CZ299843B6 - Krystalická forma vápenaté soli bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny], farmaceutická kompozice tuto formu obsahující, zpusob prípravy této formy, zpusob príp - Google Patents
Krystalická forma vápenaté soli bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny], farmaceutická kompozice tuto formu obsahující, zpusob prípravy této formy, zpusob príp Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299843B6 CZ299843B6 CZ20012460A CZ20012460A CZ299843B6 CZ 299843 B6 CZ299843 B6 CZ 299843B6 CZ 20012460 A CZ20012460 A CZ 20012460A CZ 20012460 A CZ20012460 A CZ 20012460A CZ 299843 B6 CZ299843 B6 CZ 299843B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystalline form
- pharmaceutical composition
- crystalline
- methyl
- dihydroxyhept
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 4
- VDXAJPMEBTVBFW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)(O)C=C VDXAJPMEBTVBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Rešení se týká krystalické formy vápenaté soli bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R, 5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny], jakož i zpusobu její prípravy a farmaceutické kompozice obsahující tuto krystalickou formu, která je použitelná jako cinidlo pro lécení hyperlipidemie, hypercholesterolemie a atherosklerózy.
Description
Krystalická forma vápenaté soli bis[(E)-7-[4-(4-fliiorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5*-dihydroxyhept-6-enové kyseliny], farmaceutická kompozice tuto formu obsahující, způsob přípravy této formy, způsob přípravy této farmaceutické kompozice, tato forma pro použití jako léčivo a použití této formy při výrobě léčiva
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká nové krystalické chemické sloučeniny, tj. krystalické vápenaté soli bis[kyseliny (E)-7-J7k-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methy](methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové] vzorce i
Ca*+ (I).
Tato sloučenina bude dále označována jen jako „Činidlo“ a je inhibitorem enzymu 3-hydroxy-3methylglutaryl-koenzym A-reduktázy (HMG CoA-reduktáza), přičemž je použitelná jako farmaceutické činidlo, například při léčení hyperlipidemte, hypercholesterolemie a aterosklerózy, jakož i pro léčení dalších onemocnění a stavů, při kterých se uplatňuje enzym HMG CoA-reduk20 táza. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy uvedené krystalické formy, farmaceutických kompozic, které tuto krystalickou formu obsahují jako účinnou látku a použití této krystalické formy v rámci medikamentózního léčení.
Dosavadní stav techniky
Výroba amorfních forem sloučenin, u kterých se předpokládá farmaceutické použití, může být mnohdy problematická a je tedy snaha v takových případech identifikovat krystalické formy takových sloučenin, které mají odlišné fyzikální charakteristiky oproti amorfní formě, které mohou při výrobě a formulování sloučenin přispívat ke zlepšené čistotě těchto sloučenin a lepší reprodukovatel ností dávek těchto sloučen, což je nezbytným předpokladem pro schválení sloučenin jako farmaceuticky použitelných činidel. Krystalické formy takových sloučenin mohou mít rovněž zlepšené farmako logické charakteristiky, například zlepšenou biologickou dostupnost.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením a neočekávaně zjištěno, že uvedené Činidlo může být připraveno v krystalické formě.
Předmětem vynálezu je takto krystalická forma vápenaté soli bis[(E)—7—[4—(4—fluorfenyl)—ó— isopropyl~2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimÍdin-5-yl] (3R,5S)-3)5~dihydroxyhept-6enové kyseliny] vzorce Ϊ
- I CZ 299843 B6
nebo její hydrát mající rentgenogram prášku se specifickými píky 2-theta (2Θ) = 4,92, 11,50,
6,93,9,35,23,12 a 18,76° (tato forma bude dále označována jako forma A).
Výhodně je krystalická forma podle vynálezu krystalickou hydratovanou formou.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsaío huje uvedenou krystalickou formu společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedené krystalické nebo hydratované formy, jehož podstata spočívá v tom, že se krystaly vytvoří ze směsi sloučeniny vzorce I a (i) vody a acetonitrilu v objemovém poměru 1:1; (ii) vody a acetonu v objemovém poměru 1:1; nebo (iii) vody, methanolu a methyl-terc-butyletheru v objemovém poměru 1:1:1.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedené farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí uvedená krystalická forma s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem vynálezu je rovněž uvedená krystalická forma pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je rovněž použití uvedené krystalické formy při výrobě léčiva, zejména léčiva pro použití při léčení hypercholesterolemie, hyperlipidemie a aterosklerózy.
»
Uvedené rentgenové spektrum prášku bylo stanoveno uspořádáním vzorku na Siemansovu destičkovou podložku z křemíkového monokrystalu (SSC) a rozprostřením vzorku do tenké vrstvy pomocí mikroskopického podložního sklíčka. Vzorek se potom otáčí rychlostí 30 otáček za minutu (za účelem zlepšení počítacích charakteristik) a ozařuje rentgenovými paprsky generovanými měděnou rentgenovou trubicí s dlouhým dobře definovaným ohniskem, provozovanou při
40 kV a 40 mA při vlnové délce 1,5406 angstrómů. Kolimovaný zdroj rentgenových paprsků se vede skrze automatickou variabilní divergenční štěrbinovou sestavu při V20 (20 mm délka dráhy) a odražené záření se vede skrze 2 mm proti rozptyl o vou štěrbinu a 0,2 mm detektorovou štěrbinu. Vzorek se exponuje po dobu 4 sekund při přírůstcích 0,02 stupně 2-theta (plynulý skanovací modus) přes rozmezí 2 stupně až 40 stupňů 2-theta v modu theta-theta. Doba skanovacího běhu činila 2 hodiny, 6 minut a 40 sekund. Zařízení bylo vybaveno detektorem tvořeným sci ntí lačním počítačem. Kontrola a zpracováni dat bylo provedeno za použití osobního počítače DECpcLPv433sx provozovaného v kombinaci se softwarem Diffrac AT (Socabim).
Rentgenogram prášku typického vzorku formy A je zobrazen na obr. 1. Je třeba uvést, že hodnoty
2-theta rentgenogramu prášku se mohou mírně měnit v závislosti na použitém detekčním zařízení a použité kvalitě formy A a takto tedy nelze uvedené hodnoty 2-theta považovat za absolutně obecně platné.
-2CZ 299843 B6
Typicky se forma A získá v hydratované formě, mající obsah vody například asi 7 % hmotnosti.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy formy A, při kterém se forma A přivede ke krystal izaei ze směsi obsahující Činidlo A, vodu a jedno nebo několik organických rozpouštědel.
Optimální poměr organických rozpouštědel a vody v uvedené směsi k získání formy A je závislý na charakteristikách použitých organických rozpouštědel a použitých procesních podmínkách. Přesné procesní podmínky mohou být určeny empiricky.
Tak například forma A může být získána suspendováním amorfní formy Činidla ve vodě obsahuio jící ko-rozpouštědlo, jakým je acetonitril, aceton nebo směs methanolu methyl-terc-butyletheru (MTBE), zahřátím získané směsi s cílem získat pravý roztok a potom ponecháním roztoku vychladnout a následnou izolací formy A, například filtrací. Vhodné směsi vody a ko-rozpouštědla zahrnují například směs vody a acetonitrilu v objemovém poměru 1:1, směs vody, methanolu a MTBE v objemovém poměru 1:1:1.
Amorfní forma Činidla určená k použití jako výchozí látka pro přípravu formy A může být například získána způsobem popsaným v patentovém dokumentu EP-A-521 471.
Užitečnost sloučeniny podle vynálezu může být demonstrována standardními testy a klinickými studiemi, mezi které patří i testy a klinické studie popsané v patentovém dokumentu EP-A521 471.
Vynález se rovněž týká použití formy A při výrobě léčiva pro použití v rámci chorobného stavu.
Sloučenina podle vynálezu může být podána teplokrevnému živočichovi, zejména člověkovi, v rámci léčení nemoci, při které se uplatňuje HMG CoA-reduktáza, ve formě konvenční farmaceutické kompozice.
Proto je ještě dalším předmětem vynálezu farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje uvedenou formu A v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Takové kompozice mohou být podávány způsobem, který je standardní pro chorobný stav, který má být léčen, například orálně, topicky, parenterálně, bukálně, nasálně, vaginálně nebo rektálně anebo pomocí inhalace. Pro tyto účely může být Činidlo formulováno o sobě známým způsobem do formy například tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspenzí, emulzí, krémů, mastí, gelů nosních sprejů, čípků, jemně rozdružených prášků nebo aerosolů pro inhalaci, přičemž pro parenterální podání (zahrnující intravenózní, intramuskulámí nebo infuzní podání) může být Činidlo formulováno do formy sterilních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí nebo sterilních emulzí. Výhodným způsobem podání je zde orální podání. Činidlo bude podá40 váno lidem v denní dávce, jejíž velikost se pohybuje například v rozmezí uvedeném v patentovém dokumentu EP-A-521 471. Denní dávky mohou být podávány v dílčích dávkách, pokud je to nezbytné, přičemž specifická podaná dávka Činidla, jakož i zvolený způsob podání bude záviset na hmotnosti a pohlaví pacienta, který má být léčen, a na specifickém léčeném chorobném stavu podle o sobě známých zásad.
V rámci dalšího předmětu vynálezu je poskytnut způsob přípravy farmaceutické kompozice obsahující formu A jako účinnou látku, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedená forma A smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladu jeho konkrétního provedení, přičemž tento příklad má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
.3.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Amorfní forma Činidla (465 mg) se přidá ke směsi vody (5 ml) a acetonitrilu (5 ml) o teplotě 15 °C. Směs se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu nezbytnou k získání pravého roztoku. Směs se potom ponechá pomalu vychladnout na okolní teplotu a míchá se po dobu 16 hodin.
Vyloučený krystalický produkt se oddělí filtrací při okolní teplotě a vysuší při teplotě 50 °C za vakua k získání formy A (337) ve formě bílých krystalů.
Získaný produkt má následující charakteristiky.
Rentgenogram prášku
| Pík č. | 2-theta | Interval d | Signály/s | Relativní intenzita 020 %) |
| 1 | 4,92 | 17,945 | 820,25 | 10Ό |
| 2 | 11,50 | 7,686 | 258,75 | 31,55 |
| 3 | 6,93 | 12,750 | 2.30,25 | 2.8,07 |
| 4 | 9,35 | 9,455 | 213,75 | 2.6,06 |
| 5 | 23,12 | 3,843 | 212,75 | 2.5,94. |
| 6 | 18-,76 | 4,726 | 177,5 | 21,64 |
Obsah vody: 7,1 % hmotnosti.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(d6-DMSO) delta: 7,7(2H,t), 7,3(2H,t), 6,5(lH,d), 5,5(lH,dd), 4,2(lH,m), 3,8(lH,m), 3,5(3H,s), l,9-2,l(2H,dd), l,3-l,5(2H,m), l,2(6H,d).
Hmotnostní spektrum: MH* 482,3.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Krystalická forma vápenaté soli bis[(E)-7-[4-(4~fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pynmidin-5-yl] (3R,5S)-3.5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny] vzorce I io nebo její hydrát mající rentgenogram prášku se specifickými píky 2-theta (2Θ) = 4,92, 11,50, 6,93,9,35,23,12 a 18,76°.
- 2. Krystalická forma podle nároku 1, která je krystalickou hydratovanou formou.15
- 3. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje krystalickou formu podle nároku 1 nebo 2 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 4. Způsob přípravy krystalické nebo hydratované formy podle nároku 1, vyznačený tím, že se krystaly vytvoří ze směsi sloučeniny vzorce I a (i) vody a acetonitrilu v objemovém20 poměru 1:1; (ti) vody a acetonu v objemovém poměru 1:1; nebo (iii) vody, methanolu a methy 1-terc-butyletheru v objemovém poměru 1:1:1.
- 5. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku3, vyznačený tím, že se smísí krystalická forma podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 6. Krystalická forma podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 7. Použití krystalické formy podle nároku l při výrobě léčiva.30 8. Použití krystalické formy podle nároku 7 při výrobě léčiva pro použití při léčení hypercholesterolemie, hyperlipidemie a aterosklerózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9900339.4A GB9900339D0 (en) | 1999-01-09 | 1999-01-09 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012460A3 CZ20012460A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ299843B6 true CZ299843B6 (cs) | 2008-12-10 |
Family
ID=10845719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012460A CZ299843B6 (cs) | 1999-01-09 | 1999-12-23 | Krystalická forma vápenaté soli bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny], farmaceutická kompozice tuto formu obsahující, zpusob prípravy této formy, zpusob príp |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6589959B1 (cs) |
| EP (1) | EP1144389B1 (cs) |
| JP (2) | JP4996786B2 (cs) |
| KR (1) | KR100645858B1 (cs) |
| CN (1) | CN1213033C (cs) |
| AT (1) | ATE282027T1 (cs) |
| AU (1) | AU762909B2 (cs) |
| BR (1) | BR9916786A (cs) |
| CA (1) | CA2356212C (cs) |
| CZ (1) | CZ299843B6 (cs) |
| DE (1) | DE69921855T2 (cs) |
| DK (1) | DK1144389T3 (cs) |
| EE (1) | EE05033B1 (cs) |
| ES (1) | ES2232194T3 (cs) |
| GB (1) | GB9900339D0 (cs) |
| HK (1) | HK1040989B (cs) |
| HU (1) | HU228116B1 (cs) |
| ID (1) | ID29432A (cs) |
| IL (1) | IL143977A0 (cs) |
| IN (2) | IN213326B (cs) |
| IS (1) | IS2410B (cs) |
| MX (1) | MX223771B (cs) |
| NO (1) | NO320189B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512560A (cs) |
| PL (1) | PL201800B1 (cs) |
| PT (1) | PT1144389E (cs) |
| RU (1) | RU2236404C2 (cs) |
| SI (1) | SI1144389T1 (cs) |
| SK (1) | SK285807B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101894T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000042024A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105187B (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0001621D0 (en) | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| DE10135493A1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Jobst Krauskopf | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Hypercholesterinämie |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| WO2004096785A1 (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | （２s，３s）－３－［［（１s）－１－イソブトキシメチル－３－メチルブチル］カルバモイル］オキシラン－２－カルボン酸の塩 |
| GB0312896D0 (en) * | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| US7777034B2 (en) * | 2003-11-24 | 2010-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| CZ200486A3 (cs) * | 2004-01-16 | 2005-08-17 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny |
| EP1737828A1 (en) * | 2004-01-19 | 2007-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous magnesium salts of rosuvastatin |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US7241800B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-10 | Mai De Ltd. | Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium |
| US20080234302A1 (en) * | 2004-09-27 | 2008-09-25 | Mohammad Rafeeq | Novel Processes for Preparing Amorphous Rosuvastatin Calcium and a Novel Polymorphic Form of Rosuvastatin Sodium |
| WO2006079611A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt |
| EP1912952B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-10-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities |
| CZ299215B6 (cs) * | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
| TW200800917A (en) * | 2005-08-16 | 2008-01-01 | Teva Pharma | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| WO2008015563A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
| WO2008036286A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline rosuvastatin calcium |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| WO2008124122A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| US20080248115A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| WO2009143776A1 (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
| EP2336116A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2011074016A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of rosuvastatin calcium and process for preparation of the same |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| DE202011110043U1 (de) | 2010-11-22 | 2012-10-30 | Basf Se | Mehrkomponentensystem von Rosuvastatin-Calciumsalz und Sorbit |
| US8716305B2 (en) | 2011-04-18 | 2014-05-06 | Basf Se | Multicomponent crystalline system of rosuvastatin calcium salt and vanillin |
| WO2014050874A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 東和薬品株式会社 | ロスバスタチンカルシウムの新規結晶形態およびその製造方法 |
| RO129060B1 (ro) | 2013-04-25 | 2014-11-28 | Antibiotice S.A. | Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă |
| CN103755643A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-30 | 连云港金康医药科技有限公司 | 瑞苏伐他汀钙盐i晶型 |
| CN105153040B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-04-13 | 江苏师范大学 | 瑞舒伐他汀钙新晶型及其制备方法 |
| PL3445751T3 (pl) | 2016-04-18 | 2023-09-18 | Morepen Laboratories Limited | Nowa polimorficzna postać krystalicznej rozuwastatyny wapniowej i nowe procesy otrzymywania krystalicznej i amorficznej rozuwastatyny wapniowej |
| CN105837516B (zh) * | 2016-05-16 | 2018-07-10 | 山东新时代药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙晶型及其制备方法 |
| CN114105885A (zh) * | 2020-08-28 | 2022-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙晶型a的制备方法 |
| TW202302090A (zh) * | 2021-04-30 | 2023-01-16 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 血小板生成素受體激動劑的給藥方案 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
1999
- 1999-01-09 GB GBGB9900339.4A patent/GB9900339D0/en not_active Ceased
- 1999-12-23 RU RU2001122164/04A patent/RU2236404C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 HK HK02102104.7A patent/HK1040989B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 US US09/869,462 patent/US6589959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 BR BR9916786-7A patent/BR9916786A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-23 KR KR1020017008546A patent/KR100645858B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 EP EP99962471A patent/EP1144389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 EE EEP200100359A patent/EE05033B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 WO PCT/GB1999/004439 patent/WO2000042024A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-23 PL PL348775A patent/PL201800B1/pl unknown
- 1999-12-23 IL IL14397799A patent/IL143977A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 ES ES99962471T patent/ES2232194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 PT PT99962471T patent/PT1144389E/pt unknown
- 1999-12-23 AU AU18826/00A patent/AU762909B2/en not_active Ceased
- 1999-12-23 SK SK963-2001A patent/SK285807B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 TR TR2001/01894T patent/TR200101894T2/xx unknown
- 1999-12-23 SI SI9930731T patent/SI1144389T1/xx unknown
- 1999-12-23 HU HU0104828A patent/HU228116B1/hu unknown
- 1999-12-23 AT AT99962471T patent/ATE282027T1/de active
- 1999-12-23 CZ CZ20012460A patent/CZ299843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 CA CA002356212A patent/CA2356212C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 NZ NZ512560A patent/NZ512560A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 JP JP2000593592A patent/JP4996786B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 DK DK99962471T patent/DK1144389T3/da active
- 1999-12-23 ID IDW00200101470A patent/ID29432A/id unknown
- 1999-12-23 DE DE69921855T patent/DE69921855T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 CN CNB998155047A patent/CN1213033C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-08 IN IN758MU2001 patent/IN213326B/en unknown
- 2001-06-22 ZA ZA200105187A patent/ZA200105187B/en unknown
- 2001-06-22 IS IS5977A patent/IS2410B/is unknown
- 2001-07-06 NO NO20013368A patent/NO320189B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 MX MXPA01006953 patent/MX223771B/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-02-14 IN IN223MU2003 patent/IN2003MU00223A/en unknown
- 2003-04-10 US US10/410,650 patent/US20040009997A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-16 JP JP2009260812A patent/JP2010090128A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521471A1 (en) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299843B6 (cs) | Krystalická forma vápenaté soli bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enové kyseliny], farmaceutická kompozice tuto formu obsahující, zpusob prípravy této formy, zpusob príp | |
| US8436167B2 (en) | Chemical compounds | |
| NO323770B1 (no) | Krystallinske salter av 7-[4-(fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre, farmasoytisk blanding inneholdende disse, fremgangsmate for fremstilling samt anvendelse av disse for fremstilling av amorft kalsiumsalt og medikament. | |
| ZA200602263B (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent | |
| KR20070017970A (ko) | 공지된 항고지혈증제의 다형성 형태 | |
| HK1090361B (en) | Crystalline form of bis (e)-7- 4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-methyl(methylsulfonyl)amino pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoicacid calcium salt | |
| MXPA06003052A (en) | Polymorphic forms of a known antihyperlipemic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161223 |