MXPA01006953A - Sal de calcio de acido-bis [ (e) 7- [4 (4-fluorofenil)-6-isopropil -2- [metil(metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il](3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, cristal - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una forma cristalina del compuesto sal de calcio deácido bis [(E)-7-[4-(4-f l u o r o f e n i l ) - - 6 - i s o p r o p i 1 - 2 - [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enóico]asícomo a procesos para su fabricación y composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina, que esútil como un agente para tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia y ateroscleros

Description

SAL DE CALCIO DE ÁCIDO-BIS [ (E) 7- [4 (4 -FLUOROFENIL) -6- ISOPROPIL-2- [METIL (METILSULFONIL) A INO] PIRIMIDIN-5-IL] (3R.5S) -3,5-DIHIDROXIHEPT-6-ENÓICO, CRISTALINA La presente invención se refiere a un compuesto químico cristalino novedoso y más particularmente a una forma cristalina novedosa de la sal de calcio de ácido bis [ (E) -7- [4- (4-fluorofenil) -6 - isopropil -2 - [metil (metilsulfonil) arnino] pirimidin-5- il } (3R, 5S) -3 , 5-dihidr oxihept-6-enóico] , a continuación referida como "el agente", y se ilustra en la fórmula (I) a continuación, este compuesto es un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa) y es útil como un agente farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia y aterosclerosis, así como otras enfermedades o condiciones en donde está implicada HMG CoA reductasa. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de la forma cristalina, a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina y el uso de la forma cristalina en tratamiento médico. La solicitud de patente Europea, publicación No. 521471 (a continuación EPA 521471) que aquí se incorpora por referencia, describe una forma amorfa (polvo) del agente, preparada al disolver la sal de sodio correspondiente en agua, agregar cloruro de calcio y recolectar el precipitado resultante por filtración. Una forma amorfa de un compuesto pretendido para uso farmacéutico puede dar lugar a problemas de fabricación y hay necesidad por identificar formas cristalinas de estos compuestos que tienen diferentes características físicas comparadas con la forma amorfa, que puede asistir en la fabricación del compuesto o formulación del compuesto, a los niveles de pureza y uniformidad requeridos para aprobación regulatoria. Formas cristalinas de estos compuestos también pueden poseer características farmacológicas mejoradas, por ejemplo biodisponibilidad mejorada. Ahora, sorprendentemente y de manera inesperada hemos descubierto que el agente puede prepararse en una forma cristalina. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma cristalina del agente y sus hidratos que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta = 4.92, 11.50, 6.93, 9.35, 23.12 y 18.76 (a continuación referido como forma A) . Los espectros de difracción de polvo de rayos X se determinan al montar una muestra de la forma cristalina en montajes de oblea de cristal de silicio sencillo Siemans (SSC = Siemans Single Silicone Crystal) y dispersar la muestra en una capa delgada con el auxilio de un porta objetos de microscopio. La muestra se centrifuga a 30 rpm por minuto (para mejorar estadísticas de conteo) e irradia con rayos X generados por un tubo de foco fino-largo de cobre operado a 40kV y 40mA con una longitud de onda de 1.5406 angstroms. La fuente de rayos X colimada se pasa a través de una ranura de divergencia variable automática ajustada a V20 (longitud de trayectoria 20 mm) y la radiación reflejada se dirige a través de una ranura anti-dispersión de 2 mm y una ranura detectora de 0.2 mm. La muestra se expuso por 4 segundos por un incremento 2 theta de 0.02 grados (modo de exploración continuo) sobre el rango 2 grados a 40 grados 2-theta en modo theta-theta. El tiempo de operación fue 2 horas, 6 minutos y 40 segundos. El instrumento estaba equipado con un contador de destelleo como detector. La captura de datos y control fue mediante una computadora personal DECpc LPv 433sx que corre soporte lógico (software) Diffrac AT (Socabim) . Los espectros de difracción de polvo de rayos X de una muestra típica de la forma A, se ilustran en la Figura 1 a continuación. Se entenderá que los valores 2-theta del patrón de difracción de polvo de rayos X pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra de la forma A a otra y de esta manera los valores citados no habrán de considerarse como absolutos . Típicamente la forma A se obtiene en una forma hidratada, por ejemplo con un contenido de agua de aproximadamente 7% peso/peso.

Un aspecto adicional de la presente invención comprende un proceso para la preparación de la forma A, en donde la forma A se provoca que cristalice a partir de una mezcla del agente, agua y uno o más solventes orgánicos. La proporción óptima de solventes orgánicos y agua en la mezcla para obtener la forma A depende de las características de los solventes orgánicos empleados y las condiciones de proceso utilizadas. Las condiciones precisas pueden determinarse empíricamente. Por ejemplo, la forma A puede obtenerse al suspender la forma amorfa del agente en agua que contiene un co-solvente, tal como acetonitrilo, acetona o una mezcla de metanol y metil ter-butiléter (MTBE) , calentar la mezcla para obtener solución completa y luego permitir que la solución se enfríe, seguido por aislamiento de la forma A tal como por filtración. Mezclas convenientes de agua y co-solvente incluyen por ejemplo 1:1 agua/acetonitrilo, 1:1 agua/cetona y 1:1 agua/metanol/MTBE, las proporciones dadas son en volumen. La forma amorfa del agente a utilizarse con material de partida para la fabricación de la forma A puede obtenerse por ejemplo como se describe en EPA 521471. La utilidad del compuesto de la invención puede demostrarse por pruebas standard y estudios clínicos incluyendo aquellos descritos en EPA 521471. De acuerdo con una característica adicional de la invención un método para tratar una condición de enfermedad en donde la inhibición de HMG CoA reductasa es benéfica, comprende administrar a un mamífero de sangre caliente una cantidad efectiva del agente. La invención también se refiere al uso de la forma A en la fabricación de un medicamento para utilizar en una condición de enfermedad. El compuesto de la invención puede administrarse a un animal de sangre caliente, particularmente un humano, que lo requiere para tratamiento de una enfermedad en donde está implicada HMG CoA reductasa, en la forma de una composición farmacéutica convencional. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma A en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden administrarse de manera standard para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación. Para estos propósitos, el agente puede formularse por medios conocidos en la especialidad en la forma por ejemplo de tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, rocíos nasales, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles o emulsiones estériles. Una ruta preferida de administración es oral. El agente se administrará a humanos a una dosis diaria, por ejemplo en los rangos establecidos en EPA 521471. Las dosis diarias pueden darse en dosis divididas según sea necesario, la cantidad precisa del agente recibido y la ruta de administración dependen del peso, edad y peso del paciente a tratar y de la condición de enfermedad particular a tratar de acuerdo con los principios conocidos en la especialidad. De acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que contiene la forma A como ingrediente activo, que comprende mezclar la forma A junto con un portador farmacéuticamente aceptable. La invención ahora se ilustrará por el siguiente ejemplo no limitante. E emplo 1 La forma amorfa del agente (465 mg) se agrega a una mezcla de agua (5 mi)) y acetonitrilo (5 mi) a 15°C. La mezcla se calienta a 40°C para obtener solución completa. La mezcla luego se enfría lentamente a temperatura ambiente y agita por 16 horas. El producto cristalino se separa por filtración a temperatura ambiente y seca a 50° con vacío para dar la forma A (337 mg) como cristales blancos. Difracción de polvo de rayos X (XRD) : No . de 2 theta EspaciaCuentas/ Intensidad pico miento d segundo relativa 1 4.92 17.945 820.25 100 2 11.50 7.686 285.75 31.55 3 6.93 12.750 230.25 28.07 4 9.35 9.455 213.75 26.06 5 23.12 3.843 212.75 25.94 6 18.76 7.726 177.5 21.64 Contenido de agua 7.1% p/p RMN ^(d^DMSO) d: 7.7 (2H, t) , 7.3 (2H, t), 6.5 (ÍH, d) , 5.5 (lH,dd), 4.2 (ÍH, m) , 3.8 (ÍH, m) , 3.5 (3H, s) , 1.9 - 2.1 (2H, dd) , 1.3 - 1.5 (2H, ) , 1.2 (6H, d) Espectro de masas: MH+ 482.3 Fórmula 1

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Una forma cristalina del compuesto sal de calcio de ácido bis [ (E) - -7- [4- (4-f luorof enil) - -6-isopropil -2 - [met i l (met i l sul f onil ) amino] pi r i idin- 5 - i l ] (3R, 5S) -3 , 5-dihidroxihept-6-enóico] de la fórmula I: o su forma hidrato que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos específicos a 2-theta (2?) = 4.92, 11.50, 6.93, 9.35, 23.12 y 18.76° . 2.- Una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una forma cristalina hidratada. 3. - Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1 o 2, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 4. - Un procedimiento para la fabricación de una forma cristalina o forma hidratada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende formar cristales a partir de una mezcla del compuesto de la fórmula I, agua y uno o más solventes orgánicos . 5. - Procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente orgánico se elige de acetonitrilo, acetona o una mezcla de metanol y metil ter-butiléster . 6. - Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende mezclar una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 7. - El uso de una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento. 8.- Método para tratar una condición de enfermedad, en donde la inhibición de HMG CoA reductasa es benéfica, que comprende administrar a un mamífero de sangre caliente una cantidad efectiva de una forma cristalina de conformidad con la reivindicación 1.