SA517390237B1 - ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه - Google Patents
ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه Download PDFInfo
- Publication number
- SA517390237B1 SA517390237B1 SA517390237A SA517390237A SA517390237B1 SA 517390237 B1 SA517390237 B1 SA 517390237B1 SA 517390237 A SA517390237 A SA 517390237A SA 517390237 A SA517390237 A SA 517390237A SA 517390237 B1 SA517390237 B1 SA 517390237B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- peptide
- rrr
- eee
- aaa
- srr
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 196
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 23
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 title abstract description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 54
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 54
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 102100031248 Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 102100035905 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase ABHD5 Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 101000929840 Homo sapiens 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase ABHD5 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 101001129187 Homo sapiens Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 31
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 31
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 27
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 claims description 10
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 9
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 102100026748 Fatty acid-binding protein, intestinal Human genes 0.000 claims description 4
- 108050008832 Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 claims description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 4
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108050009145 Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 2
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 3
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 3
- 101150011812 AADAC gene Proteins 0.000 claims 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NAPPWIFDUAHTRY-XYDRQXHOSA-N 0.000 claims 1
- GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 3,4,4,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-naphthalene Chemical compound CC1=CC=C2C(C)(C)C(C)CCC2=C1 GICIECWTEWJCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091008717 AR-A Proteins 0.000 claims 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 claims 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 claims 1
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 claims 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100030907 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Human genes 0.000 claims 1
- 241000132092 Aster Species 0.000 claims 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 claims 1
- 241000270299 Boa Species 0.000 claims 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 claims 1
- 101000690445 Caenorhabditis elegans Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator homolog Proteins 0.000 claims 1
- 101000680019 Caenorhabditis elegans Troponin I 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101100172628 Caenorhabditis elegans eri-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100149737 Caenorhabditis elegans sng-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100203600 Caenorhabditis elegans sor-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100426970 Caenorhabditis elegans ttr-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 244000044849 Crotalaria juncea Species 0.000 claims 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 claims 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims 1
- 235000016936 Dendrocalamus strictus Nutrition 0.000 claims 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 claims 1
- 101150062404 EDNRA gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 claims 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 claims 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 claims 1
- 102100023696 Histone-lysine N-methyltransferase SETDB1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710168120 Histone-lysine N-methyltransferase SETDB1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000793115 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Proteins 0.000 claims 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 claims 1
- 241000575946 Ione Species 0.000 claims 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- 241000985627 Lota Species 0.000 claims 1
- 102100023231 Lysosomal alpha-mannosidase Human genes 0.000 claims 1
- 101710135169 Lysosomal alpha-mannosidase Proteins 0.000 claims 1
- 101100043853 Medicago truncatula SUNN gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims 1
- 241000218206 Ranunculus Species 0.000 claims 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims 1
- 239000004783 Serene Substances 0.000 claims 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 claims 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 claims 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims 1
- 241000863032 Trieres Species 0.000 claims 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 claims 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 claims 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 claims 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012053 enzymatic serum creatinine assay Methods 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims 1
- SQEHCNOBYLQFTG-UHFFFAOYSA-M lithium;thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SQEHCNOBYLQFTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 229940038570 terrell Drugs 0.000 claims 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 9
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 abstract 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 56
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 51
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 36
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 24
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 19
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 19
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 12
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 12
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 11
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 11
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 5
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 4
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 4
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 2
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCC1CNCCN1CCS(O)(=O)=O PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710129138 ATP synthase subunit 9, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101710168506 ATP synthase subunit C, plastid Proteins 0.000 description 1
- 101710114069 ATP synthase subunit c Proteins 0.000 description 1
- 101710197943 ATP synthase subunit c, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710187091 ATP synthase subunit c, sodium ion specific Proteins 0.000 description 1
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 description 1
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 description 1
- 241001479434 Agfa Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 101710186630 Insulin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000005984 Mammea americana Species 0.000 description 1
- 235000000889 Mammea americana Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- LAIYIBPWDBSUAJ-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(=O)OC(C)=O.CCN(C(C)C)C(C)C LAIYIBPWDBSUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000002783 anti-lipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 244000144987 brood Species 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000009933 burial Methods 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000021434 dietary agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000062 effect on obesity Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 102000019758 lipid binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 101150052914 lolA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- HFCNGLDQKHRHIM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybenzoate;propyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O.CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O HFCNGLDQKHRHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- YYVGYULIMDRZMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[SiH3] YYVGYULIMDRZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2264—Obesity-gene products, e.g. leptin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/5759—Products of obesity genes, e.g. leptin, obese (OB), tub, fat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
يبين ببتيد peptide ومعقد ببتيدي peptide complex وفقا للاختراع الحالي أثر مضاد للسمنة بواسطة تثبيط تراكم الدهون وتحليل الدهون المتراكمة فعلا، وتبين أثر ممتاز نسبة إلى السكري diabetes بواسطة تقليل سكر الدم blood sugar بفاعلية. يقوم الببتيد والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي بتقليل التعبير عن مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ)، أسيتيل-CoA كربوكسيلاز acetyl-CoA carboxylase (ACC)، و بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 adipose-specific fatty acid-binding protein 2 (aP2)، وهي المرقمات المولدة للدهون adipogenic markers، زيادة التعبير عن ليباز حساس لهرمون فوسفو phospho-hormone-sensitive lipase (pHSL)، كيناز α1 بروتيني منشط بـأدينوزين مونو فوسفات Adenosine monophosphate -activated protein kinase α1 AMPK-α1))، هوية جين مقارنة-58 comparative gene identification-58 (CGI-58)، و أديبوز تراي جليسريد ليباز adipose triglyceride lipase ATGL))، وهي عوامل محللة للدهون lipolytic factors، وتقليل حجم الخلايا الدهنية fat cells وقيم سكر كوليس
Description
Ad ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه PEPTIDE WITH ANTI-OBESITY AND ANTI-DIABETES ACTIVITY AND USE THEREOF الوصف الكامل خلفية الاختراع يطالب هذا الطلب بالأسبقية لطلب براءة الاختراع الكورية رقم 0059648-2015-10.؛ المودعة في 28 cl 2015 إلى كيه أي بي أو 0100. وقد تم دمج محتويات الطلب المذكور أعلاه هنا بالإشارة إليها هنا كمرجع. يتعلق الاختراع الحالي بببتيد peptide ذو نشاط مضاد للسمنة anti-obesity ومضاد للسكري anti- diabetes واستخدامه. في كورياء زاد استهلاك الدهون حاليا بشكل زائد مع نمو الاقتصاد وتحول النظام الغذائي إلى المأكولات الغربية؛ sg الأمراض الأيضية (is metabolic diseases السمنة cobesity السكري cdiabetes فرط دهون الدم hyperlipidemia ارتفاع الضغط chypertension تصلب الشرايين carteriosclerosis 0 وزاد مرض الكبد الدهني fatty liver _بسبب AB التمارين. علاوة على ذلك؛ السمنة عبارة عن مشكلة جمالية للبشر الذين يميلون إلى الأجسام النحيفة بالإضافة إلى الارتباط بالعديد من الاضطرابات. حتى تاريخه؛ يمكن أن يتم تقسيم العوامل العلاجية للسمنة بشكل كبير داخل العقاقير التي تعمل على النظام المركزي العصبي central nervous system للتأثير على الشهية والعفاقير التي تعمل 5 على المسار المعدي المعوي gastrointestinal tract لتثبيط الاستهلاك. يتم وضع العقاقير التي تعمل على النظام العصبي المركزي في السوق كعقاقير مضادة للسمنة والتي تعمل على سيروتونين (5-HT) serotonin في_النظام العصبي مثل فينفلوورامين fenfluramine ديكسفينفلوورامين dexfenfluramine وما شابه» على النظام العصبي تورادريثالين noradrenaline nervous system Jie ايفيديرين ephedrine وكافيين JS dey caffeine من سيروتونين والنظام العصبي 0 نورادرينالين Jie سيبوترامين sibutramine الناتج حديثاء كما هو مصنف بوأاسطة الآليات المؤثرة. ويمثل العقاقير المضادة للسمنة التي تعمل على المسار المعدي المعوي أورليستات orlistat المعتمد كعامل غذائي للسمنة؛ والتي تثبط ليباز معوي intestinal lipase لتقليل استهلاك الدهون. هناك مشاكل متعلقة ببعض العقاقير سابقة الوجود. Ole تم منع فينفلوورامين وما شابه من نزول
السوق بسبب الأثر الجانبي لارتفاع الضغط الرثوي ١ لأساسي primary pulmonary hypertension أو مرض القلب الصمامي cvalvular heart disease وغيرها من العقاقير لا يمكن استخدامها مع المرضى المصابين بفشل القلب أو فشل الكلى بسبب حدوث انخفاض في ضغط blood poll pressure أو الحماض اللاكتيكي lactic acidosis السكري Ble عن مجموعة من اضطرابات أيضية metabolic disorders ناتجة لأنه عند إفراز الأتسولين insulin في جرعات لا تسمح بوظيفية طبيعية «DeFronzo) 1988) ويتسم يفرط سكر الدم chyperglycemia ذلك أن؛ مستويات سكر الدم العالية في مقابل sa طويلة»؛ والتي تؤدي إلى العديد من الأعراض والمتلازمات؛ مع وجود جلوكوز في البول. في السنوات الحالية؛ وقد زاد انتشار السمنة؛ تحديداء السمنة الجذعية cabdominal obesity التي تؤدي إلى زيادة انتشار 0 السكري. بالنسبة ل 2000؛ تم تقدير مرضى السكري ب 170 مليون حول العالم ويتوقع أن يصلوا إلى 370 مليون نسمة في 2030. مع ذلك؛ قام تقرير صادر سنة 2008 بتوضيح أن عدد مرضى السكري يمكن أن فعلا أن يصل إلى 350 مليون حول العالم et al) نعقصو.» 2011)»؛ مع تراكم ملحوظط بشكل كبير مما هو متوقع. تمت الإشارة إلى أن أكثر من حوالي 780 من مرضى السكري من 5 انوع 1 سمان حيث فقط أقل من 710 من المرضى (غير) السمان يعانون من السكري ( Harris et Lal 1987). تعزو العلاقة بين السكري والسمنة إلى حقيقة أن أدييوكين adipokines والأحماض الدهني الحرة free fatty acids يتم إفرازها بشكل غير منتظم لحث الأحماض الدهنية للتراكم في الأنسجة الحساسة للأنسولين cbeta cells Uy WA Jie insulin-sensitive tissues الكلى kidneys الكبد diver القلب xd] cheart والتي تؤدي إلى السمية الدهنية .lipotoxicity إذا 0 تركت دون علاج مناسب؛ يمكن أن يكون فرط سكر الدم المزمن عرضة إلى العديد من الأعراض المرضية التي تتضمن اعتلال الشبكية ولتندمممن» الخلل الكلوي renal dysfunction مرض عصبي cneuropathy واضطراب vascular disorder ey مما لا يمكن الاستغناء die هو pie هذه المضاعفات هو التحكم في سكر الدم. في يومنا هذاء يتم تحقيق عملية التحكم في مستويات سكر الدم بواسطة تطور أسلوب sal 5 (لعلاج الغذائي؛ العلاج بالتمارين)؛ وأدوية. مع ذلك لا يقوم العلاج الغذائي أو العلاج بالتمارين بالتحكم فيه بشكل محكم؛ مع قيود على آثارها. بالتالي» أغلب مرضى السكري يعتمدون على
التحكم في مستويات Su الدم بواسطة أدوية Jia أنسولين» مادة إفراز الأنسولين insulin Bale «secretagogues محسسة للأنسولين al Su ضفخ (elses cinsulin sensitizer chypoglycemic agents بالإضافة إلى تطور أسلوب الحياة. يتم استخدام الأنسولين الناتج بواسطة طريقة ناتج sue الارتباط الجيني كعقار لا غنى عنه لمرضى السكري من النوع 1 و2 والذي يفضلون في التحكم في مستويات سكر الدم؛ وهو مفيد في التحكم في سكر الدم. مع ذلك؛ فهو يعاني من عيب التعرض لإبر الحقن؛ الصعوية في الإعطاء؛ خطر نفص مستوى السكر بالدم؛ وزيادة الوزن. ميجلينيتيد «Meglitinides نوع من مادة إفراز الأنسولين» عبارة عن عوامل قصيرة المدى وبتم أخذها قبل الوجبات. من NovoNorm ‘gin (ربباجلينيد Fastic «(repaglinide (نايتيجلينيد Glufastg «(nateglinide 0 (ميتيجلينيد علنمناع0نه). تتسم المواد المحسسة للأنسولين Insulin 5 بواسطة عدم حدوث ارتفاع في سكر الدم عند اعتباره وحده؛ (Sars إعطاء مثال عليه بواسطة عقاقير بايجوائيد Jie chiguanide drugs عقاقير ميتفورمين emetformin وثيازوليدين داي ون thiazolidinedione مثل Avanida (ريزوجليتازون Actos s (rosiglitazone (بيوجليتازون .{pioglitazone 5 مؤخراء تم تطوير مساعدات بيتيد شبيه بجلوكاجون -1 (GLP-1) glucagon-like peptide-1 باستخدام أثر_ببتيد شبيه بجلوكاجون -1» والذي هو Ble عن هرمون حث إفراز أنسولين؛ وتتضمن إكسيناتيد Victoza 3 exenatide (لبراجلوتيد (liraglutide علاوة على ld مثبطات دي دي -4 ills «DDP-4 تبط أثر داي يبتيديل ببتيداز -4 «(DPP) dipeptidyl peptidase-4 إنزيم مسئول عن التثبيط السريع لببتيد شبيه بجلوكاجون -1» وهو الآن عبارة عن عقاقير تم تطويرها 0 يوبتم إعطاء أمثلة عليها بواسطة Januvia (اسم المكون: سيتاجليبتين (sitagliptin مع ذلك؛ تتم الإشارة إلى العقاقير بأن لها آثار جانبية للسمية الخلوية chepatoxicity اضطراب معوي معدي cgastrointestinal disorders اضطراب وعائي «lf وتكون السرطان 4a .carcinogenicity مشكلة أخرى مع العقاقير هي أن تكلفة العلاج السنوية؛ والتي تمثل حاجز أمام علاج السكري. Od اقتربت تكاليف الرعاية لمرحلة ما قبل السكري والسكري حوالي 200 تربليون وون في الولايات المتحدة بداية من 2007 «Dall etal) 2010)؛ وتبلغ تكاليف الرعاية الصحية للسمنة ما يقرب من 150 تربليون وون الولايات المتحدة بعام 2008 «Finkelstein et al) 2009). بالتالي
هناك حاجة ضرورية لتطوير عقار يمكنه خفض مستوى جلوكوز الدم ويمكن استخدامه مع كل من
السكري والسكري الناتج عن السمنة؛ مع أثر جانبي أقل.
بالنسبة للطلب الحالي؛ قام المخترعون الحاليون بتوجيه انتباههم إلى آليات تنظيم الأيض للعثور
على طريقة محسنة لعلاج السمنة؛ وتم عمل بحث على الإشارات cling lly المسئولة عن تراكم
الدهون عند استهلاك أطعمة ذات محتوى دهن عالي في البشرء بافتراض أن المركب المطلوب
تطويره ذو أمان أعلى (سمية أقل). كنتيجة للبحث على الإشارات الخاصة بقمع التعبير عن
البروتينات المسئولة_ عن تراكم الدهون ولاعتبار الدهون التي تم تراكمها والبروتينات proteins
المتضمنة في إرسال الإشارة؛ نجح المخترعون الحاليون في تطوير الببتيدات peptides التي تعزز
التحلل الدهني lipolysis علاوة على ذلك؛ تبين الببتيدات وفقا للاختراع الحالي فعالية علاجية 0 ممتازة على السكري والسكري الناتج عن السمنة. تراكم الدهون المستحث بواسطة الأنظمة الغذائية
عالية الدهونء قمع إرسال إشارة الأنسولين الذي يعزو إلى تراكم الدهون في الكبد Tver أو
العضلات 08616« وتؤدي إلى تحمل الأنسولين هي المسببات الخاصة بالسكري. كل الببتيدات
ومعقدات خاصة منها وفقا للاختراع الحالي مؤثرة علاجيا للسكري والسكري الناتج عن السمنة.
خلال هذا الوصف؛ تتم الإشارة إلى العديد من الأبحاث ووثائق براءات الاختراع» مع الإشارة إلى 5 الاقتباسات. سوف يقوم الكشف عن هذه الوثائق وبراءات الاختراع المذكورة هنا بدمجها LIS هنا
كمراجع وبالتالي سوف يتم شرح مستوى المجال التقني الذي يتعلق به ومحتويات الاختراع الحالي.
الوصف العام للاختراع
أدى الاختراع الحالي؛ خلال البحث المكثف والشامل على تطوير الكثير من الببتيدات الرائعة التي
لها نشاط فعال بيولوجياء التي تم تنفيذها بواسطة المخترعين الحاليين؛ إلى نتيجة أن ببتيدات لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7 تبين ليس فقط آثار مضادة للسمنة
بواسطة قمع تراكم الدهون_الغذائية المستحثة بالدهون_العالية Lads يتعلق بالدهون المتراكمة
المعتادة؛ ولكن أيضا آثار علاجية عالية على السكري والسكري الناتج عن السمنة؛ ومضاعفات
السكري
بالتالي؛ ثمة هدف للاختراع الحالي هو توفير ببتيدات لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات 5 بهوبة رقم: 1 إلى 7.
ثمة هدف أخر للاختراع الحالي هو توفير ببتيد له نشاط مضاد للسمنة أو مضاد للسكري.
ثمة هدف آخر Lal للاختراع Mall هو توفير معقد ببتيدي peptide complex له نشاط مضاد للسمنة أو مضاد للسكري ثمة هدف آخر أيضا للاختراع الحالي هو توفير تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج السمنة. ثمة هدف آخر أيضا للاختراع الحالي لتوفير تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج السكري. سوف يتم توضيح أغراض ومزايا أخرى للاختراع الحالي بواسطة الوصف التفصيلي التالي للاختراع؛ عناصر الحماية» والأشكال. يقدم أحد نماذج الاختراع ببتيد له مكون مختار من المجموعة المكونة من متواليات الحمض لأميني amino acid sequences لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7. يقدم نموذج Al للاختراع الحالي amy ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري له مكون مختار 0 .من المجموعة المكونة من متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7. وفقا لنموذج آخر للاختراع الحالي تم توفير معقد ببتيدي ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري؛ مكون من توليفة الببتيد التالي: 0 ببتيد له متوالية الحمض أ لأميني amino acid sequence لمتوالية بهوية رقم: 1؛ (ب) ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 2 أو 3؛ و 5 (ج) بيتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 6 أو 7. da لجهود المخترعين الحاليين لتطوير العديد من الببتيدات الممتازة التي لها نشاط فعال بيولوجيا؛ وجد أن الببتيدات التي لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7 تقوم بقمع تراكم الدهون الغذائية الناتجة عن كثرة الدهون وتدهور الدهون المتراكمة Sad وبالتالي تبين أثر مضاد للسمنة وأثر علاجي على السكري والسكري الناتج عن السمنة؛ أو مضاعفات السكري. 0 حسب الاستخدام هناء يشير المصطلح "ببتيد' إلى جزيء خطي من وحدات حمض أميني بنائية amino acid residues مربوطة بواسطة روابط ببتيدية bonds ع00م08. يمكن تحضير الببتيدات وفقا للاختراع الحالي باستخدام طرق تخليق كيماوية معروفة في المجال؛ خصوصا تقنيات تخليق الطور ball خصوصا ) Merrifield, J.
Amer.
Chem.
Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et (al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem.
Co.: Rockford, 111(1984) أو طريقة تخليق طور سائل (براءة الاختراع الأمريكية رقم 5516891( لاختيار مناطق من متواليات الحمض الأميني منها وزيادة نشاطهاء يمكن تعديل الببتيدات ly
للاختراع الحالي عند الأطراف 87- أو ©- منها. خلال هذا التعديل؛ يمكن إضفاء هذه الببتيدات وفقا للاختراع الحالي مع عمر نصف طويل بعد الإعطاء في AH الحي. clad يمكن تعديل الأطراف ©- من الببتيدات Gy للاختراع Jal بمجموعة هيدروكسي de gana ٠ (OH-) hydorxy group أمينو (NH2-) amino group ؛٠ مجموعة أزيد azide group (NHNH2S) 5 إلخ. بينما يمكن إقران الأطراف N شق واقي من المجموعة المكونة من أسيتيل cacetyl فلورينيل ميتوكسي كربونيل cfluorenyl methoxy carbonyl فورميل formyl بالميتويل ¢palmitoyl ميريستيل emyristyl ستيريل estearyl ويولي إيثيلين جليكول polyethylene glycol (PEG) خلال تعديل الحمض ١ لأميني amino acid المذكور أعلاه؛ يمكن أن تقوم زيادة الببتيدات وفقا 0 لللاختراع الحالي بشكل كبير بزيادة الثبات. حسب الاستخدام هناء المصطلح "Ql يقصد به الإشارة إلى كل من الثبات في الكائن الحي وثبات التخزين (مثلا؛ ثبات أثناء التخزين عند درجة حرارة الغرفة). تعمل مجموعة الحماية لحماية الببتيدات وفقا للاختراع Jal في مقابل هجمة البروتينازات proteinases في الكائن الحي. وفقا لأحد pila الاختراع الحالي؛ تبين الببتيدات وفقا للاختراع الحالي أثر قمع تراكم الدهون 15 العغذائية المستحث بالدهون الزائدة وتدهور الدهون المتراكمة فعلاء وتغليل التعبير عن المرقمات المولدة للدهون adipogenic markers مستقبل جاما منشط HE dbus بيروكسيسوم ((PPARY) أسيتيل-ذه0 كريوكسيلاز efacetyl-CoA carboxylase ACC) وبروتين ربط aes دهني انتقاتي للأديبوز 2 2 adipose-specific fatty acid-binding protein (2طه)؛ زيادة التعبير عن العوامل المحللة للدهون ليباز (lua لهرمون فوسفى phospho-hormone-sensitive lipase 0 (11581م)؛ كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات - Adenosine monophosphate activated protein kinase al ) 1-1ط1لم)ء هوية جين مقارنة-58 comparative gene (CGI-58) identification-58 + و أديبوز (gly جليسريد adipose triglyceride lipase lal (161ه)؛ تقليل حجم خلايا أديبوز cadipose cells ومستويات كوليسترول blood a cholesterol levels الأقل ٠ وهذه النتائج تشير إلى أن الببتيدات Bey للاختراع الحالي لها أثار علاجية ممتازة على (dian السكري؛ والسكري الناتج عن السمنة. ليس فقط بيتيدات فردية لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7 ولكن أيضا معقد منه يبين BLE ممتاز
مضاد للسمنة ومضاد للسكري . Gy للإختراع الحالي؛ تناظر ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 3 5 و7 على التوالي تلك الخاصة بمتواليات بهوية رقم: 2 4 و6؛ باستثناء أن الوحدة البناثئية Cys يتم استبدالها بالوحدة البنائية Ser الببتيدات المزدوجة المناظرة مطابقة أيضا من حيث النشاط المضاد للسمنة ومضاد للسكري. وفقا لأحد نماذج الاختراع الحالي؛ المعقد الببتيدي تبين نشاط مضاد للسمنة أو مضاد للسكري هو مكون من ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 1؛ ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 2 أو 3؛ ويبتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 6 أو 7. وفقا لنموذج آخر وفقا للاختراع الحالي؛ المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي Ble عن مكون من ببتيدات لها متواليات الحمض الأميني على التوالي لمتواليات بهوية رقم: 1 3؛ و7. 0 تمت الإشارة وفقا لجانب آخر للاختراع الحالي عبارة عن تركيبة صيدلانية تتضمن الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي كمكون فعال لتحضير أو علاج السمنة. بشكل متفوق من حيث الوظائف المضادة لتوليد الدهون والوظائف الحالة للدهون؛ يمكن أن يكون الببتيد أو المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي لتخفيف أو علاج السمنة. ثمة جانب آخر للاختراع الحالي يقدم تركيبة صيدلانية تتضمن الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع 5 الحالي كمكون فعال للوقاية من أو علاج السكري. قامت الوظيفة فعليا بتقليل مستوى سكر الدم الزائد في نموذج الحيوانات المصابة بالسكري؛ يمكن أن يكون للببتيد أو المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي تطبيقات في تخفيف أو علاج السكري. وفقا لبعض النماذج المعينة للاختراع (all التركيبة وفقا للاختراع الحالي She عن تركيبة صيدلانية تتضمن: (أ) كمية فعالة صيدلانيا من الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ ومادة 0 حاملة مقبولة صيدلانيا. المصطلح "كمية فعالة صيدلانيا؛ حسب الاستخدام هناء يعني كمية فعالة لتحقيق الفعالية أو النشاط المذكور أعلاه للببتيد. يمكن أن تكون المادة الحاملة المقبولة صيدلانيا المتضمنة في التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي مستخدمة بشكل شائع في صيغ عقار وتتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ لاكتوز دوماعملء دكستروز dextrose سكروز sucrose سوربيتول sorbitol مانيتول «mannitol شا cstarch لبان أكاسيا cacacia gum كربونات كالسيوم carbonate «ستعلف» الجينات calginate
جيلاتين «تاداءع»؛ سيليكات كالسيوم silicate مستعله» سيليلوز بلوري دقيق microcrystalline Js «cellulose فينيل بيروليدون ¢polyvinyl pyrrolidone سيليلوز cele ccellulose شرابء سيليلوز ميثيلي cmethyl cellulose ميثيل هيدروكسي بنزوات emethyl hydroxybenzoate بروييل هيدروكسي بنزوات propyl hydroxybenzoate تلك علماء مغنسيوم ستيرات magnesium Gag estearate 5 معدني. بالإضافة إلى تلك المكونات؛ يمكن أن تتضمن التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي أيضا مزلق أاصمعتطال مرطب chumectant مادة تحلية Bale csweetener منكهة cflavorant مستحلب emulsifier عامل تعليق suspending agent ومادة حافظة .preservative فيما يتعلق بمواد Alla مقبولة Waa وعوامل مناسبة للاستخدام» يمكن الإشارة إلى ed., 1995) Remington’s Pharmaceutical Sciences 190). 10 يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي فميا أو بالحقن. بالنسبة للإعطاء بالحقن؛ عبر العضل؛ عبر الوريدء؛ تحت الجلدء عبر cintraperitoneal (gill موضعياء أو يمكن استخدام المسارات عبر الجلدية .transcutaneous routes يمكن أن تختلف جرعة التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي على العديد من العوامل؛ والتي تتضمن صورة الجرعة؛ طريقة الإعطاء؛ سن المريض» الوزن؛ (unl الحالة الصحية؛ النظام الغذائي؛ وقت الإعطاء؛ مسار الإعطاء؛ معدل الإفرازء الحساسية؛ إلخ. Sle يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي بجرعة يومية في نطاق 0.0001 إلى 1 000 ميكروجم. يمكن تحضير التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي في صور أحادية الجرعة أو في عبوات متعددة الجرعة باستخدام مادة حاملة مقبولة صيدلانيا و/أو سواغ وفقا لطريقة والتي يمكن تنفيذها بسهولة بواسطة ذوي الخبرة في المجال. هناء يمكن أن تكون صيغة التركيبة الصيدلانية عبارة عن 0 محلول»؛ معلق أو مستحلب من التركيبة الصيدلانية في الوسط الزيتي أو الماثي؛ أو مستخلص؛ مسحوق؛ حبيبات؛ قرص أو كبسولة تحتوي على التركيبة الصيدلانية؛ ويمكن أن تتضمن أيضا عامل تشتيت dispersing agent أو وسيلة تثبيت .stabilizer تم تلخيص مزايا وخواص وفقا للاختراع الحالي كما يلي: (i) لا تبين الببتيدات peptides والمعقد الببتيدي Wy للاختراع الحالي فقط أثر مضاد للسمنة 5 بواسطة قمع تراكم الدهون وتدهور الدهون المتراكمة فعلاء ولكن أيضا أثر علاجي ممتاز على السكري بواسطة تقليل مستويات سكر الدم يفاعلية.
(ii) تقوم الببتيدات والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع Mall بتقليل التعبير عن المرقمات المولدة للدهون مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-608 كريوكسيلاز ؛ وبروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 زيادة التعبير عن العوامل المحللة للدهون lipolytic factors ليباز حساس لهرمون فوسفوء كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات؛ هوية جين مقارنة-58؛ وأديبوز تراي Glad pels وبالتالي تقليل أحجام الخلية الدهنية adipocyte
ومستويات كوليسترول cpl (iii) تتمتع الببتيدات والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع Mall بنشاط ممتاز وأمان وبالتالي يمكن استخدامها بشكل مفيد على العقاقير وأشباه العقاقير.
0 الشكل 1 يبين دهون تراكمت بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي؛ كما هو محلل بواسطة تبقيع 0 011 أحمر: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: ١1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3؛ و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5. الشكل 2 يبين نتائج التراكم الدهني بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ كما هو محلل بواسطة تبقيع 0 0:1 أحمر.
5 الشكل 3 يبين نتائج قياس مستوى التعبير عن الجين بروتين ربط حمض دهني SEE) للأديبوز 2؛ والتي تم تضميتها في توليد الدهون؛ بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3 و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5. الشكل 4 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن الجينات مستقبل le منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-008 كربوكسيلاز ؛ ويروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 والتي
0 تعلب دورا مهما في توليد الدهون؛ بعد العلاج بالعديد من تركيزات المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي . الشكل 5 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم وفوسفو- ليباز حساس لهرمون (HSL) hormone-sensitive lipase والتي تعلب دورا مهما في توليد الدهون؛ بعد العديد من تركيزات المعقد الببتيدي We للاختراع الحالي.
5 الشكل 6 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن جينات كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين مقارنة-58؛ وتم تضمينها_ في تدهور_الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج
بالببتيدات ومعقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: ١1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3؛ (ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5؛ و(د) معقد من ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: أء 3 و7. الشكل 7 يبين نتائج قياس أديبوز تراي جليسريد Old بروتين متضمن في تدهور الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج بالعديد من تركيزات المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 8 يبين نتائج مستويات التعبير عن بروتين فوسفو-ليباز حساس لهرمون متضمن في تدهور الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1؛ (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم؛ 3؛ (ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5؛ و(د) معقد من ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3؛ و7 المقاس بواسطة التبقيع المناعي. 0 الشكل 9 يبين نتائج قياس جليسرول الناتج بعد العلاج بالعديد من تركيزات معقد الببتيدات وفقا للاختراع الحالي. الشكل 110 يبين أنسجة أديبوز adipose tissues المتدهورة في نماذج فثران اختبارية سمينة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 10ب يبين أحجام وأعداد أنسجة أديبوز المتدهورة في نماذج فتران اختبارية سمينة بعد 5 العلاج بالمعقد البيتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 11 يبين نتائج مستوى التعبير عن بروتين فوسفو-ليباز حساس لهرمون والتي تم تضمينها في تدهور الدهون المتراكمة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ المقاس بواسطة التبقيع المناعي -immunostaining الشكل 12 يبين التغيرات في وزن الجسم (جم) واستهلاك النظام الغذائي للفتران السمينة بعد العلاج 0 بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 13 يبين صور للفتران السمينة بعد علاج المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 14 يبين نتائج توزيع الدهون في النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي Je الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري سي7كبي إل/6 5731/6؛ كما هو محلل بواسطة تصوير مقطعي محوسب (CT) computed tomography دقيق. 5 الشكل 15 يبين صور لأنسجة الخلية الدهنية adipocyte tissues المستخلصة من النماذج الفأرية died المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري
6 بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 116 يبين صور مورفولوجية للخلايا الدهنية في أنسجة أديبوز adipose tissues مأخوذة من النماذج الفآرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 05781/6؛ بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي.
الشكل 16ب يبين نتائج حجم WAY الدهنية في أنسجة الأديبوز المأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 06م بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 17 يبين نتائج قياس مستوى التعبير عن بروتين فوسفور phosphor -ليباز حساس لهرمون؛ والتي تم تضمينها في التحلل الدهني؛ في الخلايا الدهنية من أنسجة أديبوز مأخوذة من النماذج
0 الثفارية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 6 بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 18 يبين نتائج قياس مستويات الكوليسترول cholesterol levels في عينات الدم المأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 05731/6؛ بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي.
5 الشكل 19 يبين نتائج قياس مستويات الجلوكوز في عينات الدم المأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 06 بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 20 يبين التغيرات في مستوى سكر الدم في تماذج فأرية دي بي DB/DB المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي.
0 الشكل 21 يبين التغيرات في مستوى كوليسترول الدم في نماذج فأرية DB/DB المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي Why للاختراع الحالي. الشكل 22 يبين التغيرات في مستوى سكر الدم في نماذج فأرية DB/DB المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3 و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5.
5 الشكل 23 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن عامل تمو نظير الأنسولين-1 insulin-like (IGF- 1( growth factor-1 وأنسولين بعد العلاج بالببتيد من متوالية بهوية رقم: 7.
الشكل 24 يبين التغيرات في مستوى سكر الدم في نماذج فأرية DB/DB المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالببتيد من متوالية بهوية رقم: 7. تبين الأشكال 25-125د التغيرات في مستويات سكر الدم في مرضى السكري يعانون من مستويات جلوكوز عالية بالدم بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الوصف التفصيلي: فيما يلي سوف يتم وصف الاختراع الحالي بالمزيد من التفاصيل بالإشارة إلى الأمثلة. سوف يكون من الواضح لذوي الخبرة العادية في المجال عن هذه الأمثلة للأغراض التوضيحية فقط ولن يتم فهمها على أنها تقيد منظور الاختراع الحالي. بالتالي» سوف يتم تحديد المنظور الأساسي للاختراع الحالي بواسطة عناصر الحماية الملحقة وما AIS, 10 الأمثلة مثال التخليق 1: تخليق الببتيد في (Jolie تمت إضافة 700 pale من راتنجات كلوروتريتيل كلوريد chlorotrityl chloride resins (11©)(راتنجات كلوروتريتيل كلوريد» رقم حفزي بيوكيماوي 0021-64-01) مع 10 مل من 5 ميثلين كلوريه (MC) methylene chloride وتم التقليب لمدة 3 دقائق. بعد إزالة المذيب؛ تمت إضافة 10 مل من داي ميثيل فورماميد (DMF) dimethyl formamide تم تقليب المحلول مرة أخرى لمدة 3 دقائق؛ ويعد ذلك تمت إزالة المذيب. إلى المفاعل تمت إضافة 10 مل من محلول (gla كلورو ميثان (DCM) dichloromethane solution متبوعة ب 200 مل مول من Fmoc- (Swiss «Bachem) Asn(Trt)-OH 5 400 مل مول من داي أيزو بروييل (ul أمين diisopropyl (DIEA) ethylamine 0 تمت 443 وتفاعل المواد المتفاعلة جيدا أثناء التقليب لمدة 1 ساعة. بعد ذلك؛ تم غسل المحلول؛ وتم التفاعل مع محلول من ميثانول methanol وداي أيزو Jag إيثيل أمين (2:1) في (داي كلورو ميثان) لمدة 10 دقائق. بعد الغسل بفائض داي كلورو ميثان /داي ميثيل فورماميد (1:1)» تمت إزالة المذيب. بعد ذلك؛ تمت إضافة 10 مل من داي ميثيل فورماميد؛ متبوعة بالتقليب لمدة 3 دقائق. بعد إزالة المذيب» تمت إضافة 10 مل من محلول نزع الحماية 5 )720 بيبيريدين عمنمة»منم/داي_ميثيل فورماميد) إلى المفاعل. كان التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق سابق لإزالة المذيب. تمت إضافة محلول نزع الحماية بنفس المقدار وبعد
— 1 4 —
ذلك تمت الإزالة بعد 10 دقائق من التفاعل. تم تنفيذ الغسل مرتين ب داي ميثيل فورماميد؛ مرة مع ميثيلين كلوريد» Brag مع دي إم جي DMG لمدة 3 دقائق لكل عملية غسل لإعطاء راتنجات -
0 هكلوروتريتيل كلوريد. في مفاعل «jal تمت إضافة 200 مل مول من ~(Pbf)Fmoc-Arg «(Swiss Bachem)OH 200 مل مول من هيدروكسي بنزو ترازول Hydroxybenzotriazole
«(HoBt) 5 و200 مل مول من بي أو بي Bop إلى 10 مل من محلول داي ميثيل فورماميد والمذاب جيدا بواسطة التقليب. إلى المفاعل؛ تمت إضافة 400 مل مول من داي أيزو بروبيل
إيثيل أمين في اثنين من القسامات؛ متبوعة بالتقليب لمدة لا تقل عن دقائق وصولا إلى الإذابة الكاملة لمادة الصليبة. تم إدخال محلول خليط الحمض الأميني amino acid المذاب داخل المفاعل
حيث تم وضع الراتتجات غير المحمية؛ متبوعة بالتقليب لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة
0 التفاعل. بعد إزالة سائل التفاعل؛ تم تنفيذ التقليب لمدة 3 دقائق لكل مرة؛ بالإضافة إلى محلول داي ميثيل فورماميد والذي تمت إضافته بعد ذلك. تم أخذ كمية قليلة من راتنجات التفاعل وتم استخدامها في las كايزر Kaiser test (اختبار تينهيدرين Die andl (ninhydrin test التفاعل. تم تنفيذ تفاعل نزع الحماية مرتين مع محلول نزع الحماية لإعطاء راتنجات -Asn- Arg كلوروتريتيل كلوريد. تم غسل الراتنجات بشكل كافي مع داي ميثيل فورماميد وميثيلين كلوريد قبل
15 اختبار Kaiser إضافي. تم تنفيذ فحوص إلحاق الحمض الأميني التالية بنفس الطريقة الموضحة أعلاه. وفقا لمتواليات الحمض الأميني المختارة؛ تم حث التفاعلات على التوالي مع Fmoc- Fmoc-Leu-OH 5 «Fmoc-Lys(Boc)-OH «Thr(tBu)-OH في هذا الترتيب. تمت إزالة مجموعة الحماية Fmoc بواسطة التفاعل مرتين مع محلول نزع الحماية لمدة 10 دقائق لكل تفاعل وبعد ذلك
يتم الغسل جيدا. تمت إضافة أنهيدريد أسيتيك Acetic anhydride داي أيزو بروييل إيثيل أمين»
20 و هيدروكسي بنزو ترازول وتم إخضاعها لمعالجة بأسيتيل acetylation لمدة ساعة. بعد ذلك تم غسل clas, الببتيديل بالتالي التي تم الحصول عليها بداي ميثيل فورماميد؛ ميثيلين كلوزيد؛ وميثانول ثلاث مرات لكل منها. تم تجفيف الراتنجات مع غاز نيتروجين nitrogen gas ببطء متبوعة بعد ذلك بالتجفيف تحت تفربغ تحت جو .P205 تم تفاعل الراتنجات لمدة ساعتين عند
درجة حرارة الغرفة مع 30 مل من محلول مغادر (حمض تراي old أسيتيك trifluoroacetic acid
5 281.5 الماء hdd 75 ثيو Jee 75 فينول 75 1.2-إيثان داي Jab -1,2 (EDT) Ethanedithiol 2.5/« و ly أيزو بروييل سيلان (Z1(Triisopropylsilane TIS) أثناء
— 5 1 — الإثازة بشكل متقطع. تم ترشيح وغسل الراتنجات مع مقدار قليل من محلول حمض تراي فلورو أسيتك dey (TFA) Trifluoroacetic acid ذلك تم دمج ناتج الترشيح مع السائل الأصل. بعد التقطير عند ضغط منخفض لتقليل الحجم الكلى C0 ye 3 تم أستخدام 50 Je من إيثر بأرد لحث الترسيب» وتم بالتالي جمع نواتج الترسيب المكونة بالتالي بواسطة الطرد المركزي وتم الغسل مرتين مع إيثر بارد. بعد إزالة السائل الأصل؛ تم تجفيف المادة المتبقية بشكل كافي تحت جو نيتروجين لإعطاء 0.85 جم من الببتيد غير المنقى من متوالية بهوية رقم: 1 NH2-Leu-Lys-Thr-Arg- yield) Asn-COOH 492( تم تنفيذ التخليق من Thr-Gly-—(Ser)NH2-Lys-Gly-Ala-Cys Trp-Met-Ala-COOH بكمية 0.78 جم مثل ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 2 و3 (ناتج: 782)؛ COOH (Ser) Thr-Leu-Pro-His-Pro-Trp-Phe-Cys(Ser)NH2-Ala-Cys بكمية 0.92 جم مثل ببتيدات المتواليات بهوية رقم: 4 و5 (ناتج: 785{ 5 Asp-Leu-Arg-Arg-Leu-—{Ser)NH2-Cys 77-05 5©(610-4-1)-00011 بكمية 0.76 جم Jie ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 6 و7 (ناتج: 788). وجد أن ببتيدات المتواليات بهوية رقم: 1 2 4؛ و6 تعطي أوزان جزيئية بمقدار 7 (محسوب: 630.7( 924.5 (محسوب: 924.1)» 1236 (محسوب: 1236.5)؛ و1301.5 (محسوب: 1301.5)؛ على التوالي؛ كما هو مقاس بواسطة المطياف الكتلي mass .spectrometry | 5 الجدول 1 التحليل (المطياف الكتلى) ببتيد متوالية حمض أميني : لقان 0 مسر متوالية . بهوية 630.7 630.7 رقم: 1 متوالية . بهوية KGACTGWMA رقم: 2 9245 908.0)924.1( Adlgie بهوية KGASTGWMA رقم: 3
٠ 1 6 ٠ متوالية . بهوية
ACYLPHPWEFC
4 رقم: (1269.4) 1236.5 1236 بهوية dllsia
ASYLPHPWES
رقم: بهوية Allg
CDLRRLEMYC
6 رقم: 1301.5 1301.5 متوالية . بهوية
SBDLRRLEMYS
/ رقم: فى الوقت الحالى + ثم خلط ببتيدات لمتواليات بهوية رقم : 1 3 و7 بكميات مكافئة لإعطاء معفد ببتيدي والتي تم تقييمها من حيث الفعالية. المثال 1: فحص للنشاط التثبيطى فى مقابل توليد الدهون 5 أحمر) Oil O (تبقيع pre-adipocyte هني باستخدام خلية دهنية أولية Al فحص لقمع التراكم . 1 - 1 للتقارب وبعد ذلك تمت حضانتها لمدة يومين 3T3-L1 الدهنية الأولية 3 تى3- إل1 LIAN تم نمو 0.1 مع العديد من تركيزات الببتيدات في وسط تمايز يحتوي على 10 ميكروجم/مل أنسولينء تم تغيير IBMX و0.5 ميكرومولار أي بي إم إكس cdexamethasone ميكرومولار ديكساميثازون الوسط كل يومين بوسط يحتوي على 10 ميكروجم/مل أنسولين. بعد حث التمايز لمدة 10 أيام؛ تم 0 3T3-L1 أحمر. تم غسل الخلايا الدهنية Oil © pois قطرات في الخلايا بواسطة alg فحص 760 ثم تثبيتها مع 73.7 فورمالين لمدة ساعة؛ وتم الغسل مع «PBS المحضرة مع بي بي اس عند درجة حرارة Oil Red 0 reagent تم صبغ الخلايا الناتجة مع عامل كاشف ٠ أيزوبروبانول تم غسل الخلايا ثلاثة مرات مع Oil Red © الغرفة لمدة 20 دقيقة. بعد إزالة العامل الكاشف وتمت ملاحظتها تحت ميكروسكوب فى الطور_الثابت. للتحليل الكمىء تم lial oll 5 200 بكمية Wal باستخدام 7100 أيزوبرويانول» وتم نقل WA استخلاص الدهون من ميكرولتر/عين في أطباق ذات 96 عين والمقاس لكثافة بصرية عند 500 نانومتر باستخدام قارئ -(ELISA) enzyme-linked immunosorbent assays مُقَايَسَة الممتز المناعي المرتبط با لإتزيم
أبدت البيانات الاختبارية أن علاج البببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3 و5 قد JB مقدار تراكم الدهون في الخلاياء كما هو مقاس بواسطة تبقيع 0 0:1 أحمر (الأشكال acl تم أيضا تقليل مقدار التراكم الدهني في WAN عند استخدام معقد من ببتيدات لمتواليات Lise رقم: 1 3 و7 بواسطة التركيز (الشكل 2).
2-1. قمع التعبير عن الجينات المتضمنة في توليد الدهون تم نثر الخلايا WAS 3T3-L1 الدهنية الأولية (pre-adipocytes عند كثافة 105x3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا عند تركيز محدد سلفا (0.1؛ 1< و10 ميكروجم/مل) للببتيدات لمدة 14 يوم في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37أم. بعد 0 ذلك؛ تم جمع ومعالجة الخلايا مع محلول استخلاص الحمض النووي الرببوزي ribonucleic acid (Intron «Blue Easy) (RNA) لتحضير الحمض النووي الريبوزي والذي تم die استخلاص من حمض الديوكسي رببوتيوكليك المكمل (cDNA) complementary deoxyribonucleic acid بعد ذلك باستخدام (Intron) RT Jada تم تنفيذ تفاعل البلمرة التسلسلي Polymerase chain reaction (PCR) باستخدام مواد بادئة لمرقمات مستضدة antigenic markers (مستقبل Lala منشط بوسيلة 5 تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-608 كربوكسيلاز ؛ ويروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2)؛ ومزيج تفاعل البلمرة التسلسلي (Intron) كانت المتواليات البادئة الانقائية للهدف نتفاعل البلمرة التسلسلي_ للمرقمات المولدة للدهون adipogenic markers كما يلي : Adige بادئة أمامية مستقبل lela منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم» Bales 23" TTTTCAAGGGTGCCAGTTTCS بادئة مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم عكسية؛ day) *3=-AATCCTTGGCCCTCTGAGATS حرارة تلدين؛ 0م)؛ > متوالية بادئة . أمامية .| أسيتيل-08© | كربوكسيلاز 5 100و تف 017007 0017ه-2: ومتوالية بادئة عكسية أسيتيل-60/8 كربوكسيلاز -GTGCCTGATGATCGCACGAACAAAS « 3“ (درجة حرارة تلدين» 60ثم)؛ متوالية بادئة أمامية بروتين ريط حمض دهني انتقائي ond] 2 0000115 تمفخد موف ذه -- 5 3 ومادة dwSe dab بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 5" تتمى مع ه10 1ه هده 3 ” (درجة حرارة تلدين» 60"م).
تم تحميل كل من منتجات تفاعل البلمرة التسلسلي بحجم 5 ميكرولتر في 1 جل أجاروز agarose
(gel وتم الاستشراد الكهربي celectrophoresed متبوعة بنطاقات تحديد في جي إي إل- دي أو
-Gel-Doc سي
في سلالة خلية نقوية عظمية فأرية mouse osteoblast cell 313-1.1 والتي تمت حضانتها مع
5 اليبتيد من متوالية بهوية رقم: 1 3؛ أو 5 لمدة ثلاثة cold وتمت ملاحظة تقليل مستويات التعبير
عن المرقم المولد للدهون adipogenic marker بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2
(الأشكال 3أ-ج).
liad عند الحضانة لمدة ثلاثة أيام مع تركيز 0.1 ميكروجم/مل؛ 1 ميكروجم/مل» و10
ميكروجم/مل من معقد من الببتيدات لمتوالية بهوية رقم: 1 53 7 تمت ملاحظة أن سلالة الخلايا 0 العظمية النقوية dll) قد انخفضت في التعبير عن المرقمات المولدة للدهون مستقبل Lola منشط
بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-00/8 كربوكسيلاز + وبروتين ربط حمض دهني انتقائي
للأديبوز 2 مثل الخلايا الضابطة الإيجابية المعالجة ب 100 نانوجم/مل عامل نخر الورم ألفا
.)4 (الشكل (TNFa) Tumor necrosis factor alpha
3-1 ملاحظة التعبير في توليد الدهون وبروتينات حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهنية أولية تتم Wa ju 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية) عند كثافة 105x3 خلية/عين في أطباق ذات 6
عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا sad 14 يوم بتركيز محدد سلفا )0.1 el
و10 ميكروجم/مل) للمعقد الببتيدي في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37"م. تم استخدام نواتج
التحليل الخلوية التي تم الحصول عليها بواسطة العلاج بمحلول منظم لتحليل الخلية لقياس
البروتين» متبوعة بتبقيع وسترن مع جسم مضاد ل مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم «Santa Cruz Biotechnology) 0 58نا)» وهي Ble عن جسم مضاد في مقابل مرقم مولد للدهون؛
وجسم مضاد لليباز حساس لهرمون فوسفى (USA «Santa Cruz Biotechnology) ؛ وهي عبارة
عن جسم مضاد في مقابل مرقم حال للدهون.
عند المعالجة بالمعقد الببتيدي بواسطة «Sl تمت ملاحظة الخلايا لتقليل في التعبير عن المرقم
المولد للدهون مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم بطريقة معتمدة على الجرعة أثناء 5 الزيادة في التعبير عن التحلل الدهني مرقم ليباز حساس لهرمون فوسفو (الشكل 5).
Jal 2: فحص النشاط الحال للدهون
1-2. التعبير الزائد عن الجينات المتضمنة في التحلل الدهني
تم نثر خلايا 3173-1-1 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة 105:3 خلية/عين في أطباق ذات 6
عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم يتركز محدد سلفا (0.1؛ 1؛
5 و10 ميكروجم/مل) للببتيدات في وسيلة حضانة incubator بدرجة حرارة 2°37 (عينة ضابطة
إيجابية: 100 نانوجم/مل عامل نخر الورم ألفا ( إس أي جي ol ايه 510148)). تم جمع ومعالجة
الخلايا مع محلول استخلاص الحمض النووي الريبوزي (Intron Easy Blue) لتحضير الحمض
النووي الرببوزي والذي تم منه استخلاص من حمض الديوكسي رببونيوكليك المكمل بعد ذلك
باستخدام خليط Jb تي (Intron) RT تم تنفيذ تفاعل البلمرة التسلسلي باستخدام مواد بادثة 0 لاللمرقمات (كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين مقارنة-58)؛ ومزيج
تفاعل البلمرة التسلسلي (Intron)
كانت المتواليات البادئة الانقائية للهدف لتفاعل البلمرة التسلسلي للمرقمات الحالة للدهون كما يلي:
متوالية بادئة أمامية كيناز 1ن بروتيني منشط بأدينوزين مونو cling 5"
“3-TGACCGGACATAAAGTGGCTGTGA ومادة بادئة عاكسة كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات» day) 3 -TGATGATGTGAGGGTGCCTGAACAS حرارة تلدين»
60م )؛ متوالية بادئة أمامية هوية جين مقارنة-58؛ 5
—5 ومادة بادئة عكسية هوية جين مقارنة-58 *3-TGTGCAGGACTCTTACTTGGCAGT
3-GTTTCTTTGGGCAGACCGGTTTCT (درجة حرارة تلدين» 60"م).
تم تحميل منتجات تفاعل البلمرة التسلسلي بحجم 5 ميكرولتر في 71 جل أجاروز؛ وتم الاستشراد 0 الكهربي؛ متبوعة ب نطاقات تحديد في .Gel-Doc
في كل من الخلايا الدهنية الأولية (313-11) والتي تمت حضائتها مع الببتيدات؛ تم الكشف عن
مستويات التعبير الزائدة عن المرقمات الحالة للدهون كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو
فوسفات و هوية جين مقارنة-58 (الأشكال 6أ-ج). علاوة على ذلك؛ تمت ملاحظة العلاج
بالمعقد الببتيدي لزيادة التعبير عن كيناز 1» بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين 5 مقارنة-58 بطريقة معتمدة على الجرعة ومستويات أعلى مقارنة بالعينة الضابطة الإيجابية لعلاج
عامل نخر الورم WH 100 نانوجم/مل (الشكل 36(
2-2. ملاحظة التعبير في بروتينات حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهنية أولية تم نثر Wa 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة 105x3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم تركيز محدد سلفا (0.1؛ el 5 و10 ميكروجم/مل) من المعقد الببتيدي في وسيلة حضانة بدرجة die) 2°37 Bla ضابطة إيجابية: 100 نانوجم/مل عامل نخر الورم (SIGMA) تم استخدام نواتج التحليل الخلوية التي تم الحصول عليها بواسطة العلاج بمحلول alate لتحليل الخلية cell ysis buffer لقياس البروتين؛ متبوعة بتبقيع وسترن Western blotting مع جسم مضاد لأديبوز تراي جليسريد Santa ( Stal (USA «Cruz Biotechnology وهي Ble عن جسم مضاد في مقابل ade حال للدهون Jdipolytic marker 0 تمت زيادة التعبير عن المرقم الحال للدهون أديبوز تراي جليسريد ليباز بواسطة العلاج بالمعقد said (الشكل 7). 3-2. الملاحظة الميكروسكوبية للتألق للتعبير عن بروتين حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهتية أولية تم نثر LAD) 3173-11 Wa الدهنية الأولية) بكثافة 105:3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم مع الببتيدات الفردية أو المعقد الببتيدي (1 ميكروجم/مل) في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 2°37 (عينة ضابطة إيجابية: 0 تنانوجم/مل عامل نخر الورم WH (510215)). بعد ذلك؛ تم تثبيت WAN مع 770 إيثانول 0 وبعد ذلك تم إخضاعها إلى التبقيع المناعي مع جسم مضاد لفوسفو-ليباز حساس لهرمون ( Santa (USA «Cruz Biotechnology لملاحظة التعبير الخلوي عن فوسفو-ليباز حساس لهرمون؛ مرقم حال للدهون. من البيانات الاختبارية؛ تمت ملاحظة الببتيدات فقط (الأشكال 8أ-ج) وتمت ملاحظة المعقد الببتيدي (الشكل 8( لزيادة التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون.
4-2. قياس منتج التحلل الدهني للجليسيرول بعد أخذها من جذوع hE ذات سمنة مستحثة؛ تم وضع أنسجة أديبوز بكثافة 100 ملجم/عين في
أطباق زراعة ذات 24 عين وتمت زراعتها في وسط مزرعة (1 ملل من محلول منظم Krebs. Ringer يحتوي على 25 مل مولار حمض 4-(2-هيدروكسي إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونك -4 (HEPES) (2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid 5.5 مل مولار جلوكوز» و72 (وزن/حجم) مصل ألبومين بقري serum albumin عصتبوط). في هذا الشأن ¢ تمت حضانة النسيج لمدة إيجابية. تم تحليل الجليسرول Glycerol الناتج ol التحلل الدهني كميا. كما هو موضح من البيانات الاختبارية؛ تمت زيادة كمية الجليسرول الناتج من التحلل الدهني بواسطة العلاج بالمعقد الببتيدي بطريقة معتمدة على الجرعة ويشكل أكبر من ذلك الذي تم إنتاجه عند العلاج بالعينة الضابطة الإيجابية عامل نخر الورم ألفا (الشكل 9). 0 5-2. أثر التحليل على نسيج أديبوز المعزول من فثران سمينة تم تقسيم أنسجة أديبوز adipose tissue إلى دهون بيضاء Lig بواسطة اللون و إلى دهون تحت الجلد «subcutancous fat دهون جذعية cabdominal fat دهون المساريقا mesentery fat )3 هون الأحشاء ¢(visceral fat ودهون البريخ epididymal fat بواسطة النسيج. بعد تشريح الجسم؛ تم استشصال الدهون على الأنسجة. تم عزل الدهون البيضاء clipoectomy تم وضعها في أطباق 5 بعقدار 100 ملجم/عين في أطباق ذات 24 عين؛ ويعد ذلك تمت حضانتها لمدة 72 ساعة مع تركيز المعقد الببتيدي في وسط مزرعة (1 ملل محلول Krebs-Ringer alate يحتوي على 25 مل مولار مض 4-(2-هيدروكسي إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونك» 5.5 مل مولار جلوكوز؛ و72 (وزن/حجم) مصل ألبومين بقري). تم تقطيع الدهون إلى شرائح حيث تم صبغها مع هيماتوكسيلين hematoxylin وايوسين Losin تمت مقارنة أحجام الخلايا الدهنية adipocytes تحت ميكروسكوب Nikon) 0 15100) مع تكبير 00 [ضعف. مقارنة بالعينة الضابطة؛ تم تقليل حجم الدهون التي تم علاجها بالعديد من تركيزات الببتيدات في الحجم (الشكل 110( علاوة على ذلك؛ عند المعالجة بالمعقد الببتيدي؛ تمت ملاحظة أنسجة أديبوز التي لها أجزاء غشاء خلية مميزة في حجم الخلية؛ كما هو مقاس بواسطة برنامج (الشكل 0 1( .
6-2. ملاحظة مرقم حال للدهون في نسيج أديبوز
نسيج أديبوز مأخوذ من جذع فأر ذو سمنة مستحثة تم وضعها في أطباق بمقدار 100 ملجم لكل عين في أطباق زراعة ذات 24 عين وتمت الحضانة لمدة 48 ساعة مع المعقد الببتيدي بينما تم استخدام عامل نخر الورم ألفا 100 نانوجم/مل كعينة ضابطة إيجابية. تم الكشف عن مرقم حال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون المعلم (أخضر متألق). تمت ملاحظة العلاج بالمعقد الببتيدي لزيادة مستوى التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون في أنسجة أديبوز (الشكل 11). المثال 3: الأثر القامع لتوليد الدهون والمعزز للتحلل الدهني في الحيوانات الاختبارية فقد الوزن وقمع توليد الدهون في حيوان يتغذى على نظام غذائي عالي الدهون 0 تتم استخدام نماذج السمنة المستحثة بالنظام الغذائي (DIO) diets induced obesity والتي أصبحت سمينة بواسطة تغذية أنظمة غذائية عالية الدهون إليهاء لاختبارات مضاد للسمنة حيث تم استخدام عامل نخر الورم ألفا 5 ميكروجم/مل كعينة ضابطة إيجابية. بالنسبة لعينة الضابطة؛ تمت تغذية نظام غذائي؛ ليس نظام غذائي عالي الدهون. في الاختبار؛ تمت تغذية النظام الغذائي عالي الدهون لمدة 12 أسبوع أثناء استخدام المعقد الببتيدي أو العينة الضابطة الإيجابية. أثناء OEY) 5 تثمت مراقبة الوزن. تم حقن مركبات عامل نخر الورم ألفا والمركبات المضادة للسمنة عبر البربتون عند الساعة 3 - 4 مساءا لمدة 12 أسبوع. تم قياس أوزان وأحجام الوجبات فقط قبل الحقن الأولي ويعد ذلك بشكل منتظم عند فواصل زمنية بمقدار أسبوع. تم أخذ عينات الدم من أوردة الذيل بعد اختبار حقن العقار والمقاسة لمستويات سكر ألدم؛ باستخدام (Roche) Accu-Check Active وتم التحليل من Cua 0 مستويات الكوليسترول؛ باستخدام طقم حساب الكوليسترول (BioVision) تم تقسيم أنسجة أديبوز إلى دهون بيضاء وبنية بواسطة أللون ودهون تحت الجلد؛ دهون جذعية؛ دهون المساريقا (دهون الأحشاء)؛ ودهون البريخ بواسطة النسيج. بعد استئصال الدهون؛ تمت ملاحظة الدهون التي تم الحصول عليها بالتالي. بالنسبة للفحص النسيجي؛ تم تثبيت الدهون مع 710 فورمالين طبيعي abi مدمج في كتل بارافين؛ تم قطعها إلى قطاعات بسمك 5 ses Sue وتم الصبغ 5 بهيماتوكسيلين وإيوسين. لتحليل المعالجة بفوسفوريل المرقم الحال للدهون ليباز حساس لهرمون؛ تم تنفذي عملية تبقيع التألق مع جسم مضاد لليباز حساس لهرمون فوسفو. تم عمل عينة نسيج؛ وتم
التركيب على وسط تركيب جل جليسرين؛ وتمت التغطية بغطاء زجاجي. تمت ملاحظة النسيج تحت ميكروسكوب ((TS100 «Nikon مع كاميرا رقمية داخلية لأخذ صورها. على مدار 12 أسبوع من المرحلة الأولية إلى المرحلة الأخيرة للاختبار؛ تم قياس الفئران من حيث الزيادة في الوزن من 20.9 جم إلى 28.74 جم عند التغذية بنظام غذائي عام ومن 20.99 جم إلى 49.5 جم عند التغذية بنظام غذائي عالي الدهون. في الفثران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي le الدهون مع المعقد الببتيدي المحقون إليه؛ تم تحقيق الزيادة في الوزن فقط إلى 36.76 جم بعد 12 أسبوع من الوزن الأولي ل 21.1 Le ea يشير إلى تقليل ملحوظ في sal الوزن (7174.2)؛ مقارنة Lally الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العالي الدهون )7235.8( (الجدول 2 والشكل 12).
الجدول 2 وزن نموذج فتران سمين بعد العلاج بمعقد ببتيدي النظام الغذائي انظام غذائي عاليا/©+8. ١ معقد IE i es fe pe
النظام الغذائي نظام غذائي عالي |HF+P/| معقد Fe سس ع اعم (0) بعد إكمال الاختبار لمدة 12 أسبوع؛ علاوة على ذلك؛ تمت ملاحظة الفثران المعالجة بالمعقد الببتيدي؛ للحفاظ على أحجام أجسامها في أنماط مشابهة لتلك الفتران الطبيعية (النظام الغذائي العام)؛ ولكن ليس لتلك hil التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون؛ كما هو محلل على الصور (الشكل 13). بعد 12 أسبوع من الاختبار؛ تم إخضاع الفثران إلى تصوير مقطعي محوسب دقيق لفحص توزيع الدهون خلال الجسم. كنتيجة لبيانات تصوير مقطعي محوسب دقيق للدهون (صفراء) في الجسم؛ زادت الدهون الموزعة خلال الجسم بشكل ملحوظ في الفتران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون» مقارنة بالعينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام بينما تتم ملاحظة مستوى 0 دهون منخفض موزعة خلال الجسم في المجموعة التي تمت معالجتها بالمعقد الببتيدي مع النظام الغذائي عالي الدهون الذي تتم تغذيته إليها (الشكل 14). انظر الجدول أدناه. إجمالي الحجم | إجمالي الدهون | دهون الأحشاء | الدهون تحت نم اانه | بت ol
— 5 2 — عينة المقارنة (نظام غذائي 4958.25 702.72 380.09 322.63 عام) HFD 2) 6530.09 2084.98 1411.14 84 673 أسبوع) HFD 10) 91 12464 8014.03 5821.27 2192.76 أسابيع) HFD 10) أسابيم) + le 6012.12 1391.75 871.15 520.60 معقد )8 أسابيع) HFD 10) أسابيع) + 8240.67 4165.80 2833.72 1332.08 P.C 8) أسابيع) تم تشريح الفتران التي أكملت تصوير مقطعي محوسب دقيق لاستخلاص أنسجة الأديبوز الموزعة خلال الجسم. تمت مقارنة أنسجة الأديبوز. كنتيجة؛ كانت الدهون المستخلصة من الفئران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون أكبر من تلك الخاصة بالفتران التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام؛ مع تقليل ملحوظ في حجم الدهون في الفتران المعالجة بالمعقد الببتيدي بالإضافة إلى النظام الغذائي عالي الدهون (الشكل 15). ثم Alf Jie هون؛ وتم صبغها مع H&E لتصوير حجم الدهون ٠. تمت ملاحظة وجود أحجام دفون أصغر في الفتران المعالجة JS من النظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي من تلك الموجودة في العينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي le الدهون (الشكل 116). أبدى 0 تحليل حجم الدهون خلال برنامج أن؛ عند افتراض أن حجم الدهون في العينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام تبلغ 7100؛ تمت زيادة حجم الدهون إلى 7127 في المجموعة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي Je الدهون؛ ولكن انخفضت إلى 797 في المجموعة المعالجة بالنظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي (الشكل 16[ب).
تم عزل الدهون وتم فحصها لمستى التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون في أنسجة أديبوز. تمت ملاحظة Glial المعالجة بكل من النظام الغذائي عالي الدهون والمعقد لبيتيدي ليكون لديها ine تعبير مرتفع من فوسفو-ليباز حساس لهرمون (الشكل 17). تم قياس مستويات كوليسترول الدم في الفثران بعد الاختبار. كنتيجة؛ كان مستوى كوليسترول الدم 2.52 ميكروجم/مل في الفتران التي حصلت على النظام الغذائي العام 3.5 ميكروجم/مل في الفتران التي تمت تغذيتها بنظام غذاني عالي «spl و2.86 ميكروجم/مل في الفثران المعالجة JS: من النظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي؛ Le يشير إلى أن المعقد الببتيدي الذي قام بتقليل مستوى الكوليسترول الذي ارتفع مع السمنة (الشكل 18). كانت مستويات سكر الدم بعد إكمال الاختبار 174 ملجم/ديسيلتر في الفئران التي حصلت على 0 النظام الغذائي العام وانخفضت إلى 235 ملجم/ديسيلتر في الفثران التي تمت تغذيتها بتظام he عالي الدهون . مع ذلك؛ تم قياس مستوى سكر الدم بمقدار 183 ملجم/ديسبلتر في الفثران المعالجة بكل من النظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي؛ مع تقليل ملحوظ أساسي (الشكل 19( المثال 4: التحكم في سكر الدم الأثر على التحكم في سكر الدم في الاختبار الحيواني؛ تم استخدام 5781/6 (فأر طبيعي) (تم شراؤه من Chg (-Samtako Inc C57TBLKS/ILepr (فثران نموذج السكري» فثران (db/db (تم شراؤه من Central Lab.
Animal ©«1.)» بالإضافة إلى المعقد الببتيدي كمادة مضادة للسكري و/أو مضادة للسمنة؛ وسيتاجليبتين die aS sitagliptin 0 ضابطة إيجابية. في هذا المثال؛ تم تقييم المعقد الفعال المضاد للسكري و/أو المضاد للسمنة للفعالية المضادة للسكري الحادة (إعطاء لمرة واحدة) في تموذج J طبيعي ونموذج سكري جيني؛ باستخدام اختبار تحمل جلوكوز «(GTT) glucose tolerance test والتي تمثل طريقة تشخيصية للسكري. تم تكاثر الفثران لكل تقص عند درجة sm بمقدار FADD ورطوية نسبية بمقدار 730-50 مع أربعة لكل قفص. كانت الفئران تحت ضوء 300-150 Lux 25 من 8 صباحا إلى 8 مساءا مع دورات ظلام/ضوء بمقدار 12 ساعة لكل منهما. تم إعطاؤها وصول حر إلى النظام الغذائي العام (718 بروتين؛ المصنع في 2018« Harlan Laboratories
عصاء (USA للبدء؛ تم تجويع الفثران لمدة 4 ساعات أو أطول قبل اختبار أي تي تي117 ولمدة 2 ساعة قبل اختبار تحمل جلوكوز. تم إعطاء المعقد فميا بالقوة بمساعدة سرنجة إعطاء فمي تستخدم لمرة واحدة قبل اختبار تحمل جلوكوز. بالنسبة لاختبار اختبار تحمل جلوكوز؛ تم السماح للفتران بالوصول بحرية إلى نظام غذائي عالي الدهون في الساعة صفر بعد بدء الاختبار. بعد 40 دقيقة من الوصول all لنظام غذائي عالي الدهون؛ تم أخذ عينات الدم للاستخدام في فحص مستويات الجلوكوز في الدم من وريد الذيل عند فواصل 0 30؛ 60؛ 90 ¢120 و180 دقيقة. تم قياس مستويات الجلوكوز في الدم باستخدام Accu-Chek النشطة (ع:كم8). تم اختيار سيتاجليبتين» المستخدم كعامل علاجي للسكري؛ كعفار عينة ضابطة إيجابية؛ وتم إعطاؤه عند جرعة بمقدار 100 ملجم/كجم. تم إعطاء المعقد المختار كمرشح فعال مضاد للسكري و/أو مضاد للسمنة عند جرعة بمقدار 100 ملجم/كجم إلى مجموعات اختبارية مكون من أريعة ob كنتيجة؛ أبدى المعقد الببتيدي أثر خافض لمستويات سكر الدم حيث تم تقليل (gine سكر الدم الزائد بواسطة النظام الغذائي عالي الدهون بواسطة العلاج بالمعقد الببتيدي. في نماذج Jl مريض بالسكري؛ تم تقليل مستوى سكر الدم العالي بواسطة المعقد (الأشكال 20 و20ب). أيضاء تم الكشف عن مستويات كوليسترول الدم الأقل في المجموعة المعالجة بكل من النظام الغذائي عالي 5 الدهون والمعقد الببتيدي من العينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي عالي الدهون (الشكل 21). علاوة على ذلك؛ بعد التجويع لمدة 16 ساعة؛ تمت تغذية DB/DB (hi ذات السكري المستحث لمدة 30 دقيقة وبعد ذلك تم إعطاؤها مع الببتيدات. تم قياس مستويات سكر الدم مع الوقت. تمت ملاحظة مستويات سكر الدم في المجموعات على التوالي المعالجة بببتيدات لمتواليات بهوية 0 رقم: 1< 3؛ و5 للتقليل بالطريقة المعتمدة على الوقت (الأشكال 22-122ج). انظر الجدول أدناه للشكل 22 مستوى 30 | 60 | 120 | 240 | 300 السكر | امتصاص | Aad | دقيقة | دقيقة دقيقة دقيقة بالدم ونظام بعد | بعد بعد بعد بعد صائم | aw | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة
عالى | بمتوالية i = 172 212 | 225 163 147 145 الدهون | بهوية رقم : 1 والجدول lial للشكل 22ب مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوى 30 60 120 240 300 السكر Agfa | دقيفة دقيقة دقيقة دقثيفة PRUE بعد بعد يعد يعد بعد ls الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة ١ الوجبة ونظام : غذائي es عالى ١ بمتوالية i = 181 9 | 231 174 153 152 الدهون | بهوية رقم : 2 والجدول أدثاه للشكل z22 مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوى 30 60 120 240 300 السكر دقيقة | دقيقة دقيقة دقيقة دقيقة بالدم بعد بعد بعد بعد بعد |g امتصاص | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة غذاني سكري ٍ عالي . i ٍ 0 بمتوالية 165 220 | 231 198 172 166 الدهون nd بهوية
— 9 2 — ee] || | | ا والجدول أدناه للشكل 24 مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوى 30 60 120 240 300 السكر دقيقة | دقيقة دقيقة دقيقة دقيقة بالدم بعد | بعد بعد بعد بعد la الوجبة | الوجبة | الوجبة ١ الوجبة ١ الوجبة .ل امتصاصض ٍ ونظام ١ غذائي عالى ١ بمتوالية ل ] 165 219 | 223 | 171 169 163 الدهون بهوية رقم : 3 المثال 5: تعزيز التعبير عن عامل النمو للأنسولين والمشابه للأنسولين 5 تعزيز التعبير عن عامل النمو أنسولين والشبيه بأنسولين تم يذر خلايا 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة 105:3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون وتم النمو لمدة 24 ساعة. بالتالي؛ تمت حضانة الخلايا مع تركيز مختلف )10 نانوجم = 1 ميكروجم/مل) للببتيدات لمدة 14 يوم في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37"م. تم استخلاص البروتينات من نواتج التحليل الخلوية والتي تم الحصول عليها بواسطة العلاج بمحلول منظم لتحليل الخلية 1 وتم تحليلها كميا ؛ وخضعت لتبقيع وسترن باستخدام جسم مضاد لعامل نمو plas j لأنسولين -1[ء Tal) عبارة عن جسم مضاد في مقابل المرقم al Jal هون ؛ وجسم مضاد أنسولين (USA «Santa Cruz Biotechnology) . من البيانات؛ تمت ملاحظة أن الببتيد من متوالية بهوية رقم: 7 التعبير الزائد عن عامل نمو نظير الأنسولين-1 وأنسولين بطريقة معتمدة على الجرعة (الشكل 23).
المثال 6: ملاحظة انخفاض مستوى سكر الدم في التجرية السريرية
Juli مستوى سكر الدم بواسطة استهلاك المعقد. تم تنفيذ اختبار سريري مختصر على أشخاص يبلغون من العمر 65-45 سنة والذين كان لهم مستوى جلوكوز في الدم أثناء الصيام بمقدار 170 ملجم/ديسيلتر أو أعلى. تم الهضم مع صيغة معقدة لمدة 30 دقيقة بعد الوجبات. تم أخذ عينات الدم عند فواصل 30 60« 90؛ 120 150 و180 دقيقة من الأشخاص ؛ والمقاس لمستوى جلوكوز؛ باستخدام Accu-Chek نشط (Roche) تمت ملاحظة تقليل مستوى سكر الدم بواسطة صيغة المعقد في كل الأشخاص الذين تم اختبارهم (الأشكال 25 - 25( على الرغم من وصف الاختراع الحالي بالتفصيل بالإشارة إلى الخواص المعينة؛ كان من الواضح لذوي الخبرة في المجال أن هذا الوصف فقط خاص بنموذج مفضل ولا يقيد منظور الاختراع 0 الحالي. بالتالي؛ سوف يتم تحديد المنظور الأساسي للاختراع الحالي بواسطة عناصر الحماية الملحقة وما يكافتها. قائمة التتابع: - عينة ضابطة 5 ب" die ضابطة سلبية + MDI 'z بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 1 د" 1 ميكرو جرام/ملل + MDI و بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 3 و بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 5 0 (ر' المعدل النسبي 7 عينة ضابطة إيجابية + MDI ES عينة ضابطة سلبية في عينة ضابطة إيجابية ك 1 ميكروجرام 5 ال" 1 ميكروجرام A معقد بيبتيد - MDI+CG
إن MDI dae" بيبتيد - CG "ع" - بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 3 اف" - وسط MDI (تمايز) ص" aP2 GAPDH '& 'ر" -- بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 اش" بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 ات" | PPARy 10 اث" 100 alas Sa 4 10 ميكروجرام ACC 8 TNF-a "oa 1 معقد CG iy pHSL ‘lf 5 "1g" قيمة الكثافة المتكاملة )7( ا calss ها" AMPK-al و1" ACTIN ATGL 13 0 "1 اكتين (LW عينة ضابطة سلبية (تمايز) "1S بيبتيد من متوالية بهوية رقم:1 (تمايز) ك1" DAPI HSL- sist 713 5 م1 دمج
1" بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 3 (تمايز) "س1" بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 (تمايز) lg © (تمايز) 1 ميكروجرام/مل معقد =i TNF-a "1d (تمايز) 100 نانوجرام/مل الص1" جليسرول (ميكروجرام/مل) 'ق1" | معقد بيبتيد-1 CG ميكروجرام/مل TJ معقد بيبتيدي+نظام غذائي le الدهون +P/C I دهون عالية las "I غذائي Jo الدهون (ضابط) 0 "ث1" نظام غذائي عام (ضابط) 18 معدل نسبي 7# '1Y أسبوع "1a المدة (بالأسبوع) 1 نظام غذائي عالي الدهون :8 + نظام غذائي Je الدهون "2g (10 اسابيع) TNFa + HDF (6اسابيع) or )10 اسابيع) معقد + HDF (8اسابيع) 72 (10 اسابيع) die ضابطة HDF و2 HFD( (pe gost) 0 25 (نظام غذائي عام)عينة ضابطة "2p أصفر: نسيج دهني 2K حجم الدهون ses) مربع) 248" تركيز كوليسترول الدم (ميكروجم/ملل) 20 تكيز جلوكوز الدم (Sesto) 5 20 علاج 24 مكري dbidb
ن2' - طبيعي س2" (P/C) سيتاجليتين db/db "2 ديجلو ستيرول dbldb 2d وقت العلاج (بالاسبوع) ص2" NC DE معقد بيبتيد 2" سيتا جليتين أش2” | وقت العلاج ad جوع وعلاج 0 20" بدء وصول حر للغذاء لمدة 30 د 2 مستويات جلوكوز الدم (ملجم/ديسيلتر) 23" جوع وعلاج 30 دقيقة "20x يوم-1 3 سكري +db/db معقد بيبتيد 5 38" سكري (db/db (PIC سيتا جليتين 13g” كوليسترول الدم (بيكوجم/ميكرولتر) 34" بعد الوجبة gin "3 السكر في الدم عند الصيام و3 مستوى سكر الدم (ميكروجم/ديسيلتر) PBSteS "35 0 "3g بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 1 + سكري "3H بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 2 + سكري 3" بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 3 + سكري 7 : بيبتيد من متوالية بهوية رقم "3d
IGF-1 "3g 5 "م3" انسولين
"3Y 100 نانوجرام 34 10 نانوجرام "ع3" بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 7 + سكري 3 السن :59 "3a" 5 السكري البشري من النوع 2 35" العلاج : مرة يوميا SC (weld) "3 3" (ساعتين) er) BE 10 "3p مستوى جلوكوز الدم عند الصيام 33" مستوي جلوكوز pall (ملجم/ديسيلتر) "3a (30 دقيقة) 4" (75 دقيقة) "dod 5 عشاء 4 النوع : ذكر 4" السن ؛: 55 "هك" النوع : أنثي و4" السن : 65 dy 20 صائم jan.15.2015 4 jan162015 "4k ي 4" jan.17.2015 4d غداء 4d 5 فطور و" (بعد 1 س)
— 5 3 — dy النوع : ذكر (طبيعي) oe 4" السن : 45
Claims (9)
1. ببتيد peptide يتكون من متوالية الحمض ١ لأميني amino acid sequence لمتوالية بهوية رقم: 1
2. ببتيد peptide للاستخدام في الوقاية من أو معالجة السمنة obesity أو السكري diabetes يتكون من متوالية الحمض ١ لأميني amino acid sequence لمتوالية بهوية رقم: 1.
3. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد peptide بقمع توليد الدهون .adipogenesis 0 4. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث ash الببتيد peptide بتقليل التعبير عن مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم peroxisome proliferator-activated receptor «(PPARy) gamma أسيتيل CoA— كريوكسيلاز (ACC) acetyl-CoA carboxylase ؛ أو بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 2 .(aP2) adipose-specific fatty acid-binding protein
5 5. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد peptide بتعزيز التحلل الدهني 05
6. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد peptide بزيادة التعبير عن ليباز حساس لهرمون فوسفى ¢(pHSL) phospho-hormone-sensitive lipase كيناز al 20 بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات Adenosine monophosphate -activated protein kinase Se (CGI-58) comparative gene identification-58 هوية جين مقارنة-58 ((AMPK-al) al
.(ATGL) adipose triglyceride lipase Stal أديبوز تراي جليسريد
7. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد peptide بتقليل Sie 5 مكر الدم .blood sugar level
— 7 3 — 8 معقد ببتيدي peptide complex للاستخدام في الوقاية من أو معالجة السمنة obesity أو السكري diabetes ويتضمن توليفة الببتيد peptide التالية: (أ) ببتيد peptide من متوالية بهوية رقم: 1؛ (ب) ببتيد peptide من متوالية بهوية رقم: 3؛ و (z) 5 ببتيد peptide من متوالية بهوية رقم: 6 أو 7.
9. المعقد الببتيدي peptide complex للاستخدام Gila لعنصر الحماية 8 حيث يقلل المعقد الببتيدي peptide complex أحجام LA الدهنية .adipocytes 0 10. المعقد الببتيدي peptide complex للاستخدام طبقاً لعنصر الحماية 8( حيث يقلل المعقد الببتيدي peptide complex مستوى كوليسترول الدم .blood cholesterol level
1. تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition للاستخدام فى الوقاية من أو معالجة السمنة cobesity تتضمن الببتيد peptide وفقا لأي من عناصر الحماية 2 إلى 7 كمكون فعال.
2. تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition للاستخدام فى الوقاية من أو معالجة السمنة obesity تتضمن المعقد الببتيدي peptide complex وففا لأي من عناصر الحماية 8 إلى 10 كمكون فعال. 0 13. تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition للاستخدام فى الوقاية من أو معالجة السكري diabetes تتضمن الببتيد peptide وفقا لأي من عناصر الحماية 2 إلى 7 كمكون فعال.
4. تركيبة صيدلانية للاستخدام في الوقاية من أو معالجة السكري 01006188؛ تتضمن المعقد الببتيدي peptide complex وفقا لأي من عناصر الحماية 8 إلى 10 كمكون فعال.
ا
حم :
{x 0 ا
CLES @w ow Pee
نا ا
+ جا ع وا الا ا ا لوا لمان دا حاتجي و الج ان الست جات م Ry ااا ادا الات YT ل ل ا ل ا ل ا aS TaN ee en NEE a NN te Enh RE خخ a NN EEE Vie eee Na La ال لاي a ل ل ING EE REE E NE aE Ea EE ass age Vi ern me La Ll Dh awn الل Be ل ا aN NRE IEE nN 3 ORR ل ا #ج ا ا ا RR ال ل en Sed Sa NN Miia a Vv Gam a SE RE en i a NRE EN aa LEE Dna NE Pomorie ed ROONEY SET RE EY DOERR NE ae ل ا اا ات ل ل الا ادا ا ا ا ا ا ا ل اللا ل es ا iy OR 8 ل ل NE ER ا ا ا RR ا ا اا Ee NEE ل a NE a ال mmm OEE NY SRR Sale ra : ENE BS a ا ل ل Le ا الي 1 1 ل IR ats rr ا ا ل لاا ال حا اله I Baie a Na an NL Foie aE الح i ال ا ا ا ا اج ااا جه نا اا ا EN EE SN AR ا eT 0 راي لمت يي ال ا ا he ةا ات الاي ال اا ا اا ل السلا ل RE ل ل ا ا ل NN aD NN Yuk SAR EN A an ON 0: ا tr ال ص بي ae RT RAN CLIN eR RRR لج را وجا رت مجان ججح ته ARE ااا جات bead ا ا BAS ea ا ا ا ا DE EEO RNR ل ل ا NT ل ال ا ل SUNN VO ES Na sy 3 ae HE Ch
ا "ع ا اا“ مات
ا EEE اا ا ا ل ا ا م اا الا اا ا ا LN a aa : ا ال ا ل ل ال IN SNORE NEG EY fee ie i dine ا os ا اا اا ا ل hr اال لا الال Poona RON Na Le aN aS se ال ات د الى الاي ا ات ا ل اك ال ل ا م ام ا ل اح Ry تا ا ا ال ا aan ا لات تا Ee ae La aN NET EEE Es ا at BED 8 Soa aR ah ل ل ل ا RARE? ARN AREA RE NN ree NE NE ne ال RRR IR EAR eR 1 ل
Erie rn Ton en الم oN RRR A RR RRR ea et a Se NEE LL en 3 aU aa ل ee Ss Nan NRE NIN دا لاا a nae cn Ek ا ا a aS ااا ا aaa ا ae ال Mt aN TNE aN NE aE ا اال ال ل اذ يا ا eS aa a Pomme ne ay Naa OB aa ee ER a SR EEE BR TR SR RE ER wd i 5 & EE يا
جع اج 8 8 ين 0 REE Re RE oo £40 ol ky : ©
= oF EE AAA AAA AAA AAA ARRAN EE EEE LL ARAL ALAA ل EA AAA AAA 1 : ا ند 8 ل aE SR EN Ne 3 ا I WE 88 yo 8 RRR Gre # ا ا ال ااه ae So Nea EIN FS an RE LIER RY t i Sa SRY ل 8 الم ا ا اله 8 ا Sa NE EER TN 0 8 : ا SEY NE EA # B® oes Fri NO ب ات ل BN yo hn SETI Y ASR ا تا TL aa AN الا ا ل ل ا 1 : RY 3 N Eg EN 4 ا ا i انا Rp = RN 2 BEY Ra Eo E SEE : 5 0 SEER متش اا REE FRR ok i ال دا شه 1 ل ا ا ERE ee] ا wea ; a اوت 1 ل We TY N Es لس i SED FEL RR SEIN اا رات المع Can 4 ا : ERR SR i 3 ل ل ال ااا RRR TENE SEN ROR 0 : N 1 : ا 0 Lunn ال ل ل RR TR Ro ps ا ال 8 1 0 Ss Soi 3 3 Sa EN SR SEL ب RR : : SER main N Yu 1 TE 3 Fon ad, ل SRE BR: TRE ت- FREE ay ل a TE EEE الي اا ا ER الل الي ا ا OR Voie لات Loss NE Ted BREE aE Te yo 3 ا ال اله ال ال الا ا ل ل Ne ARN rT الت ا ا ل ا ل الا ee See ال ل ل EN ال ا ل م IONE ل ا ETE BE ae AN ER اي HN EI ا ل 1 13 N ل ل i 2 Ne, RR Ee aE EN Eo Ge hE N Vos يت ا يل ل ا YE ل اللا لب § 8 ا iy pss 1 : i ال ال ا : A.
Ne HE SN TE EA Loo Co EEE Se اا الج FW EN BENE am oT ER 8 0 BER H 8 aaa ات الات الا يا اا ا ندا الإ ا ل a 1 ال ا ا 8 3 ا RRA FT ل ا لكا اي ا ار انا ال PEERS : ل i N 5 ا ا NSE Span (NE ا ا ال NE ا A 1 8 58 a N Se RE Rn Sc J JR go NN Na TEE BRR RRR HEE FE ada NN
<١ شا ل ب BR - io td
4 حي ا الك + TTT A : aN الاق ا i M N Tool \ EL re © I \ rr ال لل ال , رو \ i ht mae ae : ; a. on Lida foe \ : اا ا اا
1 . \ ا ا اد 0 ا ] ا ESTE : \ VAR NN ا SE La ع الم الي 8#: \ ; BN \ fs © gE nn ae ا | 0" ل اي ا RR 0 RR 0 ا 0 | i 0 اتوي / ب : MN a Lee FS 0 H AEN TREN REAR NER RR RR Sa : N \ \ \ N i TLR oe 8 Loa a ض ً La a Seay RE RR ASTER SEE : k H RN =. EN nN Ks i Po aE TINEA BERRY Na NN i \ \ \ \ \ ; ا ا : 3 i SS Nal aaa Son oo k H DR Seay SERENE REN Ta \ A \ \ \ i eso ENE ا اد ب EC A ا اا ل من : Whee Wr 8 ا م ل الا ا يماي TE Ra : م ii Ea Ta NR سيسات ال Ca. > 0 اج ARR ARRAS, E Ea y
: 8 8 الس SARA SRR ل hd 2 Eo 3 # 3 4 J N 3 ; 4 ا ا مت ph ا pd 3 y: 3 ب
. } ws لال( 8 : LE] 1 kal : ا na ER: 5 لهي
— 3 4 — ص ) EE RE (RB مجلا J 5 تدج غلا { الخ 2a £5 8 Rad i =~ 8 شحنا اب الي *
Ess 8 3 EE يسوي * 0 Sand ’ " i لبت( SS SR 3% 1 SRNR BL NRE 5 : : wie FO EU RS 8 3 bs J fa «ييع #ل* ل ااا ااا امح جحت ححا ا 3 3 0 # 0 &, شكل من
: } fap a J SAR AER A aS 0 1 8 ss 0 ب" HAR AE CW HT ORE : on RR RAY a er 8" ; 3 x BE IE EE To : REE Wy wg Es SER wie i & fd الما ¥ AAAI AANA اا 1ج “1, 8 w 8 سن <> اذ =] I BOA LB * 1K A ee fod
— 4 6 — I oe اسم اليم ee | wo — سس( ————— * 3" J EE A اال ا NT eg ا ay 8 fun ey LA ا v جا« . ras ٍ Faw ; THe TUE £, ' ا ا BE ونع 5 ات 1 “ _» + ْ nd | . ' انا أذ حم ER] HER FY SE EE EW e 55 با
— 4 7 — ; yo ’ ْ ] و ow ; i RC امجيس يب —————-- E ددا ٍْ د _ .”سم ل بسع ; EAE + اسح ا AR SS Sl Ye af £8 ز» “جل xd pt ا fo Ra ARRAS fg Wt HE TE 8 شخل
"أ EEE EEE EE اا i | | | ا ٌ SRY a Dena We BW - ? whe RA 8 pe 3 oP ادبي بسلا 7
OE"
NE * 1 5 5
Se 0 3 *
ROD
ا ا > : LE ها سيسي« sess amas |» ملم "5 : : إ 5 § pare : ESE I ع pe Sows? 1 1 ع اد م ل of 3 Te : Tir Ea id
ٍْ ب" بم Sg ا
ET. الح مم ايب oR الم LIS Badin EE EE ذا
.يم Sis . : ’ 8 8 . > عد Ce RE FW «8 Nal So IF R&S SEEM RE WL od Ee fal Td Po : - 3 oT د + sii wy I 5% 5 38 ب ل ايه Ms يخ
— 5 1 — BW SS wr أي يه "4 ا B i A CO : يد Ei i EE “3 EC Wok RY he = hood
الا سس امس الس ا ال Sin Re EE Eo Eo AN ss | 0 *# 0 kN ام >> جاه للأخاا “ip” | الج Do RMR EER SRR EER
% £3 + ا TTR
1 ا NN A + \
Ars = 8 ٍ
Tes 08 \ ا ا 0 : 22 $s ع“
nn | رع ع
ل ا ا ا a. vig
: ve 1 Yue \ ا ا ا 2 a 8 ٍ
LL | ل
* تت لخد ركب ا اا NS
: Ei & 3 V شكل
0" ع 0 = 8 bod 3 oh . 8 : 3. لخ wip Ho he 4 w Wy oh i 7 Te 2 : م . 0 م ا ل : 3 ب : © = 3 ب ا لبييا ug y Jd 2x : ب" ا ٍ 8 CL : Higgs 0 : i «6 Ny EN 2) ! جدود موود ERRAND: مسو LEN : . : = 0 SE Se E ¥ ER ا : : Ln i ا 2 DL + 2 Ta SET Xe ا E oe SEE 1 ALE اا الك د الا ا اا ا ا 3 SET wn got i TN ليا JS : ل Es CER EER Eo ادا ل الا اا ا ل TN اا اموت الا ا اا : ب" ا A EERE ERIE ال FL ee اس TNE Ee wa 8 PRO SL hE EEE 1 00 ا RR 8 : ل ا ات fo En لايد الا م معي ET ا اي اا الي ¥ 4 : ا BE ل SE : ا ب 1 تب TE Be 3 Ky 3 EN x ا ب 3 » LE - الم اا اا ال ا ا ااا ل : ب 2 Her را 0 el EE ay EY : 3 Tne م Nd SL 3 2 لمي CE اكد 1 الا ال وا اال اا الاي SE ا IE
: . go 5 م spt ng الجا aT bs 3 BR RR RENAE.) EY 8 > es 8 ; I 5 8 8 CREE E | 5 ب hes Fo TE 8 As wk E 8 8 Ht ا ا لا اله ب i 8 ته هد لبت" : A — 0 : ال ال ا ا 8 BS : ا ل م ل 2 3 ىع ل 8 م8 Bre ب ا ان RN ١ ا epi : = 0 الم اه : CORRE} 1 : Te = SR He Eo TYE ا NT ل SER Et en ا اهاي E EY: SE ا : ليه عابي SET TEE fo ETE REE : + Eg FT : SE ye Sid Ea bo Loy Be Si E: x3 : hey N . fo i SANG ا Ra ال تالاضن ريات - حب اا ا ا ا * أن ال عات لا ل لا الا 8 ا اا 8 SE اا اله ا ا الاج 5 ا ا ل IR اي ا ا RB PRS = ‘ Eo WL EET sof Tas ا ! : ا المي i § ESE ARR SS SRN SR. SA REARS ERE ل Pe LE Ea fr TS TE ب ات اص Fai i EE اليد FRE Ca 3 Yd a ا 3 Sp ا BE 3 Ro SER A > ال 3 ا اا الا ss TRE ا الا الا oa ERT TET 3 ا الت تا 8 4 1 ie So EO 3 (Ee 3 3 TT wl 2 3 ESR RR | EE LE ERLE : ل Ey SR : TE ا ا ل 3 ل ا أن الما fo & ER TE ERT ا EEE : حا 3 : SET ا ال ا Jo: ا اتا ا ol RRR لج ال Ri ا Fo ا ان الا الال الي ّ HEN الا ا ال ESET 7 EI: 8 د ا 2 ب ا ¥ Cn Ba : تت ا اا ا FR 3 1 3 A 8 ER ا ال ا ابا : 58 ا NE A شكل 2 + Sd Sed
ما og بت 8 3 EX 3 اجن 0 1 4 EI : Some 5 3 ٍ 1ج 3 8 ES CE 5 : 1 EES 8 8 : : اح CL PEE I ae ا الا ا ا ا Sn rr ارا الال i I. ا TL )2 الوك SSAA : FERRER IER RUSS asa 0" ال اد : Foy RSA pt ES NN ا Ea iS ge BI CRE Resear ا تي 5 * ا الج ا لو ا ا ا ا EERE 5 ET a ا ad الاي ال ا JETP RB SAE ا : لاي ب ا " SET RR لد اد لد لاد لف د رن ل ay ا لخد ا اا ا ا اا , د اب 1 SR: ال ا اا TTA CORI.
RRR مال ل الي JERR on 5 el الت TL SRR: SEI Re ddan : Ee : وود ووو 3 Ra OS i Sg RR الا ند الم لا ل ال pase: : 2 EE اا ا EER : ل TR الك اااي ااا RE الي 0 ال ل ا خا : : En ER nL TO ا 0 : BER الات LER ا ل 0 2 ol SA 3 ا 5 ٍ ل 8 RR = BE الي FY FE و اا ال ا ا SOR 1 الي ارج 8 ام I ا المي RARE 33 Ee SSN Te ااا ااي ال ب 8 ب ا Rs REI en Bee ب 3 ا SC SA ا FS a Re RP EW gE SLi RCS PE Fn ER Nat RRR See اال I si SN ا By: ا لت الل | -- EI مانت ا aR ERA Lae اتا a EN: ا BITRE.
ECAR و ا 2 A SEAL 3 ب : A LT aN RRR % ? ROR : RSE SRNR: الا Cad 3 جا الا الاي اا ااا 3 # a ae 3 5< الا الا ا ا ٍ eA ا ايها rR PER ال ET ا ا ء اد اي 8 الا ا ا ا . Ti rN 3 . اا ey STN onan اد ات اع ا حت ال ل ASS RAE fy جا : ل 0 ®# هل # بيخ ا ماع § Hy gh . ؟ a. ا سه 0 ؤ و gw 0 Ee ب ; = da i i 3 3 Li ست ب
1.07 CEE م ا LEE EE 1 5 Eh 1 i RS Ro 2 ER EE 0 ل ie La a 1 : 3 ] . SR He SE ; = > i Gn a ENC ea : EA : 8 : ا ET I وال ل لبر الو ا ب ا الس SL wd CoE RE we ed ْ: BEER: EET 7 7 ا io fg RE Gy 3 EY wT Bo oR BT Rd ia - ال ا يا : EE ل 4 ل ا FATE ناا الاي WEL Ten را ا ال ا Ro. ال Tm RS a: Se and gE SE ae Se اا اا الي Wain اتا اراي WN م : Ee at 8 ل i = ] 3 " ب ad & 3 B BE: ا ل Fo fe Se ne: E 1 ا ا ا mien لاق ا ال ل ل ا TE Ea ناس EE IE EG a ee EINE ATE Ts CO SVE ل aA I fy © En Fh 7 HR را “يا aa لاا ب 1 2 1 a ¢ Yds 0 يي لذو مج : 2 : k 1 ب 5 . Lo 2 = % ol E4 b 2 0 ا . ل
2 . N E اا ا 1 : a
Bo . a 7 >: ب . i a - nl 3 8 5 3 1 8 . 3 8 . . 3 LT 8 > 7 8 N 3 8 3 i nl bd . 3 0 0 ب 8 3 3 . 3 1 RRS. 3 3 ب 8 08888 . bd : A x : A ne = 8 : 3 3 3 i x 8
3 . 8 8 . . 8 3 3 3 . 8 3 3 3 SES . 8 7 > 3 8 zy 8 3 0 7 ل 3 A E 8 x > : zy 8 . 3 nl 3 3 8 ب اا x : bd 3 3 Lh A 81خ - 8 : CB sss gaa Rg Re Ae ١ = i : PR Sh WL EEL RT ENS BEI: i 0: د 3 PE i Ry 0 ل > PIRI: . مر ابي 8 k ¥ J OR ا I WE ا go 7 % WW : ا 1 3 8 x <3 SERA Sc - ا San N TL fo. tn Ta i 8 LA a Ne REA FE & 3 HE THN © Sl 1 لا الاي ايد ال od ؟ EE الجخ 7 NX > i i REECE تت الا 7ح 8 الا NE © SA 1 B RRR ا 0 د 3 ER RRS ا بات الا » BR 3 a 7 SR by ال اد ا مج 8 1 “ oe 3 > : Bl ¥ RS AON Tae RoR جه ا عا = i ARR 3 0 . 58 8 wm TAA SN SNE ل on 3 ” 0# ل “اتا 0 ا ال ا 2 + Yo. SURE AR te NE i 3 NE AN EE BR “اله Ne 3 p الا ا اليه لاا الا كا اا sn pee 3 : Jo WE IE on ا 8 ا ا ل : 5 3 oe & 3 a أن ادا > الا اا الها ا ا ب FE ¥ 1 Fi EOS ORY اج الت اكات ا a #8 را الجخ د ا ال ا 8 on . Nw, it N 0 الي ٍ الج دن TI X اط م SE ا اااي الجا ات § & اا دج ل ل sen EE NE ال ا NN Ea = 8 اا ا : HY yO Na ا ا 0 لال ااا ال الا ا ا ل EI EN Ra 5 EE TERY نت 2 " : الم ال 3 ا + ست RINNE الل لانن اتن i CH 3 Eo اليد | Me RN oY Bh Ne JE 5 RE ERAT ا ا المي ا ا ا : : ب gn ا © الا SESE لا 0: ا i i joo ® GE ا
-- لم !م 8 8# 0
يج ل RE i 33 ae oy
BR ل ا جاح SE RRR EA oon
ا
ny ا ل
ey ل ل
ا ل ل
0# كك لكي RE
LB DT Ey يا لحت لح د قي تج لج ل ل
ل
A ادا الاي بيات للدي مد جح ترج ل SEES
hh ey ا ل
RE on 8 SINNER
A Rp 1 0#
A A RH TRA Nt ل
RR a Ea i oy
hh oy ا ل د ل ل ل
0 تت RE REE SERRE RRA AAR
0 سس Db nny
Re bn no تي
1 sa Se aa
Re) Comm 0#
a A RR ا EOE ا ا tooo Sp NSS DEBE م م م اج ل ا م جل جح ا ل م م ا eases 0 ا a A Ra ا Be RL | a Ee ie a EAR ES RA RBI SRR ل ل ل BE oy ا ET BE Aas Ras Sa BE a i 0 ل EE A 0 0 و ل ل ا BR De Tana SE ا ا BE
i FRY 8 LER Ew با 8 JN - م ْ الست سحن ا wy ji : \ 3 a i
.1 5 اا SIE pe F 1 ANISH TS NEA NS SR Se SRR ات اللا I RO RRS De. ا ا الت ا 8 Rag ACRE NTT Ea Be RS ERR RRR EN J Te NE EL ERR ال Brae Nog SL FTIR SE TRB REE RR EN ا Nee Ea ALR ااا ا ل لني كي ل ا وا ات الحا اا Rr و ا ا ااا اح ب ا ل ل الي حي ا Ne اتا ا ا ان اللي اي ات ا اشتكي الي ا ا ا ا اه EN NIN الاج اح الا ا اذ ا ال ا ا ادا الا تي ا ا ا ا ا TET اد جه EE YD الا اميا ادا را مدير اذ وا أ ا لاحي اق ل ا هه EER ا جا لا RETR ل RTT ey ag ا المت حك اا اا NE RR RRA TU RE SNE ETS SEY اا ا NE Sh Si AR 3 اد a ل a SE ا EY RE CR ee ا ال I RB ا ل EE SEES RP REE SA ATTN سات ل ا ا ل ER IEE TN) SITET a SR RR اد A SR ا EE IE HERR. EOE ee SET EY J VE NE ال SET Ee TERY ا i REN mR ال اط a REN ا ل ا اتوي ا ان ci RRR GUL ل ل 5 HRN : ا تج ل SR RA I اا اا RR IRL ER AR ل Sieg A NN eR Rae RT ا SRR FART ee ل Oa ا ا ال اشح ا ا لت SEE 0 A: ل Sr ل ل الا ا الما ا ا اا لظ ا لات ا ا م اح الس لاا ا ل ل ا ب ال ا لان a ل الي ا ل J: المج ل ل IN NT 1 RRR RNS a ERI ال اا ا المت ا ا ا وج لحي ل aan الا ا ل ل را ال ناه ata تدا خبط ا ل تالت ا ا و ل المح حا ا ا الل ا اا ا جا دا كات ال ا المي ا اي لاا خا السك اا لات كر ا ا 5 ال AR, SRA RR لاا را ا RI Rr tan TSE TIRE Tn Es للق ار ايه المت اذ ل IR TAT اذا ارا ا جا ا م rs WS ات ا ال Shwe 5 REY 5 ل ال ال تي اد ساي i
ge. اا ا ا ا ااي لالم ا ا ا ا ال ا ا ا ال ا ا الك ع د ااا و لا ال لا اا ine BER xe J ERT AE ay PERCE SY ا NDE DE ih a SBR ER CR ل NEA RN RN Xe الا ee TR RNR ا SE NT IIE A NGS ااا اك RE SR A ONE A eT eR ما ل ل ا الا أت ا Re aN he XE Ro ا Sed SEER ROI hg EE RN En WY el ا ا ا اتا ا ل ا الم أ اا ا ل اي I Na SU AN Ey Sanne pa Fook aly prey SHAS : مد ا ا 7 RS NR EL EAR REET IS ل حا EE a جه ا ا ارات Re Ta er A ا NE ام ل RSET داكي اوسا الم اا جا ا 3 ا وم الو وج vie SS Eh ل ل ا ا ا A ل ا اا eg الا ا لح ل ل ا er ياب NLR ا ا ادا ا A ل ا ا ا ل ا يه حي الا ا a اا ا SS I) ا ال ا ا ال الات ا ا ل ل ا ا RE RE ل ا دي لاا ا ART Ne ا ل ا A الا الت الا ا ا تا لا الا للستت ل تا د ات ا الات تالالا الصا Et CTR ans he As Fai LEANER ا ا ل ا #خا ا اتاد % Se تخا الا ا ااا SORE A ee HEN SE Sa SE الت ا ام أت ا اا ey ل ا كات ا م ا ا الت ال ل حا الها اوتا ال oN GRRE اا ا اتا ا ا ام ات ا لت ا ال اا تال a STR لي ارات ال الما RY TTY ا اه ا ال ا اح ا RIN ا ا ae ليا ا ات ا Nr ag Fos Sli RRR Sha AEN UR GE IRE OEE RT Ye San Rk SEEN ena ا ا م لنب ا اي ا ا Sd Lr Ea SOTERA RS ا ةج ل نت Ra الول د ااي ا اك A الا ا BN RN DRS aE a SR aN ل ل ل E ER ل ا ال ل ERR : تحن تاي لحا حت IR SR ا ا Se ال ل ا IRENE STN FE Rs ie 8 sf ra 0 ااا x i on RL pe i i 8 3 ب 8 Se He : es £3 os LE سيلا Ta 8 i 2 A 1 i sR
IIIT TE 77 I i ee ER a جا rn امس ل a TR ا EN JARs: in RRA RT mh NR i gn el ا ا ل ا 3 oR oi 1 Re a SU RESTA J Be es Saas TYEE ل SR i BS > rr RN Bn eS ا المح ا ا ل ا ا ا ا اب الت اا RO ا ل ا ل Re a SERN ا ا ال ا ا ل ل ل ا الي ا ل ها ا ا ا الا ا اا الوا ا ا ST ا :0 DR Ss 8 HE ل الات Ra Bt Sinn Bema Serhan TRI ل Rae as HE a RI nn de Na Ee RE Sl Rh CEERI ee LIRR ا ا RY EE nn SE ا ا را ل ايا تت ل التي تي رت ا ل ااي 8 pn Thi ا Thana ee en ل الا ا ال ل و ل ا ال ا ا ا ل ل po BRR Fr RE الت اا الا ا او i ey امسا و a اليد ال الا RT ل TE TR تت ل لي حي لل ل ال الت تي بيه ميج ل 0 ا ع at ل ال ا Sa Ree ea ا as اا NE ARR SS SRR ا الا لت ل ل ل 23 ل ا ا ا ل ل ل ل ل اح ال ا ل ال ال A NR HR rhe a i ee ln ا ل ا ل ا ا 8 J
LE 8 i SEL SH ال لج ا ا
RR i i I RE ل ل ا ل ا ال ااا ا sae SARA A Se
ل ل Re ; ل ل 0 ا ا ل ميات سس م ل اا ا ل ل ا م
5 ل ل ا ل ا ال ل ال ل ا ل 8 0 RR Tn wn BR SRS a SE Se Sa 2 BT SR Sa Pt
: إ 8 A ا 5 1 1
Wy RR 8 » ¢ ; 1 XX ا“ oN & x K WL تك NB 1 a ed } ¥ op . oF i Fe مي dn " % 0 8 LI pony ha ااال CEE. ١ ; ل ل لا SSA لال Serie : 8 اواواواواواواواواواواوكملها EE EE ا اواواواواواواواواواو اواو : 8 الضف ١ ااا El م" NT BR الها Tera oF : : ON fh bis : : canes . ل ب لح 8 Tax a Taste oi 0 اب مج لا وو : 0 i 3 eee eee eee eee area ww ONAN 1 ¥ ا الخو" SE : ) ; } TY لحجيي Tr
) 2. سس مق 1 £55 JF الاي ا ال ال اج م اع لي : : NORPRO A لج اس م لل لل i Ce ب ال أ اليا LEENA fa ko EE apt EE LEC متلا الي ا PA TE oor sss الي RNA ed اج VET الال و اا ال الب 0 3 ال Ei ب الج الوا يي اس الس i : ET ty en BERR hE 1 ٌ ل ام و ساي ا لا ا ال ا اب J SSN I لسعاي الا VEE = : م الي a FE x sofas § لح الس التاس ل ل ل ل i 8 الجا اج ا ا +R TN ل ما لس أ ا اح i iy 3 Fontan RE جا a en EE RIE دوا د SUE RRA AES RT i : - ١ ١ : : : aspires YEE » TEE NE UE SE SURE SSE in و سبي STRICT اد 34 3١ 33 5 b £3 NY 2 6 % folk. وت Wp ا اج Ky AW 3 3 : ; 0 1 x 0) % 5 ا EINE A ا و عدج لوا د وعم 2 1 يدك كيد «يوك ص EA FE EA عا مويه ريع مويه ريه ; ¥ Va 3 Vi ET OTRYT 8 0 + AR في ] ا Jee ايلا
— 6 1 — ; > 0 الل syn Aa ay oo my ff ad CL NN 1 . Lo = Ca RW WN 0 كا َم أ ا Ad : A sie et | fae ara SN Yaw hy LL iy = ل 8 ُ 5 , ب vr شكل
٠ 6 2 ٠ Pry بموووا اج NN is a NN a 0 الا RE متا Wet v 3 10 0 Y = 0 CE ال ري وروت 2 Xo bo 3 0 0 0 ل & 8 ل ع
X. ¥ & \ I a da ese Nn hy Fr ٠ FEE I a R py Fo Sa ّ 5 0 Ne بي SER a SN CE INC ANN TIN 4 Co ve شكل
٠ 6 3 ٠
ض oy ال ا ا نذا الا ا Lo \ \ a a Hy eS 5 ا Ei > a 8 ١ vo شكل
> م ا ل ا i ب wy 2 3% : 3 ES SRA NM RI ey اج RRR ا A ARR RLS SRR RY RRR in THERA Lh aR} hE LL Dh hy لا ا ل ته BE ل ل ل الا ا 1 م ا ل 1 TREE SRSA Re ARRAS TE BRI ARE SHAABAN الا ا 1 TER : 1 wn تت ا nn : BR ARI LORS BE A HORI SRA RRS SRI ل RRS x اج ل 8 0 Vine 1 1 BR Cho Tr SERINE Rn x BR ARS AAA] اا اا Sn ل ل HL BRR a ا a 1 Sant 8 Hn La ROT A RR UN RN RA ER SLIT Ly الوا I RRR Sng RRS BR} ا ل ل ا ا SRE ا 5 a SR BRASS A EE En # ا يه الا ااا 0 1 1 RNIN اح nh ES BRR RR ا ا الا اا ما اا ا : 5 A RRR Ra : hn BE Rt ERIN Ee EE SERRE ey م ا ا ا 8 ال Bs RY SETI ل ل Sannin Ln TERRILL 2 سات ااا SS SARL RRS IR ل RR HRA RS TELL TERRELL Bn na BA TRIE ny ل ا ل Tn ال ااا اا i hh 0 ا ا RR A Ran Set RRR Ei nn ny الا ا RRS St wa SE ل ny ل RRR ERIE ny ا ا ا ا ال ا NE RRS Bs A SOE ال ا SRE Ro RRS ED hb i bby ل ا ته المت اا ا ا AER RRR RRS ااا Cr ee ey ال ا ال ا DB ED SB ny ل ل ل ل 1 EERE KE ER REA RS ARERR ل Dh hE EO DE nny ل ا A EN ny a] اتا ا امم ممه للم LLL لح م ريت ا LL TITER ال ل ل ل اه الم الي ا ا ا سح ل ل ا REISS 0 5 i BE 0 الا ا لاا ا RRR RU BRS oR as ga TERRE ا ل RENEE الا ا ا gs ThE ااا TERI ا 0 : ال ال ل ا ا 1 ال RRR AA RRR 3 III IT RE Tn SIRI TY ا > 8 i SLI sh ل RR : ELIE ااا ERR Th a] 4 ل 1 Bein TINIE fmm ا ا nin ed ا 1 A SRA AY SR ا I SARS BNR ee 1 SE ا ل 8 ا ERS RR AR SEITE : ل ل ل اح ا 8 Ga A ERR ل TnI 1 ge = ا ا ل 8 ا BI 1 Tah TERRIER Rhian ال pa CE EE, BE DA SAR SHR لخ ا Be LS 5 a ge Bt, 1 SER ا Ram 1 RRR BR BR sR ال ا ال 1 0 SE ال SEE SE SE ا ا BRAS Bh Rt ل ta Lan Bs : RRR TRIER Li ERR ا ل 0 ا ل ا En TERI in wn ل اه ARR RRS RR THLE LE ل اس ل ا RR 0 ا 0 ا ا Tn Ran RRR ا SHIA ا اا ال 2 TEER ا ARERR i EAR RSI RR RAR ps SEI hy تت ER RRR RRA احج ل EO a a ae fl a a a RR BH SE SRR Se of SRR RR LRT RRA ل ا ا اه الما ا hh ا ا A I ا I AI EE hh EE hg BRN RRR RII ER a BS ERR RRR ORE 0 ل ا i nota 8 ER and د اماي ل ل ل ل ا ال ب 1 2 LOR Ry bead 3 0 wt 50 ال ا ال ,& 3 اذ 5 EI 8 شط
2.0% 0 3 3 Fi
ht Ey 3 ل 2 3 جر لوطع 5 ا وغ لبا ؟ 3 Vids ond i nf 3 مني :+ دوجس ا الى ا ا نه المي لجا ان اللاي شن أ ل + 4 ai daa. ل ال ا ا ا a ERR الي اا ا الحا TARR RR لمحي ORY ARR A ل ERR اا الاي اا 8 RE Sa ا اما الا لتحا ا ا ا ا ل ا ا ST ا الى الك ا EE OF ايد لاا RR Re an Se ET الما ا SO cri Ss: Jie.
SH) =H a NIN RE NR TY الات اال Lr ER Ch SEA 30 ااا الا ال NE SN WN Ap FR Es SAA JIRA اد مت اك سي لاعن sn TE Re Na ١ ال RRR TY الي ال ا Se Soe Eh وان امج لوجي الات يي لالت اللي SRR.
EN ا اي ا شا أ اه ا ا ا ل ل Re ا اتا EE LE RT SS RE انها ات ا ا اانا اموا أ اح ااي اك الس BRR REE Re ER الا ا ا لس ا و ل ا ماد الحا لحي ال الشوة ACER PERRIER.
SR ا اجات Eg RR PRISE SR SR F ا مد ا NT ا الا اا ال ا ات المت الل ا ا eT ا اا ETT TT FE | BT A RT es Re ee RE an حي ال ا eB Ree ا لساك TR ee اا لاد en IN RE Rl Se Ret x - ل ا ا ال امس ا US ايحا اج يد حي ال ال الا را د :لوت الح ا ا ا نا الاج الس ا ا ا ل 1 a ا جات اا ا اكد ييه 3 PE لي ES ا ا ل مو NN TE NET ا RY Ree en 2 Re IRR ا م اب Tek ا ER ا NE Sree ni ا ال أي ET ا ا Neher rn نا Tl RRR 1 SAR TE Et A en Sel $v ا الا ا ل Tg: اج الا د ل ع ا ا الا ا الما EE و سات ا i ال ا ال RN NN BEER 3 £ SH: ال EER BEIGE AN eS RT Re EE ا ا ا ا توا TN TR ORE ل ا ل SG RR TR LN eT ا Re BN اا ل NT الجا Bt; SRR IR SSN a SE FT RR en AR eS ST ا اله BS SR RET و EE تح االو ل ا لح RA a TR ARR a NR RR Lg TR ety EE To TE EES SE ل ERE RS SER Si SE SRR re SRR.
Jia MMMM NIN ااا اا ا وض و ا اا ااا اا ا ااا يايو ااا او ا ااا ااا ااا ااا ااانا BERL : : R : R : N : N = : N : R : Fe wx : 8 R كر اك لع : R : Ni R : RS Yaa 3 “ 8 : Ky 1 N ل ل > ْ : Bw : < SRY TR Por 0 pL 3 + ا يا a Er N : 1 EIR : > og Re i ب 2 i 8 R مرج CRASS A : 1 so Al مر بخ ROR Sw 5 تو : od ؟ لكرج بتر كيب LARS RELI 4 Sk : صل R = معدي“ N : R : R : R : R 8 : R :8 : RN : x ae Ep : N N : R : R : R : R : R : R : N : N :اوجرا N : R : R : R : R : R : R : R : 8 : 3 EE EEE EEE TEE TEE EEE EE EE EEL EEE EA EEE EEA EEA EA LAA A A ص ا ارا * ES % ! SUEY LS oo ied Fy 8
0 SU RS ال Fg BE Vind T E 7 sa % BE gf 1 3 fe ا ا الاين 0 ال ان اللا الا ا اللي 1 = AF ل ات ا ا = اتات 8 EA ps [ b: Rai To Na ERR ب : ب "> a 3 Eo i Te ey = 8 8 823 ب 7 3 ا = lg RE 8 EN % 0 wg ERIE AES dT ا oo SE ا اب ب i. He & 3 i الات ال اا I EY & we + ا a b: : 0 ا ا NE م ام i 3 ع 0 ا الا د ١ ا ا a x SS ea ب ب EERE: ; ST es ee 8 1 Fam ب i 3 WE 0 pm a R ب ب i 3 RT ا 7 ات es R = 3 3 TR 1 ل 8 ات kl es > م 2 ال 3 ] أل fA او i . A bi: ; 1 ا ا 8 ل 5 E 5 £0 = 3 bet ERY os COR ع Es : PE i El الل IE = we & Tl ١ Nr pe RATER SO: EE os Ww pam 3 ا ل ل ot NEE 0 8 ولي [ الي eR Fo - i: iS FEE k nl SS 5 * ا الج 1 :: ER RS wn sy E ae & | fa Fao Teg 3 ES 0 0 ١ > - a 4 Ey 5 0 1 ا * A Ss ® = RE
3 . ا ESR SS 8 3 a RA 2 RNS 0 a h: Sn BS ROVE ب ® a : 8 ا ا 0 & kK 3 0 3 اتيت 7 Bo 0 8 3 ١ 3 TE 5 0 ا “ay, 3 : ال i R g ب ب ا« ا ص Ea E 3 ا : = br a a by 0 8 } RE SR Ra JT SRE EN an ; ا 3 i RS . he ak : ب 5 ARES EN k : Baa LE Wn i ¥ es D ا ER Fok RR EE 0 حي go حي g fT BR 3 R ERE PR b: RY ب Ky 8 + ARR 3 i oie 3 8 8 ب ب 1 بن Se ا وام ¥ >“ XY Soa لب 5 ١ث شك ال ا
# EI 3 SPER hes Co | LR ا هما ع for ERE 6 is I خم لال dire i 3 x wo
” لوج 7# * EET s
ياي # الى وكة
Ts : 3 4 LEN : Hy bh : Le ا Hy ا Wy ايا ty 9 he Tl als رأ Ti YA شكا 5
*# جاجع Ya : EE iw Shen Be Sew TAS TREE : EYER ب 8 ا 8 * ل ٠٠٠١١ ريل 1 ww TONNAY h Ya ; 8 8 بو ب : ب ّ ES “NE” “ب «رة* ال > ٠١ شكال بي
1 #* لا ع RR :اا )لمان :لانن 3 i] 4 LIEN JRC EN Ya a § 8 : ب : الما ال xa od EN Wingo MW 3 wo 4 i EG SPE 0 مو" نس : x ba A ١ H الج 2 8 RY Foi i ام الال i 3 3 نط 3 2a 3 ES H الي N & Nae N Ny NN 3 حي الا ل“ 3 Nigger EY 3 & 2 جح N ١ EN % H الاج Food SE RN XN R we 3 3 : ا ا SF 8 Ne Xs : لايم« اجا اليب 8 قا“ 8 ا م 1 : Nw تم أي Ye: N & i ON = oS ON لحي ا 8 a eg ا 0 TER يي SF 3 : i يي ام 1 A ال ا يي ال ب 8 HE امول LR : 2 N 88 SR EC ig oo Ng Re 3 > i ¥ ane ae x] التي bP a Ry Fi 2 Nocera, ried X RES NS SF FF ES Sad Mini 1: ee RN EA I SH > N a 7 3 ال سا > I NS N & ES 1 ANY a RR Ed nan, 3 3 By EO i ام ب i Fg H ا مس تت XP SF RE الاق 3 8« + جح ا ال الا اا اا 8 - REN ل 88 مي 8 . H A aa الي STINE اح 8 ا نابي © EOE PMN a ER SEE ceca RE Soa HY 3 “يي By Rad a NEES 5 Hy احا اا AN # 3 عوك 3 ا 1 k H 3 BN 3 3 : 1 3 حب H 8 H 8 BN 8 لحان لا ااا احاح ححا EE EEE EE EE EE EEE EE EE EE EE EE EE EE EE ححا EEE EEE EEE EEE EEE EEE تحتلا الا 8 | .؟ 9 3 ® $ ¥ ¥ x i : ; 0 > ب ب 3 Ada 3 TE RE 3 pL) 3 يب 1% 3 لم جا 3 FR t) TRE ًُ يه TRY ًُ عد م 0 لت 0 اتا 0 |= SE 0 ER NE Bu! LI 3ح ةا .ا 3 Ta 3 1 TE Tl Boge A TB
Fo
1 28
3 # a
البية
ل ل لا ل لل لل م ل لل لل لل لال ف لاه لال لل لح ليت لل ل i 8 - . . a XR بو Bd JER 0 شد BN . +: : Bk TC. 3 ل : : N : : ; ; 0 i “8 5 5 : 8 2 0 i : م : 1 : 3 H : جع ترج 3 i i i 3 ا : oR v ل نز 1 hl wo * i 5 0 - م 5 0 ا gs X را : : ا 8 1 ل 5 by SIN © 8 : a 5 0 3 3 a تيد 1 : ب ا : : pa 3 3 by : ES x pS [EAN & 5 H 8 : : STAN 1 : 3 8 ٍ ةا خا ٍ 0 By 5 0 RN 3 i ل الخ 3 by - fe 3 نا ارو علا : Bd Be i : SHEE: XN bd 3 bd x TR لاا :| الم + : أي H : Ht : ا eo Tis Ri > ERI ١ iE «si FN ; ; SERN NE 3 : ل الك ال ! حا 3 8 2 مه ا > N 8 SERRE : N & SN 3 2 لقا ال ا H NE 8 ل u 3 NX 4 i CT Td ا ل hy H Si Ly, 1 SF NE Es. 8 خخ 0 Fa 3 S&F ٍ 0 H FR EAR cS FF 5X Ny : Ly E econ 3 اد لط 2 ا ا Fs الا 8 > : H : Fara Fay 3 RN 8 8 2 A : 5 1 م الا 2 3 BR: 3 : * امم مدا 0 Ey : S&F Ng : k oF SOF = EY FS : : 3 SE rg, : Ne CF SY FE 3 Th $0 3 3 8 FR : pA 1 3 : لات ا الي : 0 الحلا 5 ER Xo 8 3 ا RE TEE + يد x حي 2 د 1 > ب الا 8 CL SR ! 3 ا : با SIR EY x اليا Nd ا دج # 1 d XS X 8 م ا الج اللا 0 > i da 3 8خ اا : اا لغ“ ل حي San الا 3 3 CA الع : را EES اتوت : ER Sy Rd aie Tog ay 3 , PEN RR $ 3 3 RY ا : VEE ال أ ال : FP الل EES ا ل ا : ان اخ 8 1 اخ +d H S&F + uy, oF 5 FER: I Xx WON NE اال يا الي 1 Ao 3 3 in EE 3 RE TOR ال > ¥ i & a 3 TER ماك حي ماع 8 جار را ال 5 3 Seg 4 FoF ا الاي ا 8 SEE 1 ٍ تام اي الا ب ل حص : FY ®.%4 Sr iS gt Te Een i i § 3 + a EE bi 8 EY Wesson Jen اي ا ب x ا ا ًِّ الا : 3 i x ل لج : TOF 3 1 AE EY 3 N 8 7 ا" 8 © Ra 3 TE 1 RS 1 HE Ie 3 eR a متك BIR 3 ¥ N 3 co ل لامح 8 3 3 oA y Mss 3 An جل Re REC eR & > 3 oe 3 اس الي الا احج 8 ان تحت 3 RS . IRE 3 ا لي لت €or EEE Ye So + TAR RN 3 إن لض الوا ا ١ ٍ : ا ا LEE 3 تيا 8 3 3 RH Pg a rh Er se YEAST : : 8 ب بج لق أ i 5 YX : : 3 : LER ky} bans > : bs oa + > 3 . xs : كن : اا : ا : لكي : 5 B 3 on © 0 » fo © SER Sh wm dl PE EEN 3 J es JR Ee اللي H : pd He SLE Eee a | 3 ْ 1 : 3 ky 2 اها ow لاي EI TR] جعي اما : 0 by 3 roy FE Fr. 8 Ryd RES ATA انظح كي AE تي gee Fy ب i : ote Fale E ined > 3 3 CER 3 3 TT TT TR TTT ا eT TTT 3 i el NF 5 DN a 5 ed a ee Con TAR NINE RFR ال م تي 7 RR ERP ل > 27 8 i RA RA ARRAS لت A A A A A AA A A A A A AA ER A A A AAA RAR ل ل A A A A A A A A A A oye SNES
A . Rr) WM fed TW 1 Ld 0 8
د باعي 0 ليخ 0 ا باج NF HA £ “a 1 0 * : 3 8 3 3 8 ks ,¥ Noes i i b 5 ورا et ] Rg ل 8 pe foes i Xo a Bm, | 8 Few i ES R 3 و« 4 : اا لا ا 8 = AP i 123 = ب Sys SE Se شا ؟١؟ a ESR Saw iS adh ge Sel 1 3 5 3 ا Le 5 ماهر بج N ee SR oN em EE : 8 1 i = 3 R road oN i H aS Nei i 2 لحي Ng H : a Nii: i جا : ou Pay H PERE ا المي i$ 8 0 Whi, i BR محا لماه يي اج H : Rp ese NNN HS Be الي a TT 83 RA Bs : H يي Ce Ho, Ni H LET eT Hr iS i 1 الح ا Ko 8 Tr = 3 rN : SER RNR in, by “Yi : اح ل تيع Ni H VE fm = Rag Ni “Mon H i = ا ل الا : H ا ب a تا ات تت ا tsi 1 3 : a RR SER 8 : NC SIRE H : : ا i مو >“ 3 : i : N : N i 8 Lo 3 Eo ا H 8: pS 8 : 8 : i : i : 8 ل : RE a >> اح َع َع I UII in a 8 الل ول ا مكاي مج 8“ ا SEER PRY ايا جا المع مما Dog حل لا تت Neg بسن بع TS hi Fy fy ¥ اب 3 X Y ني" الم whe 8 و i
§ ln Sen ARC RRR 3 By 8 8 Ns 3 + 3 : 8 8 8 ااا aN 3 ا ig By i REC EEL SN 3 3 Jat Rag 3 Fad a oe, 3 RE co ل 1 5 > - 1 RS REE 1 المت 3 دايا ¥ Er nk ا TN 3 Ra 8 يي Wi SN 3 ب ¥oad PCC Ty, aN i ps الل الما حرا حتت اه لحا ليج " 1 3 Boas a nN و Nd 3 Hi BS ee ning الا Sng 1 [doe E ay TN و IAN Se ا ا 3 LE Re Soil NE ا 3 2 A BC SE EL By 3 3 ea ا اس ااا pa a : 3 Yas bE GT 3 Low 3 + 3 : & 8 3 8 8 by 3 : 8 pi 3 ) i 1 Dax A B 3 : 3 8 3 1 8 : 3 3 3 ¥ 3 ال 8
مدق os Bs 8 EEE ما hi ENE hs Ee rg, Weg, vy ra Fy Sg Fy ان 10 WG BNL ll SE oad =
مجم : 8 : 1 Rog nN 1 Re 3 : = 0 ¥ a mh سكي [a] ا مستت سس مد تت ل م ا Rw. Pr § { x > RE £ الاح و i ER i 3 ar NN 3 ¥ SA Way, + ¥ Foy 3 ال :
+ . ا ال 1 ¥ الا اال ان ل ARR 0 Ww: 1 1 : Mi : مي ان kt ا ا A ا سي ا FORE H 3 ا ااام لاا الح ب ام اي 1 اج : ا i= UNE ei TEE ¥ يي 3 ا التي ل لح + LIE 1
3 . الي اح ل I ANNAN من A ARNT
+ . . ام SAW a Ra 1: Nn + a a Ae EA ee + : BE 3 ب 1 ىس bh ow 8 PO TNS on : 5 الم اتا الحا الوا و متتو نح hel ai ) i ميلا محا :1 1 = ل : ES " ا 0 Nox H EC ¥ A 1 5 i i : اج : 4 3 : NS 0 & : PR: : EC 3 i ES BAL AT She 2 JERRY LL wt ee le ا بي + I~ ندا Wogan ني a Hig WN i MF [IR gg, Fgh ay Va To Ya 2 RY i 4 ; 1 + ¥ الاب 8 3 3 اس
-7 5- oC wy AP are و § وال سنآ 4 lo w= ص ص_- “J —— سب aaa Ye rw FM Tt ض “y — a» a» a | 75 ¥ ا
& fo Wl oY «ln a د a jl of م i Sa x oF الاي : 3 " المت
TE EL ا ل ف : 3 i ; 8 a p Wound NCH 3 8 اي Mag, 4 BS CR المع £ ans i i fe ae وت 3 ER 0 ّ اللي We . i * 8 م الأ ste ida, 5 lie iy i . Fw 3 na Tene Bia: 3 1 اس ااا ااادج ا الت = i 8 الع ٠ ١ هاا سس WN ا ات ا ل ال ا ل § 2 +8 ب RM RR لا حت 5 A 1 ei : SHRI : 3 : 5 i a 3 الحا bd Yi ¥ a ١ 4 Yow i ge 3 H i DE 3 1 ; be 4 Fo Caen : nan عه ملام اد ممع A Gn er لت معاي سا ماي ايه ات ا nh Sad BF CEs CEs اوج AE.
CAT Yoo dp قب EE Py ¥ Tas لي ac ba ؟ 3 Fo Coe vi Jos wp مح سوه MW a 8 x3 TRU 3 ٍ N ْ \ AER الات be المت ااا ' EE # H NN 0 POX ال : os \ oo ! Se i I ْ 1 ا ا نحت eh ْ' نا as وي“ i : Lg 8 ايا لات ا بولسا « i : fm : > NC STUN ’ * 4# id i i : لا ¥ Uo : : i : 1 ب ايخ RF ااا بابي 33 4 LS Loy 93 age Ho XX لي : 38 ب موا وت ليا ؟ ha of ESL I ® ad i % et 5 شها ا
_- 7 8 _- “5 LL مع XY £2 RR & » ني KE 3 wr 33 مستسشسسستسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسيسشسشا.”””«««اااااا ول * ; toy © 3% \ الس ااا 9 i : RE N 0 N : Ness, ] { . Lota oR امم Js : 1 h 4 . i 1 ia > 2 ER 7 RR ا ا naan ف 0 ا Ng ال 3 \ oF : - 1 اا i LI : : > 4 8 : he 2 Xe WN i ا ١ REACT ا : : : A — 5 ا : ; 0 i Sona المي 0 : : : : Saad FEY : : يا FA ; : i i eS SE SR ود ا 8« مارك LES = POSURE رد hh 3 An 3 0 oe 3 ل“ را 8 Yoo v3 rT Lo iH a Es & شكل 2 ؟ ليما
pay م ا He wg 33 Rew 8 ب Hoye ع ل ES 8 Bw we XN 8 — اا ل اق اا ا اا اس لوو Poi : قا Ta سج «وج» DE ty Nol : BN : ¥ 2 het SIN x 5 3 = i FI 1 nnn iis ا ههه ا ER اا ا بو اي ا اا FOE Gg Se = Nd RN : سر اكيس ا ال © بجحي ؟ WN N : ; H ب Eg ll 1 0 ا fg Davee eer الجا اا ا ا لاا اا أ لت ع الما للم اللا الا ل ا 4 RN واوا واوا واواا تا لواوا توما reser تاو“ ١ : & X B mg Tw : ١ ¥ FE Yoo “rd : Pg Pod 0 : اا PTET PPE.
SPT SSH LPP SPP: PPP لوالا + : 7 : 8 ال 8 د 3 3 Rag LF : \ Po 1 § : Pod : : أ i : R io تج ¥ REx 5 : er جو SO مج المع : pe k $ 1 ا Sig Was PR Pd مي ال اا أ SE cir SE اا ان Yds FSU SS STOR & > 4 : STNG SI 00: الاك الا 8 ع لاي الا Sra Y SN RX Pod اند SARS + FUERA Yoga i SHEE RS FET: WE OS: A SE J ا FR ONT Ni Ne - 3 ¥ ب :0 HEE NNR x ¥ : الا لل راك بن جد ا We د : : FB Sod في ١ 3 So Tad بج BT I SO ONY J.-E J SUE SSSI.
NE ASSN J SUSI RL SESE ا ال To : ces od TE ادك WEE ال MEN ; ال STEER SESE : 3 Fg ال H Fang 1 ا ا اا SN SRNR NIIP (EH J اط 3 ا ا ل ب H : H vias LSE : i ] 8 Ry be ا ار NE bh RR 3 te ES wg on N : . Pe Le ha We
Wa RA & wp ow - i We we يي ً 3 ا خخ ع اح اح اح ع اح اح اح اح عه اح اح ع اح ع اح اح ع ع حت ل Ry Wr LT R Tage HW i a : 5 \ E0000 RRS fas CE i N ae i re 0 8 3 3 A NE ; NG Nel 0" A N EA EET Tv. ا SU SO : : 3 oN v : ا RA § 4 ¥ h 2 a i : h 5 اللاي i RE IE ست ا ا وج وج سا UE OREO PENS Ea RIT Ye x 17 الخو #8 حجر اا 2 8 RE [SERS ادنب وو اد كن sve شكا
لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150059648A KR101669140B1 (ko) | 2015-04-28 | 2015-04-28 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| PCT/KR2015/004749 WO2016175362A1 (ko) | 2015-04-28 | 2015-05-12 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517390237B1 true SA517390237B1 (ar) | 2021-03-17 |
Family
ID=57198486
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517390237A SA517390237B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420880A SA520420880B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420881A SA520420881B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420882A SA520420882B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA520420880A SA520420880B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420881A SA520420881B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420882A SA520420882B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10351597B2 (ar) |
| EP (4) | EP3613760B1 (ar) |
| JP (4) | JP6606192B2 (ar) |
| KR (1) | KR101669140B1 (ar) |
| CN (3) | CN110105432B (ar) |
| AU (4) | AU2015393357B2 (ar) |
| BR (4) | BR122020019095B1 (ar) |
| CA (4) | CA2984287C (ar) |
| CL (4) | CL2017002718A1 (ar) |
| CO (1) | CO2017011998A2 (ar) |
| EA (1) | EA037799B1 (ar) |
| ES (4) | ES2831329T3 (ar) |
| HK (1) | HK1252251A1 (ar) |
| IL (4) | IL255263B (ar) |
| MX (4) | MX2020012993A (ar) |
| MY (4) | MY192154A (ar) |
| NZ (4) | NZ747392A (ar) |
| PH (1) | PH12017501983A1 (ar) |
| SA (4) | SA517390237B1 (ar) |
| SG (4) | SG10201913487RA (ar) |
| WO (1) | WO2016175362A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201708044B (ar) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101669140B1 (ko) | 2015-04-28 | 2016-10-26 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101887576B1 (ko) | 2016-04-15 | 2018-08-13 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101831888B1 (ko) * | 2016-04-15 | 2018-04-16 | (주)케어젠 | 항염증 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101955511B1 (ko) * | 2016-08-17 | 2019-03-11 | (주)진셀팜 | 지방분해 촉진 효과를 가지는 펩타이드, 및 이의 용도 |
| KR101887577B1 (ko) * | 2016-10-19 | 2018-09-10 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR102386705B1 (ko) * | 2016-11-07 | 2022-04-21 | 주식회사 삼양사 | 알룰로스의 항비만 활성 관련 마커 유전자 및 이의 용도 |
| CN106518971B (zh) * | 2016-12-05 | 2019-12-10 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖十肽canphelpnk |
| CN106749533B (zh) * | 2016-12-05 | 2020-08-18 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖十七肽lnnpsvcdcdcmmkaar |
| CN106699846B (zh) * | 2016-12-05 | 2020-08-18 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖十一肽nalkcchscpa |
| CN106749524B (zh) * | 2016-12-05 | 2020-08-18 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖七肽npvwkrk |
| JP7133982B2 (ja) * | 2017-08-10 | 2022-09-09 | 小林製薬株式会社 | 錠剤組成物 |
| KR101920047B1 (ko) | 2018-01-03 | 2018-11-19 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR102065150B1 (ko) | 2018-04-27 | 2020-01-10 | (주)케어젠 | 이소트레티노인-펩타이드 결합체를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102171141B1 (ko) * | 2018-05-28 | 2020-10-28 | 중앙대학교 산학협력단 | Lgi3 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 |
| CN109081862A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-12-25 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖四肽pqtr及其应用 |
| CN108676073B (zh) * | 2018-06-07 | 2021-10-26 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖十肽llvvypwtqr及其应用 |
| CN112010941B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-08-16 | 华南理工大学 | 一种降血糖七肽 |
| CN113248628B (zh) * | 2021-07-13 | 2021-10-22 | 南京市妇幼保健院 | 一种乳源多肽衍生物及其在制备肥胖症防治药物、保健品和食品添加物中的应用 |
| KR20230046870A (ko) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | (주)케어젠 | 항비만 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR20230138832A (ko) | 2022-03-24 | 2023-10-05 | (주)케어젠 | 항당뇨 활성을 갖는 펩타이드 복합체 및 이의 용도 |
| KR20230148629A (ko) | 2022-04-18 | 2023-10-25 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6693076B1 (en) * | 1989-06-05 | 2004-02-17 | Cephalon, Inc. | Treating disorders by application of insulin-like growth factors and analogs |
| US6723699B1 (en) * | 1989-06-05 | 2004-04-20 | Cephalon, Inc. | Treating disorders by application of insulin-like growth factors and analogs |
| US6310040B1 (en) | 1991-11-08 | 2001-10-30 | Cephalon, Inc. | Treating retinal neuronal disorders by the application of insulin-like growth factors and analogs |
| US5516891A (en) | 1992-06-16 | 1996-05-14 | Kinerton, Ltd. | Liquid phase synthesis of peptides and peptide derivatives |
| NZ255461A (en) * | 1992-08-20 | 1996-12-20 | Biotechnology & Biolog Science | Specific binding molecules for insulin-like-growth-factor-1 (igf-1), antigens capable of generating them and their use in enhancing igf-1 activity |
| BR9707807A (pt) * | 1996-03-01 | 1999-07-27 | Novo Nordisk As | Uso de uma composição farmacêutica composição farmacêutica processo de tratar doenças ou distúrbios associados com a regulação do apetite prejudicado e uso de um peptideo |
| US6087334A (en) | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
| US20020132767A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-09-19 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
| ATE304552T1 (de) * | 2000-02-18 | 2005-09-15 | Leangene Ab | Methoden zur identifizierung von zusammensetzungen, die für die behandlung von fettleibigkeit nützlich sind, unter verwendung von foxc2 |
| WO2001092523A2 (en) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Curagen Corporation | Human polynucleotides and polypeptides encoded thereby |
| CN100404673C (zh) * | 2001-02-19 | 2008-07-23 | 默克专利有限公司 | 鉴定t细胞表位的方法及制备具有降低的免疫原性的分子的用途 |
| CA2388287A1 (en) * | 2001-05-30 | 2002-11-30 | Terry E. Graham | Therapies for the prevention and treatment of diabetes and obesity |
| US7041646B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-05-09 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists |
| CN1886423A (zh) | 2002-01-18 | 2006-12-27 | 普罗特米克斯公司 | 脂联素的糖基同工型及其用途 |
| US20050143297A1 (en) | 2003-05-26 | 2005-06-30 | Jean-Pierre Rosat | Method for the administration of ligands, agonists of ligands of the TNF family with reduced toxicity |
| CN1980686A (zh) * | 2004-04-05 | 2007-06-13 | 安斯泰来制药有限公司 | 抗肥胖药 |
| US20070185025A1 (en) * | 2005-09-11 | 2007-08-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Filoviral immunosuppressive peptides and uses thereof |
| CN101415461A (zh) * | 2006-01-09 | 2009-04-22 | 儿童医院医疗中心 | 用于治疗各种疾病的脂连蛋白 |
| WO2007102686A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Caregen Co., Ltd | Peptides having activities of insulin like growth factor-1 and their uses |
| DK2032155T3 (en) * | 2006-06-09 | 2015-03-02 | Novartis Ag | Stabilized insulin-like growth factor polypeptides |
| CN101091765A (zh) * | 2007-06-08 | 2007-12-26 | 余仁生国际有限公司 | 药物组合物及其预防和治疗糖尿病的用途 |
| KR101050429B1 (ko) * | 2009-03-18 | 2011-07-19 | 연세대학교 산학협력단 | 캠펜을 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 조성물 |
| AR084558A1 (es) * | 2010-12-22 | 2013-05-22 | Marcadia Biotech | Metodos para tratar trastornos metabolicos y obesidad con peptidos basados en glucagon activos para el receptor de peptido insulinotropico dependiente de glucosa (gip)/peptido-1 similar al glucagon (glp-1) |
| ES2538694T3 (es) * | 2011-04-01 | 2015-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Variantes de la T7 ARN polimerasa con sustituciones de Cisteína-Serina |
| KR101363455B1 (ko) * | 2011-09-09 | 2014-02-21 | (주)케어젠 | 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 억제 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR20140027594A (ko) | 2012-07-23 | 2014-03-07 | 씨지케이바이오 주식회사 | 항당뇨 및 항비만 활성을 갖는 약학 조성물 |
| ES2704280T3 (es) | 2012-09-21 | 2019-03-15 | Dow Global Technologies Llc | Método para tratar tejidos con un agente fijador de tinte |
| AU2013323669B2 (en) | 2012-09-26 | 2018-03-01 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin analog dimers |
| KR101510742B1 (ko) | 2013-05-13 | 2015-04-10 | (주)케어젠 | 비만세포―특이적 아팝토시스-유도용 펩타이드 및 이의 용도 |
| US10471125B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-11-12 | Universite Grenoble Alpes | Pharmaceutical compositions and their use for the treatment of autoimmune disorders |
| KR101669140B1 (ko) | 2015-04-28 | 2016-10-26 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
-
2015
- 2015-04-28 KR KR1020150059648A patent/KR101669140B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-12 MY MYPI2017704076A patent/MY192154A/en unknown
- 2015-05-12 EA EA201792365A patent/EA037799B1/ru unknown
- 2015-05-12 CN CN201910508327.2A patent/CN110105432B/zh active Active
- 2015-05-12 CA CA2984287A patent/CA2984287C/en active Active
- 2015-05-12 SG SG10201913487RA patent/SG10201913487RA/en unknown
- 2015-05-12 BR BR122020019095-7A patent/BR122020019095B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 NZ NZ747392A patent/NZ747392A/en unknown
- 2015-05-12 ES ES15890803T patent/ES2831329T3/es active Active
- 2015-05-12 ES ES19199390T patent/ES2895167T3/es active Active
- 2015-05-12 MX MX2020012993A patent/MX2020012993A/es unknown
- 2015-05-12 CA CA3074800A patent/CA3074800C/en active Active
- 2015-05-12 MY MYPI2021006159A patent/MY197886A/en unknown
- 2015-05-12 CA CA3074790A patent/CA3074790C/en active Active
- 2015-05-12 NZ NZ737077A patent/NZ737077A/en unknown
- 2015-05-12 EP EP19199390.6A patent/EP3613760B1/en active Active
- 2015-05-12 EP EP19199355.9A patent/EP3613758B1/en active Active
- 2015-05-12 MX MX2020012994A patent/MX2020012994A/es unknown
- 2015-05-12 AU AU2015393357A patent/AU2015393357B2/en active Active
- 2015-05-12 ES ES19199388T patent/ES2894638T3/es active Active
- 2015-05-12 SG SG11201708847VA patent/SG11201708847VA/en unknown
- 2015-05-12 MY MYPI2021006154A patent/MY197887A/en unknown
- 2015-05-12 MX MX2020012992A patent/MX2020012992A/es unknown
- 2015-05-12 BR BR122020019077-9A patent/BR122020019077B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 SG SG10201913490WA patent/SG10201913490WA/en unknown
- 2015-05-12 EP EP19199388.0A patent/EP3613759B1/en active Active
- 2015-05-12 WO PCT/KR2015/004749 patent/WO2016175362A1/ko active Application Filing
- 2015-05-12 MX MX2017013847A patent/MX2017013847A/es unknown
- 2015-05-12 EP EP15890803.8A patent/EP3290434B1/en active Active
- 2015-05-12 CN CN201580004918.6A patent/CN106459152B/zh active Active
- 2015-05-12 NZ NZ747396A patent/NZ747396A/en unknown
- 2015-05-12 US US15/569,322 patent/US10351597B2/en active Active
- 2015-05-12 BR BR122020019171-6A patent/BR122020019171B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 BR BR112017023199-9A patent/BR112017023199B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 NZ NZ747390A patent/NZ747390A/en unknown
- 2015-05-12 ES ES19199355T patent/ES2893468T3/es active Active
- 2015-05-12 SG SG10201913489UA patent/SG10201913489UA/en unknown
- 2015-05-12 CA CA3074836A patent/CA3074836C/en active Active
- 2015-05-12 JP JP2017556574A patent/JP6606192B2/ja active Active
- 2015-05-12 CN CN201910508329.1A patent/CN110172083B/zh active Active
- 2015-05-12 MY MYPI2021006165A patent/MY197888A/en unknown
-
2017
- 2017-10-25 IL IL255263A patent/IL255263B/en unknown
- 2017-10-26 SA SA517390237A patent/SA517390237B1/ar unknown
- 2017-10-26 SA SA520420880A patent/SA520420880B1/ar unknown
- 2017-10-26 CL CL2017002718A patent/CL2017002718A1/es unknown
- 2017-10-26 SA SA520420881A patent/SA520420881B1/ar unknown
- 2017-10-26 SA SA520420882A patent/SA520420882B1/ar unknown
- 2017-10-27 PH PH12017501983A patent/PH12017501983A1/en unknown
- 2017-11-27 CO CONC2017/0011998A patent/CO2017011998A2/es unknown
- 2017-11-27 ZA ZA2017/08044A patent/ZA201708044B/en unknown
-
2018
- 2018-09-06 HK HK18111490.2A patent/HK1252251A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-20 US US16/359,613 patent/US11186611B2/en active Active
- 2019-03-20 US US16/359,675 patent/US10738081B2/en active Active
- 2019-03-20 US US16/359,645 patent/US10626145B2/en active Active
- 2019-05-24 AU AU2019203657A patent/AU2019203657B2/en active Active
- 2019-05-24 AU AU2019203655A patent/AU2019203655B2/en active Active
- 2019-05-24 AU AU2019203659A patent/AU2019203659B2/en active Active
- 2019-10-17 CL CL2019002959A patent/CL2019002959A1/es unknown
- 2019-10-17 JP JP2019189873A patent/JP6813156B2/ja active Active
- 2019-10-17 JP JP2019189870A patent/JP6813155B2/ja active Active
- 2019-10-17 CL CL2019002958A patent/CL2019002958A1/es unknown
- 2019-10-17 CL CL2019002960A patent/CL2019002960A1/es unknown
- 2019-10-17 JP JP2019189876A patent/JP6908085B2/ja active Active
-
2021
- 2021-04-21 IL IL282510A patent/IL282510B/en unknown
- 2021-04-21 IL IL282514A patent/IL282514B/en unknown
- 2021-04-21 IL IL282513A patent/IL282513B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA517390237B1 (ar) | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه | |
| SA516371532B1 (ar) | بروتينات خيمرية قلوية شبيهة بإنزيم فوسفاتاز | |
| Oh et al. | Syntaxin 4 expression in pancreatic β-cells promotes islet function and protects functional β-cell mass | |
| US20070286807A1 (en) | Method Of Inducing Or Modulating Immune Response | |
| US10723777B2 (en) | Peptide having anti-obesity and anti-diabetes efficacy and use thereof | |
| CN104520315A (zh) | Perforin 2 对侵袭性且多药耐受的病原体的防御 | |
| US11628206B2 (en) | Method for inhibiting STAT3 activity comprising administering Ssu72 | |
| KR102211959B1 (ko) | Ｄｕｓｐ５를 유효성분으로 모두 포함하는 골대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP2168589B1 (en) | INSULIN SECRETION INDUCER, AND ACCELERATOR FOR INCREASING THE NUMBER OF PANCREATIC ß-CELLS | |
| KR20190047489A (ko) | 53bp1의 신규한 용도 | |
| US7829670B2 (en) | Proteins having effects of controlling cell migration and cell death | |
| WO2002097128A2 (de) | Verfahren zur identifizierung von substanzen gegen herzmuskelzellen-hypertrophie | |
| OA18548A (en) | Peptide having anti-diabetic and anti-obesity effects and use thereof. |