KR20230046870A - 항비만 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 축적된 지방을 감소시킴으로써 항비만 활성을 갖는 펩타이드 및 이를 포함하는 비만 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항비만 활성을 갖는 펩타이드와 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
비만은 음식물로 섭취한 에너지 소비와 균형을 이루지 못하는 경우, 잉여의 에너지가 체지방으로 축적됨으로써 체내에 지방 조직이 과다하게 존재하는 상태를 의미한다. 국제보건기구(World Health Organization, WHO)에 따르면, 전세계적으로 10억 이상의 성인이 과체중이고, 그 중 적어도 300만 이상이 임상적으로 비만이며, 이는 미국과 유럽에서 두드러지게 증가하고 있다. 과체중 및 비만은 혈압과 콜레스테롤 수치를 높여 심장 질환, 당뇨, 관절염 등 각종 질환의 원인이 되기도 하고, 각종 성인병의 발병률을 증가시키고 있다. 뿐만 아니라, 과체중 및 비만은 성인 뿐만 아니라 어린이나 청소년들에서도 동맥경화, 고혈압, 고지혈증 또는 심장질환 등의 각종 성인병의 발병률을 증가시키는 한 요인이 되고 있다.
현재 미국 FDA가 승인하여 널리 처방되는 대표적인 비만치료 약물은 중추신경계에 작용하여 식욕억제제로 작용하는 약물군과 췌장에서 분비되는 소화효소 리파제(lipase)의 억제제인 오르리스타트(orlistat; Xenical)가 있다. 중추신경계 작용 약물은 심혈관계와 정신과적 부작용 등으로 시부트라민 등 다수의 약물이 승인 취소되었으며, 오르리스타트는 다양한 부작용과 함께 지방섭취량에 따라 약물의 효과가 가변적이라는 제한이 있다. 한편, 내분비 펩타이드 표적 약물로서는 glucagon-like peptide-1(GLP-1) 수용체 촉진제인 리라글루티드(liraglutide)가 승인되어 사용되고 있으나(비특허문헌 1), 갑상선암의 위험성이 대두되고 있다.
이에, 중추신경계와 위장관에 작용하는 약물들의 한계를 극복할 수 있는 차세대 비만 치료제의 개발이 요구되고 있다. 최근 비만 치료제 개발의 방향은 중추신경 및 위장관 작용 약물에서 국소 작용 약물 개발의 방향으로, 경구투여 저분자 합성 화합물에서 피하 또는 혈관 주사용 합성 펩타이드 개발로 중요성이 확대되는 추세이다. 또한 치료용 항체, RNAi, aptamer 등 새로운 바이오기술이 응용된 신약개발도 모색되고 있다. 합성 펩타이드 치료제 개발은 미래의 바이오 의약품 산업의 유망한 동력으로, 비만 치료제 개발 분야에서도 임상적 유효성의 잠재력이 크기 때문에 새로운 약물표적 및 기전 발굴, 펩타이드 기반 약물 개발과 전달 최적화 기술 개발이 매우 중요한 실정이다.
Pi-Sunyer X et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015; 373:11-22.
본 발명의 일 목적은 지방 분해를 촉진함으로써 항비만 활성을 보유한 펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 상술한 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 상술한 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 지방 분해 촉진용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 상술한 활성을 갖는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 지방 분해 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 세포 내 축적된 지방을 감소시키는 활성을 가지므로 이를 비만 또는 비만 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 목적으로 하는 의약품 또는 바디 슬리밍을 목적으로 하는 화장품의 원료로 사용할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 지방세포에서 본 발명의 펩타이드 처리에 의해 지방 분해 촉진 관련 유전자인 ATGL, HSL 및 Perilipin1의 발현이 증가되었음을 RT-PCR로 확인한 결과이다.
도 2는 지방세포에서 본 발명의 펩타이드에 의해 지방 분해 촉진 관련 단백질인 pHSL의 발현이 증가되었음을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 펩타이드에 의한 지방 분해 효과를 지방세포 내에 유리된 글리세롤 양을 측정하여 확인한 결과이다.
도 4는 지방세포에서 본 발명의 펩타이드에 의해 갈색지방세포의 열 생성 관련 유전자의 발현이 증가되었음을 RT-PCR로 확인한 결과이다.
도 5는 지방세포에서 본 발명의 펩타이드에 의해 갈색지방세포의 열 생성 관련 단백질의 발현이 증가되었음을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
도 2는 지방세포에서 본 발명의 펩타이드에 의해 지방 분해 촉진 관련 단백질인 pHSL의 발현이 증가되었음을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 펩타이드에 의한 지방 분해 효과를 지방세포 내에 유리된 글리세롤 양을 측정하여 확인한 결과이다.
도 4는 지방세포에서 본 발명의 펩타이드에 의해 갈색지방세포의 열 생성 관련 유전자의 발현이 증가되었음을 RT-PCR로 확인한 결과이다.
도 5는 지방세포에서 본 발명의 펩타이드에 의해 갈색지방세포의 열 생성 관련 단백질의 발현이 증가되었음을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 '펩타이드'란 아미노산 잔기로 이루어진 선형의 분자를 의미하며, 구체적으로 본 발명의 펩타이드는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
상기 '펩타이드'는 기능에 영향을 미치지 않는 범위 내에서, 아미노산 잔기의 결실, 삽입, 치환 또는 이들의 조합에 의해서 상이한 서열을 가지는 아미노산의 변이체들, 또는 단편들일 수 있다. 상기 펩타이드의 활성을 전체적으로 변경시키지 않는 아미노산 교환은 본 기술 분야에 공지되어 있다. 경우에 따라서, 펩타이드는 인산화(phosphorylation), 황화(sulfation), 아크릴화(acrylation), 당화(glycosylation), 메틸화(methylation), 파네실화(farnesylation) 등으로 변형될 수 있다. 이에, 본 발명의 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 및 이의 변이체 또는 이의 활성 단편을 포함한다.
상기 실질적으로 동일한 단백질이란 상기 서열번호 1의 아미노산 서열과 75% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 예컨대, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 의미하나 이에 한정되지 않으며, 75% 이상의 아미노산 서열의 상동성을 가지며 동일한 활성을 가진다면 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 표적화 서열, 태그(tag), 표지된 잔기, 반감기 또는 펩타이드 안정성을 증가시키기 위한 특정 목적으로 제조된 아미노산 서열을 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 보다 나은 화학적 안정성, 강화된 약리 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼), 감소된 항원성을 획득하기 위하여, 본 발명의 펩타이드의 N-말단 또는 C-말단에 보호기가 결합되어 있을 수 있다. 상기 '안정성'은 생체 내 단백질 절단 효소의 공격으로부터 본 발명의 펩타이드를 보호하는 생체내(in vivo)에서의 안정성뿐만 아니라, 저장안정성(예컨대, 상온 저장 안정성)도 포함하는 의미로 사용된다.
상기 N-말단 변형은 펩타이드의 N-말단에 아세틸기(acetyl group), 플루오레닐메톡시카르보닐기(fluoreonylmethoxycarbonyl group), 포르밀기(formyl group), 팔미토일기(palmitoyl group), 미리스틸기(myristyl group), 스테아릴기(stearyl group) 및 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG)로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기가 결합한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C-말단 변형은 펩타이드의 C-말단에 히드록시기(hydroxyl group, -OH), 아미노기(amino group, -NH2), 아자이드(azide, -NHNH2) 등이 결합한 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 펩타이드의 합성은 예를 들어 기기를 이용하거나 유전공학 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 기기를 이용하여 합성하는 경우, 자동 펩타이드 합성기에서 원하는 펩타이드를 Fmoc 고체상(Fmoc solid-phase) 방법으로 합성할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 Fmoc 고체상(Fmoc solid-phase) 방법을 이용하여 합성 및 동정하였고, 동정된 펩타이드의 효능을 검증하는 것에 의해 선별되었다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 동정된 펩타이드의 효능을 검증하기 위해 지방 분해 효과에 대한 유효성 검증을 통해 항비만 활성을 가지는 펩타이드를 선별하였다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명의 펩타이드를 지방세포에 처리하였을 때 축적된 지방을 분해하여 글리세롤 방출량을 증가시키는 것을 확인하였다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명의 펩타이드를 지방세포에 처리하였을 때 지방분해 인자인 페릴리핀(Perilipin), HSL(Hormone sensitive lipase) 또는ATGL(Adipose triglyceride lipase)의 발현을 증가시키는 것을 확인하였다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명의 펩타이드를 지방세포에 처리하였을 때 갈색지방세포의 전환과 관련된 인자인 PGC1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha), TBx1(T-box transcription factor), FGF21(Fibroblast growth factor 21), UCP1(Uncoupling protein 1) 또는 PRDM16(PRDI-BF1 and RIZ homology domain containing 16)의 발현을 증가시키는 것을 확인하였다.
이러한 결과는 본 발명의 펩타이드가 세포 내 축적된 지방을 감소시키는 활성을 가진다는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 일 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 '비만'은 에너지 불균형에 의하여 체내에 체지방이 과도하게 축적된 상태(condition) 또는 질환(disease)를 의미하며, 구체적으로 '비만'은 지방의 침적을 의미할 수 있고, 나아가 에너지 불균형에 의하여 과다한 체지방을 가진 상태로 인해 유발될 수 있는 '비만 관련 질환'을 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
상기 '지방의 침적'은 예를 들어 비만, 지방 재분배 증후군, 하안검 지방 헤르니아, 지방종, 데르컴병, 지방이상증, 내장 지방과다증, 유방 확대증, 고도비만증, 옆구리 및 팔 주변의 확산된 신체 지방, 및 셀룰라이트와 관련된 지방 침적으로 구성된 군에서 선택된 상태를 의미할 수 있다.
상기 '비만 관련 질환'은 고혈압, 당뇨, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 고지혈증, 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 비만관련 위식도 역류, 동맥경화증, 과콜레스테롤 혈증, 요산과다혈증, 하부등 통증, 심장비대 및 좌심실 비대, 지방이영양증, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군 등 일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 '예방'은 비만의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 용어 '개선 또는 치료'는 비만의 증상을 경감, 완화 또는 없애거나, 비만의 진행을 진연, 중단 또는 역전시키는 등, 비만과 관련하여 이롭게 변경시키는 모든 행위를 포함한다.
본 발명의 펩타이드는 지방 분해 촉진 유전자와 상기 유전자들에 의해 암호화되는 단백질의 발현을 현저하게 증가시킬 뿐 아니라, 갈색지방세포의 전환 관련 유전자(열 발생 관련 유전자) 및 단백질의 발현을 증가시켜 에너지 불균형을 조절하거나 과다한 체지방을 가진 상태를 벗어나도록 함으로써, 상기 비만을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 펩타이드는 분화 유도된 지방전구세포에서 Perilipin1, HSL 및/또는 ATGL의 발현을 증가시킴으로써 비만을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 펩타이드는 PGC1α, TBx1, FGF21 및 UCP1 및/또는 PRDM의 발현을 증가시킴으로써 비만을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 또한 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체로는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995)에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구적인 투여방법으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있고, 비경구 투여용 제제는 구체적으로 주사용 제제 또는 외용제의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 주사용 제제로 사용할 경우 국소화된 지방 침적을 제거하기 위한 용도로 사용할 수 있다.
상기 국소화된 지방은 복부, 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 허벅지, 종아리, 등, 넓적다리, 브라라인으로 구성된 군에서 선택된 대상 부위에 국소화된 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 비만 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율, 배설 속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라 증감될 수 있으며, 예를 들어 상기 약학적 조성물을 1일당 환자 체중 1㎏ 당 약 0.0001㎍ 내지 500mg, 바람직하게는 0.01㎍ 내지 100mg 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 지방 분해 촉진용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 국소화된 지방 침적을 제거하기 위한 것일 수 있다.
상기 국소화된 지방은 복부, 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 허벅지, 종아리, 등, 넓적다리, 브라라인으로 구성된 군에서 선택된 대상 부위에 국소화된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는, 비만의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 본 기술분야에서 통상적으로 제조되는 임의의 제형으로 제조될 수 있고, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화 될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이, 파우더, 헤어토닉, 헤어크림, 헤어로션, 헤어샴푸, 헤어린스, 헤어컨디셔너, 헤어스프레이, 헤어 에어졸, 포마드, 젤 등과 같은 용액, 솔젤, 에멀젼, 오일, 왁스, 에어졸 등의 다양한 형태로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화장료 조성물은 부형제, 담체 등 기타 첨가제를 포함할 수 있으며 일반 피부 화장료에 배합되는 보통의 성분을 필요한 만큼 적용 배합하는 것이 가능하다.
상기 화장료 조성물의 제형의 형태가 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀루로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형의 형태가 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토오스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 사용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체가 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물의 제형의 형태가 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있고, 예를 들면 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형의 형태가 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 등과 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 헤어샴푸인 경우에는 본 발명의 트롤록스-펩타이드 결합체에 증점제, 계면활성제, 점도 조절제, 보습제, pH 조절제, 방부제, 에센셜 오일 등과 같이 샴푸를 조성하기 위한 베이스 성분들이 혼합될 수 있다. 상기 증점제로는 CDE가 사용될 수 있고, 상기 계면활성제로는 음이온 계면활성제인 LES와, 양쪽성 계면활성제인 코코 베타인이 사용될 수 있고, 상기 점도조절제로는 폴리 쿼터가 사용될 수 있으며, 상기 보습제로는 글리세린이 사용될 수 있고, 상기 pH 조절제로는 구연산, 수산화나트륨이 사용될 수 있다. 상기 방부제로는 자몽 추출물 등이 사용될 수 있고, 이 외에도 시더우드, 페퍼민트, 로즈마리 등의 에센셜 오일과 실크 아미노산, 펜타올 또는 비타민 E가 첨가될 수 있다.
상기 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서 본 발명의 상기 트롤록스-펩타이드 결합체와 담체 성분 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 성분들, 예를 들면 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 등을 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 펩타이드는 세포에 축적된 지방의 분해를 촉진하는 효과가 있으므로 비만 또는 비만 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 목적으로 하는 의약품 또는 바디 슬리밍을 목적으로 하는 화장품의 원료로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[합성예 1]
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 합성
자동 펩타이드 합성기(Liberty, CEM Corporation, 미국)를 이용하여 하기의 표 1에 기재된 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 합성하고, C18 역상 고성능액체크로마토그래피(HPLC)(U-3000, Thermo fisher scientific, 미국)를 이용하여 이들 합성된 펩타이드를 순수 분리하였다. 컬럼은 Pursuit XRs C18(250 * 4.65 mm 100Å, Agilent, 미국)을 이용하였다.
| 서열번호 | 펩타이드의 아미노산 서열 |
| 1 | DYNMKWIHVY |
[준비예 1]
지방전구세포의 준비 및 지방세포로의 분화 유도
먼저, 지방전구세포를 지방세포로 분화시키기 위해 American Type Culture Collection(ATCC)에서 구입한 지방전구세포, 3T3-L1 세포를 2% fetal bovine serμM(FBS)가 포함된 DMEM에서 배양하였다. 3T3-L1세포를 지방 세포로 분화시키기 위하여 1x105cells/well의 밀도로 12-웰 플레이트에 분주하여 confluent하게 자란 시점(day 0)으로부터 2일 후에 배양 배지를 10% FBS, 10μg/ml 인슐린, 0.5mM 이소부틸메틸산틴(IBMX) (Sigma, USA) 및 1μM 덱타메타손 (sigma, USA)이 포함된 DMEM 배지로 교환하여 배양하였다. 2일 후 (day 2)에 10% FBS와 10μg/ml 인슐린이 포함된 DMEM 배지로 교환하여 배양하였으며, 이로부터 3일 후 (day 5)에 10% FBS만 포함된 배지로 교환하여 배양하였다. 이로부터 2일 후 (day 7)에는 3T3-L1 지방세포로 명명하고 세포 배양 조건은 37℃, 5% CO2 환경에서 배양하였다. 10일간 분화를 유도한 지방세포를 이후 실험에 사용하였다.
[실험예 1]
지방세포에서 지방 분해 관련 유전자의 발현 변화 확인
지방세포에서, 본 발명의 펩타이드가 지방 분해 촉진 세포신호전달 경로의 활성 효과를 가지는지 여부를 확인하기 위하여, 지방 분해 촉진과 관련된 유전자 HSL, ATGL, Perilipin1 의 mRNA 발현 정도를 확인하였다.
구체적으로, 준비예 1을 통해 분화된 지방세포에 5μM, 50μM의 서열번호 1의 펩타이드와 양성 대조군인 TNF-α를 20nM 처리하고 72시간 동안 배양한 다음 세포를 회수하여 트리졸 (Trizol, Thermo Fisher Scientific, USA)로 총 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA는 TOPScript™ RT DryMIX (enzynomics, Korea)를 이용하여 RNA에 상보적인 DNA를 얻은 후, TOPsimple ™ DryMIX-nTaq (enzynomics, Korea)을 이용하여 중합효소 연쇄반응 (Polymerase chian reaction, PCR)을 실시 한 후, 1.5% 아가로스겔에 PCR 산물을 로딩하여 상기 지방분해 촉진에 관련된 유전자들의 mRNA 발현 정도를 비교하였다. 내부 대조군으로 GAPDH 유전자를 사용하였고, 실험에 사용한 프라이머는 [표 2]에 기재하였다.
| 유전자 | 프라이머 | 서열(5'->3') | 서열번호 |
| Perilipin1 | F | AAGGATCCTGCACCTCACAC | 2 |
| R | CCTCTGCTGAAGGGTTATCG | 3 | |
| HSL | F | GGACACACACACACCTG | 4 |
| R | CCCTTTCGCAGCAACTTTAG | 5 | |
| ATGL | F | TCGTGGATGTTGGTGGAGCT | 6 |
| R | TGTGGCCTCATTCCTCCTA | 7 | |
| GAPDH | F | GTGATGGCATGGACTGTGGT | 8 |
| R | GGAGCCAAAAGGGTCATCAT | 9 |
그 결과, [도 1]에 나타난 바와 같이 펩타이드를 처리한 후 지방 분해 촉진과 관련된 HSL, ATGL 및 Perilipin1 유전자의 발현이 증가하였다.이를 통해 본 발명의 펩타이드는 지방을 매우 효과적으로 분해 할 수 있도록 지방 분해 촉진과 관련된 유전자의 발현을 증가시키는 것을 알 수 있다.
[실험예 2]
지방세포에서 지방분해 관련 단백질의 발현 변화 확인
지방세포에서, 본 발명의 펩타이드가 지방 분해 촉진 세포신호전달 경로의 활성 효과를 가지는지 여부를 확인하기 위하여, 지방 분해 촉진과 관련된 단백질 HSL의 발현 정도를 확인하였다.
구체적으로, 준비예 1을 통해 분화된 지방세포에 5μM, 50μM의 서열번호 1의 펩타이드를 처리하고 1시간 후 세포를 회수하고 세포 용해 버퍼를 처리하여 용해물을 확보하였다. 이후 단백질을 정량하고 항-pHSL 항체(Cell signaling technology(CST), USA) 를 이용하여 웨스턴 블롯팅을 수행하였다.
그 결과, [도 2]에 나타난 바와 같이 펩타이드를 처리한 후 지방 분해 촉진과 관련된 HSL 단백질의 인산화가 증가하였다.
이를 통해 본 발명의 펩타이드는 지방을 매우 효과적으로 분해 할 수 있도록 지방 분해 촉진과 관련된 단백질의 발현을 증가시키는 것을 알 수 있다.
[실험예 3]
지방세포에서 지방분해 산물인 글리세롤의 양 측정
지방세포에 축적된 중성지방은 에너지 생산 또는 세포신호전달 등을 위하여 지방산과 글리세롤로 분해된다. 따라서 유리 글리세롤의 방출량 측정을 통해 지방세포에 축적된 중성지방의 분해 효과를 확인하였다.
구체적으로, 준비예 1을 통해 분화된 지방세포에 서열번호 1의 펩타이드를 5μM, 50μM의 농도로 처리하고, 양성대조군으로 TNFα를 20 nM 처리하여, 48시간 동안 배양하였다. 이후 상층액을 얻어 글리세롤 컬러리메트릭 어세이 키트(Cayman chemical, USA) 를 이용하여 글리세롤의 양을 측정하였다.
그 결과, [도 3]에 나타난 바와 같이, 서열번호 1의 펩타이드를 처리한 경우, 지방이 분해되면서 나온 글리세롤의 양이 펩타이드의 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 펩타이드는 지방세포에 축적된 중성지방을 분해하는 활성이 있음을 알 수 있다.
[실험예 4]
본 발명의 펩타이드에 의한 열발생 관련 유전자의 발현 증가 확인
본 발명의 펩타이드가 비만을 예방 또는 치료하는 효과를 가지는지 확인하기 위하여, 갈색지방세포의 열 발생과 관련된 유전자 PGClα, Tbx1, FGF21, UCP1의 mRNA 발현 정도를 확인하였다.
구체적으로, 준비예 1을 통해 얻은 지방세포에 5μM, 50μM의 서열번호 1의 펩타이드와 양성 대조군인 CL 316,243(Sigma, C5976)를 20nM 처리하고 72시간 동안 배양한 다음 세포를 회수하여 트리졸 (Trizol, Thermo Fisher Scientific, USA)로 총 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA는 TOPScript™ RT DryMIX (enzynomics, Korea)를 이용하여 RNA에 상보적인 DNA를 얻은 후, TOPsimple ™ DryMIX-nTaq (enzynomics, Korea)을 이용하여 중합효소 연쇄반응 (Polymerase chian reaction, PCR)을 실시 한 후, 1.5% 아가로스겔에 PCR 산물을 로딩하여 상기 갈색지방세포의 열 발생 관련 유전자들의 mRNA 발현 정도를 비교하였다. 내부 대조군으로 GAPDH 유전자를 사용하였고, 실험에 사용한 프라이머는 [표 3]에 기재하였다.
| 유전자 | 프라이머 | 서열(5'->3') | 서열번호 |
| PGClα | F | ATGTGCAGCCAAGACTCTGTA | 10 |
| R | CGCTACACCACTTCAATCCAC | 11 | |
| Tbx1 | F | CTGTGGGACGAGTTCAATCAG | 12 |
| R | TTGTCATCTACGGGCACAAAG | 13 | |
| FGF21 | F | CGTCTGCCTCAGAAGGACTC | 14 |
| R | TCTACCATGCTCAGGGGGTC | 15 | |
| UCP1 | F | CCTGCCTCTCTCGGAAACAA | 16 |
| R | GTAGCGGGGTTTGATCCCAT | 17 |
그 결과, [도 4]에 나타난 바와 같이 서열번호 1의 펩타이드를 처리한 후 갈색지방세포의 열 발생과 관련된 PGClα, Tbx1, FGF21, UCP1 유전자의 발현이 증가하는 것을 확인하였다.이를 통해, 본 발명의 펩타이드는 유리 지방산의 베타 산화를 증가시키는 열 발생과 관련된 유전자의 발현을 증가시킴으로써 비만을 예방 또는 치료하는 효과가 있음을 알 수 있다.
[실험예 5]
본 발명의 펩타이드에 의한 열발생 관련 단백질의 발현 증가 확인
본 발명의 펩타이드가 비만을 예방 또는 치료하는 효과를 가지는지 확인하기 위하여, 갈색지방세포의 열 발생과 관련된 단백질인 PRDM16 및 UCP1의 발현 정도를 확인하였다.
구체적으로, 준비예 1을 통해 얻은 지방세포에 서열번호 1의 펩타이드 5μM, 50μM를 각각 처리하였다. 24시간 후 세포를 회수하고 세포 용해 버퍼를 처리하여 용해물을 확보하였다. 이후 단백질을 정량하고 항-PRDM16 항체(Cell signaling technology(CST), USA) 및 항-UCP1(abcam, England)항체를 이용하여 웨스턴 블롯팅을 수행하였다.
그 결과, [도 5]에 나타난 바와 같이 펩타이드를 처리한 후 유리 지방산의 베타 산화를 증가시키는 열 발생 마커 단백질의 발현이 증가하였다.
이를 통해 본 발명의 펩타이드는 지방을 매우 효과적으로 분해 할 수 있도록 지방 산화와 관련된 단백질의 발현을 증가시키는 것을 알 수 있다.
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 청구범위에 속함은 당연한 것이다.
<110> CAREGEN CO., LTD.
<120> Peptide Having Anti-Obesity and Uses Thereof
<130> 2020-DPA-3927
<160> 17
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> peptide
<400> 1
Asp Tyr Asn Met Lys Trp Ile His Val Tyr
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Perilipin1-F
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cctctgctga agggttatcg 20
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<223> HSL-F
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<223> GAPDH-F
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> UCP1-R
<400> 17
gtagcggggt ttgatcccat 20
Claims (11)
- 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드.
- 청구항 1에 있어서,
상기 펩타이드는 세포 내 축적된 지방을 감소시키는 활성을 갖는 것인, 펩타이드. - 청구항 1의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 지방 분해 관련 인자인 페릴리핀1(Perilipin1), HSL(Hormone sensitive lipase) 또는 ATGL(Adipose triglyceride lipase)의 발현을 증가시키는 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 3에 있어서,
상기 조성물은 열 발생 관련 인자인 PGC1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha), TBx1(T-box transcription factor), FGF21(Fibroblast growth factor 21), UCP1(Uncoupling protein 1) 또는 PRDM16(PRDI-BF1 and RIZ homology domain containing 16)의 발현을 증가시키는 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 3에 있어서,
상기 약학적 조성물은 경구용 제제, 주사용 제제 또는 외용제의 형태로 제형화 되는 것인, 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 청구항 1의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 지방 분해 촉진용 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 조성물은 국소화된 지방 침적을 제거하기 위한 것인, 지방 분해 촉진용 조성물. - 청구항 8에 있어서,
상기 국소화된 지방은 복부, 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 허벅지, 종아리, 등, 넓적다리, 브라라인으로 구성된 군에서 선택된 대상 부위에 국소화된 것인, 지방 분해 촉진용 조성물.
- 청구항 1의 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 청구항 10에 있어서,
상기 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스, 유액, 젤, 핸드크림, 립스틱, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 클렌징 워터, 분무제, 샴푸, 린스, 트리트먼트, 바디클렌져, 비누, 팩, 마사지제, 페이스파우더, 콤팩트, 파운데이션, 투웨이케이크, 및 메이크업베이스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형을 가지는 것인, 비만 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |