SK283999B6

SK283999B6 - Spôsob prípravy 4-aminodifenylamínových medziproduktov, 4-aminodifenylamínu a p-fenyléndiamínov a ich derivátov

Info

Publication number: SK283999B6
Application number: SK1452-93A
Authority: SK
Inventors: James Malcolm Allman; James Keane Bashkin; Roger Keranen Rains; Michael Keith Stern
Original assignee: Flexsys America L. P.
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-03-27
Publication date: 2004-07-07
Also published as: DE69222417T2; US5608111A; HU9303686D0; EP0590053A1; EP0590053B2; US5117063A; CA2065056A1; PL168917B1; US5623088A; JP3167029B2; RU2102381C1; JPH06508630A; EE03043B1; ES2110001T3; MD842G2; AU653249B2; PL168938B1; PL168393B1; KR0132514B1; DE69222417D1

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby jedného alebo viacerých 4-aminodifenylamínových medziproduktov zahŕňajúceho kroky, v ktorých sa anilín alebo anilínové deriváty substituované na aromatickom kruhu uvedú do reaktívneho kontaktu s nitrobenzénom vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme v prítomnosti vhodnej zásady, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti kontrolovaného množstva protického rozpúšťadla, a uvedená kontrola sa uskutočňuje jedným alebo viacerými z nasledujúcich prostriedkov: prítomnosťou účinného množstva protického rozpúšťadla na začiatku reakcie, prítomnosťou sušiaceho činidla v reakčnej zmesi, destiláciou. Takto získané medziprodukty sa môžu ďalej redukovať a následne redukčne alkylovať.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu výroby jedného alebo viacerých 4-aminodifenylamínových medziproduktov, zahŕňajúceho kroky, v ktorých sa anilín alebo anilínovc deriváty substituované na aromatickom kruhu uvedú do reaktívneho kontaktu s nitrobenzénom vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme v prítomnosti vhodnej zásady, pričom reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti kontrolovaného množstva protického rozpúšťadla, a uvedená kontrola sa uskutočňuje jedným alebo viacerými z nasledujúcich prostriedkov: prítomnosťou účinného množstva protického rozpúšťadla na začiatku reakcie, prítomnosťou sušiaceho činidla v reakčnej zmesi, destiláciou. Takto získané medziprodukty sa môžu ďalej redukovať a následne redukčné alkylovať.

Doterajší stav techniky

Je známa príprava 4-ADPA spôsobom nukleofilnej aromatickej substitúcie, keď je halogenidový substituent nahradený anilínovým derivátom. Táto metóda zahŕňa prípravu východiskových látok na výrobu 4-ADPA ako napr. 4-nitrózodifenylamínu (4-NDPA), ktorého nitro-skupina je redukovaná. 4-NDPA vzniká reakciou p-chlómitrobenzénu s derivátom anilínu (napr. formanilidom alebo jeho soli s alkalickým kovom) v prítomnosti kyslého akceptora alebo neutralizačného činidla (K₂CO₃), prípadne s využitím katalyzátora. Pozri napr. US 4187248; US 4683332; UŠ 4155936; US 4670595; US 4122118; US 4614817; US 4209463; US 4196146; US 4187249; US 4140716. Táto metóda je nevýhodná v tom, že substituovaný halogenid spôsobuje koróziu reaktorov a objavuje sa v odpade. Preto je metóda značne nákladná. Okrem toho používanie derivátov anilínu (formanilid) a p-chlómitrobenzénu vyžaduje ďalšie výrobné zariadenie a kapacity na prípravu týchto východiskových látok z anilínu a nitrobenzénu.

Je tiež známa výroba 4-ADPA väzbou anilínu spôsobom head-to-teil (hlava-chvost). Pozri napríklad GB 1440767 a US 4760186. Táto metóda je nevýhodná vtom, že výťažky 4-ADPA nie sú prijateľné pre komerčné procesy. Tiež je opísaná dekarboxylácia uretánu za vzniku 4-ADPA. Pozri US 3847990. Viac-menej táto metóda nie je komerčne výhodná z hľadiska ceny a výťažku.

Ďalej jc známa výroba 4-ADPA hydrogcnácioup-mtrózodifenylhydroxylamínu, ktorý sa môže pripraviť katalytickou dimerizáciou nitrózobenzénu s použitím alifatických zlúčenín, benzénu, naftalénu alebo etylenických nenasýtených zlúčenín ako redukčných činidiel. Pozri napr. US 4178315 a 4404101. Ďalej sa uvádza výroba alkylnitrátu v prítomnosti nadbytku HC'l. Pozri napr. US 4518803 a 4479008.

Známa je tiež výroba 4-nitrózodifenylamínu reakciou acetanilidu s nitrobenzénom v DMSO za prítomnosti NaOH a K₂CO₃ pri 80 °C počas 5 hodín. Pozri Ayyangar a kol., Tetrahedron Letters, Zv. 31, č. 22, str. 3217 - 3220 (1990), ďalej Wohl, Chemische Berichte, 36, str. 4135 (1903) a Chemische Berichte, 34, str. 2442 (1901). Akokoľvek, výťažky 4-nitrózodifenylamínu sú nízke a preto táto metóda vyžaduje použitie derivátu anilínu (acetanilidu), a tým narastá cena východiskových látok.

Výhodou predloženého vynálezu je, že nepracuje s prostredím halogemdu, a tým sa eliminuje problém nákladného odstraňovania halogenidu z odpadového toku. Výrobný proces ja oveľa lacnejší z hľadiska výrobných nákladov a ceny surovín, pretože sa používa priamo anilín a nitrobenzén namiesto ich derivátov.

Podstata vy nálezu

Predložený vynález je zameraný na spôsob prípravy medziproduktov na prípravu 4-ADPA alebo jeho substituovaných derivátov, napr. 4-nitrodifenylamínu (4-NDPA) a jeho solí a/alebo 4-nitrózodifenyamínu (/>-NDPA alebo 4-NODPA) a/alebo jeho solí. Tieto zlúčeniny vznikajú reakciou anilínu prípadne jeho substituovaných derivátov a nitrobenzénu vo vhodnom systéme rozpúšťadiel. Ďalšia reakcia prebieha v prítomnosti zásady za podmienok, pri ktorých je regulované (riadené) množstvo protického rozpúšťadla (voda) v reakčnej zmesi. Výsledná reakčná zmes je bohatá na medziprodukty na výrobu 4-ADPA alebo ich substituované deriváty vrátane solí 4-nitrózodifenylamínu a/alebo 4-nitrózodifenilamínu. Proces môže byť podľa návodu v predloženom vynáleze využívaný na výrobu 4-nitrózo produktu (p-nitrózodifenylamínu a jeho soli) vo vysokých výťažkoch a s malým alebo žiadnym výťažkom 4-nitro produktu. Zmes vzniknutých 4-nitrózo produktov sa môže buď priamo hydrogenovať alebo 4-nitrózo produkt sa môže izolovať a následne hydrogenovať na vzniku 4-ADPA vo vysokých výťažkoch. Podobne 4-nitro produkt (4-nitrodifenylamín a jeho soľ) sa môže získať vo vysokom výťažku a s malým alebo žiadnym výťažkom 4-nitrózo produktu. 4-nitro produkt alebo izolovaný 4-nitro produkt môže byť ďalej hydrogenovaný za vzniku 4-ADPA vo vysokých výťažkoch. Rovnako tak 4-nitro a 4-nitrózo produkty vznikajúce spoločne v reakčnej zmesi, sú priamo hydrogenované (bez izolácie) za vzniku 4-ADPA. Výsledný 4-ADPA môže byť využitý na prípravu alkylovaných produktov p-fenyléndiamínu, ktoré sa používajú ako antioxidanty a antiozonanty. Podobne tiež medziprodukty na výrobu 4-ADPA môžu byť redukované a redukovaný materiál alkylovaný v rovnakej reakčnej nádobe s použitím ketónu ako rozpúšťadla.

V jednej časti vynálezu je množstvo protického rozpúšťadla prítomné pri reakcii anilínu alebo jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom riadené pomocou sušiaceho činidla, ktoré sa nachádza v reakčnej zmesi počas reakcie. V ďalšej časti je množstvo protického rozpúšťadla v reakčnej zmesi anilínu alebo jeho substituovaných derivátov a nitrobenzénu regulované kontinuálnym odstraňovaním protického rozpúšťadla destiláciou.

Prezentovaný vynález je ďalej zameraný na kvartérne amóniové soli alebo alkyl substituované diamónové soli 4-nitrodefenylamínu, 4-nitrózodifenylaminu a ich substituovaných derivátov, pričom každý substituent kvartérnej amóniovej soli je nezávisle zvolený zo skupiny obsahujúcej alkyl, aryl a arylalkyl a každý alkyl alkyl-substituovanej diamóniovej soli je tiež nezávisle volený.

Uvedený spôsob prípravy medziproduktov na výrobu 4-ADPA obsahuje tieto kroky:

a) uvedenie anilínu alebo jeho substituovaných derivátov a nitrobenzénu do reakčného kontaktu vo vhodnom systéme rozpúšťadiel,

b) reakcia anilínu alebo jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom v uzavretom priestore reaktora pri vhodnej teplote, v prítomnosti vhodnej zásady a regulovaného množstva protického rozpúšťadla (voda) za vzniku 4-nitrodifenylamínu alebo jeho substituovaných derivátov a jeho soli a/alebo 4-notrózodifenylamínu alebo jeho substituovaných derivátov a jeho soli.

Na výrobu 4-ADPA alebo jeho substituovaných derivátov obsahuje uvedená metóda nasledujúce kroky:

c) redukciu 4-nitrózodifenylamínu alebo jeho substituovaných derivátov a jeho soli a/alebo 4-nitrodifenylamínu alebo jeho substituovaných derivátov a jeho soli za vzniku 4-ADPA.

Pri výrobe alkylovaných p-fenyléndiamínov alebo ich substituovaných derivátov obsahuje uvedená metóda tieto kroky:

d) redukčnú alkyláciu 4-ADPA alebo jeho substituovaných derivátov.

Pod pojmom „medziprodukty na výrobu 4-ADPA“ sa myslia 4-nitrodifenylamín, 4-nitrózodifenylamín (uvedený tiež ako p-nitrózodifenylamín), ich substituované deriváty a ich soli. Tak teda zmienka o ,jednom alebo viacerých medziproduktoch na výrobu 4-ADPA“ znamená jednu alebo obidve neutrálne zlúčeniny (tie, ktoré nie sú vo forme soli) a/alebo soľ jednej alebo oboch takých zlúčenín. Soľ vzniká v reakčnej zmesi reakciou 4-nitro a/alebo 4-nitrózo produktov so zásadou. Teda reakčná zmes vznikajúca spôsobom podľa vynálezu môže obsahovať jednu zo zlúčenín alebo solí alebo ich akúkoľvek kombináciu. Závisí to od zvolených špecifických reakčných podmienok.

Molový pomer anilínu alebo jeho substituovaných derivátov k nitrobenzénu sa môže meniť od veľkého nadbytku nitrobenzénu k veľkému nadbytku anilínu a jeho substituovaných derivátov. Lepšie sa osvedčilo uskutočňovanie reakcie v nadbytku anilínu alebo jeho substituovaných derivátov. Pomer 4-nitro zlúčenín k 4-nitrózo zlúčeninám, vznikajúcim pri reakcii, môže byť ovplyvňovaný zmenami pomeru anilínu k nitrobenzénu. Napr., ak je vyšší pomer anilínu k nitrobenzénu, je tiež vyšší pomer 4-nitrózo k 4-nitro zlúčeninám. A naopak, čím vyšší je pomer nitrobenzénu k anilínu, tým vyšší je pomer 4-nitro k 4-nitrózo zlúčeninám.

Pod termínom „substituované deriváty anilínu“ sa myslí anilín obsahujúci jeden alebo viac elektrón-prijímajúcich alebo elektrón-uvoľňujúcich substituentov na aromatickom jadre. Vhodnými substituentmi sú okrem iných halogenidy, -NO₂, -NH₂, alkylové skupiny, alkoxy skupiny, -SO₃, -COOH a aryl, arakryl alebo alkaryl skupiny, obsahujúce aspoň jednu -NH₂ skupinu. Halogénsubstituenty sú vybrané zo skupiny chloridových, bromidových a fluoridových substituentov. Je vhodné, ak alkyl a alkoxy skupiny obsahujú od 1 do 6 uhlíkových atómov a ak aryl, a aralkyl a alkaryl skupiny obsahujú od 6 do 18 uhľovodíkových atómov. Medzi substituované deriváty anilínu patria, okrem iných, 2-metoxuanilín, 4-metoxyanilín, 4-chlóranilín, p-toluidín, 4-nitroanilín, 3-brómanilín, 3-bróm-4-aminotoulén, p-aminobenzoová kyselina, 2,4-diamintoulén, 2,5-dichlóranilín, 1,4-fenyléndiamin, 4,4-metyléndianilín, 1,3,5-triaminobenzén a ich zmesi.

Anilín alebo jeho substituované deriváty môžu byť do zmesi pridávané priamo alebo môžu vznikať „in situ“ s pridaním zlúčenín, z ktorých anilín alebo zodpovedajúce deriváty anilínu pri podmienkach v reakčnom systéme vznikajúAzobenzén vzniká pri tejto reakcii tiež v rôznom množstve, ktoré závisí od reakčných podmienok. Jedným zo spôsobov regulovania vzniku azobenzénu je sledovanie pomeru anilínu k nitrobenzénu. S nárastom tohto pomeru sa množstvo azobenzénu všeobecne znižuje. Ako bude uvedené a opísané v 4. príklade, môžu mať vplyv na množstvo vznikajúceho azobenzénu i ďalšie premenné, napr. množstvo zásady a kyslíka. Teda využitím poznatkov uvedeného vynálezu môže skúsený odborník viesť reakciu tak, aby množstvo vznikajúceho azobenzénu bolo riadené.

Vhodný systém rozpúšťadiel obsahuje, ale neobmedzuje sa len na ne, rozpúšťadlá, ako napr. dimetylsulfoxid, A-metylpyrolidón, dimetylformanid, anilín pyridm, nitrobenzén, nepoláme uhľovodíky ako toluén a hexán, dimetyl éter-etylénglykol, diizopropyl etylamín a rovnako i ich zmesi. Ako je uvedené, je výhodné, ak sa pri reakcii použije nadbytok anilínu alebo jeho substituovaných derivátov a tento nadbytok slúži ako rozpúšťadlo. Ako bude podrobnejšie opísané ďalej, môže byť použitá zmes jedného alebo viacerých vhodných rozpúšťadiel s ďalším protickým rozpúšťadlom, ktoré udáva množstvo protického rozpúšťadla v systéme (napr. metanol).

Vhodnými zásadami sú, okrem iného, organické a anorganické zásady, ako napr. alkalické kovy, ako je kovový sodík, hydridy, hydroxidy a alkoxidy alkalických kovov, ako sú hydrid sodný (NaH) hydroxid lítny (LiOH), hydroxid sodný (NaOH), hydroxid cézny (CsOH), hydroxid draselný (KOH), Zerc-butoxid draselný a podobne i ich zmesi. Ďalšími vhodnými zásaditými látkami sú, okrem iného, katalyzátory fázového prenosu v spojení s vhodným zásaditým prostredím, napr. hydroxidy kvartémych amínov, v ktorých substituenty sú nezávislé od seba vybrané z alkyl, aryl alebo arylalkyl skupín, výhodne s 1 až 18 uhlíkovými atómami, zahrnujúce tetraalkylamónium hydroxidy, napr. tetrametylamónium hydroxid, arylaltrialkylamónium hydroxidy, napr. fenyltrimetylamónium hydroxid, arylalkyltrialkylamónium hydroxidy, napr. benzyltrimetylamónium hydroxid, alkyl substituované diamónium hydroxidy, napr. bis-dibutyletylhexametyléndiamónium hydroxid a iné kombinácie katalyzátorov fázového prenosu a vhodných zásad, ako napr. vhodná zásada v spojení s arylamóniovými soľami, korunové (crown) étery a im podobnými a amínové zásady ako lítium bis(trimetylsilyl)amid a podobné vrátane ich zmesi. Na praktické využitie sa preferuje používanie tetraalkylamónium hydroxidov ako zásady, napr. tetrametylamónium hydroxid. Je vhodné, ak sa pridáva zásada k anilínu alebo jeho substituovaným derivátom za vzniku zmesi, ktorá sa potom zlučuje s nitrobenzénom. Podobne môže byť zásada pridávaná až po reakcii anilínu alebo jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom. Pridávanie látky môže prebiehať nad povrchom roztoku i pod ním. Množstvo bazy v tejto reakcii sa môže meniť v širokom rozsahu. Napr. reakcia môže byť vedená spôsobom, pri ktorom je limitovaná zásada alebo môže byť limitovaný nitrobenzén alebo jeho substituované deriváty. Tieto spôsoby závisia okrem iného tiež od požadovaného stupňa minimalizácie azobenzénu.

Reakcia prebieha pri vhodnej teplote, ktorá sa môže meniť širokom rozmedzí. Napr. teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od -10 °C do 150 °C, od 0 °C do 100 °C alebo najlepšie od 10 °C do 90 °C. Najvhodnejšia teplota pre priebeh reakcie je od asi 60 °C do asi 80 °C, alebo presne 75 °C. V prípade, že sa ako rozpúšťadlo používa anilín v aeróbnych reakčných podmienkach, dochádza s nárastom teploty reakcie k nárastu množstva vzniknutého azobenzénu. Ale akonáhle reakcia prebieha v anilíne v anaeróbnych podmienkach, tak zvýšenie teploty nemusí viesť nevyhnutne k zvýšeniu množstva azobenzénu. V prípadoch, kde nevadí tvorba azobenzénu, bude vhodné použiť vyššie teploty. Ale tam, kde sa požaduje minimálne množstvo azobenzénu, je vhodnejšie použiť nižšie teploty alebo anaeróbne reakčné podmienky. Podobne, ak sa má minimalizovať množstvo azobenzénu v prípade, že reakcia prebieha pri vyšších teplotách, tak sa musí použiť iné rozpúšťadlo, ako je anilín a regulovať pomer anilínu alebo jeho substituovaných derivátov k nitrobenzénu.

Regulovanie množstva protického rozpúšťadla, prítomného v reakcii, je dôležité. Všeobecne piati, že pokiaľ reakcia prebieha v anilíne, voda prítomná pri reakcii v množstve väčšom než asi 4 % H₂O (vzhľadom na objem reakčnej zmesi) inhibuje reakciu anilínu s nitrobenzénom v takom rozsahu, že reakcia nemá žiaden väčší význam. Zníženie množstva vody pod 4 % spôsobí, že sa reakcia uberá požadovaným smerom. Ak sa ako zásada použije tetrametylamónium hydroxid a rozpúšťadlom je anilín, tak sa s ďalším znižovaním množstva vody (pod 0,5 % vzhľadom na objem reakčnej zmesi) zvyšuje celkové množstvo 4-nitrodifenylamínu a 4-nitrózodifenylamínu a/alebo ich solí, ale s nižšou selektivitou, pretože vzniká v malom množstve 2-nitrodifenylamín. Takto by reakcia mohla prebiehať v prostredí bez vody. „Regulované množstvo“ protického rozpúšťadla je také množstvo, pri ktorom ešte prebieha reakcia anilínu s nitrobenzénom (pod 4 % H₂O vzhľadom na objem reakčnej zmesi), ak používame anilín ako rozpúšťadlo. Horná hranica pre množstvo protického rozpúšťadla prítomného pri reakcii sa mení s použitým rozpúšťadlom. Napr., ak sa použije DMSO ako rozpúšťadlo a tetrametylamónium hydroxid ako zásada, tak horná hranica množstva protického rozpúšťadla prítomného pri reakcii je okolo 8 % H₂O (vzhľadom na objem reakčnej zmesi). Ak je použitý anilín ako rozpúšťadlo a tá istá zásada, tak horná hranica je 4 % H₂O (vzhľadom na objemu reakčnej zmesi). Okrem toho sa množstvo tolerovaného protického rozpúšťadla bude meniť s typom zásady, s množstvom zásady a s typom katiónu zásady v rôznych systémoch rozpúšťadiel. Záleží však od zručnosti odborníka využívajúceho návod prezentovaného vynálezu, aby určil špecifickú hornú hranicu pre množstvo protického rozpúšťadla v špecifickom rozpúšťadle, type a množstve zásady, katiónu zásady a podobne. Minimálne množstvo protického rozpúšťadla potrebného na udržanie selektivity požadovaných produktov môže byť tiež určené skúseným odborníkom a bude závisieť od použitého rozpúšťadla, typu a množstva používanej zásady, typu katiónu zásady a ďalších faktorov.

Pretože množstvo protického rozpúšťadla prítomného pri reakcii je dôležité, je možné znížiť toto množstvo čo najviac a potom pridať späť do reakčnej zmesi požadované množstvo, napr. 0,5 objemových % v prípade použitia anilínu ako rozpúšťadla. Protické rozpúšťadlá, ktoré môžu byť používané na pridávanie späť do reakčnej zmesi, sú skúseným odborníkom známe a môžu to byť, okrem iných, voda, metanol a pod. Spôsoby na meranie množstva protických rozpúšťadiel a na znižovanie ich množstva čo najviac je to možné, sú odborníkom dobre známe. Napr. množstvo vody prítomnej v niektorých reagentoch môže byť stanovené pomocou Karl-Fischcrovcj reakcie a množstvo vody môže byť znížené destiláciou a/alebo sušením za zníženého tlaku, sušením v prítomnosti P₂O₅ a iných činidiel, azeotropnou destiláciou využívajúcou napr. anilín a jemu podobné zlúčeniny vrátane ich kombinácií.

V jednej časti tohto vynálezu sa na regulovanie množstva protického rozpúšťadla počas reakcie anilínu jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom používa prídavok sušiaceho činidla, ktoré je prítomné pri reakcii anilínu alebo jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom. Napr., ak je protickým rozpúšťadlom voda, činidlo odstraňuje vodu prítomnú počas reakcie anilínu alebo jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom a výsledkom je vyššia konverzia nitrobenzénu a vyššie výťažky 4-nitroanilínu a 4-nitrózodifenylamínu alebo ich substituovaných derivátov. Ako už bolo povedané, sušiacim činidlom je zlúčenina, ktorá je prítomná počas reakcie anilínu alebo jeho substituovaných derivátov a nitrobenzénu vedľa vhodnej zásady.

Vhodnými sušiacimi činidlami sú okrem iných, bezvodný síran sodný, molekulové sitá typu 4A°, 5A° a 13X od „Union Carbide Corporation“, CaCl₂, dihydrát tetrametylamónium hydroxidu, bezvodé zásady, ako napr. KOH, NaOH a aktivovaný hliník.

V ďalšej časti tohto vynálezu sa regulovanie množstva protického rozpúšťadla prítomného počas reakcie anilínu alebo jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom deje kontinuálnym odstraňovaním protického rozpúšťadla z reakčnej zmesi pomocou destilácie. Ak je protickým rozpúšťadlom voda, potom je výhodná kontinuálna azeotropná destilácia vody z azeotropu voda/anilín. Kontiunálna destilácia látky je vhodná na regulovanie množstva protického rozpúšťadla prítomného počas reakcie anilínu alebo jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom. Kontinuálne odstraňovanie protického rozpúšťadla dovoľuje použitie menšieho množstva zásady pri reakcii anilínu alebo jeho substituovaných derivátov s nitrobenzénom pri dosiahnutí veľmi vysokej konverzie nitrobenzénu a vznikajúcich výťažkov 4-nitrodifenylaminu a 4-nitrózodifenylamínu a/alebo ich solí alebo substituovaných derivátov.

Reakcia môže prebiehať v aeróbnych alebo anaeróbnych podmienkach. Pri aeróbnych podmienkach prebieha reakcia v podstatnej miere, ako už bolo napísané, v reakčnej zóne, ktorá je vystavená účinku kyslíka, obvykle je v styku so vzduchom. V aeróbnych podmienkach sa tlak pri ktorom reakcia prebieha, môže meniť a optimálny tlak a tiež optimálna kombinácia tlaku a teplotných/tlakových podmienok je ľahko stanoviteľná skúseným odborníkom. Napr. reakcia môže prebiehať pri laboratórnych teplote a pri tlaku v rozmedzí od asi 68,94 kPa do asi 1723,5 kPa, ale tiež pri tlaku od asi 96,516 kPa do asi 1034,1 kPa. V anaeróbnych podmienkach môže reakcia prebiehať pri atmosférickom, zníženom alebo zvýšenom tlaku v prítomnosti interného plynu (Nj, Ar). Optimálne podmienky pre každú skupinu reakčných parametrov (teplota, zásada, rozpúšťadlo a ďalšie) sa ľahko stanovia skúsenému odborníkovi, využívajúcemu návody tohto vynálezu. Bolo pozorované, že menej azobenzénu vzniká, keď reakcia prebieha anaeróbne s použitím anilínu ako rozpúšťadla. Tiež bolo pozorované, že menej azobenzénu vzniká, ak reakcia prebieha aeróbne v DMSO a ďalších podobných rozpúšťadlách.

4-Nitrodifmylamín alebo jeho substituované deriváty a/alebo 4-nitrózodifenylamín alebo jeho substituované deriváty a/alebo ich soli sa môžu redukovať na 4-ADPA alebo jeho substituované deriváty. Neutrálne zlúčeniny môžu vznikať zo solí s použitím vody a/alebo kyseliny. Pozri napr. príklad 1 D. Podobne soli sa môžu redukovať, ako je vidieť v príklade 1 A. Táto redukcia môže byť vykonaná akýmkoľvek známym redukčný, procesom, napr. s využitím hydridového prostredia, napr. tetrahydridoboritanu sodného v spojení s katalyzátorom (Pd alebo Pt na uhlíku). Vhodná je však katalytická redukcia, v ktorej hydrogenácia prebieha v prostredí vodíka za prítomnosti Pt alebo Pd na uhlíku alebo N i a im podobných katalyzátorov. Tento hydrogenačný proces je podrobnejšie opísaný v „Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis“, P. N. Rylander, Academic Press, N. Y., str. 299(1979).

Hydrogenácia môže prebiehať v celom rade rozpúšťadiel, ako sú, okrem iných, toluén, xylén, anilín, 4-ADPA, voda, a ich zmesi. Výhodne hydrogenácia prebieha s pomocou katalyzátorov (Pt na uhlíku alebo Pd na uhlíku) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napr. buď toluén, 4-ADPA, xylén, anilín a ich zmesi alebo zmesi, ktoré obsahujú vodu ako rozpúšťadlo a tlak vodíka sa pohybuje od 689,4 kPa do 2343,96 kPa vodíka pri asi 80 °C.

Redukčná alkylácia 4-ADPA, ktorou vznikajú antiozonanty, môže prebiehať ktorýmkoľvek známym procesom. Pozri napr. U.S. 4 900 868. Vhodná je reakcia 4-ADPA a vhodného ketónu alebo aldehydu v prítomnosti vodíka a katalyzátora Pt na uhlíku. Vhodnými ketónmi sú metylizobutvlketón (MIBK), acetón, metylizoamylketón a 2-oktanón. Je treba poznamenať, že redukcia medziproduktov na prípravu 4-ADPA a alkylácie redukovaného materiálu môže prebiehať v rovnakej reakčnej nádobe s použitím ketónu ako rozpúšťadla. Pozri napr. U.S. 4 463 191 a Banerjee a kol., J. Chem. Soc. Comm. 18,1275 - 76 (1988).

Skôr uvedené východiskové látky a činidlá majú rovnaké všeobecné vlastnosti, i keď v jednej alebo viacerých skupinách, napr. -NO₂, sú jednoduché obmeny. Okrem toho chemická povaha substituentu v porovnaní s vodíkovým substituentom v tej istej polohe nie je dôležitá, pokiaľ nepriaznivo neovplyvňuje celkovú aktivitu a/alebo syntézu.

Chemické reakcie uvedené skôr sú všeobecne objasnené na príkladoch ich širokého použitia na spôsoboch tohto vynálezu. V niektorých prípadoch nemôžu byť reakčné podmienky aplikované, ako je špecificky opísané, na každú východiskovú látku a činidlo. Napr. niektoré príslušné zásady nie sú rozpustné v jednom rozpúšťadle tak, ako v iných rozpúšťadlách. Východiskové látky a činidlá, ktoré majú túto vlastnosť, môže každý skúsený odborník určiť. Vo všetkých takýchto prípadoch môžu byť reakcie úspešne vykonané buď rôznymi tradičnými modifikáciami, t. j. úpravami teploty, tlaku a im podobných faktorov, zmenami zvolených činidiel, rozpúšťadiel a zásad, modifikáciami reakčných podmienok a pod., alebo môžu byť aplikované iné reakcie tu uvedené alebo iné bežné reakcie. Vo všetkých preparativnych metódach sú všetky východiskové látky známe alebo sú ľahko pripraviteľné zo známych východiskových látok.

Bez ďalších komplikácií sa predpokladá, že odborník môže použitím predchádzajúceho opisu využiť predložený vynález v jeho plnom rozsahu. Nasledujúce špecifické časti tohto vynálezu sú preto zostavené len ilustratívne a bez obmedzenia ďalšieho prístupu k metódam tohto vynálezu.

Všetky činidlá boli použité priamo, okrem niektorých zásad a rozpúšťadiel, ktoré boli sušené, ako je opísané neskôr. Pokiaľ nebolo povedané inak, všetky výťažky boli stanovené za pomoci HPLC podľa nasledujúcej metódy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Chemikálie a postupy

Použitý anilín, jeho substituované deriváty a nitrobenzén mali čistotu stupňa reagent a používali sa bez ďalšieho čistenia. Rozpúšťadlá boli od Aldrich Chemical a boli v bezvodom stave. Tetrametylamónium hydroxid bol vo forme pentahydrátu. Ako tuhá látka bol sušený v exikátore nad P₂O₅ vo vákuu niekoľko dní pred použitím. Titráciou vysušenej tuhej látky sa zistilo, že vysušená látka je dihydrát tetrametylamónium hydroxidu.

Stanovenia pomocou HPLC s reverznou fázou boli využité na analýzu reakčných zmesí. Používala sa kolóna s rozmermi 4,6 x 150 mm, naplnená sorbetom 5 pm Beckman/Altex Ultrasphere-ODS. Elúcia bola vykonaná čerpacím systémom s temámym gradientom.

Elučný gradient
Čas [min.]	Prietoková rýchlosť [ml/min.]	% vody	% ACN	% MeOH
0	1,5	90	10	0
12,0	1,5	63	30	8
12,1	1,5	60	20	20
15	1,5	60	20	20
35	1,5	10	45	45
40	1,5	10	45	45
41	1,5	90	10	0
50	1,5	90	10	0

Príklad 1

A) Tento príklad ilustruje reakciu anilínu a nitrobenzénu za prístupu vzduchu pri laboratórnej teplote za vzniku 4-NDPA a p-mtrózodifenylaminu (p-NDPA). Reakčná zmes bola následne priamo hydrogenovaná za vzniku 4-ADPA.

Použila sa 500 ml trojhrdlová banka s guľovým dnom. V banke bolo umiestnené magnetické miešadlo. Do banky sa dalo 196 ml anilínu a 4,3 ml nitrobenzénu (4,2 mol). K miešanej reakčnej zmesi sa pridal tuhý dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (17,7 g, 140 mol). Pri reakcii sa spotreboval už po 2 hodinách takmer všetok nitrobenzén, aj keď bola ponechaná vchode pri miešaní 18 hodín. Po uplynutí tohto času zreagovalo viac než 99 % nitrobenzénu. HPLC analýza reakčnej zmesi ukázala tieto výťažky produktov vzniknutých z nitrobenzénu:

4-NDPA p-NDPA

2-NDPA fenazín fcnazín-zV-oxid (6,4 mmol, 1,37 g, 15 %), (30,6 mmol, 6,1 g, 73 %), (0,3 mmol, 0,064 g 0,7 %), (0,8 mmol, 0,14 g, 1,9%), (0,3 mmol, 0,05 g, 0,7 %).

K zmesi sa pridalo 16 ml vody a celá reakčná zmes sa dala hydrogenovať do 300 cm³ autoklávu. Do autoklávu sa pridalo 1 % (0,5 g sušiny) PT/C katalyzátora. Reakčná zmes sa zahriala na 80 °C pri 1034,1 kPa H₂. Hydrogenácia bola ukončená po 30 minútach. Analýzou HPLC sa zistilo, že sa získalo 35,9 mmol 4-ADPA, čo zodpovedá výťažku 97 % z 4-NDPA ap-NDPA.

B) Príklad reakcie anilínu s nitrobenzénom pri laboratórnej teplote v dimetylsulfoxide pri anaeróbnych podmienkach.

Do 25 ml banky s guľatým dnom sa dalo, v atmosfére argónu, 4 ml DMSO, anilín, (200 μΐ, 1,9 mmol) a 330 mg dihydrátu hydroxidu tetrametylamónia (20,5 mmol). Reakčná zmes sa ponechala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Konverzia nitrobenzénu prebehla zo 68 %. Analýza HPLC ukázala nasledujúce výťažky produktov vzniknutých z nitrobenzénu:

4-NDPA p-NDPA azobenzén azoxybenzén (30,5 %), (33,6 %), (2,6 %), (stopy).

C) Príklad reakcie anilínu s nitrobenzénom pri laboratórnej teplote v anaeróbnych podmienkach.

Do 25 ml banky s guľatým dnom, v regulovanej atmosfére rukavicovej ochrannej komory, naplnenej argónom, sa dal anilín (1,8 ml) a nitrobenzén (0,02 ml, 0,19 mmol). K tomuto roztoku sa pridal dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (330 mg, 2,5 mmol). Všetok nitrobenzén sa spotre boval po niekoľkých hodinách. Analýza HPLC ukázala nasledujúce výťažky produktov vzniknutých z nitrobenzénu:

4-NDPa 10%, p-NDPA 76 %, azobenzén 7 % a ľenazín 5 %.

D) Príklad reakcie medzi anilínom a nitrobenzénom v DMSO za prístupu vzduchu. Tento príklad tiež ilustruje vznik 4-NDPA a p-NDPA z ich solí s použitím vody a kyseliny.

Reakčná zmes obsahovala anilín (200 μΐ, 2,1 mmol) a nitrobenzén (200 pl, 1,9 mmol) v 4 ml DMSO. Dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (330 mg, 20,5 mmol) sa pridal vjednej dávke. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín. V priebehu tohto času sa spotrebovalo 80 % nitrobenzénu. Reakčná zmes sa dala do 200 ml vody, čo spôsobilo okamžité vyzrážanie 4-NDPA. Roztok bol chladený ľadom niekoľko hodín. Potom sa prefiltroval a produkt sa vysušil pri 100 ^CC. K filtrátu sa pridávala ľadová kyselina octová až do neutrálneho pH, čo viedlo k vyzrážaniu p-NDPA. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila pri 100 °C. Izolované výťažky, prepočítané na spotrebovaný nitrobenzén:

4-NDPA (66 %) p-NDPA (29 %)

E) Príklad reakcie anilínu a nitrobenzénu v DMSO pri 80 °C za prípisu vzduchu.

Do 250 ml banky s guľatým dnom sa dal anilín (0,05 mmol, 4,6 g), nitrobenzén (0,05 mmol, 4,1 g) a 75 ml DMSO. Dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (0,2 mol, 25,44 g) sa k roztoku pridal vjednej dávke. Reakčná zmes sa na olejovom kúpeli zahriala na 80 °C a na tejto teplote sa udržovala 5 hodín. Reakčná zmes sa analyzovala HPLC. Výťažky produktov vzniknutých z nitrobenzénu:

4-NDPA p-NDPA azobenzén (35 %), (51 %), (3,1 %).

F) Príklad reakcie anilínu a nitrobenzénu v DMF za prístupu vzduchu.

Anilín (200 μΐ, 201 mmol) a nitrobenzén (200 μΐ, 1,9 mmol) sa rozpustil v 5 ml DMF. K reakčnej zmesi sa pridal dehydrát tetrametylamónium hydroxidu (1,0 g,

7,8 mmol). Reakcia prebieha 2 hodiny za miešania. V priebehu tohto času sa spotrebovalo 39 % nitrobenzénu. Výťažky prepočítané na spotrebovaný nitrobenzén:

4-NDPA 99 %, p-NDPA stopy.

Príklad 2

Tento príklad ilustruje, že reakcia predkladaného vynálezu môže byť vedená v širokej škále teplôt. Boli pripravené štyri identické zmesi. Reakcie prebiehali pri 0, 23, 50 a 80 °C za prístupu vzduchu v nasledujúcich podmienkach. Do 50ml banky s guľatým dnom sa dalo 49 ml anilínu a nitrobenzén (1,0 ml, 9,5 mmol). Pridal sa dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (4,4 g, 36,3 mmol) a reakcia sa ponechala vchode 5 hodín. Výťažky produktov boli stanovené HPLC, vtiahnuté na moly spotrebovaného nitrobenzénu. Výťažok je konverzia násobená selektivitou.

Tabuľka 1

teplota í’Cl	konverzia nitrobenzénu	produkty	selektivita 1%1	výťažok
0	52%	p-NDPA 4-NDPA 2-NDPA fenazin	34 18 2.2 0,6	18 9.3 1.0 0,3
23	73%	p-NDPA 4-NDPA azobenzén fenazin fenazínN-oxid	71 12 17	51 8,5 12 stopy stopy
50	98%	p-NDPA 4-NDPA 2-NDPA azobenzén*	88 7.8 1.7 22	86 7.6 1.6 21
80	100 %	p-NDPA 4-NDPA 2-NDPA azobenzén*	89 7 2 55	89 7 2 55

* Väčšina azobenzénu je pravdepodobne produktom oxidačnej kopulácie anilínu (pozri článok D. T. Sawyera)

Príklad 3

Tento príklad ilustruje, že regulovanie obsahu protických rozpúšťadiel v reakcii je dôležité. Uskutočnili sa štyri identické reakcie, líšiace sa len množstvom vody pridanej k zmesi - 0. 10, 50 a 100 ul. Anilín (2 ml) a nitrobenzén (2 ml) sa dali do 25 ml banky s guľatým dnom a pridávali sa rôzne množstvá vody. Dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (330 mg, 2,5 mmol) sa pridal v jednom prídavku. Po šestnástich hodinách pri laboratórnej teplote a za prístupu vzduchu sa odobrali vzorky reakčnej zmesi. Uskutočnila sa tiež identická sada rekcii, kde sa namiesto vody pridával metanol.

Tabuľka 2

Objem pridanej vody [pi]	% vody*	Molárny pomer 4-NDPA+p-NDPA/ 2-NDPA+fenazín	výťažok [mmol] 4-NDPA+p-NDPA
0	2Í	6,2	0,83
10	2,45	8,5	0,68
50	3,45	11,5	0,18
100	4.7	5,0	0,05
Objem pridaného	%
Metanolu [pl]	metanolu*
10	0,25	8,8	0,67
50	1,25	16	0,52
100	2,5	35	0,42

Objemové % vody a metanolu. V prípade, keď nie je pridaná žiadna voda, pochádza z dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu.

Príklad 4

Tento príklad ilustruje, že pri praktickom použití metódy tohto vynálezu môžu byť na produkciu 4-NDPA a^;alcbo p-NDPA použité rôzne rozpúšťadlá. Súpravy reakcií uvedené v tabuľke 3 sa uskutočnili tak, ako je uvedené v príklade 1. Iba rozpúšťadlo použité v príklade 1 bolo vymenené za rozpúšťadlá uvedené v tabuľke.

Tabuľka 3

rozpúšťadlo	Reakčné podmienky
n-metyl 1 ^-pyrolidôn	1D
DMSO/THF	1B
pyridín	1D

Príklad 5

Tento príklad ilustruje rôzne zásady, ktoré sa môžu použiť na získanie 4-NDPA a/alebo p-NDPA spôsobom podľa vynálezu. Súpravy reakcii uvedené v tabuľke 4 sa usku

SK 283999 Β6 točnili tak, ako je uvedené v príklade 1. Len zásada použitá v príklade 1 sa vymenila za zásadu uvedenú v tabuľke.

Tabuľka 4

zásada	reakčné podmienky
kovový Na	1 D
NaH	1 D
NaOH	1 D
KOH	1 D
t-butoxid draselný	1 D
bis(tnmety1silyl)amid lftny	1 B, 1D
NaOH/K₂CO3	1 D, 1 F

Príklad 6

Tento príklad ilustruje neočakávaný nárast v selektivite a konverzii nitrobenzénu pri použití spôsobu podľa vynálezu v porovnaní so spôsobom, opísanom Ayyangarem a spol.

Uskutočnila sa reakcia acetanilidu, nitrobenzénu, NaOH a K₂CO₃ v DMSO podľa postupu opísaného Ayyangarom a spol.

Tetrahedron Letters. Zv. 31, NO. 22, str. 3217 - 3220 (1990). Analýza tejto reakcie pomocou HPLC ukázala, že sa premenilo 37 % nitrobenzénu a dosiahli sa tieto výťažky zlúčenín vzniknutých z nitrobenzénu:

4-NDDPA (6), p-NDPA (4,5 %), azobenzén (0,7 %).

Na porovnanie, ak je reakcia vedená postupom podľa vynálezu, konverzia nitrobenzénu a selektivita požadovaných produktov veľmi vzrastá. Napríklad priebeh reakcie, opísaný v príklade ID: Anilín (0,05 mol), nitrobenzén (0,05 mol)a dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (0,2 mol) sa zmiešali so 75 ml DMSO. Reakčná zmes sa 5 hodín miešala pri laboratórnej teplote. Potom sa urobila HPLC analýza s nasledujúcimi výsledkami.

Konverzia nitrobenzénu prebehla z 85 %. Výťažky látok vzniknutých z nitrobenzénu boli:

4-NDPA (18%), p-NDPA (51 %), azobenzén (3 %).

Reakcia acetanilidu a nitrobenzénu sa uskutočnila tiež pri laboratórnej teplote. 0,05 molu acetanilidu, 0,05 molu nitrobenzénu, 0,2 molu NaOH a K₂CO₃ sa rozpustili v 75 ml DMSO. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote (23 °C) 5 hodín. Analýza ukázala, že nedošlo ku konverzii nitrobenzénu, ani ku vzniku žiadnych produktov.

Príklad 7

Tento príklad ilustruje, ako môže byť riadený pomerpNDPA/4-NDPA nastavením pomeru anilín/nitrobenzén.

Anilín a nitrobenzén reagovali v rôznych pomeroch. Celkový reakčný objem zmesi a množstvo dihydrátu hydroxidu tetrametylamónia sa udržovali konštantné. Pri typickej reakcii, keď sa objemový pomer anilín/nitrobenzén rovná 1, do 25 ml banky s guľatým dnom sa dali 2 ml anilínu a 2 ml nitrobenzénu. Pridal sa dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (330 mg, 2,5 mmol) a reakcia sa ponechala v chode 14 hodín pri laboratórnej teplote (23 °C) a za prístupu vzduchu. Potom sa reakčná zmes analyzovala HPLC.

Tabuľka 5

objemový pomer anilín/nitrobenzén	pomer p-NDPA/4-NDPA
0,33	0,1
1	0.1
10	4
50	6

Príklad 8

Tento príklad ilustruje, že množstvo protických rozpúšťadiel, obsiahnutých v reakčnej zmesi alebo pridaných k nej, má vplyv na stupeň konverzie a na výťažky 4-NDPA a p-NDPA.

Množstvo vody, pridanej k reakčnej zmesi obsahujúcej anilín, nitrobenzén a dihydrát tetrametylamónium hydroxid v DMSO, bolo menené v rozsahu od 0 do 500 μΐ (0, 50, 150, 300, 500 μΐ). Celkový objem reakčnej zmesi bol však udržovaný konštantný. Typická reakčná zmes obsahovala anilín (200 μΐ, 2,1 mmol), nitrobenzén (200 μΐ,

1,9 mmol), dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (330 mg, 2,5 mmol) a vodu (50μ1), v 3,55 ml bezvodého DMSO. Reakčná zmes sa ponechala 24 hodín pri laboratórnej teplote za prístupu vzduchu. Potom sa odobrali vzorky na HPLC analýzu.

Tabuľka 6

objem pridanej	%	% konverzie	výťažok {mmol]
Vody ΓυΠ	vody	nitrobenzénu	4-NDPA + p-NDPA
0	2,3	89	150
50	3,5	73	99
150	6	63	62
300	9,75	12	0,23
500	BJ	3	0,05

Príklad 9

Tento príklad ukazuje, že vzrastajúce množstvo zásady pri konštantnom množstve protického rozpúšťadla pridaného do reakčnej zmesi má vplyv na výťažok 4-NDPa a p-NDPA.

Boli uskutočnené 3 identické reakcie s rôznymi množstvami dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu. Typická reakčná zmes - anilín (2 ml), nitrobenzén (2 ml), voda (100 μΐ) a dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (330 mg, 2,5 mmol) - sa premiešala a ponechala 24 hodín pri laboratórnej teplote za prístupu vzduchu. Pri týchto podmienkach obsahoval roztok veľké množstvo zrazenín. Preto sa k reakčnej zmesi pridalo 10 ml anilínu, aby došlo k rozpusteniu zrazenín pred analýzou. Všetky reakčné zmesi boli analyzované HPLC.

Tabuľka 7

objem pridanej vody	% vody	gramy zásady	mtnoly zásady	výťažok [mmol] 4-NDPA + pNDPA
100	4,7	0,330	2.5	0.05
100	4,7	0,860	5,2	0,15
100	4,7	1,65	12,5	1.24

Príklad 10

Tento príklad ilustruje reakciu anilínu, nitrobenzénu a dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu v anaeróbnych podmienkach pri 50 °C.

Do 500 ml 3tvorhodinovej banky s mechanickým miešadlom, prikvapkávacím lievikom, prívodom dusíka a teplomerom sa dalo 90 ml anilínu. Anilín sa prebúraval dusíkom. Dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (54 g, 0,42 mol) sa pridal v jedinom prídavku. Reakčná zmes sa zahrievala na 50 °C v atmosfére dusíka a bola miešaná. Keď dosiahla teplota v reakčnej nádobe 50 °C, do energic ky miešanej zmesi anilínu a zásady sa po kvapkách pridal nitrobenzén (10 ml, 95 mmol). Nitrobenzén sa pridával plynulo počas 30 minút. Počas prikvapkávania nitrobenzénu stúpla teplota reakčnej zmesi na 65 °C. Po pridaní všetkého nitrobenzénu sa reakčná zmes ďalších 90 minút miešala a potom analyzovala HPLC. Konverzia nitrobenzénu = = 100 %. Výťažky látok vzniknutých z nitrobenzénu:

p-NDPA

4-NDPA fenazin azobenzén (88,5 %), (4,3 %), (3,6 %), (3,6 %).

Príklad 11

Tento príklad ukazuje, že spôsobom podľa vynálezu môžu byť vyrábané tetrametylamóniové soli 4-NDPA a p-NDPA.

Anilín (3,0 ml) a dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (330 mg, 2,5 mmol) sa miešali v ochrannej komore sa suchým vzduchom v regulovanom prostredí po argónom. Zásaditá anilínová zmes sa filtrovala tak, že anilín bol zachytávaný priamo do 1 ml nitrobenzénu. Po pridaní zásaditého anilínového roztoku reakčná zmes okamžite sčervenela a začala sa vytvárať zrazenina. Zmes sa miešala ešte 5 minút, potom sa sfiltrovala. Červená zrazenina sa premyla niekoľkými objemami bezvodého éteru a vysušila. Časť zrazeniny sa potom analyzovala 'H-NMR spektroskopiou: (DMSO) δ 3,1 (s), 6,1 (d, 1),6,5 (t, 1),6,6 (d, 1), 6,76 (d, 1),6,8 (t, 1), 7,04 (t, 1), 7,5 (d, 1).

Do trubice NMR so vzorkou sa pridala kvapka d₄-kyseliny octovej, čo spôsobilo okamžitú zmenu z červenej na žltú. Potom sa znovu zmeralo 'H-NMR spektrum vzorky. Výsledné spektrum bolo identické so spektrom 4-NDPA. Časť zrazeniny sa rozpustila vo vlhkom acetonitrile a analyzovala HPLC. Výsledok ukázal, že 4-NDPA je prevládajúcou zložkou.

Príklad 12

Tento príklad ilustruje konverziu 4-NDPA na .V-(l,3-dimetylbutylj-AMenyl-p-fenyléndiamín, použiteľný antiozonat na ochranu gumových výrobkov.

g 4-NdpA, pripraveného reakciou anilínu a nitrobenzénu (podľa postupu v príklade ID), 100 g metylizobutylketónu (MIBK) a 0,3 g 3 % Pt/uhlík ako katalyzátora sa vložilo do 11 Parrovho autoklávu. Po prebublaní vodíkom sa reakčná zmes zohriala na 170 - 175 °C pri tlaku vodíka 5515,2 kPa. Zmes reagovala 95 minút. Potom sa ochladila a sfiltrovala s cieľom odstrániť katalyzátor, vodu a prebytok MIBK. 71 g produktu po ochladení vykryštalizovalo do purpurových kryštálov. Rozbor, urobený GC metódou vnútorného štandardu, ukázal čistotu 95,9 %. Boli uskutočnené podobné reakcie s podobnými výsledkami s použitím metylizoamylketónu a acetónu.

V nasledujúcich príkladoch je použitá vylepšená analytická metóda HPLC. Na analýzu produktov kopulačnej reakcie sa použila HPLC s metódou vonkajších štandardov. Na monitorovanie všetkých reakcií sa použil sérový chromatograf Waters 600, vybavený kolónou Vydac 201HS54 (4,6 x 250 mm) a ÚV detektorom 254 nm.

Elučný gradient

čas	% rozpúšťadla A	% rozpúšťadla B
[min)	(voda)	(40% metanol v ACN)
0	75	25
35	20	80
40	0	100
45	0	100
46	75	25
55	75	25

Vonkajšie štandardy sa pripravili rozpúšťaním ,V-metylanilínu (5,7 mg), nitrobenzénu (13,0 mg), fenazínu (4,5 mg), 4-nitrózodifenylamínu (68,1 mg), 4-nitrodifenylamínu (7,2 mg), azobenzénu (4,7 mg) a 25 % vodného roztoku tetrametylamónium hydroxidu (130 μΐ) v 50 ml acctonitrilu. V prípadoch, keď boli použité deriváty anilínu, boli pripravené rovnaké štandardné roztoky.

Príklad 13

Tento príklad ilustruje kontinuálne odstraňovanie vody z reakčnej zmesi obsahujúcej anilín, nitrobenzén a dihydrát tetrametylamónium hydroxidu (TMA(H)) vákuovou destiláciou azeotropu voda - anilín.

221 banka s guľatým dnom, vybavená mechanickým miešadlom, Dean - Starkovým chladičom, termočlánkom. Potrubím prívodu nitrobenzénu a teflónovou priehradkou, sa naplnila 15,1 librami 25 % vodného roztoku TMA(H) (6,70 1, 18,8 mol TMA(H)). Voda sa odstraňovala vákuovou destiláciou (55 torr), pokiaľ nedosiahla koncentráciu zásady 35 %. V priebehu tohto roku reakčná teplota plynulo vzrástla na 50 - 55 °C. Do reaktora sa pridal anilín (22 libier, 9,88 1, 108 mol) a vákuová destilácia pokračovala pri 55 torroch. Voda a anilín sa plynulo odstraňovali ako azeotrop, kým sa nedosiahol molámy pomer voda : TMA(H) 4 : I.V priebehu tohto kroku vzrástla teplota reakčnej zmesi na 75 ^CC. Sotva sa dosiahol príslušný molárny pomer vody k zásade, začalo kontinuálne pridávanie nitrobenzénu (4,83 libier, 1,79 1, 17,82 mol) počas 3 hodín. Počas pridávania nitrobenzénu sa voda a anilín kontinuálne odstraňovali vákuovou destiláciou pri 55 torroch. Je vhodné po celý čas pridávanie nitrobenzénu udržovať v rovnosti hmotnosť odstraňovaného kondenzátu a hmotnosť pridávaného nitrobenzénu, aby bola dobrá rýchlosť odstraňovania azeotropu voda/anilin. Koniec reakcie sa určil monitorovaním konverzie nitrobenzénu HPKC. Typické výťažky, stanovené HPLC pri 100 % konverzii nitrobenzénu: 4-nitrózodifenylamín 82,1 %, 4-nitrodifenylamín 3,4 % a fenazin 0,9 %.

Príklad 14

Tento príklad ilustruje použitie rôznych rozpúšťadiel v reakcii anilínu, nitrobenzénu a zásady pri výrobe medziproduktov na výrobu 4-NDPA.

K roztoku obsahujúcemu 0,5 g (5,3 mmol) anilínu a 0,95 g (6,5 mmol) dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu v 8 ml rozpúšťadla pri 70 °C v ochrannej atmosfére dusíka sa striekačkou pridalo 0,65 g (5,3 mmol) nitrobenzénu. Potom sa roztok 12 hodín miešal pri 70 °C po dusíkom. Reakčná zmes sa analyzovala HPLC, výťažky sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8

rozpúšťadlo	konverzia nitrobenzénu	výťažok
fenazin	4-NODPA	4-NDPA	azobenzén i
Toluén	99,5	0,64	76,4	20,9	1.5
Hexán	94,8	1,1	36,0	34,1	23,5 ;
Dlmetyléter Etylénalykol	100	1.24	51,4	27	i 19.8 i
Ditzopropyletylamln	50	0,9	45	4.3	0 i

Príklad 15

Tento príklad ilustruje, ako sa môžu využiť odlišnosti rôznych katalyzátorov fázového prenosu pri reakcii anilínu, nitrobenzénu a zásady pri príprave medziproduktov na výrobu 4-NDPA.

SK 283999 Β6

Na vykonanie typickej reakcie sa trojhrdlová banka s guľatým dnom, vybavená Dean - Starkovým chladičom, naplnila 59 g (0,091 molov zásady) vhodným roztokom tetrametylamónium hydroxidu a 55 g (0,59 mol) anilínu. Voda sa odstraňovala azeotropickou destiláciou s anilínom 35 ml pri 2,67 kPa a pri 70 °C. Nitrobenzén (11,2 g, 0,091 mol) sa zavádzal prikvapkávacim lievikom 5 minút pri 70 °C. Reakčná zmes sa miešala pri 2,67 kPa a pri 70 °C 4 hodiny. Potom sa analyzovala HPLC. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9.

V prípade, keď sa ako zásada použil bis-dibutyletylhexametylénamónium hydroxid, boli reakčné podmienky mierne odlišné. 50 ml vodného roztoku hydroxidu kvartérnej amónnej soli (0,0575 mmol hydroxidu) sa zmiešalo s 200 ml anilínu. Voda sa odstraňovala vákuovou destiláciou pri 67 °C, kým sa neoddestilovalo 28 ml vody. Nitrobenzén sa do reakčnej zmesi privádzal v dusíkovej atmosfére pri 50 °C po kvapkách. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny, potom sa odobrala vzorka na analýzu.

Tabuľka 9

Príklad 17

Tento príklad ukazuje, ako sa môže znížiť množstvo produkovaného fenazínu s nárastom sférického objemu tetraalkylamóniovcho iónu, ktorý sa používa ako katalyzátor fázového prenosu. Používané experimentálne postupy sú zhodné s postupmi opísanými v príklade 15. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke č. 11.

Tabuľka 11

zásada	konverzia nitrobenzénu	výťažok [%]
fenazín	4-NODPA	4-NDPA	azobenzén
tetrametylamónium hydroxid	100%	2,24	43	34	12,1
tetrapropylamónium hydroxid	100%	0,25	63.8	18,3	17,5
benzyttrimetylamónium hydroxid	100%	0,1	74,7	12,4	11,7
tetrabutylamónium hydroxid	77,5%	0	52,1	9.7	3,4
fenyltrimetylamónium hydroxid	48%	22	15	12	23

zásada	konverzia nitrobenzénu	výťažok [%]
fenazín	4-NODPA	4-NDPA	azobenzén
tetrabutyiamónium hydroxid	77,5%	0	52,1	9,7	3,4
tetrapropyl· amóníum hydroxid	100%	0,25	63,8	18,3	17,5
hydroxid cholínu	83,6%	0,85	33,0	9.6	43,2
benzyl trimetyiamóniu m hydroxid	100%	0.1	74,7	12,4	11,7
1S-crown-6 + 2 KOH	99,4%	0,33	77,8	11.5	6,54
Ws-dlbutytetylhexamety léŕdiamônium hydroxid	85,3%	0.1	76	7	1.1

Príklad 16

Tento príklad ilustruje situáciu, keď sa môže na odstránenie vody z reakčnej zmesi využiť namiesto azeotropnej destilácie, opísanej v príklade 13, tiež prídavok sušiaceho činidla.

Do trojhrdlovej banky s guľatým dnom s objemom 500 ml, vybavenej mechanickým miešadlom a Dea-Staarkovým chladičom, sa navážalo 59,01 g (0,162 molov zásady) 25 % vodného roztoku tetrametylamónium hydroxidu. Voda (17 ml) sa odstránila vákuovou destiláciou pri tlaku 20 torrov. Potom sa pridalo 88,05 g anilínu a vákuovou destiláciou sa odstránilo 18 ml vody tak, aby výsledný molový pomer k zásade bol 3 : L Potom sa destilácia zastavila a k reakčnej zmesi sa pridalo vhodné sušiace činidlo. K zmesi v dusíkovej atmosfére sa potom počas 1 hodiny pridával nitrobenzén (19,18 g, 0,155 mol). Počas pridávania nitrobenzénu sa reakčná teplota udržovala na 70 °C. 1 hodinu po skončení pridávania nitrobenzénu mohla pokračovať ďalšia reakcia. Výsledky týchto experimentov sú zhrnuté v tabuľke č. 10.

Tabuľka 10

sušiace Činidlo	prídavok b]	konverzia nitrobenzénu	výťažok [%]
fenazín	4-NODPA	4-NDPA	azoberuén
žiadne		52,3%	0,34	46.7	2.0	1.0
bezvodný síran sodný	14,75	61,9%	0,50	58,6	2,2	0,8
4A molekúl, silá	28,1	78,2%	1.0	68,0	5,1	4.8

Príklad 18

Tento príklad ilustruje, ako sa môžu pri tejto reakcii využívať rôzne substituované deriváty anilínu. Reakcie sa analyzovali pomocou HPLC a výsledky sú zhrnuté v tabuľke č. 12.

A) 3-Brómanilín

Roztok obsahujúci 10 ml (0,09 mol) 3-brómanilínu a 1,5 g (0,01 mol) dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu sa miešal pri 70 °C v dusíkovej atmosfére. 0,9 ml nitrobenzénu (8,78 mmol) sa pridávalo po kvapkách injekčnou striekačkou a roztok sa miešal pri 70 °C v atmosfére dusíka počas 12 hodín.

B) 4-Nitroanilin

Roztok obsahujúci 1,38 g 4-nitroanilínu (0,01 mol) a 1,81 g dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu (0,012 mol) v 3 ml dimetylsulfoxidu sa miešal pri 70 °C v dusíkovej atmosfére 12 hodín.

C) p-Toluidín

Roztok obsahujúci 3 g p-toluidínu (28 mmol) a 0,9 g dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu (6 mmol) sa miešal pri 70 °C v dusíkovej atmosfére. 0,5 ml nitrobenzénu (5 mmol) sa pridávalo po kvapkách injekčnou striekačkou a roztok sa miešal pri 70 °C v atmosfére dusíka 12 hodín.

D) 4-Chlóranilín

Roztok obsahujúci 4,8 g 4-chlóranilínu (0,03 mol) a 0,9 g dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu (6 mmol) v 2 ml dimetylsulfoxidu sa miešal pri 70 °C v dusíkovej atmosfére. 0,71 g nitrobenzénu (5,6 mmol) sa pridávalo po kvapkách injekčnou striekačkou a roztok sa miešal pri 70 °C v atmosfére dusíka 12 hodín.

E) 4-Metoxyanilín

Roztok obsahujúci 3 g 4-metoxyanilínu (0,03 mol) a 0,95 g dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu (6 mmol) v 2 ml dimetylsulfoxidu sa miešal pri 70 °C v dusíkovej atmosfére. 0,6 g nitrobenzénu (5 mmol) sa pridávalo po kvapkách injekčnou striekačkou a roztok sa miešal pri 70 °C v atmosfére dusíka 12 hodín.

F) 2-Metoxyanilin

Roztok obsahujúci 4,9 g 2-metoxyanilínu (0,03 mol) a 1,1 g dihydrátu tetrametylamónium hydroxidu (7,58 mol) sa miešal pri 70 °C v dusíkovej atmosfére. 0,75 g nitrobenzénu (6,09 mmol) sa pridávalo po kvapkách injekčnou striekačkou a roztok sa miešal pri 70 °C v atmosfére dusíka počas 12 hodín.

Tabuľka 12

	Výťažky f%l
Deriváty anilínu	Konverzia nitrobenzénu	4-NODPA produkt	4-NDPA produkt
2-metoxyanlllr)	100	55	44
4-metoxyanilín	100	74	20
4-chlóramlín	98	61	8
p-toluidln	100	19	9
4-nltroanilln	99	0	73
3-brOmanilín	100	61	9

Príklad 19

Tento prípad ukazuje, ako sa budú viazať rôzne diamino-nukleofily do para polôh nitrobenzénu.

ml nitrobenzénu (0,02 mol) sa pridávali injekčnou striekačkou k roztoku obsahujúcemu 1,08 g 1,4-fenyléndiamínu (0,01 mol) a 3,6 g pentahydrátu tetrametylamónium hydroxidu (0,02 mol) v 2 ml dimetylsulfoxidu, ktorý bol umiestnený v dusíkovej atmosfére pri 70 °C. Y týchto podmienkach sa roztok miešal 4 hodiny. Z roztoku sa odobrala alikvotná časť na analýzu na LC, MS, LC-MS. Získali sa tieto zlúčeniny: iV,iV'-(4-nitrózofenyl)-l,4-fenyléndiamin: /V-(4-nitrofenyl)-/V'-(4-nitrózofenyl)-l,4-fenyléndiamín; V,,V'-(4-nitrofenyl-l ,4-fenyléndiamin.

Ostatné diaminonukleofily, napr. 4,4'-metyléndianilin a 2,4-diaminotolucn, poskytujú v rovnakých reakčných podmienkach podobné výsledky.

Príklad 20

Tento príklad opisuje hydrogenáciu soli 4-NODPA/tetrametylamónium (TMA) a 4-NDPA/TMA na 4-ADPA v prítomnosti rôznych rozpúšťadiel. Hydrogenačné reakcie sa robili v autokláve z nehrdzavejúcej ocele (objem 30 cm³), vybavenom mechanickým miešadlom a termostatom.

A) 12,4 g soli 4-NODPA/TMA (0,0464 mmol) sa vložilo do autoklávu so 150 ml toluénu. K zmesi v autokláve sa pridalo 1 % Pt/uhlík katalyzátora (300 mg suchej hmotnosti). Reaktor sa prepláchol dusíkom a potom sa umiestnil do H,-atmosféry s tlakom 1378,8 kPa, ktorá sa počas hydrogenácie nemenila. Rýchlosť miešania bola 1500 ot./min. Teplotná hranica bola 80 °C. Reakcia sa považovala za skončenú, keď sa prestal spotrebovávať vodík. Zmes sa vybrala a katalyzátor sa odstránil filtráciou. Z organickej vrstvy sa odobrala vzorka a analyzovala sa použitím HPLC s reverznou fázou. Výsledky potvrdili 100 % konverziu substrátu a 97 % výťažok 4-ADPA.

B) Zmes solí 4-NODPA/TMA (71 g, 362 mmol) a 4-NDPA/TMA (7 g, 24 mmol) sa umiestnila do autoklávu so 150 g anilínu. Pridalo sa 1 % Pt/uhlíkového katalyzátora (300 mg suchej hmotnosti). Reaktor sa prepláchol dusíkom a potom sa umiestnil do H₂-atmosféry s tlakom 1378,8 kPa, ktorý sa počas hydrogenácie nemenil. Rýchlosť miešania bola 1500 ot./min. Teplotná hranica bola 80 °C. Reakcia sa považovala za skončenú, keď sa prestal spotrebovávať vodík. Zmes sa vybrala a katalyzátor sa odstránil filtráciou. Z organickej vrstvy sa odobrala vzorka a analyzovala sa s využitím HPLC s reverznou fázou. Výsledky potvrdili 100 % konverziu substrátu a 98 % výťažok 4-ADPA.

C) Zmes solí 4-NODPA/TMA (36,5 g, 135 mmol) a 4-NDPA/TMA (3,4 g, 12 mmol) sa umiestnila do autoklávu s 51 g 4-ADPA. Pridalo sa 1 % Pt/uhlíkového katalyzátora (300 mg suchej hmotnosti). Reaktor sa prepláchol dusíkom a potom sa umiestnil do H₂-atmosféry s tlakom 1378,8 kPa, ktorá sa počas hydrogenácie nemenila. Rýchlosť miešania bola 1500 ot./min. Teplotná hranica bola 80 °C. Reakcia sa považovala za skončenú, keď sa prestal spotrebovávať vodík. Zmes sa vybrala a katalyzátor sa odstránil filtráciou. Z organickej vrstvy sa odobrala vzorka a analyzovala sa s využitím HPLC s reverznou fázou. Výsledky potvrdili 100 % konverziu substrátu a so 4-ADPA bol detegovaný len hlavný produkt.

Príklad 21

Tento príklad opisuje hydrogenáciu 4-NODPA na 4-ADPA v anilíne s použitím niklu ako katalyzátora.

g 4-NODPA, 200 g anilínu a 2,0 g Ni na kremičitohlinitom nosiči sa umiestnilo do autoklávu s objemom 1 liter. Po vypláchnutí kyslíka z aparatúry sa zmes zahriala na 80 °C a potom do nej začal prúdiť vodík rýchlosťou 200 ml/min. Prúd vodíka bol udržiavaný tak, aby maximálny tlak dosahoval hodnotu 1930,32 kPa. Po 120 minútach prúd vodíka indikoval, že reakcia je skončená. Odobrala sa vzorka z reakčnej zmesi a jej analýza indikovala 0,1 % nezreagovaného zvyšku 4-NODPA. Produkt bol 4-ADPA.

Podobné výsledky je možné získať náhradou opísaných rozpúšťadiel, zásad a tiež zmenou reakčných podmienok, ako je napr, teplota a tlak.

Z predchádzajúceho opisu môže každý skúsený odborník ľahko zistiť podstatné črty tohto vynálezu a urobiť zmeny a modifikácie vynálezu tak, aby ho prispôsobil rôznemu použitiu a rôznym podmienkam.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby jedného alebo viacerých 4-aminodifenylaminových medziproduktov, zahŕňajúci kroky, v ktorých sa anilín alebo anilínové deriváty substituované na aromatickom kruhu uvedú do reaktívneho kontaktu s nitrohenzénom vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme v prítomnosti vhodnej zásady, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti kontrolovaného množstva protického rozpúšťadla, ako vody a metanolu a ich zmesi, pričom uvedená kontrola sa uskutočňuje jedným alebo viacerými z nasledujúcich prostriedkov:

a) prítomnosťou účinného množstva protického rozpúšťadla na začiatku reakcie,

b) prítomnosťou sušiaceho činidla v reakčnej zmesi,

c) destiláciou.
2. Spôsob výroby 4-aminodifenylamínu a jeho substituovaných derivátov, vyznačujúci sa tým, že 4-aminodifenylamínové medziprodukty podľa nároku I sa potom redukujú.
3. Spôsob výroby alkylovaných /i-fenyléndiamínov alebo ich substituovaných derivátov, vyznačujúci sa t ý m , že 4-aminodifenylamín a jeho substituované deriváty podľa nároku 2 sa redukčné alkylujú.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 3, vyznačujúci sa tým, že vhodný rozpúšťadlový systém zahŕňa rozpúšťadlo vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje anilín, nitrobenzén, dimetylsulfoxid, dimetylforamid, A-metylpyrolidón, pyridín, toluén, hexán, etylénglykol, dimetyléter, diiz.opropyletylamin a ich zmesi.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlový systém je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje anilín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid a toluén.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že protické rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje metanol, vodu a ich zmesi.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlový systém obsahuje anilín a do 4 % obj. vody, vztiahnuté na celkový objem reakčnej zmesi.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlový systém obsahuje dimetylsulfoxid a menej ako 8 % obj. vody, vztiahnuté na celkový objem reakčnej zmesi.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlový systém obsahuje anilín a do 3 % obj. metanolu, vztiahnuté na celkový objem reakčnej zmesi.
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že vhodná zásada je vybraná z organických a anorganických zásad.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že organické a anorganické zásady zahŕňajú hydroxidy alkalických kovov, alkoxidy alkalických kovov, katalyzátory fázového transferu v spojení so zdrojom zásady, amíny, korunové étery v spojení so zdrojom zásady a ich zmesi.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zásada je vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje aryl amónium, alkyl amónium, aryl/alkyl amónium a alkyl diamóniovú soľ v spojení so zdrojom zásady.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zásada je vmiešaná do zmesi s anilínom alebo so substituovaným derivátom anilínu a táto zmes sa potom privedie do reakcie s nitrobenzénom.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že anilín alebo substituovaný derivát anilínu sa kombinuje s nitrobenzénom na vytvorenie zmesi, do ktorej sa pridáva zásada.
15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je anilín a zásadou je tetraalkylamónium hydroxid alebo alkylom substituovaný dialkylamónium hydroxid.
16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že anilín alebo substituovaný derivát anilínu a nitrobenzén reagujú v aeróbnych podmienkach.
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že anilín alebo substituovaný derivát anilínu a nitrobenzén reagujú v anaeróbnych podmienkach.
18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo protického rozpúšťadla v priebehu reakcie anilínu alebo substituovaného anilínového derivátu a nitrobenzénu je regulované prostredníctvom prítomnosti sušiaceho činidla v reakčnej zmesi.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že sušiace činidlo je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje bezvodný síran sodný, molekulové sitá, chlorid vápenatý, dihydrát tetrametylamónium hydroxidu, bezvodný hydroxid draselný, bezvodný hydroxid sodný a aktivovaný oxid hlinitý.
20. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo protického rozpúšťadla je regulované kontinuálnou destiláciou protického rozpúšťadla.
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že protickým rozpúšťadlom je voda a voda sa odstraňuje kontinuálnou azeotropickou destiláciou využitím azeotropu anilín-voda.
22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že substituent substituovaných anilínových derivátov je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje halidy, -NO₂, NH₂, alkylové skupiny, alkoxy skupiny, -SO₃, -COOH a arylové, aralkylové alebo alkarylové skupiny obsahujúce aspoň jednu -NH₂ skupinu, pričom halidy sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje chlorid, bromid a fluorid.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že substituované anilínové deriváty sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje 2-metoxyanilín, 4-metoxyanilín, 4-chlóranilín, p-toluidín, 4-nitroanilín, 3-brómanilín, 3-bróm-4-aminotoluén, kyselinu p-aminobcnzoovú, 2,4-diaminotoluén, 2,5-dichlóranilín, 1,4-fenyléndiamin, 4,4-metyléndianilín a 1,3,5-triaminobenzén.