tohto spôsobu chloridy a zmesné anhydridy karboxylových kyselín podľa zoznamu C môžu použiť pre prípravu obdobných zlúčenín podľa vynálezu.
R3 coci y__/
J’—(CfReh/ R3
···· • · • ·· ·· ·· • · · · • · · • · ·· e
Schéma 9
K2CO3, acetonr:
ROH alebo (R-fcNH
NaH, THF
R'O—(C(R6)2)s
Zhora uvedeným spôsobom sa môžu prevádzať zlúčeniny obecného vzorca 61b na zlúčeniny obecného vzorca 63b a 64b cez medziprodukty obecného vzorca 62b.
J'—(C(RdA
Z
(R')2N—(CÍRrfA
Reakcie zlúčenín obecného vzorca 62 alebo 62b s heterocyklickou zlúčeninou HET obsahujúcou dusík a obsahujúcou tiež nenasýtenú väzbu medzi atómom uhlíka a dusíka sa prevádza varom pod spätným chladičom v inertnom rozpúšťadle za získaní zlúčenín podľa vynálezu obecného vzorca 64c a 64d, ak má zlúčenina kladný náboj. Protianión J' sa môže nahradiť akýmkoľvek farmaceutický prijateľným aniónom za použitia vhodnej ionexovej živice.
64c ··· ··
Niektoré zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu pripravovať podía schémy 10, pritom Rx, G2, G3, R4, Re, Rio , X, Z, J', n a r majú zhora uvedený význam. Acetylénové alkoholy obecného vzorca 65 sa môžu kopulovať s halogenidmi, mezylátmi alebo tozylátmi obecného vzorca 66 za použitia zásady, ako je hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.
sa potom spracuje
Udržovaním reakčnej získajú karboxylové
Získaný acetylén obecného vzorca 67 alkyllítiovým činidlom pri nízkej teplote, zmesi v prostredí oxidu uhličitého sa kyseliny obecného vzorca 68. Tieto karboxylové kyseliny sa nechávajú reagovať s 6-amino-3-kyanochinolínmi obecného vzorca 69 cez zmesné anhydridy za získaní zlúčenín podía vynálezu obecného vzorca 70.
Alebo sa medziprodukty obecného vzorca 67 môžu pripravovať z alkoholu obecného vzorca 71 najskôr jeho spracovaním zásadou, ako je hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a následným pridaním acetylénu obecného vzorce 72, ktorý má vhodnú odstupujúcu skupinu. Podobným spôsobom sa aminoalkoholy obecného vzorca (R6)2N - (C(R6)2,-OH reakciou so zlúčeninou obecného vzorca 72 a spôsobom podía schémy 10 môžu prevádzať na zlúčeniny podía vynálezu nasledujúcich obecných vzorcov
(R6)2N—(C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r • ···· · ·· ·· ·· ······· • · · · · · · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
Schéma 10
HO—(0(^),- — H
1. THF, NaH
2. R6O— (C(R6)2)r—J*
RSO—(C(R6)2)f-O-(C(R6)2)r ΣΖΖ H — FJ n.~Bulť
···· • · · · fl • ·· ··
ReO—(CíR^-OH
1. THF, NaH
2. ď—(C(R6)2)f-=-H
R6O—(CíRe^-O-íCíRehJr67
H
Podobnými spôsobmi, ako je opísané zhora, sa zlúčeniny obecného vzorca 69b môžu prevádzať na zlúčeniny podlá vynálezu obecného v
Zlúčeniny podľa vynálezu obecného vzorca 76 a 77 sa pripravujú podľa schémy 11, pritom Ri , R 3 , R4 , R6 a n majú zhora uvedený význam a amíny NH(R'')2 sú volené zo súboru zahrnujúceho /—\ Re
Hl^_p , Kl^ zN-R6 (a.
Rg
NH
Varom pod spätným chladičom zlúčenín obecného vzorca 73 a 74 v rozpúšťadle, jako je etanol, sa získa medziprodukt obecného vzorca 75, ktorý môže reagovať s amínom pri teplote spätného toku etanolu, a poskytuje zlúčeniny podľa vynálezu obecného vzorca 76. Spracovaním zlúčeniny obecného vzorca 75 nadbytkom alkoxidu sodného v inertnom rozpúšťadle alebo v rozpúšťadle • ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ··· z alkoxidu sa získajú zlúčeniny podía vynálezu obecného vzorca 77.
Schéma 11
(FCfeNH
Podobným spôsobom, ako je opísané zhora, sa zlúčenina obecného vzorca 74b môže prevádzať na zlúčeninu obecného vzorca 76b alebo 77b
74b • ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ······ • · · ······ · ·· ······ ··· · ··· ·· ·· ···
Zlúčeniny podľa vynálezu vzorca 83 sa môžu pripravovať podľa schémy 12, pritom Ri , G2, R3 , R4 , Re , Rio , X, Z, n a r majú zhora uvedený význam. Reakcie merkaptokarboxylových kyselín obecného vzorca 78 s reakčnými činidlami obecného vzorca 79 poskytuje zlúčeniny obecného vzorca 80. Alebo sa zlúčeniny obecného vzorca 80 môžu pripravovať z merkaptánu obecného vzorca R3 SH za použitia merkaptokyseliny obecného vzorca 78, trietylamínu a 2,2'- dipyridyldisulfidu. Vytváranie zmesného anhydridu poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 81 a následnou kondenzáciou sa 6-amino-3-kyanochinolíny obecného vzorca 82 poskytuje zlúčeniny podľa vynálezu.
Schéma 12
O2
H3C-S-SR3
HS—(CfRfiJj),—COOH or
2-,20-dipyridvl disulfid< , RjSH Et3N,THF
RioO-4
THF,
N-metylmorfolíii
R3S-S—(C(R6)2),-COOH 80 o
R3S-S—(CCRehJ-C-O-COjRw
THF, pyridín • ···· • · · • · • · · • · ··· ·
·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · ·
Podobným spôsobom, ako je opísané zhora, sa zlúčenina obecného vzorca 82b môže prevádzať na zlúčeninu obecného vzorca 83b
Zlúčeniny podľa vynálezu obecného vzorca 86 až 88 sa môžu pripravovať podľa schémy 13, pritom Ri , G2 , R4 , R5 , J', X, Za n majú zhora uvedený význam a Q' znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka. Alkylácia zlúčeniny obecného vzorca 84 6—amino-3—kyanochinolíny obecného vzorca 85 sa môže prevádzať zohrievaním v inertnom rozpúšťadle ako je N,Ndimetylformamid za použitia zásady, ako je uhličitan draselný, za získaní zlúčeniny podľa vynálezu obecného vzorca 86. Pokial • ···· · ·· ·· · ·· · ········ * * ······ • · · ······ · ·· ······ ··· · ··· ·· ·· ··· znamená Q' alkyloxyskupinu, môže sa esterová skupina zásadou, ako je hydroxid sodný, v metanole hydrolyzovať za získaní kyseliny. Podobným spôsobom sa pri použití ako medziproduktov zlúčenín obecného vzorca 89 a 90 získajú zlúčeniny podľa vynálezu obecného vzorca 87 a 88.
Schéma 13
R4
···· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · a • · · ·
Podobným spôsobom, ako je popísané zhora, sa zlúčenina obecného vzorca 85b môže prevádzať na zlúčeninu obecného vzorca 86b až 88b.
Rs
86b
Zlúčeniny podlá vynálezu obecného vzorca 93 sa môžu pripravovať podía schémy 14, pritom Ri , G2 , R4 , Rs / X , Z a a majú zhora uvedený význam. Reakcie zlúčenín obecného vzorca 91 sa 6-amino-3-kyanochinolíny obecného vzorca 92 sa prevádza za použitia nadbytku organickej zásady, ako je trietylamín v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, za získaní zlúčeniny podľa vynálezu obecného vzorca 93.
Schéma 14
• ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ······ • · · ······ · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
Zlúčeniny podľa vynálezu obecného vzorca 96 sa môžu pripravovať podie schémy 15, pritom Ri , G2 , R4 , Rs , Rs , Het, X , Z , k a n majú zhora uvedený význam, Mitsunobovou reakciou fenolu obecného vzorca 94 a alkoholu obecného vzorca 95 v inertnom rozpúšťadle. Alebo sa pre Mitsunobovu reakciu používa zlúčenina obecného vzorca 97 za získaní zlúčeniny obecného vzorca 98 sa môže prevádzať na zlúčeninu obecného vzorca 96 spôsobom objasneným na schéme 4. Heterocyklus sa môže zavádzať do polohy 6 použitím odpovedajúcich zlúčenín, v ktorých znamená Gi hydroxylovú skupinu a G2 je v polohe 7.
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
H2N^CH2)ň.X(V) alebo HS-(CH2jB-Xf18), NaH. THF HO-(CH2)n.X(19J. NaH. THF
Sú možné manipulácie s určitými funkčnými skupinami pre prípravu zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sa môžu použit pre rôzne medziprodukty 3-kyanocholínov ako tiež pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu. Tieto manipulácie sa týkajú skupín symbolu Ri , Gi , G2 alebo R4 3-kyanochinolínov, ako je objasnené na zhora uvedených schémach. Niektoré tieto manipulácie sa nižšie popisujú.
Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 nitroskupinu, môže sa táto nitroskupina prevádzať na odpovedajúcu aminoskupinu redukciou napríklad železom v kyseline octovej alebo katalytickou hydrogenáciou. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa ···· ·· • · • · ·· ·
Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 nitroskupinu, môže sa táto nitroskupina prevádzať na odpovedajúcu aminoskupinu redukciou napríklad železom v kyseline octovej alebo katalytickou hydrogenáciou. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa Táto aminoskupina prevádzať na odpovedajúcu dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka alkyláciou aspoň dvomi ekvivalentmi alkylhalogenidu s 1 až 6 atómami uhlíka zohrievaním v inertnom rozpúšťadle alebo redukčnou alkyláciou za použitia aldehydu s 1 až 6 atómami uhlíka a kyanoborohydridu sodného ako redukčného činidla. Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov R,, Gi, G2 alebo R4 metoxyskupinu, môže sa táto metoxyskupina prevádzať na odpovedajúcu hydroxylovú skupinu reakciou s demetylačným činidlom, ako je bromid boritý, v inertnom rozpúšťadle alebo zohrievaním s pyridíniumchloridom za použitia alebo bez použitia rozpúšťadla. Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa táto aminoskupina prevádzať na odpovedajúcu alkylsulfonamidoskupínu, alkenylsulfonamidoskupinu nebo alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka reakciou s alkylsulfonylchloridom, s alkenylsulfonylchloridom alebo s alkinylsulfonylchloridom v inertnom rozpúšťadledle za použitia zásaditého katalyzátora, ako je trietylamín alebo pyridin. Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 aminoskupinu, môže sa táto aminoskupina prevádzať na odpovídajúcu alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alkyláciou jedným ekvivalentom alkylhalogenidu 1 až 6 atómami uhlíka za zohrievaní v inertnom rozpúšťadle alebo redukčnú alkyláciu za použitia aldehydu s 1 až 6 atómami uhlíka a redukčného činidla ako je kyanoborohydrid sodný, v protickom rozpúšťadle, ako je voda alebo alkohol alebo ich zmess. Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov Ri θι ,
G2 alebo R4
• ···· ·· · · • · • · ··· e · ·· ·· · • · · · ·· • · · · · • · · · · • ·· ·· ···
hydroxylovú skupinu, môže 65 sa táto hydroxylová skupina
prevádzať na odpovedajúcu alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami
uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesným
anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle za použitia pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora. Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 hydroxylovú skupinu, môže sa táto hydroxylová skupina prevádzať na odpovedajúcu alkenoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesným anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle za použitia pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora. Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 hydroxylovú skupinu, môže sa táto hydroxylová skupina prevádzať na odpovedajúcu alkinoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka reakciou s vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesným anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle za použitia pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátoru. Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 karboxyskupinu alebo karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, môže sa táto skupina prevádzať na odpovedajúcu hydroxymetylovú skupinu redukciou vhodným redukčným činidlom, ako je borán, lítiumborhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid, v inertnom rozpúšťadle; hydroxymetylová skupina sama o sebe sa môže prevádzať na odpovedajúcu halogénmetylovú skupinu reakciou v inertnom rozpúšťadle s halogenačným činidlom, ako je bromid fosforitý, za získania brómometylovej skupiny, alebo chlorid fosforečný za získania chlorometylovej skupiny. Hydroxymetylová skupina sa môže acylovať vhodným chloridom, anhydridom alebo zmesným anhydridom karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle za použitia pyridínu alebo trialkylamínu ako katalyzátora za získania zlúčenín podía vynálezu s odpovedajúcou ····
·· • • • • · · • ·· • · • · · • ··· • · · · ·· • · e · · • · · · · · ·· ·· ···
66 alkanoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka alebo
alkenoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka alebo
alkinoyloxymetylovou skupinou s 2 až 7 atómami uhlíka. Ak znamená jeden alebo niekoľko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 halogénmetylovú skupinu, môže sa táto skupina prevádzať na alkoxymetylovou skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka vytesnením atómu halogénu alkoxidom sodným v inertnom rozpúšťadle. Ak znamená jeden alebo niekolko symbolov Ri , Gi , G2 alebo R4 halogénmetylovú skupinu, môže sa táto skupina prevádzať na aminometylovú skupinu, N-alkylaminometylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo na N, N-dialkylaminometylovú skupinu s 3 až 14 atómami uhlíka vytesnením atómu halogénu amoniakom, primárnym amínom alebo sekundárnym amínom v inertnom rozpúšťadle.
Okrem zhora uvedených spôsobov existuje četná patentová literatúra popisujúca spôsoby, ktoré sú užitočné pre prípravu zlúčenín podlá vynálezu. Aj keď táto literatúra popisuje spôsoby prípravy určitých chinazolínov, sú také spôsoby použiteľné tiež pre prípravu odpovedajúcim spôsobom substituovaných 3kyanochinolínov. Chemických spôsobov, opísaných v svetovom patentovom spise číslo WO-9633981, sa môže používať pre prípravu 3—kyanochinolínových medziproduktov, použiteľných podlá vynálezu pre prípad, kedy Ri , Gi , G2 alebo R4 znamená alkoxyalkylaminoskupiny. Chemických spôsobov, opísaných v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-9633980, sa môže používať pre prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov, použitelných podlá vynálezu pre prípad, kedy Ri , Gi , G2 alebo R4 znamená aminoalkylalkoxyskupiny. Chemických spôsobov, opísaných v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-9633979, sa môže používať pre prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov, ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· použitelných podía vynálezu pre prípad, kedy Ri , Gi , G2 alebo R4 znamená alkoxyalkylaminoskupiny. Chemických spôsobov, opísaných v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-9633978, sa môže používať pre prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov, použitelných podía vynálezu pre prípad, kedy Ri , Gi , G2 alebo R4 znamená aminoalkylaminoskupiny. Chemických spôsobov, opísaných v svetovej zverejnenej prihláške vynálezu číslo WO-9633977, sa môže používať pre prípravu 3-kyanochinolínových medziproduktov, použitelných podía vynálezu pre prípad, kedy Rj , Gi , G2 alebo R4 znamená aminoalkylalkoxyskupiny. Aj keď zhora uvedené zverejnené prihlášky vynálezu popisujú zlúčeniny, pritom sa uvedená funkčná skupina zavádza do polohy 6 chinazolínu, je možno použiť rovnakej chémie pre zavedenie rovnakých skupín na miesta obsadená skupinami symbolu Ri , Gi , G2 alebo R4 zlúčenín podía vynálezu.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sa hodnotia niekoľkými štandardnými farmakologickými testmi, ktoré dokladajú, že zlúčeniny podía vynálezu majú výraznú účinnosť ako inhibítory proteíntyrozínkinázy a sú antiproliferatývnymi činidlami. Na základe účinnosti, doloženej štandardnými testmi, sú preto zlúčeniny podía vynálezu antineoplastické činidlá. Následne sú farmakologickými užitočné ako farmakologické testy opísané.
Inhibícia epidermálneho rastového faktoru receptorovej kinázy (EGF-R) pomocou rekombinantného enzýmu
• ···· • ·· ·· ·
·· • ·· · · • · ··
• • • · · • · ·
• • · • · · · • · ·
• • • · · • · ·
··· e ··· ·· ·· ··
fosforylácii katalyzovanej faktoru, sa
Z hľadiska schopnosti zabraňovať tyrozínového zvyšku peptidového substrátu, receptorovou kinázou epidermálneho rastového hodnotia reprezentatívne zlúčeniny. Peptidový substrát (RR-SRC) má sekvenciu arg-arg-leu-ile-glu-asp-ale-glu-tyr-ala-ala-argpoužitým pri tomto teste, je His-značená doména EGFR. Skonštruuje sa rekombinantný (bHcEGFR52), obsahujúci EGFR cDNA kódujúci gly. Enzýmom, cytoplazmická baculovírus aminokyseliny 645-1186 predchádzané bunkami Met-Ala-(His)6· Bunky Sf9 v 100 mm platničkách sa infikujú množstvom 10 pfu/bunku a sklidia sa 48 hodín po infikovaní. Pripraví sa cytoplazmový extrakt za použitia 1% Tritónu X-100 a vnesie sa na stĺpec HiNTA. Po premytí stĺpca 20 mM imidazolu, se HcEGFR eluuje 250 mM imidazolu (v 50 mM dinátriumhydrogenfosfátu, hodnota pH 8,0, 300 mM chloridu sodného). Spojené frakcie sa dialyzujú proti 10 mM HEPES, hodnota pH 7.0, 50 mM chloridu sodného, 10 % glycerolu, 1 ug/ml antipaínu a leupeptínu a 0,1 mM Pefabloc SC. Proteín sa zmrazí v suchom systéme ľad/metanol a uloží pri teplote -70 C.
Testované zlúčeniny sa pripravia ako 10 mg/ml zásobné roztoky v 100% dimetylsulfoxide (DMSO). Pred pokusom sa zásobné roztoky zriedia na 500 uM použitím 100% DMSO a potom sa postupne riedia na požadované koncentrácie pufrom HEPES (30 mM HEPES o hodnote pH 7,4).
Pre enzymatickú reakciu sa do každej jamky 96-jamkovéj platničky vnesie 10 ul každého inhibítora (pri rôznych koncentráciách). Pridá sa 3 ul enzýmu (zriedeného 1:10 v 10 mM
HEPES, hodnota PH 7, 4 na konečnú koncentrácii 1 : 120) • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
Vzorky sa nechajú 10 minút na lade a pridá sa 5 ul peptidu (80 uM konečná koncentrácia), 10 ul pufra 4X (Tabulka A), 0,25 ul 33P-ATP a 12 ul vody. Reakcia sa nechá prebiehať 90 minút pri teplote miestnosti, celý objem sa nakvapká na zrezané filtračné papiere P81. Guľaté filtre sa premyjú dvakrát 0,5% kyselinou fosforečnou a zmeria sa rádioaktivita za použitia kvapalinového scintilačného čítača.
Reagent Koniec 100 Rxns
1 M HEPES (pH 7.4) 12,5 mM 50 uL
lOmM Na3VO4 50 uM 20 uL
IM MnCl2 10 mM 40 uL
lmM ATP 20 uM 80uL
33P—ATP 2,5uCi 25 uL
Hodnoty inhibície reprezentatívnych zlúčenín podlá vynálezu sú v tabuľke I. zlúčeniny potrebná k fosforylovaného substrátu testovanej zlúčeniny sa
IC5o je zníženiu koncentrácia testovanej celkového množstva Percentuálna inhibícia o 50 %.
stanoví pre najmenej tri rôzne koncentrácie a hodnota IC50 sa získa z krivky odozvy na dávku.
Percentuálna inhibícia sa vyhodnotí podľa vzorca:
···· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· · % inhibícia ~ 100- [CPM(drogy)CPM(kontroly)] x 100, kde CPM (drogy) je udané v jednotkách čítania za minútu a je to číslo vyjadrujúce množstvo označených ATP (gama 33P) začleneného do peptidového substrátu RR-SRC enzýmom po 90 minútach pri teplote miestnosti v prítomnosti zlúčeniny meranej kvapalinovým scintilačným čítačom. CPM(kontroly) je v jednotkách čítania za minútu a je to číslo vyjadrujúce množstvo označeného ATP (gama 33P) vnesenej do peptidového substrátu RR-SRC enzýmom po 90 minútach pri teplote miestnosti v neprítomnosti testovanej zlúčeniny nameranej kvapalinovým scintilačným čítačom. Hodnoty CPM sú korigované na pozadí vytvorenej ATP v neprítomnosti enzymatickej reakcie. Kde bolo možno stanoviť hodnotu IC 50, je uvedená v tabuľke I, inak je v tabuľke I uvedené percento inhibície pri koncentrácii 0,5 pM testovanej zlúčeniny. Niekolkonásobné vstupy tej istej zlúčeniny znamenajú, že bola skúšaná niekoľkokrát.
Tabulka I
Inhibícia EGF-R kinázy (rekombinantný enzým)
Príklad IC 5o(μΜ) Inhibícia @ 0,5 pM (%)
173
172
0,50 0, 09
• ·· • φ ···· • • • ·· ·· • · • · • ·· •
·· · • · • •
• • • · • • · •
«· · • • · · • · ·· ···
0,01
>10 6
>10 7
>1 27
>1 10
>1 11
>0,5 49
>1 0
0, 45
>1 1
>1 25
>1 14
>1 9
>1 34
>1 5,
>1 24
>1 5
>1 6,
>1 0
0, 0015
0,0040
>1 34
>1 24
>1 0
>1 0
>1 35
>1 0
>1 14
0,15 • ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··» · ··· ·· ·· ·
Inhibícia kinázy epitelových buniek (ECK)
Pri tomto štandardnom farmakologickom teste sa
biotinylovaný peptidový substrát vopred imobilizuje na mikrotitračných platničkách povlečených neutravidínom. Potom sa do mikrotitračných jamiek, obsahujúcich imobilizovaný substrát, pridajú testovaná droga, kináza epitelových buniek (ECK), Mg++, vanadát sodný (inhibítor proteíntyrozínfosfatázy) a príslušný pufor k udržovaní hodnoty pH (7,2). Pridá sa ATP k iniciácii fosforylácie. Po inkubaci sa titračné platničky omyjú vhodným pufrom zanechávajúcim fosforylovaný peptid, ktorý je vystavený pôsobeniu chrenovej peroxidázy (HRP) -konjugovanej anti fosfotyrozínovou monoklonálnou protilátkou. Platničky, ošetrené protilátkou, sa opäť omyjú a aktivita HRP v jednotlivých jamkách sa kvantifikuje ako odozva stupňa fosforylácie substrátu. Tento neradioaktívny formát je použitý k identifikácii inhibítorov kinázovej aktivity tyrozínkinázy ECK, pritom IC 50 je koncentrácia drogy, ktorá inhibuje fosforyláciu substrátu o 50 %. Získané výsledky reperezetatívnych zlúčenín podía vynálezu sú uvedené v zoznamu na tabulke II. Niekolkonásobné vstupy tej istej zlúčeniny znamenajú, že bola skúšaná niekolkokrát.
Inhibícia domény vloženej kinázy obsahujúci receptor (KDR katalytická doména receptoru VEGF)
Pri tomto štandardnom farmakologickom teste sa proteín KDR zmieša v prítomnosti alebo v neprítomnosti inhibičnej zlúčeniny s stibstrátovým peptidom k fosforylácii (kopolymér glutámoyej
• ···· • ·· ·· ·
• · ·· · · • · ··
• · • · · • »
« · · • · · » • ·
• · • · · • ·
·· · ··· ·· ·· ··
Ti kyseliny a tyrozínu, E:Y=4:1) a ostatných kofaktorov ako je Mg++ a vanadát sodný (inhibítor proteíntyrozínfosfatázy) vo vhodnom pufre k udržovaní hodnoty pH (7,2). ATP a rádioaktívny značkovač (buď P32 alebo P33 značený ATP) sa pridá k iniciácii fosforylácie. Po inkubácii sa rádioaktívny fosfát, spojený s frakciou nerozpustnou v kyseline, kvantifikuje ako odozva fosforylácie substrátu. Tohto rádioaktívneho formátu sa používa k identifikácii aktivity inhibítorov tyrozínkinázy KDR, pritom IC so je koncentrácia drogy, ktorá inhibuje fosforyláciu substrátu o 50 %. Získané výsledky pre reprezentatívne zlúčeniny podlá vynálezu sú uvedené v tabulke II. Niekolkonásobné vstupy tej istej zlúčeniny znamenajú, že bola skúšaná niekoľkokrát.
Test mitogénom aktivovanej proteínkinázy (ΜΆΡΚ)
K vyhodnoteniu inhibítorov kinázy MAP (mitogénom aktivovaného proteínu) sa používa štandardného farmakologického skúšobného postupu dvoch kopulovaných zložiek, ktorý meria fosforyláciu serín/treonínového zvyšku v príslušnej sekvencii v substráte v prítomnosti alebo v neprítomnosti domnelého inhibítora. Skoršie sa používalo k aktivácii rekombinantného ERK2 (MAPK) ľudského MEK I (MAPKK) a aktivovaný MAPK (ERK) bol inkubovaný so substrátom (peptidom MBP alebo peptidom MYC) v prítomnosti ATP, Mg +2 a značeného 33P ATP. Fosforylovaný peptid sa zachytí na fosfocelulózovom filtre P 81 (papierový filter alebo uložený v mikrotitračnej platničke), prepláchne sa a načíta sa scintilačnými spôsobmi.
• ···· Q · • · · ·· · · ·· • · • ·
Q · • · · • ·
• · · • · · « ·
• · · • ·
• · · ··· ·· ·· ··
Peptidové substráty, použité pri teste, sú MBP, peptidový substrát (APRTPGGRR), alebo syntetický substrát Myc, KKFELLPTPPLSPSRR.5 TFA. Použité rekombinačné enzýmy sa pripravujú ako GST spojené proteíny ľudského ERK 2 a ľudského MEK1. Príklady inhibítorov sa pripravujú ako 10X zásoba v 10% DMSO a príslušný podiel sa použije k vydaniu 10 ug/ml jednobodovej skríningovéj dávky alebo 100, 10, 1 a 0, 1 uM konečnej koncentrácie pre krivku odozvy na dávku. Konečné koncentrácie DMSO boli 1%.
Reakcia prebieha ako ďalej opísané v Tris kinázovom pufri 50 mM, hodnota pH 7,4 v objeme 50 ul. Príslušný objem kinázového pufra a vzorka inhibítora sa vnesú do skúmavky. Prevedie sa príslušné zriedenie enzýmu k získaní 2 až 5 ug rekombinantných MAPK (Erk) na skúmavku. Inhibítor sa inkubuje s MAPK (Erk) 30 minút pri teplote 0° C. Rekombinantný Mek (MAPKK) (0,5 až 2,5 u) alebo plne aktivovaný Mek (0,05 až 0,1 jednotiek) sa pridá k aktivovaniu Erk a inkubuje sa 30 minút pri teplote 30° C. Potom sa pridá substrát a gama 33P ATP k získaniu konečnej koncentrácie 0,5 až 1 mM MBPP alebo 250 až 500 uM Myc; 0,2 až 0,5 uCi gama 33P ATP/skúmavku; 50 pM konečná koncentrace ATP. Vzorky sa inkubujú 30 minút pri teplote 30° C a reakcia sa ukončí prísadou 25 μΐ ľadovo studenej 10% trifluóroctovej kyseliny. Po vychladení vzriek 30 minút na ľadu sa 20 μΐ vzorka prenesie na fosfocelulózový filtračný papier P 81 alebo príslušné MTP s uloženým filtrom P 81. Filtračné papíre alebo MTP sa premyjú dvakrát veľkým objemom 1% octovej kyseliny, potom dvakrát vodou. Filtre alebo MTP sa pred pridaním žiariča krátko osušia na vzduchu a vzorky sa podrobia načítaniu pre čítaní izotopu 33P vhodným scintilačným čítačom. Medzi vzorkami sú pozitívne
• ···· Φ · • ·· ·· · · • · • · • t
• · · • ·
• · · • · · • · ·
• · · • ·
• · · ··· ·· ·· • ·
kontroly (aktivovaný enzým plus substrát); neenzýmová kontrola; kontrola bez substrátu; vzorky s rôznymi koncentráciami domnelého inhibítoru; a vzorky sa srovnávacimi inhibítormi (iné aktívne zlúčeniny alebo nešpecifické inhibítory ako je staurosporín alebo K252B).
Údaje sa zachytia ako cpm. Vzorkové repliky sa spriemerujú a skorigujú na pozadie. Stredné údaje cpm sa uvedú do tabuliek po skupinách a percento inhibície testovanou zlúčeninou sa vypočíta ako (korigovaná cpm kontrola - korigované cpm vzorka/ kontrola) X 100 = percento inhibície. Ak je testované niekolko koncentrácií inhibítorov, stanovia sa hodnoty IC50 (koncentrácie dávajúce 50% inhibiciu) graficky z krivky odozvy na dávku pre percentovú inhibiciu alebo príslušným počítačovým programom. Výsledky, získané pre reprezentatívne zlúčeniny podlá vynálezu, sú v tabuľke II, kde môžu byť oddelené vstupy pre tu istú zlúčeninu: to znamená, že zlúčenina bola vyhodnotená niekoľkokrát.
Tabulka II
Inhibícia kinázovej vloženej domény obsahujúcej receptor (KDR),
epitelová bunečná kináza (Eck) a mitogénom aktivovaná
proteínkináza (Mek-Erk)
Príklad KDR Eck Mek-Erk
(μΜ) (μΜ) (μΜ)
• ···· φ · • · · ·· · · • · • · ··
φ · • · · • ·
• · · • · · • · ·
• · · • ·
·· · ··· ·· ·· ··
8,0214 > 53, 476 > 2, 4510 52,9872 > 2,561 > 2,649 <1
0,80
55,00
2,50 < 1,00
0,40 < 0,10
Príklad
KDR (μΜ)
Eck (μΜ)
Mek-Erk (μΜ)
21,4247
I
0,08 0,05 0,08 0,3 0,07 0, 08 < 1 0,2 0,3 < 1 0,2 < 1 0,2 0,15 0,25
100 >72,2892 >48,193
• ···· • · • ·· ·· · · ·· • · • ·
• · • · · • · ·· · • · · • · · · • · · ··· ·· • · • · • · ·· ··
02.5 0,25 0,15 0,8 < 1 < 1
0,2
0,2
0,3
0,4
1,1
0,4
0,25
0,4
0,05
0,299
0,04
0,1
0,1
0,2
0,4 < 0,001 0,06 0,06 0, 09 < 0,001 0,09 0,4 > 100 3,5
• ···· • ·· ·· ·
g · ·· · · • · v v
• · • · · • ·
• · · • · · • · ·
A · • · · • ·
• · · • e· ·· ·· • ·
> 100 >
Príklad KDR Eck Mek-Erk μΜ μΜ μΜ
101 5,3706 >53,706 0, 8
<1
0,001
<0,001
102 14, 1123 >56,449 10
0, 5
0,1
1
1
0,5
103 >53,419 1,5
0, 5
< 1
<0,001
104 >74,5527 >49,702 35
lOŕ 76,6479 >51,099
106 23,0734 >46,147 1,1
0,2
107 >71,8735 >47,916
108 >80,3428 >2,678
>2,6781
109 >23,9006 > 47,801 >100
>100
110 >77,4393 0,155 >100
>25,8131 0,036 50
>10025,8131 0,036
111 > 77,0416 > 51,361 > 100
> 100
112 > 71,1744 > 47,450 > 100
113 8,6630
115 5,5648 >27,824 25
>2,7824 >2,782
119 1,5504 22,148
2,2148 > 2,215
125 35
126 8,356S >27,855 > 100
>2,7855 >2,786
>2,7855 >2,786
127 >67,3428 >44,895 > 100
128 >79,9148 >53,277 > 100
100
129 >25,8790 >25,879 > 100
130 >26,5647 >26, 565 > 100
131 >26,4262 >26,426 > 100
132 >28,0594 >28,059 90
133 >28,0594 >28,059 90
134 >28,0594 >28,059 > 100
135 >26.8538 >0,537 > 100
136 > 29,0377 >0,871 1,8
> 2,9038 3
137 28,9553 >2,896 1,1
> 2,8955 2
138 > 86, 8634 >28,954 > 100
> 2,8954 >2,895
139 21,8093 >2,181 15
> 2,1809
··· · ···
140 80 21,7623 2 .27576 77»
2,1762 15
141 63,4242 >31,712 1, 1
3
3
2
142 94,8392 >31,613 30
143 47,5682 >31,712 6
>3,1712 >3,171 6
2
144 > 94,8392 > 31 613 > 100
94,8392 > 100
146 3
147
148 > 95 1363 >63,424 > 100
149 > 94,8392 > 31-613 > 100
> 100
150 0,5808 > 29,038 < 1
2
0, 8
0,3
151 289550 > 28,955 20
152 >0,0000 >27,825 > 100
153 > 28(0594 > 28,059 > 100
154 12,8256 0, 770 0,5
>2,5651 < 0,1
155 4
156 > 79-7071 > 26,569 35
< 1
171
• ···· Φ · • ·· ·· · · ·· • · ··
φ Φ • · · • ·
• · · • · · · • ·
• · · • ·
·· · ··· · ··
0,001
< 0,001
0, 0025
< 0, 001
166 > 2,5391 0,762
167 24,8472 0,025 8
2,4847 > 2,485
168 4,4995 > 22,497 < 1
Inhibícia rastu rakovinových buniek meraná počtom buniek
Línia ľudských nádorových buniek sa nanesú do 96-jamkových platničiek (250 μΐ/jamku, 1-6 xlO4 buniek/ml) v médiu RPMI 1640, obsahujúcom 5 % FBS (Fetal Bovin Sérum = zárodočné teľacie sérum). Dvadsaťštyri hodín po nanesení sa pridajú testované zlúčeniny v päť log koncentráciách (0,01 až 100 mg/ml) alebo v menších koncentráciách v prípade mocnejších zlúčenín. Testované zlúčeniny sa nechajú pôsobiť 48 hodín, bunky sa fixujú trichlóroctovou kyselinou a pokvapú sa Sulforhodamínom B. Po premytí trichlóroctovou kyselinou sa viazané farbivo rozpustí v 10 mM Tris zásade a stanoví sa optická hustota za použitia čítacieho zariadenia. Za podmienok skúšky je optická hustota úmerná počtu buniek v jamke. Z vynesenej krivky inhibície rastu sa stanoví IC50 (koncentrácie spôsobujúce 50% inhibíciu rastu buniek). Podrobne opísal spôsob skúšky Philip Skehan a kol,. (J. Natl. Canc. Inst. 82, str. 1107 až 1112, 1990). Tieto hodnoty sú uvedené v tabulke III (v prvom stĺpci tabulky je číslo príkladu).Informácie o niektorých bunec^ýgft líniách, použitých pri týchto testoch, sú v publikácii American
Type Tissue Collection: Celí Lines and Hybridomas, 1994
Reference guide, 8. vydanie.
• ···· ·· ·
Tabulka III
Inhibícia rastu rakovinových buniek meraná počtom buniek (IC50 pg/ ml)
MDA-MB-
Ex. 435 A431 SK-BR3 A2780 DDP SW620 3T3 3T3/c-erbb2
99 0,020 0,025 0,016 0,032 0,036 0,033
100 0,067 0,369 0,429 0,2700 0,249 0,325
101 0,073 0,216 0,18 0,231 0,313 0,326
101 0,365 0,123 0,0374 0,286 1,53 0,933
102 0,490 1,309 0,780 1,491 3,054 2,18
103 0,309 1,611 0,767 2,391 2,637
104 0,021 0,049 0,034 0,044 0,107 0,207
105 0,235 0,270 0,281 0,411 0,853 0,375
106 2,045 1,961 >5 >5 >5 >5
107 >5 >5 >5 >5 >5 >5
108 0,352 0,342 0,294 <0005 0,525 0,0198
109 >5 >5 >5 2,922 >5 4,616
110 0,0280 0,0244 0,0281 0,0181 0,0923 0,0311
111 3,404 >5 >5 1,565 >5 3,301
112 0,0033 0,257 0,336 0,146 0,392 0,251
115 0,0359 0,0368 0,0220 0,0212 0,344 0,0267
126 2,626 0,786 2,094 4,313 3,219 4,801
127 >5 >5 >5 >5 >5 >5
• ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ······ • · · ······ · ·· ······ ·«· · ··· ·· ·· ···
In vivo inhibícia rastu ľudskej rakoviny tlstého čreva SW620
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu (ďalej uvedené) sú vyhodnotené štandardnými farmakologickými testmi in vivo, pri ktorých sa meria ich schopnosť inhibovať rast, ľudských epidermoidných nádorov. Bunky ľudskej rakoviny tlstého čreva SW620 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CCL-227) sa nechajú rásť in vitro ako zhora opísané. Pri týchto štandardných farmakologických testoch in vivo sa používa myšacích samíc BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA) .
Myši sa injektuje jednotka 7xl06 buniek SC. Keď nádory dosiahnu hmotnosti 80 až 120 mg, rozdelia sa myši štatisticky do ošetrovaných skupín (dňa nula). Myši sa ošetrujú IP raz denne 1 až 20 dní dávkami 30, 10, 3 alebo 1 mg/kg/dávkou testovanej zlúčeniny v 0,2% Klucel. Kontrolné zvieratá dostávajú iba nosič. Hmotnosť nádoru sa zisťuje každého 7. dňa [(dĺžka x šírkaz)/2] po dobu 28 dní. Relatívny rast nádorov (stredná hmotnosť nádoru 7.,
14., 21. a 28. deň delená strednou hmotnosťou nádoru v dni 0) sa stanoví pre každú ošetrovanú skupinu. Štatistická analýza (Študentov t-test) log relatívneho rastu nádoru porovnáva ošetrované oproti kontrolnej skupine. Hodnota p (p £ 0,05) indikuje štatisticky významné zníženie rastu nádoru ošetrovanej skupiny porovnané s kontrolou ošetrenou nosičom.
Zlúčenina podľa príkladu 99 sa vyhodnotila z hľadiska schopnosti inhibovať rast ľudskej rakoviny tlstého čreva in vivo pomocou štandardného farmakologického testu zhora opísaným spôsobom. Získané výsledky sú v tabuľke IV.
• ···· ·· · • · • · • e • · · · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • ee ·· ·· ·
Tabulka IV
Inhibícia rastu ludskej rakoviny tlstého čreva SW620(9791CD-186) v myšiach zlúčeninou príkladu podlá 99. Relatívny rast nádoru
a b c d b c d b c d e
Ošetrenie Drogou mg/kg/ dávka deň 7 % (P) T/ C deň % 14 T/ C (p) deň 21 % T/ C (P) S/ T
Klucel (Placebo) 4,10 11,59 11,23 13/15
Príklad 99(30IP) 1,81 44 <0,01 3,í 85 33 <0,01 4,44 40 0,02 4/5
Príklad 99(10IP) 3,69 90 0,37 7, 88 68 0,18 9,75 87 0,36 5/5
Príklad 99(3IP) 3,80 93 0,62 12 ,53 108 0,78 16,47 147 0,54 5/5
a) Zlúčenina podávaná deň 1 až 201P ···· stredná hmotnosť nádoru 7. 14. 21. dňa
b) Relatívny rast nádoru = --stredná hmotnosť nádoru dne 0 relatívny rast nádoru ošetrovanej skupiny C) %T/C = - X 100 relatívny rast nádoru skupiny placebo
d) Štatistická analýza (Študentov t-test) log relatívneho rastu nádoru. Hodnota P (p=0,05) značí štatisticky významne zníženie relatívneho rastu nádoru ošetrovanej skupiny v zrovnaní s kontrolou ošetrenou placebo.
e) S/T = počet - ktoré prežili/počet ošetrených dňa + 21 po klasifikáciu nádoru
Ako vyplýva z tabuľky IV, inhibuje zlúčenina z príkladu rast nádoru. Napríklad pri 30 mg/kg (podávané i.p. v dňoch 1 až 20) bol nádor inhibovaný o 56%, dňa 7. o 67% dňa 14. a o 60% dňa 21.
Na základe výsledkov testov reprezentatívnych zlúčenín podlá vynálezu sa zlúčeniny podlá vynálezu ako antineoplastická činidlá používajú pri ošetrovaní, pri inhibícii rastu alebo vymietenia neoplazmou. Zlúčeniny podlá vynálezu sú zvlášť • ···· · ·· ·· ·· · β» · · · · · • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· · užitočné pri ošetrovaní, inhibíciu rastu alebo vymietenia neoplazmov, ktoré expresujú EGFR ako sú neoplazmy pŕs, ladvín, močového mechúra, pier, hrdla, ezofágu, žalúdka, tlstého čreva, vaječníkov alebo plúc. Okrem toho sú zlúčeniny podlá vynálezu užitočné pri ošetrovaní, pri inhibícii rastu alebo stratenie neoplazmov pŕs, ktoré expresujú proteínový receptor produkovaný erbB2 (Her2) onkogénom. Na základe získaných výsledkov sú zlúčeniny podlá vynálezu užitočné pre ošetrovanie polycystickej ľadvinovej choroby.
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu formulovať ako také alebo vo zmesi s jedným alebo s niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Napríklad sa môžu formulovať napríklad s rozpúšťadlami alebo s riedidlami a podávať orálne vo forme tabliet, kapsúl, dispergovatelných práškov, granúl alebo suspenzií obsahujúcich napríklad približne 0,05 až 5 % suspenzačných činidiel, sirupov, obsahujúcich napríklad 10 až 50 % cukru a vodičiek, obsahujúcich napríklad 20 až 50 % etanolu alebo parenterálne vo forme sterilných vstrikovatelných roztokov alebo suspenzií obsahujúcich približne 0,05 až 5 % suspenzačných činidiel v izotonickom prostredí. Také farmaceutické prostriedky môžu obsahovať napríklad približne 0,05 až približne 90 % účinnej látky v zmesi s nosičom, výhodnejšie približne 5 až približne 60 % účinnej látky (pritom sú percenta mienená vždy hmotnostne, pokial nie je uvedené inak) .
Účinné množstvo aktívnej zložky závisí na určitej použitej zlúčenine na spôsobu podania a na závažnosti ošetrovaného stavu. Zvyčajne sa dosahuje uspokojivých výsledkov ····
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • ······ • · · · · ··· ·· ·· · pri podávaní zlúčeniny podlá vynálezu v dennej dávke približne 0,5 až približne 1000 mg/kg telesnej hmotnosti, poprípade v rozdelených dávkach dva až štyrikrát za deň alebo vo forme s predĺženým pôsobením. Celková denná dávka má byť približne 1 až 1000 mg, s výhodou 2 až 500 mg. Vhodná dávka pre vnútorné použitie obsahuje približne 0,5 až 1000 mg účinnej látky v tesnej zmesi s pevným alebo s kvapalným farmaceutický prijateľným nosičom. Tento dávkovací režim sa nastavuje k dosiahnutiu optimálnej terapeutickej odozvy. Napríklad sa môže podávať denne niekolko rozdelených dávok úmerne znížených podía terapeutickej situácie.
Zlúčeniny podía vynálezu sa podávajú orálne, intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Ako príklady pevných nosičov sa uvádzajú škrob, laktóza, dikalciumfosfát mikrokrystalická celulóza, sacharóza a kaolín, ako kvapalné nosiče sa príkladne uvádzajú sterilná voda, polyetylénglykoly neiónové povrchovo aktívne činidlá a jedlé oleje, ako je olej kukuričný, podzemnicový a sezamový, volené podía povahy účinnej zložky a podía zámeru podávania. S výhodou sa môžu pridávať pomocné činidlá, používané bežne pre výrobu farmaceutických prostriedkov, ako sú ochucovacie činidlá, farbivá, konzervačné činidlá a antioxidanty, napríklad vitamín E, askorbová kyselina BHT a BHA.
Výhodnými farmaceutickými prostriedkami s prihliadnutím na ľahkosť výroby a podávaní sú pevné prostriedky, zvlášť tablety a kapsuly plnenej pevnými a kvapalnými účinnými látkami. Výhodné je orálne podávanie zlúčenín podía vynálezu.
• ·· ···· • • ·· ·· • • • ·
·· · •
• •
• • · • · • · • •
• ·· · • • • · ··· ·· • • ·· • ··
V niektorých prípadoch môže byť výhodné podávať zlúčeniny podía vynálezu priamo do dýchacích ciest vo forme aerosólov.
Zlúčeniny podía vynálezu sa tiež môžu podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky a suspenzie účinných látok vo forme volných zásad alebo farmaceutický prijatelných solí sa môžu pripravovať vo vode vhodne zmiešané s povrchovo aktívnymi činidlami, ako je hydroxypropylcelulóza. Môžu sa tiež pripravovať disperzie v glycerolu, v kvapalných polyetylénglykoloch a v ich zmesích v olejoch. Za bežných podmienok skladovaní a používaní tieto farmaceutické prostriedky obsahujú konzervačné prísady k predchádzaní rastu mi kroorgani zmov.
Farmaceutické prostriedky vhodné k vstrekovaniu obsahujú sterilné vodné roztoky alebo suspenzie a sterilné prášky pre okamžitú prípravu vstrekovatelného roztoku alebo disperzie. Vo všetkých prípadoch musia byť sterilné a musia byť kvapalné do takej miery, aby boli lahko podávatelné injekčnou striekačkou. Musia byť stabilné za podmienok výroby a skladovaní a musia byť chránené proti znečisteniu mikroorganizmami, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo dispergačné prostredie obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
···· ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · • · · ····· • · · · · · · ··· · *·· ·· ·· ·
Pre ošetrovaní rakoviny sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať spolu s inými protinádorovo účinnými látkami alebo pri radiačnej terapii. Ďalšie protinádorovo účinné látky a radiačnej terapie sa môžu poskytovať súčasne alebo v inom čase ako zlúčeniny podlá vynálezu. Kombinovanej terapie môžu vykazovať synergické pôsobenie a môžu viesť k zvýšenej účinnosti.
Napríklad sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať spoločne s mitotickými inhibítormi, ako sú taxol alebo vinblastín, s alkylačnými činidlami, ako sú cisplatín alebo cyklofosamid, s antimetabolitmi, ako sú 5-fluórouracil alebo hydroxylmočovina, s DNA interkalátormi, ako sú adriamycín alebo bleomycín, s inhibítormi topoizomerázy, ako sú etoposid alebo kamptotecín s antiangiogenickými činidlami, ako je angiostatín a s antiestrogénmi, ako je tamoxifén.
Nasledujúce príklady praktického prevedenia vynálezu bližšie objasňujú, nijako jej však neobmedzujú. Percentá sú mienená vždy hmotnostné, pokial nie je výslovne uvedené inak.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
1,4-Dihydro-7-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· · · ·· · · ·
Zmes 30,2 g (245,2 mmol) 3-metoxyanilínu a 41,5 g (245,2 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa zohrievaním v neprítomnosti rozpúšťadla udržuje na teplote 140° C po dobu 30 minút. Do získaného oleja sa pridá 1200 ml Dowthermu. Roztok sa varí pod spätným chladičom za miešania v prostredí dusíka po dobu 22 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánmi. Pevná látka sa prekryštaluje z kyseliny octovej, čím sa získa 17 g 1,4-dihydro7-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu:
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 200,9.
Príklad 2
1,4-Dihydro-7-metoxy-6-nitro-4-oxochinolín-3-karbonitril
Do suspenzie 10 g (49,6 mmol) 1,4-dihydro-7-metoxy-4oxochinolín-3-karbonitrilu v 160 ml anhydridu trifluóroctovej kyseliny sa pridá 6 g (74,9 mmol) dusičnanu amónneho v priebehu troch hodín. Reakčná zmes sa mieša po dobu ďalších dvoch hodín. Nadbytok anhydridu sa odstráni za zníženého tlaku pri teplote 45° C. Zvyšok sa zmieša s 500 ml vody. Pevná látka sa oddelí a premyje sa 500 ml vody. Pevná látka sa rozpustí v 1000 ml variacej kyseliny octovej a do roztoku sa pridá uhlie k odfarbeniu. Reakčná zmes sa sfiltruje a skoncentruje sa na objem 300 ml. Ochladením sa získa pevná látka, ktorá sa oddelí. Získa sa 5,4 g 1,4-dihydro-7-metoxy-6-nitro-4-oxochinolín-3karbonitrilu :
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 246.
··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
Príklad 3
4-Chloro-7-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,3 g (21,6 mmol) 1,4-dihydro-7-metoxy-6-nitro-4oxochinolín-3-karbonitrilu a 9 g (43,2 mmol) chloridu fosforečného sa zohrievaním udržuje na teplote 165°C po dobu dvoch hodin. Reakčná zmes sa zriedi hexánmi a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 700 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu, čím sa získa 5,2 g 4-chloro-7-metoxy-6-nitrochinolín-3karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky.
Príklad 4
Etylester 2-kyano-3-(4-nitrofenylamino)akrylovej kyseliny
V banke sa mechanicky zmieša 4-nitroanilín (60,0 g, 0,435 mol) a etyl(etoxymetylén)kyanoacetát (73,5 g, 0,435 mol). Reakčná zmes sa zohrievaním udržuje na teplote 100° C po dobu pol hodiny po svojom roztopení a spätnom stuhnutí. Prekryštaluje sa 114 g surového produktu z dimetylformamidu, čím sa získa 44,2 g žltých kryštálov o teplote topenia 227 až 228,5° C.
• · · · ·· · • · • · · • · ··· · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · e • · · · · ··· ·· ·· ·
Príklad 5
1,4-Dihydrochinolín-6-nitro-4-oxo-3-karbonitril
Suspenzia 25,0 g (95,8 mmol) etylesteru 2-kyano-3-(4nitrofenylamino)akrylovej kyseliny v 1,0 1 Dowthermu A sa zohrievaním udržuje na teplote 260° c v prostredí dusíka po dobu 12,5 hodín. Vychladnutá reakčná zmes sa vleje do 1,5 1 hexánu. Produkt sa oddelí, premyje sa hexánom a horkým etanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 18,7 g hnedej pevnej látky. Analytická vzorka sa získa prekryštalizáciou zo systému dimetylformamid/etanol :
hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 216.
Príklad 6
4-Chloro-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 31,3 g (0,147 mol) 6-nitro-4-oxo-l,4-dihyrochinolín -3-karbonitrilu a 160 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje na teplote spätného toku po dobu 5,5 hodín. Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vleje na lad a neutralizuje sa hydrogenuhličitanom sodným. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu (50 C). Získa sa 33,5 g trieslovo sfarbenej pevnej látky; pevná látka :hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 234.
• ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
Príklad 7
Etylester 2-kyano-3-(2-metyl-4-nitrofenyl)akrylovej kyseliny
Zmes 2-metyl-4-nitroanilínu (38,0 g, 250 mmol), etyl (etoxymetylén)kyanoacetátu (50,8 g, 300 mmol) a 200 ml toluénu sa udržuje 24 hodín na teplote spätného toku, ochladí sa, zriedi sa systémom éter-hexán 1:1 a sfiltruje sa. Výsledná biela pevná látka sa premyje systémom hexán-éter a vysuší sa, čím sa získa 63,9 g o teplote topenia 180 až 210° C.
Príklad 8
1,4-Dihydrochinolín-8-metyl-6-nitro-3-karbonitril
Miešaná zmes 64 g (230 mmol), etylesteru 2-kyano-3-(2-metyl-4-nitrofenyl)akrylovej kyseliny a 1,5 1 Dowthermu A sa zohrievaním udržuje na teplote 260° C po dobu 12 hodín, ochladí sa, zriedi sa hexánom a sfiltruje sa. Získaná sivá pevná látka sa premyje hexánom a vysuší sa, čím sa získa 51,5 g pevnej látky o teplote topenia 295 až 305° C.
Príklad 9 ··
·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··«
4-Chloro-8-metyl-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 1,4-dihydrochinolín-8-metyl-6-nitro-3karbonitrilu (47 g, 200 mmol)· a 200 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje štyri hodiny na teplote spätného toku. Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa mieša s metylénchloridom pri teplote 0° C a spracuje sa suspenziou ladu a uhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou. Roztok sa vysuší a skoncentruje sa na objem 700 ml . Produkt sa vyzráža prísadou hexánu a ochladí sa na teplotu 0° C. Biela pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa, čím sa získa 41,6 g pevnej látky o teplote topenia 210°C až 212° C.
Príklad 10
7-Etoxy-4-hydroxychinolín-3-karbonitril
Zmes 10 g (73 mmol) 3-etoxyanilínu a 12,3 g (73 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa zohrievaním v 90 ml Dowthermu udržuje na teplote 140° c po dobu 7 hodín. Do tejto zmesi sa pridá 250 ml Dowthermu. Roztok sa mieša a udržuje sa na teplote spätného toku 12 hodín v prostredí dusíka s periodickým oddestilovaním vylučovaného etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje variacim etanolom, na to sa sfiltruje, čím sa získa 9,86 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 214,7.
···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · * • · · · · · ··· ·· ·· ·
Príklad 11
7-Etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Do suspenzie 5 g (23 mmol) 7-etoxy-4-hydroxychinolín-3karbonitrilu v 75 ml trifluóracetanhydridu sa pridá 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amónneho počas šiestich hodín pri teplote miestnosti. Nadbytočný anhydrid sa odstráni za zníženého tlaku pri teplote 45° C. Zvyšok sa zmieša s 300 ml vody. Pevná látka sa oddelí a spracuje sa variacim etanolom, čím sa získa 3,68 g trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (eketrosprej, m/e) M+H 259,8.
Príklad 12
4-Chloro-7-etoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 3,45 g (13 mmol) 7-etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje na teplote spätného toku po dobu troch hodín. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 500 ml ethylacetátu a premyje ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · • ··· ·· • · · ·· ··· sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 2,1 g béžovej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 277,7.
Príklad 13
8-Metoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 12,6 g (75 mmol), 2-metoxy-4-nitroanilínu a 12,7 g (75 mmol) etyl (etoxymetylén) kyanoacetátu sa udržuje cez noc v 100 ml Dowthermu na teplote 120° C a potom 20 hodín na teplote 180° C. Do zmesi sa pridá 300 ml Dowthermu. Roztok sa mieša a udržuje sa na teplote spätného toku po dobu 12 hodín s periodickým oddestilovaním vylučovaného etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje variacim etanolom a sfiltruje sa, čím sa získa 12 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 245, 8.
Príklad 14
4-Chloro-8-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril • ···· ·· · · • · • · · • · ·· · · ·
Zmes 4 g (16 mmol) 8- metoxy-4-hydroxy-6nitrochinolin-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného sa varí 2,5 hodiny pod spätným chladičom. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 2,05 g tríslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 263,7.
Príklad 15
4-Chlorobut-2-yánová kyselina
Propargylchlorid (2 ml, 26,84 mmol) sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu v prostredí dusíka a ochladí sa na teplotu -78° C. Po pridaní n-butyllítia (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 M v nhexáne) a miešaní po dobu 15 minút sa nechá dve hodiny prebublávať prúd oxidu uhličitého pri teplote -78° C. Reakčný roztok sa sfiltruje a neutralizuje sa 3,5 ml 10% kyseliny sírovej. Po odparení roztoku sa zvyšok extrahuje éterom. Éterový roztok sa premyje nasýteným roztokom solanky a vysuší 'sa síranom sodným. Po odparení suchého éterového roztoku sa získa 0,957 g (60% výťažok) oleja. ESMS m/z 116,6 (M+H+).
Príklad 16 • ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ····· • * · ♦····· · ·· ······ ··· · ··· ·· ·· ···
4-Dimetylaminobut-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (96 ml, 2,5 11 v n-hexáne) sa pomaly pridá v prostredí dusíka do l-dimetylamino-2-propínu (20 g, 240 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78° C, na to sa nechá zmesou prebublávať oxid uhličitý cez noc. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná sol sa odfiltruje. Filtrát sa oddelí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 15,6 g 4-dimetyl-aminobut—2-ínovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M + H 126.
Príklad 17
Bis—(2-metoxyetyl)prop-2-inylamín
Propargylbromid (17,8 g, 150 mmol) sa prikvapká do zmesi bis(2-metoxyetyl)amínu (20 g, 150 mmol) a uhličitanu cesného (49 g, 150 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Organické soli sa odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získá 20 g bis-(2-metoxyetyl)prop-2-inylamínu: hmotové spektrum (m/e) M + H 172.
···· · ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · ·
Príklad 18
4-[Bis-(2-metoxyetyl)amino]but-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (42 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pomaly pridá v prostredí dusíka do bis-(2-metoxyetyl)prop-2-inylamínu (18 g, 105 mmol) v 80 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78° C, na to sa nechá cez noc prebublávať prúd suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanolu a nerozpustná sol sa odfiltruje. Filtrát sa zhromaždí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 18 g 4-[bis-(2metoxyetyl)amino]but-2-ínovej kyseliny:
hmotové spektrum (m/e) M + H 214.
Príklad 19
1-Metyl-4-prop-2-inylpiperazín
Propargylbromid (23,8 g, 200 mmol) sa prikvapká do zmesi 1metylpiperazínu (20 g, 200 mmol) a uhličitanu cesného (65 g, 200 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa odfiltrujú a • ···· · ·· ·· · ·· · ······· • · ······ • · · ···.·· · ·· ······ ··· · ··· ·· ·· ···
100 rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získa 7,5 g l-metyl-4prop-2-inylpiperazínu: hmotové spektrum (m/e) M + H
139.
Príklad 20
4-(4-Metylpiperazín-l-yl)but-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (17,2 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pomaly pridá v prostredí dusíka do l-metyl-4-prop-2inylpiperazínu (6,0 g, 43,5 mmol) v 40 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78° C, na to sa nechá cez noc prebublávať prúd suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná sol sa odfiltruje. Filtrát sa zhromaždí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 7 g 4-(4metylpiperazín-l-yl)but-2-ínovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M - H 181.
Príklad 21 (2-Metoxyetyl)metylprop-2-inylamín
101 • ···· · ·* tt ·· · ······· • · · · · · · * · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
Propargylbromid (26,8 g, 225 mmol) sa prikvapká do zmesi N- (2-metoxyetyl)metylamínu (20 g, 225 mmol) a uhličitanu cesného (73 g, 225 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získa 14 g (2-metoxyetyl)metylprop-2-inylamínu hmotové spektrum (m/e) M + H 127.
Príklad 22
4-[(2-metoxyetyl)metylamino]but-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (37,8 ml, 2,5 M v n-hexáne) sa pridáva pomaly v prostredí dusíka do (2-metoxyetyl)metylprop-2-inylamínu (12,0 g, 94,5 mmol) v 90 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 C° na to sa nechá cez noc prebublávať prúd suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanolu a nerozpustná sol sa odfiltruje. Filtrát sa zhromaždí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 15 g 4-[(2-metoxyetyl)metylamino]but-2-ínovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M - M 170.
Príklad 23 • ···· · ·· ·· · ·· · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· · ··· ··
102 ··
Allylmetylprop-2-inylamín
Propargylbromid (33,4 g, 281 mmol) sa prikvapká do zmesi izopropylmetylaminu (20 g, 281 mmol) a uhličitanu cesného (90 g, 281 mmol) v 350 ml acetónu. Zmes sa mieša cez noc v prostredí dusíka pri teplote miestnosti. Anorganické soli sa potom odfiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa odparia, čím sa získa 4,6 g allylmetylprop-2-inylamínu: hmotové spektrum (m/e) M+H 110.
Príklad 24
4-(Allylmetylamino)but-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (16,4 ml, 2,5 M v n- hexáne) sa pridá pomalú v prostredí dusíka do allylmetylprop-2-inylamínu (4,5 g, 46 mmol) v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote -78 °C, na to sa nechá cez noc prebublávať prúd suchého oxidu uhličitého. Výsledný roztok sa vleje do vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa surová kyselina. Suchá kyselina sa rozpustí v metanole a nerozpustná sol sa odfiltruje. Filtrát sa zhromaždí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 4,1 g
4-(allylmetylamino)but-2-ínovej kyseliny: hmotové spektrum (m/e) M - H 152.
• ···· • ·· ··
• · ·· · · • ·
• · • · · • ·
• · · • · · · • ·
• · • · · • ·
·· · ··· ·· ··
103
Príklad 25
4-Metoxymetoxybut-2- ínová kyselina
Do suspenzie 8,2 g hydridu sodného (60% v minerálnom oleji v 271 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0°C za miešaní v prostredí dusíka prikvapká počas 15 minút 10 g propargylalkoholu. Zmes sa mieša ešte 30 minút. Do miešané zmesi sa pri teplote O°C pridá 15,8 g chlórmetylmetyléteru. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa 2 filtrátu odstráni. Zvyšok sa destiluje (35 až 38 °C, 0, 532 kPa), čím sa získa 8,5 g tekutiny. Destilát sa rozpustí v 200 ml éteru. Roztok sa mieša v prostredí dusíka a ochladí sa na teplotu -78 °C, na to sa počas 15 minút pridá 34,1 ml 2,5 molárneho n-butyllítia v hexánoch. V miešaní sa pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Nad povrchom miešania reakčnej zmesi sa nechá prúdiť suchý oxid uhličitý počas jej zohrievania z teploty -78° C na teplotu miestnosti. Zmes sa mieša cez noc v prostredí oxidu uhličitého. Zmes sa . vleje do zmesi 14 ml kyseliny chlorovodíkovej a 24 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržuje na teplote 100° C pri 0,532 kPa po dobu jednej hodiny, čím sa získa 10,4 g 4-metoxymetoxybut-2-ínovej kyseliny.
Príklad 26 • ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
104
4-Brómkrotónová kyselina
Spôsobom podľa Brauna (Giza Braun, J. Am. Chem. Sec. 52. str. 3167, 1930) sa ochladí 11,76 ml (17,9 g, 0,1 mol) metyl-4-brómkrotonátu v 32 ml etanolu a 93 ml vody na teplotu -11°C.
Reakčná zmes sa intenzívne mieša a počas jednej hodiny sa po častiach pridá 15,77 g (0,05 mol) jemne práškovitého hydroxidu bárnatého. V chladení a intenzívnom miešaní sa pokračuje po dobu približne 16 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje 100 ml éteru. Vodná vrstva sa spracuje 2,67 ml (4,91 g, 0,05 mol) koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná zmes sa extrahuje tromi 100 ml dávkami éteru. Spojené éterové extrakty sa premyjú 50 ml solanky a vysuší sa síranom sodným. Roztok sa vyberie do oleja vo vákuu. Tento olej sa vnesie do približne 400 ml variaceho heptánu za vytvorení gumy. Heptánový roztok sa oddelí a odparí sa na približne 50 ml. Ochladením sa získa 3,46 g produktu .
Príklad 27
4-(2-Metoxyetoxy)but-2- ínová kyselina
Do suspenzie 6,04 g (151 mmol) 60% hydridu sodného v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote O° C prikvapká počas 15 minút 10 g (131,4 mmol) 2-metoxyetanolu. Po jednej hodine sa prikvapká 19,54 g (131,4 mmol) 80% propargylbromidu. Po 17-hodinovom • ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ······ • · · ······ · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
105 miešaní pri teplote miestnosti sa zmes sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa destiluje (48 až 51°C, 0,532 kPa), do získaní 11,4 g bezfarbej kvapaliny. Kvapalina sa rozpustí v 250 ml éteru a ochladí sa na -78 °C za miešaní v prostredí dusíka.
Do tohto roztoku sa počas 15 minút prikvapká 39,95 ml (99,9 mmol) 2,5 11 n-butyllítiového roztoku. Po dobu 1,5 hodín sa pri pomalom ohreve na teplotu miestnosti nechá zmesou prebublávať suchý oxid uhličitý. Zmes sa ponechá v prostredí oxidu uhličitého cez noc. Do zmesi sa pridá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej a pevný chlorid sodný. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržuje vo vákuu, čím sa získa 11,4 g žiadanej zlúčeniny. Hmotové spektrum (elekrosprej, m/e, negatívny spôsob) :
M-H 156,8.
Príklad 28
4-(Metoxymetoxy)but-2- ínová kyselina
Do suspenzie 8,2 g (205 mmol) 60% hydridu sodného v 271 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0° C prikvapká za miešaní 10,0 g (178,4 mmol) propargylalkoholu. Po 30 minútach sa pridá 15,8 g (196,2 mmol) chlórmetylmetyléteru. Po miešaní cez víkend pri teplote miestnosti sa zmes sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa destiluje (35 až 38 C' 0,532 kPa), čím sa získa 8,54 g bezfarbej kvapaliny. Kvapalina sa rozpustí v 200 ml éteru a ochladí sa na -78° C za miešaní v prostredí dusíka. Do tohto ···· • ·· · · · · · • · · · · · * · ······ • · · · β · • · ··· ·· ·· ·
106 roztoku sa počas 15 minút prikvapká 34,1 ml (85,3 mmol)
2,5 M n-butyllítiového roztoku v hexánoch. Po dobu 1,5 hodín sa pri pomalom ohreve na teplotu miestnosti nechá zmesou prebublávať suchý oxid uhličitý. Zmes sa ponechá v prostredí oxidu uhličitého cez noc. Do zmesi sa pridá 100 ml 3N kyseliny chlorovodíkovej a pevný chlorid sodný. Organická vrstva sa oddelí a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa udržuje vo vákuu, čim sa získa 10,4 g žiadané zlúčeniny v podobe kvapaliny.
Príklad 29
4-(2S)-2-Metoxymetylpyrrolidín-l-yl)butínová kyselina
Počas 10 minút sa pridá v prostredí dusíka roztok n-buty]lítia v hexáne (35,8 mmol) do roztoku 5,49 g (35,9 mmol) (2S)-2-metoxymetyl-l-prop-2-inylpyrrolidínu v 100 ml tetrahydrofuráne pri teplote -78° C. Po jednohodinovom miešaní za chladu sa počas pomalého ohrievania na teplotu 25° C nechá roztokom prebublávat oxid uhličitý. Po miešaní cez noc sa pridá 100 ml vody, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakty sa vyhodia. Hodnota pH reakčnej zmesi sa nastavia 20% kyselinou sírovou na 7 a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa suspenduje v metanolu a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 7,06 g 4-(2S)-2-metoxymetylpyrrolidín-lyl)butínovej kyseliny v podobe hnedej peny: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e)M + H 198,0.
···· ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
107
Príklad 30 (2S) -2-Metoxymetyl -1 -prop-2- inylpyrrolidín
Zmes 4,82 g (41,9 mmol) S-2-(metoxymetyl)pyrrolidínu, 13,7 g (41,9 mmol) uhličitanu cesného a 5,00 g (41,9 mmol) propargylbromidu v 80 ml acetónu sa mieša cez noc pri teplote 25° C. Reakčná zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni. Zvyšok sa zriedi malým množstvom vody a roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa éterom. Extrakt sa spracuje Darco, vysuší sa a odparí, čím sa získa 5,93 g (2S)-2-metoxymetyl-l-prop-2-inylpyrrolidínu v podobe žltooranžového oleja: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) 153,8.
Príklad 31
4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ínová kyselina n-Butyllítium v hexáne (55,8 mmol) sa prikvapká do roztoku
10,1 g (55,8 mmol) 3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2 -ínu v 185 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78° C v prostredí dusíka. Po jednohodinovom miešaní pri teplote -78° C sa nechá roztokom prebublávať oxid uhličitý za pomalého ohrevu na teplotu 25° C. Po miešaní cez noc sa reakčná zmes zriedi 150 ml vody, extrahuje sa etylacetátom a extrakty sa vyhodia. Hodnota pH ····
108 roztoku sa nastaví na 6 2 M kyselinou sírovou a odparí sa.
Zvyšok sa suspenduje v metanolu a sfiltruje sa. Filtrát sa odparí a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 4,5 g 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ínovej kyseliny v podobe hnedej amorfné látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M +H 225,8.
Príklad 32
3—(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ίη
Zmes 10,0 g (69,9 mmol) 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekánu,
22,8 g (69,9 mmol) uhličitanu cesného a 8,32 g (69,9 mmol) propargylbromidu v 165 ml acetónu sa mieša cez noc pri teplote 25 C. Reakčná zmes sa sfiltruje a filtrát sa odparí k suchu. Do zvyšku sa pridá malé množstvo vody a hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje éterom. Éterové extrakty sa spracujú Darco, vysuší sa a odparí, čím sa získa 10,8 g 3-(1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]dec-8-yl)but-2-ínu v podobe žltooranžového oleje: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 181,8.
Príklad 33
Metyl-4-benzyloxy-2-(dimetylaminometylénalmino)-5-metoxy benzoát ···· ·· ·· ·· · ·· · · · • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
109
Miešaná zmes 70,0 g (244 mmol) metyl-2-amino-4benzyloxy-5-metoxybenzoátu (Phytochemistry 15, str. 1095, 1976) a 52 ml dimetylformamiddimetylacetátu sa udržuje po dobu 1,5 hodín na teplote 100° C, ochladí sa a odparí priamo vo vysokom vákuu, čím sa získa 81,3 g špinavo bielej pevnej látky o teplote topenia 134 až 140° C; NMR (CDC13), d 3,01 (S Me2 N).
Príklad 34
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do miešaného roztoku 26,9 ml n-butyllítia (2,5 M v hexánu) v 50 ml tetrahydrofuránu sa počas 10 minút pri teplote -78° C pridá 3,51 ml acetonitrilu v 20 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa po dobu 30 minút pri teplote -78° C a zmes sa spracuje počas piatich minút 10 g metyl-4-benzyloxy-2(dimetylaminometylénamino)-5-metoxybenzoátu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 15 minútach pri teplote -78° C sa miešaná zmes počas ďalších 30 minút nechá ohriať na teplotu 0° C. Spracuje sa 5 ml octovej kyseliny, nechá sa ohriať na teplotu 25° C a mieša sa po dobu 30 minút. Zmes sa odparí k suchu a zriedi sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavo biela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, etylacetátom a éterom. Po vysušení sa získa 4,5 g 7-benzyloxy-4hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavo bielej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 255° C: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)
M+H 307.
···· ·· • · • · ··
110 • · • · ·· ·
Príklad 35
7-Benzyloxy-4-chloro-6-metoXychinolín-3-karbonitril
Do miešaného roztoku 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxy chinolín-3-karbonitrilu v 10 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml oxalylchloridu (2 M v metylénchloridu) a 2 kvapky N,Ndimetylformamidu. Zmes sa udržuje 20 minút na teplote spätného toku a pomaly sa do nej pridáva vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až ustane vývoj bublín. Po oddelení vrstiev sa organická vrstva odparí na malý objem, na to sa nechá prejsť vrstvou magnesolu. Elúciou 50 ml metylénchloridu, nasledované odparením sa získa 0,6 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3karbonitrilu v podobe svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 282 až 284° C: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 325.
Príklad 36
4-Chloro-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Miešaná suspenzia 0,54 g 7-benzyloxy-4-chloro-6-metoxy chinolín-3-karbonitrilu v 10 ml metylénchloridu sa ochladí na teplotu 0° C. Pridá sa 10 ml chroridu boritého (1 M v metylénchloridu) . Počas ohrevu na teplotu miestnosti zmes • · · · · · · • · · ······ • e · · · · · ··· · ··· ·· ··
111 stmavne a pevná látka sa vyzráža. Po jednohodinovom miešaní už nie je žiadna reakcia patrná. Pevná látka (nezreagovaný východzí materiál) sa odfiltruje, zvyšný roztok sa ochladí na teplotu 0° C a zmrazí sa prikvapkaním metanolu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v systéme metylénchlorid/metanol/acetát. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéle za použitia ako elučného činidla gradiendu 1 až 5 % metanolu/metylénchlorid, čím sa získa 0,075 g 4-chloro-7hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia nad 245° C (za rozkladu), hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 235,2.
Príklad 37
4-Chloro-6-metoxy-7-(3-pyridín-4-ylpropoxy)chinolín-3karbonitril
Zmes 0,070 g 4-chloro-7-hydroxy-6-metoxychinolín-3karbonitrilu, 0,062 g 3-(4-pyridyl)-1-propanolu a 0,235 g trifenylfosfínu v 3 ml metylénchloridu sa v prostredí dusíka ochladí na teplotu O° C. Prikvapká sa 0,14 ml dietylazodikarboxylátu. Po 30 minútach sa reakčná zmes ohreje na teplotu miestnosti a mieša sa ďalej po dobu dvoch hodín. Zmes sa skoncentruje na 1 ml a čistí sa chromatografiou na silikagéle za použitia ako elučného činidla gradiendu 1 až 2 % metanolu/metylénchlorid, čím sa získa 0,090 g 4-chloro-6-metoxy7-(3-pyridín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavo bielej gumy.
• ···· ·· · · • · · • · ··· · · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· ·
112
Príklad 38
4-chloro-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 4,0 g (20 mmol) 1,4-dihydro-7-metoxy-4-oxochinolín-3karbonitrilu a 8,3 g (40 mmol) chloridu fosforečného sa udržuje tri hodiny na teplote 165° C. Zmes sa zriedi hexánmi a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa zmieša so solankou a s zriedeným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát zmesou tetrahydrofuránu a etylacetátu. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu, čím sa získa 3,7 g 4-chloro-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe bielej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 218,9.
Príklad 39
3-Karbetoxy-4-hydroxy-6, 7-dimetoxychinolín
Zmes 30,6 g 4-aminoveratrolu a 43,2 g dietyletoxymetylénmalonátu sa udržuje po dobu dvoch hodín, na teplote 100 C a 0,75 hodín na teplote 165° C. Takto získaný medziprodukt sa rozpustí v 600 ml difenyléteru a výsledný roztok sa udržuje dve hodiny na teplote spätného toku, ochladí sa a zriedi hexánom. Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa
• ···· • ·· ·· ·
• · ·· · · • · • ·
• · • · · • ·
• · · • · · • · ·
• · • · · • ·
• · · ··· ·· ·· ··
113 hexánom, potom éterom a vysuší sa, čím sa získa 3-karbetoxy-4hydroxy-6,7-dimetoxychinolín v podobe hnedej pevnej látky o teplote topenia 275 až 285° C.
Príklad 40
3-Karbetoxy-4-chloro-6, 7-dimetoxychinolín
Zmes 28,8 g 3-karbetoxy-4-hydroxy-6,7-dimetoxychinolínu a 16,6 ml oxychloridu fosforečného sa mieša 30 minút pri teplote 110° C ochladí sa na teplotu 0° C a spracuje sa zmesou ladu a hydroxidu amónneho. Výsledná sivá pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a éterom a vysuší sa. Teplota topenia je 147 až 150° C.
Príklad 41
Etyl-2-kyano-3-(3,4-dimetoxyfenylamino)akrylát
Zmes 7,66 g 4-aminoveratrolu, 8,49 g etyletoxymetylénkyanoacetátu a 20 ml toluénu sa udržuje 90 minút na teplote 100° C. Toluén sa odparí a získa sa pevná látka o teplote topenia
150 až 155° C.
Príklad 42 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ···
114
1,4-Dihydro-6,7-dimetoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril
Zmes 40 g etyl-2-kyano-3-(3,4-dimetoxyfenylamino)akrylátu a 1,2 1 prostriedku DowthermR A sa varí 10 hodín pod spätným chladičom, ochladí sa a zriedi sa hexánom. Výsledná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa hexánom, potom dichlórmetánom a vysuší sa. Teplota topenia 330 až 350° C (za rozkladu).
Príklad 43
4-Chloro-6,7-dimetoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 20 g 1,4—dihydro-6,7-dimetoxy-4-oxochinolín -3-karbonitrilu a 87 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje dve hodiny na teplote spätného toku, ochladí sa a tekavé zložky sa odparia. Zvyšok sa mieša pri teplote dichlórmetán/voda a pridáva sa pevný dosiahnutia hodnoty pH vodnej vrstvy 8. oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa
Prekryštalovaním z dichlórmetánu sa získa pevná látka o teplote topenia 220 až
0° C so systémom uhličitan sodný do Organická vrstva sa a skoncentruje sa.
223 °C. Príklad 44
Metyl-2-(dimetylaminometylénamino)benzoát
115
• ···· • · • · • · · • ·· • · • · • · ··
·· · • · • · • • • ·
• · • · · ··· ·· • ·
Do miešaného roztoku 7,56 g metylantranilátu v 50 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0° C pridá počas 15 minút 5, 6 ml oxychloridu fosforečného. Zmes sa udržuje 45 minút na teplote 55° C, ochladí sa na teplotu 0° C a zriedi sa dichlórmetánom. Zmes sa alkalizuje na hodnotu pH 9 pri teplote 0° C pomalým pridávaním studeného IN roztoku hydroxidu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje sa, čím sa získa olej.
Príklad 45
1,4-Dihydro-4-oxochinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 1,03 g metyl-2-(dimetylaminometylénamino) benzoátu, 0,54 g metoxidu sodného, 1,04 ml acetonitrilu a 10 ml toluénu sa udržuje 18 hodín na teplote spätného toku. Zmes sa ochladí, spracuje sa vodou a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa hodnota pH upraví na 3. Výsledná pevná látka sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a odparí. Zvyšok prekryštaluje z etanolu, čím sa získa pevná látka o teplote topenia 290 až 300° C.
Príklad 46 • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · ft • · · · · ··· ·· ·· ·
116
Metylester 4-(3-chlórpropoxy) - 5-metoxybenzoovej kyseliny
Zmes 102,4 g (411,7 mmol) 3-chlórpropyl-p-toluénsulfonátu, 75 g (411,7 mmol) metylesteru 4-hydroxy-5-metoxybenzoovej kyseliny, 75,7 g (547,5 mmol) uhličitanu draselného a 1,66 g (4,1 mmol) metyltrikaprylamóniumchloridu v 900 ml acetónu sa mieša rýchlo 18 hodín na teplote spätného toku. Zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 106 g metylesteru 4- (3-chlorpropoxy) -5-metoxybenzoovej kyseliny po prekryštalovaní zo zmesi chloroform/hexán.
Príklad 47
Metylester 4-(2-chlóretoxy) -5-metoxybenzoovej kyseliny
Rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 46 sa nechá reagovať 46,77 g metylesteru 4-hydroxy-5-metoxybenzoovej kyseliny,
99,2 g 2-chlóretyl-p-toluénsulfonátu, 77,7 g uhličitanu draselného a 1,7 g (4,1 mmol) metyltrikaprylamóniumchloridu, čím sa získa 91,6 g metylesteru 4-(2-chlóretoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 245,0.
Príklad 48 • ·«·· ·· · • · • · · • · ··· · • ·· ·· ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
117
Metylester 4-(3-chloropropoxy) -5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny
Do roztoku 100 g (386,5 mmol) metylesteru 4-(3-chloropropoxy) -5-metoxybenzoovej kyseliny v 300 ml octovej kyseliny sa prikvapká do 100 ml 70% kyseliny dusičnej. Zmes sa udržuje po dobu jednej hodiny na teplote 50° C a potom sa vleje do ladovej vody. Zmes sa extrahuje chloroformom. Organický roztok sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni. Do zmesi sa pridá éter, a zmes sa mieša do vyzrážania pevnej látky. Pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 98 g metylesteru 4-(3-chlorpropoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny v podobe bielych kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 303,8 2M-NH4 623.9.
Príklad 49
Metylester 4-(2-chloroetoxy-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny
Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 48 sa nitruje 85 g metylesteru 4-( 2-chlóretoxy) -5-metoxybenzoovej kyseliny za získania 72 g metylesteru 4-(2-chloroetoxy)-5-metoxy-2nitrobenzoovej kyseliny: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)
2M-NH4 595,89.
• ·· ·· ·· · · · · • · · · f • · · · · ··· ·· ··
118
Príklad 50
Metylester 2-amino-4-(3-chloropropoxy) -5-metoxybenzoovej kyseliny
Zmes 91 g (299,6 mmol) metylesteru 4-(3-chloropropoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny a 55,2 g (988,8 mmol) železa sa mechanicky trie päť hodín na teplote spätného toku v zmesi obsahujúcej 60,1 g chloridu amónneho, 500 ml vody a 1300 ml metanolu. Zmes sa skoncentruje a zmieša sa s etylacetátetom. Organický roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez krátka stĺpec silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa zmieša s 300 ml systému éter/hexán 2:1, Po ustatí sa získa 73,9 g metylesteru 2-amino-4-(2-chloropropoxy)5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny v podobe ružovej pevnej látky: hmotové sppktrum, (elektrosprej, m/e) 2M-HC1+H 511,0; M + H 273,8.
Príklad 51
Metylester 2-amino-4-(2-chloroetoxy) -5-metoxybenzoovej kyseliny
Zmes 68,2 g (235,4 mmol) metylesteru 4-(2-chlórethoxy)-5-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny a 52,6 g (941,8 mmol) železa sa mechanicky trie 15 hodín pri teplote spätného toku v zmesi • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
119 obsahujúcej 62,9 g chloridu amónneho, 393 ml vody a 1021 ml metanolu. Zmes sa skoncentruje a zmieša sa s etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez krátky stĺpec silikagélu. Roztok sa skoncentruje, čím sa získa 200 ml a zriedi sa 250 ml horkého hexánu. Po ustatí sa získa 47,7 g metylesteru 2-amino-4-(2chloroetoxy)-5-metoxy-2-benzoovej kyseliny v podobe pevnej látky:
hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M+H 259,8.
Príklad 52
7-(2-Chloroetoxy)-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 25 g (96,3 mmol) metylesteru 2-amino-4-(2chloroetoxy)-5-metoxybenzoovej kyseliny a 17,2 g (144,4 mmol) dimetylformamiddimetylacetátu sa udržuje 1,5 hodiny na teplote spätného toku. Prebytočné reakčné činidlá sa odstráni za zníženého tlaku a zostane zvyšok 30,3 g, ktorý sa rozpustí v 350 ml tetrahydrofuránu. Do osobitnej banky sa do miešaného roztoku
80,9 ml 2,5 M n-butyllítia v hexáne v 300 ml tetrahydrofuránu prikvapká pri teplote -78° C 8,3 g (202,1 mmol) acetonitrilu počas 40 minút. Po 30 minútach sa prikvapká počas 45 minút roztok amidínu pri teplote -78° C. Po jednej hodine sa pridá 27,5 ml octovej kyseliny a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a pridá sa voda. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou a éterom. Po vysušení vo vákuu • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • ·· ·· ·· ···
120 sa získa 18,5 g 7-(2- chlóretoxy)-4-hydroxy-6metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbeného prášku hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M+H 278,8.
Príklad 53
7-(3-Chloropropoxy)-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 52 sa pri použití 6,01 g odpovedajúceho amidínu, 1,58 g acetonitrilu a roztoku 15,35 ml n-butyllítia, ako východzích látok, získa 3,7 g 7—(3— chloroetoxy)-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbeného prášku: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)
M + H 292,8; 2M + H 584,2.
Príklad 54
7-(3-Chloropropoxy)-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 3,5 g (12 mmol) 7-(3-chloropropoxy)-4-hydroxy-6metoxychinolín-3-karbonitrilu a 28 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje po dobu 1,5 hodín na teplote spätného toku. Zvyšné reakčné činidlá sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmieša s ľadovým zriedeným roztokom hydroxidu sodného a s etylacetátom. Zmes sa extrahuje kombináciou etylacetátu a tetrahydrofuránu.
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
121
Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a sfiltrujú sa cez krátky stĺpec silikagélu. Rozpúšťadla sa odstráni, čím sa získa 7-(3-chloropropoxy)-4-chloro-6metoxychinolín-3-karbonitril v podobe ružovej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 55
7-(2-Chloroetoxy)-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 8 g (28,7 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-hydroxy-6metoxychinolín-3-karbonitrilu a 18,2 g (143,5 mmol) oxalylchloridu v 80 ml metylénchloridu, obsahujúceho 0,26 g dimetylformamidu, sa mieša 2,5 hodiny pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa zmieša so studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom a tetrahydrofuránom. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a sfiltrujú sa cez krátky stĺpec silikagélu. Rozpúšťadla sa odstráni, čím sa získa 6,0 g 7-(2-chloroetoxy)-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavo bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 56
4-Chloro-6-etoxy-7-metoxychinolín-3-karbonitril
122
Zmes 7,95 g (32,6 mmol) 6-etoxy-7-metoxy-4-oxo-l,4dihydrochinolín—3-karbonitrilu a 50 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje tri hodiny 40 minút na teplote spätného toku.
Oxychlorid fosforečný sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v ladovej vode. Pridá sa pevný hydrogenuhličitan sodný (hodnota pH 8) a produkt sa odfiltruje, premyje sa dobre vodou a vysuší sa vo vákuu (40° C). Získa sa 7,75 g 4-chloro-6etoxy-7-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 262, 8 ;
264,8.
Príklad 57
6-Etoxy-7-metoxy-4-oxo- 1, 4-dihydrochinolín-3-karbonitril
Roztok 10,2 g (45,3 mmol) metyl-2-amino-5-etoxy-4metoxybenzoátu a 10,8 g (90,7 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu v 50 ml dimetylformamidu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Tekavý materiál sa odstráni a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa formamidín v podobe červeného sirupu. n-Butyllítium (100 mmol) v hexáne sa zriedi 60 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78° C. Počas 15 minút sa pridá roztok 4,18 g (102 mmol) acetonitrilu v 80 ml tetrahydrofuránu a roztok sa mieša pod dobu 20 minút. Surový formamidín sa rozpustí v 80 ml tetrahydrofuránu a
• ···· • ·· ·· ·
·· • ·· · • • • • ·
• • • · • • • •
• • • · • • • •
··· • ··· ·· ·· ···
123 prikvapká sa počas 0,5 hodiny do studeného roztoku. Po dvojhodinovom miešaní sa reakcia ukončí pri teplote -78° C 13 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a tekavý materiál sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje s vodou a surový produkt sa sfiltruje a premyje sa vodou a vysuší sa. Tento materiál sa potom premyje chloroformom a vysuší sa, čím sa získa 7,95 g 6-etoxy-7-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karbonitrilu podobe žltých kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M - H 243,2.
Príklad 58
Metyl-2-amino-5-etoxy-4-metoxybenzoát
Zmes 17,0 g (66,7 mmol) metyl-5-etoxy-4-metoxy-2nitrobenzoátu, 13,1 g (233 mmol) práškového železa a 17,7 g (334 mmol) chloridu amónneho v 95 ml vody a 245 ml metanolu sa udržuje 4,5 hodiny na teplote spätného toku. Pridá sa ďalších 13,1 g železa a zmes sa udržuje ďalších 2,5 hodín na teplote spätného toku. Na to sa pridá ďalších 13,1 g železa a 17,7 g chloridu amónneho a zmes sa udržuje ďalších 12 hodín na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa sfiltruje cez Celit a metanol sa z filtrátu odstráni. Filtrát sa extrahuje chloroformom a extrakty sa spracujú prostriedkom Darco, odparí sa a vysuší vo vákuu (50° C). Získa sa 11,0 g metyl-2-amino-5-etoxy-4metoxybenzoátu v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M+H 225,9.
124
• ···· • 99 99 •
• · ·· · • 9 9 ··
• · • · • 9 •
• · • · • • 9 •
·· · ··· 99 99 99
Príklad 59
Metyl -5-etoxy-4-metoxy-2-nitrobenzoát
Zmes 15,0 g (74,1 mmol) metyl-3-etoxy-4-metoxybenzoátu v 45 ml octovej kyseliny sa spracuje počas 12 minút prikvapkaním 15 ml koncentrovanej kyseliny dusičnej. Reakčná zmes sa udržuje 45 minút na teplote 55° C, ochladí sa na teplotu 25° C a vleje sa do ľadovej vody. Produkt sa extrahuje do metylénchloridu a extrakty sa premyjú vodou a zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa a odparí sa. Získa sa 17,8 g metyl-5-etoxy-4metoxy-2-nitrobenzoátu v podobe žltých kryštálov: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M+H 256,0.
Príklad 60
Metyl -3-etoxy-4-metoxybenzoát
Zmes 24,3 g (134 mmol) metyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu 36,8 g (267 mmol) bezvodného uhličitanu draselného a 31,4 g (201 mmol) etyljodidu v 500 ml dimetylformamidu sa mieša 5,5 hodiny pri teplote 100° C. Pridá sa ďalšie množstvo etyljodidu (31,4 g) a uhličitanu draselného (18,4 g) a v ohreve sa pokračuje po dobu ďalších dvoch hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje a tekavý materiál sa z filtrátu odstráni vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje vodou a ···· ·· ·· • ·· · · · · · • · · · 9 · • · ······ • · · · · · • ··· ·· ·· ·
125 pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Prekryštalovaním z heptánu sa získa 15,6 g metyl -3-etoxy-4metoxybenzoátu v podobe bielych kryštálov:
hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 210,9.
Príklad 61
Metyl -3- hydroxy-4-metoxybenzoát
Roztok 30,8 g (183 mmol) kyseliny 3-hydroxy-4-metoxy benzoovej a 6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 600 ml metanolu sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Väčšina rozpúšťadla sa odstráni a zvyšný roztok sa vleje do 600 ml vody obsahujúci 25 g hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje do éteru, spracuje sa prostriedkom Darco, vysuší sa a odparí sa. Získa sa 31,8 g metyl-3-hydroxy-4-metoxybenzoátu v podobe bledo žltých kryštálov.
Príklad 62
N'- (2-Karbetoxy-4,5bis(2-metoxyetoxy)fenyl)-N,N'-dimetyl formamidín ···· ·· • · · ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
126
Do miešaného roztoku 15,7 g (50 mmol) etyl-2-amino-4,5-bis(2-metoxyetoxy)benzoátu (svetový patentový spis číslo W096130347) v 50 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0° C pridá počas 15 minút oxychlorid fosforečný (5,6 ml, 60 mmol). Výsledný roztok sa udržuje 45 minút na teplote 55° C ochladí sa, zriedi sa metylénchloridom a pri teplote 0° C sa spracuje počas dvoch hodín 200 ml N/l roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí a pri teplote O° C sa premyje vodou. Roztok sa vysuší a odparí sa s pridaným toluénom, čím sa získa 18,4 g jantárovo sfarbeného oleja: NMR (CDC13) δ 3,02 (s. Me 2N) .
Príklad 63
1,4-Dihydrochinolín—5,6-bis(2-metoxyetoxy) -3-karbonitril
Do miešaného roztoku n-butyllítia (44 ml 2.5 H v hexáne,
110 mmol) v 65 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78° C pridá počas 10 minút roztok acetonitrilu (5,85 ml. 112 mmol) v 110 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa po dobu 15 minút pri teplote -78° C sa zmes spracuje počas 20 minút roztokom N'-[2-karbetoxy-4,5bis(2-metoxyetoxy)fenyl]-N,N-dimetylformamidu v 75 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa pri teplote -78° C miešania zmes spracuje kyselinou octovou (14,3 ml, 250 mmol). Zmes sa zohreje na teplotu 25° C a mieša sa po dobu dvoch hodín. Zmes sa odparí k suchu a zriedi sa vodou. Výsledná biela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa, čím sa získa 10,7 g: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H
127 • ···· • · · · • · • · · • · ··· · · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · ·
319,2.
Príklad 64
4-Chloro-5,6-bis(2-metoxyetoxy)chinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 1,4-dihydrochinolín-5,6-bis(2-metoxyetoxy)-3-karbonitrilu (9,68 g, 30,4 mmol) a 30 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje 1,5 hodiny na teplote spätného toku. Výsledný roztok sa skoncentruje vo vákuu a zvyšok sa zmieša s metylénchloridom pri teplote 0° C za pridávania ladovej vody a uhličitanu sodného až k dosiahnutiu hodnoty pH 8 až 9. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje sa, čím sa získa trieslovo sfarbená pevná látka: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)M+H 337,1, 339,1.
Príklad 65
Metyl-4-metoxy-3-(3-morfolín-4-ylpropoxy)benzoát
Miešaná zmes metylizovanilátu (33,6 g, 124 mmol), N-(3-chloropropyl)morfolínu (25,4 g, 155 mmol), uhličitanu draselného (18,8 g, 136 mmol), tetrabutylamóniunjodidu (0,92 g, 2,5 mmol) a 243 ml 2-butanónu sa udržuje 20 hodín na teplote • · ···· ·· ·· • * « · · • · · · • · · · · • · · ·
128 spätného toku. 2-Butanón sa odparí a zvyšok sa zmieša s vodou pri teplote 0° C. Výsledná biela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa postupne vodou a hexánom a vysuší sa. Teplota topenia 90 až 94° C.
Príklad 66
Metyl-4-metoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-2-nitrobenzoát
Do miešaného roztoku metyl -4-metoxy-3-(3-morfolín-4-yl propoxy)benzoátu (30,9 g, 100 mmol) v 100 ml kyseliny octovej sa pri teplote 25° C pridá počas 30 minút 50 ml 70% kyseliny dusičnej. Roztok sa zohreje na teplotu 45° C, na to sa spustí reakcia, ktorá sa samočinne udržuje pri tejto teplote. Po celkom 1,5 hodinách pri teplote 45 až 50° C sa zmes ochladí na teplotu 0° C, spracuje sa ľadovou vodou a 240 g (1,75 mmol) uhličitanu draselného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a skoncentruje sa, čím sa získa žltá pevná látka o teplote topenia 78 až 82° C.
Príklad 67
Metyl-2-amino-4-metoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)benzoát
Roztok metyl-4-metoxy-3-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-2• · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ··
129
-nitrobenzoátu (32,5 g, 91,7 mmol) v 110 ml metanolu a 220 ml etylacetátu sa pri teplote 25° C hydrogenuje za tlaku 379,5 kPa v prítomnosti 2,0 g 10% palládia na uhlie. Po 4 hodinách sa zmes sfiltruje a filtrát sa odparí k suchu. Zvyšok sa prekryštaluje zo zmesi acetón/hexán, čím sa získa trieslovo sfarbená pevná látka o teplote topenia 78 až 82° C.
Príklad 68
Etyl-2-(dimetylaminometylénamino)-4-metoxy-5-(3-morfolín-4ylpropoxy)benzoát
Zmes metyl-2-amino-4-methoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)benzoátu (6,49 g, 20 mmol) a dimetylformamiddimetylacetálu (4,25 ml, 30 mmol) sa udržuje zohrievaním po dobu 1,5 hodín na teplote 100° C. Všetky tekavé látky sa odparia priamo pri teplote 70° C, čím vznikne sirup: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 320,5.
Príklad 69
1, 4-Dihydrochinolín-7-metoxy-6- ( 3-morfolín-4-ylpropoxy) -4-oxo-3-karbonitril
Do miešaného roztoku n-butyllítia (17,6 ml 2,5 M v hexáne, mmol) v 26 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78° C pridá počas 10 minút roztok acetonitrilu (1,85 ml, 45 mmol) v 44 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa po dobu 15 minút pri teplote • ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
130
-78° C a zmes sa spracuje počas 20 minút roztokom 2-(dimetylaminoetylénamino)-4-metoxy-5-(3-morfolín-4-ylpropoxy)benzoátu (7,6 g, 20 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu. Po 90 minútach pri teplote -78° C sa zmes spracuje oxidom uhličitým za pomalého ohrievania na teplotu 25° C a odparí sa k suchu. Zvyšok sa rozdelí medzi n-butanol (200 ml) a polonasýtený roztok chloridu sodného (40 ml) . Organická vrstva sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a odparí sa k suchu. Výsledná pevná látka sa trituruje postupne s variacim acetónom a metanolom, sfiltruje sa a vysuší sa, čím sa získa trieslovo sfarbená pevná látka o teplote topenia 255 až 260 C.
Príklad 70
4-Chloro-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 1,4-dihydrochinolín-7-metoxy-6-(3-morfolín-4ylpropoxy)-4-oxo-3-karbonitrilu (4,75 g, 13,8 mmol), 0,10 ml dimethylformamidu a 55 ml tionylchloridu sa udržuje na teplote spätného toku po dobu troch hodín. Tekavé látky sa odparí pri teplote 30° C a zvyšok sa zmieša pri teplote 0° C sa zmesí metylénchloridu a vody obsahujúcej uhličitan draselný k dosiahnutiu hodnoty pH 9 až 10. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a skoncentruje sa, čím sa získa hnedá pevná látka: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H
362,4 364,4.
• ···· · ·· ·· ·· · ······ • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ··
131
Príklad 71
4-Chloro-7-etoxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 122 mg (0,50 mmol) 7-etoxy-l,4-dihydro-6-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitrilu a 2,0 ml metylénchloridu sa udržuje v prostredí dusíka a pri teplote blízkej 25° C sa pridá 218 μΐ (2,5 mmol) oxalylchloridu a 10 μΐ (0,125 mmol) dimetylf ormamidu. Zmes sa mieša cez noc, zriedi sa chloroformom a mieša sa s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného až do zásaditej reakcie. Vrstvy sa oddelia, vysušia sa síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 117 mg pevnej trieslovo sfarbenej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 262,8 264,8.
Príklad 72
7-Etoxy-l, 4-dihydro-6-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril
Pridá sa 54,0 ml (135 mmol) n-butyllítia do 150 ml tetra hydrofuránu a ochladí sa na teplotu -78° C v prostredí dusíka.
Počas 20 minút sa prikvapká 7,05 ml (135 mmol) acetonitrilu v
200 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša po dobu 15 minút a počas minút sa prikvapká roztok 17,99 g (64,2 mmol) metyl-4-etoxy···· ft · · · I ft · · « ·· ··
132
5-metoxy-2(dimetylaminometylénamino)benzoátu v 150 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša po dobu pol hodiny pri teplote -78° C. Pridá sa 11,0 ml (193 mmol) octovej kyseliny a zmes sa postupne ohreje na teplotu 25° C. Po 2,5 hodinách sa rozpúšťadlo odoženie, zvyšok sa suspenduje vo vode, oddelené pevné látky sa vysušia vo vákuu, čím sa získa 13,025 g žltej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 245,2
Príklad 73
Metyl-4-etoxy-5-metoxy-2-(dimetylaminometylénamino) benzoát
Zmes 15,056 g (66,9 mmol) metyl-2-amino-4-etoxy-5metoxybenzoátu a 14,1 ml (100 mmol) N,Ndimetylformamiddimetylacetálu sa v prostredí dusíka zohreje na teplotu 100° C. Po 4,5 hodinách sa pridá 4,7 ml (33,3 mmol) systému DMF/DMA a po piatich hodinách sa ohrev zastaví.
Rozpúšťadlo sa odoženie, zmes sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa 18,211 g sivohnedej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 281,3.
Príklad 74
Metyl -2-amino-4-etoxy-5-metoxybenzoát.
• ·
133 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ···
Zmes 24,110 g (94,5 mmol) metyl-4-etoxy-5-metoxy-2nitrobenzoátu, 15,81 g (283 mmol) železného prášku, 25,28 g (472 mmol) chloridu amónneho, 135 ml vody a 350 ml metanolu sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Po 3 a po 5,5 hodinách sa pridá znova zhora uvedené množstvo železa a chloridu amónneho. Ohrev sa ukončí po 6,5 hodinách, pridá sa etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa sfiltruje cez celit, a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odoženie a po vysušení vo vákuu sa získa 17,594 g ružovej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 226,2.
Príklad 75
Metyl -4-etoxy-5-metoxy-2-nitrobenzoát
Rozpustí sa 5,00 g (23,7 mmol) metyl-4-etoxy-3-metoxybenzoátu v 25 ml octovej kyseliny v prostredí dusíka a prikvapká sa počas 30 minút 6,1 ml (95,1 mmol) 69% kyseliny dusičnej.
Roztok sa udržuje po dobu 1,5 hodín na teplote 50° C a vleje sa do ľadovej kúpele. Extrahuje sa chloroformom, premyje sa zriedeným roztokom hydroxidu sodného a sfiltruje sa cez síran horečnatý. Rozpúšťadlo sa odoženie, roztok sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 5,268 g špinavo bielej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 255,8.
134 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ···
Príklad 76
Metyl -4-etoxy-3-methxybenzoát
Zmes 25,0 g (137 mmol) metylvaninátu, 38, 87 g (274 mmol) uhličitanu draselného, 500 ml dimetylformamidu a 16,5 ml (206 mmol) etyljodidu sa zohreje v prostredí dusíka na teplotu 100°
C. Po 2,5 hodinách sa zmes ochladí a pevné podiely sa odstráni. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa rozdelí medzi vodu a metylénchlorid. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa vysuší vo vákuu, čím sa získa 25,85 g bielej pevnej látky: hmotové spektrum, (EJ m/e) M+H 210,0.
Príklad 77
7-Etoxy-4-hydroxychinolín-3-karbonitril
Zmes 10 g (73 mmol) 3-etoxyanilínu a 12,3 g (73 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa udržuje po dobu siedmich hodín v 90 ml Dowtheru na teplote 140° C. Do tejto zmesi sa pridá 250 ml Dowtheru. Roztok sa mieša a udržuje sa po dobu 12 hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka s periodickým oddestilovaním etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka • ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
135 sa spracuje variacim etanolom a po sfiltrovaní sa získa 9,86 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 214,7.
Príklad 78
7-Etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Do suspenzie 5 g (23 mmol) 7-etoxy-4-hydroxychinolín-3-karbonitrilu v 75 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa pridá počas šestich hodín pri teplote miestnosti 5,5 g (69 mmol) dusičnanu amónneho. Prebytočný anhydrid sa odstráni za zníženého tlaku pri teplote 45° C. Zvyšok sa zmieša s 300 ml vody. Pevná látka sa oddelí a apracuje sa variacim etanolom, čím sa získa 3,68 g svetlej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 259, 8.
Príklad 79
4-Chloro-7-etoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 3,45 g (13 mmol) 7—etoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 5,55 g (26 mmol) chloridu fosforečného a 10 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa ····
136 oddelí. Pevná látka sa rozpusti v 500 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 2,1 g béžovej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 277,7.
Príklad 80
8-Metoxy-4—hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrií
Zmes 12,6 g (75 mmol) 2—metoxy-4-nitroanilinu a 12,7 g (75 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa udržuje cez noc v 100 ml Dowtheru na teplote 120° C a potom 20 hodín na teplote 180° C. Do tejto zmesi sa pridá 300 ml Dowtheru. Roztok sa mieša a udržuje sa na teplote spätného toku po dobu 12 hodín v prostredí dusíka za periodického oddestilovávania vylúčeného etanolu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pevná látka sa oddelí a premyje sa hexánom. Surová pevná látka sa spracuje variacim etanolom a po sfiltrovaní sa získa 12 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H
245, 8.
Príklad 81
4-Chloro-8-metoxy-6-nitrochinolín-3-karbonitril ·«·· ·· · · • · ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · ·
137
Zmes 4 g (16 mmol) 8-metoxy-4-hydroxy-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu, 6,66 g (32 mmol) chloridu fosforečného a 15 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje na teplote spätného toku po dobu 2,5 hodiny. Zmes sa zriedi hexánom a pevná látka sa oddelí. Pevná látka sa rozpustí v 500 ml etylacetátu a premyje sa studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysuší síranom horečnatým a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 2,05 g trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 263,7.
Príklad 82
4-Hydroxy-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 4,82 g metyl-3,4,5-trimetoxyantranilátu v 20 ml N,Ndimetylformamiddimetylacetálu sa udržuje po dobu 18 hodín na teplote spätného toku a skoncentruje sa vo vákuu. Surový amidínový produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
Do 25 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78° C pridá 17,6 ml 2,5 M n-butyllítia v hexánoch. Prikvapká sa 2,35 ml acetonitrilu v 45 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote -78° C. Prikvapká sa roztok surového amidínu v 30 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša po dobu 30 minút pri ···· ·· ·· ·· · ····«·· • · · · · · · • · · ···«·* • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
138 teplote -78° C, pridá sa 5, 7 ml kyseliny octovej. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a pridá sa 100 ml vody. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a po vysušení sa získa 4,14 g 4-hydroxy-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbinitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 280° C (za rozkladu): hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 261,2.
Príklad 83
4-Chloro-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 1,30 g 4-hydroxy-6,7,8-trimetoychinolín-3karbonitrilu, 10 ml oxychloridu fosforečného a 1 kvapky N, Ndimetylformamidu sa udržuje 10 minút na teplote spätného toku a odparením sa zbaví tekavých zložiek. Zvyšok sa zmieša s 20 ml 5% metanolu v etylacetáte. Produkt sa oddelí a po vysušení sa získa 1,12 g 4-chloro-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 161 až 163° C: hmotové spektrum, (EI, m/e) M 278,0452.
Príklad 84
Metylester 2-dimetylaminometylénamino) -3, 6-dimetoxybenzoovej kyseliny ···· *· ·· · ······· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
139
Zmes 3,46 g 2-amino-3,6- dimetoxybenzoovej kyseliny (Manouchehr Azadi Ardakani a Timothy W. Wallace, Tetrahedron 44, číslo 18, str. 5939 až 5952, 1988) v 20 ml N,Ndimetylformamiddimetylacetálu sa udržuje po dobu 18 hodín na teplote spätného toku a skoncentruje sa vo vákuu. Do zvyšku sa pridá 180 ml etylacetátu. Zmes sa sfiltruje a do filtrátu sa pridá 200 ml hexánu. Zmes sa skoncentruje na 100 ml. Produkt sa oddelí a po vysušení sa získa 3,25 g metylesteru 2dimetylaminometylénamino) -3, 6-dimetoxybenzoovej kyseliny v podobe pevnej látky o teplote topenia 81 až 83°C: hmotové spektrum, (El, m/e) M 266, 1263.
Príklad 85
4-Hydroxy-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Do 12,5 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote -78° C 8,8 ml 2,5M n-butyllítia v hexánoch. Prikvapká sa 118 mi acetonitrilu v 25 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote -78° C. Prikvapká sa roztok metylesteru 2-(dimetylaminometylénamino) -3, 6-dimetoxybenzoovej kyseliny v 62 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 10 minút pri teplote -73° C, potom sa ohreje na teplotu 25° C počas 15 minút. Pridá sa kyselina octová (3 ml) a 200 ml vody. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a po vysušení sa získa 1,57 g 4-hydroxy-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 300 až 305° C, hmotové spektrum, (El, m/e) M
230, 0685.
• ·
140 • · · · · ··· ·· ·· ·
Príklad 86
4-Chloro-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Miešaná zmes 4-hydroxy-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 10 ml oxychloridu fosforečného a 2 kvapky N, N-dimetylformamidu sa udržuje po dobu 10 minút na teplote spätného toku a tekavé zložky sa odparia. Zvyšok sa mieša s 50 ml vody. Produkt sa oddelí a vysuší sa, čím sa získa 1,74 g 4-chloro-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 165 až 167 °C, hmotové spektrum, (El, m/e) M 243,0346.
Príklad 87
Methyl -2- (dimetylaminometylénamino) -4, 5-dietoxybenzoát
Do miešaného roztoku metyl -2-amino-4, 5-dietoxybenzoátu (4,79 g, 20 mmol) v 20 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0° C pridá počas 15 minút oxychlorid fosforečný (2,24 ml, 24 mmol). Zmes sa zohreje na teplotu 55° C a mieša sa po dobu 45 minút. Výsledný roztok sa zriedi metylénchloridom, ochladí sa na teplotu 0° C a počas 5 minút sa spracuje 80 ml vopred ochladeného M/l roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa pri teplote 0° C vodou. Roztok sa vysuší a skoncentruje sa, čím sa získa jantárovo sfarbený olej:
···· ·· · ······· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · • · ··· ·· ·· ·
141
NMR (CDC13) δ3,00 (s, Me 2N) .
Príklad 88
1,4-Dihydrochinolín-6,7-dietoxy-4-oxo-3-karbonitril
Do miešaného roztoku n-butyllítia (17,6 ml 2,511 v hexáne, mmol) v 25 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78° C pridá počas 10 minút roztok acetónitrilu (2,35 ml, 45 mmol) v 44 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa po dobu 15 minút pri teplote -78° C a zmes sa spracuje počas 30 minút roztokom etyl-2(dimemetylaminometylénamino)-4,5-dietoxybenzoátu(5,83 g, 19,8 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach pri teplote -78°
C sa zmes spracuje 5,7 ml (100 mmol) octovej kyseliny a odparí sa k suchu. Zvyšok sa zmieša s vodou a výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a po vysušení sa získa 4,01 g špinavo bielej pevnej látky, NMR (DMSO-d6) δ 8,58 (s,2-H).
Príklad 89
4-Chloro-6, 7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podlá príkladu 64 sa reakciou 1,4dihydrochinolín-6, 7-dietoxy-4-oxo-3-karbonitrilu s oxychloridom ···· • ·· ·· ·· · · · · · • φ · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
142 fosforečným získa 4-chloro-6, 7- dietoxychinolín-3-karbonitril v podobe ružovej pevnej látky o teplote topenia 170 až 175° C.
Príklad 90
Metylester 2-(dimetylaminometylénamino) -3-metoxybenzoovej kyseliny
Reakčná zmes 5,0 g (29,9 mmol) 2-amino-3-metoxybenzoovej kyseliny v 25 ml systému DNF/DMA sa udržuje po dobu 2,5 hodín na teplote 100 až 105° C a po odstránení rozpúšťadla sa získa červenorudý viskózny olej. Po ustatí v chladničke olej stuhne, čím sa získa 5,8 g produktu v podobe červenorudej pevnej látky s výťažkom 82,8%: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 236,9.
Príklad 91
4-Dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3-karbonitril
Do 35,0 ml tetrahydrofuránu sa pridá 26,6 ml (66,4 mmol nbutyllítia počas 5 minút pri teplote -78° C. Do miešaného roztoku sa pridá počas 10 minút roztok 3,55 ml (67,9 mmol) acetonitrilu v 65 ml tetrahydrofuránu a počas 10 minút doby sa roztok zmení na bielu suspenziu a v miešaní sa pokračuje po dobu 15 minút pri teplote -78° C. Do suspenzie sa pridá počas 30 ·· ···· • · · ·· · ······· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
143 minút roztok 5,8 g (24,5 mmol) metylesteru 2(dimetylaminometylénamino)-3-metoxybenzoovej kyseliny v 45 ml tetrahydrofuránu a v miešaniu sa pokračuje po dobu 30 minút pri teplote -78° C a počas tejto doby sa zmes postupne vyčerí. Roztok sa ochladí 8,5 ml kyseliny octovej. Výsledná hustá zrazenina sa mieša a ohreje sa na teplotu miestnosti. Po odparení väčšiny rozpúšťadla sa zvyšok zriedi studenou vodou. Oddelená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou. Po vysušení vo vákuu sa získa 3,8 g produktu v podobe špinavo bielej pevnej látky v 77,6% výťažku o teplote topenia 270° C (za rozkladu), hmotové spektrum',(elektrosprej, m/e) M+H 201,1.
Príklad 92
4-Chloro-8-metoxychinolín-3-karbonitril
Smés 3,8 g (19 mmol) 1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxochinolín-3karbonitrilu a 40 ml oxychloridu fosforečného a 5 kvapiek dimetylformamidu sa udržuje po dobu pol hodiny na teplote spätného toku. Zmes sa odparí k suchu a zriedi sa hexánmi. Pevná látka sa oddelí, zmieša sa so studeným zriedeným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a sfiltruje sa cez vrstvu silikagélu. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 3,8 g 4chloro-8-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavo bielej látky v 91% výťažku: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e)
M+H 219,1.
• ·
144 ··· ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · φ · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
Príklad 93
4-Chloro-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podía príkladu 64 sa spracovaním 1,4-dihydrochinol in-7-metoxy-4-oxo-3-karbonitrilu oxychloridom fosforečným získa 4-chloro-7-metoxychinolín-3-karbonitril v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M + H 219,2, 221,2.
Príklad 94
7-Benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do miešaného roztoku 26,9 ml n-butyllítia (2,5M v hexáne) v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78° C pridá počas 10 minút 3,51 ml acetonitrilu v 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná Zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote -78° C, zmes sa spracuje počas 5 minút 10 g LI7741-150 (B Floyd) v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 15 minútach pri teplote -78° C sa miešaná zmes ohreje počas ďalších 30 minút na teplotu 0° C. Spracuje sa 5 ml kyseliny octovej, ohreje sa na teplotu 25° C a mieša sa po dobu ďalších 30 minút. Zmes sa odparí k suchu a zriedi sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná špinavo biela • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
145 pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou, etylacetátom a éterom. Po vysušení sa získa 4,5 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe špinavo bielej pevnej látky, o teplote topenia >255° C: hmotové spektrum, (elektrosprej, m/e) M+H 307.
Príklad 95
7-Benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Do miešanej suspenzie 1 g 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v 10 ml metylénchloridu sa pridá 5 ml oxalylchloridu (2M v metylénchloride) a 2 kvapky Ν,Νdimetylformamidu. Zmes sa udržuje 20 minút na teplote spätného toku a pridáva sa do nej pomaly vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do ukončenia vývoje bublín. Po rozdelení vrstiev sa organická vrstva odparí na malý objem, na to sa nechá prejsť vrstvou magnesolu. Ako elučného činidla sa použije 50 ml metylénchloridu a zmes sa odparí, čím sa získa 0,6 g 7— benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitril v podobe bledo žltej pevnej látky o teplote topenia 282 až 284° C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+ H 325.
Príklad 96
4-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín • ···· · ·· ·· ·· · ···· ··· ·· ······ ··· · ··· ·· · ···
146
3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 258 mg (1,88 mmol) 6aminoindolíndihydrochloridovej soli v 10 ml etanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C a vleje sa do 300 ml ladovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Pevná látka sa rozpustí v systéme 50/50 metanol/chloroform a vysuší sa na silikagéle a čistí sa chromatografíou za použitia ako elučného činidla gradiendu 20 až 50 % acetónu v hexáne, čím sa získa 496 mg 4- (2, 3-dihydro- 1H- indol -6-ylamino) -6, 7-dietoxychinol ín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 375,1, teplota topenia 121 až 124 °C.
Príklad 97
Hydrochloridová sol 4-(benzotiazol-6-ylamino)-6, 7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu
Roztok 500 mg (1,8 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 353 mg (2,35 mmol) 6-aminobenzothiazolu v 15 ml etanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku.
Do teplého roztoku sa pridajú 2 kvapky koncentrovanej kyseliny
t ···· • · • · • ·· ·· 9 9 • ·
·· · • · • • • •
• · • · • • •
• · · ··· ·· 99 99
147 chlorovodíkovej a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C a pevná látka sa odfiltruje. Pevná látka sa vyberie do 20 ml etanolu a digeruje sa po dobu jednej hodiny. Horúci roztok sa sfiltruje a izolovaná pevná látka sa premyje etanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 666 mg hydrochloridovej soli 4-(benzothiazol-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej trieslovo sfarbenej látky o teplote topenia 285 až 287° C: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 391,0.
Príklad 98
4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxyohinolín-3-karbonitrilu a 258 mg (1,88 mmol) 3,4-(metyléndioxy)anilínu v 10 ml etanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ladovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 526 mg 4-(benzo[1,3]dioxol-5ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 200 až 203° C, hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 378,0.
····
148 • · · · · • f · · ·· ·· ·
Príklad 99
6, 7-Dietoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 250 mg (1,88 mmol) 6-aminoindazolu v 10 ml etanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného, reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C a vleje sa do 300 ml ladovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 448 mg 6,7-dietoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 143 až 145° C, hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 374,1.
Príklad 100
6, 7-Dietoxy-4- (4-metyl -2-oxo-2H-chromén-7-ylamino) chinolín3karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 330 mg (1,88 mmol) 7-amino-4-metylkumarínu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote ····
149 spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C a vleje sa do 300 ml ladovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 431 mg 6,7dietoxy-4-(4-metyl-2-oxo-2H-chromén-7-ylamino)chinolín- 3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 282 až 234° C, hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 416,0.
Príklad 101
6,7-Dietoxy-4-(lH-indol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 964 mg (3,50 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 830 mg (6,29 mmol) 6-aminoindolu v 5 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a vzorka sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C a vleje sa do 300 ml ladovej vody. Pevná látka sa oddelí , premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 712 mg 6,7-dietoxy-4-(lH-indol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe žlutej pevnej látky o teplote topenia 128 až 130° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 373,0.
Príklad 102 ····
150
6,7-Dimetoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 500 mg (2,00 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitrilu a 975 mg (2,61 mmol) 6-aminoindazolu v 15 ml 2metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodin na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ladovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 738 mg 6,7-dietoxy-4-(1H indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 180 až 183° C: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 345,9.
Príklad 103
4-(lH-Benzotriazol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 1,07 mg (3,87 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3karbonitrilu a 675 mg (5,00 mmol) 5-aminobenzotriazolu v 15 ml
2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ladovej vody. Roztok sa okyslí prísadou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom
« ···· • · • ·· ·· · · ·· • · ··
• · · • ·
• · · • · · • · ·
• · · • ·
·· · ··· ·· ·· ··
151 éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Pevná látka sa vyberie do 200 ml metanolu a 500 ml 5N roztoku hydroxidu sodného a varí sa 20 minút. Do tejto heterogénnej zmesi sa pridá 100 ml ľadovej kyseliny octovej a objem sa varením zmenší na 100 ml. Do zmesi pri teplote miestnosti sa pridá 500 ml ľadovej vody a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 738 mg 4-(lHbenzotriazol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonilu v podobe hnedej pevnej látky o teplote topenia 115° C (za rozkladu): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 375,0.
Príklad 104
4- (1, 3-Dioxo-2, 3-dihydro- 1H- izoindol -5-ylamino) -6, 7dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3karbonitrilu a 305 mg (1,88 mmol) 4-aminoftalimidu v 10 ml etanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100°
C. na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 343 mg 4-1,3-dioxo-2,3-dihydro-l-lH-izoindol -5ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitril v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 248 až 251° C' hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 402,9.
····
152
Príklad 105
4-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín -3-karbonitrilu a 232 mg (1,54 mmol) 1,4-benzodioxan-6-amínu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 526 mg 4-(2,3díhydrobenzo [1,4] dioxin-6-ylamino) -6, 7-dietoxychinolín-3karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 225 až 227° C, hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 402,9.
Príklad 106
4-(lH-Indazol-6-ylamino-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)chinolín-3karbonitril
Roztok 400 mg (1,19 mmol) 4-chloro-6,7-(2-metoxyetoxy)chinolín-3-karbonitrilu a 174 mg (1,31 mmol) 6-aminoindazolu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote
• ···· • · • ·· ·· · · ·· • · • ·
• · • · · • ·
• · · • · · • é ·
• · · • ·
• · · ··· ·· ·· • ·
153 spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, nato sa vleje do 300 ml ladovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom vysuší sa vo vákuu pri teplote 20 C. Získa sa 362 mg 4-(lH - indazol -6-ylamino-6,7-bis- (2-metoxyetoxy) chinolín-3karbonitrilu v podobe oranžovej pevnej látky o teplote topenia 105 až 110° C, hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M+H 434,0.
Príklad 107
4-(1,4-Dioxo-l,2, 3,4-tetrahydoftalazín-6-ylamino)-6,7dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) ·4-οϊι1ογο-6, 7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 273 mg (1,54 mmol) hydrátu 4aminoftalhydrazínu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ladovej vody. Roztok sa okyslí prísadou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 20° C. Pevná látka sa vyberie do 200 ml metanolu a 500 μΐ 5N roztoku hydroxidu sodného a varí sa po dobu 20 minút. Do tejto heterogénnej zmesi sa pridá 100 ml ladovej kyseliny octovej a objem sa zmenší varom na celkom 100 ml. Do zmesi sa pri teplote miestnosti pridá 500 ml studenej vody a pevná látka sa oddelí, ···· • · • · • ft ft ··· • ft • · · • · • · · • · • ft ·
154 premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Pevná látka sa digeruje s 400 ml etanolu až do zmenšenia objemu na 150 ml. Horúci roztok sa sfiltruje a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 121 mg 4-(1,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydoftalazín-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe bielej pevnej látky o teplote topenia >270° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 418,0.
Príklad 108
6,7-Diethoxy-4-(indan-5-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín3-karbonitrilu a 205 mg (1,54 mmol) 5-aminoindanu v 12 ml 2metoxyethanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 30° C. Hnedá pevná látka sa rozpustí a digeruje sa 200 ml etanolu a objem sa zmenší na 100 ml. Pevná látka sa izoluje z teplého roztoku, premyje sa etanolom, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 435 mg
6,7-dietoxy-4-(indan-5-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe hnedej pevnej látky o teplote topenia 85 až 88° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 374,0.
··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
155
Príklad 109
4- (2, 4-Dioxo- 1, 4-dihydro-2H-benzo[d] [1,3] oxazín-6-ylamino) -6, 7-dietoxychinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín -3-karbonitrilu a 274 mg (1,54 mmol) anhydridu 5-aminoizatovej kyseliny a 161 mg (1,44 mmol) pyridínhydrochloridu v 15 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Horúci roztok sa sfiltruje, pevná látka sa oddelí a premyje sa etanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60° C. Získa sa 482 mg hydrochloridovej soli 4-(2,4-dioxo-l,4-dihydro -2H-benzo[d] [1,3]oxazín-6-ylamino) -6, 7-dietoxychínolín-3karbonitrilu v podobe sivej pevnej látky o teplote topenia >270° C, hmotové spektrum (elektrosprej m/e) M+H 418,9.
Príklad 110
6,7-Dietoxy-4(l-oxoindan-5-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolin -3-karbonitrilu a 227 mg (1,54 mmol) 6-amino-l-indanónu a 161 mg (1,44 mmol) pyridínhydrochloridu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje
• ···· • · • ·· ·· · · ·· • · • ·
Q φ • · · • ·
• · · • · · · • ·
• · · • ·
• · · ··· ·· ·· ··
156 sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C.
Získa sa 483 mg 6,7-dietoxy-4-(l-oxoindan-5-ylamino)-chinolín-3karbonitrilu v podobe bielej pevnej látky o teplote topenia 263°
C (za rozkladu): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H
388, 0.
Príklad 111
6, 7-Dimetoxy-4- (3-oxo- 1, 3-dihydroizobenzofurán-5-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu, 230 mg (1,54 mmol) 6-aminoftalidu a 161 mg pyridínhydrochloridu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 535 mg 6,7-dietoxy-4-(3-oxo-l,3-dihydroizobenzofurán-5-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe bielej pevnej látky o teplote topenia 280 až 284° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 390,1.
Príklad 112
4-(1,1-Dioxo-lH-benzo[b]tiofén-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolín····
157
-3-karbonitril
Roztok 400 mg (1,44 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu a 230 mg (1,54 mmol) 6-amino-l,1-dioxobenzo[b]tiofénu a 161 mg pyridínhydrochloridu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu šiestich hodín na teplote spätného toku. Do teplého roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku uhličitanu sodného a reakčná zmes sa udržuje po dobu piatich minút na teplote 100° C, na to sa vleje do 300 ml ľadovej vody. Pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Pevná látka sa rozpustí v acetóne a vysuší sa na silikagéle vo vysokom vákuu. Vyčistená zlúčenina sa získa chromatografiou za použitia ako elučného činidla gradiendu 30 až 50 % acetónu v hexáne. Prvá z troch zložiek zmesi, izolovanej zo stĺpca, je žiadaná zlúčenina. Po odparení rozpúšťadla sa získa 69 mg 4-(1,1-dioo-lH-benzo[b]thiofén-6-ylamino)-6,7dietoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 155 až 160° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 421,9.
Príklad 113
4-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6,7-metoxychinolín-3karbonitril
Roztok 400 mg (1,61 mmol) 4-chloro-6,7-metoxychinolín-3-
• ···· Q · • ·· ·· · · ·· • · ··
• · · • ·
• · · • · · · · ·
* * • · · •
·· · ··· ·· ·· • ·
158
-karbonitrilu a 366 mg (1,77 mmol) 6aminoindolíndihydrochloridu v 12 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Teplý roztok sa sfiltruje k izolácii výslednej pevnej látky, ktorá sa premyje vodou, potom éterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Pevná látka sa rozpustí v systéme 1:1 metanol/chloroform a vysuší sa na silikagéle vo vysokom vákuu. Vyčistená zlúčenina sa získa chromatografiou za použitia ako elučného činidla gradiendu 30 až 60 % acetónu v hexáne. Prvá z troch zložiek zmesí, izolovanej zo stĺpca, je žiadaná zlúčenina. Objem frakcie zo stĺpca sa zmenší na 10 ml a zvyšok sa zriedi 250 ml hexánu. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa hexánom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Získa sa 16 mg 4-(2,3-dihydro-lHindol-6-ylamino) -6,7-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 175° C ( za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 347,0.
Príklad 114
4-(lH-Indol-5-ylamino) -6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3chinolínkarbonitrilu, 200 ml etanolu a 3,40 (25,8 mmol) 5aminoindolu sa udržuje po dobu 3,5 hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa ukončí , zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, zbaví sa rozpúšťadiel a destiluje sa azeotropicky s etanolom. Oddelená pevná látka sa premyje hexánom, potom vodou. Pevná látka sa
• ···· 0 · • ·· ·· · · ·· • · ··
0 · • · · • ·
• · · • · · · • ·
Φ 0 • · · • ·
• · · ··· ·· ·· ··
159 rozpustí v 200 ml etylacetátu, pridá sa Darco a zmes sa sfiltruje. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa suší vo vákuu cez noc pri teplote 50° C. Reakčná zmes sa premyje dvakrát éterom k odstráneniu východzieho aminoindolu. Získa sa 4,372 g červenohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej,m/e) M + H 330,2.
Príklad 115
7-Etoxy-4-(indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 500 mg (1,90 mmol) 4-chloro-7-etoxy-6-metoxychinolín3-karbonitrilu, 30 ml etanolu a 304 mg (2,28 mmol) 6aminoindazolu sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka po dobu štyroch hodín. Reakčná zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Rozpúšťadlo sa odoženie a zvyšok sa suspenduje v hexáne, pevné látky sa oddelia, premyjú sa vodou a vysušia sa vo vákuu. Získa sa 546 mg trieslovo sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e)
M+ H 359,9.
Príklad 116
7—Benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3—karbonitril ·· • · • · • · ·
160 ···· • ··
Celkom 500 mg (1,63 mmol) 7-benzyloxy-4-hydroxy-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu sa vloží do 3 ml oxalylchloridu (2M v trichlórmetáne) a nechá sa stať po dobu 15 minút s následným držaním na teplote spätného toku po dobu jednej hodiny. Roztok sa nechá vychladnúť, zriedi sa 300 mg hexánu, tým vznikne zelená pevná látka. Pevná látka sa izoluje a premyje sa nadbytkom hexánu a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40° C, tým sa získa 586 mg 7-benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe hydrochloridovej soli. Táto zlúčenina sa prenesie okamžite do ďalšieho stupňa.
Príklad 117
7-Benzyloxy-4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6-metoxychinolín3-karbonitril
Roztok 586 mg (1,60 mmol) 7-benzyloxy-4-chloro-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu 560 mg (1,70 mmol) 6aminoidolindihydrochloridovej soli a 208 mg (1,80 mmol) pyridínhydrochloridu v 13 ml 2-metoxyetanolu sa udržuje po dobu troch hodín na teplote spätného toku. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a výsledná pevná látka sa oddelí, premyje sa prebytkom etanolu a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C. Výsledná pevná látka sa digeruje v 300 ml etanolu a objem sa zmenší na 100 ml. Pevná látka sa izoluje z horúceho roztoku a digerácia sa opakuje. Pevná látka sa z horúceho roztoku znovu izoluje, tým sa získa 206 mg 7-benz-yloxy-4- (2,3···· ··
161 dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6- metoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky. (TFA = trifluóroctová kyselina, Reflux = var pod spätným chladičom)
Príklad 118
4- (2, 3-Dihydro- 1H- indol -6-ylamino) -7-hydroxy-6metoxychinolín-3-karbonitril
Do 5 ml trifluóroctovej kyseliny sa pridá 206 mg 7benzyloxy-4- (2, 3-dihydro-lH-indol-6-ylamino) -6-metoxychinolín-3-karbonitrilu a reakčná zmes sa udržuje po dobu 1,5 hodiny na teplote spätného toku. Trifluóroctová kyselina sa odstráni vo vákuu a výsledný film sa rozpustí v 7 ml metanolu a pridá sa 50 ml ľadovo studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok sa nechá stať po dobu jednej hodiny pri teplote 10° C. Výsledná pevná látka sa izoluje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C, tým sa získa 107 mg 4- (2,3-dihydro-lH-indol···· • ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
162
6-ylamino)-7-hydroxy-6- metoxychinolín-3-karbonitrilu.
Zlúčeniny sa použije v ďalšom stupni bez čistenia.
Príklad 119
4-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-pyridín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitril
Pri teplote 0° C sa do roztoku zostávajúceho z 2 ml chloroformu, 1 ml tetrahydrofuránu, 167 mg (0,64 mmol) trifenylfosfínu, 52 μΐ (0,4 mmol) 4-hydroxypropylpyridínu a 107 mg (0,32 mmol) 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-7-hydroxy-6metoxy-chinolín-3-karbonitrilu sa pomaly pridá 101 μΐ (0,64 mmol) DEAD. Reakcia sa nechá prebiehať po dobu 15 minút pri teplote 0° C a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Heterogénny roztok sa mieša po dobu sedem hodín pri teplote miestnosti. Podía chromatografie v tenkej vrstve TCL a spôsobu ESMS sa nevytvára žiaden produkt. Pridá sa ďalších 1 ml chloroformu a 500 ml tetrahydrofuránu a teplota reakčnej zmesi sa udržuje po dobu 14 hodín na teplote spätného toku. Ani teraz nie sú patrné náznaky tvorenia produktu. Objem reakčnej zmesi sa ohrevom zmenší na 1 ml, na to sa zvýši pridáním 4 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa opäť ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 80 mg (0,32 mmol) trifenylfosfínu, 25 μΐ (0,20 mmol) 4-hydroxypropylpyridínu, potom nasleduje pomalé pridávanie 0,50 μΐ (0,32 mmol) DEAD. Reakčná zmes sa rýchlo vyčerí, tým sa získa hnedý roztok. Po šiestich hodinách pri teplote miestnosti ukazuje chromatografia v tenkej vrstve TLC, ·· • · ···· • · · • · • ·
• · ··· · • » · ··· ·· • · ·· ·
že 163 je reakcia ukončená. Do reakčnej zmesi sa pridá 10 ml
IN kyseliny chlorovodíkovej, potom 20 ml vody. Roztok sa
extrahuje päťkrát 25 dielmi chloroformu. Vodná vrstva sa nechá
stať po dobu troch hodín pri teplote miestnosti a výsledná hnedá pevná látka sa izoluje filtráciou. Filtrát sa spracuje pevným hydrogenuhličitanom sodným až do vyzrážania žltej pevnej látky z roztoku. Zrazenina sa izoluje a premyje sa prebytkom vody, potom 1 ml dietyléteru a vysuší sa vo vákuu pri teplote 80° C, tým sa získa 57 mg 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3pyridín-4-yl-propoxy)chinolín-3-karbonitrilu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 100 až 105° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): 452,3 M+H, 226,7
M + 2H12.
Príklad 120
Metylester 2,3—dihydro-benzo[1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny
Roztok 19,6 g (109 mmol) 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny (J. Chem. Soc. 3445, 1957) v 400 ml metanolu obsahujúceho 4 ml kyseliny sírovej sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný (18 g), rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa trituruje niekoľkokrát s etyléterom. Kvapalné fázy sa spojia, sfiltrujú sa cez bezvodný síran horečnatý a po odparení sa získa 20,7 g metylesteru 2,3dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny v podobe svetlo žltého oleja: hmotové spektrum (prúd elektrónov, m/e) 194.
164
• ···· • · • ·· ·· ·· · · í i •
• · · Z · · · · · • · · · ·
• · ·· · ·· · · · · ·
Príklad 121
Metylester 7—nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 15,0 g (77,3 mmol) metylesteru 2,3-dihydrobenzo [1, 4] dioxín- 6- karboxylové j kyseliny v 45 ml kyseliny octovej sa prikvapká kyselina dusičná (18 ml). Roztok sa udržuje po dobu 1,5 hodiny na teplote 60° C. Pridá sa 9 ml kyseliny dusičnej a v ohreve na udržanie teploty 70° C sa pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa vleje do ladovej vody a pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa. Prekryštalovaním zo systému heptán/toluén sa získa 16,8 g metylesteru 7-nitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny v podobe žltých kryštálov: hmotové spektrum (prúd elektrónov, m/e): 239.
Príklad 122
Metylester 7-amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny
Zmes 12,0 g (50,2 mmol) metylesteru 7-nitro-2,3-dihydrobenzo [1, 4] dioxín—6-karboxylove j kyseliny, 11,2 g (201 mmol) práškového železa a 13,3 g (257 mmol) chloridu amónneho v 175 ml metanolu a 70 ml vody sa udržuje po dobu 5,5 hodiny na teplote spätného toku. Pridá sa ďalších 11,2 g železa a 13,3 chloridu ·· • · · ·· ····
165 amónneho a zmes sa ďalej zohrieva po dobu ďalších 5,5 hodín. Nakoniec sa pridá 5,5 g železa a 6,6 g chloridu amónneho a zmes sa ďalej zohrieva po dobu štyroch hodín. Vychladnutá reakčná zmes sa sfiltruje cez celit, vrstva sa premyje dôkladne metanolom a kvapalné fázy sa spojí. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa suspenduje vo vode a zhromaždí sa. Surový produkt sa filtruje cez oxid kremičitý (trichlórmetán), tým sa získa 9,5 g metylesteru 7-amino-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-karboxylovej kyseliny v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 209,9.
Príklad 123
9-Oxo-2, 3,6,9-tetrahydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolín-8karbonitril
Roztok 9,71 g (46,5 mmol) metylesteru 7-amino-2,3dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-karboxylovej kyseliny a 11,1 g (92,9 mmol) dimetylformamiddimetylacetálu v 45 ml dime tyl f ormamidu sa udržuje v prostredí dusíka na teplote spätného toku po dobu šiestich hodín. Tekavé podiely sa odstráni a zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší sa vo vákuu, tým sa získa formamidín v podobe rudého sirupu. V 70 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78° C rozpustí v prostredí dusíka n-butyllítium (102 mmol) v hexáne. Počas 15 minút sa pridá roztok 4,31 g (105 mmol) acetonitrilu v 85 ml tetrahydrofuránu a rožok sa mieša 25 minút. Surový formamidín sa rozpustí v 90 ml tetrahydrofuránu a prikvapká sa do studeného
• ···· Q φ • ·· ·· · ·· • · • ·
« · • t β • · · • · V • · • · · • ·
• · ·· ··· ·· ·· ··
166 roztoku počas pol hodiny. Mieša sa po dobu 1,25 hodín a reakcia sa ukončí pri teplote -78° C pridaním 13,4 ml octovej kyseliny. Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a tekavé podiely sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje vo vode a surový produkt sa oddelí filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa. Pevný materiál sa varí s metanolom, oddelí sa a vysuší sa vo vákuu (50° C), tým sa získa 7,62 g 9-oxo-2,3,6,9tetrahydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolín-8
-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbeného prášku: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 228,8.
Príklad 124
9-Chloro-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2, 3-g]chinolín-8-karbonitril
Zmes 7,6 g (31,0 mmol) WAY 170839 a 35 ml oxychloridu fosforečného sa udržuje po dobu 3,5 hodiny na teplote spätného toku. Oxychlorid fosforečný se odstráni a pridá sa ľadová voda nasledovaná hydrogenuhličitanom sodným k dosiahnutiu hodnoty pH 8. Produkt sa oddelí, premyje sa dôkladne vodou a vysuší sa vo vákuu, tým sa získa 7,42 g 9-chloro-2,3-dihydro[1,4]dioxinoL2,3-g]chinolín-8-karbonitrilu v podobe trieslovej sfarbenej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 246,8.
Príklad 125
167
• ···· • · • ·· ·· · · • · * ·· • · • · • ·
• · · • · · • · · • · · • ·
• · ·· · • e · · · ·· • ·
9-( 1H-Indazol -6-ylamino-2, 3- dihydro[1,4]dioxino[2,3g]chinolín-8-karbonitril
Zmes 1,00 g (4,07 mmol) 9-chloro-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolín-8-karbonitrilu a 0,649 g (4,88 mmol) 6-aminoindazolu v 25 ml etanolu sa udržuje po dobu 5,7 hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Pridá sa nasýtený roztok hydrogemuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa suspenduje vo vode, sfiltruje sa, premyje sa vodou, pridá sa studený etanol a vysuší sa. Surový produkt sa varí s etanolom, odfiltruje sa a vysuší sa vo vákuu (50° C), tým sa získa 1,06 g 9-(lH-indazol-6-ylamino-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolín8-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 344,3.
Príklad 126
6-Etoxy-4- ( 1H- indazol -6-ylamino) -7-metoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 1,00 g (3,82 mmol) 4-chloro-6-etoxy-7-metoxychinolín3-karbonitrilu a 0,609 g (4,58 mmol) 6-aminoindazolu v 20 ml etanolu sa udržuje po dobu ôsmich hodín na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa dvakrát azeotropicky destiluje s etanolom. Pevná látka sa suspenduje v studenom etanolu, oddelí sa, premyje sa dvakrát vodou a vysuší ····
168 sa. Prekryštalovaním z etanolu sa získa 0,646 g 6-etoxy-4- ( 1H- indazol -6-ylamino) -7-metoxychinolín-3-karbonitril v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 359,9.
Príklad 127
6, 7-Dietoxy-4- (1-metyl -2, 5-dioxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1Hbenzo[e][1,4]diazepín-7-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,5 g (1,8 mmol) 4-chloro-6,7-dietoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,35 g (1,8 mmol) 7-amino-l-metyl-2,5-dioxo2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4]diazepínu a 0,21 g pyridínhydrochloridu sa udržuje v prostredí etoxyetanolu po dobu piatich hodín na teplote na teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa zmieša s hydroxidom amónnym a nerozpustný podiel sa oddelí, tým sa získa 0,8 g 6,7dietoxy-4-(l-metyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[e][1,4] diazepín-7-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe trieslovo sfarbených kryštálov: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 446, 0.
Príklad 128
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6,7,8,-trimetoxychinolín-3-karbonitril ···· • · · ··
169
Zmes 0,279 g 4-chloro-6,7,8-trimetoxychinolín-3karbonitrilu, 0,147 g 6-aminoindazolu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 15 ml etoxyetanolu sa mieša po dobu jednej hodiny na teplote na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 100 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k dosiahnutiu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,332 g 4-(lH-indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 243 až 245° C, hmotové spektrum (EI, m/e) M + H 375, 1331.
Príklad 129
6, 7-Dimetoxy-4- (4-metyl -2-oxo- 1, 2-dihydrochinolín-7-ylamino chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 0,174 g karbostyrilu 124, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa udržuje na teplote na teplote spätného toku po dobu 30 minút v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k dosiahnutiu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,356 g 6,7-dimetoxy-4-(4-metyl-2-oxo1,2-dihydrochinolín-7-ylamino-chinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 300° C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 327,1446.
• · ·
170
Príklad 130
6, 7-Dimetoxy-4- ( 2-metylbenzotiazol-5-ylamino) chinolín3-karbanitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 0,237 g 5-amino-2-metylbenzotiazoldihydrochloridu, 0,158 pyridínu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša pri teplote spätného toku po dobu 20 minút v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí pridá sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k dosiahnutiu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,356 g 6,7-dimetoxy-4-(2-metyl benzotiazol-5-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 118 až 120° C: hmotové spektrum (El, m/e M 376, 0973.
Príklad 131
6, 7-Dimetoxy-4-(2-oxo-2, 3-dihydrobenzotiazol -6-ylamino) chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu. 0,166 g 6-amino-2-benzotiazolinónu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša na teplote spätného toku po dobu
• ···· • · • · • · · • ·· ·· ·· · · ! Ϊ • · · ; í · · · · · • · · · · ··
• · • · · ··· ·· ·* • ·
171 minút v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení hodnoty pH 7. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,326 g 6,7-dimetoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 285 až 287° C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M+H 379,0358.
Príklad 132
6,7-Dimetoxy-4-(chinolín-5-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu 0,288 g 5-aminochinolínu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa udržuje po dobu dvoch hodín na teplote 200° C v utesnenej skúmavke v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 100 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k nastaveniu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,132 g 6,7-dimetoxy-4(chinolín-5-ylamino)chinolín-3-karbonitril v podobe pevnej látky o teplote topenia 115° C (za rozkladu), hmotové spektrum (El, m/e)
M 356, 1276.
Príklad 133
172
• ···· Φ · • ·· ·· · · ·· • · • ·
• · • · · • · • · · • · · • · · • · · ··· ·· • · • · · • · ·· • ·
4-(Izochinolín-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4—chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu,
0,288 g 5-aminoizochinolínu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa udržuje po dobu dvoch hodín na teplote 200° C v utesnenej skúmavke v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 100 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k nastaveniu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,100 g 4-(izochinolín-5-ylamino) -6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 140° C (za rozkladu), hmotové spektrum (EI, m/e): M 356,1279.
Príklad 134
6,7-Dimetoxy-4-(chinolín-8-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu,
0,288 g 8-aminochinolínu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa udržuje po dobu dvoch hodín na teplote 200°C v utesnenej skúmavke v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 100 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k nastaveniu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,167 g 6,7-dimetoxy-4(chinolín-8-ylamino)chinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 150° C (za rozkladu), hmotové spektrum (EI, m/e) M 356, 1271.
·· • · ····
173 ·· • ·
Príklad 135
4- (8-Hydroxychinolín-5-ylamino) -6,7-dimetoxychinolín-3karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu. 0,233 g 5-amino-3-hydroxychinolíndihydrochloridu, 0,153 g pyridínu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša po dobu dvoch hodin pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastaveniu hodnoty pH 7. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,210 g 4-(8-Hydroxychinolín-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 150° C (za rozkladu), hmotové spektrum (El, m/e)
M 372,1228.
Príklad 136
4-(lH-Indol-4-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,132 g 4-aminoindolu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša po dobu dvoch hodín pri teplote spätného
• ···· • · • · • · · • ·· ·· · i • · · • · · • · · ·· • · • · • · · • · ··
• · • · · • •e ·· ·· • ·
174 toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a pridá sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastaveniu hodnoty pH 7. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,249 g 4- ( 1H- indol -4-ylamino) -6, 7-dimetoxyohinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 260° C (za rozkladu) hmotové spektrum (EI m/e): M 344, 1222.
Príklad 137
4-(lH-Indazol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Zmes 0,249 g 4-chloro-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,132 g 5-aminoindazolu, 0,020 g pyridínhydrochloridu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša po dobu dvoch hodín pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a pridá sa do 40 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný a koncentrovaná kyselina chlorovodíková k nastaveniu hodnoty pH 7. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa, tým sa získa 0,252 g 4(lH-indazol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 290 až 295° C, hmotové spektrum (EI, m/e): M 345,1217.
Príklad 138
4- ( 1H- Indazol -6-ylamino) -5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitril • ·· ·· · · • · · • · · · • · · ·· ·· ····
175 ·· • · · • · • · • · ·· ·
Smes 0,249 g 4-chloro-5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,093 g 6-aminoindazolu a 5 ml etoxyetanolu sa mieša po dobu 30 minút, pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 50 ml vody. Do tejto zmesi sa pridá uhličitan sodný k nastaveniu hodnoty pH 9. Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa a premyje sa 10 ml systému hexány/ etylacetát (4:1), tým sa získa 0,189 g 4-(lH-indazol-6-ylamino) -5,8-dimetoxychinolín-3-karbonitrilu v podobe pevnej látky o teplote topenia 302 až 305° C, hmotové spektrum (El, m/e) :
M 345, 1223.
Príklad 139
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)chinolín—3-karbonitrilhydrochlorid
Zmes 0,362 g 4-chloro-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilu, 0,267 g 6-aminoindazolu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša po dobu 30 minút pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 50 ml zmesi etylacetát/acetón/metylalkohol (5:5:2). Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa a premyje sa 10 ml systému hexány/etylacetát (4:1), tým sa získa 0,189 g 4-(lH-indazol-6-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)-chinolín-3-
• ··♦· • · • · • · · • ·· ·· · · • · · • · · · • · · ·· • · • · • · • · ··
• · *· · ··· ·· ·· ··
176
-karbonitrilhydrochloridu v podobe pevnej látky o teplote topenia 100° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e)
M + H 459, 2146.
Príklad 140
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilhydrochlorid
Zmes 0,362 g 4-chloro-7-methoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy) chinolín-3-karbonitrilu 0,268 g 5-aminobenzotriazolu a 10 ml etoxyetanolu sa mieša po dobu 30 minút pri teplote spätného toku v prostredí dusíka. Zmes sa ochladí a vnesie sa do 50 ml zmesi etylacetát/acetón/metylalkohol (5:5:2). Produkt sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa a premyje sa 10 ml systému hexány/etylacetát (4:1), tým sa získa 0,142 g 4-(3Hbenzotriazol-5-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrilhydrochloridu v podobe pevnej látky o teplote topenia 260° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 460,2096.
Príklad 141
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril ···· • · • · • · ·
177
Do suspenzie 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-6-metoxy-3-chi nolínkarbonitrilu a 159,8 mg (1,2 mmol) 6-aminoindazolu v 10 ml 2-etoxyetanolu sa pridá 115,6 mg (1,0 mmol) pyridínhydrochloridu. Výsledná reakčná zmes sa udržuje po dobu jednej hodiny na teplote spätného toku. Po vychladnutí sa väčšina rozpúšťadla odparí a zvyšok sa zriedi éterom. Zrazenina sa filtruje a vnesie sa do vody. Vodná suspenzia sa neutralizuje na hodnotu pH 7 až 8 pridaním vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa 15 minút. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a éterom. Po vysušení vo vákuu sa získa 297,5 mg (94,3% výťažok) produktu v podobe pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 315,8. HRCIMS m/z: pre C18H13N5O (M) + vypočítané 315,112, nájdené: 315,1124.
Príklad 142
4-(3-H-Benzotriazol-5-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa Príkladu 141 sa 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-6-metoxy-3-chinolínkarbonítrilu v 10 ml 2etoxyetanolu a v prítomnosti 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu nechá reagovať s 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu, tým sa získa 302,9 mg (95,8% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M+H 316,9. HRCIMS m/z pre Ci7Hi2N6O(M) + vypočítané 316, 107, nájdené: 316, 1081.
• ···· · ·· ·· • · · ···· ···
178
Príklad 143
4- ( 1H- Indazol -6-ylamino) -7-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 141 sa 200,0 mg (0,914 mmol) 4-chloro-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu v 10 ml 2etoxyetanolu a v prítomnosti 105,6 mg (0,914 mmol) pyridínhydrochloridu nechá reagovať s 147,8 mg (1,1 mmol) 6aminoindazolu, tým sa získa 280,0 mg (97,3% výťažok) produktu v podobe tmavo žltej pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M+H 315,9. HRCIMS m/z: pre C18H13N5O(M) + vypočítané 315,112, nájdené: 315,1124.
Príklad 144
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-metoXychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 141 sa 218,6 mg (1,0 mmol) 4-chloro-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu v 10 ml 2etoxyetanolu a v prítomností 115,6 mg (1,0 mmol) pyridínhydrochloridu nechá reagovať s 161,0 mg (1,2 mmol) 5aminobenzotriazolu, tým sa získa 231,0 mg (73,1% výťažok) produktu v podobe svetlo hnedej pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H ····
316,9. HRCIMS nájdené: 316,1063,
179 m/z: pre Ci7Hi2N6O(M) + vypočítané 316,107,
Príklad 145
7-Hydroxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Reakčná zmes 1,74 g (5,52 mmol) 4-(lH-indazol-6-ylamino)-7metoxychinolín-3-karbonitrilu a 15,3 g pyridínhydrochloridu sa udržuje po dobu 1,5 hodín na teplote 200 až 210° C. Po vychladnutí sa zmes vnesie do 3% vodného roztoku hydroxidu amónneho. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou. Po vysušení vo vákuu sa získa 1,66 g (63,8% výťažok) produktu v podobe tmavohnedej pevnej látky o teplote topenia vyššou ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): m + H 301,9. HRCIMS m/z: pre C17H11N5O (M) + vypočítané 302,1042, nájdené: 302, 1079.
Príklad 146
4- (1H-Indol-5-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 141 sa 1,0 g (4,57 mmol) 4-chloro-7-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 724,8 mg (5,48 mmol) ···· · ·· ·· • ·· · · · · · • · · · · · • « · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
180
5-aminoindolu a 528,3 mg (4,57 mmol) 5-aminoindolu v 35 ml 2-etoxyetanolu udržuje po dobu dvoch hodín na teplote 120° C. Spracovaním sa získa 1,38 g produktu v podobe zelenavo sivej pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum:
(elektrosprej, m/e): M + H 314,9. HRCIMS m/z: pre C19H14N4O (M) + vypočítané 314,117, nájdené: 314,1135.
Príklad 147
7-Hydroxy-4-(3H-benzotrizol-5-ylamino)chinolin-3-karbOflitril
Rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 145 sa 1,45 g (4,58 mmol) 4-(3H-benzotrizol-5-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbo nitrilu a 10 g pyridínhydrochloridu zohrieva po dobu jednej hodiny. Spracovaním sa získa 1,04 g (75,4% výťažok) produktu v podobe tmavohnedej pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 303,3. HRCIMS m/z: pre Ci6Hi0N6O (M) + vypočítané 301,0838, nájdené: 301,0833.
Príklad 148
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-8-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 141 sa 328,0 mg (1,5 • ···· · ·· ·· · ét · ········ • · ······ • · · ······ · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
181 mmol) 4-chloro-8-metoxy-3- chinolínkarbonitrilu (1,65 mmol) 6-aminoindazolu a 105,6 mg (173,3 mmol) pyridínhydrochloridu v 15 ml 2-etoxyetanolu udržuje po dobu dvoch hodín na teplote 100° C. Spracovaním sa získa 373,8 mg (79% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 242° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 315,9. HRCIMS m/z; pre C18H13N5O(M) + vypočítané 315,112, nájdené: 315,1126.
Príklad 149
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-8-metoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 141 sa 218,6 mg (1 mmol) 4-chloro-8-metoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 161,0 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu udržuje po dobu jednej hodiny na teplote 100° C. Spracovaním sa získa 213,5 mg (67,6% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e):
M + H 316.9. HRCIMS m/z: pre Ci7Hi2N6O(M) + vypočítané 316,107, nájdené:
316, 1079.
Príklad 150
4-(lH-Indol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
182 ·· ·· • · · · e • · · · • · · · · • · · ·
Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 141 s 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6, 7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 158,6 mg (1,2 mmol) 5-aminoindolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu udržuje po dobu pol hodiny na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 338,7 mg (98,5% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 344, 9. HRCIMS m/z: pre C2oHi6N402 (M) + vypočítané 344, 127, nájdené: 344, 1277.
Príklad 151
4-(lH-Benzotriazol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-Dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 159,8 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzoimidazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu udržuje po dobu jednej hodiny na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 233,6 mg (67,7% výťažok) produktu v podobe hnedej pevnej látky o teplote topenia 230° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 345,9. HRCIMS m/z: pre C19H15N5O2 (M) + vypočítané 346,1304, nájdené: 346,1325.
Príklad 152 ·· • · · • · · • · · · • · · » ··
183
6,7-Dimetoxy-4-(2-metyl-lH-benzoimidazol-5-ylamino)chinolín3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 294,4 mg (2,0 mmol) 2-metyl-5-aminobenzimidazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyetanolu udržuje po dobu štyroch hodín na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 220,2 mg (61,3% výťažok) produktu v podobe pieskovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 207° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 359,9. HRCIMS m/z: pre C20H17N5O2 (M) + vypočítané 359,138, nájdené: 359,1403.
Príklad 153
6,7-Dimetoxy-4-(chinolín-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 173,8 mg (1,2 mmol) 6-aminochinolínu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 15 ml 2-etoxyetanolu sa udržuje po dobu šiestich hodín na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 212,5 mg (59,5% výťažok) produktu v podobe oranžovej pevnej látky o teplote topenia 241 až 243°C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 356, 8. H&CIMS: pre C20H17N5O2 (M) + vypočítané 356,127, nájdené: 356, 1275.
···· ·· · · • · • · · • · ··· · ·
184
Príklad 154
4-(4-Chloronaftalén-l-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 213,2 mg (1,2 mmol) l-amino-4-chloronaftalénu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 12 ml 2-etoxyetanolu sa udržuje cez noc na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 290,1 mg (74,4% výťažokk) produktu v podobe žltozelenej pevnej látky o teplote topenia vyššej ako 250° C, hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) M + H 390,2. HRCIMS: pre C22H16N3O2CI (M) + vypočítané 389,093. nájdené: 389,0938.
Príklad 155
6,7-Dimetoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-l-ylalmino)chinolín3-karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 150 sa 248,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 176,7 mg (1,2 mmol) l-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalénu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 12 ml 2-etoxyetanolu udržuje po ·· ·· · • · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ··· • ···· ·· · · • · • · · • · ··· · ·
185 dobu dvoch hodín na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 195,1 mg (54,3% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 248° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H 360, 1. HRCIMS: pre C22H16N3O2CI (M) + vypočítané 359,163, nájdené: 359,1632.
Príklad 156
4-(3H-Benzotriazol-4-ylamino)-6,7,8-trimetoxychinolín-3karbonitril
Rovnakým spôsobom ako podľa príkladu 150 sa 278,7 mg (1 mmol) 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu, 161,3 mg (1,2 mmol) 5-aminobenzotriazolu a 115,6 mg (1 mmol) pyridínhydrochloridu v 10 ml 2-etoxyethanolu sa udržuje po dobu 10 minút na teplote spätného toku. Spracovaním sa získa 246,3 mg (65,4% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 205° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e) :M + H 376,9. HRCIMS: pre Ci9Hi6N6O3 (M) + vypočítané
376, 128, nájdené: 376,1264.
Príklad 157
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-[2-(4-metylpiperazín-lyl)etoxy]chinolín-3-karbonitril ·· ·· · • · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· ··· ···· • ·
186
Reakčná zmes 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-(1H)- indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 500,9 mg (5 mmol) 1-metylpiperazinu a 74,5 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 10 ml DME sa udržuje po dobu 15 hodín na teplote 135° C v prostredí dusíka v uzavretej skúmavke. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa vyberie do 15 ml solanky. Vodný roztok sa extrahuje systémom 15 % metanolu/metylénchlorid. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a sfiltruje sa. Po odstránení rozpúšťadla sa získa pevný surový produkt. Surový produkt sa čistí preparatívnou chromatografiou v tenké vrstve TLC (vyvíjajúce rozpúšťadlo: systém 15 % metanolu/metylén chlorid), tým sa získa žltá pevná pena. Trituráciou pevnej peny éterom sa získa 117,9 mg (51,6% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 179 C° (za rozkladu) hmotové spektrum (elektrosprej, m/e?: M+H 458,0.
Príklad 153
7-(2-[(2-Hydroxyetyl)amino]etoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino) 6-metoxychinolín-3-karbonitril
Za použitia spôsobu popísaného v príklade 157, sa udržuje po dobu 15 hodín na teplote 135° C 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín -3-karbonitrilu, 375,6 mg (5,0 mmol) 2-(methylamino)etanolu a
• ···· • ·· ··
• · ·· · · • · •
• · • · · • ·
• · · • · · · • ·
• · • · · • ·
·· · ··· ·· ·· •
187
75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME. Po spracovaní sa získa 116,4 mg (54,0% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 179° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 433,0.
Príklad 159
7-(2-(Bis-(2-hydroxyetyl)amino]etoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podía príkladu 157 sa 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín -3karbonitrilu, 525,7 mg (5,0 mmol) dietanolamínu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 6 ml DME udržuje 15 po dobu hodín na teplote 135° C. Po spracovaní sa získa 109,1 mg (47,2% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 150° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej,m/e): M+H 463,0.
Príklad 160
7-[2-(4-Hydroxypiperidín-l-yl)-etoxy]-4-(lH-indazol-6-ylamino)6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podía príkladu 157 sa 196,5 mg (0,5 mmol) 7• ·· ·· ·· · · · · · ······ · • e · · · · ··· ·· ·· ···
188
-(2-chloroetoxy)-4-(ΙΗ-indazol- 6-ylamino)-6-metoxychinolín -3-karbonitrilu, 505,8 mg (5,0 mmol) 4-hydoxypipereidínu a 75 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje po dobu 16 hodín na teplote 135° C. Po spracovaní sa získa 97,9 mg (42,8% výťažok) produktu v podobe špinavo bielej pevnej látky o teplote topenia 174° C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M +
H 459,0.
Príklad 161
7- (2- [(4- ( 2-Hydroxyetyl ) piperazín- 1 -yl) -etoxy] -4- (
1H- indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podía príkladu 157 sa 196,5 mg (0,5 mmol) 7-(2-chloroetoxy)-4-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín -3-karbonitrilu, 651,0 mg (5,0 mmol) 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje po dobu 16 hodín na teplote 135° C. Po spracovaní sa získa 90,5 mg (37, 1% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 174°C (za rozkladu), hmotové spektrum (elektrosprej, M+H 488,0.
7-(2-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)etoxy]-4-(lH-indazol-6ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Príklad 162 ·· ·· • · · · · • · · · • · t · · • · · · ····
189
Spôsobom podlá príkladu 157 sa 196,5 mg (015 mmol) 7— (2-chloroetoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6metoxychinolín -3-karbonitrilu, 716,0 mg (5,0 mmol) 1,4-dioxa-8-azapiro[4,5]dekánu a 75,0 mg (0,5 mmol) jodidu sodného v 5 ml DME udržuje po dobu 16 hodín na teplote 135° C. Po spracovaní sa získa 173,1 mg (69,2% výťažok) produktu v podobe špinavo bielej pevnej látky o teplote topenia 245° C (za rozkladu), hmotové spektrura (elektrosprej, m/e): M+H 501,0.
Príklad 163
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-tiomorfolín-4yletoxy)chinolín-3-karbonitril
Spôsobom podľa príkladu 157 sa 173,0 mg (0,44 mmol) 7(2-chloroetoxy)-4-(lH-indazol-6-metoxychinolín -3-karbonitrilu, 454,0 mg (4,4 mmol) tiomorfolínu, 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného v 4 ml DME udržuje po dobu 16 hodín na teplote 135° C. Po spracovaní sa získa 108,4 mg (53,5% výťažok) produktu v podobe svetlo žltej pevnej látky o teplote topenia 213 až 215° C, hmotové spekLrum (elektrosprej, m/e): M+H 461,0.
7-[2-([1,3]Dioxolan-2-ylmetylamino)etoxy]-4-(lH-indazol-6ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Príklad 164
190
• ···· • ·· ··
ft· · • ft · • • · ··
• · • · • • ·
• · • · • • ·
• •ft · ··· ·· ft· ··
Spôsobom podlá príkladu 157 sa 173,0 ing (0,44 mmol) 7(2-chloroetoxy)-4-(lH-indazol-6ylamino)-6-metoxychinolín3-karbonitrilu, 515,5 mg (4,4 mmol) 2-([1,3]dioxolan-2ylmetylmetylamínu a 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného v 4 ml DME udržuje po dobu 16 hodín na teplote 135° C. Po spracovaní sa získa 136,1 mg (65,2% výťažok) produktu v podobe žltej pevnej látky o teplote topenia 185 až 187° C hmotové spektrum (elekt— rosprej, m/e): M+H 475,1.
Príklad 165
7- [2- (3, 4-Dihydro- 1H- izochinolín-2-yl ) etoxy] -4- ( 1Hindazol -6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
Spôsobom podlá príkladu 157 sa 173,0 mg (0,44 mmol) 7 -(2-chloroetoxy)-4-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín -3-karbonitrilu, 586,0 mg (4,4 mmol) 1,2,3,4tetrahydroizochinolínu a 66,0 mg (0,44 mmol) jodidu sodného v 4 ml DME udržuje po dobu 16 hodín na teplote 135° C. Po spracovaní sa získa 109,3 mg (50,6% výťažok) produktu v podobe žlutej pevnej látky o teplote topenia 170 až 173° C hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M+H 491,0.
Príklad 166 ····
·· · · • · • · · • · ··· · ·
191
7-(2-Chloroetoxy)-4-(1H- indazol-6-ylamino)-6metoxychinolín—3-karbonitril
Zmes 0,50 g (1 ekvivalent) 7-(2-chloroetoxy)-4-chloro6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,25 g (1,1 ekvivalentov) 6aminoindazolu, 0,22 g (1,1 ekvivalentov) pyridínhydrochloridu a 15 ml 2-metoxyethanolu sa zohrievaním udržuje na teplote 120° C po dobu dvoch hodín na olejovej kúpeli. Postup reakcie sa sleduje chromatografiou v tenkej vrstve (acetón/hexán 1:1). Po dvoch hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti; pridá sa celkom 25 ml IM hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa mieša po dobu jednej hodiny. Vytvorená zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa cez noc vo vákuu pri teplote 60° C, tým sa získa 0,645 g (97% výťažok) žiadaného produktu: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H = 393,9 (M + H) + . Analýza pre C20H16 CIN5O2 :2H2O:
C H N
vypočítané: 55, 88 4, 69 16,29
nájdené: 55, 63 4,78 15,24
7-(2-Dimetylaminoetoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3—karbonitril
Príklad 167 ···· ··
192
Zmes 0,67 g (1 ekvivalent) 7-(2-chloroetoxy)-4-lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,097 g (0,4 ekvivalentov) jodidu sodného a 15 ml 2M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne sa udržuje po dobu 14 hodín na teplote 135° C v utesnenej skúmavke. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparením sa získa 0,50 g produktu. Surový produkt sa čistí chromatografiou (silikagél : etylacetát, systém etylacetát/metanol/trietvlamín 6:4:0,1), tým sa získa 0,312 g (46% výťažok) čistého produktu o teplote topenia 218 až 219° C: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H = 402,9.
Príklad 168
4-(1H-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-morfolín-4-yletoxy) chinolín-3-karbonitril
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-morfolín-4-yletoxy) chinolín-3-karbonitril sa pripraví spôsobom podía príkladu 167 pri použití 0,616 g 7-(2-chloroethoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,094 g jodidu sodného a 2,03 ml morfolínu a po vyčistení chromatografiou (silikagél: etylacetát, systém ethylacetát/metanol/trietylamín (6:4:0,1) sa získa 0,196 g (28% výťažok) žiadaného produktu. Teplota topenia 133 až 135° C: hmotové spektrum (elektrosprej m/e) : M + H = 445, 0.
193
Príklad 169
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-chloroetoxy)-6-metoxychinolín-3-karbonitril
4-(3H-Benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-chloroetoxy)-6metoxychinolín-3-karbonitril sa pripraví spôsobom podlá príkladu 166 pri použití 0,442 g 7-(2-chloroetoxy)-4-chloro-6-metoxy chinolín-3-karbonitrilu, 0,22 g 5-aminobenzotriazolu, 0,190 g pyridínhydrochloridu a 15 ml 2-metoxyetanolu vo výťažku 0,43 g (82% výťažok): hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H = 394,8.
Príklad 170
7-(3-Chloropropoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino-6-metoxychinolín-3-karbonitril
7- ( 3-Chloropropoxy) -4- ( 1H- indazol -6-ylamino-6metoxychinolín-3-karbonitril sa pripraví spôsobom podlá príkladu 166 za použitia 0,311 g 7-(3-chloropropoxy)-4-chloro-6metoxychinolín-3-karbonitrilu, 0,147 g 6-aminoimidazolu, 0,128 g pyridínhydrochloridu a 12 ml 2-etoxyetanolu vo výťažku 0,367 g
• ·· • • ···· • • • · • ·· ·· · · • · · e · · · • · · ·· • · • · • · • · ··
• ·· · • ··· ·· ·· ·*
194 (90% výťažok) o teplote topenia 280 až 285° C: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H=407,9.
Príklad 171
4-(lH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolín-4-ylpropoxy) chinolín-3-karbonitril
4-(IH-Indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolín-4ylpropoxy)chinolín-3-karbonitril sa pripraví spôsobom podlá príkladu 167 pri použití 0,408 g (3-chloropropoxy)-4-(1Hindazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitrilu, 1,4 ml morfolínu, 0,060 g jodidu sodného a 12 ml etylénglykoldimetyléteru vo výťažku 0,255 g teplote topenia 143 až 145° C.
(56% výťažok) o
HRMS: C25H26N6O3 : m/z 458,2084; δ (mu)-1,7.
Príklad 172
4- [3-Chloro-4-( 1-metyl -2- imidazolyltio) fenylamino] -6, 7dietoxy-3-chinolínkarbonitril
Spôsobom podlá príkladu 141 sa reakciou 4-chloro-6,7dietoxy-3-chinolínkarbonitrilu s 3-chloro-4-(l-metyl-2imidazolyltio)anilínom (WO-96/15118) získa 4-[3-chloro-4-(1methyl-2-imidazotyltio)fenylamino]-6,7-dietoxy-3-
• ·· • • ···· • • • · • ·· ·· · · • · · • · · · • · · ·· • · • · • · • · ··
• ··· • • · · · · ·· ··
195 chinolínkarbonitril v podobe trieslovo sfarbenej pevnej látky o teplote topenia 285 až 290° C.
Príklad 173
4- [3-Chloro-4- (1-metyl -2- imidazolyltio) fenylamino] -6,7dimetoxy-3-chinolínkarbonitril
Spôsobom podlá príkladu 141 sa pripraví reakciou 4-chloro-6,7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitrilu so 3-chloro-4-(1-methyl-2-imidazolyltio)anilínom (WO-9615118) 4-[3-chloro-4-(l-metyl-2imidazolyltio)fenylamino]-6,7-dietoXy-3-chinolínkarbonitril v podobe bielej pevnej látky o teplote topenia 302 až 307° C.
Príklad 174
4- [3-Chloro-4- ( 1 -metyl - 1H- imidazo] -2-ylsulfanyl) fenylamino] -6-nitrochinolín-3-karbonitril
Zmes 5,00 g (21,5 mmol) 4-chloro-6-nitro-3chinolínkarbonitrilu, 250 ml etanolu a 6,18 g (25,8 mmol) 3chloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)anilínu (WO-9615118) sa udržuje na teplote spätného toku v prostredia dusíka. Ohrev sa ukončí po troch a pol hodinách a zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa suspenduje
196 v hexáne a pevné látky sa oddelia. Zmes sa premyje vodou a vysuší sa vo vákuu. Pevné látky sa varia v hexáne k odstráneniu prebytku anilínu a vysuší sa na vzduchu. Varia sa v 2 1 etylacetátu a vzhladom k mimoriadnej nerozpustnosti sa pevné látky oddelia a vysušia sa vo vákuu. Získa sa 5,90 g žltej pevnej látky. Hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H=437,2, 439,1.
Príklad 175
6-Amino-4-[3-chloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenylaminolchinolín-3-karbonitril
Zmes 5,734 g (13,1 mmol) 4-[3-chloro-4-(1-metyl-lHimidazol-2-ylsulfanyl)fenylamino]-6-nitrochinolín-3-karbonitrilu , 250 ml etanolu a 14,33 g (65,6 mmol) v dihydrátu chloridu cínatého sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka. Ohrev sa ukončí po dvoch a pol hodinách a pridá sa veľké množstvo ladovej vody. Zmes sa alkalizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa po dobu dvoch hodín. Zmes ešte zásaditá sa extrahuje chloroformom, organická vrstva sa odstráni prostriedkom Darco, vysuší sa síranom sodným a sfiltruje sa. Rozpúšťadlo sa odoženie a zmes sa vysuší vo vákuu, tým sa získa 2,86 g žltohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej, m/e): M + H = 407,3, 409,3.
Príklad 176
197
• ···· • · • ·· ·· ·· · · í t • · · · · • ·
• · · • · ·· · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··
N-(4-[3-chloro-4-(1-metyl-lH- imidazol-2ylsulfanyl)fenylamino) -3-kyanochinolín-6-yl)akrylamid
Rozpustí sa väčšina z 1,00 g (2,46 mmol) 6-amino-4-[3chloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)fenylamino]chinolín3-karbonitrilu v 3,5 ml horúceho dimetylformamidu, pridá sa 12 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0° C. Pridá sa 377 μΐ trietylamínu a 225 μΐ (2,70 mmol) akryloylchloridu. Ľadová kúpeľ sa odstráni v 25 minútach a v priebehu dvoch hodín sa odoženie rozpúšťadlo. Zvyšok sa suspenduje vo vode, pevná látka sa oddelí a vysuší sa na vzduchu cez noc. Produkt sa varí v etylacetáte, pevná látka sa oddelí a vysuší sa vo vákuu, tým sa získa 670 mg žltohnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej m/e): M + H 461,1, 462, 2.
Príklad 177
6-Amino-4- ( 1H- indol -5-ylamino) chinolín-3-karbonitril
Prekryje sa 200 mg 10% palládia na uhlie 75 ml etanolu. Pridajú sa 2,00 g (6,07 mmol) 4-(lH-indol-5-ylamino)-6nitrochinolín-3-karbonitrilu a 477 μΐ (15,2 mmol) hydrazínu. Zohrievaním sa udržuje na teplote spätného toku v prostredí dusíka po dobu dvoch hodín. Reakčná zmes sa filtruje za horúčavy cez celit a produkt sa premyje horúcim metanolom. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt sa vysuší vo vákuu (50° C), tým sa získa 1,89 g hnedej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej m/e):
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
198
Μ + Η = 300,2.
Príklad 178
3-Chloro-4- ( 1,3- tiazol -2-ylsulfanyl ) anilín
Do suspenzie 3,8 g hydridu sodného (60% v minerálnom oleji) v 100 ml dimetylformamidu sa pridá pomaly roztok 10,0 g 2-merkaptotiazolu v 100 ml dimetylformamidu. Po 15 minútach sa pridá roztok 15,0 g 3-chloro-4-fluoronitrobenzénu v 50 ml dimetyl f ormamidu. Po štyroch hodinách sa zmes vleje do vody. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Produkt sa mechanicky mieša pri teplote spätného toku v zmesi 830 ml metanolu, 230 ml vody, 37,0 g chloridu amónneho a 30,1 g železného prášku. Variaca zmes sa sfiltruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni a zvyšok sa extrahuje horúcim etylacetátom. Etylacetátový roztok sa sfiltruje cez krátky stĺpec silikagélu. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšokk sa nechá prekryštalovať z éter/hexán, tým sa získa 17,7 g špinavo bielej pevnej látky: hmotové spektrum (elektrosprej m/e)~
M+ H=243,l.
Popísaným spôsobom sa môžu pripraviť nasledujúce mezdziprodukty potrebné k príprave zlúčenín podľa vynálezu.
3-chloro-4-(lH-imidazol-l-yl)anilín,
199 • · · · · ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···
2-[(4-amino-2- chlorofenyl)sulfanyl]4(3H)chinazolinón,
N-(4-amino-2-chlorofenyl)-N-(3-pyridinylmetyl)acetamid,
2- chloro-N-l-[5-(trifluorometyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl]-1,4— benzéndiamín,
3- chloro-4-[(4,6-dimetyl-2-pyrymidinyl)sulfanyl]anilín,
3- chloro-4-[(4-metyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]anilín,
4- [(4-fenyl - 1,3- tiazol -2-yl ) sulfanyl]-3-(trifluorometyl) anilín,
4-[(4-fenyl-l, 3- tiazol —2-yl ) sulfanyl] -3- ( chloro) anilín.
Príklad 179
- ( 2-Chloro-4-aminobenzyl) - 1H- imidazol
Roztok 10 g 4-bromometyl-3-chloronitrobenzénu a 5,44 g imidazolu v 125 ml tetrahydrofuránu sa udržuje po dobu štyroch hodín na teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodou a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa extrahuje niekoľkokrát éterom. Éterové extrakty sa zriedi dvomi objemami hexánov. 1-(2-Chloro-4-nitrobenzyl)-1H-imidazol (4,3 g) vykryštaluje v podobe bielej pevnej látky. Štyri diely tohto produktu sa mechanicky miešajú a udržujú po dobu dvoch hodín na teplote spätného toku s 153 ml metanolu, 52 ml vody, 8,1 g chloridu amónneho a 6,6 g železného prášku. Horúca zmes sa sfiltruje a pevné podiely sa premyjú zmesou metanolu a tetrahydrofuránu. Rozpúšťadla sa z spojených filtrátov odstráni. Zvyšok sa extrahuje niekolkokrát horúcim etylacetátom.
• ···· · ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · · ·· ······ ··· · ··· ·· ·· ···
200
Etylacetátový roztok sa spracuje síranom horečnatým a aktivovaným dreveným uhlím. Po sfiltrovaní a odstránení rozpúšťadla sa získa 3,9 g žiadanej zlúčeniny.
Spôsobom podľa príkladu 1 až 179 a spôsoby podľa svetových patentových spisov číslo WO-93/43960 a 140-99/09016 sa pripravia zlúčeniny podľa vynálezu uvedené v tabulke V. V štipci I tabulky je uvedené vždy číslo príkladu, v stĺpci II názov zlúčeniny, v stĺpci III teplota topenia (T.t. v °C, pritom x znamená, že dochádza k rozkladu) a v poslednom stĺpci hmotové spektrum.
Tabulka V
I II III IV
íeo 4-(2-hydroxynaftalén-l-yl- amino-6,7-dimetoxychinolin- -3-karbonitril 240x 371,9 (M+H)
181 4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín- -6-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín- -3-karbonitril 200-201 364,0 (M+H)
182 4-(2-merkaptobenzotiazol-6-yl- amino-6, 7-dimetoxychinolín -3-karbonitril >255x 394,8 (M+H)
183 4-(6-hydroxynaftalén-l-yl- amino-6, 7-dimetoxychinolín- -3-karbonitril 205x 372, 0 (M+H)
• ·· ·· · · • · ·
201 ··· • · · ··· ·· ·· • · • · ··
184 4-(lH-indazol-6-yl-amino)- -5-metoxychinolín- -3-karbonitril >260 315,8 ( M+H)
185 4-(2-chloro-5-metoxyanilino)- -5-metoxychinolín- -3-karbonitril 185-187 339, 9 (M+H)
186 4—[(2-amino-4-chlorofenyl)amino)- -6, 7-dimetoxy- -3-chinolínkarbonitril 215x 354,9 (M+H)
187 4-[(3-hydroxy-2-naftyl)amino]- -6, 7-dimetoxy- -3-chinolínkarbonitril 277-282X 372,2 (M+H)
188 4-(3-chloro-4-[(1-metyl-lH- imidazol -2-yl )sulfanyl ]anilino) -7-metoxy-6-nitro-3-chinolínkar- bonitril - 467,2(M+H)
189 6-amino-4-(3-chloro-4-[(1-metyl- -1H- imidazol- 2-yl)sulfanyl]anili- no) -7-metoxy-3-chinolínkarbonitril 437, 0 (M+H)
190 (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(l-met,hyl -lH-imidazol-2-yl)sulfanyl)anili- 548, 1 (M+H) 274,7 (M+2H)+Z
no) -7-metoxy-3-chinolínkarbonitril
202 ···· · ·· 99 • ·· · · · · · • · · · · · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
191 4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol- 2-yl ) sulfanyl ) anilino] -7-metoxy- 6-nitro-3-chinolínkarbonitril 470, 0 (M+H)
192 6-amino-4-[(3-chloro-4-(1,3-tia- zol-2-ylsulfanyl)anilino]-7-meto- xy-3-chinolínkarbonitril 440, 1 (M+H)
193 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol- 2-ylsulfanyl)anilino]-3-kyano-7- -metoxy-6-chinolinyl-4-(dime- tylamino) -2-buténamid 551,1 (M+H) 27 6, 2 (M+2H)+2
194 4-[3-chloro-4-(lH-imidazol-l-yl)- anilino] -7-metoxy-6-nitro- -3-chinolínkarbonitril 421,3 (M+H) 211,1 (M+2H)+2
195 6-amino-4-[3-chloro-4-(1H-imidazol -1 -yl) -amino-7-metoxy- -3-chinolínkarbonitril 391,2 (M+H 196,2 (M+2H)+2
196 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(1H-imidazol- 502,4 (M+H)
-1-yl)-anilino]-3-kyano-7-metoxy- 251,7 (M+2H)+2
-6-chinolinyl) -4-(dimetylamino)
-2-butenamid
203
• • · • ···· • • • ·· ·· ·
·· · • · • • • • • • • · •
• • • · • • • •
··· • ··· ··
197 4-(3-chloro-4-[(4-oxo-3,4-dihydro- -2-chinazolinyl)sulfanyl]anilino)- -7-metoxy-6-nítro-3-chinolínkarbonitril 531.2 266.2 (M+H) (M+2H) +z
198 6-amino-4-(3-chloro-4-[(4-oxo-3,4- -dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyl]- anilino)-7-metoxy-3-chinolínkarbonitril 501,3 251,1 (M+H) (M+2H)+Z
199 (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(4-oxo-3,4- -dihydro-2-chinazolinyl)sulfanyl]- anilino) -3-kyano-7-metoxy-6-chi - nolinyl) -4-(dimetylamino) -2-bu- tenamid 612,4 306,7 (M+H) (M+H)+2
200 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)pro- 139-141 poxy)-4-[4-(4-pyridinylmetyl)- anilino] -3-chinolínkarbonitril 510,2 255,7 (M+H) (M+2H) +2
201 6-methoXy-7-[3-4-morfolinyl)pro- 112-114 poxy)-4-[4-(3-pyridinylmetyl)- anilino] -3-chinolínkarbonitril 510,3 255,7 (M+H) (M+2H)+Z
202 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)pro- 163-170 510,2 (M+H) poxy)-4-[4-(2-pyridinylmetyl)- 255,7 (M+2H) anilino]- 3-chinolínkarbonitril +2
204 ··· ·· • · • · ··· ··· • · ·» • · ··
203 (E) -N-(4-(4-acety]-(3-pyrídinyl- methyl)amino]-3-chloroanilino)-3- -kyano-7-metoxy-6-chinolinyl) 4-(dimetylamino) -2-buténamid 584,1(M+H) 292,7 (M+2H)+2
204 N-(2-chloro-4-[(3-kyano-7-metoxy -6-nitro- -4-chinolinyl)amino]- fenyl)-Ν-3-pyridinylmetyl)acetami d 503.1 (M+H) 252.1 (M+2H)+2
205 N-(4-[(6-amino-3-kyano-7-metoxy- -4-chinolinyl)amino]-2-chlorofe- nyl ) -N-(3-pyridinylmetyl)acetami d 473.1 (M+H) 237.2 (M+2H)+Z
206 N-(4-([(6-(acetylamino)-3-kyano-7- -7-metoXy-4-chinolinyl]amino)-2- chlorofenyl)-N-{3-pyridinylmetyl) acetamid 515,1 (M+H)
207 N-[3-chloro-4-(1, 3-dimetyl- -2,4,6- trioxohexahydro-5-py- rimidinyl)anilino])-7-metoxy- -6-nitro-3-chinolínkarbonitril 270-272 509,2 (M+H)
208 4-(3-chloro-4-[(4-fenyl-l,3- -tiazol-2-yl)sulfanyl]anili- nol)-7-metoxy-6-nitro-3-chi- nolínkarbonitril 256-262 546,2 (M+H)
205
• ···· • · • · · ·· · · • · • · ··
• · • · · • ·
• · · • e · · • ·
• · • · · • ·
·· · ··· ·· ·· ··
209 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy]-4-[4-(3-tienylmetyl- anilino] -3-chinolínkarbonitril 152-153 515,3 (M+H) 258, 3 (M+2H)+z
210 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy]-4-[4-(2-tienylmetyl)- anilino] -3-chinolínkarbonitril 152-154 515.3 (M+H) 258.3 (M+2H)+Z
211 6-metoxy-4-(4-fenoxyanilino)- -7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)- etoxy] -3-chinolínkarbonitril 154-155 479,3 (M+H)
212 6-metoxy-4-(4-fenoxyanilino)- -7-[2-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)- etoxy] -3-chinolínkarbonitril 188-189 479,3 (M+H)
213 4-(4-benzylanilino)-6-metoxy- -7-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)- etoxy] -3-chinolínkarbonitril 167-170 477,4 (M+H)
214 4-(4-benzylanilino)-6-metoxy- -7-[2- (1H-1,2,3-triazol-l-yl)- etoxy] -3-chinolínkarbonitril 477,5 (M+H)
215 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl 127-130 512,6 (M+H)
propoxy]-4-[4-(2-pyridinyloxy)- 256,8 (M+2H)+Z anilino] -3-chinolínkarbonitril
206
• ··· • ·· ·· ·
• · ·· · · • 9 V v
• · • · · • ·
• · · • · · · • ·
• · • · · 9 9
·· · ··· ·· 99 ··
216 4-(3-chloro-4-[(1-metyl-lH- imidazol-2-yl)sulanyl]anilino)- -6-metoxy-7-[3-(4- morfolinyl)- propoxy) -3-chinolínkarbonitril 234-235 565, 4 (M+H) 283,5 (M+2H)+2
217 4-[4-(2-furylmetyl)anilino]-6- 149-151 499,5 (M+H)
metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy] -3-chinolínkarbonitril 250, 3 (M+2H)+2
218 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinylpro- 132-134 503,4 (M+H)
poxy]-4-[4-(tetrahydro-2-furanyl- metyl)anilino] -3-chinolínkarbo- nitril 252,4 (M+2H)+z
219 4-[4-(3-fúrylmetyl)anilinoj-6- 163-165 499,5 (M+H)
metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy] -3-chinolínkarbonitril 250,3 (M+2H)+2
220 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinylpro- 123-125 503,4 (M+H)
poxy]-4-[4-tetrahydro-3-furanyl- 252,2 (M+2H)+2
metyl)anilino]-3-chinolínkarbonitril
221 4-(3-chloro-4-([(5-(trifluórmetyl -1,3,4- tiadiazol -2-yl ]amino) anilino) -7-etoxy-6-nitro-3-chi - nolínkarbonitril — 536,1 (M+H)
222 (E)-N-[4-(3-chloro-4-([5-(tri617,3 (M+H)
207 • ···· ·· · • · • · · • · ··· · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
fluórmetyl)-1, 3,4-tiadiazol-2- -yl ]amino)anilino) -3-kyano-7- 309,3 (M+H)+2
-etoxy-6-chinolinyl] -4-(dimetylamino) -2-buténamid
223 4-[3-chloro-4-(4-pyridinyloxy)- anilino]-7-etoxy-6-nitro-3- -chinolínkarbonitril 234-235 462,2 (M+H) 231,6 (M+2H)+2
224 6-amino-[4-(3-chloro-4-(4-(pyri- dinyloxy) -anilino] -7-etoxy-3- chinolínkarbonitril 432,4 (M+H) 216,6 (M+H)+2
225 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(4-(pyridi- nyloxy)-anilino]-3-kyano-7-eto- xy-6-chinolinyl)-4-(dimetylamino) -2-buténamid 543,4 (M+H) 272,2 (M+H)+2
226 4-(3-chloro-4-[(3-pyridinylmet- yl)amino]-anilino)-7-metoxy- -6-nitro-3-chinolínkarbonitril 461,3 (M+H) 231,4 (M+2H)+2
227 6-arnino-4-(3-chloro-4-[(4-fe- nyl-1,3- tiazol-2-yl)sulfanyl]- anilino) -7-metoxy-3-chinolín- karbonitril 166-172 516,2 (M+H)
22Θ 6-amino-4-(3-chloro-4-([5-(tri- 506, 3 (M+H)
fluorometyl) -1,3,4-tiadiazol208 • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
2-yl ]amino)anilino) -7-etoxy3-chinolínkarbonitril
229 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy-4-[4-(2-fenyletyl) - anilino-3-chinolínkarbonitril 106-108 523,5 (M+H) 262, 4 (M+2H)+2
230 (E) -N-(4-(3-chloro-4-[(4-fenyl- -1,3-tiazol-2-yl)sulfanyl]ani lino) -3-kyano-7-metoxy-6-chi- nolinyl) -4-(dimetylamino) -2- -buténamid 154-157 627.3 (M+H) 314.3 (M+2H)
231 4-[3-chloro-4-(lH-imidazol-1- -yl)anilino-6-metoxy-7[3-(4- -morfolinyl)propoxy] -3-chino- línkarbonitril 130-133 519.3 260.3 (M+H) (M+2H) +2
232 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy]-4-[4-(3-pyridinyloxy) anilino) —3-chinol inkarbonitril 135-137 512,2 256,7 (M+H) (M+2H) +2
233 4-(3-chloro-4-(4-pyridiflyloXY) anilino]-6-metoxy-7-[3-(4mor- folinyl)propoxy] -3-chinolín- karbonitril 174x 546,1 273,8 (M+H) (M+2H)*2
209
234 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl) 129-131 512,1 (M+H) propoxy]-4-[4-(4-pyridinyloxy) 256,8 (M+2H)+Z anilino) -3-chinolínkarbonitril
235 4-[2-chloro-4-(1,3-tiazol-2- 122
-ylsulfanyl)-anilino]-6-met oxy-7-(3-(4-morfolinyl)propoxy] 3-chinolínkarbonitril
568,0 (M+H 284,7 (M+2H)+z
236 N-[2-chloro-4-((3-kyano-6-met- 120x oxy-7-[3-(4-morfolinyl)propo- xy] -4-chinolinyl) -amino) fenyl] - - N- ( 3-pyridinylmetyl ) acetamid 601,1 301,3 (M+H) (M+H)+2
237 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl- propoxy]-4-[4-(lH-tetrazol-5 -ylmetyl)anilino] -3-chino- línkarbonitril 208X 501,2 251,0 (M+H) (M+2H)+Z
238 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl) propoxy]-4-(4-(2H-1,2, 3-tri- azol -2-ylmetyl ) anilino] -3- -chinolínkarbonitril 186-187 500,3 250, 8 (M+H) (M+2H) +z
239 6-metoxy-7-[3-(4-morfolonyl)- propoxy]-4-[4-(1H-1,2, 3tria- zol - I -ylmetyl ) anilino] -3- -chinolínkarbonitril 200-201 500,2 250,7 (M+H) (M+2H)+Z
210
240 4-(2,4-dichloro-5-metoxyani lino)-6-metoxy-7-[2-(2H-1,2, 3- -triazol -2-yl ) etoxy] -3- chinolínkarbonitril 223-225 485,1 (M+H)
241 4-(2,4-dichloro-5-metoxyanili no) -6-metoxy-7- [2- (1H- 1,2,3- - triazol -1 -yl ) etoxy] -3-chino- línkarbonitril 196-197 485, 1 (M+H)
242 7-etoxy-6-nitro-4-[4-[(4fenyl- -1, 3-tiazol-2-yl)sulfanyl] -3- trifluórmetyl ) anilino] -3-chi - nolínkarbonitril 594,0(M+H}
243 6-amino-7-etoxy-4-[4((4fenyl -1, 3-tiazol -2-yl ) sulfanyl ] -3- -trifluórmetyl-anilino]-3- -chinolínkarbonitril 564, 0( M+H)
244 (E)-N-(3-kyano-7-etoxy-4-[4- -[(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)- 675,0 (M+H) 338,3 (M+2H)+2
-sulfanyl] -3- ( trifluórometyl) -anilino] -6-chinolinyl) -4-(dimetylamino) -2-buténamid
245 4-[3-chloro-4-(1}I-imidazol-l-yl)metyl)anilino]-7-etoxy-6-nitro449, 1 (M+H)
225,2 (M+2H)+2
211
• ···· • · • ·· • ft · · ·· • · • ft
• · • · · • ·
• · · • · ft ft • ·
• · • · · • ·
• ft · ··· ·· • ft ··
-3-chinolínkarbonitril
246 6-amino-4-[3-chloro-4-(lH-imid- azol-l-ylmetyl)anilino]-7-et- oxy-3-chinolínkarbonitril 419,2 (M+H) 210,3 (M+2H)+2
247 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(lH-imid- azol-l-yl-metyl)anilino]-3- -kyano-7-etoxy-6- chinolinyl) -4-( dimethylamino-2-buténamid 530,2 (M+H) 265,8 (M+2H)+2
248 4-(3-chloro-4-[(4-metyl-2- -pyrimidinyl ) sulfanyl ]anilino) - -7-etoxy-6-nitro-3-chinolín- karbonitril 493, 0 (M+H)
249 6-amino-4-(3-chloro-4-[(4-metyl -2-pynimidinyl ) sulfanyl] - anilino) -7-etoxy-3-chino- línkarbonitril 463,1 (M+H)
250 (E)-N-(4-[3-chloro-4-[(4-metyl- -2-pynimidinyl)sulfanyl]-anilino)- -3-kyano-7-etoxy-6-chinolinyl) - -4- ( dimetylamino-2buténamid 574,1(M+H) 287, 8 (M+2H)+2
251 4-(-chloro-4-[ (4,6-dimetyl-2- -pyrimidinyl)sulfanyl]anilino)- -7-etoxy-6-nitro-3-chinolín- karbonitril 507,1 (M+H)
····
477,1(M+H)
212
252 6-amino-4-(3-chloro-4[(4,6-dimetyl -2-pyrimidinyl] sulfanyl] anilino) -7-etoxy-3-chinolínkarbonitril
253 (E)-N-(4(3-chloro-4-[(4, 6-di- 588, 1 (M+H) metyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl]- 294, 8(M+2H)+2 anilino)-3-kyano-7-etoxy-6chinolinyl)-4-(dimetylamino) -2-buténamid
254 4-[4-(lH-imidazol-2-ylnetyl) anilino]-6-metoxy-7[3-(4-mor- folinyl) -propoxy] -3-chinolín- karbonitril 156-158 499,3(M+H) +2
250, 3((M+2H)
255 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy]-4-4-[4-(lH-tetrazol- -1 -ylmety] )anilino] -3-chino- línkarbonitril 180x 501.3 251.3 (M+H) (M+2H)
256 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy]-4-[-2H-tetrazol-2- -ylmetyl)anilino] -3-chinolín- karbonitril 123x 501,2 (M+H) 251,3 (M+2H)+2
257 4-(3-chloro-4-[4,6-dimetyl-2110-113
591,1 (M+H) ····
213 pyrimidinyl)sulfanyl]anilino)-6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy] -3-chinolínkarbonitril
296,2 (M+2H) +2
258 4-(3-chloro-4-[(4-metyl-2- 110-113 pyrimidinyl)sulfanyl]anilino)- 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl) - propoxy]-3-chinolínkarbonitril 577.1 (M+H) 289.2 (M+2H)+z
259 (E)-N-(4-(3-ohloro-4-([2-(fe- 194 nylsulfanyl)acetyl]amino)anilino) -3-kyano-7-metoxy-6-chinoli - nyl)-4-(dimetylamino)-2-buténamid -198 601, 3 (M+H) 301,1 (M+2H)+Z
260 4-[4-(2,6-dimetoxyfenoxy)anilino] -6-metoxy-7- [3, 4-morfolinyl) - propoxy] -3-chinolínkarbonitril 160-162 571,4 (M+H)
261 6-metoxy-4-[4-(3-metoxyfe- noxy)anilino]-7-[3-(4-morfolinyl)- propoxy]-3-chinolínkarbonitril 132-134 541,5 (M+H)
262 6-metoxy-4-{4-[(1-methyl-lH- imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino) -7-[3-(4-morflinyl)propoxy} -3-chinolínkarbonitril 208-210 531,4 (M+H)
263 (E)-N-(4-[3-chloro-4-(1,3-tia- 595,1 (M+H)
zol-2-yl)sulfanyl)anilino]-3-kyano- 298, 1 (M+2H)+Z
• ·· ·· · · • · · • » · • · · ··· ·· ····
214 • · · • · ··· · • · • · · • · t · · • · ·« ·
-kyano-7-metoxy-6-chinolinyl) -4-[ (2-metoxyetyl)metyl)amino] -2-buténamid
264 (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(5-fenyl- -1, 3-tiazol-2-yl)sulfanyl]ani- lino) -3-kyano-7-metoxy-6-chinoli - nyl) -4-dimetylamino) -2-buténamid 627, 1 (M+H) 314,1 (M+2H)+2
265 (E)N-(4-(3-chloro-4-[(4-fenyl-l, 3- -tiazol-2-yl)sulfanyl]anilino- -3-kyano-7-etoxy-6-chinolinyl) -4- -dimetylamino) -2-buténamid 641,3 (M+H) 321,2 (M+2H)+z
266 4-(3-chloro-4-[ (4,6-dimetyl-2- 173-176 pyrimidinyl ) sulfanyl ]anilino) -6, 7- dimetoXy-3-chinolínkarbonitril 473,4 (M+H)
267 6,7-dimetoxy-4-((6- [(4-fenyl- 250x -1,3- tiazol -2-yl ) sulfanyl ] -3- pyridinyl)amino) -3-chinolín- karbonitril 498,3 (M+H)
268 4-(3-chloro-4-[(1-metyl-lH- 232-234 imidazol -2-yl)sulfanyl ]anili- no)-6-metoxy-7-[3-(2H)-1,2,3- triazol -2-yl ) propoxy] -3-chi - nolínkarbonitril 547, 3 (M+H)
·· ···
215
269 4-(3-chloro-4-[(1-metyl-lH- 208-210 547,3(M+H) imidazol-2-ylsulfanyl]anilino) -6-metoxy-7- [3- ( 1) -1,2,3triazol - 1 -yl ) propoxy] -3-chi nolínkarbonitril
Priemyslová využiteľnosť
Derivát substituovaného 3-kyanochinolínu vhodný pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie, inhibíciu rastu alebo vymietania neoplazmov prsa, ľadvín, močového mechúra, pier, hrdla, ezofágu, žalúdka, tlstého stŕeva, vaječníkov a pľúc a k ošetrovaniu, inhibícii rastu alebo vymietaniu polycystického ľadvinového ochorenia cicavcov.
216
• ···· • · • · • · · • ·· • · ·
·· · · • · · • · · · • • • • • • • ·
• · • · · ··· ·· ·· • ·
f V Wb' 2007
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Derivát substituovaného 3-kanochinolínu obecného vzorca I
R1 (CH2)n-X / Z
G,Yl I (n
N
R4

Claims (16)

  1. f V Wb' 2007
    PATENTOVÉ NÁROKY 1. Derivát substituovaného 3-kanochinolínu obecného vzorca I R1 (CH2)n-X / Z G,Yl I (n N R4
    kde znamená
    X bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh s 8 až 12 atómami uhlíka, pritom bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy volené zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry za podmienky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje väzbu O-O, S-S alebo S-0, pritom bicyklus arylový. alebo bicyklický heteroarylový kruh má poprípade jeden, dva, tri nebo štyri substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíku, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 • · ·· • · · • · · • · · · · • · · · • ··
    217 ···· • · ·· · · ·· ··· až 6 atómami uhlíka hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, f enylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyal kýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíku, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 arómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, NAj.* alkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu alebo znamená \
    X skupinu obecného vzorca kde značí ···· ··
    218
    A skupinu pyridinylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pritom pyridinylový, pyrimidinylový alebo fenylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovou skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaiminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkýlovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkýlovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
    219
    T je viazaná na atóm uhlíka skupiny A a znači skupinu
    -HH(CH2)m-, -O(CH2)m -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, (CH2)mNH, -(CH2)mO-, -(CHz)mS alebo -(CH2)mNR, fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, alkylaminoskupinu s dialkylaminoskupinu s benzylovú, aminoskupinu, až 6 atómami uhlíka, až 12 atómami uhlíka, a1kanoy1amino s kupinu 3 až 8 fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, atriinoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N, N···· ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · · · ··· ·· ··
    220 dialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, za podmienky, že L znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu iba vtedy, keď je m väčší ako nula a T neznačí skupinu -CH2 NH- alebo CH2 0alebo
    L značí päťčlánkovú alebo šesťčlánkovú heteroarylovoú skupinu, pritom heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, za podmienky, že heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S nebo S-0, a heteroarylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómmi uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómmi uhlíka, fenyl aminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómmi uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, NI · · · ·
    I · · · ·· ··
    221 alkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N, Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
    Z skupinu -NH-, -0-, -S- alebo -NR-,
    R skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo karboalkylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka,
    Gi, G2, Ri a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxymetylovú,
    halogénmetylovú, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkenoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkinoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka,
    alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulf inylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami ··· • · ··· ·
    222 uhlíka, alkylsulfonamidoskupínu s 1 až
    6 atómami uhlíka, alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzylovú, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, Nalkylkarbamoylovú, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú, N-alkyl-Nalkenylaminoskupinu s 4 až 12 atómami uhlíka, N,Ndialkenylaminoskupinu stále s 6 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorca (C(R6)2)p / \
    Rr(C(Re)2)P /N-(C(R6)2)k-Y- R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y(C(R6)2)p
    R7-(C(R6)2)g-Y-, Rr(CÍR6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-. - Het-(C(R6)2)q-W-(C{R6)2)k-Y-;
    alebo Rx a R4 majú zhora uvedený význam a Gi alebo G2 alebo Gi aj G2 znamenajú R2-NH- alebo pokial každý zo
    9 ·
    9 · ····
    99 · ··
    223 substituentov Ri, G2, G3 alebo R4 sú na priľahlých atómoch uhlika, znamenajú poprípade spolu dohromady dvojväzbovú skupinu
    -0-C(R6)2-0- ,
    Y dvojväzbovú skupinu zo súboru zahrnujúceho
    R? skupinu -NR6 R6, -0R6, -J, -N(R6)3+ alebo -NR6(0R6)
    M >NR6, 0, >N(C (Re) 2) pNR6 Re alebo >N-(C (R6) 2) p-0R6,
    W >NR6, -0- alebo väzbu
    Het morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, tiomorfolino-Soxidskupinu, tiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu piperidinovú, pyrrolidinovú, aziridinovú, pyridinovú, imidazolovú, 1,2,3-triazolovú, 1,2,4-triazolovú, tiazolovú, tiazolidinovú, tetrazolovú, tiofénovú, dioxanovú, 1, piperazinovú, furánovú, tetrahydrotiofénovú, tetrahydro furánovú,
    3-dioxolanovú, tetrahydropyránovú alebo skupinu vzorca (OCH2CH2O)r
    N
    H ·· • ···· ·· · • · • · · • · • ·
    224 pritom skupina Het je poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka alebo na atómu dusíka skupinou Rg alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka hydroxyskupinou, skupinou N(R6)2 alebo -0R6 alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka jednoväzobnou skupinou (C(R6)2)s0R6 alebo - (C (Rs) 2) SN (R6) 2 a poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka dvojväzbovou skupinou -0- alebo -0- (C (Re) 2) s0-, • · · · · • · · · • · · · · • · · * • ·· ·· ·
    R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú se 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylovú skupinu poprípade substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami' uhlíka, skupinou triflluórmetylovou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogénmetylovou, alkoxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, tiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, ···· • ·· ·· • a · · · · · • > · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· *
    225 fenyllaminoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlika alebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlika za podmienky, že alkenylový alebo alkinylový podiel sú viazané na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka,
    R2 skupinu vzorce R3~S-S-(C(R3)2)r r3 d* VRe
    O N-Re z
    Re
    X / (C(R5)2)uxJL 0\ Jt \C(R5)2)v^Rj.
    V/ ···· • · • · ·
    226 / <C(R5)2)u X(C(R5)2k·
    J-(CHZ)S (CH^-J j-(ch2k>~
    J-(CH2)s-
    R3 na sebe nezávisle atóm vodiku, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 in atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu obecného vzorca /(C(Re)2)p Rj-tePdílp—n (CfRddp
    RT-mw,. . Rj-ÍCIRdd.^-ICmdsJr .
    ReRs-CH-M-fcpyj),. , HeHCtRd^-W-JCfReh),- I
    R5 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu vzorca (C(R6)2)p / \
    Rr(C(R6)2)p—/N-(C(R6)2)r(C(R6)2)p
    Ry-ÍCÍRetós- , R7-(C(R6)2)p-M-<C(R6)2)rReR9-CH-M-(C(R6)2)r . Het-ÍCÍRetíu-W-fCÍReJa),· *.
    Rg a R9 na sebe nezávisle skupinu vzorca - (C (Rg) 2) rNR6 Re alebo -(C ( Re ) 2) r 0R6,
    • ···· • · ft · · • ft · · • ft • · • · φ f • · · • · • · · • · · · • · • · · • · ·· · ··· ·· • · • ·
    228
    J na sebe nezávisle atóm vodíka, chlóru, brómu,
    Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo a 0 alebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, n 0 až 1, m O až 3, fluóru alebo atóm vodíka, p 2 až 4, q O až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u 0 až 4 a v O až 4, pritom suma u+v je 2 až 4, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol za podmienky, že v prípade kedy značí R6, alkenylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, je alkenylová alebo alkinylová skupina viazaná na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka,
    229 a za ďalšej podmienky, že v prípade kedy značí
    Y skupinu -NR6,- a R? skupinu -NR6R6 , -N(R6)3+ alebo -NR6, (ORé) , znamená g 2 až 6, v prípade kedy znamená
    M -O- a Ri skupinu -OR6, znamená p I až 4, v prípade kedy znamená
    Y skupinu -NR6-, znamená k 2 až 4, v prípade kedy znamená
    Y skupinu -0- a M alebo W taktiež -0-, znamená k 1 až 4, v prípade kedy
    W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka, znamená q 2 až 4, a v prípade kedy
    W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka a Y znamená -0- alebo -NR6-, znamená k 2 až 4.
  2. 2. Derivát substituovaného 3-kyanochinolínu podlá nároku 1 obecného vzorca I, kde znamená Z skupinu -NH-, n nulu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Derivát substituovaného 3-kyanochinolínu podľa nároku 2 obecného vzorce 1, kde znamená X substituovaný alebo nesubstituovaný bicyklický arylový alebo bicyklický heteroaroarylový kruhový systém a ostatné symboly majú v nároku 2 uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná sol.
  4. 4, Derivát substituovaného 3—kyanochinolínu podlá nároku 2 obecného vzorce 1, kde znamená X skupinu vzorca
    230
    • ···· £ · • ·· ·· · · ·· • · ·· • · • · · • · · • · · · • · · • · • · • · • t · ··· ·· ·· ··
    a A fenylový kruh a ostatné symboly majú v nároku význam, a jeho farmaceutický prijatelná sol.
    2 uvedený
  5. 5. Derivát substituovaného 3-kyanochinolínu podía nároku 3 obecného vzorce 1, kde znamená Ri a R4 atóm vodíka a ostatné symboly majú v nároku 3 uvedený význam, a jeho farmaceutický prijatelná sol.
  6. 6. Derivát substituovaného 3-kyanochinolínu podía nároku 4 obecného vzorca I, kde znamená Ria R4 atóm vodíka a ostatné symboly majú v nároku 4 uvedený význam, a jeho farmaceutický prijatelná sol.
  7. 7. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu podía nároku 3 obecného vzorce 1, kde bicyklický arylový alebo bicyklický hetearoarylový kruhový systém je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu naftalénovú, 1,2,3-4-tetrahydronaftalénovú, indánovú, 1oxo-indánovú, 1,2,3,4-t,etrahydrochinolínovú, naftyridínovú, benzofuránovú, 3-oxo-l,3-dihydroizobenzofuránovú, benzotiafénovú, 1, 1-dioxobenzotiafénovú, indolovú, 2,3-dihydroindolovú, 1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindolovú, benzotriazolovú, 1H- indazolovú, indolínovú, benzopyrazolovú, 1, 3-benzodioxolovú, benzooxazolovú, purínovú, ftalimidovú, kumarínovú, chromónovú, chinolínovú, tetrahydrochinolínovú, izochinolínovú, benzimidazolovú, chinazolínovú, pyrido[2,3b]pyridínovú, pyrido[3,4-b]pyrazínovú, pyrido[3,2-c]—
    • ···· • ·· ·· · • · • • · £ φ • · · • · • · ^ • · • · · • · · · ··· ·· • · • · ·· • ·
    pyridazinovú, d]pyrimidínovú, chinolónovú,
    231 pyrido[3,4- b]pyridínovú, lH-pyrazol[3,41,4-benzodioxánovú, pteridínovú, 2(1H)1(2H) izochinolónovou, 2—oxo-2,3dihydrobenztiazolovú 1,2-metyléndioxybenzénovou, 2-oxindolovú,
    1.4- benzizoxazinovú, benzotiazolovú, chinoxalínovú, chinolín—Noxidovú, izochinolín-N-oxidovú, chinoxalín-N-oxidovú, chinazolín-N-oxidovú, benzoazínovú, ftalazínovú, 1,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydroftalazínovú, 2-oxo-l,2-dihydrochinolínovú,
    2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazínovovú, 2,5-dioxo2,3,4,5-tetrahydro- lH-benzo[e] [1, 4]diazepínovú alebo cinnolínovú skupinu a ostatné symboly majú v nároku 3 uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu podľa nároku 4 obecného vzorca I, kde znamená L päťčlánkový alebo šesťčlánkový heteroarylový kruh a ostatné symboly majú v nároku 4 uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 9. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu podľa nároku 8 obecného vzorce I, kde heteroarylový kruh je volený zo súboru zahrnujúceho skupinu pyridínovú, pyrimidínovú, imidazolovú, tiazolovú, tiazolidínovú, pyrrolovú, furánovú, tiofénovú, oxazolovú a 1,2,4—triazolovú a ostatné symboly majú v nároku 8 uvedený význam, a jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Derivát substituovaného 3-kyanochinolínu podľa nároku 4 obecného vzorca 1, kde znamená L substituovanú fenylovú skupinu
    232 a ostatné symboly majú v nároku 4 uvedený význam, a jeho farmaceutický prijatelná sol.
  11. 11. Derivát substituovaného 3-kyanochinolinu podľa nároku I obecného vzorce I volený zo súboru zahrnujúceho
    a) 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolin-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    b) 4-(benzotiazol-6-ylamino)-6,7-dietoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    c) 4-(benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-6,7-dietoxychinolin-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    d) 6,7-dietoxy-4(1H-indazol-6-ylamino)chinolin-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    e) 6,7-dietoxy-4-(4-metyl-2-oxo-2H-chromén-7-ylamino)chinolin3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    f) 6,7-dietoxy-4-(lH-indol-6-ylamino)chinolin-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    g) 6,7-dimetoxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    • ··· • e Q φ • ·· ·· · · • · · ·· • · • · ·· • · · • · · • · • · • · · ·«· ·· ·· • ·
    233
    h) 4-(1,3-dooxo-2,3-dihydro-lH- izoindol-5-ylamino)-6,7dietoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateíná sol,
    i) 4-(2, 3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-6,7dietoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateíná sol, j ) 4-(lH-indazol-6-ylamino)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinolin-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateíná sol,
    k) 4-(1, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydroftalazin-6-ylamino)-6, 7dietoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateíná sol,
    l) 6,7-dietoxy-4-(indan-5-ylamino)chinolin-3-karbinitril alebo jeho farmaceutický prijateíná sol,
    m) 4-(2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxyzin-6-ylamino)6,7-dietoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateíná sol
    n) 6, 7-dietoxy-4-(3-oxo-l,3-dihydroizobenzofurán-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateíná soľ,
    o) 4-(1,1-dioxo-lH-benzo[b]tiofén-6-ylamino)-6,7dietoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol,
    234
    • ··♦♦ Φ · • ·· ·· · · ·· • · ·· Q · • · · • · • * * • · · • · · a * • · · • · • · · ··· ·· • ·
    p) 4-(2, 3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    q) 7-etoxy-4-(indazol-6-ylamino)-6-metoxy-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    r) 4-(2,3-dihydro-lH-indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(pyridín-4ylpropoxy)chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    s) 9-(lH-indazol-6-ylamino)-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g]chinolín-8-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    t) 6,7-dietoxy-4-(l-metyl-2,5-dioxo-2,3, 4, 5-tetrahydro-lHbenzo[e][1,4]diazepín-7-ylamino)chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    u) 4-(lH-indazol-6-ylamino)-6,7,8-trimetoxychinolín-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    v) 6,7-dimetoxy-4-(4-metyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolín-7ylamino)chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    235
    • ···· Φ · • ·· ·· * · ·· • · ·· • · • · · • · « • · · · « · • · A A • · · • · ·· · ··· ·· ·· ··
    w) 6,7-dimetoxy-4-(metylbenzotiazol-5-ylamino)chinolin-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    x) 6,7-dimetoxy-4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzotiazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    y) 6,7-dimetoxy-4-(chinoín-5-ylamino)chinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    z) 4-(izochinolin-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, aa) 6,7-dimetoxy-4-(chinolin-8-ylamino)chinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, bb) 4-(8-hydroxychinolin-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, cc) 4-(1H-indol-4-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, dd) 4-(lH-indazol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ee) 4-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)-5,8-dimetoxychinolin-3-karbo-nitril
    • ···· • · • ·· ·· · * ·· • · • · 0 0 • · · • · 0 0· • · · · • · A 0 • · · • · • · · ··· ·· ·· • ·
    236 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ff) 4-(lH-indazol-6-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4ylpro-poxy)chino1ín-3-karboni tr i1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, gg) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-7-metoxy-6-(3-morfolín-4-ylpropoxy)chinolín-3-karbonitrií alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, hh) 4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ii) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, jj) 4-(lH-indazol-6-ylamino)7-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kk) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    11) 7-hydroxy-4-(lH-indazol-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, mm) 4-(lH-indol-5-ylamino)-7-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, nn) 7-hydroxy-4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)chinolín-3karboni'tril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, oo) 4-(lH-indazol-6-ylamino)-8 -metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    237
    • ···· • ·· • · · • · ·· · · • • · • · • · · • · • · · • · · · • · • · • · · • · ·· · ··· ·· ·· ··
    ρρ) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-8-metoxychinolí-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, qq) 4-(lH-indol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, rr) 4-(lH-benzoimidazol-5-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, ss) 6,7-dimetoxy-4-(2metyl-lH-benzoimidazol-5-ylamino)chinolín3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, tt) 6,7-dimetoxy-4-(chinolín-6-ylamino)chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, uu) 4-(4-chloronaftalén-l-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ
    w) 6,7-dimetoxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-l-ylamino)chinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ww) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-6,7,8-trimetoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    • ···· • ·· ·· · • · ·· · · • · • · • · • · · • · • · · • · · · • · • · • · · • · • · · ··· ·· ·· • ·
    238 χχ) 4- (ΙΗ-indazol-6-ylamino) - 6-metoxy-7-[2-(4metylpiperazín-l-yl)etoxy]chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, yy) 7—(2—[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy)-4-(ΙΗ-indazol]-6-ylamino) -6-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, zz) 7-{2-[(2-hydroxyetyl)amino]etoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, aaa) 7-[2-(4-hydroxypiperidín-l-yl)etoxy]-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, bbb) 7-(2-(4-(2-hydroxyetyl)piperazín-l-yl]etoxy)-4-(lH-fl indazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, ccc) 7-[2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)etoxy]-4-(1Hindazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, ddd) 7-[2-(1,3-dooxolan-2-ylmetylmetylamino)etoxy]-4-(1Hindazol-6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, eee) 7-[2-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)etoxy]-4-(lH-indazol6-ylamino)-6-metoxychinolín-3-karbonitri1 alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, • * • · · · · ··· ·· ·· *
    239 fff) 4-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-tiomorfolin-4-ylchinolín—3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, ggg) 7-(2-chloroetoxy)-4-(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxychinol in-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, iii) 4-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-morfolin-4-yl -etoxy)chinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, j jj) 4-(3H-benzotriazol-5-ylamino)-7-(2-chloroetoxy)-6-meto xychinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, kkk) 7-(3-chloropropoxy)-4-(ΙΗ-indazol-6-ylamino)-6-metoxy chinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    111) 4—(lH-indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinolin-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, mmm) 4-[3-chloro-4-(l-metyl-2-imidazolyltio)fenylamino]-6, 7
    -dietoxy-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, nnn) 4-[3-chloro-4-(l-metyl-2-imidazolyltio)fenylamino]-6,7• ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • •••·· · • · · · · · • ·· ·· ·· ···
    240
    -dimetoxy-3- chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ooo) 6-amino-4-(3-chloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2ylsulfanyl)fenylamino]chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ppp) N- (4-[3-chloro-4-(l-metyl-lH-imidazol-2ylsulfanyl)fenylamino]-3-kyanochinolín-6-yl)akrylamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, qqq) 6-amino-4-(lH-indol-5-ylamino)chinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, rrr) 4-(lH-indol-5-ylamino)-6-nitrochinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, sss) 4-(2-hydroxynaftalén-l-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ttt) 4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)-6,7dimetoxychinolin-3-karbonitri1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, uuu) 4-(2-merkaptobenzotiazol-6-ylamino)-6,7-dimetoxychinolín-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, vw) 4- (6-hydroxynaftalén-l-ylamino-6,7-dimetoxychinolín241
    • ···· • ·· ·· · • · ·· · · • · « v • · • · · • · • · · • « · • · · • · • · · • · • · · ··· ·· ·· ··
    -3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, www) 4-(lH-indazol-6-ylamino)-5-metoxychinolín-3-karbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, xxx) 4-(2-chloro-5-metoxyanilino)-5-metoxychinolín-3karbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, yyy) 4-[(2-amino-4-chlorofenyl)amino]-6,7-dimetoxy-3chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, zzz) 4-[(3-hydroxy-2-naftyl)amino]-6,7-dimetoxy-3chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, aaaa) 4-(3-chloro-4-[(l-metyl-tH-imidazol-2ylsulfanyl]anilino)-7-metoxy-6-nitro-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, bbbb) 6-amino-4-(3-chloro-4-[(l-metyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl] anilino) -7-metoxy-6-nitro-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, cccc)(E)-N-(4-(3-chloro-4-[(l-metyl-lH-imidazol-2ylsulfany]anilino)-3-kyano-7-metoxy-6-chinolinyl) -4-(di metylamino) -2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    242 • · · · · • · · * .
    • ·· ·· · dddd) 4-[(-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ylsulfanyl)anilino]-7-metoxy6-nitro-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický pŕijatelná sol, eeee) 6-amino-4-[(3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ylsulfanyl)anilino] -7-metoxy-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický pŕijatelná sol, ffff)(E)-N-(4-[3-chloro-4-(1,3-tia2ol-2-ylsulfanyl)anilino]-3-kyano-7-metoxy-6-chinolyl)-4-(dimetylamino) -2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, gggg) 4-[(3-chloro-4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)anilino]-7-metoxy-6-nitro-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, hhhh) 6-amino-4-[(3-chloro-4-(lH-imidazol-l-yl)anilino]-7metoxy-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, iiii) (E)-N-(4-[3-chloro-4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)anilino]-3-kyano -7-metoxy-6-chinolyl)-4-(dimetylamino)-2buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, jj j j) 4-(3-chloro-4-[(4-oxo-3,4-dihydro-2chinazolinyl)sulfanyl]anilino)-7-metoxy-6-nitro-3chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    243
    • ···· • ·· ·· · • · ·· · · • · • v • · • · · • · • · · • · · · • · • · • · · • · ·· · ··· ·· ·· ··
    kkkk) 6-amino-4-(3-chloro-4-[(4-oxo-3,4-dihydro-2chinazolinyl)sulfanyl]anilino)-7-metoxy-3chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    1111) (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl) sulfanyl]anilino)-3-kyano-7metoxy-6-chinolinyl)-4(dimetylamino)-2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, mmnim) 6-metoxy-7- [3- (4-morfolinyl)propoxy] -4- [4- (4-pyridinylmetyl )anilino) -3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, nnnn) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinylpropoxy-4-[4-(-3-pyridinyl metyl)anilino) -3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, oooo) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(2-pyridinyl metyl) anilino) -3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, pppp) (E)-(N)-(4-{-4-[acetyl-(3-chloro-anilino)-3-kyano-7metoxy-6-chinolinyl)-4-(dimetylamino) -2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, qqqq) N-{2-chloro-4-[(3-kyano-7-metoxy-6-nitro-4chinolinyl)amino] fenyl } -N- ( 3—pyridinylmetyl ) acetamid
    244
    • ···· • · • ·· ·· · · ·· • · • · • · • · · • · • · · • · · · • · • · • · · • · • · · ··· ·· ·· ··
    alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, rrrr) N-(4-[(6-amino-3-kyano-7-metoxy-4-chinolinyl)amino] -2-chlorofenyl ) -N-(3-pyridinylmetyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, ssss) N-(4-([6-(acetylamino)-3-kyano-7-metoxy-4-chinolinyl]amino) -2-chlorofenyl -N- ( 3-pyridinylmetyl ) acetamid alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, tttt) 4-[3-chloro-4-(1,3-dimetyl2,4,6-trioxohexahydro-5-pyrimidinyl)anilino] -7-metoxy-6-nitro-3chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, uuuu) 4-{3-chloro-4-[(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sulfanyl]anilino}7-metoxy-6-nitro-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, vvvv) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[-(3-tienylmetyl)anilino]-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, wwww) 6-metoxy-7-[3-(-morfolinyl)propoxy]-4-[-(2-tienylmetyl) anilino]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, xxxx) 6-metoxy-4-(4-fenoxyanilino)-7[2-(2H-1,2,3-triazol
    -2-yl)etoxy] -3-chinolínka'rbOiritril
    • ···· • · • ·· ·· · · ·· • · • · • · • · · • · • · · • · · · • 1 • · • t · • · ·· · ··· ·· ·· ··
    245 alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, yyyy) 6-metoxy-4-(4-fenoxyanilino)-7-[2-(1H-1,2, 3-triazol-l-yl) ethoxy] -3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, zzzz) 4-(4-benzylanilino)-6-metoxy-7-[2-(2H-1,2,3-triazol -2-yl)ethoxy] -3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, aaaaa) 4-(4-benzylanilino)-6-metoxy-7-[2-(1H-1,2, 3-triazol -1 -y] ) etoxy] -3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, bbbbb) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-(-(2pyridinyloxy)anilino]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, ccccc) 4-(3-chloro-4-[(lmetyl-lH-imidazol-2yl)sulfanyl] anilino) -6-metoxy-7- (3- ( 4-morfolinyl )propoxy]) -3chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, ddddd) 4-[4-(2-furylmetyl)anilino]-6-metoxy-7-[3-(4morfolinyl)propoxy]-3chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, eeeee) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(tetrahydro -2- furanylmetyl ) anilino] -3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, • ···· · ·· ·· ·· · ·· · i í • · · · · · • · · ···· • · · · · · ··· · ··· ·· ··
    246 fffff) 4- [4-(3- furylmetyl)anilino]-6-metoxy-7- [3-(4-morfolinyl Jpropoxy] -3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ggggg) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(tetrahydro-3- furanylmetyl)anilino]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, hhhhh) 4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometyl)-1,3,4-tiadiazol-2- yl]aminoanilino}-7-etoxy-6-nitro-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, iiiii) (E)-N-[4-(3-chloro-4-{[5-(trifluorometyl)-1,3,4- tiadiazol-2-yl]amino}-3-kyano-7-etoxy-6-chinolinyl] -4- dimetylamino)-2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, jjjjj) 4-[3-chloro-4-(4-pyridinyloxy)anilino] -7-etoxy-6-nit- ro-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, kkkkk) 6-amino-4-[3-chloro-4-(4-pyridinyloxy)anilino]-7-etoxy- 3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, 11111) (E)-N-{4-[3-chloro-4-(4.pyridinyloxy)anilino]-3-kyano- 7-etoxy-6-chinolinyl}-4-dimetylamino-2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná sol,
    mmiranm) 4- {3-chloro-4- [(3-pyridinylmetyl )amino]anilino} -7-etoxy-6-nitro-3-chinolínkarbonitril ·· • · • · • · · • · ···· ·» · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· alebo jeho farmaceutický
    247 prijateľná soľ, nnnnn) 6-amino-4-{3-chloro-4[(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sulfanyl] anilino} -7-metoxy-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ooooo) 6-amino-4-(3-chloro-4-{5-trifluorometyl)-1,3,4-tiadiazol -2-ylamino]anilino} -7-etoxy-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    PPPPP) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(2-fenyletyl)anilino]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, qqqgq) (E) “N- (4-{3-chloro-4- [ (4-fenyl-l, 3-thiazol2yl)sulfanyl]anilino) -3-kyano-7-metoxy-6-chinolinyl] -4dimetylamino-2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, rrrrr) 4-[3-chloro-4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)anilino]-6-metoxy-7- [3(4-morfolinyl)propoxy])-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, sssss) 6-metoxy-7-[3—(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(3pyridinyloxy)anilino]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ttttt) 4-[3-chloro-4-(4-pyridinyloxy)anilino]-6-metoxy-7-[3-(4morfolinyl,propoxy])-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    248 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • ·· ·· ·· ··· uuuuu) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4(pyridinyloxy)anilino]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, wvvv) 4- [2-chloro-4- (1, 3-tiazol-2-ylsulfanyl) anilino]-6-metoxy7-[3-(4-morfolinyl)propoxy])-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, wvwww) N-[2-chloro-4-({3-kyano-6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy])-4-chinolinyl )amino) fenyl]) -N- ( 3-pyridinyl -metyl ) acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, xxxxx) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(lH-tetra azol-5-ylmetyl)anilino]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol,
    ΥΥΥΥΥ) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(2H-1,2,3triazol-2-ylmetyl)anilino]-3-chinolínkarbonitril zzzzz) 6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(1H-1,2,3triazol-l-ylmetyl)anilino]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, aaaaaa) 4-(2,4-dichIoro-5-metoxyanilino)-6-metoxy-7-[2-(2H1,2,3-triazol-2-yl)etoxy]-3-chinolínkarbonitrií alebo jeho farmaceutický prijateľná sol,
    249 bbbbbb) cccccc) dddddd) eeeeee) gggggg) • ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ······ • · · ······ · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
    4-(2, 4-dichloro-5-metoxyanilino)-6-metoxy-7-[2(1H-1, 2, 3-triazol -1 -yl)etoxy] -3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    7-etoxy-6-nitro-4[4-[(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sulfanyl ] -3- ( trifluorometyl )anilino] -3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    6-amino-7-etoxy-4-[4-[(4fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sulfanyl] -3- ( trifluorometyl ) anilino] -3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, (E)-N-(3-kyano-7-etoxy-4-[4-[(4-fenyl-l,3-tiazol-2yl)sulfanyl]-3-(trifluorometyl)anilino]-6-chinolinyl)-4dimetylamino-2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    4-[3-chloro-4-(lH-imidazol-lylmetyl)anilino]-7-etoxy-6nitro-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    6-amino-4-[3-chloro-4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)anilino]-7etoxy-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, hhhhhh) (E)-A-{4-[3-chloro-4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)anilino]-3kyano-7-etoxy-6-chinolinyl}-4-dimetylamino-2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, jjjjjj) kkkkkk) mmmmmm) nnnnnn) oooooo) • ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ······ • · · *··*·· · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
    250
    4-[3-chloro-4-[(4- metyl-2pyrimidinyl)sulfanyl)anilino]-7-etoxy-6-nitro-3chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    6-amino-4-{3-chloro-4-[(4-metyl-2-pyrimidinyl)sulfa nyl)anilino] -7-etoxy-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(4-metyl-2pyrimidinyl)sulfanyl)anilino] -3-kyano-7-etoxy-6chinolinyl) -4-dimetyl amino-2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    4-[3-chloro-4-[(4,6-dimetyl-2pyrimidinyl)sulfanyl)anilino] -7-etoxy-6-nitro-3chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    6-amino-4-(3-chloro-4-[(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl) sulfanyl ) anilino] -7-etoxy-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, (E)-N-(4-(3-chloro-4-[(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl) sul fanyl ) anilino] -3-kyano-7-etoxy-6-chinolinyl) -4-dimetylamino-2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    4-[4-(lH-imidazol-2-ylmetyl)anilino]-6-metoxy-7-[3- ( 4-morfolinyl) propoxy] -3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, ρρρρρρ) • ···· ·· · · • · • · a • · ··· · · ·· ·· · • · · · ·· • · · · · • e · · · · • · · · · ·· · ··· qqqqqq) rrrrrr) ssssss) uuuuuu)
    251
    6-metoxy-7-[3- (4- morfolinyl)propoxy]-4- [4- (1Htetraazol-l-ylmetyl)anilino]-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-4-[4-(2H-tetraazol2ylmetyl)anilino]-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ,
    4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetyl-2-pyrimidiny1)sulfanyl]ani lino} -6-metoxy-7- [ 3- ( 4-morfolinyl) propoxy] -3chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná sol,
    4-{3-chloro-4-[(4-metyl-2-pyrimidinyl)sulfanyl] anilino}-6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinol inkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, (E)-N-[4-(3-chloro-4-[(2(fenylsulfanyl)acetyl]amino]}anilino)-3-kyano-7-metoxy6-chinolinyl]-4-(dimetylamino) -2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ,
    4-[4-(2, 6-dimetoxyfenoxy)anilino]-6-metoxy-7-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-3-chinolinkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, vvvvw) 6-metoxy-4-[4-(3-metoxyfenoxy)anilino]-7-[3-(4-morfolinyl]propoxy]-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijatelná soľ, • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
    252 wwwwww) 6-metoxy-4-(4-[(1- methyl-lH-imidazol-2yl)sulfanyl]-anilino) -7- [3- ( 4-morfolinyl) propoxy]
    -3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, xxxxxx) (E)-N-(4-[3-chloro-4-(1,3-tiazol-2-ylsulfanyl)anilino] -3-kyano-7-metoxy-6-chinolinyl ) -4- [2-metoxyetyl) (metyl)amino] -2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, yyyyyY) (E)-n-4-(3-chloro-4-[(5-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sul fanyl ]anilino) -3-kyano-7-metoxy-6-chinolinyl) -4- (di -metylamino) -2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, zzzzzz) (E)-N-4-(3-chloro-4-[(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sulfanyl] anilino) -3-kyano-7-(etoxy-6-chinolinyl)-4-(di metylamino) -2-buténamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, aaaaaaa) 4-{3-chloro-4-[(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)sulfanyl]-ani lino) -6, 7-dimetoxy-3-chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, bbbbbbb) 6,7-dimetoxy-4-{6-[(4-fenyl-l,3-tiazol-2-yl)sulfanyl]3-pyridinyl)amino)-3- chinolínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ccccccc) 4-(3-chloro-4-[(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino)-6-metoxy-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)pro• ·· · · · · • · · · · · • · ······ • · · · ·
    253 poxy] —3-chinol ínkarbonitril alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
  12. 12. Spôsob ošetrovania, inhibície rastu alebo vymietania neoplazmov cicavcov, ktoré také ošetrenie potrebujú, vyznač u j ú c i sa t ý m, že sa im podáva účinné množstvo derivátu substituovaného 3-kyanochinolínu obecného vzorca I kde značí
    X bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh s 8 až 12 atómami uhlíka, pritom bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy volené zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry za podmienky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S alebo S-O, pritom bicyklus arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh má poprípade jeden, dva, tri nebo štyri substituenty zo
    • ···· • ·· ·· • · ·· · • • · • · • · • · · • · • · • · • · • · • • · ·· · ··· ·· ·· ··
    254 súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlika, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhliku, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlika, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlika, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlika, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlika, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlika, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskúpinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíku, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 arómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N, Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu alebo znamená
    X skupinu obecného vzorca
    A L / \ /
    T
    255 • ···· ·· · • · • · • · ··· · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · kde značí
    A skupinu pyridinylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pritom pyridinylový, pyrimidinylový alebo fenylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkýlovou skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaiminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, N• · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
    256 alkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
    T je viazaná na atóm uhlíka skupiny A a značí skupinu
    -HH(CH2)m-, -O(CH2)m -, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, (CHJ^NH, -(CH2)mO-, -(CH2)mS alebo -(CHzJmNR, fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, alkylaminoskupinu s dialkylaminoskupinu s benzylovú, až 6 až 12 aminoskupinu, atómami uhlíka, atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, ···· ·· ·· ·· · ······ • · · · · · · • · · ···»·· • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
    karboalkoxyalkylovú 257 skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, atrii- noalkýlovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka , N- alkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,N-
    dialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, za podmienky, že L znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu iba vtedy, keď je m väčší ako nula a T neznačí skupinu -CH2 NH- alebo CH2 0alebo
    L značí päťčlánkovú alebo šesťčlánkovú heteroarylovoú skupinu, pritom heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, za podmienky, že heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S nebo S-O, a heteroarylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómmi uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómmi uhlíka, fenyl aminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1
    I · ft · · • · · • ft ·· ·
    258 až 6 atómmi uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómmi uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkýlovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
    Z skupinu -NH-, -0-, -S- alebo -NR-,
    R skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo karboalkylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka,
    Gi,
    G2, Ri a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxymetylovú,
    halogénmetylovú, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkenoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka,
    ···· • ·· ·· ·· · · · · · •· · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
    259 alkinoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 hydroxyskupinu, trifluórmetylovú trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzylovú, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, Nalkylkarbamoylovú, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú, N-alkyl-Nalkenyl amino skupinu s 4 až 12 atómami uhlíka, N,Natómami uhlíka, skupinu, nitroskupinu dialkenylaminoskupinu stále s 6 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorca (C(Re)2)p „ / \ Rr(C(Re)2)p /N(C(R6)2)k-Y- , R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y{C(Re)2)p
    R7-(C(R6)2)g-Y-. Rr(C(R6)2)p-M-(C(Re)2)k.Y-. •Het-(C(Rfi)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-:
    ·· ·· ·· · ·· · · · • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
    260 ···· alebo Ri a R4 majú zhora uvedený význam a Gi alebo G2 alebo Gi aj G2 znamenajú R2-NH- alebo pokial každý zo substituentov Rlz G2, G3 alebo R4 sú na priľahlých atómoch uhlíka, znamenajú poprípade spolu dohromady dvojväzbovú skupinu
    -0-C(R6)2-0- ,
    Y dvojväzbovú skupinu zo súboru zahrnujúceho
    R7 skupinu -NR6 Rô, -0R6, -J, -N(R6)3+ alebo -NRe(0R6)
    M >NR6, 0, >N(C(R6)2)pNR6 R6 alebo >N-(C(R6)2)p-0R6,
    W >NR6, -0- alebo väzbu
    Het morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, tiomorfolino-Soxidskupinu, tiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu piperidinovú, pyrrolidinovú, aziridinovú, pyridinovú, imidazolovú, 1,2,3-triazolovú, 1,2,4-triazolovú, tiazolovú, tiazolidinovú, tetrazolovú, piperazinovú, furánovú, tiofénovú, tetrahydrotiofénovú, tetrahydrofuránovú, dioxanovú, 1, 3-dioxolanovú, tetrahydropyránovú alebo skupinu vzorca
    261 ···· ·· ·· ·· · «······ • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· · (OCH2CH2O)r pritom skupina Het je poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka alebo na atómu dusíka skupinou R6 alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka hydroxyskupinou, skupinou N (Re)2 alebo -0R6 alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka jednoväzobnou skupinou (C(R6)2)s0R6 alebo - (C (R6) 2) SN (Re) 2 a poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka dvojväzbovou skupinou -0- alebo -0- (C (R6) 2) ε0-,
    R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú se 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylovú skupinu poprípade substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou triflluórmetylovou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogénmetylovou, alkoxymetylovou s 2 až 7 atómami
    • ···· ·· · · • · • · ·· · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · • ·· ·· uhlíka, 262 alkanoylo- xymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka,
    hydroxyskupinou karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, tiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenyllarainoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka za podmienky, že alkenylový alebo alkinylový podiel sú viazané na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka,
    R2 skupinu vzorce ···· ·· χ (C(R5)2)u Re-N x (c(r5)2);
    Rs
    VR6 ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·
    264
    R3 na sebe nezávisle atóm vodíku, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlika, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu obecného vzorca (θ(Πβ)2)ρ
    Rr(C(R6)2)p— VfCfRehV (<Wdp
    R7-(C(Re)2)t . RT.tCfReJjlp.M-tctFtíj),
    ReR9-CH-M-(C(R6)2),. , v Het-tqRjJ^-w-tClReJj), ;
    R5 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu vzorca (C(R6>2)p / \
    Rr(C(R6)2)p—^-(CÍR^r (C(R6)2)p
    Rľ-(C(R6)2)S· . R7-(C(R6)2)p.M-(C(R6)2)rReR9-CH-M-(C(R6)2)r . · Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- :
    ·· ·· • · · · · • · · · » · · · ·· ·· ···
    265
    R8 a Rg na sebe nezávisle skupinu vzorca - (C (Rô) 2) rNR6 Rô alebo -(C ( R6 ) 2) r 0R6,
    J na sebe nezávisle atóm vodika, chlóru, fluóru alebo brómu,
    Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhliku alebo atóm vodika, a O alebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, n O až 1,
    O až 3,
    2 až 4,
    O až 4,
    1 až 4, s 1 až 6, u O až 4 a v O až 4, pritom suma u+v je 2 až 4, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol za podmienky, že v prípade kedy značí R6, alkenylovú s 2 až 7 • ···· · ·· ·· · ·· · ········ • · ······ • · · ····!!!
    • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···
    266 atómami uhlíka alebo alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, je alkenylová alebo alkinylová skupina viazaná na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, a za ďalšej podmienky, že v prípade kedy značí
    Y skupinu -NR6, - a R7 skupinu -NR6R6 , -N(R6)3+ alebo -NR6, (ORg), znamená g 2 až 6, v prípade kedy znamená
    M -0- a R7 skupinu -OR6, znamená p I až 4, v prípade kedy znamená
    Y skupinu -NR6-, znamená k 2 až 4, v prípade kedy znamená
    Y skupinu -0- a M alebo W taktiež -0-, znamená k 1 až 4, v prípade kedy
    W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka, znamená q 2 až 4, a v prípade kedy
    W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka a Y znamená -0- alebo -NR6-, znamená k 2 až 4.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12.vyznačujúci sa tým, že neoplazmus je volený zo súboru zahrnujúceho nádor prsníka, ľadvín, močového mechúra, úst, hrdla, ezofágu, žalúdka, tlstého čreva, vaječníkov a pľúc.
  14. 14. Spôsob ošetrovania, inhibície rastu alebo vymietania polycystického ľadvinového ochorenia cicavcov, ktoré také ošetrenie potrebujú, vyznačujúci sa tým, že sa im podáva účinné množstvo derivátu substituovaného 3-kyanochinolínu obecného vzorca I (I) «4 kde značí
    X bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh s 8 až 12 atómami uhlíka, pritom bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy volené zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry za podmienky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S alebo S-0, pritom bicyklus arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh má poprípade jeden, dva, tri nebo štyri, substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíku, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka,
    268 • ···· ·· · • · • · • · • · • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ····«· · • · · · · · ··· ·· ·· ··· fenylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s alkenoylaminoskupinu s noylaminoskupinu s 3 až skupinu s 2 až 7 atómami s 3 až 8 atómami uhlíka atómami uhlíka, Nbenzylaminoskupinu, 1 až 6 atómami uhlíka, 3 až 8 atómami uhlíka, alki8 atómami uhlíka, karboxyalkylovú uhlíku, karboalkoxyalkylovú skupinu , aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 alkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 arómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu alebo znamená
    X skupinu obecného vzorca
    A L / \ / kde značí
    A skupinu pyridinylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pritom pyridinylový, pyrimidinylový alebo fenylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyal kýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú ···· ·· ·· • ······· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··« · ··· ·· ·· ·
    269 s 2 až 7 atómami uhlika, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkýlovou skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaiminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
    T je viazaná na atóm uhlíka skupiny A a značí skupinu
    -HH(CH2)m-, -O(CH2)m -S(CH2)b-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, (CH2)mNH, -(CH2)mO-, -(CH2)mS alebo -(CH2)mNR,
    L fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú ···· • · · · • · · · • · · · · • · · ·
    270 jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, benzoylovú, benzylovú, skupinu alkylaminoskupinu s dialkylaminoskupinu s aminoskupinu, až 6 atómami uhlíka, až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkoxyalkýlovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, atriinoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 dialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, za podmienky, že L znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu iba vtedy, keď je m väčší ako nula a T neznačí skupinu -CH2 NH- alebo CH2 0alebo atómami uhlíka, N,N10 atómami uhlíka, • ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
    271
    L značí päťčlánkovú alebo šesťčlánkovú heteroarylovoú skupinu, pritom heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, za podmienky, že heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S nebo S-O, a heteroarylový kruh má poprípade jeden alebo dva substltuenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómmi uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómmi uhlíka, fenyl aminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómmi uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, ···· • · ··· · ··· ··
    272
    Z skupinu -NH-, -0-, -S- alebo -NR-,
    R skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo karboalkylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka,
    Gi, G2, Ri a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až
    6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až ( 5 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxymetylovú, halogénmetylovú, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkenoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkinoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1
    až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
    273 karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzylovú, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, Nalkylkarbamoylovú, N, N-dialkylkarbamoylovú, N-alkyl-Nalkenylaminoskupinu s 4 až 12 atómami uhlíka, N,Ndialkenylaminoskupinu stále s 6 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorca (C(R6)2)p / \
    Rr(C(RG)2)p— ^-(CÍReJ^k-Y- , R8R9-CH-M-(C(R6)2)irY- .
    (C(R6)2)p
    R7-(C(R6)2)fl-Y-.Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-. Het-ÍCÍReJsJq-W-ÍCÍR^Y-;
    alebo Ri a R4 majú zhora uvedený význam a Gi alebo G2 alebo Gi aj Gz znamenajú R2-NH- alebo pokial každý zo substituentov Rx, G2/ G3 alebo R4 sú na priľahlých atómoch uhlíka, znamenajú poprípade spolu dohromady dvojväzbovú skupinu
    -0-C(R6)2-0- ,
    274
    Y dvojväzbovú skupinu zo súboru zahrnujúceho
    R7 skupinu -NR6 R6, -0R6, -J, “N(R6)3+ alebo -NR6(0R6)
    M >NR6, 0, >N (C (R6) 2) pNRfí Re alebo >N- (C (R6) 2) P-0R6,
    W >NR6, -0- alebo väzbu
    Het morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, tiomorfolino-Soxidskupinu, tiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu piperidinovú, pyrrolidinovú, aziridinovú, pyridinovú, imidazolovú, 1,2,3-triazolovú, tiazolidinovú, tetrazolovú, tiofénovú, dioxanovú, 1, skupinu vzorca
    1,2,4-triazolovú, tiazolovú, piperazinovú, furánovú, tetrahydrotiofénovú, tetrahydrofuránovú,
    3-dioxolanovú, tetrahydropyránovú alebo (OCHaCH^X pritom skupina disubstituovaná skupinou R6 disubstituovaná
    Het je poprípade monosubstituovaná alebo na atómu uhlíka alebo na atómu dusíka alebo poprípade monosubstituovaná alebo na atómu uhlíka hydroxyskupinou, skupinou • ·· · · ·· · · · · · • · · · · ··· • · · · · · ··· ·· ·· ···
    275
    N(R6)2 alebo -0R6 alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka jednoväzobnou skupinou - (C (R6) 2) sORô alebo - {C (Re) 2) sN(Re) 2 a poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka dvojväzbovou skupinou -0- alebo -0-(C(R6) 2) SO-,
    R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú se 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylovú skupinu poprípade substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou triflluórmetylovou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogénmetylovou, alkoxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, tiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenyllaminoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka za podmienky, že alkenylový alebo alkinylový podiel sú viazané na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, ···· ··
    R2 skupinu vzorce
    276 r3-s-s(CfRatír—f /
    Re z (C(R5)2)u
    Re-N (C(R5)2)v'
    Rs /(CfRshJu X(C(R5)2)v'
    Rs /(C(R5)2)U X (C(R5)2)vRs
    R3 na sebe nezávisle atóm vodíku, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu obecného vzorca /(θ(^6)2)ρ
    MC(Re)j)p-N \-(C(Re)2)r «XRddp R7-(C(Re)2>«.
    MCfRddp-M-fCÍRddr
    278 ft··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · ft · • · · · · · • ft· ·· ·· ···
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)r. · Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- :
    Rs na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu vzorca (C(R6)2)p / \
    Rr(C(R6)2)p~ N-(C(Re)2)r , RytCtRekk- .
    (C(R6)2)p
    R7-(C(R6)2)p-M-(C(Rs)2)r f R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- , · Het-(C(Re)2)q-W-(C(R6)2)r· :
    R8 a Rg na sebe nezávisle skupinu vzorca - (C (R6) 2) rNR6 Re alebo -(C ( R6 ) 2) r 0R6,
    J na sebe nezávisle atóm vodíka, chlóru, fluóru alebo brómu,
    Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo atóm vodíka, a 0 alebo 1, g 1 až 6,
    • ···· • · • ·· ·· · · ·· • • • · • · · • • • · • · · • • ·· · ··· ·· ··
    Π9 k Ο až 4, η Ο až 1, m Ο až 3, p 2 až 4, q O až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u O až 4 a v O až 4, pritom suma u+v je 2 až 4, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol za podmienky, že v pripade kedy značí Rô, alkenylovú s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, je alkenylová alebo alkinylová skupina viazaná na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, a za ďalšej podmienky, že v prípade kedy značí
    Y skupinu -NRS,~ a R7 skupinu -NR6R6 , -N(R6)3+ alebo -NR6, (ORe) , znamená g 2 až 6, v prípade kedy znamená
    M -0- a R7 skupinu -ORe, znamená p I až 4, v prípade kedy znamená
    Y skupinu -NR6-, znamená k 2 až 4, v prípade kedy znamená
    Y skupinu -0- a M alebo W taktiež -0-, znamená k 1 až 4, v prípade kedy
    W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka, znamená ····
    280 • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · t···*· · • · · · · · ··· ·· ·· ··· q 2 až 4, a v prípade kedy
    W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka a Y znamená -0- alebo -NRé-, znamená k 2 až 4.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát substituovaného 3-kyanochinolínu obecného vzorca I *4 kde značí
    X bicyklický arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh s 8 až 12 atómami uhlíka, pritom bicyklický heteroarylový kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy volené zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry za podmienky, že bicyklický heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S alebo S-O, pritom bicyklus arylový alebo bicyklický heteroarylový kruh má poprípade jeden, dva, tri nebo štyri substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlika, alkenylovú s 2 až ···
    281
    6 atómami uhlíku, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíku, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 arómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu alebo znamená
    X skupinu obecného vzorca
    A L / \ / ····
    282
    9 99 99
    99 9 9 · · · • · · · · • · 9 9 9 ·
    9 9 9 9 9
    99· 99 ·· · kde značí
    A skupinu pyridinylovú, pyrimidinylovú alebo fenylovú, pritom pyridinylový, pyrimidinylový alebo fenylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkýlovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovou skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinu, fenylovú skupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, fenylaiminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N, N283 dialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
    T je viazaná na atóm uhlíka skupiny A a značí skupinu
    -HH(CH2)m-, -O(CH2)m -, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, (CH2)mNH, -(CH2)mO-, -(CH2)mS alebo -(CH2)mNR, fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentmi zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlika alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, alkylaminoskupinu s dialkylaminoskupinu s benzylovú, až 6 až 12 aminoskupinu, atómami uhlíka, atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkoxyalkýlovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, atrii• · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
    284 noalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkýlovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkyiovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu, za podmienky, že L znamená nesubstituovaná fenylovú skupinu iba vtedy, keď je m väčší ako nula a T neznačí skupinu -CH2 NH- alebo CH2 0alebo
    L značí päťčlánkovú alebo šesťčlánkovú heteroarylovoú skupinu, pritom heteroarylový kruh má 1 až 3 heteroatómy zo súboru zahrnujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, za podmienky, že heteroarylový kruh neobsahuje väzbu 0-0, S-S nebo S-O, a heteroarylový kruh má poprípade jeden alebo dva substituenty zo súboru zahrnujúceho atóm halogénu, oxoskupinu, tioskupinu, skupinu alkyiovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómmi uhlíka, azidoskupinu, skupinu hydroxyalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénmetylovú, alkoxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkanoyloxymetylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómmi uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzoylovú, benzylovú, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómmi uhlíka, fenyl aminoskupinu, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atómmi uhlíka, alkenoylaminoskupinu s 3 až 8 atómmi ···· ·· ·· ---···· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·
    285 uhlíka, alkinoylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karboxyalkýlovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkoxyalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkýlovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, Nalkylaminoalkoxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, N,Ndialkylaminoalkoxyskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, merkaptoskupinu a benzoylaminoskupinu,
    Z skupinu -NH-, -0-, -S- alebo -NR-,
    R skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo karboalkylovú s 2 až 7 atómmi uhlíka,
    Gi, G2, Ri a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu,
    skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyloxyskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, skupinu hydroxymetylovú, halogénmetylovú, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkenoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka, alkinoyloxymetylovú skupinu s 4 až 9 atómami uhlíka,
    ·· • · • · · · • · · ··· · • ··
    286 ···· ·· · alkoxymetylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonamidoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylsulfonamidoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, karboalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, tiofenoxyskupinu, skupinu benzylovú, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 2 až 12 atómami uhlíka, Nalkylkarbamoylovú, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovú, N-alkyl-Nalkenylaminoskupinu s 4 až 12 atómami uhlíka, N,Ndialkenylaminoskupinu stále s 6 až 12 atómami uhlíka, fenylaminoskupinu, benzylaminoskupinu, skupinu vzorca . ReR9-CH-M-(C(R6)2)k.Y.
    R7-(C(R6)2)fl-Y-. Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y..
    Het-(C(R6)2)<rw-(C(R6)2)k.Y.
    287 alebo Ri a R4 majú zhora uvedený význam a Gi alebo G2 alebo
    Gi aj G2 znamenajú R2-NH- alebo pokial každý zo substituentov Rlz G2, G3 alebo R4 sú na priľahlých atómoch uhlíka, znamenajú poprípade spolu dohromady dvojväzbovú skupinu
    -0-C(R6)2-0- ,
    Y dvojväzbovú skupinu zo súboru zahrnujúceho
    R7 skupinu -NR6 R6, -0R6, -J, -N(R6)3+ alebo -NR6(0R6)
    M >NR6, 0, >N(C(R6)2)pNR6 Rg alebo >N- (C (R6) 2) P-0R6,
    W >NR6, -0- alebo väzbu
    Het morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, tiomorfolino-Soxidskupinu, tiomorfolino-S,S-dioxidskupinu, skupinu piperidinovú, pyrrolidinovú, aziridinovú, pyridinovú, imidazolovú, 1,2,3-triazolovú, 1,2,4-triazolovú, tiazolovú, tiazolidinovú, tetrazolovú, piperazinovú, furánovú, tiofénovú, tetrahydrotiofénovú, tetrahydrofuránovú, dioxanovú, 1, 3-dioxolanovú, tetrahydropyránovú alebo skupinu vzorca ·· ·· ···· • · · · • ·
    288
    9 99
    99 9 (OCH2CH2O)r pritom skupina Het je poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka alebo na atómu dusíka skupinou Re alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka hydroxyskupinou, skupinou N(R6)2 alebo -0R6 alebo poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka jednoväzobnou skupinou (C(R6)2)s0R6 alebo - (C (R6) 2) SN (R6) 2 a poprípade monosubstituovaná alebo disubstituovaná na atómu uhlíka dvojväzbovou skupinou -0- alebo -0-(C(Re) 2) sO~z
    R6 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú se 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, karboxyalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, fenylovú alebo fenylovú skupinu poprípade substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou triflluórmetylovou aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, skupinou halogénmetylovou, alkoxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka, alkanoyloxymetylovou s 2 až 7 atómami uhlíka,
    • ···· • · • · • ·· ·· • · ·· · • · • • • • • • • · • · • • • ·· · ··· ·· ·· ··
    289 alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinou karboxylovou skupinou, karboalkoxyskupinou s 2 až 7 atómami uhlíka, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, tiofenoxyskupinou, skupinou benzoylovou, benzylovou, fenyllaminoskupinou, benzylaminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkyovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka za podmienky, že alkenylový alebo alkinylový podiel sú viazané na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka,
    R2 skupinu vzorce p
    Ra- —
    O R3 ®
    R3-S-S-(C(f^2)r— ° r3
    V-/ I
    6' N-Re /
    R6
    Re-N / (C(R5)2)u-\^Jk^ '«A „K
    290
    • ···· ·· ·· ·· · ·· · • • · • • · • · · • · • • · · • · • · • • · ··· · ··· ·· ·· •
    % j-(ch2)/=\_
    J-(ch2)s.
    a RJ_PHä Rs co2q
    I ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· 99 99 ·
    291
    R3 na sebe nezávisle atóm vodíku, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlika, karboxyskupinu, karboalkoxyskupinu s 2 až 7 atómami uhlika, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlika, skupinu obecného vzorca (CPWáp Rr(C(R6)2)p—VfCtReJj),.
    (Cflddp
    MCRtó,. , RriCIReklp-M-íCíR^),- .
    RsFVOI-M'(0(Rs)2)r. .. HeKClRe^W-ICfRjJjV ;
    R5 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, karboalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, skupinu fenylovú, karboalkylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu vzorca (C (Rddp / \
    RríCtRá^—Νχ N-mtír (CfRdáp
    Rr-ICÍRj^-M-jcpp)^
    ReRs-CH-M-flXRítórn^-fCÍRdArW-fCfRjy,. ;
    ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· ·
    292
    R8 a Rg na sebe nezávisle skupinu vzorca - (C (R6) 2) rNR6 Rô alebo - (C ( R6 ) 2) r 0R6,
    J na sebe nezávisle atóm vodíka, chlóru, fluóru alebo brómu,
    Q skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíku alebo atóm vodíka, a O alebo 1, g 1 až 6, k 0 až 4, n 0 až 1, m O až 3, p 2 až 4, q O až 4, r 1 až 4, s 1 až 6, u 0 až 4 a v 0 až 4, pritom suma u+v je 2 až 4, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol za podmienky, že v prípade kedy značí R6, alkenylovú s 2 až 7 ···· ·· · • · · · · • · · · • · · · t • · · · ·· · · • · • · · • · · ·
    293 atómami uhlíka alebo alkinylovú s 2 až 7 atómami uhlíka, je alkenylová alebo alkinylová skupina viazaná na atóm dusíka alebo kyslíka prostredníctvom nasýteného atómu uhlíka, a za ďalšej podmienky, že v prípade kedy značí
    Y skupinu -NR6,- a R7 skupinu -NR6R6 , -N(R6)3+ alebo -NR6, (ORe), znamená g 2 až 6, v prípade kedy znamená
    M -0- a R7 skupinu -OR6, znamená p I až 4, v prípade kedy znamená
    Y skupinu -NR6-, znamená k 2 až 4, v prípade kedy znamená
    Y skupinu -0- a M alebo W taktiež -0-, znamená k 1 až 4, v prípade kedy
    W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka, znamená q 2 až 4, a v prípade kedy
    W nie je viazaný na Het prostredníctvom atómu dusíka a Y znamená -0- alebo -NR6-, znamená k 2 až 4.
  16. 16. Spôsob prípravy derivátu substituovaného
    -3-kyanochinolínu obecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, alebo jeho farmaceutický prijatelné soli, v yznačujúci sa tým, že a, reaguje zlúčenina obecného vzorce
    R4 • ···· ·· · • · • · · • · ·· · · • ·· ·· ·· · · · · • · · · · · • · · · ·« ·· ·· ··
    294 kde Ri , Gi, G2, R4, Z, n a X majú zhora uvedený význam, s dehydračným činidlom, takže se amonokarboriylová skupina pŕ~evádí na kyanoskupinu, nebo
    b) reaguje zlúčenina obecného vzorca Αι-NH- A2 nebo jej sol so zlúčeninou obecného vzorca
    Q - A3 kde znamená Q odstupujúci skupinu a Ai, A2 a A3 majú taký význam, aby zlúčenina Ai - N A2 - A3 odpovedala zlúčenine obecného vzorce I, alebo
    c) reaguje zlúčenina obecného vzorca
    A4-OH alebo jej sol s zlúčeninou obecného vzorca Q - As kde znamená Q odstupujúcu skupinu a A4 a A5mají taký význam, aby zlúčenina A4-0- A5 odpovedala zlúčenine obecného vzorca 1, alebo
    e) aduje sa kyselina na zlúčeninu obecného vzorca I tak, že sa získa adičná sol zlúčeniny obecného vzorca I s kyselinou.
SK413-2001A 1998-09-29 1999-09-22 Deriváty substituovaného 3-kyanochinolínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK284846B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16280298A 1998-09-29 1998-09-29
PCT/US1999/022054 WO2000018761A1 (en) 1998-09-29 1999-09-22 Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4132001A3 true SK4132001A3 (en) 2002-01-07
SK284846B6 SK284846B6 (sk) 2005-12-01

Family

ID=22587189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK413-2001A SK284846B6 (sk) 1998-09-29 1999-09-22 Deriváty substituovaného 3-kyanochinolínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1117659B1 (sk)
JP (1) JP4548642B2 (sk)
KR (1) KR100705142B1 (sk)
CN (1) CN1165532C (sk)
AR (1) AR035155A1 (sk)
AT (1) ATE255575T1 (sk)
AU (1) AU763669B2 (sk)
BR (1) BR9914167B1 (sk)
CA (1) CA2344169C (sk)
CZ (1) CZ303899B6 (sk)
DE (1) DE69913364T2 (sk)
DK (1) DK1117659T3 (sk)
EA (1) EA004436B1 (sk)
ES (1) ES2211175T3 (sk)
HK (1) HK1035188A1 (sk)
HU (1) HUP0103520A3 (sk)
IL (2) IL142121A0 (sk)
NO (1) NO324563B1 (sk)
NZ (1) NZ510551A (sk)
PL (1) PL201475B1 (sk)
PT (1) PT1117659E (sk)
SK (1) SK284846B6 (sk)
TW (1) TWI233437B (sk)
UA (1) UA72749C2 (sk)
WO (1) WO2000018761A1 (sk)
ZA (1) ZA200102729B (sk)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
GB9910580D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910579D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
JP2004501083A (ja) 2000-04-18 2004-01-15 アゴーロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾール
BR0113056A (pt) 2000-08-09 2003-07-08 Astrazeneca Ab Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
EP1337513A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB 4-substituted quinolines as antitumor agents
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
ES2312557T3 (es) 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
ES2272737T3 (es) * 2001-07-16 2007-05-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas.
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
KR20050044599A (ko) * 2001-11-27 2005-05-12 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 Ｅｇｆ-ｒ 및 ｈｅｒ2 키나아제의 억제제로서의3-시아노퀴놀린
AU2002365664A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
AU2002365665A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
GB0129099D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003047585A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions comprising benzofuranyl substituted 3-cyanoquinoline derivatives and their use for the treatment of solid tumours
WO2003047584A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
US8367824B2 (en) * 2002-01-28 2013-02-05 Ube Industries Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE429230T1 (de) 2002-07-09 2009-05-15 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
CN100381425C (zh) * 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004041829A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors
US7153889B2 (en) 2002-11-12 2006-12-26 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2005001053A2 (en) 2003-06-09 2005-01-06 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP2612853A1 (en) 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
SG151288A1 (en) * 2003-12-18 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-quinoline derivatives with antiproliferative activity
CA2549869C (en) 2003-12-18 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
MXPA06007242A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
JP2007518823A (ja) * 2004-01-23 2007-07-12 アムゲン インコーポレイテッド キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途
EP1735348B1 (en) 2004-03-19 2012-06-20 Imclone LLC Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
AU2006210572B2 (en) 2005-02-03 2011-08-04 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
BRPI0610147A2 (pt) * 2005-05-25 2010-06-01 Wyeth Corp método para preparar e sintetizar 3-cianoquinolinas substituìdas e 4-amino-3-cianoquinolinas
ES2452115T3 (es) 2005-06-17 2014-03-31 Imclone Llc Un anticuerpo anti-PDGFRalfa para su uso en el tratamiento de cáncer de huesos metastásico
ATE465151T1 (de) 2005-07-27 2010-05-15 Hoffmann La Roche 4-aryloxy-chinolin-derivate als 5-ht6-modulatoren
RU2369607C1 (ru) 2005-08-08 2009-10-10 Пфайзер Инк. Соли и полиморфные модификации ингибитора vegf-r
US8129114B2 (en) 2005-08-24 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
AU2006311877A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Llc Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272
PT2010496E (pt) * 2006-04-14 2010-10-13 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinolina-3-carboxamidas como inibidores de csf-1r cinase
RU2008139079A (ru) * 2006-06-13 2010-07-20 Вайет (Us) Замещенные 3-цианопиридины в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2007274284B2 (en) 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
DK2170827T3 (da) * 2007-06-21 2013-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-oner og aza-indolin-2-oner
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
ES2562218T3 (es) 2007-07-27 2016-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CN101148439B (zh) * 2007-09-14 2011-06-22 东南大学 一种吉非替尼的制备方法
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
KR20180128078A (ko) 2008-06-17 2018-11-30 와이어쓰 엘엘씨 Ｈｋｉ-272 및 비노렐빈을 함유하는 항신생물성 조합물
NZ590464A (en) 2008-08-04 2012-10-26 Wyeth Llc Antineoplastic combinations of the 4-anilino-3-cyanoquinoline neratinib and capecitabine
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
HUE061640T2 (hu) 2009-04-06 2023-07-28 Wyeth Llc Gyógykezelési rendszer mellrákhoz neratinib alkalmazásával
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102020639A (zh) 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2494070A2 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
GB0922302D0 (en) * 2009-12-22 2010-02-03 Imp Innovations Ltd Compounds
KR101562347B1 (ko) * 2010-06-09 2015-10-22 티안진 헤메이 바이오-텍 컴퍼니 리미티드 시아노퀴놀린 유도체
CN102958919A (zh) * 2010-07-02 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的四氢喹啉衍生物
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
TW201412740A (zh) * 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
JP6631616B2 (ja) 2014-07-26 2020-01-15 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018048747A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP2019533641A (ja) 2016-09-08 2019-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態およびその使用
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
CN111201225B (zh) * 2017-06-23 2021-11-05 基石药业 作为mek抑制剂的类香豆素环类化合物及其应用
EP3781561B1 (en) 2018-04-18 2024-03-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
PE20231098A1 (es) * 2019-11-28 2023-07-18 Bayer Ag Aminoquinolonas sustituidas como inhibidores de dgk alfa para la activacion inmune

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP970371A2 (en) * 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
NZ510551A (en) 2003-03-28
HUP0103520A3 (en) 2003-01-28
PL201475B1 (pl) 2009-04-30
JP2002525369A (ja) 2002-08-13
EA200100411A1 (ru) 2001-10-22
AU763669B2 (en) 2003-07-31
EP1117659B1 (en) 2003-12-03
EP1117659A1 (en) 2001-07-25
AR035155A1 (es) 2004-05-05
EA004436B1 (ru) 2004-04-29
CN1165532C (zh) 2004-09-08
SK284846B6 (sk) 2005-12-01
JP4548642B2 (ja) 2010-09-22
DE69913364D1 (en) 2004-01-15
NO20011575L (no) 2001-05-28
ATE255575T1 (de) 2003-12-15
BR9914167B1 (pt) 2011-03-09
IL142121A0 (en) 2002-03-10
CZ303899B6 (cs) 2013-06-19
BR9914167A (pt) 2001-06-19
KR100705142B1 (ko) 2007-04-06
CA2344169A1 (en) 2000-04-06
TWI233437B (en) 2005-06-01
WO2000018761A1 (en) 2000-04-06
CN1320121A (zh) 2001-10-31
NO20011575D0 (no) 2001-03-28
UA72749C2 (en) 2005-04-15
AU6159399A (en) 2000-04-17
CZ20011038A3 (cs) 2001-09-12
ZA200102729B (en) 2002-07-03
IL142121A (en) 2006-10-05
HK1035188A1 (en) 2001-11-16
DE69913364T2 (de) 2004-06-09
ES2211175T3 (es) 2004-07-01
CA2344169C (en) 2011-07-19
DK1117659T3 (da) 2004-03-22
PL346934A1 (en) 2002-03-11
HUP0103520A2 (hu) 2002-02-28
PT1117659E (pt) 2004-04-30
KR20010085854A (ko) 2001-09-07
NO324563B1 (no) 2007-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4132001A3 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
US6288082B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
KR100736502B1 (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
US6297258B1 (en) Substituted 3-cyanoquinolines
US6002008A (en) Substituted 3-cyano quinolines
CZ299136B6 (cs) Substituované 3-kyanochinoliny
AU2012209038B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
AU2010227057B2 (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
MXPA01003230A (en) Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
BRPI9917841B1 (pt) compostos 3-ciano quinolina substituídos e composições compreendendo os mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20190922