SA520420881B1 - ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه - Google Patents
ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه Download PDFInfo
- Publication number
- SA520420881B1 SA520420881B1 SA520420881A SA520420881A SA520420881B1 SA 520420881 B1 SA520420881 B1 SA 520420881B1 SA 520420881 A SA520420881 A SA 520420881A SA 520420881 A SA520420881 A SA 520420881A SA 520420881 B1 SA520420881 B1 SA 520420881B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- peptide
- fat
- diet
- sequence
- aaa
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 185
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 51
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 51
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 35
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 102100031248 Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 101001129187 Homo sapiens Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100035905 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase ABHD5 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 101000929840 Homo sapiens 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase ABHD5 Proteins 0.000 claims abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 55
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 53
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 33
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 31
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 27
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 claims description 27
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 26
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 26
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 25
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 19
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 9
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims description 9
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims description 9
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 claims description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 9
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 8
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 claims description 8
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 6
- 108050009145 Patatin-like phospholipase domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 claims description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 claims description 5
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 5
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 claims description 4
- 108050008832 Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026748 Fatty acid-binding protein, intestinal Human genes 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 claims description 4
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 4
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 claims description 3
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 claims description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 claims description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 26
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 14
- 239000013641 positive control Substances 0.000 claims 13
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims 11
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims 9
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 5
- 238000000137 annealing Methods 0.000 claims 5
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims 5
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 claims 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 4
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 claims 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 3
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 claims 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 3
- 238000010603 microCT Methods 0.000 claims 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 claims 3
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 claims 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 3
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 claims 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims 3
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 claims 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 claims 2
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 101100536354 Drosophila melanogaster tant gene Proteins 0.000 claims 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 2
- ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN ITWQLSZTLBKWJM-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 claims 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001377010 Pila Species 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LEBTWGWVUVJNTA-FKBYEOEOSA-N Pro-Trp-Phe Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=CC=C4)C(=O)O LEBTWGWVUVJNTA-FKBYEOEOSA-N 0.000 claims 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims 2
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 claims 2
- 241000078006 Shaka Species 0.000 claims 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 claims 2
- OFTGYORHQMSPAI-PJODQICGSA-N Trp-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFTGYORHQMSPAI-PJODQICGSA-N 0.000 claims 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 2
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 claims 2
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 2
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 claims 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 claims 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims 2
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 claims 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 claims 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 claims 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 claims 1
- ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-acetamido-n-(4-nitrophenyl)propanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ABYZSYDGJGVCHS-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- OPDFUQJBZZJZRG-WPJYNPJPSA-N (4r,4as,7r,7ar,12bs)-7-[2-[2-[2-[[(4r,4as,7r,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-me Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC[C@H]5NCCOCCOCCN[C@H]2[C@@H]3OC=4C(O)=CC=C5C[C@@H]6[C@]([C@@]3(CCN6CC3CC3)C5=4)(O)CC2)O)CC1)O)CC1CC1 OPDFUQJBZZJZRG-WPJYNPJPSA-N 0.000 claims 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YEELWQSXYBJVSV-UWJYBYFXSA-N Ala-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YEELWQSXYBJVSV-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims 1
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims 1
- 235000005338 Allium tuberosum Nutrition 0.000 claims 1
- 244000003377 Allium tuberosum Species 0.000 claims 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 1
- 241000272522 Anas Species 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZJRNLRASBVRRX-ZDUSSCGKSA-N Boldine Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 LZJRNLRASBVRRX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims 1
- 101100214824 Caenorhabditis elegans abhd-5.2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100181929 Caenorhabditis elegans lin-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100511466 Caenorhabditis elegans lon-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100149737 Caenorhabditis elegans sng-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100310930 Caenorhabditis elegans sra-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XABFFGOGKOORCG-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XABFFGOGKOORCG-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 claims 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims 1
- 101100320345 Drosophila melanogaster yem gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 claims 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 claims 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 claims 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 claims 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 claims 1
- 101001005668 Homo sapiens Mastermind-like protein 3 Proteins 0.000 claims 1
- 101000699762 Homo sapiens RNA 3'-terminal phosphate cyclase Proteins 0.000 claims 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 claims 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 101710186630 Insulin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000917703 Leia Species 0.000 claims 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 claims 1
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 1
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 1
- 102100025134 Mastermind-like protein 3 Human genes 0.000 claims 1
- 101150037717 Mavs gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 claims 1
- YJNDFEWPGLNLNH-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YJNDFEWPGLNLNH-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 1
- PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 1
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 claims 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 claims 1
- 102100039028 Protein SPO16 homolog Human genes 0.000 claims 1
- 102100029143 RNA 3'-terminal phosphate cyclase Human genes 0.000 claims 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims 1
- 101150108548 SPO16 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 claims 1
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 claims 1
- 101150080038 Sur-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000011517 Terminalia chebula Nutrition 0.000 claims 1
- 241000001522 Terminalia chebula Species 0.000 claims 1
- 241000863032 Trieres Species 0.000 claims 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims 1
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims 1
- 229960003190 adenosine monophosphate Drugs 0.000 claims 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 claims 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- JFUIHGAGFMFNRD-UHFFFAOYSA-N fica Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)NCCS)=CC2=C1 JFUIHGAGFMFNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 238000012757 fluorescence staining Methods 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 claims 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 claims 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 claims 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 claims 1
- RAIWYFYCHWDSOE-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)butan-2-amine Chemical compound CCC(C)N(C(C)C)C(C)C RAIWYFYCHWDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 claims 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims 1
- FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N sete Chemical compound [Te]=[Se] FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150114085 soc-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 claims 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 claims 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 102100026020 Hormone-sensitive lipase Human genes 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- -1 acetyl-1-fluorenyl methoxy carbonyl Chemical group 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 2
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBSECWYEFJRNV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O VHBSECWYEFJRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 description 1
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101710173663 Glucagon-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000012132 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002783 anti-lipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L calcium;(2s)-4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 QEVLNUAVAONTEW-UZYHXJQGSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 235000021434 dietary agent Nutrition 0.000 description 1
- VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L dimagnesium;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VZMQWZVOXMCQKY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000014725 late viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003421 short acting drug Substances 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2264—Obesity-gene products, e.g. leptin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/5759—Products of obesity genes, e.g. leptin, obese (OB), tub, fat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
يبين ببتيد peptide ومعقد ببتيدي peptide complex وفقا للاختراع الحالي أثر مضاد للسمنة بواسطة تثبيط تراكم الدهون وتحليل الدهون المتراكمة فعلا، وتبين أثر ممتاز نسبة إلى السكري diabetes بواسطة تقليل سكر الدم blood sugar بفاعلية. يقوم الببتيد والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي بتقليل التعبير عن مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ)، أسيتيل-CoA كربوكسيلاز acetyl-CoA carboxylase (ACC)، و بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 adipose-specific fatty acid-binding protein 2 (aP2)، وهي المرقمات المولدة للدهون adipogenic markers، زيادة التعبير عن ليباز حساس لهرمون فوسفو phospho-hormone-sensitive lipase (pHSL)، كيناز α1 بروتيني منشط بـأدينوزين مونو فوسفات Adenosine monophosphate -activated protein kinase α1 AMPK-α1))، هوية جين مقارنة-58 comparative gene identification-58 (CGI-58)، و أديبوز تراي جليسريد ليباز adipose triglyceride lipase ATGL))، وهي عوامل محللة للدهون lipolytic factors، وتقليل حجم الخلايا الدهنية fat cells وقيم سكر كوليس
Description
يبتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه PEPTIDE WITH ANTI-OBESITY AND ANTI-DIABETES ACTIVITY AND USE THEREOF الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع all بببتيد peptide ذو نشاط مضاد للسمنة anti-obesity ومضاد للسكري anti- cdiabetes واستخدامه. في كورياء زاد استهلاك الدهون حاليا بشكل زائد مع نمو الاقتصاد وتحول النظام الغذائي إلى المأكولات الغربية؛ pg الأمراض الأيضية Jie metabolic diseases السمنة obesity السكري cdiabetes فرط دهون hyperlipidemia pall ارتفاع الضغط hypertension تصلب الشرايين carteriosclerosis وزاد مرض الكبد الدهني fatty liver بسبب قلة التمارين. علاوة على ذلك؛ السمنة عبارة عن مشكلة جمالية للبشر الذين يميلون إلى الأجسام النحيفة بالإضافة إلى الارتباط بالعديد من الاضطرايات.
0 حتى تاريخه؛ يمكن أن يتم تقسيم العوامل العلاجية للسمنة بشكل كبير داخل العقاقير التي تعمل على النظام المركزي العصبي central nervous system للتأثير على الشهية والعقاقير التي تعمل على المسار المعدي المعوي gastrointestinal tract لتثبيط الاستهلاك. يتم وضع العقاقير التي تعمل على النظام العصبي المركزي في السوق كعقاقير مضادة للسمنة والتي تعمل على سيروتونين serotonin (5-117) في النظام العصبي مثل فينغلوورامين fenfluramine ديكسفينغلرورامين dex fenfluramine
5 وما ald على النظام العصبي تورادريثالين Jie noradrenaline nervous system إيفيديرين ephedrine وكافيين eg caffeine كل من سيروتونين والنظام العصبي نورادرينالين Se سيبوترامين sibutramine الناتج (lida كما هو مصنف بواسطة الآليات المؤثرة. ويمثل العقاقير المضادة للسمنة التي تعمل على المسار المعدي المعوي أورليستات corlistat المعتمد كعامل غذائي للسمنة؛ والتي Jag ليباز معوي intestinal lipase لتقليل استهلاك الدهون. هناك مشاكل متعلقة ببعض العقاقير
0 سابقة الوجود. lie تم منع فينفلوورامين وما شابه من نزول السوق بسبب الأثر الجانبي لارتفاع الضغط ١ gsi لأساسي primary pulmonary hypertension أو مرض القلب الصمامي valvular cheart disease وغيرها من العفاقير لا يمكن استخدامها مع المرضى المصابين بفشل القلب أو فشل الكلى بسبب حدوث انخفاض في ضغط blood pressure pl أو الحماض اللاكتيكي lactic
-acidosis
السكري Sle عن مجموعة من اضطرابات أيضية metabolic disorders ناتجة لأنه عند إفراز
الأنسولين insulin أو في جرعات لا تسمح بوظيفية طبيعية (081:0020؛ 1988) ويتسم بفرط سكر
الدم chyperglycemia ذلك أن؛ مستويات سكر الدم العالية في مقابل مدة طويلة؛ والتي تؤدي إلى العديد من الأعراض والمتلازمات؛ مع وجود جلوكوز في البول. في السنوات الحالية؛ وقد زاد انتشار
السمنة؛ تحديداء السمنة الجذعية abdominal obesity التي تؤدي إلى زيادة انتشار السكري.
بالنسبة ل 2000 تم تقدير مرضى السكري ب 170 مليون حول العالم وبتوقع أن يصلوا إلى 370
مليون نسمة في 0. مع ذلك؛ قام تقرير صادر سنة 2008 بتوضيح أن عدد مرضى السكري
يمكن أن فعلا أن يصل إلى 350 مليون حول العالم «.Danaeci et al) 2011) ؛ مع تراكم Lente
0 بشكل كبير مما هو متوقع. تمت الإشارة إلى أن أكثر من حوالي 780 من مرضى السكري من النوع 1 سمان حيث فقط أقل من 710 من المرضى (غير) السمان يعانون من السكري et al) فتتته1].. 1987( تعزو العلاقة بين السكري والسمنة إلى حقيقة أن أديبوكين adipokines والأحماض الدهني الحرة free fatty acids يتم إفرازها بشكل غير منتظم لحث الأحماض الدهنية للتراكم في الأنسجة الحساسة للأنسولين insulin-sensitive tissues مثل خلايا بيتا cells ماعن الكلى ckidneys الكبد
diver 5 القلب cheart إلخ.؛ والتي تؤدي إلى السمية الدهنية وازعنهمام0منا. إذا تركت دون علاج مناسب؛ يمكن أن يكون فرط سكر الدم المزمن عرضة إلى العديد من الأعراض المرضية التي تتضمن اعتلال الشبكية retinopathy الخلل الكلوي aye cenal dysfunction عصبي <neuropathy واضطراب vascular disorder les مما لا يمكن الاستغناء dle هو منع هذه المضاعفات هو التحكم في سكر الدم.
0 في يومنا هذاء يتم تحقيق عملية التحكم في مستويات سكر الدم بواسطة تطور أسلوب الحياة (العلاج الغذائي؛ العلاج بالتمارين)؛ وأدوية. مع ذلك؛ لا يقوم العلاج الغذائي أو العلاج بالتمارين بالتحكم فيه بشكل محكم؛ مع قيود على آثارها. بالتالي» أغلب مرضى السكري يعتمدون على التحكم في مستويات سكر الدم بواسطة أدوية Jie أنسولين» مادة إفراز الأنسولين secretagogues 050110 مادة محسسة للأنسولين (elses cinsulin sensitizer خفض chypoglycemic agents all Si بالإضافة
5 إلى تطور أسلوب الحياة. يتم استخدام الأنسولين الناتج بواسطة طريقة ناتج عودة الارتباط الجيني كعقار لا غنى die لمرضى
السكري من النوع 1 و2 والذي يفضلون في التحكم في مستويات سكر الدم؛ وهو مفيد في التحكم في سكر الدم. مع ذلك؛ فهو يعاني من عيب التعرض لإبر الحقن؛ الصعوبة في الإعطاء؛ خطر pati مستوى السكر بالدم» وزيادة الوزن. ميجلينيتيد 01088تاناع146» نوع من مادة إفراز الأنسولين» عبارة عن عوامل قصيرة المدى وبتم أخذها قبل الوجبات. من بينها NovoNorm (ريياجلينيد Fastic ¢(repaglinide (نايتيجلينيد «(nateglinide Glufast 5 (ميتيجلينيد (mitiglinide تتسم المواد المحسسة للأنسولين Insulin sensitizers بواسطة عدم حدوث ارتفاع في سكر الدم عند اعتباره وحده؛ (Sarg إعطاء مثال عليه بواسطة عقاقير بايجوانيد Jie cbiguanide drugs عقاقير ميتفورمين metformin وثيازوليدين داي ون thiazolidinedione Avanida Jie (ريزوجليتازون Actos g (rosiglitazone (بيوجليتازون عصهتماناعمنم). مؤخراء تم تطوير مساعدات ببتيد 4nd يجلوكاجون -1 (GLP-1) glucagon-like peptide-1 باستخدام أثر ببتيد شبيه بجلوكاجون -1» والذي هو Ble عن هرمون حث إفراز أنسولين» وتتضمن إكسيناتيد Victoza g exenatide (لبراجلوتيد (liraglutide علاوة على «dd مثبطات دي دي-4 DDP-4 والتي تثبط أثر gh بيتيديل ببتيداز -4 ((DPP) dipeptidyl peptidase-4 إنزيم Jes عن التثبيط السربع لببتيد شبيه بجلوكاجون -1؛ وهو الآن عبارة عن عقاقير تم تطويرها ويتم إعطاء 5 أمثلة عليها بواسطة Januvia (اسم المكون: سيتاجليبتين (sitagliptin مع ذلك»؛ تتم الإشارة إلى العفاقير بأن لها آثار جانبية للسمية الخلوية chepatoxicity اضطراب معوي معدي gastrointestinal bla) disorders وعائي قلبي ؛ وتكون السرطان 4d carcinogenicity مشكلة أخرى مع العقاقير هي أن تكلفة العلاج السنوية؛ والتي تمثل حاجز أمام علاج السكري. فعلاء اقتريت تكاليف الرعاية لمرحلة ما قبل السكري والسكري حوالي 200 تربليون وون في الولايات المتحدة بداية من 2007 0 (ثله ا لله.» 2010( وتبلغ تكاليف الرعاية الصحية للسمنة ما يقرب من 150 تريليون وون الولايات المتحدة بعام 2008 «Finkelstein et al) 2009). بالتالي هناك حاجة ضرورية لتطوير عفار يمكنه خفض مستوى جلوكوز الدم ويمكن استخدامه مع كل من السكري والسكري الناتج عن السمنة؛ مع أثر جانبي أقل. بالنسبة للطلب الحالي؛ قام المخترعون الحاليون بتوجيه انتباههم إلى آليات تنظيم الأيض للعثور على 5 طريقة محسنة لعلاج السمنة؛ وتم عمل بحث على الإشارات والبروتينات المسئولة عن تراكم الدهون عند أستهلاك أطعمة ذات محتوى دهن عالي في البشرء بافتراض أن المركب المطلوب تطويره ذو
أمان أعلى (سمية أقل). كنتيجة للبحث على الإشارات الخاصة بقمع التعبير عن البروتينات المسئولة عن تراكم الدهون ولاعتبار الدهون التي تم تراكمها والبروتينات proteins المتضمنة في إرسال الإشارة؛ نجح المخترعون الحاليون في تطوير الببتيدات peptides التي تعزز التحلل الدهني lipolysis علاوة على ذلك» تبين الببتيدات وفقا للاختراع الحالي فعالية علاجية ممتازة على السكري والسكري الناتج عن السمنة. تراكم الدهون المستحث بواسطة الأنظمة الغذائية عالية الدهون؛ قمع إرسال إشارة الأنسولين الذي يعزو إلى تراكم الدهون في الكبد liver أو العضلات emuscle وتؤدي إلى تحمل الأنسولين هي المسببات الخاصة بالسكري. كل الببتيدات ومعقدات خاصة منها وفقا للاختراع الحالي مؤثرة علاجيا للسكري والسكري الناتج عن السمنة. خلال هذا الوصف» تتم الإشارة إلى العديد من الأبحاث ووثائق براءات الاختراع؛ مع الإشارة إلى 0 الاقتباسات. سوف يقوم الكشف عن هذه الوثائق وبراءات الاختراع المذكورة هنا بدمجها LIS هنا كمراجع Milly سوف يتم شرح مستوى المجال التقني الذي يتعلق به ومحتويات الاختراع الحالي. الوصف العام للاختراع أدى الاختراع الحالي؛ خلال البحث المكثف والشامل على تطوير الكثير من الببتيدات الرائعة التي لها نشاط فعال بيولوجياء التي تم تنفيذها بواسطة المخترعين الحاليين» إلى نتيجة أن ببتيدات لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7 تبين ليس فقط آثار مضادة للسمنة بواسطة قمع تراكم الدهون الغذائية المستحثة بالدهون العالية Lady يتعلق بالدهون المتراكمة المعتادة؛ ولكن أيضا آثار علاجية عالية على السكري والسكري الناتج عن السمنة؛ ومضاعفات السكري. Jul ثمة هدف للاختراع الحالي هو توفير ببتيدات لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7. da 20 هدف آخر للاختراع الحالي هو توفير ببتيد له نشاط مضاد للسمنة أو مضاد للسكري. ثمة هدف آخر أيضا للاختراع all هو توفير معقد ببتيدي peptide complex له نشاط مضاد للسمنة أو مضاد للسكري ثمة هدف آخر أيضا للاختراع الحالي هو توفير تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج السمنة. ثمة هدف آخر أيضا للاختراع الحالي لتوفير تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج السكري. 5 سوف يتم توضيح أغراض ومزايا أخرى للاختراع الحالي بواسطة الوصف التفصيلي التالي للاختراع؛ عناصر الحماية» والأشكال.
يقدم أحد نماذج الاختراع ببتيد له مكون مختار من المجموعة المكونة من متواليات الحمض الأميني amino acid sequences لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7. يقدم نموذج aT للاختراع الحالي ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري له مكون مختار من المجموعة المكونة من متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7. وفقا لنموذج آخر للاختراع الحالي تم توفير معقد ببتيدي ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري؛ مكون من توليفة البيتيد التالي: 0 ببتيد له متوالية الحمض أ لأميني amino acid sequence لمتوالية بهوية رقم: 1؛ (ب) ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 2 أو 3؛ و (ج) ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 6 أو 7.
0 _تتيجة لجهود المخترعين الحاليين لتطوير العديد من الببتيدات الممتازة التي لها نشاط فعال بيولوجياء وجد أن الببتيدات التي لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7 تقوم بقمع تراكم الدهون الغذائية الناتجة عن كثرة الدهون وتدهور الدهون المتراكمة had وبالتالي تبين أثر مضاد للسمنة وأثر علاجي على السكري والسكري الناتج عن السمنة؛ أو مضاعفات السكري. حسب الاستخدام هناء يشير المصطلح "ببتيد' إلى جزيء خطي من وحدات حمض أميني بنائية
amino acid residues 5 مربوطة بواسطة روابط ببتيدية peptide bonds يمكن تحضير الببتيدات وفقا للاختراع Mall باستخدام طرق تخليق كيماوية معروفة في المجال؛ خصوصا تقنيات تخليق الطور الصلب خصوصا ) Merrifield, J.
Amer.
Chem.
Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et al., (Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem.
Co.: Rockford, 111(1984) أو طريقة تخليق طور سائل (براءة الاختراع الأمريكية رقم 5516891(
0 الاختيار مناطق من متواليات الحمض الأميني منها وزيادة نشاطهاء يمكن تعديل الببتيدات وثقا للاختراع الحالي عند الأطراف 87- أو ©- منها. خلال هذا التعديل؛ يمكن إضفاء هذه الببتيدات وفقا للاختراع الحالي مع عمر نصف طويل بعد الإعطاء في الكائن الحي. clad يمكن تعديل الأطراف ©- من الببتيدات وفقا للاختراع الحالي بمجموعة هيدروكسي hydorxy (OH-) group ؛ مجموعة أمينو amino group (-11112) ¢ مجموعة أزيد «(NHNH2-) azide group
5 للخ . بينما يمكن إقران الأطراف N شق واقي من المجموعة المكونة من أسيتيل 1 فلورينيل ميثوكسي كربونيل methoxy carbonyl الإ100160]» فورميل formyl بالميتويل cpalmitoy] ميريستيل
-(PEG) polyethylene glycol وبوتي إيثيلين جليكول cstearyl ستيريل emyristyl المذكور أعلاه؛ يمكن أن تقوم زيادة الببتيدات وفقا للاختراع amino acid لأميني ١ خلال تعديل الحمض يقصد به الإشارة إلى كل "all الحالي بشكل كبير بزيادة الثبات. حسب الاستخدام هناء المصطلح ثبات أثناء التخزين عند درجة حرارة الغرفة). تعمل Oli) من الثبات في الكائن الحي وثبات التخزين proteinases للاختراع الحالي في مقابل هجمة البروتينازات Bay مجموعة الحماية لحماية الببتيدات 5
في الكائن الحي. وفقا لأحد نماذج الاختراع الحالي؛ تبين الببتيدات وفقا للاختراع الحالي أثر قمع تراكم الدهون الغذائية المستحث بالدهون الزائدة وتدهور الدهون المتراكمة فعلا؛ وتقليل التعبير عن المرقمات المولدة للدهون adipogenic markers مستقيل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم COA= iad ٠ (PPARY) 0 كريوكسيلاز ¢(acetyl-CoA carboxylase ACC) وبروتين ربط حمض دهني SE للأديبوز 2 «(aP2) adipose-specific fatty acid-binding protein 2 زيادة التعبير عن العوامل المحللة للدهون ليباز حساس لهرمون «(pHSL) phospho-hormone-sensitive lipase stud كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات 1ن Adenosine monophosphate -activated protein kinase (AMPK-al) هوية جين مقارنة-38 (CGI-58) comparative gene identification-58 ؛ و أديبوز تراي جليسريد ليباز ((ATGL) adipose triglyceride lipase تقليل حجم خلايا أديبوز adipose cells ومستويات كوليسترول الدم blood cholesterol levels الأقل ٠ وهذه النتائج تشير إلى أن الببتيدات وفقا للاختراع الحالي لها أثار علاجية ممتازة على سمنة؛ السكري؛ والسكري الناتج عن السمنة. ليس فقط ببتيدات فردية لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7© ولكن أيضا معقد منه يبين نشاط ممتاز 0 مضاد للسمنة ومضاد للسكري . وفقا للاختراع الحالي؛ تناظر ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 3 5 و7 على Mall تلك الخاصة بمتواليات بهوية رقم : 2 4؛ و6؛ باستثناء أن الوحدة البناثية Cys يتم استبدالها بالوحدة البنائية Ser الببتيدات المزدوجة المناظرة مطابقة أيضا من حيث النشاط المضاد للسمنة ومضاد للسكري. وفقا لأحد نماذج الاختراع الحالي؛ المعقد الببتيدي تبين نشاط مضاد للسمنة أو مضاد للسكري هو 5 مكون من ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 1؛ ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 2 أو 3؛ ating له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 6 أو 7.
وفقا لنموذج آخر وفقا للاختراع «lad المعقد البيتيدي وفقا للاختراع الحالي Ble عن مكون من ببتيدات لها متواليات الحمض الأميني على التوالي لمتواليات بهوية رقم: el 3 و7. تمت الإشارة Gy لجانب آخر للاختراع الحالي عبارة عن تركيبة صيدلانية تتضمن الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي كمكون فعال لتحضير أو علاج السمنة. بشكل متفوق من حيث الوظائف المضادة لتوليد الدهون والوظائف الحالة للدهون؛ يمكن أن يكون asl أو المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي لتخفيف أو علاج السمنة. ثمة جانب آخر للاختراع الحالي يقدم تركيبة صيدلانية تتضمن الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي كمكون فعال للوقاية من أو علاج السكري. قامت الوظيفة فعليا بتقليل مستوى سكر الدم الزائد في نموذج الحيوانات المصابة بالسكري؛ يمكن أن 0 يكين للببتيد أو المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي تطبيقات في تخفيف أو علاج السكري. وفقا لبعض النماذج المعينة للاختراع الحالي» التركيبة وفقا للاختراع الحالي عبارة عن تركيبة صيدلائية تتضمن: )1( كمية فعالة صيدلانيا من الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانيا. المصطلح "كمية فعالة صيدلانيا"» حسب الاستخدام هناء يعني كمية فعالة لتحقيق الفعالية أو النشاط 5 المذكور أعلاه للببتيد . يمكن أن تكون المادة الحاملة المقبولة صيدلانيا المتضمنة في التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي مستخدمة بشكل شائع في صيغ عقار وتتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصرء لاكتوز 18056 دكستروز «dextrose سكروز sucrose سورييتول ¢sorbitol مانيتول 1مانصممد» Li Sl starch أكاسيا cacacia gum كريونات كالسيوم calcium carbonate الجينات «alginate 20 جيلاتين gelatin سيليكات كالسيوم ccalcium silicate سيليلوز بلوري دقيق microcrystalline ccellulose بولي فينيل بيروليدون cpolyvinyl pyrrolidone سيليلوز cola cellulose شراب» سيليلوز ميثيلي Jiue cmethyl cellulose هيدروكسي بنزوات hydroxybenzoate الإطا8»_بروييل هيدروكسي بنزوات «propyl hydroxybenzoate تلك علما» مغنسيوم ستيرات magnesium stearate cus معدني. بالإضافة إلى تلك المكونات؛ يمكن أن تتضمن التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع 5 الحالي أيضا مزلق lubricant مرطب chumectant مادة تحلية «عدعاءءسي مادة منكهة «flavorant مستحلب emulsifier عامل تعليق «suspending agent ومادة حافظة preservative فيما يتعلق
بمواد حاملة مقبولة صيدلانيا وعوامل مناسبة للاستخدام» يمكن الإشارة إلى Remington's
. ( 19thed., 1 995) Pharmaceutical Sciences
يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي فميا أو بالحقن. بالنسبة للإعطاء بالحقن؛ عبر
العضل؛ عبر الوريد؛ تحت الجلدء عبر البربتون dntraperitoneal موضعياء أو يمكن استخدام المسارات عبر الجلدية .transcutancous routes
يمكن أن تختلف جرعة التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي على العديد من العوامل؛ والتي
تتضمن صورة الجرعة؛ dink الإعطاء؛ سن المريض؛ الوزن؛ الجنس؛ الحالة الصحية؛ النظام
الغذائي؛ وقت الإعطاء؛ مسار الإعطاء؛ معدل GHEY الحساسية؛ إلخ. Ole يمكن إعطاء التركيبة
الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي بجرعة يومية في نطاق 0.0001 إلى 1 000 ميكروجم.
0 يمكن تحضير التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي في صور أحادية الجرعة أو في عبوات متعددة الجرعة باستخدام مادة حاملة مقبولة صيدلانيا و/أو سواغ وفقا لطريقة والتي يمكن تنفيذها بسهولة بواسطة ذوي الخبرة في المجال. هناء يمكن أن تكون صيغة التركيبة الصيدلانية عبارة عن محلول»؛ معلق أو مستحلب من التركيبة الصيدلانية في الوسط nl أو الماثي؛ أو مستخلص؛ مسحوق؛ clin قرص أو كبسولة تحتوي على التركيبة الصيدلانية؛ ويمكن أن تتضمن أيضا عامل
5 تشتيت of dispersing agent وسيلة تثبيت stabilizer تم تلخيص مزايا وخواص Wy للاختراع الحالي كما يلي:
(i) لا تبين الببتيدات peptides والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي فقط أثر مضاد للسمنة بواسطة قمع تراكم الدهون وتدهور الدهون المتراكمة فعلاء ولكن أيضا أثر علاجي ممتاز على السكري بواسطة تقليل مستويات سكر الدم بفاعلية.
(i) 20 تقوم الببتيدات والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي بتقليل التعبير عن المرقمات المولدة للدهون مستقيل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم,؛ أسيتيل-00/8 كريوكسيلاز ؛ وبروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 زيادة التعبير عن العوامل المحللة للدهون lipolytic factors ليباز حساس لهرمون فوسفو؛ كيناز 1» بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات؛ هوية جين مقارنة-58؛ وأديبوز تاي جليسريد ليباز؛ وبالتالي تقليل أحجام الخلية الدهنية adipocyte ومستويات كوليسترول الدم.
(ii) 5 تتمتع الببتيدات والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي بنشاط ممتاز وأمان وبالتالي يمكن استخدامها بشكل مفيد على العقاقير وأشباه العقاقير.
الشكل 1 يبين دهون تراكمت بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي» كما هو محلل بواسطة تبقيع © 011 أحمر: )1( ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية tad) 3 و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5.
الشكل 2 يبين نتائج التراكم الدهني بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ كما هو محلل بواسطة تبقيع O 0:1 أحمر. الشكل 3 يبين نتائج قياس مستوى التعبير عن الجين بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2؛ والتي تم تضمينها في توليد الدهون» بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي: )1( ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1؛ (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3؛ و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5.
0 الشكل 4 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن الجينات مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-008 كربوكسيلاز ؛ ويروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 والتي تعلب دورا مهما في توليد الدهون؛ بعد العلاج بالعديد من تركيزات المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي . الشكل 5 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم
5 وفوسفو- ليباز حساس لهرمون Allg (HSL) hormone-sensitive lipase تعلب دورا مهما في توليد الدهون» بعد العديد من تركيزات المعقد الببتيدي وففا للاختراع الحالي. الشكل 6 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن جينات كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين مقارنة-58؛ وتم تضمينها في تدهور الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج بالببتيدات ومعقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: ١1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية
0 رقم: 3؛ (ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5؛ و(د) معقد من ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3؛ و7. الشكل 7 يبين نتائج قياس أديبوز تراي جليسريد ليبازء بروتين متضمن في تدهور الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج بالعديد من تركيزات المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 8 يبين نتائج مستويات التعبير عن بروتين فوسفو-ليباز حساس لهرمون متضمن في تدهور
5 الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1؛ (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3؛ (ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5؛ و(د) معقد من ببتيدات
لمتواليات بهوية رقم: 1 3 و7 المقاس بواسطة التبقيع المناعي.
الشكل 9 يبين نتائج قياس جليسرول الناتج بعد العلاج بالعديد من تركيزات معقد الببتيدات وفقا
للاختراع الحالي.
الشكل 110 يبين أنسجة أديبوز adipose tissues المتدهورة في نماذج فتران اختبارية سمينة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي.
الشكل 10ب يبين أحجام وأعداد أنسجة أديبوز المتدهورة في تماذج فتران اختبارية سمينة بعد العلاج
بالمعقد الببتيدي Wy للاختراع الحالي.
الشكل 11 يبين نتائج مستوى التعبير عن بروتين فوسفو-ليباز حساس لهرمون والتي تم تضمينها
في تدهور الدهون المتراكمة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ المقاس بواسطة التبقيع
0 المناعي .immunostaining الشكل 12 يبين التغيرات في وزن الجسم (جم) واستهلاك النظام الغذائي للفتران السمينة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 13 يبين صور للفتران السمينة بعد علاج المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 14 يبين نتائج توزيع الدهون في النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي
5 عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري سي7كبي إل/6 05781/6؛ كما هو محلل بواسطة تصوير مقطعي محوسب (CT) computed tomography دقيق . الشكل 15 يبين صور لأنسجة الخلية الدهنية adipocyte tissues المستخلصة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 6 .) بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي.
0 الشكل 16 يبين صور مورفولوجية للخلايا الدهنية في أنسجة أديبوز adipose tissues مأخوذة من النماذج a lal السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 025751/6؛ بعد العلاج بالمعقد الببتيدي ay للاختراع الحالي. الشكل 16ب يبين نتائج حجم الخلايا الدهنية في أنسجة الأديبوز المأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 05781/6؛ بعد
5 العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 17 يبين نتائج قياس مستوى التعبير عن بروتين فوسفور phosphor ليباز حساس لهرمون؛
والتي تم تضمينها في التحلل الدهني؛ في الخلايا الدهنية من أنسجة أديبوز مأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 6م بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 18 يبين نتائج قياس مستويات الكوليسترول cholesterol levels في عينات pall المأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري «CSTBL/6 بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 19 يبين نتائج قياس مستويات الجلوكوز في عينات الدم المأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 05781/6؛ بعد العلاج بالمعقد البيتيدي وفقا للاختراع الحالي. 0 الشكل 20 يبين التغيرات في مستوى سكر الدم في تماذج فأرية دي بي DB/DB المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي Why للاختراع الحالي. الشكل 21 يبين التغيرات في مستوى كوليسترول الدم في نماذج فأرية DB/DB المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي Wy للاختراع الحالي. الشكل 22 يبين التغيرات في مستوى سكر الدم في نماذج فأرية DB/DB المستحثة بالسمنة بعد 5 العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي: () ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3 و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5. الشكل 23 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن عامل نمو نظير الأتسولين-1 insulin-like (IGF- 1( growth factor-1 وأنسولين بعد العلاج بالببتيد من متوالية بهوية رقم؛ 7. الشكل 24 يبين التغيرات في مستوى سكر الدم في نماذج فأرية DB/DB المستحثة بالسمنة بعد 0 العلاج بالببتيد من متوالية بهوية رقم: 7. تبين الأشكال 25-125د التغيرات في مستويات سكر الدم في مرضى السكري يعانون من مستويات جلوكوز عالية بالدم بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الوصف التفصيلي: فيما يلي سوف يتم وصف الاختراع الحالي بالمزيد من التفاصيل بالإشارة إلى الأمثلة. سوف يكون 5 .من الواضح لذوي الخبرة العادية في المجال عن هذه الأمثلة للأغراض التوضيحية فقط ولن يتم فهمها على أنها تقيد منظور الاختراع الحالي. بالتالي؛ سوف يتم تحديد المنظور الأساسي للاختراع الحالي
Claims (3)
- بواسطة عناصر الحماية الملحقة وما يكافتها. الأمثلة مثال التخليق 1: تخليق الببتيد في Jolie تمت إضافة 700 ملجم من راتتنجات كلوروتريتيل كلوريد chlorotrityl chloride resins (611) (راتنجات كلو روتريتيل كلوريد» رقم حفزي بيوكيماوي 0021-64-01) مع 10 مل من ميثيلين كلوريد (MC) methylene chloride وتم التقليب لمدة 3 دقائق. بعد إزالة المذيب؛ تمت إضافة 10 مل من داي ميثيل فورمأميد (DMF) dimethyl formamide تم تقليب المحلول مرة أخرى sad 3 دقائق» وبعد ذلك تمت إزالة المذيب. إلى المفاعل تمت إضافة 10 مل من محلول داي كلورو ميثان (DCM) dichloromethane solution 0 متبوعة ب 200 مل مول من Fmoc-Asn(Trt)-OH (Swiss «Bachem) و400 مل مول من داي أيزو بروييل إيقيل أمين diisopropyl ethylamine (015). تمت إذابة وتفاعل المواد المتفاعلة جيدا أثناء التقليب لمدة 1 ساعة. بعد ذلك؛ تم غسل المحلول؛ وتم التفاعل مع محلول من ميثانول methanol وداي أيزو Jig إيثيل أمين (2:1) في (داي كلورو ميثان) لمدة 10 دقائق. بعد الغسل بفائض داي كلورو ميثان /داي ميثيل فورماميد 5 (1:1)؛ تمت إزالة المذيب. بعد ذلك؛ تمت إضافة 10 مل من داي ميثيل فورماميد؛ متبوعة بالتقليب لمدة 3 دقائق. بعد إزالة المذيب؛ تمت إضافة 10 مل من محلول نزع الحماية (720 بيبيريدين عصناةنتم01/داي ميثيل فورماميد) إلى المفاعل. كان التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق سابق لإزالة المذيب. تمت إضافة محلول نزع الحماية بنفس المقدار وبعد ذلك تمت الإزالة بعد 10 دقائق من التفاعل. تم تنفيذ الغسل مرتين ب داي ميثيل فورماميد؛ مرة مع ميثيلين كلوريد؛ ومرة مع دي إم جي DMG لمدة 3 دقائق لكل عملية غسل لإعطاء راتنجات Asn كلوروتريتيل كلوريد. في مفاعل آخرء تمت إضافة 200 مل مول من «(Swiss «Bachem)OH—(Pbf)Fmoc-Arg 200 مل مول من هيدروكسي بنزو ترازول «(HoBt) Hydroxybenzotriazole و200 مل مول من بي أو بي ca Joa 1 call) Aad am aly eked in (5 sla ee 10 1 Bop إضافة 400 مل مول من داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في اثنين من القسامات؛ متبوعة بالتقليب Baal 5 لا تقل عن دقائق وصولا إلى الإذابة الكاملة لمادة الصلبة. تم إدخال محلول خليط الحمض الأميني amino acid المذاب داخل المفاعل Cua تم وضع الراتنجات غير المحمية؛ متبوعة بالتقليب لمدةساعة عند درجة حرارة الغرفة للتفاعل. بعد إزالة سائل التفاعل؛ تم تنفيذ التقليب لمدة 3 دقائق لكل ce بالإضافة إلى محلول داي ميثيل فورماميد والذي تمت إضافته بعد ذلك. تم أخذ كمية قليلة من راتنجات التفاعل وتم استخدامها في اختبار كايزر lial) Kaiser test نينهيدرين (ninhydrin test لفحص مقدار التفاعل. تم تنفيذ تفاعل نزع الحماية مرتين مع محلول نزع الحماية لإعطاء راتنجات 5 ينه ig pol Asn كلوريد. تم غسل الراتنجات بشكل كافي مع داي ميثيل فورماميد وميثيلين كلوريد قبل اختبار Kaiser إضافي. تم تنفيذ فحوص إلحاق الحمض الأميني التالية بنفس الطريقة الموضحة أعلاه. وفقا لمتواليات الحمض الأميني المختارة؛ تم حث التفاعلات على التوالي مع -0106] Fmoc-Leu-OH 5 «Fmoc-Lys(Boc)-OH «Thr(tBu)-OH في هذا الترتيب. تمت إزالة مجموعة الحماية Foc بواسطة التفاعل مرتين مع محلول نزع الحماية لمدة 10 دقائق لكل تفاعل ويعد ذلك0 .يتم الغسل جيدا. تمت إضافة أتهيدريد أسيتيك <Acetic anhydride داي أيزو Jag x إيثيل أمين؛ و هيدروكسي بنزو ترازول وتم إخضاعها لمعالجة بأسيتيل acetylation لمدة ساعة. بعد ذلك تم غسل راتنجات الببتيديل بالتالي التي تم الحصول عليها بداي ميثيل فورماميد؛ ميثيلين كلوريد؛ وميثانول ثلاث مرات لكل منها. تم تجفيف CAT مع غاز نيتروجين nitrogen gas ببطء متبوعة بعد ذلك بالتجفيف تحت تفريغ تحت جو 0205. تم تفاعل الراتنجات لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة مع 5 30 مل من محلول مغادر (حمض Shi فلورو أسيتيك trifluoroacetic acid 781.5 الماء المقطر 5؛ ثبو أنيسول 75؛ فينول 75« 1.2-إيثان داي قيول (EDT) 1,2-Ethanedithiol 72.5 و تراي أيزو Jags سيلان 1(Triisopropylsilane TIS) 7( أثناء الإثارة بشكل متقطع. تم ترشيح وغسل الراتنجات مع مقدار قليل من محلول حمض Si فلورو أسيتك (TFA) Trifluoroacetic acid بعد ذلك تم دمج ناتج الترشيح مع السائل الأصل. بعد التقطير عند ضغط منخفض لتقليل الحجم الكلي 0 _مرتين؛ تم استخدام 50 مل من إيثر بارد لحث الترسيب وتم بالتالي جمع نواتج الترسيب المكونة بالتالي بواسطة الطرد المركزي وتم الغسل مرتين مع إيثر بارد. بعد إزالة السائل الأصل؛ تم تجفيف المادة المتبقية بشكل كافي تحت جو نيتروجين لإعطاء 0.85 جم من الببتيد غير المنقى من متوالية بهوية رقم: 1 yield) NH2-Leu-Lys-Thr-Arg-Asn-COOH 792). تم تنفيذ التخليق من NH2- Thr-Gly-Trp-Met-Ala-COOH—(Ser)Lys-Gly-Ala-Cys بكمية 0.78 جم مثل ببتيدات لمتواليات 5 بهوية رقم: 2 و3 (ناتج: Thr-Leu-Pro-His-Pro-Trp-Phe-(Ser)NH2-Ala-Cys «(/82 COOH—(Ser)Cys بكمية 0.92 جم Jie ببتيدات المتواليات بهوية رقم: 4 و5 (ناتج: 185(— 5 1 — COOH (Ser)Asp-Leu-Arg-Arg-Leu-Glu-Met-Tyr-Cys—(Ser)NH2-Cys بكمية 0.76 جم مثل ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 6 و7 (ناتج: 788( وجد أن ببتيدات المتواليات بهوية رقم: 1؛ 2 4 و6 تعطي أوزان جزيئية بمقدار 630.7 (محسوب: 630.7)؛ 924.5 (محسوب: 924.1)؛ 6 (محسوب: 1236.5)؛ و1301.5 (محسوب: 1301.5)؛ على التوالي؛ كما هو مقاس بواسطة المطياف الكتلي -mass spectrometry الجدول 1 التحليل (المطياف الكتلي) ببتيد متوالية حمض أميني ِ متوالية . بهوية630.7 630.7 رقم: 1 Alisha بهوية KGACTGWMA رقم: 2924.5 908.0)924.1( متوالية . بهوية KGASTGWMA رقم: 3 Aisi بهوية ACYLPHPWEC +i ض 1236 1236.5 )1269.4( متوالية . بهوية ASYLPHPWEFS رقم: 5 متوالية . بهوية CDLRRLEMYC رقم: 6 1301.5 1301.5 Alisha بهوية SDLRRLEMYS tad) 7 في الوقت الحالي؛ تم خلط ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3 و7 بكميات مكافئة لإعطاء معقدببتيدي والتي تم تقييمها من حيث الفعالية. المثال 1: فحص للنشاط التثبيطي في مقابل توليد الدهون1-1. فحص لقمع التراكم All هني باستخدام خلية دهنية أولية Oil 0 p29) pre-adipocyte أحمر)5 .تم نمو الخلايا الدهنية الأولية 3 تي3- إل1 313-111 للتقارب ويعد ذلك تمت حضائتها لمدة يومين مع العديد من تركيزات الببتيدات في وسط تمايز يحتوي على 10 ميكروجم/مل أنسولين» 0.1 ميكرومولار ديكساميثازون cdexamethasone و0.5 ميكرومولار أي بي إم إكس IBMX تم تغيير الوسط كل يومين بوسط يحتوي على 10 ميكروجم/مل أنسولين. بعد حث التمايز لمدة 10 أيام؛ تم فحص توليد قطرات في الخلايا بواسطة تبقيع © Oil أحمر. تم غسل الخلايا الدهنية 373-11 0 المحضرة مع بي بي إس PBS تم تثبيتها مع 73.7 فورمالين لمدة ساعة؛ وتم الغسل مع 760 أيزوبرويانول . تم صبغ الخلايا الناتجة مع عامل كاشف Oil Red O reagent عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. بعد إزالة العامل الكاشف © «Oil Red تم غسل الخلايا ثلاثة مرات مع الماء المقطرء وتمت ملاحظتها تحت ميكروسكوب في الطور الثابت. للتحليل الكمي؛ تم استخلاص الدهون من الخلايا باستخدام 7100 أيزوبروبانول» وتم نقل الخلايا بكمية 200 ميكرولتر/عين في أطباق ذات 96 عين والمقاس لكثافة بصرية عند 500 نانومتر باستخدام قارئ مُكَايَمَة الممتز المناعي المرتبط (ELISA) enzyme-linked immunosorbent assays بالإتزيم أبدت البيانات الاختبارية أن علاج البببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3؛ و5 قد قلل مقدار تراكم الدهون في (LAY كما هو مقاس بواسطة تبقيع 0 011 أحمر (الأشكال (acl تم أيضا تقليل مقدار التراكم الدهني في الخلايا عند استخدام معقد من ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: ١ 20 3و7 بواسطة التركيز (الشكل 2). 2-1 قمع التعبير عن الجينات المتضمنة في توليد الدهون تم نثر الخلايا 313-11 LAS الدهنية الأولية (pre-adipocytes عند كثافة 105x3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا عند تركيز محدد سلفا (0.1؛ ]و10 ميكروجم/مل) للببتيدات لمدة 14 يوم في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37"م. بعد ذلك؛ تم جمع ومعالجة WAY مع محلول استخلاص الحمض النووي الريبوزي (RNA) ribonucleic acid(Intron «Blue Easy) لتحضير الحمض النووي الرببوزي والذي تم die استخلاص من حمض الديوكسي رببونيوكليك المكمل (cDNA) complementary deoxyribonucleic acid بعد ذلك باستخدام خليط (Intron) RT تم تنفيذ تفاعل البلمرة التسلسلي (PCR) Polymerase chain reaction باستخدام مواد بادثة لمرقمات مستضدة antigenic markers (مستقبل Ws منشط بوسيلة AS 5 بيروكسيسوم؛ أسيتيل-608 كريوكسيلاز ؛ وبروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2( ومزيج تفاعل البلمرة التسلسلي .(Intron) كانت المتواليات AY! Lol للهدف لتفاعل البلمرة التسلسلي_ للمرقمات المولدة للدهون adipogenic markers كما يلي : متوالية بادئة أمامية مستقبل Lela منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ 3—-TTTTCAAGGGTGCCAGTTTCS ومادة_بادئة مستقبل ls منشط بوسيلة HS 0 بيروكسيسوم عكسية» 70017006001017040475 هه :3 (درجة حرارة تلدين» 60تم)؛ متوالية بادئة أمامية COA nnd كربركسيلاز ¢ ~_ACCTTACTGCCATCCCATGTGCTAS 3 ومتولية | ash عكسية | أسيتيل-م0© | كريوكسيلاز 0 5 مممممعه00 30700017087047 (درجة حرارة تلدين» 60"م)؛ متوالية بادئة أمامية بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 72000041715فف00014ه0 7خ -:-3' ومادة dnb 5 عكسية . بروتين . ربط حمض دهني اتتقائتي للأديبوز 2م 5" 100400400007 معهعه-3” (درجة حرارة تلدين» 60ثم). تم تحميل كل من منتجات تفاعل البلمرة التسلسلي بحجم 5 ميكرولتر في 71 جل أجاروز agarose [عع؛ وتم الاستشراد الكهربي electrophoresed متبوعة بنطاقات تحديد في جي إي إل- دي أو سي.Gel-Doc 20 في سلالة خلية نقوية عظمية فأرية 3T3-L1 mouse osteoblast cell والتي تمت حضائتها مع الببتيد من متوالية بهوية رقم: el 3؛ أو 5 لمدة ثلاثة cold وتمت ملاحظة تقليل مستويات التعبير عن المرقم المولد adipogenic marker (spall بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 (الأشكال 3-ج). أيضاء؛ عند الحضانة لمدة ثلاثة أيام مع تركيز 0.1 ميكروجم/مل» 1 ميك روجم/مل»؛ و10 ميك روجم/مل من معقد من الببتيدات لمتوالية بهوية رقم: 1 3 و7 تمت ملاحظة أن سلالة الخلايا العظمية النقوية الفأرية قد انخفضت في التعبير عن المرقمات المولدة للدهون مستقبل جاما منشط بوسيلة2 بيروكسيسوم؛ أسيتيل-008 كربوكسيلاز ؛ وبروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز lS مثل الخلايا الضابطة الإيجابية المعالجة ب 100 نانوجم/مل عامل نخر الورم Tumor necrosis Wl.)4 (الشكل (TNFa) factor alpha 3-1 ملاحظة التعبير في توليد الدهون وبروتينات حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهنية أولية تم تثر خلايا 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية) عند كثافة 105x3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم بتركيز محدد سلفا )0.1 el و10 ميكروجم/مل) للمعقد البيتيدي في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37"م. تم استخدام نواتج التحليل الخلوية التي تم الحصول عليها بواسطة العلاج بمحلول منظم لتحليل الخلية لقياس البروتين» متبوعة بتبقيعم وسترن مع جسم مضاد ل مستقبل bla منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم ( Santa Cruz «Biotechnology 0 58نا)» وهي عبارة عن جسم مضاد في مقابل مرقم مولد للدهون؛ وجسم مضاد لليباز حساس لهرمون فوسفى (USA «Santa Cruz Biotechnology) ؛ وهي عبارة عن جسم مضاد في مقابل مرقم حال للدهون. عند المعالجة بالمعقد الببتيدي بواسطة التركيزء تمت ملاحظة الخلايا لتقليل في التعبير عن المرقم المولد للدهون مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم بطريقة معتمدة على الجرعة أثناء الزيادة 5 في التعبير عن التحلل الدهني مرقم ليباز حساس لهرمون فوسفو (الشكل 5). المثال 2: فحص النشاط الحال للدهون1-2. التعبير الزائد عن الجينات المتضمنة في التحلل الدهني تم نثر خلايا 3123-11 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة 105:3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. 0 بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة WAY لمدة 14 يوم يتركز محدد سلفا (0.1؛ 1 و10 ميكروجم/مل) للببتيدات في وسيلة حضانة incubator بدرجة حرارة 2°37 die} ضابطة إيجابية: 0 تنانوجم/مل عامل نخر الورم ألفا ( إس أي جي إم ايه ((SIGMA تم جمع ومعالجة الخلايا مع محلول استخلاص الحمض النووي الريبوزي (Intron «Easy Blue) لتحضير الحمض النووي الريبوزي والذي تم dia استخلاص من حمض الديوكسي ريبونيوكليك المكمل بعد ذلك باستخدام خليط 5 أآر تي (Intron) RT تم تنفيذ تفاعل البلمرة التسلسلي باستخدام مواد بادئة للمرقمات (كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين مقارنة-58)» ومزيج تفاعل البلمرة التسلسلي.(Intron)كانت المتواليات البادئة الانقائية للهدف لتفاعل البلمرة التسلسلي للمرقمات الحالة للدهون كما يلي:متوالية بادئة أمامية كيناز 1ن بروتيني منشط بأدينوزين مونو cling 5"10001016 ممفط تذفذ3-1640006: ومادة بادثة عاكسة كيناز al بروتيني منشطبأدينوزين مونو فوسفات» 5م042 1041010104660010001-:-3(درجة حرارة تلدين»2°60( متوالية بادئة أمامية هوية جين مقارنة-58؛ 5—5 ومادة بادئة عكسية هوية جين مقارنة-58 *3-TGTGCAGGACTCTTACTTGGCAGT3-GTTTCTTTGGGCAGACCGGTTTCT (درجة حرارة تلدين» 60"م).تم تحميل منتجات تفاعل البلمرة التسلسلي بحجم 5 ميكرولتر في 71 جل أجاروز؛ وتم الاستشراد 0 الكهربي؛ متبوعة ب نطاقات تحديد في .Gel-Docفي كل من الخلايا الدهنية الأولية (313-11) والتي تمت حضائتها مع الببتيدات؛ تم الكشف عنمستويات التعبير الزائدة عن المرقمات الحالة للدهون كيناز al بروتيني منشط بأدينوزين مونوفوسفات و هوبة جين مقارنة-58 (الأشكال 6أ-ج). علاوة على ذلك؛ تمت ملاحظة العلاج بالمعقدالببتيدي لزيادة التعبير عن JUS 1» بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين مقارنة- 5 58 بطريقة معتمدة على الجرعة ومستويات of مقارنة بالعينة الضابطة الإيجابية لعلاج عامل نخرالورم ألفا 100 نانوجم/مل (الشكل 36(2-2. ملاحظة التعبير في بروتينات حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهنية أوليةتم نثر خلايا 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة 105x3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. 0 بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم تركيز محدد سلفا )0.1 1 و10ميكروجم/مل) من المعقد الببتيدي في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 2°37 die) ضابطة إيجابية:0 نانوجم/مل عامل نخر الورم (SIGMA) WH تم استخدام نواتج التحليل الخلوية التي تم الحصولعليها بواسطة العلاج يمحلول منظم لتحليل الخلية cell lysis buffer لقياس البروتين» متبوعة بتبقيعوسترن 2a Western blotting جسم مضاد لأديبوز تراي جليسريد ليبا Santa Cruz) (USA «Biotechnology 25 وهي Ble عن جسم مضاد في مقابل مرقم حال للدهون lipolytic0تمت زيادة التعبير عن المرقم الحال للدهون أديبوز تراي جليسريد ليباز بواسطة العلاج بالمعقد الببتيدي (الشكل 7).3-2. الملاحظة الميكروسكويية للتألق للتعبير عن بروتين حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهنية أولية تم نثر خلايا 3123-11 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة 105:3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم مع الببتيدات الفردية أو المعقد الببتيدي (1 ميكروجم/مل) في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 2°37 die) ضابطة إيجابية: 100 نانوجم/مل عامل نخر الورم (SIGMA) WH بعد ذلك» تم تثبيت الخلايا مع 770 إيثانول وبعد ذلك تم إخضاعها 0 إلى التبقيع المناعي مع جسم مضاد لفوسفو-ليباز حساس لهرمون «Santa Cruz Biotechnology) (USA لملاحظة التعبير الخلوي عن فوسفو-ليباز حساس لهرمون؛ مرقم حال للدهون. من البيانات الاختبارية؛ تمت ملاحظة الببتيدات فقط (الأشكال 8أ-ج) وتمت ملاحظة المعقد الببتيدي (الشكل 8د) لزيادة التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون. 5 4-2. قياس منتج التحلل الدهني للجليسيرول بعد أخذها من جذوع Gh ذات سمنة مستحثة؛ تم وضع أنسجة أديبوز بكثافة 100 ملجم/عين في أطباق زراعة ذات 24 (pe وتمت زراعتها في وسط مزرعة (1 ملل من محلول منظم Krebs-Ringer يحتوي على 25 مل مولار حمض 4-(2-هيدروكسي إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونك -2(-4 (HEPES) hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid 5.5 مل مولار جلوكوز» و72 0 (وزن/حجم) مصل ألبومين بقري ٠ (bovine serum albumin في هذا الشأن ؛ تمت حضانة النسيج لمدة إيجابية. تم تحليل الجليسرول Glycerol الناتج أثناء التحلل الدهني كميا. كما هو موضح من البيانات الاختبارية؛ تمت زيادة كمية الجليسرول الناتج من التحلل الدهني بواسطة العلاج بالمعقد الببتيدي بطريقة معتمدة على الجرعة وبشكل أكبر من ذلك الذي تم إنتاجه عند العلاج بالعينة الضابطة الإيجابية عامل نخر الورم ألفا (الشكل 9).5-2. أثر التحليل على نسيج أديبوز المعزول من فتران سمينة تم تقسيم أنسجة أديبوز adipose tissue إلى دهون بيضاء وبنية بواسطة اللون و إلى دهون تحتالجلد subcutaneous fat دهون جذعية cabdominal fat دهون المساريقا mesentery fat (دهون الأحشاء «(visceral fat ودهون البريخ epididymal fat بواسطة النسيج._ بعد تشريح الجسم؛ تم استئتصال الدهون على الأنسجة. تم Jie الدهون البيضاء slipoectomy تم وضعها في أطباق بمقدار 0 ملجم/عين في أطباق ذات 24 عين؛ ويعد ذلك تمت حضانتها لمدة 72 ساعة مع تركيز المعقد الببتيدي في وسط مزرعة (1 ملل محلول منظم Krebs-Ringer يحتوي على 25 مل مولار مض 4- (2-هيدروكسي إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونك»؛ 5.5 مل مولار جلوكوز» و72 (وزن/حجم) مصل ألبومين بقري). تم تقطيع الدهون إلى شرائح حيث تم صبغها مع هيماتوكسيلين hematoxylin وايوسين 60510. تمت مقارنة أحجام الخلايا الدهنية adipocytes تحت ميكروسكوب (TS100 Nikon) مع تكبير 00 anal die 0 بالعيئة الضابطة؛ تم تقليل حجم الدهون التي تم علاجها بالعديد من تركيزات البيتيدات في الحجم (الشكل 110( علاوة على ذلك؛ عند المعالجة بالمعقد الببتيدي؛ تمت ملاحظة أنسجة أديبوز التي لها أجزاء غشاء خلية مميزة في حجم الخلية؛ كما هو مقاس بواسطة برنامج (الشكل 10(6-2. ملاحظة مرقم حال للدهون في نسيج أديبوز 5 نيج أديبوز مأخوذ من جذع فأر ذو سمنة مستحثة تم وضعها في أطباق بمقدار 100 ملجم لكل عين في أطباق زراعة ذات 24 عين وتمت الحضانة sad 48 ساعة مع المعقد الببتيدي بينما تم استخدام عامل نخر الورم ألفا 100 نانوجم/مل كعينة ضابطة إيجابية. تم الكشف عن مرقم حال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون المعلم (أخضر متألق). تمت ملاحظة العلاج بالمعقد الببتيدي لزيادة مستوى التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون في أنسجة أديبوز (الشكل 11). المثال 3: الأثر القامع لتوليد الدهون والمعزز للتحلل الدهني في الحيوانات الاختبارية فقد الوزن وقمع توليد الدهون في حيوان يتغذى على نظام غذائي عالي الدهون تم استخدام نماذج السمنة المستحثة بالنظام الغذائي diets induced obesity (010)؛ ills أصبحت 5 سمينة بواسطة تغذية أنظمة غذائية عالية الدهون إليهاء لاختبارات مضاد للسمنة حيث تم استخدام عامل نخر الورم ألفا 5 ميكروجم/مل كعينة ضابطة إيجابية. بالنسبة لعينة الضابطة؛ تمت تغذيةنظام غذائي؛ ليس نظام غذائي عالي الدهون. في الاختبار» تمت تغذية النظام الغذائي عالي الدهون sad 12 أسبوع أثناء استخدام المعقد الببتيدي أو العينة الضابطة الإيجابية. أثناء الاختبار؛ تمت مراقبة الوزن. تم حقن مركبات عامل نخر الورم ألفا والمركبات المضادة للسمنة عبر البربتون عند الساعة 3 - 4 مساءا لمدة 12 أسبوع. تم قياس أوزان وأحجام الوجبات فقط قبل الحقن الأولي ويعد ذلك بشكل منتظم عند فواصل زمنية بمقدار أسبوع. تم أخذ عينات الدم من أوردة الذيل بعد اختبار حقن العقار والمقاسة لمستويات سكر call باستخدام (Roche) Accu-Chek Active وتم التحليل من حيث مستويات الكوليسترول؛ باستخدام طقم حساب الكوليسترول (BioVision) تم تقسيم أنسجة أديبوز إلى دهون بيضاء وبنية بواسطة اللون ودهون تحت الجلد؛ دهون جذعية؛ دهون المساريقا (دهون الأحشاء)؛ 0 ودهون البريخ بواسطة النسيج. بعد استئصال الدهون؛ تمت ملاحظة الدهون التي تم الحصول عليها بالتالي. بالنسبة للفحص النسيجي؛ تم تثبيت الدهون مع 710 فورمالين طبيعي منظم؛ مدمج في كتل بارافين؛ تم قطعها إلى قطاعات بسمك 5 ميكرومولار؛ وتم الصبغ بهيماتوكسيلين وايوسين. لتحليل المعالجة بفوسفوريل المرقم الحال للدهون ليباز حساس لهرمون؛ تم تنفذي عملية تبقيع التألق مع جسم مضاد لليباز حساس لهرمون فوسفو. تم عمل عينة نسيج؛ وتم التركيب على وسط تركيب جل 5 جليسرين؛ وتمت التغطية بغطاء زجاجي. تمت ملاحظة النسيج تحت ميكروسكوب Nikon) 0 ) مع كاميرا رقمية داخلية لأخذ صورها. على مدار 12 أسبوع من المرحلة الأولية إلى المرحلة الأخيرة للاختبار؛ تم قياس الفثران من حيث الزيادة في الوزن من 20.9 جم إلى 28.74 جم عند التغذية بنظام غذائي عام ومن 20.99 جم إلى 5 جم عند التغذية بنظام غذائي عالي الدهون. في الفتران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي 0 الدهون مع المعقد الببتيدي المحقون إليه؛ تم تحقيق الزيادة في الوزن فقط إلى 36.76 جم بعد 12 أسبوع من الوزن الأولي ل 21.1 cpa بما يشير إلى تقليل ملحوظ في زيادة الوزن (7174.2)) مقارنة بالعينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العالي الدهون )7235.8( (الجدول 2 والشكل 12( 5 الجدول 2 وزن نموذج فثران سمين بعد العلاج بمعقد ببتيديالنظام الغذائي أنظام غذائي [HF+P/| dle معقد اسسم مس ع wore] pe النظام الغذائي oll غذائي |HFP/| Je معقد اسم سس © wore 3— 4 2 — بعد إكمال الاختبار لمدة 12 أسبوع؛ علاوة على ذلك؛ تمت ملاحظة الفئران المعالجة بالمعقد الببتيدي؛ للحفاظ على أحجام أجسامها في أنماط مشابهة لتلك الفتران الطبيعية (النظام الغذائي العام)؛ ولكن ليس لتلك الفتران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي dle الدهون؛ كما هو محلل على الصور (الشكل13). بعد 12 أسبوع من الاختبار؛ تم إخضاع الفثران إلى تصوير مقطعي محوسب دقيق لفحص توزيع الدهون خلال الجسم. كنتيجة لبيانات تصوير مقطعىي محوسب دقيق للدهون (صفراء) في الجسم؛ زادت الدهون الموزعة خلال الجسم بشكل ملحوظ في الفتران التي تمت تغذيتها allay غذاتي Se الدهون»؛ مقارنة بالعينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام بينما تتم ملاحظة مستوى 0 دهون منخفض موزعة خلال الجسم في المجموعة التي تمت معالجتها بالمعقد ألببتيدي مع النظام الغذائي dle الدهون الذي تتم تغذيته Led) (الشكل 14). انظر الجدول أدناه. إجمالي الحجم | إجمالي الدهون ١ دهون الأحشاء الدهون تحت (مم3) (مم3) (مم3) الجلد (مم3) عينة المقارنة (نظام غذائي | 4958.25 702.72 380.09 33 (ole HFD 2) } 6530.09 2084.98 1411.14 673.84 أسبوع) HFD 10) ) 12464.91 8014.03 5821.27 2192.76 أسابيع) HED 10) أسابيع) + 6012.12 1391.75 871.15 520.60 معقد )8 أسابيع) HFD 10) i 8240.67 80 4165 2833.72 1332.08 أسابيع) +— 2 5 —P.C 8) أسابيع) تم تشريح الفتران التي أكملت تصوير مقطعي محوسب دقيق لاستخلاص أنسجة الأديبوز الموزعة خلال الجسم. تمت مقارنة أنسجة الأديبوز. كنتيجة؛ كانت الدهون المستخلصة من الفئران التى تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون أكبر من تلك الخاصة Gal التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام؛ مع تقليل ملحوظ في حجم الدهون في الفتران المعالجة بالمعقد الببتيدي بالإضافة إلى النظام الغذائي عالي الدهون (الشكل 15). تم Jie الدهون؛ وتم Was مع HEE لتصوير _حجم الدهون. تمت ملاحظة وجود أحجام دهون أصغر في الفتران المعالجة بكل من النظام الغذائي Me الدهون والمعقد الببتيدي من تلك الموجودة في dill الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي عالي الدهون (الشكل 116). أبدى تحليل حجم 0 الدهون خلال برنامج أن؛ عند افتراض أن حجم الدهون في العينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام تبلغ 7100 تمت زيادة حجم الدهون إلى 7127 في المجموعة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي عالي الدهون؛ ولكن انخفضت إلى 797 في المجموعة المعالجة بالنظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي (الشكل 16( تم عزل الدهون وتم فحصها لمستوى التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون 5 في أنسجة أديبوز. تمت ملاحظة الفئران المعالجة بكل من النظام الغذائي le الدهون والمعقد الببتيدي ليكون لديها مستوى تعبير مرتفع من فوسفو-ليباز حساس لهرمون (الشكل 17). تم قياس مستويات كوليسترول الدم في ODA بعد الاختبار. كنتيجة؛ كان مستوى كوليسترول الدم 2 ميكروجم/مل في الفثران التي حصلت على النظام الغذائي العام؛ 3.5 ميكروجم/مل في الفثران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون؛ و2.86 ميكروجم/مل في الفتران المعالجة بكل من 0 النظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي؛ بما يشير إلى أن المعقد الببتيدي الذي قام بتقليل مستوى الكوليسترول الذي ارتفع مع السمنة (الشكل 8 1( . كانت مستويات سكر الدم بعد إكمال الاختبار 174 ملجم/ديسيلتر في Gh التي حصلت على النظام الغذائي العام؛ وانخفضت إلى 235 ملجم/ديسيلتر في الفئران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون. مع ذلك؛ تم قياس مستوى سكر الدم بمقدار 183 ملجم/ديسيلتر في الفتران المعالجةJS من النظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي؛ مع تقليل ملحوظ أساسي (الشكل 19). المثال 4: التحكم في سكر الدم الأثر على التحكم في سكر الدم في الاختبار الحيواني» تم استخدام 5731/6 (فأر طبيعي) (تم شراؤه من (-Samtako Inc وفئرانCentral Lab.Animal (تم شراؤه من (db/db (قثران نموذج السكري؛ فثران C57BLKS/ILepr بالإضافة إلى المعقد الببتيدي كمادة مضادة للسكري و/أو مضادة للسمنة؛ وسيتاجليبتين «(LIne ضابطة إيجابية. في هذا المثال؛ تم تقييم المعقد الفعال المضاد للسكري due كعقار sitagliptin المضاد للسمنة للفعالية المضادة للسكري الحادة (إعطاء لمرة واحدة) في نموذج فأر طبيعي if0 ونموذج سكري جيني» باستخدام اختبار تحمل جلوكوز ((GTT) glucose tolerance test والتي تمثل طريقة تشخيصية للسكري. تم تكاثر AN لكل قفص عند درجة حرارة بمقدار 24-22"م ورطوية نسبية بمقدار 730-50؛ مع أربعة لكل قفص. كانت الفتئران تحت Lux 300-150 gsm من 8 صباحا إلى 8 مساءا مع دورات ظلام/ضوء بمقدار 12 ساعة لكل منهما. تم إعطاؤها وصول حر إلى النظام الغذائي العام (718 بروتين» المصنع في 2018 (USA «Harlan Laboratories Inccel 15 تم تجويع الفئران لمدة 4 ساعات أو أطول قبل اختبار أي تي تي111 ولمدة 12 ساعة قبل اختبار تحمل جلوكوز. تم إعطاء المعقد فميا بالقوة بمساعدة سرنجة إعطاء فمي تستخدم لمرة واحدة قبل اختبار تحمل جلوكوز. بالنسبة لاختبار اختبار تحمل جلوكوز؛ تم السماح Gall بالوصول بحرية إلى نظام غذائي عالي الدهون في الساعة صفر بعد بدء الاختبار. بعد 40 دقيقة من الوصول الحر لنظام غذائي عالي الدهون؛ تم أخذ عينات الدم للاستخدام في فحص مستويات الجلوكوز في0 الدم من وريد الذيل عند فواصل 0« 30 60؛ 90 ¢120 و180 دقيقة. تم قياس مستويات الجلوكوز في الدم باستخدام Accu-Chek النشطة (Roche) تم اختيار سيتاجليبتين؛ المستخدم كعامل علاجي للسكري؛ كعقار die ضابطة إيجابية؛ وتم إعطاؤه عند جرعة بمقدار 100 ملجم/كجم. تم إعطاء المعقد المختار كمرشح فعال مضاد للسكري و/أو مضاد للسمنة عند جرعة بمقدار 100 ملجم/كجم إلى مجموعات اختبارية مكون من أربعة فثران.5 كتتيجة؛ أبدى المعقد الببتيدي أثر خافض لمستويات سكر الدم حيث تم تقليل مستوى سكر الدم الزائد بواسطة النظام الغذائي عالي الدهون بواسطة العلاج بالمعقد الببتيدي. في Jl pila مريض— 7 2 — بالسكري؛ تم تقليل مستوى سكر الدم العالي بواسطة المعقد (الأشكال 120 و20ب). أيضاء تم الكشف عن مستويات كوليسترول الدم الأقل في المجموعة المعالجة بكل من النظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي من العينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي dle الدهون (الشكل 21). علاوة على ذلك يعد التجويع لمدة 16 ساعة؛ تمت تغذية DB/DB Old ذات السكري المستحث لمدة 30 دقيقة ويعد ذلك تم إعطاؤها مع الببتيدات. تم قياس مستويات سكر الدم مع الوقت. تمت ملاحظة مستويات سكر الدم في المجموعات على التوالي المعالجة بببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1؛ 3؛ و5 للتقليل بالطريقة المعتمدة على الوقت (الأشكال 22-122ج). انظر الجدول أدناه للشكل 22 مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوىق 30 | 60 | 120 | 240 | 300 السكر دقيقة | دقيقة دقيقة دقيقة دقيقة بالدم بعد | بعد بعد بعد بعد صائم الوجبة | الوجبة | الوجبة ١ الوجبة | الوجبة ' امتصاصض ض : ً ونظام lad بكري | يتيد : عالى | بمتوالية : | 172 2 | 225 | 163 | 147 | 145 الدهون ١ بهوية رقم: 1 0 والجدول أدناه للشكل 22ب مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوىق 30 | 60 | 120 | 240 | 300 dada | dads 1 | دقيفة دقيفة دقيقة بالدم بعد | بعد بعد بعد بعد 0 ونظام صائم الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة ' غذائي [ees || 178ببتيد سكري بمتوالية عالى 181 9 | 231 | 174 153 152 بهوية الدهون رقم: 2 والجدول أدثاه للشكل z22 مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوى 30 60 120 240 300 السكر دقيقة | دقيقة | دقيقة | دقيقة | دقيقة بالدم بعذ بعد بعد بعد بعد a الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة ا امتصاصضونضام : غذائي سكري ببنيد , عالى ١ بمتوالية ¥ ] 165 220 | 231 | 198 172 166 الدهون | بهوية رقم :3 والجدول أدناه للشكل 24 مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوى 30 60 120 240 300 السكر دقيقة | دقيقة | دقيفة Ad دقيقة بالدم بعذ بعد بعد بعد بعد صائم الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة ' امتصاصض 2 ونضام She A سكري WE ١ عالى ١ بمتوالية 5 ) 165 219 | 223 | 171 169 163 الدهون | بهوية ted) 3 hg المثال 5: تعزيز التعيير عن عامل النمو للأنسولين والمشابه للأنسولين تعزيز التعبير عن عامل النمو أنسولين والشبيه بأنسولين خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون 105x3 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة 313-11 WS تم بذر 1 - مع تركيز مختلف )10 نانوجم WAY وتم النمو لمدة 24 ساعة. بالتالي؛ تمت حضانة 5 ميكروجم/مل) للببتيدات لمدة 14 يوم في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37"م. تم استخلاص البروتينات من نواتج التحليل الخلوية والتي تم الحصول عليها بواسطة العلاج بمحلول منظم لتحليل الخلية؛ وتم تحليلها كمياء وخضعت لتبقيع وسترن باستخدام جسم مضاد لعامل نمو نظير الأنسولين-1؛ وهي Santa Cruz ( عن جسم مضاد في مقابل المرقم الحال للدهون؛ وجسم مضاد أنسولين Ble (USA «Biotechnology 0 من البيانات؛ تمت ملاحظة أن الببتيد من متوالية بهوية رقم: 7 التعبير الزائد عن عامل نمو نظير .)23 الأنسولين-1 وأنسولين بطريقة معتمدة على الجرعة (الشكل المثال 6: ملاحظة انخفاض مستوى سكر الدم في التجرية السريرية تقليل مستوى سكر الدم بواسطة استهلاك المعقد. 5 تم تنفيذ اختبار سريري مختصر على أشخاص يبلغون من العمر 65-45 سنة والذين كان لهم مستوى جلوكوز في الدم أثناء الصيام بمقدار 170 ملجم/ديسيلتر أو أعلى. تم الهضم مع صيغة 150 120 90 «60 30 عند فواصل ad معقدة لمدة 30 دقيقة بعد الوجبات. تم أخذ عينات (Roche) نشط Accu-Chek و180 دقيقة من الأشخاص؛ والمقاس لمستوى جلوكوز؛ باستخدام "تمت ملاحظة تقليل مستوى سكر الدم بواسطة صيغة المعقد في كل الأشخاص الذين تم اختبارهم 0 (الأشكال 25 - 25د). على الرغم من وصف الاختراع الحالي بالتفصيل بالإشارة إلى الخواص المعينة؛ كان من الواضح لذوي الخبرة في المجال أن هذا الوصف فقط خاص بنموذج مفضل ولا يقيد منظور الاختراع الحالي. بالتالي» سوف يتم تحديد المنظور الأُساسي للاختراع الحالي بواسطة عناصر الحماية الملحقة وما يكقافتها. 5 قائمة التتابع:— 0 3 — CF عينة ضابطة اب" عينة ضابطة سلبية + MDI 'ج" -- بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 1 1 ميكرو جرام/ملل + MDI WS بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 3'و' - بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 5 از المعدل النسبي 7g عينة ضابطة إيجابية + MDI 5 عينة ضابطة سلبية0 ني" عينة ضابطة إيجابية لك" 1 ميكروجرام "J 1 ميكروجرام > معقد بيبتيد - MDI+CG MDI JMae "Gd 5 بيبتيد - CG aig من متوالية بهوية رقم: 3 "df وسط MDI (تمايز) "ص" 2طه ق' | GAPDH"J 0 بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 UF بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 PPARy af اث" 100 ميك روجرام و 10 ميكروجرامACC “ا 5 TNF-a لض"1 معقد بيبتيد-0© ب1' pHSL "17" قيمة الكثافة المتكاملة (7) CGI58 "14 AMPK-al "1a" 5 و1" ACTIN ATGL "1 17" اكتين "1A عينة ضابطة سلبية (تمايز) 0 ي '1 بيبتيد من متوالية بهوية رقم:1 (تمايز) ك1 | DAPI 'ل1" | فوسفو HSL~ م1 دمج LY بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 3 (تمايز) س1" بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 (تمايز) CG 2 (تمايز) 1 ميكروجرام/مل معقد بيبتيد - 'ف 1" TNF-a (تمايز) 100 نانوجرام/مل لص 1" جليسرول (ميكروجرام/مل) 13" معقد بيبتيد-1 CG ميكروجرام/مل (ر1" معقد بيبتيدي +نظام غذاتي عالي الدهون +P/IC IE دهون dle alas "lad غذائي عالي الدهون (ضابط) 1 نظام غذائي عام (ضابط) LE معدل نسبي 7 "1y 5 أسبوع "1a المدة (بالأسبوع)٠ نظام غذائي عالي الدهون "2G 0/0 + نظام غذائي Je الدهون "2%" (10 اسابيع) TNFa + HDF (8اسابيع) 2 )10 اسابيع) معقد + HDF (8أسابيع) "24" (10 اسابيع) عينة ضابطة HDF و2 (اسبوعين HFD(7 .| (نظام غذائي عام)عينة ضابطة 2 أصفر: نسيج دهني 24" حجم الدهون (نانومتر مربع) 0 ي2" تركيز كوليسترول الدم (ميكروجم/ملل) 24 تكيز جلوكوز الدم (ملجم/ديسيلتر) 20" علاج لم2 سكري dbidb 2" طبيعي 5 س2" (P/C) سيتاجليتين db/db "2 ديجلو ستيرول 00106 2 وقت العلاج (بالاسبوعج NC "20a "2G معقد بيبتيد 25" سيتا جليتين 20" وقت العلاج لت2" less ES بدء وصول حر للغذاء لمدة 30 د 2 مستويات جلوكوز الدم (ملجم/ديسيلتر) 5 الإ" جوع وعلاج 30 دقيقة 20%" يوم-13" سكري Mae +db/db بيبتيد "3d سكري (db/db (PIC سيتا جليتين "3g كوليسترول الدم (بيكوجم/ميكرولتر) "3d بعد الوجبة 3475 مستوي السكر في الدم عند الصيام 35" مستوى سكر الدم (ميكروجم/ديسيلتر) 37" سكري+88م 3 بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 1 + سكري 3 بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 2 + سكري 0 3 بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 3 + سكري ك3" بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 7 "3J ال لم3" انسولين ان3" .| 100 تانوجرام س3" 10 تانوجرام "3g بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 7 + سكري 3" السن :59 لص3" السكري البشري من النوع 2 'ق3" | العلاج : مرة يوميا الوقت (lel) BE "3d (ساعتين) اث 3" (ساعة) Bg مستوى جلوكوز الدم عند الصيام 5 332" مستوي جلوكوز pall (ملجم/ديسيلتر) لض3" (30 دقيقة)— 3 4 — أ (75 دقيقة) lie "4d النوع : ذكر dg 55 : السن "45 النوع : انثي "4a" 5 65 : السن "4 4 pila 4 y jan.15.2015 "4 jan. 16.2015 "dL jan. 17.2015 dg 10 elas "4st فطور "4. (xls) 4 النوع : ذكر (طبيعي) 4g س4" السن: 5 التسلسلات) 438) SEQUENCE LISTING <110> CAREGEN CO., LTD. 20 <120> Peptides having Anti-obesity and Anti-Diabetes Effects and Use Thereof<130> 2017-1 <160> 7 >170< Kopatentin 2.0 5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 0 <220> <223> Peptide 1<400> 1 Leu Lys Thr Arg Asn 1 5<210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Peptide 2<400> 2 Lys Gly Ala Cys Thr Gly Trp Met Ala 1 5<210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence— 3 7 — <220> <223> Peptide 3<400> 3 Lys Gly Ala Ser Thr Gly Trp Met Ala 1 5<210> 4 <211> 0 <212> PRT <213> Artificial Sequence<220> <223> Peptide 4<400> 4 Ala Cys Tyr Leu Pro His Pro Trp Phe Cys 1 5 10<210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence<220> <223> Peptide 5<400> 5 15 Ala Ser Tyr Leu Pro His Pro Trp Phe Ser 1 5 10<210> 6م <211> 0 <212> PRT <213> Artificial Sequence<220> <223> Peptide 6<400> 6 10 Cys Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met Tyr Cys 1 5 10<210> 7 15 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence<220> <223> Peptide 7 <400> 7 5Ser Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met Tyr Ser 1 5 10<210> 8 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence<220> 15 <223> PPARgamma F <400> 8— 4 1 — ttttcaaggg tgccagtttc 20 <210> 9 <211> 20 5 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PPARgamma R 10 <400> 9 aatccttggc cctctgagat 20<210> 10 <211> 24 <212> DNA<213> Artificial Sequence<220><223> ACCF<400> 10 accttactgc catcccatgt gcta 24<210> 11<211> 24<212> DNA<213> Artificial Sequence<220><223> ACCR— 4 3 — <400> 11 gtgcctgatg atcgcacgaa caaa 24 <210> 12 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> aP2F <400> 12 catcagcgta aatggggatt 20 5 <210> 13 <211> 20<212> DNA<213> Artificial Sequence<220> <223> aP2R 5<400> 13 acacattcca ccaccagctt 20<210> 14<211> 24<212> DNA <213> Artificial Sequence 5<220><223> AMPK-al F— 4 5 — <400> 14 tgaccggaca taaagtggct gtga 24<210> 15 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence<220> <223> AMPK-al R <400> 15 15 tgatgatgtg agggtgcctg aaca 24 <210> 16<211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> CGI5S8 ا <400> 16 tgtgcaggac tcttacttgg cagt 24 10 <210> 17 <211> 24 <212> DNA 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> ©6658 R<400> 17 gtttctttgg gcagaccggt ttct 24— 8 4 — عناصر الحماية1. ببتيد peptide يتكون من متوالية الحمض ١ لأميني amino acid sequence لمتوالية بهوية رقم: 2 أو 3.
- 2. ببتيد peptide للاستخدام في الوقاية من أو dallas السمنة obesity أو السكري diabetes يتكون من متوالية الحمض ١ لأميني amino acid sequence لمتوالية بهوية رقم : أو 3.
- 3. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد peptide بقمع توليد الدهون .adipogenesis 10 4. الببتيد peptide للاستخدام Lag لعنصر الحماية 2؛ حيث يقوم الببتيد peptide بتقليل التعبير عن مستقبل جاما adic بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم peroxisome proliferator-activated receptor (PPARY) gamma « أسيتيل CoA— كريوكسيلاز «(ACC) acetyl-CoA carboxylase أو بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 2 .(aP2) adipose-specific fatty acid-binding protein5 5. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد peptide بتعزيز التحلل Jdipolysis الدهني6. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد peptide بزيادة التعبير عن ليباز حساس لهرمون فوسفو phospho-hormone-sensitive lipase (1151م)؛ كيناز al 20 بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات Adenosine monophosphate -activated protein kinase nr (CGI-58) comparative gene identification-58 هوية جين مقارنة-58 ¢(AMPK-al) al.(ATGL) adipose triglyceride lipase أديبوز تراي جليسريد ليباز7. الببتيد peptide للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2؛ حيث يقوم الببتيد peptide بتقليل Sime 5 مكر الدم .blood sugar level_— 9 4 _—8. تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition للاستخدام في الوقاية من أو معالجة السمنة cobesity تتضمن الببتيد peptide وفقا لأي من عناصر الحماية 2 إلى 7 كمكون فعال.9. تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition للاستخدام في الوقاية من أو معالجة السكري cdiabetes 5 تتضمن الببتيد peptide وفقا لأي من عناصر الحماية 2 إلى 7 كمكون فعال.BERN. a 3 ا ما ج ®© SCRE 8 يغ شب * ho ا ها ا ا ا لح ا REM ال الا لحت ا ا ادا لا RERUN ا ل ا لكات ال ااا الا اليا NN ل ا ra les NI OY Badman gE Plea a ae Na Lae دالا ال لاي ال AA EE ER RR EE ate ea Vides dba La Ll hw in اد ال ا لا RT TN RR NIN RN : ERR NR a a 1 ال ا ا ال ا ل ل ne en Sy ed Sa N Midian an Vv GE Maa SE RE nn a a REE Nr ا الت Nase ae a ERS a ae aa Boldin aaa Ra ea ey. DENS Nad aa Seam ad ا ا اللا 8 SOND ات ا ا Baa ات ل ل ال ل ا es ال ORE 8 HE Zaha SER SRK ل ا ا ا ل ا ا ا ا ل ل ا ا الا NATE ل ال Say RR ee wpm OEE nN SRR Sas ra : EEN REA EY ل ل ا ل ل NA الما ا لج امات الم ا ER ats rr ا ا ل لاا ال تح اله I A الحا لاا اا ا اا ا ااا ال TR ا ال ا ا ا اج EE SN 000 بال ا 0 ا a راي الم ني ال ا الاي ال اا ا ا ل السلا ل Ne Ey SAE RR odin Ving NR aE NN i 7 AR aS 5 0 Then ON 2% م ا rr ص بي SR ae ET RAN 0 Ne ا لح اج ل 0 ا ل ااا اا Boone ا BAAS ا ee ا ل ال ااا ال ناته ل ا ال ا ا ا ا اتا NEE EEN EN EARN 3 oa ١ مليجلا ا جع ع se ا ماتNIRA TEN ياتا ا PAN a need NG : Sa TERR aa ERs aan nates INGER ERIE EOYYY bE in a nna الل ايا Pion oo maa Ra ae Ea Nan CNT ae اا ا 1 ne a Le aN aS se ل Long AN REET ل RN ل a: ام ا ل اح RR تا ا ا ال ا aaa ا لات تا تاد لها Tae Le a a لا ا ل ل TERE EE ا Ae ا 8 BED ل ا ا اس ال ا ا الل ا ل اا 8 ey NN ARN AREA RE ل ا اENE RRR A EAR ASR NR NE الت ا اا تن ع ا ا ل SR Lae 3 aU Naa ا# ل ERIE ag ne Leia 8 Nad Mt SON NIN a Bh ae ااال ana hn لأا Cl haha Ce eSNG ae ا Plaine nie ا Edy Sh aden a ie aia Voda aaa No ae ا اال ال ل اذ يا ا لد داق لا Naa ا ااا ES EE ON EE IN ssswd i 5 & © faلب 8 8 ين 2 يد أي RE oo ل ol ky : ©= oF EEE EEE AAA AAA AAA AAA EE EEE LL ARAL ل ل ل AAA AAA 1 1 ل my i wr EL aE SR ER Ne 5 لا ال ال ا 88 yo : ا ال ل م ا ا ال ااه # ل Nea ENN FS a QR LIER > 1 i Sa SREY TRE NET اله TANT NS ا ال NE EER TN wo) i : 0 DEY IEE EE AN # B® wi Fri NO ب ات ل 8 yo ge SETI Y ASR لت تا aa AN الا ا ا ل ا 1 : ل 3 i 5 EN TRI i نا TB = RN 2 BEN St CER 5 ET : 2 0 SEER متت ا REA FRR kn ل ا sa ال 1 ل ا ee] ا wad ; sl GE 0 Nae WW TY 1 ل ا ed i SER FEL ERR SEIN ا ا رات المج 4 Yo 2 Lh Rn i 3 لل ل ال الخ اا RRR CET SEN ROR 0 : 3 1 : ا Sa Lunn Ry ال ل RR TR Tr Roa ps EER 8 1 0 Sons Soi 3 3 Se EN SR SEL ب RR ” : SRR main ا 8 Yu TIA TE 3 Fon ed, و SRE ne TRE - ا ا ny ل ل TE IEEE الي اا ا ERR ا ال ASE OR Looe لات Loss NE Td BREE aE Sey yo 3 ا ا اله ال ال الا 0# ا Ns CARN rT SEE Ly ل ا ل الا 8 Wee ee Se mnie EN Worn TT Ne HE le ا CR aes AN ER اي i EN ل 88 13 1 ا ل i 2 TR, RR Ee Sa EN og Ge الي ال اا 3 Vos ل ا Ree as ee YE Boa بع ey ل 3 EE 1 : 3 اد الس ا لو : ER.Ne FRE TF Ra TE #4 اا ا ا EY الا 383 ا الال الا اق i (heen hE 3 3 REE II: I 1 ال ا ا 8 ا RAR FT ل ا لكا اي ا ار انا ال Lo : 0 i 3 SSE MN NEE YF TR eg NE NR Ey = : 58 a 3 Se RE ل Fe TR eo NN Ng TEE BRR RRR ا ah شكا ب hy + 8 - io Se2 ا > 0 ا i يني* Boa Tia rE TE pe © : N I aaa as Cerra T aaa Tro NN i FERRE a SEU NR ae wed N\ ; pr FE Lo \ Po oda ee a \ ف Yaa One ts i : N\ wy i 7 ER Nea ESE Lee ا & Fie \ i 8 ال ا اا 8 : 0 ل \ wo dil LE Lovie TR Na Romer vee \ 8 0 ive | ااا ا مت حي 3 8# 8: الت ا سس وان SR = a : ; i AIAN ل RES ER NE J Phas N \ N\ N i TENA Nk ITI ااا Sh wis NY N\ Ni Taman ne : \ N\ \ \ \ : a ااا تك 0 N\ N N\ N\ N\ cola aa 1 N\ N\ \ N\ N i ai aie AN يه \ Ni Cons ا +N NIN «NLA اك be ae spr wp 5 لا اليس و ee 1: ِ ا a gt RTE SRR all ميس TSW 8 WS م حم seis SER: 8 8 لجس دحا . : LR 3 ] A ] Eo A RRR Eo E 3 ERE op 3 pk £5 Lp 3 y: i ب 1 . } wow & EE امال ح>كك>>ةةككك و 5 ب ]* كا بد yo 4 لهي— 5 5 — ص ’ يا مراع مجلا i Aka J od المع oa 6 8 i =~ 6: ال كا “اب لي *— 6 5 — Rs 8 ابي : a SO. جد الما ض 1 ص : ”3“ و أ ل HE ا wi og ge J Ham ص 3 TE & a WW >« ف ( بخ شكا اس wd: | Faw a J Ed AE A aS > 1 8 ا 0 ب" | HL aE CW HET UCR نا 3 on JR a RRR Renae 8" ; 3 x سا EE EE To g fa Wp Ww ge ES OE wie i & e الما ¥ AAA IRA AANA اا 1ج * يج ب a ge من <> لاا اذ 2: ادا لجخ ب FE Za Eo oo Ne ) fod— 5 8 — I اليم جه cr | A DET mmm any ————— ct “3” Cae EEL RE eT kone eg ف ay ب ع ry Los 0 هم الج Ten ewe ob Ce ES ون ّ و" 1 “ _ + ْ nd | . ٍ ew le و ا BEER LL se All e 55 PEْ: الوا BE ْ: ; 5 رن ٍْ .”م ل سس ; + + BE TEE EE 3 af £8 ز» "جل kd tl EEE A EEE A EERE A A EERE A A SERRE A ARERR ARR a EAA AANA AAA جع uw Wd fa iets شخل أي—_ 6 0 —_ BE EE EEE EE EE “ا ed ds TT == ف الي 0 whe AS i J & “ل اسيلا =” A" ا * { 5 8: Yad ها الل بت لنب العسهفد7 ٠“ 0 : : إ 5 § pare : ax a ع pe Sows? 1 ] Te gl Eo % of «ق* ٍ ا 2% شما لْ: بم "8 Sg ا رتسم اسسم بحسم بحسب لسرت ا {a se نسي sees سسب لنسسب sows ذأ © اي موا SE oo WW Hos ow 48 pe 8 Ls ws od RS oe fad : LER assess: Hy I ا 5 23 we 3 8 د١ شكا جا— 3 6 — BW 3" ب ل wp WRT يي : الا خا ااا ات ّ : RY لاد ا ل 3“ + 8 3 hon = ood ا واس ساسا سس ساسا سس يست سس سس سر ل § #* 1 | A Ss لالخ لش الم سي Sin HE أ[ ا iy 2” | ته + CURR حي سد أي ْ fr TTT + » % And \ \ : ; Aes 0 = ARR ot | | | \ ا 0 : 22 $n ع“ gen nn | "جا ا ا ل ا vig ل S \ & 3 0 ا ا \ 0 ١ 1 + ال ¥ wm 8 سكت تت خخخ ا كك ب ا ااا * x & 0 : VS0" ع 0 = 8 kad 3 5 . B 3 2.8 wp ! يا عل 4 w 0 ise 5 0 م : : : = 5 Ra + «vo Ea Ea : 3 بيه BE ب 3 5 = 53 ب Cs xg y Jd 2x : ا NE : 00 : م تي 1 go » 3 BE 2) RRNA RRNA: مسو 2 1 ِ : = . SE Se و ¥ ER ال 3 = Ro 8 ا 2 EY 5 2 AR SE Xe ا 3 oe SEE 1 اا امك د الا ا ا ا 0 ال ا i: SET wn got i: الا R [RS 1 ل i CER EER bo EEA اا ا NS Wn. Oe. TN [Rr ERTE. LE بت" a EERE wa LE ee aS TNE FIR 8 اا ل ا اي 8 : EY pl RR 3 RR Rr I PR Ha Ee HORT JER EE SS I 8 ا BS اي اا ال 7 7 RTCA SE 3 wt 8 اي ا ا ب Be 3 8 3 EN ا ب با 3 ل - الا ERROR الم اا اا ا ا i RE 2 ا عه OS el A EY i : مي ا الا LN SEE 8 i OE CP RR : he HEE FE Ca Rr ل ] EE 3 1 gs 5 م ste ng الجا a bs 3 BR RR ب ا 1 اا 5 i To 5: 8 1 RE E Wat pes Ca Ea Hy ا 8 8 8 et ا ا لا اله ب i 8 هد .سسا Ta. ! ل 3 : ا RRR ا x Es 3 2 pS ل ال 2 3 و ا ال ا 5 م8 Rs = OE 8 > 8 EE RAS ل ا ا 0 020 ع ERT Ee ا ] EE: ARERR FE RE 8 ال ا ا TEE fo ETE TE : + HR FT 8 SE ا ااا ب Fa Loy Be Si i [ x3 : hey N 8 FOE LK FANG ER Rd اا ا ا ا * أن اله عات لا ل لا الا FRESE ل سا ال ل ل ل 8 SE ا ESN اا اله 2 : ب اح ال ل ا اا 2 > 81 ل ا ال EE WoL ET FI: Sa ا المي : ! BEE ا i Fe ESE AR RS SR SR. CA REARS ال ال اا ا د 5 be Sra ل ا لين لا ا اط Se SI SER ا t Fai i Eon Rg wg 3 Yd a Bak ate ا ا ب BE 3 =o a A الم ب 3 RI ا as TRAE ال الا He ea EE د CT CR 7 fg = fe ER Ea 1 © خم ا ب 3 3 RT wf 2 ا ا از د ل ل ل ل ER ا اد EE ا RE FR SRR HR ENA fo: EAR ل ا ا ا ا ل 5 9 ان اتا 1 الي EI ان JE: Bt ToL الا ا ال PE ET 7 ا ا د ا ب اا 8 Ln BR : EE ا ا 3 1 3 A 8 ER eR RT o ا Ca A شكل 2 + Sd Seda % يب م“ ال i 3 ل 0 1 RM EI ; = REE 2 3 8 1ج 3 8 Es EE 3 j 8 EE § 8 1 > اح ا CL TE TE ES الت الا FEE 8 23 2 gE Sey en NE a الوك "0 الا ا 8 ا الس اد : En RES pt By RINE NN ا BI CEES ل 5 EI اا تي 5 * ا الجا ا لو ا ا ا ا اليد ااا 5 - ان ا ad Ne ا ا BR SAE ال 0 اللا اا : لاي ب ب د" ل BET EAR CE ECA MEI SELC. 8 PRY ا اا gE بر ب 1 ا ال ا | ل ب ا ما ل الي on ا 5 el الت Re PORE a : Ee د TL ERR: : ووو وو 3 aa OS 5 CARRERE RRS الا ال لا LE 2 0 ا اا ا ا اه 9 ل ال ل Ts Se RE A الا ل ا ا 0 i: En SER ET ا BER pi ل ا ل ل 5 8 FY LS Na RR 5 ww 8 PS 0 ES Le SA 3 ل EL ل ل 5 ا ا 8 RR ا 33 ال Re ااا ااي ال oa 8 بج ا 2S Rs REI en Bee 3 ا ا ال ا ا ال م ا اا ل م ا ا ل ا ا ال ل SE ا ا ال ا اا ا اا اال ل ا ا By: ل ل الت ع EI الست ا م ا اا ا اتا RI BIRR. ECR Co a 2 2 ا ل ا 3 ا : by REN 3 REE : ال ا ال ل BERRIEN وا SRNR الا ap 3 ا لي 3 # BE ae 1 الح ار الا ا ا eA RK لد ا EER الج ال ل EL ءال ان 8 re ا . ey ESE RON JE . RA BY : اد ات امع ا ات ال ل A TS1 جد ل و # ال ّ #* علد : يخا مع § و سي سحب ؟ 8 Hy gh : 0 ٍ Li a : ع id a Lo i : ب ب 0 ا i Ld CA ar SE E ا د 0 RE % 5 i fe : سن 5 0" J % k 3 E م : لج ا 5 ° ou ; ب 5 3 ER 2 fs J : ب 5 1 5 8 5 1 BS : DE p = Ry 1 Es x EXE 0 pa ; 0 i 5 : ا : 1 ES FF E . ب 5 88 3 ب" Er 5 : ; Th 8 Lo 4 : 0 : ا 1 a 8 re 0 E 8 ل ; 5 Gs ; 0 85 8 : Eo is 0 ب لا ب a بويا اا IEEE لاست سا ومس wy wm py a fT ERIE a ip EET SE TEE AE eT EE RS د BEES hl % REE RR 17 ل را ال ا اا SI ا ا اا اا o RARER Ee ا Bol CHIR: ااا الا E ا ا GE a 8 م 8 6 i I pn ٍ ل 5 0 i Sn تت : وه ا 3 SEE at FEE IE JIE لاخدا ادا لا اا AEE ETE EE me ae Cg شل aAادك اا اا aa ا “يل IR 7 1 2 1 ب يي 0 a ¢ Yk ١ ٌ : SA 3 : وي wy ol 1 hb 2 0 3} EEN ; CB % Xn 5 a 1 ل 5 3 5 5 TR 3 2 3 : 7 ل , 30 ا 7 JOR 3 8 3 * 7 0 7 > 3 SI ES 8 0 8 1 5 RR 5 8 1 8 3 A 08 8 ب 8 3 A : : 8 RE = 8 : 5 . oy 3 1 x 8 3 1 8 : : 8 8 .0 3 8 1 3 3 3 PES 1 8 3 3 3 ل 7 y 8 3 BN 8 3 > 7 E 8 x 3 3 B 3 nl 3 * 5 > Ey LIA un x 3 3 8خ Lh Ea 3 3 : ا 5 8 5 : Re الم sms ssa i 1 PR he WL EEL RT RN JERR: ب Ae ١ ا 7 ل 8 الج ان 5 د :0 : ا الج اذ 2 | k ¥ ER 8 مر اي 5 Ne 3 DER Ran RS TL يا ا ا 8 1 8 : ا : نت % 7 ا © x a 08 KS LA a Ne RR fa & 3 ER EE اع NS > i ا EE NW ؟ 5 لا 5 ااي ايد ال 1 NE Ni Ne RR TR 8 الا i REECE :0غ الت ا SEN pe RRR و 8 الح : ا ji B RR Ru 8 Hr اد ا اج BR 3 a 7 SE by » ER Tae RoR nel 2 i ب ¥ : > 3 ا 8 1 ا شت ا ل ا ال _ A 3 0 . 58 ¥ RN 1 الل 0# ” 3 SER nn ل و الم نت ين ا ؟ 8 pu NI RC PE NS 8 5 3 د BA الا ا اليه BENGE SECA 3 ا DENS: tt I ا واي 1 Ji 3 ل > BONER FC 3 & 3 5 1 LRN اال ل ل ا 5ص FE ¥ ١ ا on 3 Ni it 8 FNC: & را الجخ د REE: I ا BRE % ا ىا الجا FY iy Be اتا ER ANE TI X LA ENN Ses 4 Ea ka 8 ل ا Ee NE ل ا ل ل ا ا 0 دالج ااا ا HY FEC Na : اا 8 ان EE EN ae 8 EE TERA ال ا a) FRE EE TR 1 ان عات 0 ERE ا RS by ا 8“ g Rss : CO RL TA ل ES ل SE Wa OE STOR. ا JE 5 RE ERAT 0 ذا ل الاير 7 ا © الا اليا ا : 3 2 ES i IE GE ا oa LE 0 8# 8 لي !ملي ل RE i ER ty =Nt eyny ا لey ل لnh ny اRE Enh SELLاتيت لكر ليا د لاحت لجح سد قي تج ل لEN0 Te REE جح hn ع الاي SEESHh hy ا لRE En ny 8 SINNERRp 1 IERIE لRn nnyRE a oy0 I hh oy0 Eh oyRh اتي حي تت م Re bn10 0 0#nn ny ا يي ا ا STITT ا ا جحي لح جم م م اج ل جا م لح ا ل م م A ا aaa 0 ا EA Sa ا EL Eo ل ل ل ل oy ا ET ee BS A Aas Sas Sa EE ل لات i 0 ل Cr A 0 0 و ل ل ا ا 1 ا ا ل اiE FRY 8 ERY Ew I : JN 0 لخ 8s RRR RR RRO CR wy il \ x جا.1 5 اا Eo ب NEA NS SR دق هود رينت ANISH 1 Ga لود دس ل RS Cea ERE EN ل Ray SOREN NTT aE ال اش ال NRT الت الا ل SP الي المج ER a EY A ON Ett ل ل No oN ER eS ee Ee ا TERROR Re Ne EN A a Be SENET ان RN ات Bo ا ل ل CEE SE RRR اح الا ا اذ ا ال SRT ادا الا تي ا ا ا ا ا Re a اد جا EE YD الا اميا ادا نير مدير REA لاحي اق ال لدي حي ا ا ل ا ا ا IRE Sek: ا ا الما حك ا تا اا د ا Sr i RE a Ea.ATRIA SNE ETS Sy ا he 3 i he SR AR ل SE a SE EY RE CR pee ا ال RR BREE SN BE Yh RB را ER RE Ee IC SE ا ل ER IEE TN) SITTIN a SR RR A SR Ca ان EE IE TERR A ut RES BAN LUE J VE NE IN AE ل Pian en REN Er RE SRE Ee الا ا ا ا ee لم hd Ra PER ULE RE 8 : ل TN لوي واي اموا جر اج AR RR جرت الي RRA ل ل CN Rea FE Ts SER ad Oa WIA الأ TREE Se RE م ل FEES a RR Tan ie TE So i Sr RETIRE a: ER A WC ER SH SE.HR Re CS Co ل ا ال ا لاي I J: المج SEE SE aes REE RN a ERI eA وو لاا اي ا ا RI TE ا ل را Satna ht El تدا REG ECAR ال ا جا i Ra RE RE ل HERE ES RN RACES EE IE المي اي ا ا جا ا اموي لا اج اي ا و AR, SRA ER ال لا ار ا $0 ا ال ا ال تا Rn ا Re ل ل IR RT AT اذا ااا لج aR EE b ا د Ra ER ال ا ا ال ha Maes RCS SWE RE يك حي A SN BUSAN REY FI SNE تا د ااا ال ل ل ل ع ee Es Ede ا NRE TE es RE BE a SRS ERR CR ا SEENON عا ا امي حت ا د اللو ا الات لاا الح ا ل RS INT hy احير NE Eg WR ا ا RL RN A RR A ONCE A eR Sol NE Ro ال he ا el ا لا ا ل اموت الح Se Sp RC At NRE LER SE ENE ER HE EE Ra SRR SIRE SOR © ER Rennie RO 8 SERA NRE EAR REET IS جد دينج ليل و لوي ل حا لمحن ال A ER لا الح NR ad NTRS SENET RRR ER oN eR a SS SEE REN ا وم الوسر RR ات NTR ERA REE ل ا ل ل ل ات مج كان ا ل ا ا ا اح نا er ياب RR: San NLR ا J ل ا ا ا لل ا لي اللي ا وا a حر ا I ا ا ERE ل ا ART ER ل ل ا ER وج لما الج Jest ال ااا حك ا حا الما ا A رار ا ا ل LER ا لم م اح EE ERAT ل ل ERs لا ا INT Sie ES ا اا ا ا ا د EGR, ل ا LTE 8 الا ل ا تخا الا ا الا ل ا ا ا SE كو و ل لا ا ل aaa ا ا ل ل RS الوا امي ل ا ا ل ير ا ا ا RR ل ا ا ل GRRE و CA SEY ل ل اا ال ا الاو لجل جا ا و الي م a er ل ا PERE St اه ا Peel et ا ا اح ا ا ال ا ا ا Bi BE EE a ae ا RR Shad ATEN UR GE اللاي ا ل ل ا اله الت ا ل ل مح ا oy EAE NEE ل Th الي تا ا 5 SR Cr Ea SOTERA RS ا ةج ا IRN الول د اين ا لوا ا ل ا DRS ae SR aN ل ل E ER REE ل ا ERR ENE HIRES : حت a Se IR IR SR ا ل 5 RE RR oe “3 7 1*8 م ا ا اا x i Ri اي i i = ¥ in نص 3 Se He : oe £3 ns 8m سيلا Tad 8 1" ل 3 i مابن ا لاوم ااا المت كح تدم ET دوع حتت سيت :مسن لديا ند جوازت EER at ل ren ER لمت ل a AR a TR و ل ا IN Rl ل ل SE BR ع الما IN i ER ل ل Sn a ب a } Ry Hn RE Fog. | SAE SERRE DE SE HEE et RAE Re a SERN REET ل ل ل I ا ل التي لس لست ل يت ل ب ل ل لل الح ا ل ا ST ا :1 SERRE SR RR ose St 8 gE. ليت ا ا ا Tey J RRR. 3% Boa Serhan ل I I nn de Na Re ا ا Rae aR Eo ل شه 5 RY Bogs I ERR ET RT Sl Ri للستت ل الاي تي حر ا ااي 8 i pn BR ا REE ل الا ss ل ا ل ا ال ا ا ا ا SN a ل ل ا ا al RR Fn ل RR ey ا ل ا ا ا ا ل ل LL ل لت ل يت حا لل ل ال ات ليحت سوج ريت الل ل 0 ا ع تا الح ا ال ل ا ey ا ل ا SRY ا ARR ل ل ا الت تت ل حي م ا ا ا JR Fe: ا ل ل ل ل ل اح ا ا ا الا ال rhe Up es ل ا الح ال ا ال ا i in ا ل ا م ل ا ا 8 J ps g I BR SH ال لج ا اRR i i I RE ER A ASA ا Se SR SR A sae SR ARNE A SHل ل RE is RRS SARK ; Re ER Ena a ee ا ا اا ا ل ميات سس م ل اا ب ل ل ا م a ل ا i 8 0 RR pH wn ا ل ال ا 2 BS SR Sa Pt; ا 8 A ا 5 1 3Wy RR Hy oR i : تك ال اث “NB ts, a ed ب 5 انحا ا ae Tw win Ba oF المي Tha او اتا I I III EIT ITI EAI AI AI ASIA ) : تتح تتح تتح تتح تا اا ا لال 5 Serie : i EE EE لماواواواواواو اواو اواواواواواواواواو 5 3 a ااا EET : ee TY NTH BE الها Tera بن : : ee : Tax Fame i ابح مج اا و و : 03 i 3 eee eee eee eae OMAN 7 ¥ 0 ١ oa : اا وه NE سسا i ) ; لحجيي ا اك ل Tm 1 & he Lo 0 ف Cele = EEC i ا م اع لي SSS SSSA اج an oe : : aA AA Ea م تس للم اللا ATA لج i Ce sss ns end تال Ba & ا الي ال اتات الي ال ا يا ساسا يا NP TE oor sss اا اي ed الال و اا اام ال ل اج 0 3 ال Ei ب 4 ال ا أي Ne i ; م ا انا اا ااا wT en TERR STE : ; Ri a Ea ل ام و ساي ا لا اله 3 HF حي STARE YET اب ٍ : م الي a FE x sofia wo § ee AT EL لوا ra a. i i Yen Ce RAAT +R TaN لا لك لمجي ل اا i iy 3 ااا ااا ااه ااا ال يي شا حا ل المج ا ال اا ل ل ا ' تا جه ا RSE , i : - ١ : : : : ngs 2 0# Fb جو OY A Lh Rh RY AY cen mg » CFL LY اد Ae 33 5 h 0 7 w £3 % aa وب Wp ا اج Ky AW 3 3 : ; 0 : 1 Ey $k FRASER Ag.LA عدج نوها Wg aE م VISE wg . «ويع عي عي عي يوك كج SER جيه OAT RAY SE my 1 Nad ok Vk ¥ I 0 % & 1 8 3 + AR في 5 Jet Nap— 3 7 — ض spn الل 0 8 ; اا ا . 1 ا aN a الا RW WN كا َم أ ا 0 ا aha ل SN ل اا ' د اد ا ب , 5 0 8 شكل vr— 7 4 — Pry ER NN os a NN a 0 وحن را TN متام سا اد vam | ا v 3 10 0 3 _ ته i iTy. ل 0 883 y r Y Xx لكر ال 8 ب 3 ال 3 ese \ TO أ ٍ : FF = إ ا pe on | py Ea 0 3 0 Ni الك الا ا Ny ب ل J an 8 ا با ا rE en ve شكل— 7 5 — ض LL LL = oy نا ااا ا ا ا ا a Hy=e. 2 ا © ؟ جا =X 3 vo شكل bh Ro ka eR) 8 ا wy 2 3% : } SI RMN 0 ا ا ين الم ا اا كا ااا تا ع تي المج م ل Ta 1 اج ل ل ل ا الا ا اي ا ا ل hh sd Eh I LL DE bby TREE 1 تت fb ل الا ا i هه ل تت ااا ا TER : 1 wn 1 الا ا HEIR TE TEESE hy NRE x ا : 0 ال 0 0 I hy Vn 1 1 ل ل ل ا Tr SERINE SII 8 اج ا ل ل SME Sn ERTININIIE RR 0 ل ay 1 Lon 1 Hn La RO RI THLE TEE Imm Sigh Sn TE TEND SII a اج حي ل ا 0 ب ل SRE ا ل ل ل ا 1 1 : RRR NIE ل يه En EE i : ا ل ا الات اا تا ااا ا ال : hn FIER الا ااي EE SERRE Drm 8 ا ااي ل ا Ry ل الا ا ا ل 2 اساسا ااا TR 0# DERI hn الا ا ال ا ا تي nn 0 Ey ل ا 0 الت ااا اا TRIE Ty VIR a Thin ا اه ال اا ا ا SREY VEER ا ل wa SLE الا ا ا BE Tn nn ny NSE SIR ا الم ا ا hh i hh sy NE RENE mI ا ا ا ا ال Sl Tn hn ال ا اتا Tn Sn ل ل ل ا ته ال ا اا DE hb i bby ال ا ل Cr ee 1 ل ED BD SB ny 1 EH DR DD EE hoy ا Dh hE EO Dh nny ال ا ny ال اتا ا خا ا تخا كا خا خا خا خا تح حا احا احاح خخ حا كاكتحا تاه حا ححا ا حا ااا تتا ااا ALL AR الت خخخ خا ا Ra ا ل ل ل اه الم الي ا ا ا ا TITTY الا ها لا ا : ل ل ل Ri 0 5 i BE 0 ااا ps ThE لاا ا ا RENEE pane n 0 fa TERRE VEIN ا 0 : ال ال 1 ال TERI VIER RR SII IE Rh Tn IR TY SEE SELL : 0 ال fr i ERE wh i i wn Et A HERES TEL TINIE fmm 1 ل TL Th : ا ل > SS BEHIND RUNINELI nn wn LI nin aed RI SRI ADS : ERS SEE SEITE تا ا 2 ا ا i TILE 1 اتا ل م g RRs wy VEE LEI 1 Tah TERRIER Rh LEI : ا ل 5 ا اخ ا CE EE, ال ل ل ل Lay Ra 1 FINE Grimm ا ein : a gn ne 1 HE SEE : ا Sn ال ا ال 0 الع ا BR SE NER Lan Bes : LR TRIER ل THER Lin 0 اع ا ل ا 0 ل ا La wed ل I اه ل ا ع ع hE TERI an Re SEE TR La SII Ae THT na LEY SRT TEER 1 ا اا ال AIA SHIA TR Tn Hn SIRI SRR اه الس ا ا تت لات لخ لتك التي ps ا # ا DB ny I aA ا A I ا اه الما ا ا ا ا TER TELL ay ا ل ا hh EE hg TERI hy ER A a Se EARS RRR ORE Vm Re 0 له لل ED 0 سا ال بت 1 2 اع 3 > ؟: bead wt ¥ Hon §@ toa د 3 &, * Ls ay2.8 . 5 : eetرد اج ¥ ER HA Ly av 37 XS 3 i 8 TR a 0 Vid بيبا od 3 ' نيه :+ امسج ERR ARN اال ا aan aa J الاي خا ا ل ا NE ea a ا أ أ خخ الك ا الي اا ا BY Rn RR ل Re وو رض دان ONY AER اتا عا او :> الوا 8 RIDA RE SE اما او لتحا ا ا اا ا ل ا ا UC ST ا NEE OE OF محا الا ا اج an ااا ال ا لالجا الا اا St ER ا ا ا ا ا ا ا ا SH) .ا Ss: ا ا ا ا ل اح ات جا ولا اويا اج الا اح ات حت حل لي ا ل الو ا ا ا اع اق اتن اا الو CR ا ا ran VIER fh اليه Se 006 HIE اير حبر لاي > وان امج لوجي الت يي اللي RESIN A م ا ا ل ا ا ع لا ااا اج لا ا ا ال ا ا ل ال ا ارت ا الي ا Wh ا مي ا eed $0 الا Sn INHALE SIRE.XH YOR ا الا ل J dao AT SLE ERE 4 ااا لوي حا FR SRE PIOUS ا ad ee STR ا ار ا ما اح اح ل EE TEER Bs ل ASE اا ال ا ا اا ال ل ل الي اا الا ل ا انا الما الا كي ا ا MAT ct eT TY EE ET ee EET Re SR Re i RE ee ا ET EE ea اح او الح STR ER RE Se Ret CR BTR ETT الا ا اا ا NL - + ا مجح ل كه حي د ا الا يد حي الا ا ا RE WE ss. |S MELE د نذا I EE حب لا ا ا N TN a 1 RCI ا جات ال الأ : ل حي 8 ا ا ل مو ا و RE TT اي الما را الي متا نا تو درن ا RY Ree ا مت ل ب ا ا ا ل ا د 7 اا ال أ EG الي لان RE ا ال ا ا اليا RR ال ا RT RS ا اح ا م ما ل ا ا ال ا ا RY جر الا اا ااي ا الا ا EA ا ال i St To A X ل ا i ارج EATEN ERR SRE SE ST BREN i Fa SOIR SERRE و ا ا مي ا ا اا NOS د PEATE ا لوي حي اللا لق ان Tete الاح ab SC BR لح ل ا BRE جنا مي ل ل ار اي اد دي لي ال جو ادي ا قا د اااي ا د ا وان ا : RR TTR ET 2 ST ال RRR een AR الاك تا وى ات مي ل الا ا ال RET ee دا الا ا :5 IU HRI: ا ا ا تح الو ا ا ال ا الما ا RE RCE اال ا ل لي الم الي الا ا جد دو جو ا الا ال حا EE ال الس ام ES SE ل re SRR.Jia ا ERE RS RR FSI.SE BREED BR EEE ER ER ER EN Y : 8 : 8 : N : N = : N : 8 : 8 الوا في ما : wx لص i يخ لعا : 8 : NS 8 : RS aa “ 8 : Ba Ky 1 8 ل > ¥ : 8 ل حبك 5 1 : اا ال + ا يا a Er N : i ® > : لد ب 2 8 : مرخ ام ا Sh : : 1 le : SEVEYY.E SALTER.Ne Sew, ow al ا TERIT.E TTR SEE ak IVAN : 8 = معدي“ N : 8 : 8 : 8 : 8 5 : 8 ب : i : x ae Ep : N N : 8 : 8 : 8 : 8 : 8 : 8 : N : Y¥¥aae : N : 8 : 8 : 8 : 8 : 8 : 8 : 8 : ج : 5 BONY X EAA AAA EEA AEA AEA AEE AEE AEE AEA AEE AEE AEA ae ® LR % ! HS LT 1 oo ied ¥ -ّ oR Ag ال Fg BE Vind T ] 07 sa % BE gf 1 8 ُ fi ل ال ا ا ARR 0 SR | SNE RANE 3 A ETA لس WEEE n EN ps [ i: Rosi To بن ا ا تتا > > 2 3 Eo 5 ا ا 2 ١ > ب = 55 3 EEE 5 lg RE ١ 5 8 5 EN ERIE AES SRE oo SE ا اب ب 5 Rn a i i: الات الل ا 5 BY & RAN + و a 3 0 : ام لح ا ا 8. i EEE FARE: = a Re 3 REIN ا hs 1 aS ea a ب REE: ; أ ل ا ا 1 Fam ب + 3 TE Fa 00 pm a R ب ب i 58 RT ا ات es R 5 1 3 TU ل ل 8 ال الل Rg RO T° sy [ FE اال ا ا 3 AE 3 = EE CPR. R 3 = تت = i X 5 8 ا ا : ل : 5 So = 3 ea ابرعم الل CSR ع Es : PE i El الل ra EF i & Tl ١ ae CT ا SO: EE os os ea 3 ل ل SEER ot EIR = 8 ولد 3 pee i eR fo - 3 5 ا و 1 ال 5 : ا الج A 8 ak RS RR = § sa & | Ey EST 3 ES 5 0 ١ ب ب a 4 Ey 0 0 1 ا : A os 3 = RE3 . ل 8 3 a RA 02 aS R ب : ا BS ROU ب :: ES : 8 ا ا 0 & kK 3 0 3 اتويت 7 5 0 8 EB y 3 TE 5 8 SER Re 3 3 ا 5 0 : R= 3 5 ES £3 & PE EA 0 ا et pi 4 a by R 8 ا ا Ra J ESN EN an k ا 3 i RS : ب abt 0 ب 5 ARES EN k : ا ا الا i *# Ea D £ ER ا حي 8 يي ا الت اللا 1 ْ: ا ا 3 R FRE PR Ta 8 HN ER Wag ; ١ حب 8 8 I ss tog ا Se 80 : ¥ x XY Soa لب 5 vy كا ال ا# 20h : Ew Thos vs i Nr a.Ya = : > ْ So 8 La oa Ota Sire i 8 : الخ Yas. 0# * EET so Se BF Ts : 3 4 Yen : ® Fy : ا م Wyn a os « wy ha 3% Yas bas ري ed YA شكا Ld* a : BE iow Thos Yada i & THAT ET : Sra 8 : N 8 الم اك Fan د 8 ي ل 1 Mavs بدي 0 60505 8 + م i ie % «#2. i Fo : § ا ال رول wy نا _ Ree. ® Wh يرا Yio ٠١ شكل أب1 #* ان x 2 % ar Vad seme Ya a § : ب : الما ال xa od NK Wong oo Mo 8 wd i se 7 الاي Ue ا مو" Ea : a x SR SRT ’ 3 3 ِ Foi i 8 الي الال Eo 3 3 نط 3 2 3 i 8 الي 1 Nae & 3 Ny NN 3 لحي الا ل“ 3 we 3 & Nigger RX 3 i كا ,3 ’ #8 الاج Food 3 ب + 3 DoT RN SY i Ne Xe Pee Ne . 3 : ad اجا ام 8 أ“ 8 Ne : 1 ES SB تم أي Ye: N & co SN we oS Ng a Na ا المج Co BO N RS ا : 0 § ال ب 1 A A يي Sine HE i X SF i ™ الي اا a . i X 88 SR EC ig Go Ng ¥ ب اع ne اي ال اا a SF Ca : Neri, 5 WEL BE ال ل ل :1 ال a X RW X FF FF He Sad W a " 3 اما ES > > ا ا ام 8 X 2 - AW a RA pd Sen, 3 3 i 3X SEE By BL een i i و اج وي ا ان LEE: XI SF Re 3 8« + جح ا ال الا اا اا 2 - أ ا 8 جات 0 . i AS fae Ee Pt we se STINE ww © SRE cea Ne So HY ممح الاح ال “لتحي a ال 8 . 3 2 مج لمتحت ات احص <<< 0 BED ANNE % 3 اا 1 ? 3 3 3 8 3 : . Rw i i 3 i 3 i 8 TUPI. x i ¥ ¥ $ ® 3 9 oA . | 8 : : 4 0 < - 8 3 ار 8 ع kr 0 عا لجا 3 + FRR 3 WF & 3 عي % FR 3 جع TORN. 3 ا + 0 0 0 ا 0 ل SE § AH RRS Ra ih Lu 3 ذه Ya 32 ما oad ام + TBFo1 SS3 OR :البيةمجاهم i i - . <1 a XR بو JER : 3 لد x . 5: TEER . 3 3 ل : : $ : : : : 1 i “8 5 5 : 8 2 3 i : 1 : 8 : 3 : : لج ع ترج 3 : i i 3 : ا : hl js nn oR v * Te wd ¥ y © FIRS = i 5 0 X 7 را : : SR : 1 ل 2 3 SIN © 5 k a 5 ٍ 5 3 a 2% : : ب ا : : i 3 3 A x £ 0 3 Nm 4 5 : 3 : : الا : : 8 3 3 i ٍ ةا خا : 0 i : 3 I 5 - 2 RI BN, 3 3 0 3 نا ارو علا : 3 SHEE: XN : > 5 : 3 x Taq 5 لاا EE + 1 أي : : مح اليا ؟ : ا eo Tis Ri v Shad ١ i «si Medien ” : SERN NE i So : الك ال ! سح 2 3 Fy 2 > ا > Si SERRE “ S ¥ 3 2 الخ الي ا x SUR 8 د I 8 i Sg XE 8 ال A ا : Re Ly, 3 3 NE Es. 8 خخ 0 نر اج 3 ا : 3d FF 5X Ny : 3 4 econ : ا SR EAR 3 3 Fara : > 3 Sa Fs WX Rg og % RR : 3 x ion ¥ 3 ب : ow ا : 5 | ا 3 3 BR: 3 5 الثم مدا Ey L : Ng : 3 oF SOF = EY SON : الال : 3 ؟ Ty 2 اث اا <> + rg, مج i 3 : : : ا : ال : $F 5 SF x - + Gn SF 3 LE Xo 8 2 د : > الخ : RET SE ! 3 ا : ب yd ONES 3 IRN TK x ا تج ERIE XS 8 5 + م الج الا 1 > ا i 3 8خ اا : San I Fd الا 3 3 ER : J RRS RAY NE : Bel Ny Sy Sw a Tog ey 3 3 ih a $ 3 3 VEE : Ooh RY اا ا ال Py i Wk 3 ل NOE ٍ ا ل ا : ان ال 3 § Rox uy, oF 3 CR: + ا انع : +d I Xx WON NE اال يا اليك 1 ا 3 3 on EE 3 RE TOR ال > ¥ oa 3 3 Seg 4 FoF i : To EE i Re oh RR TER 5 ا اليا :ا TW i :1 ٍ تام اي الا ب ا ل : FY ®.% So : th Te Rew اا سس ا 8 4 a EE + 3 ام 5 i لاج مي ا ب T° So S 3 RRR x 3 TOF : 1 AE EY : BS wT a 2 x ET 3 1 7 ب Ra 3 DLE 3 RS 3 SE oe 8 RY a متك 3 ¥ 3 Tog 3 اي ERC AW لامح 8 3 $ od \ RS 3 ين الا اك ا on 0 : 8 0 ا 3 اس اي TR TN 2 ات لتحت 3 NN . ا 8 EES a Ye BRR 2 TAR RN Te اها إن ١ EEE Coa ٍ : ا يي LEE 3 ا 8 § 3 0 ا 5 يا 3 ا 5 ‘ : a LR ا ا i a YX : : 3 : va TN + : 2: Ea + > 3 v 3 xd : كن : اا : ا : لكي : 3 : 3 fr Lm ب Sh wm ا © ال » 0 © 3 ااا Penis nny, nein edie ¥ : 3 To =? 5 © + 3 2 3 2 3 ها اها Na WY a Mee bh Nand I : 3 aa ل امي 1 اي اا اج ص ا 2 3 انظح كي ماح تي Fy ري ونج ب » i i ote Fale ined ااا 8 TE ب 3 TT TT TR TT ا eT 3 TN an 5 ed a ee Lon ا i cl WF LEERY Tarbes Te RINE 2S تي x KS XY ال > 25 ا i تت تت A A A A A AA A A A A A A A EA A A لت ل A A A A A A oye ox 2 ًْ 1 WM Sd # ليطا ل 8 fox oy Fah ¥ i N 1 8 AY يذج ooo Vu a4 THY Noes i { اا و ٍ اليا Nd ET NL 0 N سم 1 ب دواع x R : Lewy & ل LE FY + 8 APR i Spot 0 > مي > 2 i ؟؟ Sa a الام Wer i ade Wg Wer 1 3 o ¥ 3 Lh 5 اهرك بج * مب + SR Ne REE Sy : i a x : road eo i : oe Noting i ° a Nn ¥ : eae Mina i : تج a i wa & المج الي i NAW ا ال يي لاع : 3 ام > ا ان i i asa Nixie, § : ال ا تي 3 RS الج a ot TT 0: ا 3 : الماح ا ا التي : LER اا اللي المي 8 3 1 الح ا Ko 8 Tr Be L ww : SERS ANON اا a, 5 oY : Ne ps Ny: Nena.Ni 3 AE > FR a Ninn a s الا وا we TN اال ا : i TRE Ro اتا الا لا Ms Sh bone. “ 2 : a ا الاج جا RR § : La SEAR i 0 : اال i Yaad >“ i : i : 8 : i : i . : § Eo ا i 3 i - 8 : i : i : i : i i i nr nao oe SE = . STE 2%, Neg ل af a Fa Ye FT RL LR 7 ا Lo en SOS 3 oo 8 2 ا اي Mapa, ا اوتا حل ا ال اا ا يا ا بسن بع TS Ty Fy whe 8 و i0 aise كيو ie Vi SE 3 3 ¥ 3 © 3 + 3 3 3 ‘ 3 Fax 8 . مااي 3 امج ا 3 i Le EN 3 م ا ب 3 Fda a Se, 3 RE داج co cone | > We = 1 5 الخ جو ا 1 Wii 3 a ¥ eri ارا ANAS TN 3 Vy : BE Re Hon Fda 3 ب ¥oad a Trav, a 3 = ee اه لحا Na re الل الت حرا 0 1 : د م 3300S Neg 3 i Fe ae الما اا Sng 1 [doe E 0 م ات الي حت الي حجنا 3 ل لالد Sind.ER nn 3 2 ا NE ااا ات الح ا A 3 4 ea INRA: 3 pa a 1 الب ا 1 Low 3 X 3 : i 3 3 : 1 x 3 ¥ 3 3 3 : i 1 Dar A : 8 5 3 3 3 % 1 ¥ 3 5 1 ¥ 3 اج 1 ne x Bs 8 MA مدق = gt SE EERE Seg Regge ما vy 3 Fy Sgt Fy ا ان شكال تاب TR الى 0مجم د 8 : 3 . لي Sg اج ها ْ اا ا حب تج مج [a] ا rE A ا + اما ا ل ات ل للا ل we.PT rr i ; § > RE i الا و i See i 0 ia i الح 1 SA Wa, 3 ¥ i oie one : 3 0 حت ااا 0 + » Taxed aa No ¥ Ww: 1 لاا رين 0 : Mi : ا 2 I ها ا ال اا ل ا ل 8 ال ل nA nea Ei ¥ مي Ea i ; اجا الا الح YR ¥ i dR x ER aT TN ven, TRA v > lis, Sn RB + 3 الاج عه أي A eS 1 nl i سي ا و مساح i Hae es Ea ¥ 1 لح الب 2 أ“ 3 SRNR I dregs : i ا تحت ا ب : hai § 1 1 = لب : SF 0 : 5 E 0 ا ُ ! يج مدي : 0 i 1 ¥ : af 1 : 3 : : :4 3 ا AF she AY ATE LE le ا wd ا بي + I~ ندا Wogan ني a Hig WN iM fa, gg, Fgh an Va To Ya 2 RY i 4 5 ّ + ¥ الاب 8 3 5 a— 8 7 — se a wy TE co of xi i سآ vo 3 g &® Ber لات Lal Was و | بيو ل ال سس 8 ا ضف am Ye Freer YT TT™M | wy ow Ga GE» au» a حا اج 1 od BY& ا جا oY «ln a د a i of م ; Sie k Wo oi " & efi اه سكسسس سا امي ور i 3 : 8 a pe Foon od مسا . i 3 ae ey 3 $ ne fa 3 mE . اللي Nog, + ا را TIMER 3 FR 3 _ اللي We . i + { JE. اا اماس سس سم 0 i Rw 3 1 ل 3 Ten 3 2 5 i اويا i, 8 3 1 fa . a NR en Ty “i 3 ا i cA eos oa ; ااا اصح RA الجر أ ا رايا لما ا 8 ابوج HE Es FE Nn, : pt ER 3 ; 4 ا ام ال RRNA اي : a : 3 اح ل 7 : لين 3 : WS i Bw § ge 3 ¥ 3 3 i { 3 ER 4 3 i 1 i Fo ena Ed sb ebnh nea ee mari ata Sn a A Sn a en Sr Las Ean ks ne اوفك WF EL Ee د ابلح ASE ¥ 3 4 F¥ Eggs XR Ed EY ERE ¥¥ Rh eit 7 i Va vo Ya "a Ta ET a— 8 9 — wp مح fogs W an فق 1 سس لسلس “"ق#" ا لتي» 2 \ 0 Cs » وإ 5 5 س«ر اهيا عه 0 ْ ا i 8 اي OX ¥ oe : i . oo : Si i I I ْ 0 1 ب ٍ نت نا ٍ ا سي ا as Toe i : ا و ا الا 8 اش ا AM ا ا i : i i NS a Ng oo i LM i i Si ET ا Wg W Po i : 1 ل( ¥ oS Ld ٍ 1, ا" RE Fare YEP 33 FEF.Loy 93 age 2X Rese ون 5 ' oo oS Po Reo & 3 ead i % re re BS— 9 0 — “g Ey EE XY دع RR * » 2 IK § wr 33 3 لف9818« 9« « ئ««« ل * : ty كيب i POI N RG - { : ا لاسي تاي : i . : ا مخ امم ٍ 5 بيدا ا #00000 اس Ey : hr : 3 ; ay : 0 ما ٍ Sass % & i i i ا 1 ب ل ل red ا نا ْ ال ا ْْ LA 3 ْ : i i i Re ممح i : : : Sod FX : 1 ل يا : : 8 i Wea} امن اساسا ا PIL وبح AVIES 1# 0 Wad x IE Tp 3 & : ا RH Ege Ia YY : v3 ص ا .ٍ 2 أي a 5 'ْ شكل 2 ؟ يماSE Ray wg 33 حا 5 Hopes ب جد يريك AF ا 2 = 3 we الا ا x : wg gE na 3 5 3 : To} i 8 اموا i 4 : خٍ : الي اموا 8 5 WN fica i ; i FE Gg واي ا اا NN ا ههه اا الوا nnn TRE + الت ارا جام ا ال = x h : i x & ب . ال WN \ : : eb 0 ارو Sx ا : Pd FE ل تال اق ا ا ع د اتا ل ل i الل ١ & X i ng Tw : ’ ¥ cS FE : § لذ : ood : يي : FE tt ا ل rnin Te yd No poet : & 1 Ses : \ Pod : 8 ا ال“ : 3 : i fey 3 & Ne ل x : - 0 3 ¥ rg : J Ma x ; Rye : 0# TER مي ال Was PR Ld > He لي يم عم ما عام ممعم فاع ع عام م عم ع يع معام عم م ماري الا اا ب > Sree Xo عي اع افع معام عم ع عع فاع ع عام فرفر مام 3 Tree Prema 2 ماع اجاج جاعم م م م ع فاه عع ع ع م فافع عع فر > Sete ¥ STN م > %. : SN : i Stared Fae wk اللا we ew 8 الاك ااا HE } LAR FUER Wea i SEEN MRR [I Fhe BS nme شيا A Ee الس اال تساي ie Rha X wg, ow § Fg io vis | ٍْ الاين Beat 8 ES od A ا ا en Sg nee A اا لك ال.ا + i ‘oo oN : 0 Ng Fd TY : i YY a iF FERN Too ل الا i Nerd RB 8 ا ا ER a لاا ا NRG 5 @ SI SNE + : i Fag ew y FN WB BRR اياي ال ا ا i : 3 WE AS TA 3H : i Fone” Novy 3 3 8 8 ¥ ا ار 3 Rego pat te SE wg on . 1 2: re شا 8 لخWa aN & wp ow - i We Wea £3 % 3 اح ع اح ع اح اح ع اح ع اح اح ع ع اح اح ع اح ع اح اح ع ع حت ل Ry Wr LT : Tg HW i Fa : 5 \ E000 #ل fas i N ميا i re . 8 3 ¥ NE NW Sel Co A N EA الها و ee ا ا ات ا SO : 1 3 oN v : 8 3 § 4 ¥ gp a i : : 5 اللاي i ااا و8 An ا ا اا ب ا ا eee تبك بلجو Ye x الخو م17 #8 حجر اا 2 3 x hn a ih T ا تكن sve شكاالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150059648A KR101669140B1 (ko) | 2015-04-28 | 2015-04-28 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| PCT/KR2015/004749 WO2016175362A1 (ko) | 2015-04-28 | 2015-05-12 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA520420881B1 true SA520420881B1 (ar) | 2023-01-15 |
Family
ID=57198486
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517390237A SA517390237B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420881A SA520420881B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420882A SA520420882B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420880A SA520420880B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517390237A SA517390237B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA520420882A SA520420882B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
| SA520420880A SA520420880B1 (ar) | 2015-04-28 | 2017-10-26 | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10351597B2 (ar) |
| EP (4) | EP3613760B1 (ar) |
| JP (4) | JP6606192B2 (ar) |
| KR (1) | KR101669140B1 (ar) |
| CN (3) | CN110105432B (ar) |
| AU (4) | AU2015393357B2 (ar) |
| BR (4) | BR122020019171B1 (ar) |
| CA (4) | CA2984287C (ar) |
| CL (4) | CL2017002718A1 (ar) |
| CO (1) | CO2017011998A2 (ar) |
| EA (1) | EA037799B1 (ar) |
| ES (4) | ES2895167T3 (ar) |
| HK (1) | HK1252251A1 (ar) |
| IL (4) | IL255263B (ar) |
| MX (4) | MX2020012992A (ar) |
| MY (4) | MY197888A (ar) |
| NZ (4) | NZ747392A (ar) |
| PH (1) | PH12017501983A1 (ar) |
| SA (4) | SA517390237B1 (ar) |
| SG (4) | SG11201708847VA (ar) |
| WO (1) | WO2016175362A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201708044B (ar) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101669140B1 (ko) | 2015-04-28 | 2016-10-26 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101831888B1 (ko) * | 2016-04-15 | 2018-04-16 | (주)케어젠 | 항염증 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101887576B1 (ko) | 2016-04-15 | 2018-08-13 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101955511B1 (ko) * | 2016-08-17 | 2019-03-11 | (주)진셀팜 | 지방분해 촉진 효과를 가지는 펩타이드, 및 이의 용도 |
| KR101887577B1 (ko) * | 2016-10-19 | 2018-09-10 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR102386705B1 (ko) * | 2016-11-07 | 2022-04-21 | 주식회사 삼양사 | 알룰로스의 항비만 활성 관련 마커 유전자 및 이의 용도 |
| CN106699846B (zh) * | 2016-12-05 | 2020-08-18 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖十一肽nalkcchscpa |
| CN106518971B (zh) * | 2016-12-05 | 2019-12-10 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖十肽canphelpnk |
| CN106749533B (zh) * | 2016-12-05 | 2020-08-18 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖十七肽lnnpsvcdcdcmmkaar |
| CN106749524B (zh) * | 2016-12-05 | 2020-08-18 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖七肽npvwkrk |
| JP2019034926A (ja) * | 2017-08-10 | 2019-03-07 | 小林製薬株式会社 | 加齢性肥満改善剤及び脂肪分解力改善剤 |
| KR101920047B1 (ko) | 2018-01-03 | 2018-11-19 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR102065150B1 (ko) | 2018-04-27 | 2020-01-10 | (주)케어젠 | 이소트레티노인-펩타이드 결합체를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102171141B1 (ko) * | 2018-05-28 | 2020-10-28 | 중앙대학교 산학협력단 | Lgi3 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 |
| CN109081862A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-12-25 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖四肽pqtr及其应用 |
| CN108676073B (zh) * | 2018-06-07 | 2021-10-26 | 华南理工大学 | 一种抗肥胖十肽llvvypwtqr及其应用 |
| CN112010941B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-08-16 | 华南理工大学 | 一种降血糖七肽 |
| CN113248628B (zh) * | 2021-07-13 | 2021-10-22 | 南京市妇幼保健院 | 一种乳源多肽衍生物及其在制备肥胖症防治药物、保健品和食品添加物中的应用 |
| KR20230046870A (ko) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | (주)케어젠 | 항비만 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR20230148629A (ko) | 2022-04-18 | 2023-10-25 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR20230138832A (ko) * | 2022-03-24 | 2023-10-05 | (주)케어젠 | 항당뇨 활성을 갖는 펩타이드 복합체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6693076B1 (en) * | 1989-06-05 | 2004-02-17 | Cephalon, Inc. | Treating disorders by application of insulin-like growth factors and analogs |
| US6723699B1 (en) * | 1989-06-05 | 2004-04-20 | Cephalon, Inc. | Treating disorders by application of insulin-like growth factors and analogs |
| US6310040B1 (en) * | 1991-11-08 | 2001-10-30 | Cephalon, Inc. | Treating retinal neuronal disorders by the application of insulin-like growth factors and analogs |
| US5516891A (en) | 1992-06-16 | 1996-05-14 | Kinerton, Ltd. | Liquid phase synthesis of peptides and peptide derivatives |
| GB9217696D0 (en) * | 1992-08-20 | 1992-09-30 | Agricultural & Food Res | Use of specific binding molecules |
| EP1231218B1 (en) * | 1996-03-01 | 2008-05-14 | Novo Nordisk A/S | An appetite-suppressing peptide, its compositions and use |
| US6087334A (en) * | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
| US20020132767A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-09-19 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
| AU2001232599B2 (en) * | 2000-02-18 | 2006-10-12 | Leangene Ab | Transgenic animal model for obesity expressing foxc2 |
| WO2001092523A2 (en) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Curagen Corporation | Human polynucleotides and polypeptides encoded thereby |
| KR100899970B1 (ko) * | 2001-02-19 | 2009-05-28 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Ｔ-세포 에피토프의 동정 방법 및 감소된 면역원성을 갖는분자의 제조를 위한 용도 |
| CA2388287A1 (en) * | 2001-05-30 | 2002-11-30 | Terry E. Graham | Therapies for the prevention and treatment of diabetes and obesity |
| US7041646B2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-05-09 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists |
| JP2005535561A (ja) | 2002-01-18 | 2005-11-24 | プロテミックス コーポレイション リミティド | アディポネクチンのグリコアイソフォームとその使用 |
| US20050143297A1 (en) | 2003-05-26 | 2005-06-30 | Jean-Pierre Rosat | Method for the administration of ligands, agonists of ligands of the TNF family with reduced toxicity |
| CN1980686A (zh) * | 2004-04-05 | 2007-06-13 | 安斯泰来制药有限公司 | 抗肥胖药 |
| US20070185025A1 (en) * | 2005-09-11 | 2007-08-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Filoviral immunosuppressive peptides and uses thereof |
| JP2009523173A (ja) * | 2006-01-09 | 2009-06-18 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | 様々な病気の治療用のアディポネクチン |
| EP2270039B1 (en) * | 2006-03-06 | 2013-05-29 | Caregen Co., Ltd. | Peptides having activities of insulin like growth factor-1 and their uses |
| TWI427084B (zh) | 2006-06-09 | 2014-02-21 | Novartis Ag | 穩定化之類胰島素生長因子多肽 |
| CN101091765A (zh) * | 2007-06-08 | 2007-12-26 | 余仁生国际有限公司 | 药物组合物及其预防和治疗糖尿病的用途 |
| KR101050429B1 (ko) * | 2009-03-18 | 2011-07-19 | 연세대학교 산학협력단 | 캠펜을 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 조성물 |
| US8975223B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-03-10 | Marcadia Biotech, Inc. | Methods for treating metabolic disorders and obesity with a peptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID No. 146 |
| EP2505641B1 (en) * | 2011-04-01 | 2015-04-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | T7 RNA polymerase variants with Cysteine-Serine substitutions |
| KR101363455B1 (ko) * | 2011-09-09 | 2014-02-21 | (주)케어젠 | 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 억제 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR20140027594A (ko) * | 2012-07-23 | 2014-03-07 | 씨지케이바이오 주식회사 | 항당뇨 및 항비만 활성을 갖는 약학 조성물 |
| PL2877629T3 (pl) | 2012-09-21 | 2019-02-28 | Dow Global Technologies Llc | Sposób obróbki tkanin środkiem utrwalającym barwnik |
| EP3395358B1 (en) * | 2012-09-26 | 2019-11-06 | Indiana University Research and Technology Corporation | Insulin analog dimers |
| KR101510742B1 (ko) | 2013-05-13 | 2015-04-10 | (주)케어젠 | 비만세포―특이적 아팝토시스-유도용 펩타이드 및 이의 용도 |
| US10471125B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-11-12 | Universite Grenoble Alpes | Pharmaceutical compositions and their use for the treatment of autoimmune disorders |
| KR101669140B1 (ko) | 2015-04-28 | 2016-10-26 | (주)케어젠 | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 |
-
2015
- 2015-04-28 KR KR1020150059648A patent/KR101669140B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-12 ES ES19199390T patent/ES2895167T3/es active Active
- 2015-05-12 MY MYPI2021006165A patent/MY197888A/en unknown
- 2015-05-12 MY MYPI2021006159A patent/MY197886A/en unknown
- 2015-05-12 ES ES19199388T patent/ES2894638T3/es active Active
- 2015-05-12 WO PCT/KR2015/004749 patent/WO2016175362A1/ko active Application Filing
- 2015-05-12 CN CN201910508327.2A patent/CN110105432B/zh active Active
- 2015-05-12 SG SG11201708847VA patent/SG11201708847VA/en unknown
- 2015-05-12 JP JP2017556574A patent/JP6606192B2/ja active Active
- 2015-05-12 NZ NZ747392A patent/NZ747392A/en unknown
- 2015-05-12 US US15/569,322 patent/US10351597B2/en active Active
- 2015-05-12 MX MX2020012992A patent/MX2020012992A/es unknown
- 2015-05-12 NZ NZ737077A patent/NZ737077A/en unknown
- 2015-05-12 EP EP19199390.6A patent/EP3613760B1/en active Active
- 2015-05-12 AU AU2015393357A patent/AU2015393357B2/en active Active
- 2015-05-12 CN CN201580004918.6A patent/CN106459152B/zh active Active
- 2015-05-12 SG SG10201913489UA patent/SG10201913489UA/en unknown
- 2015-05-12 EP EP19199355.9A patent/EP3613758B1/en active Active
- 2015-05-12 NZ NZ747396A patent/NZ747396A/en unknown
- 2015-05-12 MX MX2020012994A patent/MX2020012994A/es unknown
- 2015-05-12 BR BR122020019171-6A patent/BR122020019171B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 MX MX2017013847A patent/MX2017013847A/es unknown
- 2015-05-12 BR BR122020019077-9A patent/BR122020019077B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 BR BR122020019095-7A patent/BR122020019095B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 SG SG10201913487RA patent/SG10201913487RA/en unknown
- 2015-05-12 ES ES19199355T patent/ES2893468T3/es active Active
- 2015-05-12 EP EP19199388.0A patent/EP3613759B1/en active Active
- 2015-05-12 MY MYPI2021006154A patent/MY197887A/en unknown
- 2015-05-12 MY MYPI2017704076A patent/MY192154A/en unknown
- 2015-05-12 SG SG10201913490WA patent/SG10201913490WA/en unknown
- 2015-05-12 NZ NZ747390A patent/NZ747390A/en unknown
- 2015-05-12 CN CN201910508329.1A patent/CN110172083B/zh active Active
- 2015-05-12 CA CA2984287A patent/CA2984287C/en active Active
- 2015-05-12 CA CA3074790A patent/CA3074790C/en active Active
- 2015-05-12 BR BR112017023199-9A patent/BR112017023199B1/pt active IP Right Grant
- 2015-05-12 MX MX2020012993A patent/MX2020012993A/es unknown
- 2015-05-12 EA EA201792365A patent/EA037799B1/ru unknown
- 2015-05-12 CA CA3074800A patent/CA3074800C/en active Active
- 2015-05-12 ES ES15890803T patent/ES2831329T3/es active Active
- 2015-05-12 EP EP15890803.8A patent/EP3290434B1/en active Active
- 2015-05-12 CA CA3074836A patent/CA3074836C/en active Active
-
2017
- 2017-10-25 IL IL255263A patent/IL255263B/en unknown
- 2017-10-26 CL CL2017002718A patent/CL2017002718A1/es unknown
- 2017-10-26 SA SA517390237A patent/SA517390237B1/ar unknown
- 2017-10-26 SA SA520420881A patent/SA520420881B1/ar unknown
- 2017-10-26 SA SA520420882A patent/SA520420882B1/ar unknown
- 2017-10-26 SA SA520420880A patent/SA520420880B1/ar unknown
- 2017-10-27 PH PH12017501983A patent/PH12017501983A1/en unknown
- 2017-11-27 CO CONC2017/0011998A patent/CO2017011998A2/es unknown
- 2017-11-27 ZA ZA2017/08044A patent/ZA201708044B/en unknown
-
2018
- 2018-09-06 HK HK18111490.2A patent/HK1252251A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-20 US US16/359,675 patent/US10738081B2/en active Active
- 2019-03-20 US US16/359,645 patent/US10626145B2/en active Active
- 2019-03-20 US US16/359,613 patent/US11186611B2/en active Active
- 2019-05-24 AU AU2019203657A patent/AU2019203657B2/en active Active
- 2019-05-24 AU AU2019203659A patent/AU2019203659B2/en active Active
- 2019-05-24 AU AU2019203655A patent/AU2019203655B2/en active Active
- 2019-10-17 JP JP2019189876A patent/JP6908085B2/ja active Active
- 2019-10-17 CL CL2019002958A patent/CL2019002958A1/es unknown
- 2019-10-17 JP JP2019189873A patent/JP6813156B2/ja active Active
- 2019-10-17 JP JP2019189870A patent/JP6813155B2/ja active Active
- 2019-10-17 CL CL2019002960A patent/CL2019002960A1/es unknown
- 2019-10-17 CL CL2019002959A patent/CL2019002959A1/es unknown
-
2021
- 2021-04-21 IL IL282514A patent/IL282514B/en unknown
- 2021-04-21 IL IL282510A patent/IL282510B/en unknown
- 2021-04-21 IL IL282513A patent/IL282513B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA520420881B1 (ar) | ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه | |
| US10723777B2 (en) | Peptide having anti-obesity and anti-diabetes efficacy and use thereof | |
| ES2862175T3 (es) | Receptor de tipo IGFR novedoso y usos del mismo | |
| US7498149B2 (en) | Proteins having effects of controlling cell migration and cell death | |
| OA18548A (en) | Peptide having anti-diabetic and anti-obesity effects and use thereof. |