SK285807B6 - Kryštalická forma vápenatej soli bis[kyseliny (E)-7-[4-(4- fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5- yl]-(3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej], farmaceutická kompozícia s jej obsahom, spôsob ich výroby a použitie uvedenej kryštalickej formy - Google Patents

Abstract

Opisuje sa kryštalická forma vápenatej soli bis[kyseliny (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl (metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6- énovej], spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto kryštalickú formu na liečenie hyperlipidémie, hypercholesterolémie, aterosklerózy a jej použitie.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej kryštalickej chemickej zlúčeniny, to znamená kryštalickej vápenatej soli bis[kyseliny (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-yl] (37?,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énovej] všeobecného vzorca (I)

táto zlúčenina je ďalej označovaná len ako činidlo a je inhibítorom enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A-reduktázy (HMG CoA-reduktáza), pričom je použiteľná ako farmaceutické činidlo, napríklad pri liečení hyperlipidémie, hypercholesterolémie a aterosklerózy, ako aj na liečenie ďalších ochorení a stavov, pri ktorých sa uplatňuje enzým HMG CoA-reduktáza. Vynález sa týka tiež spôsobov prípravy uvedenej kryštalickej formy, farmaceutických kompozícií, ktoré túto kryštalickú formu obsahujú ako účinnú látku a použitia tejto kryštalickej formy v rámci medikamentózneho liečenia.

Doterajší stav techniky

Výroba amorfných foriem zlúčenín, pri ktorých sa predpokladá farmaceutické použitie, môže byť veľakrát problematická a je teda snaha v takýchto prípadoch identifikovať kryštalické formy takých zlúčenín, ktoré majú odlišné fyzikálne charakteristiky oproti amorfnej forme, ktoré môžu pri výrobe a formulovaní zlúčenín prispievať k zlepšenej čistote týchto zlúčenín a lepšej reprodukovateľnosti dávok týchto zlúčenín, čo je nevyhnutným predpokladom na schválenie zlúčenín ako farmaceutický použiteľných činidiel. Kryštalické formy takýchto zlúčenín môžu mať tiež zlepšené farmakologické charakteristiky, napríklad zlepšenú biologickú dostupnosť.

Podstata vynálezu

Teraz sa s prekvapením a neočakávane zistilo, že uvedené činidlo sa môže pripraviť v kryštalickej forme.

V súlade s vynálezom je poskytnutá kryštalická forma činidla a jeho hydráty majúce rôntgenogram prášku so špecifickými píkmi pri 2-theta -= 4,92, 11,50, 6,93, 9,35, 23,12 a 18,76° (táto forma je ďalej označovaná ako forma A).

Uvedené rontgenové spektrum prášku sa stanovilo usporiadaním vzorky na Siemansovu doštičkovú podložku z kremíkového monokryštálu (SSC) a rozprestretím vzorky do tenkej vrstvy pomocou mikroskopického podložného sklíčka. Vzorka sa potom otáča rýchlosťou 30 otáčok za minútu (s cieľom zlepšiť počítacie charakteristiky) a ožaruje rôntgenovými lúčmi generovanými medenou rontgenovou trubicou s dlhým dobre definovaným ohniskom prevádzkovanou pri 40 kV a 40 mA pri vlnovej dĺžke 1,5406 angstrômov. Kolimovaný zdroj rôntgenových lúčov sa vedie cez automatickú variabilnú divergenčnú štrbinovú zostavu pri V20 (20 mm dĺžka dráhy) a odrazené žiarenie sa vedie cez 2 mm protirozptylovú štrbinu a 0,2 mm detektorovú štrbinu. Vzorka sa exponuje počas 4 sekúnd pri prírastkoch 0,02 stupne 2-theta (plynulý skenovací modus) cez rozsah 2 stupne až 40 stupňov 2-theta v móde theta-theta. Čas skenovania predstavoval 2 hodiny, 6 minút a 40 sekúnd. Zariadenie bolo vybavené detektorom tvoreným scintilačným počítačom. Kontrola a spracovanie dát sa uskutočnilo s použitím osobného počítača DECpcLPv433sx prevádzkovaného v kombinácii so softvérom Diffrac AT (Socabim).

Rôntgenogram prášku typickej vzorky formy A je zobrazený na obr. 1. Je potrebné uviesť, že hodnoty 2-theta róntgcnogramu prášku sa môžu mierne meniť v závislosti od použitého detekčného zariadenia a použitej kvality formy A a takto teda nie je možné uvedené hodnoty 2-theta považovať za absolútne všeobecne platné.

Typicky sa forma A získa v hydrátovanej forme majúcej obsah vody napríklad asi 7 % hmotnosti.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob prípravy formy A, pri ktorom sa forma A privedie ku kryštalizácii zo zmesi obsahujúcej činidlo A, vodu ajedno alebo niekoľko organických rozpúšťadiel. Optimálny pomer organických rozpúšťadiel a vody v uvedenej zmesi na získanie formy A je závislý od charakteristík použitých organických rozpúšťadiel a použitých podmienkach spôsobu. Presné podmienky spôsobu sa môžu určiť empiricky.

Tak napríklad forma A sa môže získať suspendovaním amorfnej formy činidla vo vode obsahujúcej ko-rozpúšťadlo, akým je acetonitril, acetón alebo zmes metanolu metyl-terc-butyléteru (MTBE), zahriatím získanej zmesi s cieľom získať pravý roztok a potom ponechaním roztoku vychladnúť a následnou izoláciou formy A, napríklad filtráciou. Vhodné zmesi vody a ko-rozpúšťadla zahŕňajú napríklad zmes vody a acetonitrilu v objemovom pomere 1:1, zmes vody, metanolu a MTBE v objemovom pomere 1:1:1.

Amorfná forma činidla určená na použitie ako východisková látka na prípravu formy A sa môže napríklad získať spôsobom opísaným v patentovom dokumente EP-A-521471.

Užitočnosť zlúčeniny podľa vynálezu sa môže demonštrovať štandardnými testami a klinickými štúdiami, medzi ktoré patria aj testy a klinické štúdie opísané v patentovom dokumente EP-A-521471.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečenia chorobných stavov, pri ktorých je žiaduca inhibicia HMG CoA-reduktázy, pričom podstata tohto spôsobu spočíva v tom, že sa teplokrvnému cicavcovi podá účinné množstvo činidla.

Vynález sa týka tiež použitia formy A pri výrobe liečiva na použitie v rámci chorobného stavu.

Zlúčenina podľa vynálezu sa môže podať teplokrvnému živočíchovi, najmä človeku, v rámci liečenia ochorenia, pri ktorom sa uplatňuje HMG CoA-reduktáza, vo forme konvenčnej farmaceutickej kompozície.

Preto je ešte ďalším predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje uvedenú formu A v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

Také kompozície sa môžu podávať spôsobom, ktorý je štandardný pre chorobný stav, ktorý sa má liečiť, napríklad orálne, topicky, parenterálne, bukálne, nazálne, vaginálne alebo rektálne, alebo pomocou inhalácie. Na tieto ciele sa môže činidlo formulovať známym spôsobom do formy napríklad tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií, emulzií, krémov, mastí, gélov, nosných sprejov, čapikov, jemne rozdrobených práškov alebo aerosólov na inhaláciu, pričom na parenterálne podanie (zahŕňajúce intravenózne, intramuskuláme alebo infúzne podanie) sa môže činidlo formulovať do formy sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií, alebo sterilných emulzií. Výhodným spôsobom podania je tu orálne podanie. Činidlo sa bude podávať ľuďom v dennej dávke, ktorej veľkosť sa pohybuje napríklad v rozsahu uvedenom v patentovom dokumente EP-A-521471. Denné dávky sa môžu podávať v čiastkových dávkach, ak je to nevyhnutné, pričom špecifická podaná dávka činidla, ako aj zvolený spôsob podania bude závisieť od hmotnosti a pohlavia pacienta, ktorý sa má liečiť, a od špecifického liečeného chorobného stavu podľa známych zásad.

V rámci ďalšieho predmetu vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy farmaceutickej kompozície obsahujúcej formu A ako účinnú látku, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedená forma A zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.

V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou príkladu jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tento príklad má len ilustračný charakter a nijako neobmedzuje vlastný rozsah vynálezu, ktorý· je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Amorfná forma činidla (465 mg) sa pridá k zmesi vody (5 ml) a acetonitrilu (5 ml) s teplotou 15 °C. Zmes sa potom zahrieva na teplotu 40 °C v čase nevyhnutnom na získanie pravého roztoku. Zmes sa potom nechá pomaly vychladnúť na teplotu okolia a mieša sa počas 16 hodín. Vylúčený kryštalický produkt sa oddelí filtráciou pri teplote okolia a vysuší pri teplote 50 °C za vákua na získanie formy A (337) vo forme bielych kryštálov.

Získaný produkt má nasledujúce charakteristiky: Rontgenogram prášku

alebo jej hydrát majúci rontgenogram prášku so špecifickými pikmi 2-theta (20) = 4,92, 11,50, 6,93, 9,35, 23,12 a 18,76°.

2. Kryštalická forma podľa nároku 1, ktorá je kryštalickou hydratovanou formou.

3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kryštalickú formu podľa nároku 1 alebo 2 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.

4. Spôsob prípravy kryštalickej alebo hydratovanej formy podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa kryštály vytvoria zo zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (i) vody a acetonitrilu v objemovom pomere 1:1; (ii) vody a acetónu v objemovom pomere 1:1; alebo vody, metanolu a metyl zerc-butyl éteru v objemovom pomere 1:1:1.

5. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša kryštalická forma podľa nároku 1 s farmaceutický prijateľným nosičom.

6. Kryštalická forma podľa nároku 1 na použitie ako medikament.

7. Použitie kryštalickej formy podľa nároku 1 pri výrobe liečiva.

8. Použitie kryštalickej formy podľa nároku 1 pri výrobe liečiva na použitie na liečenie hypercholesterolémie, hyperlipidémie alebo aterosklerózy.

výkres

Pík č.	20	Interval d	Signály/s	Relatívna intenzita (>20%)
1	4,92	17,945	820,25	100
2	11,50	7,686	258,75	31,55
3	6,93	12,750	230,25	28,07
4	9,35	9,455	213,75	26,06
5	23,12	3,843	212,75	25,94
6	18,76	4,726	177,5	21,64

Obsah vody: 7,1 % hmotnosti.

^lH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (d6-DMSO) δ: 7,7 (2H, t), 7,3 (2H, t), 6,5 (1H, d), 5,5 (1H, dd), 4,2 (1H, m), 3,8 (1H, m), 3,5 (3H, s), 1,9-2,1 (2H, dd), 1,3-1,5 (2H,m), 1,2 (6H,d).

Hmotnostné spektrum: MH⁺ 482,3.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kryštalická forma vápenatej soli bis[kyseliny (£)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(37?, 55j-3,5-dihydroxyhcpt-6-énovej] všeobecného vzorca (I)