JP2002539078A - 結晶質の化合物ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩 - Google Patents

結晶質の化合物ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物ビス[(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸]カルシウム塩の結晶形、前記結晶形の製造法、ならびに高脂血症、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤として有用な、前記結晶形を含んだ医薬用組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規の結晶質化合物に関し、さらに詳細にはビス[(E)-7-(4-フルオロ
フェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-
イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸]カルシウム塩の結晶形〔以後“
エージェント(Agent)”と呼ぶ; 後記の式Iに示す〕に関する。前記化合物は、酵
素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムAレダクターゼ(HMG CoAレダ
クターゼ)の阻害剤であり、たとえば高脂血症、高コレステロール血症、および
アテローム性動脈硬化症の治療に対して、ならびにHMG CoAレダクターゼが関与
している他の疾患もしくは病気の治療に対して有用である。本発明はさらに、前
記結晶形の製造法、前記結晶形を含む医薬用組成物、および前記結晶形を薬物療
法において使用することに関する。
【０００２】 ヨーロッパ特許出願公開第521471号(以後EPA521471と記す)(参照により本明細
書に含める)は、対応するナトリウム塩を水中に溶解し、塩化カルシウムを加え
、そして得られた沈殿物を濾過により捕集することによって製造される、エージ
ェントの非晶(粉末)形を開示している。
【０００３】 医薬用として意図されている化合物の非晶形が製造上の問題を引き起こすこと
があり、従って、規制当局の認可に必要とされる純度レベルと均一性が得られる
よう、化合物の製造や配合を行いやすい非晶形とは異なった物理的特性を有する
このような化合物の結晶形を確認する必要がある。このような化合物の結晶形は
さらに、改良された薬理学的特性(たとえば改良されたバイオアベイラビリティ)
を有することがある。
【０００４】 予想外でしかも且つ驚くべきことに、エージェントを結晶形にて製造できると
いうことを本発明者らは発見した。 本発明によれば、2-シータが4.92°、11.50°、6.93°、9.35°、23.12°、お
よび18.76°において固有のピークを含んだX線粉末回折パターンを有する、エー
ジェントの結晶形および前記結晶形の水和物が提供される〔以後、A形(Form A)
と呼ぶ)。
【０００５】 X線粉末回折スペクトルは、結晶形のサンプルをシーメンス製のシリコン単結
晶(SSC)のウエハーマウント上に据え付け、顕微鏡用スライドによって広げて薄
層状にすることによって測定した。サンプルを30rpmで回転し(計数上の統計処理
を向上させるために)、銅製のロング-ライン・フォーカス・チューブ(a copper
long-fine focus tube)を40kVおよび40mAで作動させて発生したX線(波長1.5406
オングストローム)を照射した。平行X線源をV20(パス長20mm)にて設定した自動
可変発散スリットに通し、反射されたX線を2mmのアンチスキャッター・スリット
(antiscatter slit)と0.2mmのデテクター・スリット(detector slit)を通して方
向づけした。サンプルを、シータ-シータ・モード(theta-theta mode)にて2°〜
40°の2-シータ範囲にわたって、0.02°の2-シータ増加当たり4秒暴露した。実
施時間は2時間6分40秒であった。機器にはシンチレーション・カウンタが検出器
として装備されている。制御とデータ収集は、Diffrac AT(Socabim)ソフトウェ
アで動作するDECpc LPv 433sxパーソナルコンピュータを使用して行った。
【０００６】 A形の典型的なサンプルのX線粉末回折スペクトルを図1に示す。言うまでもな
いが、X線粉末回折パターンの2-シータ値は、機器の種類によって、あるいはA形
のサンプルの種類によって幾分変動することがある。従って、本明細書に記載の
値は絶対的なものと見なすべきではない。
【０００７】 一般には、A形は水和形として得られ、含水量は例えば約7重量%である。 本発明の他の態様は、エージェントと水と1種以上の有機溶媒との混合物からA
形を結晶化させる、というA形の製造法を含む。A形を得るための混合物における
有機溶媒と水との最適比は、使用する有機溶媒の特性および使用するプロセス条
件に依存する。細部の条件は経験的に決定することができる。たとえば、A形は
、補助溶媒〔たとえばアセトニトリル、アセトン、またはメタノールとメチルte
rt-ブチルエーテル(MTBE)との混合物〕を含有する水中にエージェントの非晶形
を懸濁し、本混合物を加温して完全な溶液とし、溶液を自然冷却し、次いでたと
えば濾過によりA形を単離することによって得ることができる。水と補助溶媒と
の適切な混合物としては、たとえば、容量比にて水/アセトニトリル(1:1)、水/
アセトン(1:1)、および水/メタノール/MTBE(1:1:1)などがある。A形を製造する
ための出発物質として使用するエージェントの非晶形は、たとえばEPA521471に
記載の手順に従って得ることができる。
【０００８】 本発明の化合物の有用性は、EPA521471に記載の試験や研究を含めた標準的な
試験および臨床研究によって実証することができる。 本発明のさらなる特徴によれば、有効量のエージェントを温血哺乳類に投与す
ることを含み、HMG CoAレダクターゼの作用を阻害することが有用である、疾患
状態を処置する方法が提供される。本発明はさらに、疾患状態に適用するための
薬剤の製造においてA形を使用することに関する。
【０００９】 本発明の化合物は、HKG CoAレダクターゼが関与する疾患の治療を必要とする
温血動物(特にヒト)に、従来の医薬用組成物の形で投与することができる。従っ
て本発明の他の態様においては、A形を医薬用として許容しうるキャリヤーとの
混合物の形で含んだ医薬用組成物が提供される。
【００１０】 このような組成物は、治療することが求められる疾患状態に対して標準的な仕
方で(たとえば経口投与、局所投与、非経口投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膣
内投与、直腸投与、または吸入によって)投与することができる。これらの目的
に適うように、エージェントを当業界に公知の手段によって、たとえば錠剤、カ
プセル、水性もしくは油性溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル
、スプレー式点鼻薬、坐剤、吸入用の微粉末もしくはエーロゾル、および非経口
施用(静脈内投与、筋内投与、および注入投与を含む)のための無菌の水溶液、油
性溶液、懸濁液、またはエマルジョンに製剤化することができる。好ましい投与
経路は経口である。エージェントは、たとえばEPA521471において設定されてい
る範囲の日用量にてヒトに投与する。日用量は必要に応じて分割用量にて投与す
ることができ、このときエージェントの正確な量と投与経路は、体重、年齢、お
よび治療する患者の性別によって、また当業界に公知の治療方針に従って治療さ
れる疾患状態の種類によって異なる。
【００１１】 本発明のさらなる特徴によれば、A形と医薬用として許容しうるキャリヤーと
を混合することを含む、A形を活性成分として含有する医薬用組成物の製造法が
提供される。
【００１２】 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、この実施例によって本発明が限定
されることはない。 実施例1 水(5ml)とアセトニトリル(5ml)との混合物に15℃にて非晶形のエージェント(4
65mg)を加えた。本混合物を40℃に加温して完全な溶液を得た。本混合物を室温
に徐々に冷却し、16時間撹拌した。結晶質生成物を周囲温度での濾過によって分
離し、減圧下50℃にて乾燥してA形(337mg)を白色結晶として得た。
【００１３】 X線粉末回折(XRD):ピーク番号 2θ d-スペーシング カウント/秒 相対強度(>20%) 1 4.92 17.945 820.25 100 2 11.50 7.686 258.75 31.55 3 6.93 12.750 230.25 28.07 4 9.35 9.455 213.75 26.06 5 23.12 3.843 212.75 25.94 6 18.76 4.726 177.5 21.64 含水量 7.1重量%1 H-NMR(d6-DMSO) δ: 7.7(2H,t), 7.3(2H,t), 6.5(1H,d), 5.5(1H,dd), 4.2(1H,
m), 3.8(1H,m), 3.5(3H,s), 1.9-2.1(2H,dd), 1.3-1.5(2H,m), 1.2(6H,d) 質量スペクトル: MH+ 482.3
【００１４】
【化２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (54)【発明の名称】 結晶質の化合物ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２− ［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒ ドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 2-シータ(2θ)が4.92°、11.50°、6.93°、9.35°、23.12
    °、および18.76°において固有のピークを含んだX線粉末回折パターンを有する
    、式I 【化１】 で示される化合物ビス[(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メ
    チル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-
    6-ヘプテン酸]カルシウム塩の結晶形または前記結晶形の水和物。
  2. 【請求項２】 結晶水和形である、請求項1記載の結晶形。
  3. 【請求項３】 請求項1または2に記載の結晶形を医薬用として許容しうるキ
    ャリヤーと共に含んだ医薬用組成物。
  4. 【請求項４】 式Iの化合物と水と1種以上の有機溶媒との混合物から結晶を
    形成することを含む、請求項1記載の結晶形または結晶水和形の製造法。
  5. 【請求項５】 前記有機溶媒が、アセトニトリル、アセトン、またはメタノ
    ールとメチルtert-ブチルエステルとの混合物から選ばれる、請求項4記載の製造
    法。
  6. 【請求項６】 請求項1記載の結晶形と医薬用として許容しうるキャリヤー
    とを混合することを含む、請求項3記載の医薬用組成物の製造法。
  7. 【請求項７】 薬剤の製造における請求項1記載の結晶形の使用。
  8. 【請求項８】 請求項1記載の結晶形を有効量にて温血哺乳類に投与するこ
    とを含み、HMG CoAレダクターゼの作用を阻害することが有用である、疾患状態
    を処置する方法。
JP2000593592A 1999-01-09 1999-12-23 結晶質の化合物ビス［（ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム塩 Expired - Lifetime JP4996786B2 (ja)

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