SA520420882B1 - ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه - Google Patents

ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه Download PDF

Info

Publication number
SA520420882B1
SA520420882B1 SA520420882A SA520420882A SA520420882B1 SA 520420882 B1 SA520420882 B1 SA 520420882B1 SA 520420882 A SA520420882 A SA 520420882A SA 520420882 A SA520420882 A SA 520420882A SA 520420882 B1 SA520420882 B1 SA 520420882B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
rrr
peptide
eee
aaa
srr
Prior art date
Application number
SA520420882A
Other languages
English (en)
Inventor
يونج جى شونج
اون مى كيم
Original Assignee
كاريجين كو.، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by كاريجين كو.، ليمتد filed Critical كاريجين كو.، ليمتد
Publication of SA520420882B1 publication Critical patent/SA520420882B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2264—Obesity-gene products, e.g. leptin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/5759—Products of obesity genes, e.g. leptin, obese (OB), tub, fat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

يبين ببتيد peptide ومعقد ببتيدي peptide complex وفقا للاختراع الحالي أثر مضاد للسمنة بواسطة تثبيط تراكم الدهون وتحليل الدهون المتراكمة فعلا، وتبين أثر ممتاز نسبة إلى السكري diabetes بواسطة تقليل سكر الدم blood sugar بفاعلية. يقوم الببتيد والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي بتقليل التعبير عن مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ)، أسيتيل-CoA كربوكسيلاز acetyl-CoA carboxylase (ACC)، و بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 adipose-specific fatty acid-binding protein 2 (aP2)، وهي المرقمات المولدة للدهون adipogenic markers، زيادة التعبير عن ليباز حساس لهرمون فوسفو phospho-hormone-sensitive lipase (pHSL)، كيناز α1 بروتيني منشط بـأدينوزين مونو فوسفات Adenosine monophosphate -activated protein kinase α1 AMPK-α1))، هوية جين مقارنة-58 comparative gene identification-58 (CGI-58)، و أديبوز تراي جليسريد ليباز adipose triglyceride lipase ATGL))، وهي عوامل محللة للدهون lipolytic factors، وتقليل حجم الخلايا الدهنية fat cells وقيم سكر كوليس

Description

‏ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه‎ Ad
PEPTIDE WITH ANTI-OBESITY AND ANTI-DIABETES ACTIVITY AND USE
THEREOF
‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع هذا الطلب يعد طلب جزئي من الطلب رقم 517390237 المودع بتاريخ 1439/02/06ه الموافق 2017/10/26م. يتعلق الاختراع الحالي بببتيد ‎peptide‏ ذو نشاط مضاد للسمنة ‎anti-obesity‏ ومضاد للسكري ‎anti-‏ ‎cdiabetes 5‏ واستخدامه. ‏في كورياء زاد استهلاك الدهون حاليا بشكل زائد مع نمو الاقتصاد وتحول النظام الغذائي إلى ‏المأكولات الغربية؛ ‎pig‏ الأمراض الأيضية ‎Jie metabolic diseases‏ السمنة ‎obesity‏ السكري ‎cdiabetes‏ فرط دهون ‎hyperlipidemia pall‏ ارتفاع الضغط ‎hypertension‏ تصلب الشرايين ‎carteriosclerosis‏ وزاد مرض الكبد الدهني ‎fatty liver‏ بسبب قلة التمارين. علاوة على ذلك؛ السمنة 10 عبار عن مشكلة جمالية للبشر الذين يميلون إلى الأجسام النحيفة بالإضافة إلى الارتباط بالعديد من ‏الاضطرايات. ‏حتى تاريخه؛ يمكن أن يتم تقسيم العوامل العلاجية للسمنة بشكل كبير داخل العقاقير التي تعمل على ‏النظام المركزي العصبي ‎central nervous system‏ للتأثير على الشهية والعقاقير التي تعمل على ‏المسار المعدي المعوي ‎gastrointestinal tract‏ لتثبيط الاستهلاك. يتم وضع العقاقير التي تعمل على النظام العصبي المركزي في السوق كعقاقير ‎saline‏ للسمنة والتي تعمل على سيروتونين ‎serotonin‏ ‎dexfenfluramine ‏في النظام العصبي مثل فينفلوورامين 160010781106 ديكسفينغلوورامين‎ (5-HT) ‏وما ‎cad‏ على النظام العصبي تورادريثالين ‎Jie noradrenaline nervous system‏ إيفيديرين ‎ephedrine‏ وكافيين ‎eg caffeine‏ كل من سيروتونين والنظام العصبي نورادرينالين ‎Se‏ سيبوترامين ‎sibutramine‏ الناتج ‎(lida‏ كما هو مصنف بواسطة الآليات المؤثرة. ويمثل العقاقير المضادة للسمنة 0 التي تعمل على المسار المعدي المعوي أورليستات ‎corlistat‏ المعتمد كعامل غذائي للسمنة؛ والتي ‏تثبط ليباز معوي ‎intestinal lipase‏ لتقليل استهلاك الدهون. هناك مشاكل متعلقة ببعض العقاقير ‏سابقة الوجود. ‎lie‏ تم ‎aie‏ فينفلوووامين وما شابه من نزول السوق بسبب الأثر الجانبي لارتفاع
الضغط الرثوي ‎١‏ لأساسي ‎primary pulmonary hypertension‏ أو مرض القلب الصمامي ‎valvular‏ ‎heart disease‏ وغيرها من العقاقير لا يمكن استخدامها مع المرضى المصابين بفشل القلب أو فشل الكلى بسبب حدوث انخفاض في ضغط الدم ‎blood pressure‏ أو الحماض اللاكتيكي ‎lactic‏ ‎.acidosis‏
السكري عبارة عن مجموعة من اضطرابات أيضية ‎metabolic disorders‏ ناتجة لأنه عند إفراز الأنسولين ‎insulin‏ في جرعات لا تسمح بوظيفية طبيعية ‎(DeFronzo)‏ 1988) ويتسم بفرط سكر الدم ‎chyperglycemia‏ ذلك أن؛ مستويات سكر الدم العالية في مقابل مدة طويلة؛ والتي تؤدي إلى العديد من الأعراض والمتلازمات؛ مع وجود جلوكوز في البول. في السنوات الحالية؛ وقد زاد انتشار السمنة؛ تحديداء السمنة الجذعية ‎cabdominal obesity‏ التي تؤدي إلى زيادة انتشار السكري.
0 بالنسبة ل 2000؛ تم تقدير مرضى السكري ب 170 مليون حول العالم ويتوقع أن يصلوا إلى 370 مليون نسمة في 2030. مع ذلك؛ قام تقرير صادر سنة 2008 بتوضيح أن عدد مرضى السكري يمكن أن فعلا أن يصل إلى 350 مليون حول العالم ‎¢.Danaei et al)‏ 2011)»؛ مع تراكم ملحوظط بشكل كبير مما هو متوقع. تمت الإشارة إلى أن أكثر من حوالي 780 من مرضى السكري من النوع 1 سمان حيث فقط أقل من 710 من المرضى (غير) السمان يعانون من السكري ‎Harris et al)‏
5 1987). تعزو العلاقة بين السكري والسمنة إلى حقيقة أن أديبوكين ‎adipokines‏ والأحماض الدهني الحرة ‎free fatty acids‏ يتم إفرازها بشكل غير منتظم لحث الأحماض الدهنية للتراكم في الأنسجة الحساسة للأنسولين ‎insulin-sensitive tissues‏ مثل ‎WIA‏ بيتا ‎beta cells‏ الكلى ‎kidneys‏ الكبد ‎diver‏ القلب ‎cheart‏ إلخ.؛ والتي تؤدي إلى السمية الدهنية ‎Wlipotoxicity‏ إذا تركت دون علاج مناسب؛ يمكن أن يكون فرط سكر الدم المزمن عرضة إلى العديد من الأعراض المرضية التي
0 تتضمن اعتلال الشبكية ‎retinopathy‏ الخلل الكلوي ‎renal dysfunction‏ مرض عصبي ‎cneuropathy‏ واضطراب ‎vascular disorder les‏ مما لا يمكن الاستغناء عنه هو منع هذه المضاعفات هو التحكم في سكر الدم. في يومنا هذاء يتم تحقيق عملية التحكم في مستويات سكر ‎pall‏ بواسطة تطور أسلوب الحياة (العلاج الغذائي؛ العلاج بالتمارين)؛ وأدوية. مع ذلك؛ لا يقوم العلاج الغذائي أو العلاج بالتمارين بالتحكم
5 فيه بشكل محكم؛ مع قيود على آثارها. بالتالي؛ أغلب مرضى السكري يعتمدون على التحكم في مستويات سكر الدم بواسطة أدوية مثل أنسولين» مادة إفراز الأنسولين ‎«insulin secretagogues‏ مادة
محسسة للأنسولين ‎sensitizer‏ صناسعصذ وعوامل خفض ‎Su‏ الدم ‎chypoglycemic agents‏ بالإضافة إلى تطور أسلوب الحياة. يتم استخدام الأنسولين الناتج بواسطة طريقة ناتج ‎sage‏ الارتباط الجيني كعقار لا غنى ‎die‏ لمرضى السكري من النوع 1 و2 والذي يفضلون في التحكم في مستويات سكر الدم؛ وهو مفيد في التحكم في مكر الدم. مع ذلك؛ فهو يعاني من عيب التعرض لإبر الحقن؛ الصعوبة في الإعطاء؛ خطر نقص مستوى السكر بالدم» وزيادة الوزن. ميجلينيتيد ‎(Meglitinides‏ نوع من مادة إفراز الأنسولين» عبارة عن ‎alge‏ قصيرة المدى ويتم أخذها قيل الوجبات. من بينها ‎NovoNorm‏ (ريباجلينيد ‎Fastic «(repaglinide‏ (نايتيجلينيد ‎«(nateglinide‏ ‎Glufast‏ (ميتيجلينيد ‎(mitiglinide‏ تتسم المواد المحسسة للأنسولين ‎Insulin sensitizers‏ بواسطة 0 عدم حدوث ارتفاع في سكر الدم عند اعتباره وحده؛ ويمكن إعطاء مثال عليه بواسطة عقاقير بايجوانيد ‎¢hbiguanide drugs‏ مثل عقاقير ميتفورمين ‎cmetformin‏ وثيازوليدين داي من ‎thiazolidinedione‏ ‎Avanida Jie‏ (ريزوجليتازون ‎Actos s (rosiglitazone‏ (بيوجليتازون ‎«(pioglitazone‏ ‏مؤخراء تم تطوير مساعدات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 ‎(GLP-1) glucagon-like peptide-1‏ باستخدام أثر ببتيد شبيه بجلوكاجون -1» والذي هو ‎Ble‏ عن هرمون حث إفراز أنسولين» وتتضمن 5 إكسيناتيد ‎Victozay exenatide‏ (لبراجلوتيد ‎(liraglutide‏ علاوة على ذلك؛ مثبطات دي دي-4 ‎«DDP-4‏ والتي تثبط أثر ‎gh‏ ببتيديل ببتيداز -4 ‎«(DPP) dipeptidyl peptidase-4‏ إنزيم مسثول عن التثبيط السريع لببتيد شبيه بجلوكاجون -1» وهو الآن عبارة عن عقاقير تم تطويرها ويتم إعطاء أمثلة عليها بواسطة ‎Januvia‏ (اسم المكون: سيتاجليبتين ‎(sitagliptin‏ مع ذلك؛ تتم الإشارة إلى العقاقير بأن لها آثار جانبية للسمية الخلوية ‎chepatoxicity‏ اضطراب معوي معدي ‎gastrointestinal‏ ‎disorders 20‏ اضطراب وعاثي قلبي ؛ وتكون السرطان ‎carcinogenicity‏ ثمة مشكلة أخرى مع العقاقير هي أن تكلفة العلاج السنوية؛ ‎Ally‏ تمثل ‎Sala‏ أمام علاج السكري. ‎Sad‏ اقتريت تكاليف الرعاية لمرحلة ما قبل السكري والسكري حوالي 200 تريليون وون في الولايات المتحدة بداية من 2007 ‎et al)‏ لل08.» 2010)؛ وتبلغ تكاليف الرعاية الصحية للسمنة ما يقرب من 150 تربليون وون الولايات المتحدة بعام 2008 ‎«Finkelstein et al)‏ 2009). بالتالي هناك حاجة ضرورية لتطوير عقار ‎aay‏ ‏5 خفض ‎ine‏ جلوكوز الدم ويمكن استخدامه مع كل من السكري والسكري الناتج عن السمئة؛ مع أثر جانبي أقل.
بالنسبة للطلب الحالي؛ قام المخترعون الحاليون بتوجيه انتباههم إلى آليات تنظيم الأيض للعثور على طريقة محسنة لعلاج السمنة؛ وتم عمل بحث على الإشارات والبروتينات المسئولة عن تراكم الدهون عند استهلاك أطعمة ذات محتوى دهن عالي في البشرء بافتراض أن المركب المطلوب تطويره ذو أمان أعلى (سمية أقل). كنتيجة للبحث على الإشارات الخاصة بقمع التعبير عن البروتينات المسئولة عن تراكم الدهون ولاعتبار الدهون ‎Al‏ تم تراكمها والبروتينات ‎proteins‏ المتضمنة في إرسال الإشارة؛ نجح المخترعون الحاليون في تطوير الببتيدات ‎peptides‏ التي تعزز التحلل الدهني ‎lipolysis‏ علاوة على ذلك؛ تبين الببتيدات وفقا للاختراع الحالي فعالية علاجية ممتازة على السكري والسكري الناتج عن السمنة. تراكم الدهون المستحث بواسطة الأنظمة الغذائية عالية الدهون؛ قمع إرسال إشارة الأنسولين الذي يعزو إلى تراكم الدهون في الكبد ‎fiver‏ أو العضلات ‎emuscle‏ وتؤدي إلى تحمل 0 الأنسولين هي المسببات الخاصة بالسكري. كل الببتيدات ومعقدات خاصة منها وفقا للاختراع الحالي مؤثرة علاجيا للسكري والسكري الناتج عن السمنة. خلال هذا الوصفء تتم الإشارة إلى العديد من الأبحاث ووثائق براءات الاختراع؛ مع الإشارة إلى الاقتباسات. سوف يقوم الكشف عن هذه الوثائق وبراءات الاختراع المذكورة هنا بدمجها ‎LS‏ هنا كمراجع وبالتالي سوف يتم شرح مستوى المجال التقني الذي يتعلق به ومحتويات الاختراع الحالي.
أدى الاختراع الحالي؛ خلال البحث المكثف والشامل على تطوير الكثير من الببتيدات الرائعة التي لها نشاط فعال بيولوجيا؛ التي تم تنفيذها بواسطة المخترعين الحاليين؛ إلى نتيجة أن ببتيدات لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7 تبين ليس فقط آثار مضادة للسمنة بواسطة قمع تراكم الدهون الغذائية المستحثة بالدهون العالية ‎Lady‏ يتعلق بالدهون المتراكمة المعتادة؛ ولكن
0 أيضا آثار علاجية عالية على السكري والسكري الناتج عن السمنة؛ ومضاعفات السكري. بالتالي؛ ثمة هدف للاختراع الحالي هو توفير ببتيدات لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7. ثمة هدف آخر للاختراع الحالي هو توفير ببتيد له نشاط مضاد للسمنة أو مضاد للسكري. ثمة هدف آخر ‎Lad‏ للاختراع الحالي هو توفير معقد ببتيدي ‎peptide complex‏ له نشاط مضاد 5 للسمنة أو مضاد للسكري ثمة هدف آخر أيضا للاختراع الحالي هو توفير تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج السمنة.
‎A‏ هدف آخر أيضا للاختراع الحالي لتوفير تركيبة صيدلانية للوقاية من أو علاج السكري.
‏سوف يتم توضيح أغراض ومزايا أخرى للاختراع الحالي بواسطة الوصف التفصيلي التالي للاختراع؛
‏عناصر الحماية» والأشكال.
‏يقدم أحد نماذج الاختراع ببتيد له مكون مختار من المجموعة المكونة من متواليات الحمض الأميني
‎amino acid sequences 5‏ لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7.
‏يقدم نموذج آخر للاختراع الحالي ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري له مكون مختار من
‏المجموعة المكونة من متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7.
‏وفقا لنموذج آخر للاختراع الحالي تم توفير معقد ببتيدي ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري؛
‏مكون من توليفة الببتيد التالي: 10 0 ببتيد له متوالية الحمض أ لأميني ‎amino acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم: ]¢
‏(ب) ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 2 أو 3؛ و
‏(ج) ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 6 أو 7.
‏نتيجة لجهود المخترعين الحاليين لتطوير العديد من الببتيدات الممتازة التي لها نشاط فعال بيولوجياء
‏وجد أن الببتيدات التي لها متواليات الحمض الأميني لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7 تقوم بقمع تراكم الدهون الغذائية الناتجة عن كثرة الدهون وتدهور الدهون المتراكمة ‎Shad‏ وبالتالي تبين أثر مضاد
‏للسمنة وأثر علاجي على السكري والسكري الناتج عن السمنة؛ أو مضاعفات السكري.
‏حسب الاستخدام هناء يشير المصطلح ‎at‏ إلى جزيء خطي من وحدات حمض أميني بنائية
‎amino acid residues‏ مربوطة بواسطة روابط ببتيدية ‎bonds‏ ع08000. يمكن تحضير الببتيدات وفقا
‏للاختراع الحالي باستخدام طرق تخليق كيماوية معروفة في المجال؛ خصوصا تقنيات تخليق الطور 0 الصلب خصوها ( ‎Merrifield, J.
Amer.
Chem.
Soc. 85:2149-54(1963); Stewart, et al.,‏
‎(Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd. ed., Pierce Chem.
Co.: Rockford, 111(1984)‏ أو طريقة
‏تخليق طور سائل ‎seh)‏ الاختراع الأمريكية رقم 5516891(
‏لاختيار مناطق من متواليات الحمض الأميني منها وزيادة نشاطهاء يمكن تعديل الببتيدات وفقا
‏للاختراع الحالي عند الأطراف 17- أو ©- منها. خلال هذا التعديل» يمكن إضفاء هذه الببتيدات وفقا للاختراع الحالي مع عمر نصف طويل بعد الإعطاء في ‎AEN‏ الحي.
‏أيضاء يمكن تعديل الأطراف ©- من الببتيدات وفقا للاختراع الحالي بمجموعة هيدروكسي ‎hydorxy‏
«(NHNH2~) azide group ‏مجموعة أزيد‎ ¢ )11112-( amino group ‏مجموعة أمينو‎ » )011-( group ‏فلورينيل‎ cacetyl ‏إلخ. بينما يمكن إقران الأطراف 18 شق واقي من المجموعة المكونة من أسيتيل‎ bat ae ‏بالميتويل انإمانتملدم»‎ formyl ‏فورميل‎ ¢fluorenyl methoxy carbonyl ‏ميثوكسي كريونيل‎ -(PEG) polyethylene glycol ‏وبوتي إيثيلين جليكول‎ estearyl ‏ستيريل‎ emyristyl
خلال تعديل الحمض ‎١‏ لأميني ‎amino acid‏ المذكور أعلاه» يمكن أن تقوم زيادة الببتيدات وفقا للاختراع الحالي بشكل كبير بزيادة الثبات. حسب الاستخدام هناء المصطلح 'ثبات" يقصد به الإشارة إلى كل من الثبات في الكائن الحي وثبات التخزين ‎De)‏ ثبات أثناء التخزين عند درجة حرارة الغرفة). تعمل مجموعة الحماية لحماية الببتيدات ‎Ey‏ للاختراع الحالي في مقابل ‎Lead‏ البروتينازات ‎proteinases‏ ‏في الكائن الحي.
0 وفقا ‎wy‏ نماذج الاختراع الحالي» تبين الببتيدات ‎Wy‏ للاختراع الحالي ‎Sil‏ قمع تراكم الدهون الغذائية المستحث بالدهون الزائدة وتدهور الدهون المتراكمة فعلا؛ وتقليل التعبير عن المرقمات المولدة للدهون ‎adipogenic markers‏ مستقبل ‎Lela‏ منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم ‎((PPARY)‏ أسيتيلحمد00 كربوكسيلاز ‎(fig ps (acetyl-CoA carboxylase ACC)‏ ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 ‎¢(aP2) adipose-specific fatty acid-binding protein 2‏ زيادة التعبير عن العوامل المحللة للدهون
‎Stal 15‏ حساس لهرمون ‎((pHSL) phospho-hormone-sensitive lipase stash‏ كيناز ‎al‏ بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات 1ن ‎Adenosine monophosphate -activated protein kinase‏ ‎«(AMPK-al)‏ هوية جين مقارنة-38 ‎(CGI-58) comparative gene identification-58‏ + و أديبوز تراي جليسريد ليباز ‎((ATGL) adipose triglyceride lipase‏ تقليل حجم خلايا أديبوز ‎adipose‏ ‎ccells‏ ومستويات كوليسترول الدم ‎blood cholesterol levels‏ الأقل ‎٠‏ وهذه النتائج تشير إلى أن
‏0 الببتيدات وفقا للاختراع الحالي لها آثار علاجية ممتازة على سمنة؛ السكري» والسكري الناتج عن السمنة. ليس فقط بيتيدات فردية لمتواليات بهوية رقم: 1 إلى 7 ولكن ‎Lind‏ معقد منه يبين نشاط ممتاز مضاد للسمنة ومضاد للسكري . وفقا للاختراع الحالي؛ تناظر ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 3 5 و7 على التوالي تلك الخاصة
‏5 بمتواليات بهوية رقم: 2 ‎65d‏ باستثناء أن الوحدة البنائية ‎Cys‏ يتم استبدالها بالوحدة البنائية ‎Ser‏ ‏الببتيدات المزدوجة المناظرة مطابقة أيضا من حيث النشاط المضاد للسمنة ومضاد للسكري.
وفقا لأحد نماذج الاختراع الحالي؛ المعقد الببتيدي تبين نشاط مضاد للسمنة أو مضاد للسكري هو مكون من ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 1؛ ببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 2 أو 3؛ وببتيد له متوالية الحمض الأميني لمتوالية بهوية رقم: 6 أو 7. وفقا لنموذج ‎Gy AT‏ للاختراع الحالي؛ المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي ‎Ble‏ عن مكون من بيتيدات لها متواليات الحمض الأميني على التوالي لمتواليات بهوية رقم: 1 3؛ و7. تمت الإشارة وفقا لجانب آخر للاختراع الحالي عبارة عن تركيبة صيدلانية تتضمن الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي كمكون فعال لتحضير أو علاج السمنة. بشكل متفوق من حيث الوظائف المضادة لتوليد الدهون والوظائف الحالة للدهون؛ يمكن أن يكون الببتيد أو المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي لتخفيف أو علاج السمنة. 0 ثمة جانب آخر للاختراع الحالي يقدم تركيبة صيدلانية تتضمن الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي كمكون فعال للوقاية من أو علاج السكري. قامت الوظيفة فعليا بتقليل مستوى سكر الدم الزائد في نموذج الحيوانات المصابة بالسكري؛ يمكن أن يكون للببتيد أو المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي تطبيقات في تخفيف أو علاج السكري. وفقا لبعض النماذج المعينة للاختراع الحالي» التركيبة وفقا للإختراع الحالي عبارة عن تركيبة صيدلانية 5 تتضمن: (أ) كمية فعالة صيدلانيا من الببتيد أو معقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانيا. المصطلح "كمية فعالة ‎(Liana‏ حسب الاستخدام هنا ؛» يعني كمية فعالة لتحقيق الفعالية أو النشاط المذكور أعلاه للببتيد. يمكن أن تكون المادة الحاملة المقبولة صيدلانيا المتضمنة في التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع 0 الحالي مستخدمة بشكل شائع في صيغ عقار وتتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ لاكتوز 186108 دكستروز ‎«dextrose‏ سكروز ‎sucrose‏ سورييتول أنهي مانيتول ‎Li «mannitol‏ ‎cstarch‏ لبان أكاسيا ‎cacacia gum‏ كريونات كالسيوم ‎carbonate‏ صسستعلف» الجينات ‎«alginate‏ ‏جيلاتين ‎gelatin‏ سيليكات كالسيوم ‎ccalcium silicate‏ سيليلوز بلوري دقيق ‎microcrystalline‏ ‎cellulose‏ بولي فينيل بيروليدون ‎cpolyvinyl pyrrolidone‏ سيليلوز ‎cola cellulose‏ شراب؛ سيليلوز ‎cellulose ie 5‏ الإطاعض»_ميثيل هيدروكسي بنزوات ‎hydroxybenzoate‏ الإطاع»_بروبيل هيدروكسي بنزوات ‎hydroxybenzoate‏ جرورم تلك علماء مغنسيوم ستيرات ‎«magnesium stearate‏
‎cus‏ معدني. بالإضافة إلى تلك المكونات» يمكن أن تتضمن التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي ‎Lead‏ مزلق ‎lubricant‏ مرطب ‎chumectant‏ مادة تحلية ‎(sweetener‏ مادة منكهة ‎«flavorant‏ ‏مستحلب ‎emulsifier‏ عامل تعليق ‎«suspending agent‏ ومادة حافظة ‎preservative‏ فيما يتعلق بمواد ‎Age dala‏ صيدلانيا وعوامل مناسبة للاستخدام؛ يمكن الإشارة إلى ‎Remington's‏
‎(19th ed., 1995) Pharmaceutical Sciences 5‏ يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي فميا أو بالحقن. بالنسبة للإعطاء بالحقن؛ عبر العضل؛ عبر الوريد؛ تحت الجلدء عبر البريتون ‎intraperitoneal‏ موضعياء أو يمكن استخدام
‏المسارات عبر الجلدية ‎transcutaneous routes‏ يمكن أن تختلف جرعة التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي على العديد من العوامل؛ ‎Aly‏
‏0 تتضمن ‎Spa‏ الجرعة؛ طريقة الإعطاء؛ سن المريض» الوزن؛ الجنس» الحالة الصحية؛ النظام الغذائي؛ وقت الإعطاء؛ مسار الإعطاء؛ معدل الإفراز» الحساسية؛ إلخ. مثلاء يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي بجرعة يومية في نطاق 0.0001 إلى 1 000 ميكروجم. يمكن تحضير التركيبة الصيدلانية ‎By‏ للاختراع الحالي في صور أحادية الجرعة أو في عبوات متعددة الجرعة باستخدام مادة حاملة مقبولة ‎iV aa‏ و/أو سواغ وفقا لطريقة والتي يمكن تنفيذها
‏5 بسهولة بواسطة ذوي الخبرة في المجال. هناء يمكن أن تكون صيغة التركيبة الصيدلانية عبارة عن محلول؛ معلق أو مستحلب من التركيبة الصيدلانية في الوسط الزيتي أو المائي؛ أو مستخلص؛ مسحوق؛ حبيبات؛ قرص أو كبسولة تحتوي على التركيبة الصيدلانية؛ ويمكن أن تتضمن أيضا عامل تشتيت ‎dispersing agent‏ أو وسيلة تثبيت ‎stabilizer‏ ‏تم تلخيص مزايا وخواص ‎ly‏ للاختراع الحالي كما يلي:
‏0 (ث) لا تبين الببتيدات ‎peptides‏ والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي فقط أثر مضاد للسمنة بواسطة قمع تراكم الدهون وتدهور الدهون المتراكمة ‎Ol‏ ولكن أيضا أثر علاجي ممتاز على السكري بواسطة تقليل مستويات سكر الدم بفاعلية.
‎(ii)‏ تقوم الببتيدات والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي بتقليل التعبير عن المرقمات المولدة للدهون مستقبل ‎Lela‏ منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-60/8 كربوكسيلاز ؛ وبروتين ربط حمض
‏5 دهني انتقائي للأديبوز 2؛ زيادة التعبير عن العوامل المحللة للدهون ‎lipolytic factors‏ ليباز حساس لهرمون فوسفوء كيناز ‎al‏ بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات»؛ هوية جين مقارنة-58؛ وأديبوز
تراي جليسريد ليباز» ويالتالي تقليل أحجام الخلية الدهنية ‎adipocyte‏ ومستويات كوليسترول الدم. ‎(iif)‏ تتمتع الببتيدات والمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي بنشاط ممتاز وأمان وبالتالي يمكن استخدامها بشكل مفيد على العقاقير وأشباه العقاقير.
الشكل 1 يبين دهون تراكمت بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي؛ كما هو محلل بواسطة تبقيع 0 011 أحمر: )1( ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3؛ و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5. الشكل 2 يبين نتائج التراكم الدهني بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ كما هو محلل بواسطة تبقيع 0 0:1 أحمر.
0 الشكل 3 يبين نتائج قياس مستوى التعبير عن الجين بروتين ريط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2؛ والتي تم تضمينها في توليد الدهون؛ بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1؛ (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3 و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5. الشكل 4 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن الجينات مستقبل ‎lla‏ منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-608 كربوكسيلاز ؛ وبروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 والتي
5 تعلب دورا مهما في توليد الدهون؛ بعد العلاج بالعديد من تركيزات المعقد الببتيدي ‎Wy‏ للاختراع الحالي . الشكل 5 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن مستقبل جاما منشط بوسيلة ‎AS‏ بيروكسيسوم وفوسفو- ليباز حساس لهرمون ‎Allg (HSL) hormone-sensitive lipase‏ تعلب دورا مهما في توليد ‎gall‏ بعد العديد من تركيزات المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي.
0 الشكل 6 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن جينات كيناز ‎ol‏ بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين مقارنة-58؛ وتم تضمينها في تدهور الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج بالببتيدات ومعقد ببتيدي وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1» (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3؛ (ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5؛ و(د) معقد من ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1؛ 3؛ و7.
5 الشكل 7 يبين نتائج قياس أديبوز تراي جليسريد ليباز» بروتين متضمن في تدهور الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج بالعديد من تركيزات المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي.
الشكل 8 يبين نتائج مستويات التعبير عن بروتين فوسفو-ليباز حساس لهرمون متضمن في تدهور الدهون المتراكمة؛ بعد العلاج بالببتيدات ‎Gy‏ للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1؛ (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 3» (ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5؛ و(د) معقد من ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3؛ 9 7< المقاس بواسطة التبقيع المناعي.
الشكل 9 يبين نتائج قياس جليسرول الناتج بعد العلاج بالعديد من تركيزات معقد الببتيدات ‎By‏ ‏للاختراع الحالي. الشكل 10 يبين أنسجة أديبوز ‎adipose tissues‏ المتدهورة في نماذج فتران اختبارية سمينة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 10ب يبين أحجام وأعداد أنسجة أديبوز المتدهورة في نماذج فتران اختبارية سمينة بعد العلاج
0 بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 11 يبين نتائج مستوى التعبير عن بروتين فوسفو-ليباز حساس لهرمون والتي تم تضمينها في تدهور الدهون المتراكمة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي؛ المقاس بواسطة التبقيع المناعي ‎-immunostaining‏ ‏الشكل 12 يبين التغيرات في وزن الجسم (جم) واستهلاك النظام الغذائي للفئران السمينة بعد العلاج
5 بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 13 يبين صور للفئران السمينة بعد علاج المعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 14 يبين نتائج توزيع الدهون في النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري سي57بي إل/6 05781/6؛ كما هو محلل بواسطة تصوير مقطعي محوسب ‎(CT) computed tomography‏ دقيق .
0 الشكل 15 يبين صور لأنسجة الخلية الدهنية ‎adipocyte tissues‏ المستخلصة من التماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 6م بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 16 يبين صور مورفولوجية للخلايا الدهنية في أنسجة أديبوز ‎adipose tissues‏ مأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني
5 الاختباري ‎«CSTBL/6‏ بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 16ب يبين نتائج حجم الخلايا الدهنية في أنسجة الأديبوز المأخوذة من النماذج الفأرية السمينة
المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 05781/6؛ بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 17 يبين نتائج قياس مستوى التعبير عن بروتين فوسفور ‎Old phosphor‏ حساس لهرمون؛ والتي تم تضمينها في التحلل الدهني؛ في ‎DAN‏ الدهنية من أنسجة أديبوز مأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري 06 بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 18 يبين نتائج قياس مستويات الكوليسترول ‎cholesterol levels‏ في عينات ‎pall‏ المأخوذة من التماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري ‎«CSTBL/6‏ بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. 0 الشكل 19 يبين نتائج قياس مستويات الجلوكوز في عينات الدم المأخوذة من النماذج الفأرية السمينة المستحثة بواسطة تغذية نظام غذائي عالي الدهون إلى النموذج الحيواني الاختباري ‎«CSTBLI6‏ بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 20 يبين التغيرات في مستوى سكر الدم في نماذج فأرية دي بي ‎DB/DB‏ المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. 5 الشكل 21 يبين التغيرات في مستوى كوليسترول الدم في نماذج فأرية ‎DB/DB‏ المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الشكل 22 يبين التغيرات في ‎(rine‏ سكر الدم في نماذج فأرية ‎DB/DB‏ المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالببتيدات وفقا للاختراع الحالي: (أ) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 1 (ب) ببتيد من متوالية بهوية رقم:؛ 3؛ و(ج) ببتيد من متوالية بهوية رقم: 5. 0 الشكل 23 يبين نتائج قياس مستويات التعبير عن عامل نمو نظير الأنسولين-1 ‎insulin-like‏ ‎(IGF-1 ( growth factor-1‏ وأنسولين بعد العلاج بالببتيد من متوالية بهوية رقم: 7. الشكل 24 يبين التغيرات في مستوى سكر الدم في نماذج فأرية ‎DB/DB‏ المستحثة بالسمنة بعد العلاج بالببتيد من متوالية بهوية رقم: 7. تبين الأشكال 25-125د التغيرات في مستويات سكر الدم في مرضى السكري يعانون من مستويات 5 جلوكوز عالية بالدم بعد العلاج بالمعقد الببتيدي وفقا للاختراع الحالي. الوصف التفصيلي:
فيما يلي؛ سوف يتم وصف الاختراع الحالي بالمزيد من التفاصيل بالإشارة إلى الأمثلة. سوف يكون من الواضح لذوي الخبرة العادية في المجال عن هذه الأمثلة للأغراض التوضيحية فقط ولن يتم فهمها على أنها تقيد منظور الاختراع الحالي. بالتالي؛ سوف يتم تحديد المنظور الأساسي للاختراع الحالي بواسطة عناصر الحماية الملحقة وما يكافتها.
الأمثلة مثال التخليق 1: تخليق الببتيد في مفاعل؛ تمت إضافة 700 ملجم من راتتجات كلوروتريتيل كلوريد ‎chlorotrityl chloride resins‏ (11©)(راتنجات كلو روتريتيل كلوريد» رقم حفزي بيوكيماوي 0021-64-01) مع 10 مل من ميثيلين 0 كلوريد ‎(MC) methylene chloride‏ وتم التقليب لمدة 3 دقائق. بعد إزالة المذيب»؛ تمت إضافة 10 مل من داي ميثيل فورماميد ‎(DMF) dimethyl formamide‏ تم تقليب المحلول مرة أخرى لمدة 3 دقائق؛ ‎sass‏ ذلك تمت إزالة المذيب. إلى المفاعل تمت إضافة 10 مل من محلول داي كلورو ميثان ‎(DCM) dichloromethane solution‏ متبوعة ب 200 مل مول من ‎Fmoc-Asn(Trt)-OH‏ ‎(Swiss «Bachem)‏ و400 مل مول من داي أيزو ‎gp‏ إيقيل أمين ‎diisopropyl ethylamine‏ 5 (0168). تمت إذابة وتفاعل المواد المتفاعلة جيدا أثناء التقليب لمدة 1 ساعة. بعد ذلك؛ تم غسل المحلول» وتم التفاعل مع محلول من ميثانول ‎methanol‏ وداي أيزو ‎Jag‏ إيثيل أمين (2:1) في (داي كلورو ميثان) لمدة 10 دقائق. بعد الغسل بفائض داي كلورو ميثان /داي ميثيل فورماميد (1:1)؛ تمت إزالة المذيب. بعد ذلك؛ تمت إضافة 10 مل من داي ميثيل فورماميد؛ متبوعة بالتقليب لمدة 3 دقائق. بعد إزالة المذيب؛ تمت إضافة 10 مل من محلول نزع الحماية (720 بيبيريدين ‎(glyfpiperidine 20‏ ميثيل فورماميد) إلى المفاعل. كان التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق سابق لإزالة المذيب. تمت إضافة محلول نزع الحماية بنفس المقدار وبعد ذلك تمت الإزالة بعد 10 دقائق من التفاعل. تم تنفيذ الغسل مرتين ب داي ميثيل فورماميد؛ مرة مع ميثيلين كلوريد؛ ومرة مع دي ‎of‏ جي ‎DMG‏ لمدة 3 دقائق لكل ‎dee‏ غسل لإعطاء راتنجات ‎Asn‏ كلوروتريتيل كلوريد. في مفاعل آخر ؛ تمت إضافة 200 مل مول من ‎«(Swiss «Bachem)OH~(Pbf)Fmoc-Arg‏ 200 مل مول من هيدروكسي بنزو ترازول ‎«(HoBt) Hydroxybenzotriazole‏ و200 مل مول من بي أو بي ‎Bop‏ إلى 10 مل من محلول داي ميثيل فورماميد والمذاب جيدا بواسطة التقليب. إلى المفاعل؛ تمت
إضافة 400 مل مول من داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في اثنين من القسامات؛ متبوعة بالتقليب لمدة
لا تقل عن دقائق وصولا إلى الإذابة الكاملة لمادة الصلبة. تم إدخال محلول خليط الحمض الأميني
‎amino acid‏ المذاب داخل المفاعل ‎Cus‏ تم وضع الراتئجات غير المحمية؛ متبوعة بالتقليب لمدة
‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة للتفاعل. بعد إزالة ‎ilu‏ التفاعل» تم تنفيذ التقليب لمدة 3 دقائق لكل
‏5 مرة؛ بالإضافة إلى محلول داي ميثيل فورماميد والذي تمت إضافته بعد ذلك. تم أخذ كمية قليلة من راتنجات التفاعل وتم استخدامها في اختبار كايزر ‎Kaiser test‏ (اختبار نينهيدرين ‎(ninhydrin test‏ لفحص مقدار التفاعل. تم تنفيذ تفاعل نزع الحماية مرتين مع محلول نزع الحماية لإعطاء راتنجات
‎Arg‏ -«مخ كلوروتريتيل كلوريد. تم غسل الراتنجات بشكل كافي مع داي ميثيل فورماميد وميثيلين
‏كلوريد قبل اختبار ‎Kaiser‏ إضافي. تم تنفيذ فحوص إلحاق الحمض الأميني التالية بنفس الطريقة
‏0 الموضحة أعلاه. وفقا لمتواليات الحمض الأميني المختارة؛ تم حث التفاعلات على التوالي مع ‎Fmoc-‏ ‎Fmoc-Leu-OH 5 «Fmoc-Lys(Boc)-OH «Thr(tBu)-OH‏ في هذا الترتيب. تمت إزالة مجموعة الحماية ‎Fmoce‏ بواسطة التفاعل مرتين مع محلول نزع الحماية لمدة 10 دقائق لكل تفاعل ويعد ذلك
‏يتم الغسل جيدا. تمت إضافة آنهيدريد أسيتيك ‎Acetic anhydride‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين؛ و هيدروكسي بنزو ترازول وتم إخضاعها لمعالجة بأسيتيل ‎acetylation‏ لمدة ساعة. بعد ذلك تم غسل
‎clas, 5‏ الببتيديل بالتالي التي تم الحصول عليها بداي ميثيل فورماميد؛ ميثيلين كلوريد» وميثانول ثلاث مرات لكل منها. تم تجفيف الراتنجات مع غاز نيتروجين ‎nitrogen gas‏ ببطء متبوعة بعد ذلك بالتجفيف تحت تفريغ تحت جو 0205. تم تفاعل الراتتجات لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة مع
‏30 مل من محلول مغادر (حمض ‎Sh‏ فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ 781.5 الماء المقطر
‏5 ثبو أنيسول 75؛ فينول 75 1.2-إيثان داي ثيول ‎(EDT) 1,2-Ethanedithiol‏ 72.5 و ‎hi‏
‏20 أيزو بروييل سيلان ‎1(Triisopropylsilane TIS)‏ 7%( أثناء الإثارة بشكل متقطع. تم ترشيح وغسل الراتنجات مع مقدار قليل من محلول حمض تراي فلورو أسيتك ‎«(TFA) Trifluoroacetic acid‏ بعد
‏ذلك تم دمج ناتج الترشيح مع السائل الأصل. بعد التقطير عند ضغط منخفض لتقليل الحجم الكلي ‎(Giga‏ تم استخدام 50 مل من إيثر بارد لحث الترسيب؛ وتم بالتالي جمع نواتج الترسيب المكونة بالتالي بواسطة الطرد المركزي وتم الغسل مرتين مع إيثر بارد. بعد إزالة السائل الأصل؛ تم تجفيف
‏5 المادة المتبقية بشكل كافي تحت جو نيتروجين لإعطاء 0.85 جم من الببتيد غير المنقى من متوالية بهوية رقم: 1 ‎yield) NH2-Leu-Lys-Thr-Arg-Asn-COOH‏ 792). تم تنفيذ التخليق من ‎NH2-‏
— 5 1 — ‎Thr-Gly-Trp-Met-Ala-COOH~(Ser)Lys-Gly-Ala-Cys‏ بكمية 0.78 جم مثل ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 2 و3 (ناتج: ‎Thr-Leu-Pro-His-Pro-Trp-Phe-(Ser)NH2-Ala-Cys «(/82‏ ‎COOH (Ser)Cys‏ بكمية 0.92 جم ‎Jie‏ ببتيدات المتواليات بهوية رقم: 4 و5 (ناتج: 785( ‎COOH (Ser)Asp-Leu-Arg-Arg-Leu-Glu-Met-Tyr-Cys—(Ser)NH2-Cys‏ بكمية 0.76 جم مثل ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 6 و7 (ناتج: 788). وجد أن ببتيدات المتواليات بهوية رقم: 1( 2 4 و6 تعطي أوزان جزيثية بمقدار 630.7 (محسوب: 630.7(« 924.5 (محسوب: ‎i‏ .924(« 6 (محسوب: 1236.5( 1301.55 (محسوب: 1301.5( على التوالي» كما هو مقاس بواسطة المطياف الكتلي ‎-mass spectrometry‏ 0 الجدول 1 التحليل (المطياف الكتلي) ببتيد متوالية حمض أميني - ض متوالية . بهوية 630.7 630.7 رقم: 1 ‎Alisha‏ بهوية ‎KGACTGWMA‏ ‏رقم: 2 924.5 908.0)924.1( متوالية . بهوية ‎KGASTGWMA‏ ‎ad)‏ 3 متوالية . بهوية ‎ACYLPHPWEFC‏ ‏رقم: 4 1236 1236.5 )1269.4( متوالية . بهوية ‎ASYLPHPWES‏ ‎tad)‏ 5 متوالية . بهوية ‎CDLRRLEMYC‏ ‏رقم: 6 1301.5 1301.5 ‎SDLRRLEMYS‏
ب« | ‎I‏ ‏في الوقت الحالي؛ تم خلط ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3 و7 بكميات مكافئة لإعطاء معقد ببتيدي والتي تم تقييمها من حيث الفعالية. المثال 1: فحص للنشاط التثبيطي في مقابل توليد الدهون 1-1. فحص لقمع التراكم الدهني باستخدام خلية دهنية أولية ‎pre-adipocyte‏ (تبقيع 0 011 أحمر) تم نمو الخلايا الدهنية الأولية 3 تي3- إل1 ‎3T3-L1‏ للتقارب ويعد ذلك تمت حضانتها لمدة يومين مع العديد من تركيزات الببتيدات في وسط تمايز يحتوي على 10 ميكروجم/مل ‎cond‏ 0.1 ميكرومولار ديكساميثازون ‎cdexamethasone‏ و0.5 ميكرومولار أي بي إم إكس ‎ABMX‏ تم تغيير 0 الوسط كل يومين بوسط يحتوي على 10 ميكروجم/مل أنسولين. بعد حث التمايز لمدة 10 أيام؛ تم فحص توليد قطرات في الخلايا بواسطة تبقيع © ‎Oil‏ أحمر. تم غسل الخلايا الدهنية ‎3T3-L1‏ ‏المحضرة مع بي بي إس ‎PBS‏ تم تثبيتها مع 73.7 فورمالين ‎sal‏ ساعة؛ وتم الغسل مع 760 ‎Jig gl‏ . تم صبغ الخلايا الناتجة مع عامل كاشف ‎Oil Red O reagent‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. بعد إزالة العامل الكاشف © ‎Oil Red‏ تم غسل الخلايا ثلاثة مرات مع الماء المقطرء 5 وتمت ملاحظتها تحت ميكروسكوب في الطور الثابت. للتحليل الكمي؛ تم استخلاص الدهون من الخلايا باستخدام 7100 أيزوبروبانول» وتم نقل الخلايا بكمية 200 ميكرولتر/عين في أطباق ذات 6 عين والمقاس لكثافة بصرية عند 500 نانومتر باستخدام قارئ مُقَايمَة الممتز المناعي المرتبط بالإتزيم ‎(ELISA) enzyme-linked immunosorbent assays‏ . أبدت البيانات الاختبارية أن علاج البببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3؛ و5 قد قلل مقدار تراكم 0 الدهون في الخلاياء كما هو مقاس بواسطة تبقيع 0:10 أحمر (الأشكال ‎(acl‏ ‏تم أيضا تقليل مقدار التراكم الدهني في الخلايا عند استخدام معقد من ببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1 3 و7 بواسطة التركيز (الشكل 2). 2-1. قمع التعبير عن الجينات المتضمنة في توليد الدهون 5 تتم تثر الخلايا 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية ‎(pre-adipocytes‏ عند كثافة ‎105x3‏ خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا عند تركيز محدد سلفا (0.1؛
1 و10 ميكروجم/مل) للببتيدات لمدة 14 يوم في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37"م. بعد ذلك؛ تم ‎pan‏ ومعالجة الخلايا مع محلول استخلاص الحمض النووي الريبوزي ‎(RNA) ribonucleic acid‏ ‎(Intron «Blue Easy)‏ لتحضير الحمض النووي الريبوزي والذي تم منه استخلاص .من حمض الديوكسي ربيوتيوكليك المكمل ‎complementary deoxyribonucleic acid‏ (خلاه)_بعد ذلك باستخدام خليط ‎(Intron) RT‏ .5 تنفيذ تفاعل البلمرة التسلسلي ‎(PCR) Polymerase chain reaction‏ باستخدام مواد بادتة لمرقمات مستضدة ‎antigenic markers‏ (مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-008 كريوكسيلاز ‎٠‏ ويروتين ربط ‎(mes‏ دهني انتقائي للأديبوز 2)» ومزيج تفاعل البلمرة التسلسلي ‎(Intron)‏ ‏كانت المتواليات ‎Ald‏ الاثقائية للهدف لتفاعل البلمرة التسلسلي للمرقمات_المولدة للدهون ‎adipogenic markers 10‏ كما يلي : متوالية بادئة أمامية مستقبل ‎Lela‏ منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ ‎sale 3 -TTTTCAAGGGTGCCAGTTTCS‏ 204 مستقبل ‎lla‏ منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم عكسية؛ ‎3~-AATCCTTGGCCCTCTGAGATS‏ (درجة حرارة تلدين» 60تم)؛ متوالية بادئة أمامية أسيتيل-608 كريوكسيلاز ¢ 10100145م000 001101001 ه- - 3 ومتولية | بدئة | عكسية أسيتيل-م0© | كريوكسيلاز 00+60 5 5 مممعممفع-فى41000ه10ه3-0100010: (درجة حرارة تلدين» 60"م)؛ متوالية بادئة أمامية بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 1000647115ذخذ 87040001 -:-3” ومادة ‎dul‏ عكسية بروتين ‎hy‏ حمض دهني اتتقائي ‎eed‏ 2 5 تومه عهه هت 1 تمعهت 3-8 (درجة حرارة تلدين؛ 60( تم تحميل كل من منتجات تفاعل البلمرة التسلسلي بحجم 5 ميكرولتر في 1 جل أجاروز ‎agarose‏ ‎cgel 0‏ وتم الاستشراد الكهربي ‎celectrophoresed‏ متبوعة بنطاقات تحديد في جي إي إل- دي أو سي ‎-Gel-Doc‏ ‏في سلالة خلية ‎Login‏ عظمية فأرية ‎3T3-L1 mouse osteoblast cell‏ والتي تمت حضانتها مع الببتيد من متوالية بهوية رقم: ‎١1‏ 3» أو 5 لمدة ثلاثة أيام؛ وتمت ملاحظة تقليل مستويات التعبير عن المرقم المولد للدهون ‎adipogenic marker‏ بروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 (الأشكال 5 3 -ج). أيضاء عند الحضانة لمدة ثلاثة أيام مع تركيز 0.1 ميكروجم/مل» 1 ميكروجم/مل» و10 ميكروجم/مل
من معقد من الببتيدات لمتوالية ‎Loser‏ رقم: 1 3 و7؛ تمت ملاحظة أن سلالة الخلايا العظمية النقوية الفأرية قد انخفضت في التعبير عن المرقمات المولدة للدهون مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم؛ أسيتيل-008 كربوكسيلاز ؛ وبروتين ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 مثل الخلايا الضابطة الإيجابية المعالجة ب 100 نانوجم/مل عامل نخر ألورم ألما ‎Tumor necrosis‏ ‎(TNFo) factor alpha 5‏ (الشكل 4). 3-1. ملاحظة التعبير في توليد الدهون وبروتينات حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهنية أولية تم نثر خلايا 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية) عند كثافة ‎105x3‏ خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم بتركيز محدد ‎Uh‏ (0.1؛ ‎el‏ ‏و10 ميكروجم/مل) للمعقد الببتيدي في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37"م. تم استخدام نواتج التحليل 0 الخلوية التي تم الحصول عليها بواسطة العلاج بمحلول منظم لتحليل الخلية لقياس البروتين» متبوعة بتبقيع وسترن مع جسم مضاد ل مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم ( ‎Santa Cruz‏ ‎«(USA «Biotechnology‏ وهي ‎Ble‏ عن جسم مضاد في مقابل مرقم مولد للدهون؛ وجسم مضاد لليباز حساس لهرمون فوسفو ‎«(USA «Santa Cruz Biotechnology)‏ وهي ‎Ble‏ عن جسم مضاد في مقابل مرقم حال للدهون. عند المعالجة بالمعقد الببتيدي بواسطة التركيز» تمت ملاحظة الخلايا لتقليل في التعبير عن المرقم المولد للدهون مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم بطريقة معتمدة على الجرعة أثناء الزيادة في التعبير عن التحلل الدهني مرقم ليباز حساس لهرمون فوسفو (الشكل 5). المثال 2: فحص النشاط الحال للدهون 0 1-2. التعبير الزائد عن الجينات المتضمنة في التحلل الدهني تم نثر خلايا 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة ‎105x3‏ خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم يتركز محدد ‎Wha‏ (0.1؛ 1ء و10 ميكروجم/مل) للببتيدات في وسيلة حضانة ‎incubator‏ بدرجة حرارة 2°37 (عينة ضابطة إيجابية: 0 تانوجم/مل عامل نخر الورم ألفا ( إس أي جي إم ايه 510148)). تم جمع ومعالجة الخلايا مع محلول استخلاص الحمض النووي الريبوزي ‎(Intron «Easy Blue)‏ لتحضير الحمض النووي الريبوزي والذي تم منه استخلاص من حمض الديوكسي ريبونيوكليك المكمل بعد ذلك باستخدام خليط
‎J)‏ تي ‎(Intron) RT‏ تم تنفيذ تفاعل البلمرة التسلسلي باستخدام مواد بادئة للمرقمات (كيناز ‎al‏ ‏بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين مقارنة-58)؛ ومزيج تفاعل البلمرة التسلسلي ‎-{Intron)‏ ‏كانت المتواليات البادئة الانقائية للهدف لتفاعل البلمرة التسلسلي للمرقمات الحالة للدهون كما يلي: متوالية بادئة أمامية كيناز 1ن بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفاتء 5" 010001010 مهخذ 370000047 ومادة بادئة عاكسة كيناز ‎ol‏ بروتيني منشط بأدينوزين مونو فرمفات ‎da )2)’ 3 TGATGATGTGAGGGTGCCTGAACAS‏ حرارة ‎(pl‏ ‏0م)؛ متوالية بادئة أمامية هوية جين مقارنة-58؛ 5 400010110170001 3-7010 ومادة بادئة عكسية هوية جين مقارنة-58؛ 5:- ‎3-GTTTCTTTGGGCAGACCGGTTTCT 0‏ ’)4553 حرارة تلدين» 60"م). تم تحميل منتجات تفاعل البلمرة التسلسلي بحجم 5 ميكرولتر في 71 جل أجاروز؛ وتم الاستشراد الكهربي؛ متبوعة ب نطاقات تحديد في 681-006. في كل من الخلايا الدهنية الأولية ‎(3T3-L1)‏ والتي تمت حضائتها مع الببتيدات؛ تم الكشف عن مستويات التعبير ‎sul‏ عن المرقمات الحالة للدهون ‎al JAS‏ بروتيني منشط بأدينوزين مونو 5 فوسفات و هوية جين مقارنة-58 (الأشكال 6أ-ج). علاوة على ذلك؛ تمت ملاحظة العلاج بالمعقد الببتيدي لزيادة التعبير عن كيناز ‎al‏ بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات و هوية جين مقارنة- 58 بطريقة معتمدة على الجرعة ومستويات أعلى مقارنة بالعينة الضابطة الإيجابية لعلاج عامل نخر الورم ‎WH‏ 100 نانوجم/مل (الشكل 36( 0 2-2. ملاحظة التعبير في بروتينات حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهنية أولية تم نثر خلايا ‎3T3-L1‏ (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة ‎105x3‏ خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم تركيز محدد سلفا )0.1 1 و10 ميكروجم/مل) من المعقد الببتيدي في وسيلة حضانة بدرجة ‎Bla‏ 2737 (عينة ضابطة إيجابية: 0 نانوجم/مل عامل نخر الورم ‎(SIGMA)‏ .3 استخدام نواتج التحليل الخلوية التي تم الحصول 5 عليها بواسطة العلاج بمحلول منظم لتحليل الخلية ‎cell lysis buffer‏ لقياس البروتين؛ متبوعة بتبقيع وسترن ‎as Western blotting‏ جسم مضاد لأديبوز تراي جليسريد ‎Santa Cruz) ld‏
‎(USA «Biotechnology‏ وهي عبارة عن جسم مضاد في مقابل مرقم حال للدهون ‎lipolytic‏ ‎-marker‏ ‏تمت زيادة التعبير عن المرقم الحال للدهون أديبوز تراي جليسريد ليباز بواسطة العلاج بالمعقد الببتيدي (الشكل 7).
3-2. الملاحظة الميكروسكويية للتألق للتعبير عن بروتين حث التحلل الدهني باستخدام خلية دهنية أولية تم نثر خلايا 373-11 ‎LAY)‏ الدهنية الأولية) بكثافة 105:3 خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون. بعد 24 ساعة من الزراعة؛ تمت حضانة الخلايا لمدة 14 يوم مع الببتيدات الفردية أو المعقد الببتيدي 0 (1 ميكروجم/مل) في وسيلة حضانة بدرجة ‎Bla‏ 37"م ‎die)‏ ضابطة إيجابية: 100 نانوجم/مل عامل ‎a5‏ الورم ألفا ‎(SIGMA)‏ بعد ذلك؛ تم تثبيت الخلايا مع 770 إيثانول ‎dass‏ ذلك تم إخضاعها إلى التبقيع المناعي مع جسم مضاد لفوسفو-ليباز حساس لهرمون ‎«Santa Cruz Biotechnology)‏ ‎(USA‏ لملاحظة التعبير الخلوي عن فوسفو-ليباز حساس لهرمون؛ مرقم حال للدهون. من البيانات الاختبارية؛ تمت ملاحظة الببتيدات فقط (الأشكال 8أ-ج) وتمت ملاحظة المعقد الببتيدي 5 (الشكل 8د) لزيادة التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون. 4-2. قياس منتج التحلل الدهني للجليسيرول بعد أخذها من جذوع ‎Gh‏ ذات سمنة مستحثة؛ تم وضع أنسجة أديبوز بكثافة 100 ملجم/عين في أطباق زراعة ذات 24 عين وتمت زراعتها في وسط مزرعة (1 ملل من محلول منظم ‎Krebs-Ringer‏ ‏0 يحتوي على 25 مل مولار حمض 4-(2-هيدروكسي إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونك -4-2 ‎hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid‏ (55ط018)»؛ 5.5 مل مولار جلوكوز» و72 (وزن/حجم) مصل ألبومين بقري ‎.(bovine serum albumin‏ في هذا الشأنء؛ تمت حضانة النسيج لمدة إيجابية. تم تحليل الجليسرول ‎Glycerol‏ الناتج أثناء التحلل الدهني كميا. كما هو موضح من البيانات الاختبارية؛ تمت زيادة كمية الجليسرول الناتج من التحلل الدهني بواسطة 5 العلاج بالمعقد البيتيدي بطريقة معتمدة على الجرعة وبشكل أكبر من ذلك الذي تم إنتاجه عند العلاج بالعينة الضابطة الإيجابية عامل نخر الورم ألفا (الشكل 9).
5-2. أثر التحليل على نسيج أديبوز المعزول من ‎G8‏ سمينة تم تقسيم أنسجة أديبوز ‎adipose tissue‏ إلى دهون بيضاء وبنية بواسطة اللون و إلى دهون تحت الجلد ‎fat‏ م«معممادعطانى دهون جذعية ‎cabdominal fat‏ دهون المساريقا ‎mesentery fat‏ (دهون الأحشاء ‎«(visceral fat‏ ودهون البريخ ‎epididymal fat‏ بواسطة النسيج. بعد تشريح الجسم؛ تم استتصال الدهون على الأنسجة. تم عزل الدهون البيضاء ‎clipoectomy‏ تم وضعها في أطباق بمقدار 0 ملجم/عين في أطباق ذات 24 ‎cope‏ ويعد ذلك تمت حضائتها لمدة 72 ساعة مع تركيز المعقد الببتيدي في وسط مزرعة (1 ملل محلول منظم ‎Krebs-Ringer‏ يحتوي على 25 مل مولار مض 4- (2-هيدروكسي إيثيل)-1-بيبرازين إيثان سلفونك؛ 5.5 مل مولار جلوكوز؛ و72 (وزن/حجم) مصل ألبومين بقري). تم تقطيع الدهون إلى شراتئح ‎Cus‏ تم صبغها مع هيماتوكسيلين ‎hematoxylin‏ ‏0 وايوسين هنوه». تمت مقارنة أحجام الخلايا الدهنية ‎adipocytes‏ تحت ميكروسكوب ‎(TS100 Nikon)‏ مع تكبير 00 [ضعف. ‎lie‏ بالعينة الضابطة؛ تم تقليل حجم الدهون التي تم علاجها بالعديد من تركيزات الببتيدات في الحجم (الشكل 110( علاوة على ذلك؛ عند المعالجة بالمعقد الببتيدي؛ تمت ملاحظة أنسجة أديبوز التي لها أجزاء غشاء خلية مميزة في حجم الخلية؛ كما هو مقاس بواسطة برنامج (الشكل 10(
6-2. ملاحظة مرقم حال للدهون في نسيج أديبوز نسيج أديبوز مأخوذ من جذع فأر ذو سمنة مستحثة تم وضعها في أطباق بمقدار 100 ملجم لكل عين في أطباق زراعة ذات 24 عين وتمت الحضانة لمدة 48 ساعة مع المعقد الببتيدي بينما تم استخدام عامل نخر الورم ألفا 100 نانوجم/مل كعينة ضابطة إيجابية. تم الكشف عن مرقم حال 0 لللدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون المعلم (أخضر متألق). تمت ملاحظة العلاج بالمعقد الببتيدي لزيادة مستوى التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون في أنسجة أديبوز (الشكل 11). المثال 3: الأثر القامع لتوليد الدهون والمعزز للتحلل الدهني في الحيوانات الاختبارية 5 فقد الوزن ‎adds‏ توليد الدهون في حيوان يتغذى على نظام غذائي عالي الدهون تم استخدام نماذج السمنة المستحثة بالنظام الغذائي ‎(DIO) diets induced obesity‏ ‘ والتي أصبحت
سمينة بواسطة تغذية أنظمة غذائية عالية الدهون إليهاء لاختبارات مضاد للسمنة حيث تم أستخدام عامل نخر الورم ألفا 5 ميكروجم/مل كعينة ضابطة إيجابية. بالنسبة لعينة الضابطة؛ تمت تغذية نظام غذائي؛ ليس نظام غذائي عالي الدهون. في الاختبار» تمت تغذية النظام الغذائي عالي الدهون لمدة 12 أسبوع أثناء استخدام المعقد الببتيدي أو العينة الضابطة الإيجابية. أثناء الاختبار؛ تمت مراقبة الوزن. تم حقن مركبات عامل نخر الورم ألفا والمركبات المضادة للسمنة عبر البربتون عند الساعة 3 = 4 مساءا لمدة 12 أسبوع. تم قياس أوزان وأحجام الوجبات فقط قبل الحقن الأولي وبعد ذلك بشكل منتظم عند فواصل زمنية بمقدار أسبوع. تم أخذ عينات الدم من أوردة الذيل بعد اختبار حقن العقار والمقاسة لمستويات ‎Su‏ الي باستخدام ‎(Roche) Accu-Check Active‏ وتم التحليل من حيث مستويات 0 الكوليسترول؛ باستخدام طقم حساب الكوليسترول (81017715100). تم تقسيم أنسجة أديبوز إلى دهون بيضاء وبنية بواسطة اللون ودهون تحت الجلد؛ دهون جذعية؛ دهون المساريقا (دهون الأحشاء)؛ ودهون البريخ بواسطة النسيج. بعد استئصال الدهون؛ تمت ملاحظة الدهون التي تم الحصول عليها بالتالي. بالنسبة للفحص النسيجي؛ تم تثبيت الدهون مع 710 فورمالين طبيعي منظم؛ مدمج في كتل بارافين؛ تم قطعها إلى قطاعات بسمك 5 ميكرومولار؛ وتم الصبغ بهيماتوكسيلين وإيوسين. لتحليل 5 المعالجة بفوسفوريل المرقم الحال للدهون ليباز حساس لهرمون؛ تم تنفذي عملية تبقيع التألق مع جسم مضاد لليباز حساس لهرمون فوسفو. تم عمل عينة نسيج؛ وتم التركيب على وسط تركيب جل ‎(Gauls‏ وتمت التغطية بغطاء زجاجي. تمت ملاحظة النسيج تحت ميكروسكوب ‎(Nikon)‏ ‏0) مع كاميرا رقمية داخلية لأخذ صورها. على مدار 12 أسبوع من المرحلة الأولية إلى المرحلة الأخيرة للاختبار؛ تم قياس ‎ODA‏ من حيث 0 الزيادة في الوزن من 20.9 جم إلى 28.74 جم عند التغذية بنظام غذائي عام ومن 20.99 جم إلى 5 جم عند التغذية بنظام غذائي عالي الدهون. في الفتران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي ‎Sle‏ ‏الدهون مع المعقد الببتيدي المحقون ‎ead)‏ تم تحقيق الزيادة في الوزن فقط إلى 36.76 جم بعد 12 أسبوع من الوزن الأولي ل 21.1 ‎cpa‏ بما يشير إلى تقليل ملحوظ في زيادة الوزن (7174.2)» مقارنة ‎dally‏ الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العالي الدهون )7235.8( (الجدول 2 والشكل 5 12).
الجدول 2 وزن نموذج فثران سمين بعد العلاج بمعقد ببتيدي النظام الغذائي انظام غذائي ‎|HFHP/| Je‏ معقد ‎٠‏ اسيم ‎EN i ts‏
النظام الغذائي انظام غذائي عالي ‎|HFHP/|‏ معقد ‎ars‏ ل ا 0
— 4 2 — 127.4 200.8 1739 | 154.5 الاسبوع 10 | 140.0 160.1 الاسبوع 11 217.7 1845 | 167.4 الاسبوع 12 | 1431 174.2 بعد إكمال الاختبار لمدة 12 أسبوع؛ علاوة على ‎dll‏ تمت ملاحظة الفثران المعالجة بالمعقد الببتيدي؛ للحفاظ على أحجام أجسامها في أنماط مشابهة لتلك الفئران الطبيعية (النظام الغذائي العام)؛ ولكن ليس لتلك ‎Glad‏ التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون؛ كما هو محلل على الصور (الشكل 13). يعد 12 أسبوع من أ لاختبار ¢ ثم إخضاع الفثران إلى تصوير مقطعي محوسب دقيق ‎and]‏ توزيع الدهون خلال الجسم. كنتيجة لبيانات تصوير مقطعي محوسب دقيق للدهون (صفراء) في الجسم؛ زادت الدهون الموزعة خلال الجسم بشكل ملحوظ في الفثران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالى الدهون؛ مقارنة ‎dally‏ الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام بينما تتم ملاحظة مستوى 0 دهون منخفض موزعة خلال الجسم في المجموعة التي تمت معالجتها بالمعقد ‎(gaia)‏ مع النظام الغذائي عالي الدهون الذي تتم تغذيته إليها (الشكل 14). انظر الجدول أدناه. إجمالي ‎peal‏ | إجمالي الدهون | دهون الأحشاء الدهون تحت (مم3) (مم3) (مم3) الجلد (مم3) ‎dae‏ المقارنة (نظام غذائي | 4958.25 702.72 380.09 322.63 عام) ‎HFD 2)‏ 6530.09 2084.98 1411.14 673.84 أسبوع) ‎HFD 10)‏ } 12464.91 8014.03 5821.27 2192.76 أسابيع) ‎HFD 10)‏ أسابيع) + 6012.12 1391.75 871.15 520.60 معقد )8 أسابيع)
— 5 2 — ‎HFD 10)‏ أسابيع) + 8240.67 4165.80 2833.72 1332.08 ‎P.C 8)‏ أسابيع) تم تشريح الفئران التي أكملت تصوير مقطعي محوسب دقيق لاستخلاص أنسجة الأديبوز الموزعة خلال الجسم. تمت مقارنة أنسجة الأديبوز. كنتيجة؛ كانت الدهون المستخلصة من الفئران التى تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون أكبر من تلك الخاصة بالفتران التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام؛ مع تقليل ملحوظ في حجم الدهون في الفتران المعالجة بالمعقد الببتيدي بالإضافة إلى النظام الغذائي عالي الدهون (الشكل 15). تم ‎A Jie‏ هون 3 وثم صبغها مع ‎H&E‏ لتصوير حجم ‎Al‏ هون ‎٠.‏ تمت ملاحظة وجود أحجام دهون أصغر في الفتران المعالجة بكل من النظام الغذائي ‎Me‏ الدهون والمعقد الببتيدي من تلك الموجودة في العينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي عالي الدهون (الشكل 16أ). أبدى تحليل حجم 0 الدهون خلال برنامج أن؛ عند افتراض أن حجم الدهون في العينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي العام تبلغ 7100 تمت زيادة حجم الدهون إلى 7127 في المجموعة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي عالي الدهون؛ ولكن انخفضت إلى 797 في المجموعة المعالجة بالنظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي (الشكل 6 [ب). تم ‎Jie‏ الدهون وتم فحصها لمستوى التعبير عن المرقم الحال للدهون فوسفو-ليباز حساس لهرمون 5 في أنسجة أديبوز. تمت ملاحظة ‎hil)‏ المعالجة ‎JS‏ من النظام الغذائي ‎Me‏ الدهون والمعقد الببتيدي ليكون لديها مستوى تعبير مرتفع من فوسفو-ليباز حساس لهرمون (الشكل 17). تم قياس مستويات كوليسترول الدم في ‎GLA‏ بعد الاختبار. كنتيجة؛ كان مستوى كوليسترول الدم 2 ميكروجم/مل في الفثران التي حصلت على النظام الغذائي العام» 3.5 ميكروجم/مل في الفثران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون؛ و2.86 ميكروجم/مل في الفئران المعالجة بكل من 0 النظام الغذائي ‎Me‏ الدهون والمعقد الببتيدي؛ بما يشير إلى أن المعقد الببتيدي الذي قام بتقليل مستوى الكوليسترول الذي ارتفع مع السمنة (الشكل 18). كانت مستويات سكر الدم بعد إكمال الاختبار 174 ملجم/ديسيلتر في الفتران التي حصلت على النظام الغذائي العام؛ وانخفضت إلى 235 ملجم/ديسيلتر في الفتران التي تمت تغذيتها بنظام غذائي
عالي الدهون. مع ذلك؛ تم قياس مستوى سكر الدم بمقدار 183 ملجم/ديسيلتر في الفئران المعالجة بكل من النظام الغذائي عالي الدهون والمعقد الببتيدي؛ مع تقليل ملحوظ أساسي (الشكل 19). المثال 4: التحكم في سكر الدم الأثر على التحكم في سكر الدم في الاختبار الحيواني »؛ تم استخدام 5781/6 (فأر طبيعي) (تم شراؤه من ‎Clg (-Samtako Inc‏ ‎C57TBLKS/ILepr‏ (فثران نموذج السكري»؛ فثران ‎(db/db‏ (تم شراؤه من ‎Central Lab.
Animal‏ ‎«(LIne‏ بالإضافة إلى المعقد الببتيدي كمادة مضادة للسكري و/أو مضادة للسمنة؛ وسيتاجليبتين ‎sitagliptin‏ كعقار ‎due‏ ضابطة إيجابية. في هذا ‎(JU‏ تم تقييم المعقد الفعال المضاد للسكري 0 و/أو المضاد للسمنة للفعالية المضادة للسكري الحادة (إعطاء لمرة واحدة) في تموذج فأر طبيعي ونموذج سكري جيني؛ باستخدام اختبار تحمل جلوكوز ‎((GTT) glucose tolerance test‏ والتي تمثل طريقة تشخيصية للسكري. تم تكاثر الفتران لكل قفص عند درجة حرارة بمقدار 24-22"م ورطوية نسبية بمقدار 730-50 مع أربعة لكل قفص. كانت الفتئران تحت ‎Lux 300-150 gsm‏ من 8 صباحا إلى 8 مساءا مع دورات ظلام/ضوء بمقدار 12 ساعة لكل منهما. تم إعطاؤها وصول حر 5 إلى النظام ‎(al‏ العام )718 بروتين»؛ المصنع في 2018« ‎(USA «Harlan Laboratories Inc‏ ‎coil‏ تم تجويع الفئران لمدة 4 ساعات أو أطول قبل اختبار أي تي 5 ‎ITT‏ ولمدة 12 ساعة قبل اختبار تحمل جلوكوز. تم إعطاء المعقد فميا بالقوة بمساعدة سرنجة إعطاء فمي تستخدم لمرة واحدة قبل اختبار تحمل جلوكوز. بالنسبة لاختبار اختبار تحمل جلوكوز؛ تم السماح للفتران بالوصول بحرية إلى نظام غذائي عالي الدهون في الساعة صفر بعد بدء الاختبار. بعد 40 دقيقة من الوصول 0 الحر لنظام غذائي عالي الدهون؛ تم أخذ عينات الدم للاستخدام في فحص مستوبات الجلوكوز في الدم من وريد الذيل عند فواصل 0» 30 60« 90؛ 6120 و180 دقيقة. تم قياس مستويات الجلوكوز في الدم باستخدام ‎Accu-Chek‏ النشطة ‎(Roche)‏ تم اختيار سيتاجليبتين؛ المستخدم كعامل علاجي للسكري؛ كعقار ‎die‏ ضابطة إيجابية؛ وتم إعطاؤه عند جرعة بمقدار 100 ملجم/كجم. تم إعطاء المعقد المختار كمرشح فعال مضاد للسكري و/أو مضاد للسمنة عند جرعة بمقدار 100 ملجم/كجم 5 إلى مجموعات اختبارية مكون من أريعة فثران. كنتيجة؛ أبدى المعقد الببتيدي أثر خافض لمستويات سكر الدم حيث تم تقليل مستوى سكر الدم الزائد
— 7 2 — بواسطة النظام الغذائي عالي الدهون بواسطة العلاج بالمعقد الببتيدي. في نماذج فأر مريض بالسكري؛ تم تقليل مستوى سكر الدم العالي بواسطة المعقد (الأشكال 20 و20ب). أيضاء تم الكشف عن مستويات كوليسترول الدم الأقل في المجموعة المعالجة بكل من النظام الغذائي ‎le‏ الدهون والمعقد الببتيدي من العينة الضابطة التي تمت تغذيتها بالنظام الغذائي عالي الدهون (الشكل 21). علاوة على ذلك؛ بعد التجويع لمدة 16 ساعة؛ تمت تغذية فثران ‎DB/DB‏ ذات السكري المستحث لمدة 30 دقيقة ويعد ذلك تم إعطاؤها مع الببتيدات. تم قياس مستويات سكر ‎alll‏ مع الوقت. تمت ملاحظة ‎cline‏ سكر الدم في المجموعات على التوالي المعالجة بببتيدات لمتواليات بهوية رقم: 1؛ 3؛ و5 للتقليل بالطريقة المعتمدة على الوقت (الأشكال 22-122ج). انظر الجدول أدناه للشكل 22 مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوىق 30 | 60 | 120 | 240 | 300 السكر ‎dada‏ | دقيقة ‎١‏ دقيفة دقيقة دقيقة بالدم بعد ‎١‏ بعد بعد بعد بعد ‎Lag Sa‏ | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة ا امتصاصض - _ ونظام 1 غذائي بكري | ٍ عالى ‎١‏ بمتوالية ‎i‏ ‏? | 172 212 | 225 | 163 | 147 | 145 الدهون | بهوية رقم: 1
والجدول أدناه للشكل 22ب مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوى 30 | 60 | 120 | 240 | 300 ‎dada | dads 1‏ دقيقة دقيقة دقيقة بالدم بعد | بعد لبعد بعد بعد ‎is ١‏ صائم الوجبة | الوجبة | ‎Ladd‏ | الوجبة | الوجبة ' غذائي ‎[7s | PBS | |‏
بيد سكري بمتوالية عالى 181 9 | 231 | 174 153 152 بهوية الدهون رقم: 2 والجدول أدثاه للشكل ‎z22‏ ‏مستويات السكر بالدم (مجم/ ديسي لتر) مستوى 30 60 120 240 300 السكر دقيقة | دقيقة | دقيقة | دقيقة | دقيقة بالدم بعذ بعد بعد بعد بعد صائم الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة | الوجبة ' امتصاصض 8 ونضام : غذائي سكري ببنيد " عالى ‎١‏ بمتوالية 0 ل 165 220 | 231 | 198 172 166 الدهون ‎١‏ بهوية رقم :3 والجدول أدناه للشكل 24 مستويات السكر ‎pally‏ (مجم/ ديسي لتر) مستوى 30 60 120 240 300 السكر دقيقفة | دقيقة | دقيفة دقيفة دقيقة بالدم بعذ بعد بعد بعد بعد صائم الوجبة | الوجبة | ‎esd‏ | الوجبة | الوجبة ' امتصاصض 8 ‎ges‏ ‏1 غذائي سكري ‎WE ١‏ عالى ‎١‏ بمتوالية 0 ) 165 219 | 223 | 171 169 163 الدهون ‎١‏ بهوية ‎ted‏ 3
المثال 5: تعزيز التعيير عن عامل النمو للأنسولين والمشابه للأنسولين تعزيز التعبير عن عامل النمو أنسولين والشبيه بأنسولين تم بذر ‎WS‏ 313-11 (الخلايا الدهنية الأولية) بكثافة ‎105x3‏ خلية/عين في أطباق ذات 6 عيون وتم النمو لمدة 24 ساعة. بالتالي؛ تمت حضانة ‎WAY‏ مع تركيز مختلف (10 نانوجم - 1 ميكروجم/مل) للببتيدات لمدة 14 يوم في وسيلة حضانة بدرجة حرارة 37"م. تم استخلاص البروتينات من نواتج التحليل الخلوية والتي تم الحصول عليها بواسطة العلاج بمحلول منظم لتحليل الخلية؛ وتم تحليلها كمياء وخضعت لتبقيع وسترن باستخدام جسم مضاد لعامل نمو نظير الأنسولين-1؛ وهي ‎Ble‏ عن جسم مضاد في مقابل المرقم الحال للدهون؛ وجسم مضاد أنسولين ( ‎Santa Cruz‏ ‎(USA «Biotechnology 0‏ من البيانات؛ تمت ملاحظة أن الببتيد من متوالية بهوية رقم: 7 التعبير الزائد عن عامل نمو نظير الأنسولين-1 وأنسولين بطريقة معتمدة على الجرعة (الشكل 23). المثال 6: ملاحظة انخفاض مستوى سكر الدم في التجرية السريرية 5 تقليل مستوى سكر الدم بواسطة استهلاك المعقد. تم تنفيذ اختبار سريري مختصر على أشخاص يبلغون من العمر 65-45 سنة والذين كان لهم مستوى جلوكوز في الدم أثناء الصيام بمقدار 170 ملجم/ديسيلتر أو أعلى. تم الهضم مع صيغة معقدة لمدة 30 دقيقة بعد الوجبات. تم أخذ عينات ‎ad‏ عند فواصل 30 60« 90 120 150( و180 دقيقة من الأشخاص؛ والمقاس لمستوى جلوكوز؛ باستخدام ‎Accu-Chek‏ نشط ‎(Roche)‏ ‏0 "تمت ملاحظة تقليل مستوى سكر الدم بواسطة صيغة المعقد في كل الأشخاص الذين تم اختبارهم (الأشكال 25 - 25د). على الرغم من وصف الاختراع الحالي بالتفصيل بالإشارة إلى الخواص المعينة؛ كان من الواضح لذوي الخبرة في المجال أن هذا الوصف فقط خاص بنموذج مفضل ولا يقيد منظور الاختراع الحالي. بالتالي» سوف يتم تحديد المنظور الأُساسي للاختراع الحالي بواسطة عناصر الحماية الملحقة وما 5 يكقافتها. قائمة التتابع:
— 0 3 — ‎CF‏ عينة ضابطة اب" عينة ضابطة سلبية + ‎MDI‏ ‏'ج" -- بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 1 58 1 ميكرو جرام/ملل + ‎MDI‏ ‎WS‏ بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 3 "و بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 5 از المعدل النسبي ‎7g‏ عينة ضابطة إيجابية + ‎MDI‏ ‏اط" عينة ضابطة سلبية 0 نبي" عينة ضابطة إيجابية لك" 1 ميكروجرام ‎"J‏ 1 ميكروجرام > معقد بيبتيد - ‎MDI+CG‏ ‎MDI J‏ ‎Mae "Gd 5‏ بيبتيد - ‎CG‏ ‎aig‏ من متوالية بهوية رقم: 3 ‎df‏ وسط ‎MDI‏ (تمايز) ‎od‏ 2طه ق' | ‎GAPDH‏ ‎"J 0‏ بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 ‎UY‏ بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 ‎PPARy ai‏ اث" 100 ميك روجرام و 10 ميكروجرام ‎ACC ‏“ا‎ 5
TNF-a "us
1 معقد ‎CG ian‏ ‎pHSL "ld‏ ‎"I"‏ قيمة الكثافة المتكاملة )7( ‎CGI58 "14‏ ‎AMPK-al "1a" 5‏ ‎ACTIN "1‏ ‎ATGL "1‏ 17" اكتين ‎1A‏ عينة ضابطة سلبية (تمايز) 0 ي '1‏ بيبتيد من متوالية بهوية رقم:1 (تمايز) ك1 | ‎DAPI‏ ‏'ل1" | فوسفو ‎HSL~‏ ‏م1 دمج ‎LJ‏ بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 3 (تمايز) س1" بيبتيد من متوالية بهوية رقم: 5 (تمايز) ‎CG 02‏ (تمايز) 1 ميكروجرام/مل معقد بيبتيد - 'ف 1" ‎TNF-a‏ (تمايز) 100 نانوجرام/مل لص 1" جليسرول (ميكروجرام/مل) 13" معقد بيبتيد-1 ‎CG‏ ميكروجرام/مل (ر1" معقد بيبتيدي +نظام ‎(he‏ عالي الدهون لش 1" | ‎+P/IC‏ دهون ‎dle‏ ‏ات1" ‎alas‏ غذائي عالي الدهون (ضابط) ث1" نظام غذائي عام (ضابط) ‎LE‏ معدل نسبي # 5 1" أسبوع 1" المدة (بالأسبوع)
‎٠‏ نظام غذائي عالي الدهون 'ب2" - 0/0 + نظام غذائي ‎Je‏ الدهون "2%" (10 اسابيع) ‎TNFa + HDF‏ (8اسابيع) ‎"my‏ )10 اسابيع) معقد + ‎HDF‏ (8اسابيع) "24" (10 اسابيع) عينة ضابطة ‎HDF‏ ‏و2 (اسبوعين ‎HFD(‏ ‏17 .| (نظام غذائي عام)عينة ضابطة 2 أصفر: نسيج دهني 24 حجم الدهون (نانومتر مربع) 0 ي2" تركيز كوليسترول الدم (ميكروجم/ملل) 24 تكيز جلوكوز الدم (ملجم/ديسيلتر) ‎De "20‏ 24 سكري ‎dbidb‏ ‏2" طبيعي 5 س2" ‎(P/C)‏ سيتاجليتين ‎db/db‏ ‏"2 ديجلو ستيرول ‎dbldb‏ ‏2 وقت العلاج (بالاسبوعج ‎"20a‏ © 'ق2" > معقد بيبتيد 25" سيتا جليتين 20" وقت العلاج لت2" ‎less‏ ‎"ES‏ بدء وصول حر للغذاء لمدة 30 د 2 مستويات جلوكوز الدم (ملجم/ديسيلتر) 5 لإا" جوع وعلاج 30 دقيقة 20%" يوم-1
3" سكري ‎Mae +db/db‏ بيبتيد ‎"3d‏ سكري ‎(db/db (PIC‏ سيتا جليتين ‎"3g‏ كوليسترول الدم (بيكوجم/ميكرولتر) ‎73d‏ بعد الوجبة 3475 مستوي السكر في الدم عند الصيام 35" مستوى سكر الدم (ميكروجم/ديسيلتر) 37" سكري+88م 3 بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 1 + سكري 3 بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 2 + سكري ‎By 0‏ بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 3 + سكري ك3" بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 7 ‎"3J‏ ال لم3" انسولين ان3" .| 100 تانوجرام س3" 10 تانوجرام ‎"3g‏ بيبتيد من متوالية بهوية رقم : 7 + سكري 3" السن :59 لص3" السكري البشري من النوع 2 33" العلاج : مرة يوميا 35 الوقت ‎(lel) BE‏ ‎"3d‏ (ساعتين) اث 3" (ساعة) ‎Bg‏ مستوى جلوكوز الدم عند الصيام 2ذ3" . مستوي جلوكوز الدم (ملجم/ديسيلتر) ‎Bu‏ (30 دقيقة)
4 (75 دقيقة) ‎"4d‏ عشاء ‎Sigal dy‏ 4" السن : 55 ‎"4a" 5‏ النوع : انثي
و4" السن ؛ 65 43 صائم ‎jan.15.2015 "4‏ ‎jan.16.2015 "4‏
10 ي4" ‎jan.172015‏ ‏الى ل" غداء ل فطور 4 (بعد 1 س) ‎dy‏ النوع : ذكر (طبيعي)
س4" السن: 45

Claims (3)

— 5 3 — عناصر الحماية
1. ببتيد ‎peptide‏ يتكون من متوالية الحمض ‎١‏ لأميني ‎amino acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم: 7
2. ببتيد ‎peptide‏ للاستخدام في الوقاية من أو ‎dallas‏ السمنة ‎obesity‏ أو السكري ‎diabetes‏ يتكون من متوالية الحمض ‎١‏ لأميني ‎amino acid sequence‏ لمتوالية بهوية رقم :6 أو 7.
3. الببتيد ‎peptide‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد ‎peptide‏ بقمع توليد الدهون ‎.adipogenesis‏ ‏10 4. الببتيد ‎peptide‏ للاستخدام ‎Lag‏ لعنصر الحماية 2؛ حيث يقوم الببتيد ‎peptide‏ بتقليل التعبير عن مستقبل جاما منشط بوسيلة تكاثر بيروكسيسوم ‎peroxisome proliferator-activated receptor‏ ‎(PPARy) gamma‏ « أسيتيل ‎CoA—‏ كريوكسيلاز ‎«(ACC) acetyl-CoA carboxylase‏ أو بروتين ‏ربط حمض دهني انتقائي للأديبوز 2 2 ‎.(aP2) adipose-specific fatty acid-binding protein‏
5. الببتيد ‎peptide‏ للاستخدام ‎La‏ لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد ‎peptide‏ بتعزيز التحلل ‎Jdipolysis ‏الدهني‎
‏6. الببتيد ‎peptide‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث يقوم الببتيد ‎peptide‏ بزيادة التعبير ‏عن ليباز حساس لهرمون فوسفو ‎phospho-hormone-sensitive lipase‏ (1151م)؛ كيناز ‎al‏ ‏20 بروتيني منشط بأدينوزين مونو فوسفات ‎Adenosine monophosphate -activated protein kinase‏ ‎nr (CGI-58) comparative gene identification-58 ‏هوية جين مقارنة-58‎ ¢(AMPK-al) al
‎.(ATGL) adipose triglyceride lipase ‏أديبوز تراي جليسريد ليباز‎
‏7. الببتيد ‎peptide‏ للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 2؛ حيث يقوم الببتيد ‎peptide‏ بتقليل ‎Sime‏ ‏5 مكر الدم ‎.blood sugar level‏
٠ 3 6 ٠ ‏للاستخدام في الوقاية من أو معالجة السمنة‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلأنية‎ .8 ‏وفقا لأي من عناصر الحماية 2 إلى 7 كمكون فعال.‎ peptide ‏تتضمن الببتيد‎ cobesity ‏للاستخدام في الوقاية من أو معالجة السكري‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة صيدلانية‎ .9 ‏وفقا لأي من عناصر الحماية 2 إلى 7 كمكون فعال.‎ peptide ‏تتضمن الببتيد‎ cdiabetes 5
ا
حم :
‎{x‏ 0 ا
‎CLES @w ow Pee
‏نا ا
‎+ ‏جا‎ ‏ع وا الا ا ا لوا لمان دا حاتجي و الج ان الست جات م‎ Ry ‏ااا ادا الات‎ YT ‏ل ل ا ل ا ل ا‎ aS TaN ee en NEE a NN te Enh RE ‏خخ‎ a NN EEE Vie eee Na La ‏ال لاي‎ a ‏ل ل‎ ING EE REE E NE aE Ea EE ass age Vi ern me La Ll Dh awn ‏الل‎ ‎Be ‏ل ا‎ aN NRE IEE nN 3 ORR ‏ل ا #ج ا ا ا‎ RR ‏ال‎ ‏ل‎ en Sed Sa NN Miia a Vv Gam a SE RE en i a NRE EN aa LEE Dna NE Pomorie ed ROONEY SET RE EY DOERR NE ae ‏ل ا اا‎ ‏ات ل ل الا ادا ا ا ا ا ا ا ل اللا‎ ‏ل‎ es ‏ا‎ iy OR 8 ‏ل ل‎ NE ER ‏ا ا ا‎ RR ‏ا ا اا‎ Ee NEE ‏ل‎ a NE a ‏ال‎ mmm OEE NY SRR Sale ra : ENE BS a ‏ا ل ل‎ Le ‏ا الي 1 1 ل‎ IR ats rr ‏ا ا ل لاا ال حا اله‎ I Baie a Na an NL Foie aE ‏الح‎ ‎i ‏ال ا ا ا ا اج ااا جه نا اا ا‎ EN EE SN AR ‏ا‎ eT 0 ‏راي لمت يي ال ا‎ ‏ا‎ he ‏ةا ات الاي ال اا ا اا ل السلا‎ ‏ل‎ RE ‏ل ل ا ا ل‎ NN aD NN Yuk SAR EN A an ON 0: ‏ا‎ tr ‏ال ص بي‎ ae RT RAN CLIN eR RRR ‏لج را وجا رت مجان ججح ته‎ ARE ‏ااا جات‎ bead ‏ا ا‎ BAS ea ‏ا ا ا‎ ‏ا‎ DE EEO RNR ‏ل ل ا‎ NT ‏ل ال ا ل‎ SUNN VO ES Na sy 3 ae HE Ch
ا "ع ا اا“ مات
ا ‎EEE‏ اا ا ا ل ا ا م اا الا اا ا ا ‎LN a aa‏ : ا ال ا ل ل ال ‎IN SNORE NEG EY fee ie i dine‏ ا ‎os‏ ا اا اا ا ل ‎hr‏ ‏اال لا الال ‎Poona RON Na‏ ‎Le aN aS se‏ ال ات د الى الاي ا ات ا ل اك ال ل ا م ام ا ل اح ‎Ry‏ تا ا ا ال ا ‎aan‏ ا لات تا ‎Ee ae La aN NET‏ ‎EEE Es‏ ا ‎at BED 8 Soa aR ah‏ ل ل ل ا ‎RARE? ARN AREA RE NN ree NE NE ne‏ ال ‎RRR IR EAR eR‏ 1 ل
Erie rn Ton en ‏الم‎ oN RRR A RR RRR ea et a Se NEE LL en 3 aU aa ‏ل‎ ee Ss Nan NRE NIN ‏دا‎ ‏لاا‎ a nae cn Ek ‏ا ا‎ a aS ‏ااا ا‎ aaa ‏ا‎ ae ‏ال‎ Mt aN TNE aN NE aE ‏ا‎ ‏اال ال ل اذ يا ا‎ eS aa a Pomme ne ay Naa OB aa ee ER a SR EEE BR TR SR RE ER wd i 5 & EE ‏يا‎
جع اج 8 8 ين 0 ‎REE Re‏ ‎RE oo‏ £40 ‎ol ky‏ : ©
= oF EE AAA AAA AAA AAA ARRAN EE EEE LL ARAL ALAA ‏ل‎ EA AAA AAA 1 : ‏ا ند 8 ل‎ aE SR EN Ne 3 ‏ا‎ I WE 88 yo 8 RRR Gre # ‏ا ا ال ااه‎ ae So Nea EIN FS an RE LIER RY t i Sa SRY ‏ل 8 الم ا ا اله 8 ا‎ Sa NE EER TN 0 8 : ‏ا‎ SEY NE EA # B® oes Fri NO ‏ب ات ل‎ BN yo hn SETI Y ASR ‏ا تا‎ TL aa AN ‏الا ا ل ل ا‎ 1 : RY 3 N Eg EN 4 ‏ا ا‎ i ‏انا‎ Rp = RN 2 BEY Ra Eo E SEE : 5 0 SEER ‏متش اا‎ REE FRR ok i ‏ال دا شه‎ 1 ‏ل ا ا‎ ERE ee] ‏ا‎ wea ; a ‏اوت 1 ل‎ We TY N Es ‏لس‎ i SED FEL RR SEIN ‏اا رات المع‎ Can 4 ‏ا‎ : ERR SR i 3 ‏ل ل ال ااا‎ RRR TENE SEN ROR 0 : N 1 : ‏ا‎ 0 Lunn ‏ال ل ل‎ RR TR Ro ps ‏ا ال‎ 8 1 0 Ss Soi 3 3 Sa EN SR SEL ‏ب‎ RR : : SER main N Yu 1 TE 3 Fon ad, ‏ل‎ SRE BR: TRE ‏ت-‎ FREE ay ‏ل‎ a TE EEE ‏الي اا ا‎ ER ‏الل الي ا ا‎ OR Voie ‏لات‎ Loss NE Ted BREE aE Te yo 3 ‏ا ال اله ال ال الا ا ل ل‎ Ne ARN rT ‏الت ا‎ ‏ا ل ا ل الا‎ ee See ‏ال ل ل‎ EN ‏ال ا ل‎ ‏م‎ IONE ‏ل ا‎ ETE BE ae AN ER ‏اي‎ ‎HN EI ‏ا ل‎ 1 13 N ‏ل ل‎ i 2 Ne, RR Ee aE EN Eo Ge hE N Vos ‏يت ا يل ل ا‎ YE ‏ل اللا لب § 8 ا‎ iy pss 1 : i ‏ال ال ا‎ : A.
Ne HE SN TE EA Loo Co EEE Se ‏اا الج‎ FW EN BENE am oT ER 8 0 BER H 8 aaa ‏ات الات الا يا اا ا ندا الإ ا ل‎ a 1 ‏ال ا ا 8 3 ا‎ RRA FT ‏ل ا لكا اي ا ار انا ال‎ PEERS : ‏ل‎ i N 5 ‏ا ا‎ NSE Span (NE ‏ا ا ال‎ NE ‏ا‎ A 1 8 58 a N Se RE Rn Sc J JR go NN Na TEE BRR RRR HEE FE ada NN
<١ ‏شا‎ ‏ل ب‎ BR - io td
4 ‏حي ا‎ ‏الك‎ + TTT A : aN ‏الاق ا‎ i M N Tool \ EL re © I \ rr ‏ال لل ال‎ , ‏رو‎ \ i ht mae ae : ; a. on Lida foe \ : ‏اا ا اا‎
1 . \ ‏ا ا اد 0 ا ] ا‎ ESTE : \ VAR NN ‏ا‎ SE La ‏ع الم‎ ‏الي‎ 8#: \ ; BN \ fs © gE nn ae ‏ا‎ ‎| 0" ‏ل اي ا‎ RR 0 RR 0 ‏ا‎ ‎0 | i 0 ‏اتوي / ب‎ : MN a Lee FS 0 H AEN TREN REAR NER RR RR Sa : N \ \ \ N i TLR oe 8 Loa a ‏ض‎ ً La a Seay RE RR ASTER SEE : k H RN =. EN nN Ks i Po aE TINEA BERRY Na NN i \ \ \ \ \ ; ‏ا ا‎ : 3 i SS Nal aaa Son oo k H DR Seay SERENE REN Ta \ A \ \ \ i eso ENE ‏ا اد ب‎ EC A ‏ا اا ل‎ ‏من‎ : Whee Wr 8 ‏ا م ل الا ا‎ ‏يماي‎ TE Ra : ‏م‎ ii Ea Ta NR ‏سيسات ال‎ Ca. > 0 ‏اج‎ ARR ARRAS, E Ea y
: 8 8 ‏الس‎ SARA SRR ‏ل‎ ‎hd ‎2 Eo 3 # 3 4 J N 3 ; 4 ‏ا ا مت‎ ph ‏ا‎ pd 3 y: 3 ‏ب‎
‎. } ws ‏لال(‎ ‎8 : LE] 1 kal : ‏ا‎ ‎na ER: 5 ‏لهي‎
— 2 4 — ص ) ‎EE RE (RB‏ مجلا ‎J 5‏ تدج غلا { الخ ‎2a‏ £5 8 ‎Rad i =~ 8‏ شحنا اب الي *
Ess 8 3 EE ‏يسوي‎ * 0 Sand ’ " i ‏لبت(‎ SS SR 3% 1 SRNR BL NRE 5 : : wie FO EU RS 8 3 bs J fa ‏«ييع #ل*‎ ‏ل ااا ااا امح جحت ححا‎ ‏ا‎ 3 3 0 # 0 &, ‏شكل من‎
: } fap a J SAR AER A aS 0 1 8 ss 0 ‏ب"‎ HAR AE CW HT ORE : on RR RAY a er 8" ; 3 x BE IE EE To : REE Wy wg Es SER wie i & fd ‏الما‎ ‎¥ AAAI AANA ‏اا 1ج‎ “1, 8 w 8 ‏سن‎ ‎<> ‏اذ‎ =] I BOA LB * 1K A ee fod
— 4 5 — I oe ‏اسم اليم‎ ee | wo — ‏سس(‎ ‎————— * 3" J EE A ‏اال‎ ‏ا‎ NT eg ‏ا‎ ay 8 fun ey LA ‏ا‎ ‎v ‏جا«‎ . ras ٍ Faw ; THe TUE £, ' ‏ا ا‎ BE ‏ونع 5 ات‎ 1 “ _» + ْ nd | . ' ‏انا أذ حم‎ ER] HER FY SE EE EW e 55 ‏با‎
— 4 6 — ; yo ’ ْ ] ‏و‎ ow ; i RC ‏امجيس يب‎ —————-- E ‏ددا‎ ‎ٍْ ‏د _ .”سم ل بسع‎ ; EAE + ‏اسح ا‎ AR SS Sl Ye af £8 ‏ز» “جل‎ xd pt ‏ا‎ ‎fo ‎Ra ‎ARRAS ‎fg ‎Wt ‎HE TE 8 ‏شخل‎
— 4 7 — BE EEE EEE EE ‏"أ‎ ‎) | | | i - SRY a Dena We BW ? whe RA 8 pe 3 oP ‏ادبي بسلا‎ 7
OE"
NE * 1 5 5
Se 0 3 *
ROD
‏تن — م م‎ : LE ee ٠٠ ‏ريس‎ El ‏ذل‎ ‎ٍّ : ; k: 1 pp ‏اا داج‎ w pe ba > 1 ‏ا‎ ol Eo 3 - es 1 ‏*ق*‎ ‎00 ‎I ‏الا رد‎ << ‏شما‎ ‎i
ٍْ ‏ب" بم‎ Sg ‏ا‎
‎ET. ‏الح مم ايب‎ oR ‏الم‎ LIS Badin EE EE ‏ذا‎
‏.يم‎ Sis . : ’ 8 8 . > ‏عد‎ ‎Ce RE FW «8 Nal So IF R&S SEEM RE WL od Ee fal Td Po : - 3 oT ‏د‎ + sii wy I 5% 5 38 ‏ب ل ايه‎ Ms ‏يخ‎
— 5 0 — BW SS wr ‏أي يه "4 ا‎ B i A CO : ‏يد‎ ‎Ei i EE “3 EC Wok RY he = hood
الا سس امس الس ا ال ‎Sin Re EE Eo Eo AN ss | 0 *# 0 kN‏ ام >> جاه للأخاا ‎“ip”‏ | الج ‎Do RMR EER SRR EER‏
% £3 + ‏ا‎ TTR
1 ‏ا‎ NN A + \
Ars = 8 ٍ
Tes 08 \ ا ا 0 : 22 ‎$s‏ ع“
‎nn |‏ رع ع
‏ل ا ا ا ‎a. vig‏
‎: ve 1 Yue \ ‏ا ا ا‎ 2 a 8 ٍ
‎LL‏ | ل
‎* ‏تت لخد ركب ا اا‎ NS
‎: Ei & 3 V ‏شكل‎
0" ‏ع‎ 0 = 8 bod 3 oh . 8 : 3. ‏لخ‎ ‎wip Ho he 4 w Wy oh i 7 Te 2 : ‏م‎ . 0 ‏م ا ل‎ : 3 ‏ب : © = 3 ب ا لبييا‎ ug y Jd 2x : ‏ب" ا‎ ٍ 8 CL : Higgs 0 : i «6 Ny EN 2) ! ‏جدود موود‎ ERRAND: ‏مسو‎ ‎LEN : . : = 0 SE Se E ¥ ER ‏ا‎ : : Ln i ‏ا‎ 2 DL + 2 Ta SET Xe ‏ا‎ ‎E oe SEE 1 ALE ‏اا الك د الا ا اا ا ا‎ 3 SET wn got i TN ‏ليا‎ JS : ‏ل‎ Es CER EER Eo ‏ادا ل الا اا ا ل‎ TN ‏اا اموت الا ا‎ ‏اا : ب" ا‎ A EERE ERIE ‏ال‎ FL ee ‏اس‎ TNE Ee wa 8 PRO SL hE EEE 1 00 ‏ا‎ RR 8 : ‏ل ا ات‎ fo En ‏لايد الا م معي‎ ET ‏ا‎ ‏اي اا الي ¥ 4 : ا‎ BE ‏ل‎ SE : ‏ا ب 1 تب‎ TE Be 3 Ky 3 EN x ‏ا ب‎ 3 » LE - ‏الم اا اا ال ا ا ااا ل‎ : ‏ب‎ 2 Her ‏را‎ 0 el EE ay EY : 3 Tne ‏م‎ Nd SL 3 2 ‏لمي‎ CE ‏اكد‎ ‎1 ‏الا ال وا اال اا الاي‎ SE ‏ا‎ IE
: . go 5 ‏م‎ spt ng ‏الجا‎ aT bs 3 BR RR RENAE.) EY 8 > es 8 ; I 5 8 8 CREE E | 5 ‏ب‎ hes Fo TE 8 As wk E 8 8 Ht ‏ا ا لا اله ب‎ i 8 ‏ته هد لبت"‎ : A — 0 : ‏ال ال ا ا‎ 8 BS : ‏ا ل م ل‎ 2 3 ‏ىع ل 8 م8‎ Bre ‏ب ا ان‎ RN ١ ‏ا‎ epi : = 0 ‏الم اه‎ : CORRE} 1 : Te = SR He Eo TYE ‏ا‎ NT ‏ل‎ SER Et en ‏ا اهاي‎ E EY: SE ‏ا : ليه عابي‎ SET TEE fo ETE REE : + Eg FT : SE ye Sid Ea bo Loy Be Si E: x3 : hey N . fo i SANG ‏ا‎ ‎Ra ‏ال تالاضن ريات - حب اا ا ا ا * أن ال عات لا ل لا الا‎ 8 ‏ا اا‎ 8 SE ‏اا اله ا ا الاج‎ 5 ‏ا ا ل‎ IR ‏اي ا ا‎ RB PRS = ‘ Eo WL EET sof Tas ‏ا ! : ا المي‎ i § ESE ARR SS SRN SR. SA REARS ERE ‏ل‎ Pe LE Ea fr TS TE ‏ب ات اص‎ Fai i EE ‏اليد‎ FRE Ca 3 Yd a ‏ا‎ 3 Sp ‏ا‎ BE 3 Ro SER A > ‏ال‎ ‎3 ‏ا اا الا‎ ss TRE ‏ا الا الا‎ oa ERT TET 3 ‏ا الت تا‎ 8 4 1 ie So EO 3 (Ee 3 3 TT wl 2 3 ESR RR | EE LE ERLE : ‏ل‎ ‎Ey SR : TE ‏ا ا ل 3 ل ا أن الما‎ fo & ER TE ERT ‏ا‎ EEE : ‏حا‎ 3 : SET ‏ا ال ا‎ Jo: ‏ا اتا ا‎ ol RRR ‏لج ال‎ Ri ‏ا‎ ‎Fo ‏ا ان الا الال الي‎ ّ HEN ‏الا ا ال‎ ESET 7 EI: 8 ‏د ا 2 ب ا‎ ¥ Cn Ba : ‏تت ا اا ا‎ FR 3 1 3 A 8 ER ‏ا ال ا ابا‎ : 58 ‏ا‎ NE A ‏شكل‎ ‎2 + Sd Sed
ما ‎og‏ بت 8 3 ‎EX 3‏ اجن 0 1 4 ‎EI : Some‏ 5 3 ٍ 1ج 3 8 ‎ES CE 5 : 1 EES 8‏ 8 : : اح ‎CL PEE I ae‏ ا الا ا ا ا ‎Sn rr‏ ارا الال ‎i I.‏ ا ‎TL‏ )2 الوك ‎SSAA : FERRER IER RUSS asa 0"‏ ال اد : ‎Foy RSA pt ES‏ ‎NN‏ ا ‎Ea iS ge BI CRE Resear‏ ا تي 5 * ا الج ا لو ا ا ا ا ‎EERE 5 ET a‏ ا ‎ad‏ ‏الاي ال ا ‎JETP RB SAE‏ ا : لاي ب ا " ‎SET RR‏ لد اد لد لاد لف د رن ل ‎ay‏ ا لخد ا اا ا ا اا , د اب 1 ‎SR:‏ ال ا اا ‎TTA CORI.
RRR‏ مال ل الي ‎JERR on‏ 5 ‎el‏ الت ‎TL SRR: SEI Re ddan : Ee‏ : وود ووو 3 ‎Ra OS i Sg RR‏ الا ند الم لا ل ال ‎pase: : 2 EE‏ اا ا ‎EER‏ : ل ‎TR‏ الك اااي ااا ‎RE‏ الي 0 ال ل ا خا : : ‎En ER nL TO‏ ا 0 : ‎BER‏ الات ‎LER‏ ا ل 0 2 ‎ol‏ ‎SA 3‏ ا 5 ٍ ل 8 ‎RR = BE‏ الي ‎FY FE‏ و اا ال ا ا ‎SOR‏ 1 الي ارج 8 ام ‎I‏ ا المي ‎RARE‏ 33 ‎Ee SSN Te‏ ااا ااي ال ب 8 ب ا ‎Rs REI en Bee‏ ب 3 ا ‎SC SA‏ ا ‎FS a Re RP EW gE SLi‏ ‎RCS PE Fn ER Nat RRR See‏ اال ‎I si SN‏ ا ‎By:‏ ا لت الل | -- ‎EI‏ مانت ا ‎aR ERA Lae‏ اتا ‎a EN:‏ ا ‎BITRE.
ECAR‏ و ا 2 ‎A SEAL‏ 3 ب : ‎A LT aN RRR % ? ROR : RSE‏ ‎SRNR:‏ الا ‎Cad‏ 3 جا الا الاي اا ااا 3 # ‎a ae‏ 3 5< الا الا ا ا ٍ ‎eA‏ ا ايها ‎rR PER‏ ال ‎ET‏ ا ا ء اد اي 8 الا ا ا ا . ‎Ti rN 3‏ . اا ‎ey STN onan‏ اد ات اع ا حت ال ل ‎ASS‏ ‎RAE‏ fy ‏جا‎ ‎: ‏ل 0 ®# هل‎ # ‏بيخ ا ماع‎ § Hy gh . ‏؟‎ a. ‏ا سه‎ 0 ‏ؤ‎ ‏و‎ gw 0 Ee ‏ب‎ ; = da i i 3 3 Li ‏ست ب‎
1.07 CEE ‏م ا‎ LEE EE 1 5 Eh 1 i RS Ro 2 ER EE 0 ‏ل‎ ie La a 1 : 3 ] . SR He SE ; = > i Gn a ENC ea : EA : 8 : ‏ا‎ ET I ‏وال ل لبر الو ا ب ا الس‎ SL wd CoE RE we ed ْ: BEER: EET 7 7 ‏ا‎ io fg RE Gy 3 EY wT Bo oR BT Rd ia - ‏ال ا يا‎ : EE ‏ل‎ ‎4 ‏ل ا‎ FATE ‏ناا الاي‎ WEL Ten ‏را ا ال ا‎ Ro. ‏ال‎ Tm RS a: Se and gE SE ae Se ‏اا اا الي‎ Wain ‏اتا اراي‎ WN ‏م‎ ‎: Ee at 8 ‏ل‎ i = ] 3 " ‏ب‎ ad & 3 B BE: ‏ا ل‎ Fo fe Se ne: E 1 ‏ا ا ا‎ mien ‏لاق ا ال ل ل ا‎ TE Ea ‏ناس‎ EE IE EG a ee EINE ATE Ts CO SVE ‏ل‎ ‎aA I fy © En Fh 7 HR ‏را “يا‎ aa ‏لاا‎ ‏ب‎ 1 2 1 a ¢ Yds 0 ‏يي‎ ‏لذو مج‎ : 2 : k 1 ‏ب‎ 5 . Lo 2 = % ol E4 b 2 0 ‏ا . ل‎
2 . N E ‏اا ا‎ 1 : a
Bo . a 7 >: ‏ب‎ . i a - nl 3 8 5 3 1 8 . 3 8 . . 3 LT 8 > 7 8 N 3 8 3 i nl bd . 3 0 0 ‏ب‎ 8 3 3 . 3 1 RRS. 3 3 ‏ب‎ 8 08888 . bd : A x : A ne = 8 : 3 3 3 i x 8
3 . 8 8 . . 8 3 3 3 . 8 3 3 3 SES . 8 7 > 3 8 zy 8 3 0 7 ‏ل‎ ‎3 A E 8 x > : zy 8 . 3 nl 3 3 8 ‏ب اا‎ x : bd 3 3 Lh A ‏81خ‎ ‎- 8 : CB sss gaa Rg Re Ae ١ = i : PR Sh WL EEL RT ENS BEI: i 0: ‏د‎ 3 PE i Ry 0 ‏ل‎ > PIRI: . ‏مر ابي‎ 8 k ¥ J OR ‏ا‎ I WE ‏ا‎ go 7 % WW : ‏ا‎ 1 3 8 x <3 SERA Sc - ‏ا‎ San N TL fo. tn Ta i 8 LA a Ne REA FE & 3 HE THN © Sl 1 ‏لا الاي ايد ال‎ od ‏؟‎ EE ‏الجخ‎ 7 NX > i i REECE ‏تت الا 7ح 8 الا‎ NE © SA 1 B RRR ‏ا 0 د‎ 3 ER RRS ‏ا بات الا‎ » BR 3 a 7 SR by ‏ال اد ا مج‎ 8 1 “ oe 3 > : Bl ¥ RS AON Tae RoR ‏جه ا عا‎ = i ARR 3 0 . 58 8 wm TAA SN SNE ‏ل‎ ‎on 3 ” 0# ‏ل “اتا 0 ا ال ا‎ 2 + Yo. SURE AR te NE i 3 NE AN EE BR ‏“اله‎ Ne 3 p ‏الا ا اليه لاا الا كا اا‎ sn pee 3 : Jo WE IE on ‏ا 8 ا ا ل‎ : 5 3 oe & 3 a ‏أن ادا > الا اا الها ا‎ ‏ا ب‎ FE ¥ 1 Fi EOS ORY ‏اج الت اكات‎ ‏ا‎ a #8 ‏را الجخ د ا ال ا‎ 8 on . Nw, it N 0 ‏الي‎ ‎ٍ ‏الج دن‎ TI X ‏اط م‎ SE ‏ا اااي الجا ات § & اا‎ ‏دج ل ل‎ sen EE NE ‏ال ا‎ NN Ea = 8 ‏اا ا‎ : HY yO Na ‏ا ا 0 لال ااا‎ ‏ال الا ا ا ل‎ EI EN Ra 5 EE TERY ‏نت‎ 2 " : ‏الم ال 3 ا + ست‎ RINNE ‏الل لانن اتن‎ i CH 3 Eo ‏اليد‎ | Me RN oY Bh Ne JE 5 RE ERAT ‏ا ا المي ا ا‎ ‏ا : : ب‎ gn ‏ا © الا‎ SESE ‏لا‎ 0: ‏ا‎ i i joo ® GE ‏ا‎
-- لم !م 8 8# 0
يج ل ‎RE i 33 ae‏ ‎oy‏
BR ‏ل ا جاح‎ SE RRR EA oon
ا
‎ny‏ ا ل
‎ey‏ ل ل
‏ا ل ل
‏0# كك لكي ‎RE‏
‎LB DT Ey‏ يا لحت لح د قي تج لج ل ل
‏ل
‎A ‏ادا الاي بيات للدي مد جح ترج ل‎ SEES
‎hh ey‏ ا ل
‎RE on 8 SINNER
‎A Rp 1 0#
‎A A RH TRA Nt‏ ل
‎RR a Ea i oy
‎hh oy‏ ا ل د ل ل ل
‎0 ‏تت‎ RE REE SERRE RRA AAR
‎0 ‏سس‎ Db nny
‎Re bn no ‏تي‎
‎1 sa Se aa
‎Re) Comm 0#
‎a A RR‏ ا ‎EOE‏ ا ا ‎tooo‏ ‎Sp NSS DEBE‏ م م م اج ل ا م جل جح ا ل م م ا ‎eases 0‏ ا ‎a A Ra‏ ا ‎Be RL | a Ee ie a EAR ES RA RBI SRR‏ ل ل ل ‎BE‏ ‎oy‏ ا ‎ET‏ ‎BE Aas Ras Sa‏ ‎BE‏ ‎a‏ ‎i 0‏ ل ‎EE A 0‏ 0 و ل ل ا ‎BR De Tana‏ ‎SE‏ ا ا ‎BE‏
‎i FRY 8 LER Ew ‏با‎ ‎8 JN - ‏م‎ ْ ‏الست سحن ا‎ wy ji : \ 3 a i
.1 5 اا ‎SIE‏ ‎pe‏ ‎F 1 ANISH TS NEA NS SR‏ ‎Se SRR‏ ات اللا ‎I RO RRS De.‏ ا ا الت ا 8 ‎Rag ACRE NTT Ea Be RS ERR RRR EN‏ ‎J Te NE EL ERR‏ ال ‎Brae Nog SL FTIR SE‏ ‎TRB REE RR EN‏ ا ‎Nee Ea ALR‏ ااا ا ل لني كي ل ا وا ات الحا اا ‎Rr‏ و ا ا ااا اح ب ا ل ل الي حي ا ‎Ne‏ اتا ا ا ان اللي اي ات ا اشتكي الي ا ا ا ا اه ‎EN NIN‏ الاج اح الا ا اذ ا ال ا ا ادا الا تي ا ا ا ا ا ‎TET‏ اد جه ‎EE YD‏ الا اميا ادا را مدير اذ وا أ ا لاحي اق ل ا هه ‎EER‏ ا جا لا ‎RETR‏ ل ‎RTT ey ag‏ ا المت حك اا اا ‎NE‏ ‎RR RRA TU RE SNE ETS SEY‏ اا ا ‎NE Sh Si AR‏ 3 اد ‎a‏ ل ‎a SE‏ ا ‎EY RE CR ee‏ ا ال ‎I‏ ‎RB‏ ا ل ‎EE SEES RP REE SA‏ ‎ATTN‏ سات ل ا ا ل ‎ER IEE TN) SITET a SR RR‏ اد ‎A SR‏ ا ‎EE IE HERR.‏ ‎EOE ee SET EY J VE NE‏ ال ‎SET Ee TERY‏ ا ‎i REN mR‏ ال اط ‎a REN‏ ا ل ا اتوي ا ان ‎ci RRR GUL‏ ل ل 5 ‎HRN :‏ ا تج ل ‎SR RA I‏ اا اا ‎RR IRL ER AR‏ ل ‎Sieg A NN eR Rae RT‏ ا ‎SRR FART ee‏ ل ‎Oa‏ ا ا ال اشح ا ا لت ‎SEE‏ 0 ‎A:‏ ل ‎Sr‏ ل ل الا ا الما ا ا اا لظ ا لات ا ا م اح الس لاا ا ل ل ا ب ال ا لان ‎a‏ ل الي ا ل ‎J:‏ المج ل ل ‎IN NT 1 RRR RNS a ERI‏ ال اا ا المت ا ا ا وج لحي ل ‎aan‏ الا ا ل ل را ال ناه ‎ata‏ تدا خبط ا ل تالت ا ا و ل المح حا ا ا الل ا اا ا جا دا كات ال ا المي ا اي لاا خا السك اا لات كر ا ا 5 ال ‎AR, SRA RR‏ لاا را ا ‎RI Rr tan TSE TIRE Tn Es‏ للق ار ايه المت اذ ل ‎IR TAT‏ اذا ارا ا جا ا م ‎rs WS‏ ات ا ال ‎Shwe 5 REY‏ 5 ل ال ال تي اد ساي ‎i‏
‎ge.‏ اا ا ا ا ااي لالم ا ا ا ا ال ا ا ا ال ا ا الك ع د ااا و لا ال لا اا ‎ine BER xe J ERT AE ay PERCE SY‏ ا ‎NDE DE ih a‏ ‎SBR ER CR‏ ل ‎NEA RN RN Xe‏ الا ‎ee TR RNR‏ ا ‎SE NT‏ ‎IIE A NGS‏ ااا اك ‎RE SR A ONE A eT eR‏ ما ل ل ا الا أت ا ‎Re aN he XE Ro‏ ا ‎Sed SEER ROI hg EE RN En WY el‏ ا ا ا اتا ا ل ا الم أ اا ا ل اي ‎I Na‏ ‎SU AN Ey Sanne pa Fook aly prey SHAS :‏ مد ا ا 7 ‎RS NR EL EAR REET IS‏ ل حا ‎EE a‏ جه ا ا ارات ‎Re Ta er A‏ ا ‎NE‏ ام ل ‎RSET‏ داكي اوسا الم اا جا ا 3 ا وم الو وج ‎vie SS Eh‏ ل ل ا ا ا ‎A‏ ل ا اا ‎eg‏ الا ا لح ل ل ا ‎er‏ ياب ‎NLR‏ ا ا ادا ا ‎A‏ ل ا ا ا ل ا يه حي الا ا ‎a‏ اا ا ‎SS I)‏ ا ال ا ا ال الات ا ا ل ل ا ا ‎RE RE‏ ل ا دي لاا ا ‎ART Ne‏ ا ل ا ‎A‏ الا الت الا ا ا تا لا الا للستت ل تا د ات ا الات تالالا الصا ‎Et CTR ans he As Fai LEANER‏ ا ا ل ا #خا ا اتاد % ‎Se‏ ‏تخا الا ا ااا ‎SORE A ee HEN SE Sa SE‏ الت ا ام أت ا اا ‎ey‏ ل ا كات ا م ا ا الت ال ل حا الها اوتا ال ‎oN‏ ‎GRRE‏ اا ا اتا ا ا ام ات ا لت ا ال اا تال ‎a STR‏ لي ارات ال الما ‎RY TTY‏ ا اه ا ال ا اح ا ‎RIN‏ ا ا ‎ae‏ ليا ا ات ا ‎Nr ag Fos Sli RRR Sha AEN UR GE IRE OEE‏ ‎RT Ye San Rk SEEN ena‏ ا ا م لنب ا اي ا ا ‎Sd Lr Ea SOTERA RS‏ ا ةج ل نت ‎Ra‏ الول د ااي ا اك ‎A‏ الا ا ‎BN RN‏ ‎DRS aE a SR aN‏ ل ل ل ‎E ER‏ ل ا ال ل ‎ERR‏ ‏: تحن تاي لحا حت ‎IR SR‏ ا ا ‎Se‏ ال ل ا ‎IRENE STN FE‏ ‎Rs ie 8 sf ra‏ 0 ااا ‎x i‏ ‎on RL‏ ‎pe i i‏ 8 3 ب 8 ‎Se He‏ : ‎es £3‏ os LE ‏سيلا‎ Ta 8 i 2 A 1 i sR
‎IIIT TE 77‏ ‎I i ee ER a‏ جا ‎rn‏ امس ل ‎a TR‏ ا ‎EN JARs: in RRA‏ ‎RT mh NR i gn el‏ ا ا ل ا 3 ‎oR oi 1 Re a‏ ‎SU RESTA J Be es Saas TYEE‏ ل ‎SR i BS > rr RN Bn‏ ‎eS‏ ا المح ا ا ل ا ا ا ا اب الت اا ‎RO‏ ‏ا ل ا ل ‎Re a SERN‏ ا ا ال ا ا ل ل ل ا الي ا ل ها ا ا ا الا ا اا الوا ا ا ‎ST‏ ا :0 ‎DR Ss 8 HE‏ ل الات ‎Ra Bt Sinn Bema Serhan TRI‏ ل ‎Rae as HE a RI nn de Na Ee‏ ‎RE Sl Rh CEERI ee LIRR‏ ا ا ‎RY EE nn SE‏ ا ا را ل ايا تت ل التي تي رت ا ل ااي 8 ‎pn Thi‏ ا ‎Thana ee en‏ ل الا ا ال ل و ل ا ال ا ا ا ل ل ‎po BRR Fr RE‏ الت اا الا ا او ‎i‏ ‎ey‏ امسا و ‎a‏ اليد ال الا ‎RT‏ ل ‎TE TR‏ تت ل لي حي لل ل ال الت تي بيه ميج ل 0 ا ع ‎at‏ ل ال ا ‎Sa Ree ea‏ ا ‎as‏ اا ‎NE ARR SS SRR‏ ا الا لت ل ل ل 23 ل ا ا ا ل ل ل ل ل اح ال ا ل ال ال ‎A NR HR rhe‏ ‎a i ee ln‏ ا ل ا ل ا ا 8 ‎J‏
‎LE 8 i SEL SH ‏ال لج ا ا‎
‎RR i i I RE ‏ل ل ا ل ا ال ااا ا‎ sae SARA A Se
‏ل ل ‎Re‏ ; ل ل 0 ا ا ل ميات سس م ل اا ا ل ل ا م
‎5 ‏ل ل ا ل ا ال ل ال ل ا ل‎ 8 0 RR Tn wn BR SRS a SE Se Sa 2 BT SR Sa Pt
‏: إ 8 ‎A‏ ‏ا 5 1 1
Wy RR 8 » ¢ ; 1 XX ‏ا“‎ oN & x K WL ‏تك‎ NB 1 a ed } ¥ op . oF i Fe ‏مي‎ dn " % 0 8 LI pony ha ‏ااال‎ CEE. ١ ; ‏ل ل لا‎ SSA ‏لال‎ Serie : 8 ‏اواواواواواواواواواواوكملها‎ EE EE ‏ا اواواواواواواواواواو اواو‎ : 8 ‏الضف‎ ‎١ ‏ااا‎ El ‏م"‎ NT BR ‏الها‎ Tera oF : : ON fh bis : : canes . ‏ل ب لح‎ 8 Tax a Taste oi 0 ‏اب مج لا وو‎ : 0 i 3 eee eee eee eee area ww ONAN 1 ¥ ‏ا الخو"‎ SE : ) ; } TY ‏لحجيي‎ Tr
) 2. ‏سس مق‎ 1 £55 JF ‏الاي ا‎ ‏ال ال اج م اع لي‎ : : NORPRO A ‏لج اس م لل لل‎ i Ce ‏ب ال أ اليا‎ LEENA fa ko EE apt EE LEC ‏متلا الي ا‎ PA TE oor sss ‏الي‎ RNA ed ‏اج‎ VET ‏الال و اا ال الب‎ 0 3 ‏ال‎ Ei ‏ب الج الوا يي اس الس‎ i : ET ty en BERR hE 1 ٌ ‏ل ام و ساي ا لا ا ال ا اب‎ J SSN I ‏لسعاي الا‎ VEE = : ‏م الي‎ a FE x sofas § ‏لح الس التاس ل ل ل ل‎ i 8 ‏الجا اج ا ا‎ +R TN ‏ل ما لس أ ا اح‎ i iy 3 Fontan RE ‏جا‎ a en EE RIE ‏دوا د‎ SUE RRA AES RT i : - ١ ١ : : : aspires YEE » TEE NE UE SE SURE SSE in ‏و سبي‎ STRICT ‏اد‎ 34 3١ 33 5 b £3 NY 2 6 % folk. ‏وت‎ Wp ‏ا اج‎ Ky AW 3 3 : ; 0 1 x 0) % 5 ‏ا‎ EINE A ‏ا و عدج لوا د وعم‎ 2 1 ‏يدك كيد «يوك ص‎ EA FE EA ‏عا مويه ريع مويه ريه‎ ; ¥ Va 3 Vi ET OTRYT 8 0 + AR ‏في‎ ‎] ‏ا‎ Jee ‏ايلا‎
— 6 0 —
sy yn 0 85 3 NR 3 5 ‏ب‎ \ os a ‏ا ا‎ 0 ‏ا ا‎ ‏جر + ورا ااا‎ ‏ا‎ . WE WU nn nL a - - a = wea IL.
A 0 aie TR eo ‏ال ا ل د ب‎ ‏ا‎ ‏ا ا م‎ 5 a
RE % I i
1١ ‏شكا‎
٠ 6 1 ٠ Pry ‏بموووا اج‎ NN is a NN a 0 ‏الا‎ ‎RE ‏متا‎ Wet v 3 10 0 Y = 0 CE ‏ال ري وروت‎ 2 Xo bo 3 0 0 0 ‏ل & 8 ل ع‎
X. ¥ & \ I a da ese Nn hy Fr ٠ FEE I a R py Fo Sa ّ 5 0 Ne ‏بي‎ SER a SN CE INC ANN TIN 4 Co ve ‏شكل‎
٠ 6 2 ٠
ض ‎oy‏ ال ا ا نذا الا ا ‎Lo \‏ \ ‎a a Hy‏ ‎eS 5‏ ا ‎Ei‏ > ‎a 8 ١‏ vo ‏شكل‎
> م ا ل ا ‎i‏ ب ‎wy 2 3% : 3‏ ‎ES SRA NM RI ey‏ اج ‎RRR‏ ا ‎A ARR RLS SRR RY RRR in THERA‏ ‎Lh aR} hE LL Dh hy‏ لا ا ل ته ‎BE‏ ل ل ل الا ا 1 م ا ل 1 ‎TREE‏ ‎SRSA Re ARRAS TE BRI ARE SHAABAN‏ الا ا 1 ‎TER : 1 wn‏ تت ا ‎nn : BR ARI LORS BE A HORI SRA RRS SRI‏ ل ‎RRS x‏ اج ل 8 0 ‎Vine 1 1 BR Cho Tr SERINE‏ ‎Rn x BR ARS AAA]‏ اا اا ‎Sn‏ ل ل ‎HL BRR a‏ ا ‎a 1 Sant 8 Hn La ROT‏ ‎A RR UN RN RA ER SLIT Ly‏ الوا ‎I RRR Sng RRS BR}‏ ا ل ل ا ا ‎SRE‏ ا 5 ‎a SR‏ ‎BRASS A EE En #‏ ا يه الا ااا 0 1 1 ‎RNIN‏ ‏اح ‎nh ES BRR RR‏ ا ا الا اا ما اا ا : 5 ‎A‏ ‎RRR Ra : hn BE Rt ERIN Ee EE SERRE‏ ‎ey‏ م ا ا ا 8 ال ‎Bs‏ ‎RY SETI‏ ل ل ‎Sannin Ln TERRILL‏ 2 سات ااا ‎SS SARL RRS IR‏ ل ‎RR HRA RS TELL TERRELL Bn na BA‏ ‎TRIE ny‏ ل ا ل ‎Tn‏ ال ااا اا ‎i hh 0‏ ا ا ‎RR A Ran Set RRR‏ ‎Ei nn ny‏ الا ا ‎RRS St wa SE‏ ل ‎ny‏ ل ‎RRR ERIE‏ ‎ny‏ ا ا ا ا ال ا ‎NE RRS Bs‏ ‎A SOE‏ ال ا ‎SRE Ro RRS‏ ‎ED hb i bby‏ ل ا ته المت اا ا ا ‎AER RRR RRS‏ ااا ‎Cr ee ey‏ ال ا ال ا ‎DB ED SB ny‏ ل ل ل ل 1 ‎EERE KE ER REA RS ARERR‏ ل ‎Dh hE EO DE nny‏ ل ا ‎A EN ny‏ ‎a]‏ اتا ا امم ممه للم ‎LLL‏ لح م ريت ا ‎LL‏ ‎TITER‏ ال ل ل ل اه الم الي ا ا ا سح ل ل ا ‎REISS 0 5 i BE 0‏ الا ا لاا ا ‎RRR RU BRS oR as‏ ‎ga TERRE‏ ا ل ‎RENEE‏ الا ا ا ‎gs ThE‏ ااا ‎TERI‏ ا 0 : ال ال ل ا ا 1 ال ‎RRR‏ ‎AA RRR 3 III IT RE Tn SIRI TY‏ ا > 8 ‎i SLI sh‏ ل ‎RR : ELIE‏ ااا ‎ERR‏ ‎Th a]‏ 4 ل 1 ‎Bein TINIE fmm‏ ا ا ‎nin ed‏ ا 1 ‎A SRA AY SR‏ ا ‎I SARS BNR ee 1 SE‏ ا ل 8 ا ‎ERS RR AR SEITE‏ : ل ل ل اح ا 8 ‎Ga A ERR‏ ل ‎TnI 1 ge‏ = ا ا ل 8 ا ‎BI 1 Tah TERRIER Rhian‏ ال ‎pa CE EE, BE DA SAR SHR‏ لخ ا ‎Be LS 5 a ge Bt, 1 SER‏ ا ‎Ram 1 RRR BR‏ ‎BR sR‏ ال ا ال 1 0 ‎SE‏ ال ‎SEE SE SE‏ ا ا ‎BRAS Bh Rt‏ ل ‎ta Lan Bs : RRR TRIER‏ ‎Li ERR‏ ا ل 0 ا ل ا ‎En TERI in wn‏ ل اه ‎ARR RRS RR THLE LE‏ ل اس ل ا ‎RR‏ 0 ا 0 ا ا ‎Tn Ran RRR‏ ا ‎SHIA‏ ا اا ال 2 ‎TEER‏ ا ‎ARERR i EAR RSI RR RAR ps SEI hy‏ تت ‎ER RRR RRA‏ احج ل ‎EO a a ae fl a a a RR BH SE SRR Se of SRR RR‏ ‎LRT RRA‏ ل ا ا اه الما ا ‎hh‏ ا ا ‎A I‏ ا ‎I AI‏ ‎EE hh EE hg BRN RRR RII‏ ‎ER a BS ERR RRR ORE‏ 0 ل ا ‎i nota 8 ER‏ ‎and‏ د اماي ل ل ل ل ا ال ب 1 2 ‎LOR‏ ‎Ry bead‏ 3 0 ‎wt 50‏ ال ا ال ,& 3 اذ 5 EI 8 ‏شط‎
2.0% 0 3 3 Fi
‎ht Ey‏ 3 ل 2 3 جر لوطع 5 ا وغ لبا ؟ 3 ‎Vids ond‏ ‎i nf 3‏ مني :+ دوجس ا الى ا ا نه المي لجا ان اللاي شن أ ل + 4 ‎ai daa.‏ ل ال ا ا ا ‎a‏ ‎ERR‏ الي اا ا الحا ‎TARR RR‏ لمحي ‎ORY ARR A‏ ل ‎ERR‏ اا الاي اا 8 ‎RE Sa‏ ا اما الا لتحا ا ا ا ا ل ا ا ‎ST‏ ا الى الك ا ‎EE OF‏ ايد لاا ‎RR Re an Se ET‏ الما ا ‎SO cri Ss: Jie.
SH) =H a NIN RE NR TY‏ الات اال ‎Lr ER‏ ‎Ch SEA‏ 30 ااا الا ال ‎NE SN WN Ap FR Es SAA JIRA‏ اد مت اك سي لاعن ‎sn TE Re Na ١‏ ال ‎RRR TY‏ الي ال ا ‎Se Soe Eh‏ وان امج لوجي الات يي لالت اللي ‎SRR.
EN‏ ا اي ا شا أ اه ا ا ا ل ل ‎Re‏ ا اتا ‎EE LE RT SS RE‏ انها ات ا ا اانا اموا أ اح ااي اك الس ‎BRR REE‏ ‎Re ER‏ الا ا ا لس ا و ل ا ماد الحا لحي ال الشوة ‎ACER PERRIER.
SR‏ ا اجات ‎Eg RR PRISE SR SR F‏ ا مد ا ‎NT‏ ا الا اا ال ا ات المت الل ا ا ‎eT‏ ا اا ‎ETT TT FE | BT A RT es Re ee RE an‏ حي ال ا ‎eB Ree‏ ا لساك ‎TR ee‏ اا لاد ‎en IN RE Rl Se Ret‏ ‎x‏ - ل ا ا ال امس ا ‎US‏ ايحا اج يد حي ال ال الا را د :لوت الح ا ا ا نا الاج الس ا ا ا ل 1 ‎a‏ ا جات اا ا اكد ييه 3 ‎PE‏ لي ‎ES‏ ا ا ل مو ‎NN TE‏ ‎NET‏ ا ‎RY Ree en 2 Re IRR‏ ا م اب ‎Tek‏ ا ‎ER‏ ا ‎NE Sree‏ ‎ni‏ ا ال أي ‎ET‏ ا ا ‎Neher rn‏ نا ‎Tl RRR‏ 1 ‎SAR TE Et A en Sel $v‏ ا الا ا ل ‎Tg:‏ اج الا د ل ع ا ا الا ا الما ‎EE‏ و سات ا ‎i‏ ال ا ال ‎RN NN BEER 3 £ SH:‏ ال ‎EER‏ ‎BEIGE AN eS RT Re EE‏ ا ا ا ا توا ‎TN TR ORE‏ ل ا ل ‎SG RR TR LN eT‏ ا ‎Re BN‏ اا ل ‎NT‏ الجا ‎Bt; SRR‏ ‎IR SSN a SE FT RR en AR eS ST‏ ا اله ‎BS SR RET‏ و ‎EE‏ تح االو ل ا لح ‎RA a TR ARR a NR RR Lg TR ety EE To‏ ‎TE EES SE‏ ل ‎ERE RS SER Si SE SRR re SRR.
Jia‏ ‎MMMM NIN‏ ااا اا ا وض و ا اا ااا اا ا ااا يايو ااا او ا ااا ااا ااا ااا ااانا ‎BERL‏ ‏: : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎N‏ : ‎N‏ = : ‎N‏ : ‎R‏ : ‎Fe wx : 8‏ ‎R‏ كر اك لع : ‎R‏ : ‎Ni R‏ : ‎RS Yaa 3 “ 8‏ : ‎Ky 1 N‏ ل ل > ْ : ‎Bw : < SRY TR Por 0‏ ‎pL 3‏ + ا يا ‎a Er N‏ : 1 ‎EIR : > og Re i‏ ب 2 ‎i 8 R‏ مرج ‎CRASS A‏ : 1 ‎so Al‏ مر بخ ‎ROR Sw‏ 5 تو : ‎od‏ ؟ لكرج بتر كيب ‎LARS RELI 4 Sk‏ : صل ‎R‏ = معدي“ ‎N‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ 8 : ‎R‏ :8 : ‎RN‏ : ‎x ae Ep : N‏ ‎N‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎N‏ : ‎N‏ :اوجرا ‎N‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : ‎R‏ : 8 : 3 ‎EE EEE EEE TEE TEE EEE EE EE EEL EEE EA EEE EEA EEA EA LAA A A‏ ص ا ارا * ‎ES % ! SUEY‏ ‎LS oo ied‏ ‎Fy 8‏
0 SU RS ‏ال‎ Fg BE Vind T E 7 sa % BE gf 1 3 fe ‏ا ا الاين 0 ال ان اللا الا ا اللي‎ 1 = AF ‏ل ات ا ا = اتات‎ 8 EA ps [ b: Rai To Na ERR ‏ب : ب‎ "> a 3 Eo i Te ey = 8 8 823 ‏ب‎ 7 3 ‏ا‎ = lg RE 8 EN % 0 wg ERIE AES dT ‏ا‎ oo SE ‏ا اب ب‎ i. He & 3 i ‏الات ال اا‎ I EY & we + ‏ا‎ a b: : 0 ‏ا ا‎ NE ‏م ام‎ i 3 ‏ع 0 ا الا د‎ ١ ‏ا ا‎ a x SS ea ‏ب ب‎ EERE: ; ST es ee 8 1 Fam ‏ب‎ i 3 WE 0 pm a R ‏ب ب‎ i 3 RT ‏ا 7 ات‎ es R = 3 3 TR 1 ‏ل 8 ات‎ kl es > ‏م 2 ال‎ 3 ] ‏أل‎ fA ‏او‎ i . A bi: ; 1 ‏ا ا 8 ل‎ 5 E 5 £0 = 3 bet ERY os COR ‏ع‎ Es : PE i El ‏الل‎ IE = we & Tl ١ Nr pe RATER SO: EE os Ww pam 3 ‏ا ل ل‎ ot NEE 0 8 ‏ولي‎ ‎[ ‏الي‎ eR Fo - i: iS FEE k nl SS 5 * ‏ا الج‎ 1 :: ER RS wn sy E ae & | fa Fao Teg 3 ES 0 0 ١ > - a 4 Ey 5 0 1 ‏ا‎ ‎* A Ss ® = RE
3 . ‏ا‎ ESR SS 8 3 a RA 2 RNS 0 a h: Sn BS ROVE ‏ب‎ ® a : 8 ‏ا ا‎ 0 & kK 3 0 3 ‏اتيت‎ 7 Bo 0 8 3 ١ 3 TE 5 0 ‏ا‎ “ay, 3 : ‏ال‎ i R g ‏ب‎ ‏ب ا« ا ص‎ Ea E 3 ‏ا‎ : = br a a by 0 8 } RE SR Ra JT SRE EN an ; ‏ا‎ ‎3 i RS . he ak : ‏ب‎ 5 ARES EN k : Baa LE Wn i ¥ es D ‏ا‎ ER Fok RR EE 0 ‏حي‎ go ‏حي‎ g fT BR 3 R ERE PR b: RY ‏ب‎ Ky 8 + ARR 3 i oie 3 8 8 ‏ب ب‎ 1 بن ‎Se‏ ا وام ¥ >“ XY Soa ‏لب‎ 5 ١ث ‏شك‎ ‏ال ا‎
# EI § ‏الماع‎ Thos Favs i NE Ya IS : 8 ? : ST 3 No is I ‏خم لال‎ dire a Ng S nN 3
Ya. 1# ‏#ج‎ ْ TEE wo ‏ياي # الى وكة‎ Ts : 3 4 LIFE i Hy Fs : Le ‏ا‎ ‎$13 § Wi ce ١ - #ُ 1 ‏م‎ i I YA ‏شكا‎ ‎NE
*# ‏جاجع‎ ‎Ya : EE iw Shen Be Sew TAS TREE : EYER ‏ب‎ 8 ‏ا 8 * ل‎ ٠٠٠١١ ‏ريل‎ 1 ww TONNAY h Ya ; 8 8 ‏بو ب‎ : ‏ب‎ ّ ES “NE” ‏“ب «رة*‎ ‏ال‎ > ٠١ ‏شكال‎ ‏بي‎
1 #* لا ع ‎RR‏ :اا )لمان :لانن 3 ‎i]‏ 4 ‎LIEN JRC EN Ya a §‏ 8 : ب : الما ال ‎xa od EN Wingo MW 3 wo 4 i‏ ‎EG SPE 0‏ مو" نس : ‎x ba A ١ H‏ الج 2 8 ‎RY Foi i‏ ام الال ‎i 3 3‏ نط 3 ‎2a‏ 3 ‎ES H‏ الي ‎N & Nae N‏ ‎Ny NN 3‏ حي الا ل“ 3 ‎Nigger EY 3‏ & 2 جح ‎N ١ EN % H‏ الاج ‎Food‏ ‎SE RN XN R we 3‏ 3 : ا ا ‎SF 8 Ne Xs‏ : لايم« اجا اليب 8 قا“ 8 ا م 1 : ‎Nw‏ ‏تم أي ‎Ye: N & i ON = oS ON‏ لحي ا 8 ‎a eg‏ ا 0 ‎TER‏ يي ‎SF‏ 3 : ‎i‏ يي ام 1 ‎A‏ ال ا يي ال ب 8 ‎HE‏ امول ‎LR : 2 N 88 SR EC ig oo Ng Re 3 > i‏ ¥ ‎ane ae x]‏ التي ‎bP a Ry Fi 2 Nocera, ried‏ ‎X RES NS SF FF ES Sad Mini 1: ee RN EA I SH‏ > ‎N a 7 3‏ ال سا > ‎I NS N & ES‏ 1 ‎ANY a RR Ed nan, 3‏ 3 ‎By EO i‏ ام ب ‎i‏ ‎Fg H‏ ا مس تت ‎XP SF RE‏ الاق 3 8« + جح ا ال الا اا اا 8 - ‎REN‏ ل 88 مي 8 . ‎H A aa‏ الي ‎STINE‏ اح 8 ا نابي © ‎EOE‏ ‎PMN a ER SEE ceca RE Soa HY 3‏ “يي ‎By Rad a‏ ‎NEES 5 Hy‏ احا اا ‎AN‏ # 3 عوك 3 ا 1 ‎k‏ ‎H 3‏ ‎BN 3‏ 3 : 1 3 حب ‎H‏ 8 ‎H‏ 8 ‎BN 8‏ لحان لا ااا احاح ححا ‎EE EEE EE EE EE EEE EE EE EE EE EE EE EE EE‏ ححا ‎EEE EEE EEE EEE EEE EEE‏ تحتلا الا 8 | .؟ 9 3 ® $ ¥ ¥ ‎x i‏ : ; 0 > ب ب 3 ‎Ada 3 TE RE 3 pL)‏ 3 يب 1% 3 لم جا 3 ‎FR t) TRE‏ ًُ يه ‎TRY‏ ًُ عد م 0 لت 0 اتا 0 |= ‎SE 0 ER‏ ‎NE Bu! LI‏ 3ح ةا .ا 3 ‎Ta 3 1 TE Tl‏ ‎Boge A‏ ‎TB‏
Fo
1 28
3 # a
البية
ل ل لا ل لل لل م ل لل لل لل لال ف لاه لال لل لح ليت لل ل ‎i 8 - . .‏ ‎a XR‏ بو ‎Bd JER‏ 0 شد ‎BN . +: : Bk TC.‏ 3 ل : : ‎N‏ : : ; ; 0 ‎i “8 5 5‏ : 8 2 0 ‎i‏ : م : 1 : 3 ‎H‏ ‏: جع ترج 3 ‎i i i‏ 3 ا : ‎oR v‏ ل نز 1 ‎hl wo‏ * ‎i 5 0‏ - م 5 0 ا ‎gs X‏ را : : ا 8 1 ل 5 ‎by‏ ‎SIN © 8 : a‏ 5 0 3 3 ‎a‏ تيد 1 : ب ا : : ‎pa‏ 3 3 ‎by : ES x pS [EAN & 5‏ ‎H 8 : : STAN 1 :‏ 3 8 ٍ ةا خا ٍ 0 ‎By‏ 5 0 ‎RN 3 i‏ ل الخ 3 ‎by - fe‏ 3 نا ارو علا : ‎Bd Be i : SHEE: XN bd‏ 3 ‎bd x TR‏ لاا :| الم + : أي ‎H‏ : ‎Ht‏ : ا ‎eo Tis Ri > ERI ١‏ ‎iE «si FN ; ; SERN NE 3‏ : ل الك ال ! حا 3 8 2 مه ا > ‎N 8 SERRE : N & SN‏ 3 2 لقا ال ا ‎H NE‏ 8 ل ‎u‏ 3 ‎NX 4 i CT Td‏ ا ل ‎hy H Si Ly, 1 SF‏ ‎NE Es.‏ 8 خخ 0 ‎Fa 3 S&F‏ ٍ 0 ‎H FR EAR cS FF 5X Ny : Ly E econ‏ 3 اد لط 2 ا ا ‎Fs‏ الا 8 > : ‎H : Fara‏ ‎Fay 3 RN 8 8 2 A‏ : 5 1 م الا 2 3 ‎BR: 3‏ : * امم مدا 0 ‎Ey‏ : ‎S&F Ng : k oF SOF = EY FS :‏ : 3 ‎SE rg, : Ne CF SY FE 3 Th $0 3‏ 3 8 ‎FR : pA 1 3 :‏ لات ا الي : 0 الحلا 5 ‎ER Xo 8‏ 3 ا ‎RE TEE‏ + يد ‎x‏ حي 2 د 1 > ب الا 8 ‎CL SR‏ ! 3 ا : با ‎SIR EY x‏ اليا ‎Nd‏ ا دج # 1 ‎d XS X 8‏ م ا الج اللا 0 > ‎i da‏ 3 8خ اا : اا لغ“ ل حي ‎San‏ الا 3 3 ‎CA‏ الع : را ‎EES‏ اتوت : ‎ER‏ ‎Sy Rd aie Tog ay 3 , PEN RR $‏ 3 3 ‎RY‏ ا : ‎VEE‏ ال أ ال : ‎FP‏ ‏الل ‎EES‏ ا ل ا : ان اخ 8 1 اخ ‎+d H S&F + uy, oF 5 FER:‏ ‎I Xx WON NE‏ اال يا الي 1 ‎Ao‏ 3 3 ‎in EE 3 RE TOR‏ ال > ¥ ‎i & a‏ 3 ‎TER‏ ماك حي ماع 8 جار را ال 5 3 ‎Seg 4 FoF‏ ا الاي ا 8 ‎SEE‏ 1 ٍ تام اي الا ب ل حص : ‎FY ®.%4 Sr iS gt Te Een‏ ‎i i § 3 + a EE bi 8 EY Wesson‏ ‎Jen‏ اي ا ب ‎x‏ ا ا ًِّ الا : 3 ‎i x‏ ل لج : ‎TOF 3 1 AE EY‏ 3 ‎N 8 7‏ ا" 8 © ‎Ra‏ 3 ‎TE 1 RS 1 HE Ie‏ 3 ‎eR a‏ متك ‎BIR 3 ¥ N‏ 3 ‎co‏ ل لامح 8 3 3 ‎oA y Mss‏ 3 ‎An‏ جل ‎Re REC eR & > 3 oe‏ 3 اس الي الا احج 8 ان تحت 3 ‎RS . IRE‏ 3 ا لي لت ‎€or EEE Ye So + TAR RN‏ 3 إن لض الوا ا ‎١‏ ٍ : ا ا ‎LEE‏ 3 تيا 8 3 3 ‎RH Pg a rh Er‏ ‎se YEAST‏ : : 8 ب بج لق أ ‎i 5 YX : : 3 : LER‏ ‎ky} bans > : bs oa + > 3 .‏ ‎xs‏ : كن : اا : ا : لكي : 5 ‎B‏ 3 ‎on © 0 » fo © SER Sh wm dl PE EEN‏ 3 ‎J es JR Ee‏ اللي ‎H : pd He SLE Eee‏ ‎a |‏ 3 ْ 1 : 3 ‎ky 2‏ اها ‎ow‏ لاي ‎EI TR]‏ جعي اما : 0 ‎by 3 roy FE Fr. 8 Ryd RES ATA‏ انظح كي ‎AE‏ تي ‎gee Fy‏ ب ‎i : ote Fale E‏ ‎ined‏ > 3 3 ‎CER‏ 3 3 ‎TT TT TR TTT‏ ا ‎eT TTT‏ 3 ‎i el NF 5 DN a 5 ed a ee Con‏ ‎TAR NINE RFR‏ ال م تي 7 ‎RR ERP‏ ل > 27 8 ‎i‏ ‎RA RA ARRAS‏ لت ‎A A A A A AA A A A A A AA ER A A A AAA RAR‏ ل ل ‎A A A A A A A A A A‏ ‎oye SNES‏
‎A . Rr)‏ ‎WM‏ ‎fed TW 1 Ld‏ 0 8
د باعي 0 ليخ 0 ا باج ‎NF HA‏ £ ‎“a 1 0 * : 3 8 3 3 8 ks‏ ,¥ ‎Noes i i‏ ‎b 5‏ ورا ‎et ] Rg‏ ل 8 ‎pe foes i Xo a‏ ‎Bm,‏ | 8 ‎Few i ES R‏ 3 و« 4 : اا لا ا 8 = ‎AP i‏ 123 = ب ‎Sys SE Se‏ شا ؟١؟‏ a ESR Saw iS adh ge Sel 1 3 5 3 ‏ا‎ Le 5 ‏ماهر بج‎ N ee SR oN em EE : 8 1 i = 3 R road oN i H aS Nei i 2 ‏لحي‎ Ng H : a Nii: i ‏جا‎ : ou Pay H PERE ‏ا المي‎ i$ 8 0 Whi, i BR ‏محا لماه يي اج‎ H : Rp ese NNN HS Be ‏الي‎ a TT 83 RA Bs : H ‏يي‎ Ce Ho, Ni H LET eT Hr iS i 1 ‏الح ا‎ Ko 8 Tr = 3 rN : SER RNR in, by “Yi : ‏اح ل تيع‎ Ni H VE fm = Rag Ni “Mon H i = ‏ا ل الا‎ : H ‏ا ب‎ a ‏تا ات تت ا‎ tsi 1 3 : a RR SER 8 : NC SIRE H : : ‏ا‎ i ‏مو‎ >“ 3 : i : N : N i 8 Lo 3 Eo ‏ا‎ H 8: pS 8 : 8 : i : i : 8 ‏ل‎ : RE a >> ‏اح َع َع‎ I UII in a 8 ‏الل ول ا‎ ‏مكاي مج 8“ ا‎ SEER PRY ‏ايا جا المع مما‎ Dog ‏حل لا تت‎ Neg ‏بسن بع‎ TS hi Fy fy ¥ ‏اب‎ ‎3 X Y ‏ني" الم‎ whe 8 ‏و‎ i
§ ln Sen ARC RRR 3 By 8 8 Ns 3 + 3 : 8 8 8 ‏ااا‎ aN 3 ‏ا‎ ig By i REC EEL SN 3 3 Jat Rag 3 Fad a oe, 3 RE co ‏ل‎ 1 5 > - 1 RS REE 1 ‏المت‎ 3 ‏دايا‎ ¥ Er nk ‏ا‎ TN 3 Ra 8 ‏يي‎ Wi SN 3 ‏ب‎ ¥oad PCC Ty, aN i ps ‏الل الما حرا حتت اه لحا ليج‎ " 1 3 Boas a nN ‏و‎ Nd 3 Hi BS ee ning ‏الا‎ Sng 1 [doe E ay TN ‏و‎ IAN Se ‏ا ا‎ 3 LE Re Soil NE ‏ا‎ 3 2 A BC SE EL By 3 3 ea ‏ا اس ااا‎ pa a : 3 Yas bE GT 3 Low 3 + 3 : & 8 3 8 8 by 3 : 8 pi 3 ) i 1 Dax A B 3 : 3 8 3 1 8 : 3 3 3 ¥ 3 ‏ال‎ 8
مدق ‎os Bs 8 EEE‏ ما ‎hi ENE hs Ee rg, Weg,‏ ‎vy ra Fy Sg Fy‏ ان 10 ‎WG BNL‏ ‎ll SE oad =‏
مجم : 8 : 1 ‎Rog nN 1 Re 3 : = 0‏ ¥ ‎a mh‏ سكي ‎[a]‏ ا مستت سس مد تت ل م ا ‎Rw. Pr‏ § { ‎x‏ > ‎RE £‏ الاح و ‎i ER i‏ 3 ‎ar NN 3‏ ¥ ‎SA Way, +‏ ¥ ‎Foy 3‏ ال :
+ . ا ال 1 ¥ الا اال ان ل ‎ARR 0 Ww: 1‏ 1 : ‎Mi :‏ مي ان ‎kt‏ ‏ا ا ‎A‏ ا سي ا ‎FORE H‏ 3 ا ااام لاا الح ب ام اي 1 اج : ا ‎i= UNE ei TEE‏ ¥ يي 3 ا التي ل لح + ‎LIE‏ 1
3 . الي اح ل ‎I ANNAN‏ من ‎A ARNT‏
+ . . ام ‎SAW a Ra 1: Nn‏ + ‎a a Ae EA ee +‏ : ‎BE 3‏ ب 1 ىس ‎bh ow 8 PO TNS‏ ‎on : 5‏ الم اتا الحا الوا و متتو نح ‎hel ai‏ ) ‎i‏ ميلا محا :1 1 = ل : ‎ES‏ " ا 0 ‎Nox H EC ¥‏ ‎A 1‏ 5 ‎i i‏ : اج : 4 3 : ‎NS‏ 0 & : ‎PR: :‏ ‎EC 3 i ES BAL‏ ‎AT She 2 JERRY LL‏ ‎wt ee le‏ ا بي + ‎I~‏ ندا ‎Wogan‏ ‏ني ‎a Hig WN i MF [IR gg, Fgh‏ ‎ay Va To Ya 2 RY‏ ‎i 4 ; 1‏ + ¥ الاب 8 3 3 اس
-7 4- oC wy AP are ‏و‎ ‎§ ‏وال سنآ‎ 4 lo w= ‏ص ص_-‎ “J —— ‏سب‎ aaa Ye rw FM Tt ‏ض‎ “y — a» a» a | 75 ¥ ‏ا‎
& fo Wl oY «ln a ‏د‎ a jl of ‏م‎ ‎i Sa x oF ‏الاي : 3 " المت‎
TE EL ‏ا ل ف‎ : 3 i ; 8 a p Wound NCH 3 8 ‏اي‎ Mag, 4 BS CR ‏المع‎ ‎£ ans i i fe ae ‏وت‎ 3 ER 0 ّ ‏اللي‎ We . i * 8 ‏م الأ‎ ste ida, 5 lie iy i . Fw 3 na Tene Bia: 3 1 ‏اس ااا ااادج ا الت‎ = i 8 ‏الع‎ ٠ ١ ‏هاا سس‎ WN ‏ا ات‎ ‏ا ل ال ا ل‎ § 2 +8 ‏ب‎ RM RR ‏لا حت‎ 5 A 1 ei : SHRI : 3 : 5 i a 3 ‏الحا‎ bd Yi ¥ a ١ 4 Yow i ge 3 H i DE 3 1 ; be 4 Fo Caen : nan ‏عه ملام اد ممع‎ A Gn er ‏لت معاي سا ماي ايه ات ا‎ nh Sad BF CEs CEs ‏اوج‎ AE.
CAT Yoo dp ‏قب‎ EE Py ¥ Tas ‏لي‎ ac ba ‏؟‎ 3 Fo Coe vi Jos
— 7 6 — wp ‏مح‎ ‎fog ow a 8 x3 TRU 3 ٍ N ; \ AER ‏الات‎ be ‏المت ااا‎ ٍ ‏اليك‎ NE 8 8 ‏ب‎ 0 ‏ال‎ : os \ oo ! Se i I ْ 1 ‏نحت‎ : AS : Bong - ْ a 8 ‏وي“‎ i : Lg 8 ‏ايا لات ا بولسا‎ ow ; ‏ا 2 ; ْ ل‎ NC ‏ا ا‎ 5: 0 4# id i i : ‏لا‎ ¥ JR : : i ; i Re RF ‏ااا بابي‎ 33 4 LS Loy 93 age Ho XX tage ex 3% ) i» YRS PO ha of ENE I ® ad i % et 5 ER J A
— 7 7 — “5 LL ‏مع‎ XY £2 RR * » ‏ني‎ ‎KE 3 wr 33 ‏مستسشسسستسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسيسشسشا.”””«««اااااا ول‎ * ; toy © 3% \ ‏الييمسسسسسسسسااا الها اي حشرا‎ : DOR § : i : Ness, ] { . Lota oR ‏امم‎ Js : 1 h 4 . i 1 ia > 2 ER 7 RR ‏ا ا‎ naan ‏ف 0 ا‎ Ng ‏ال‎ 3 \ oF : - 1 ‏اا‎ i LI : : > 4 8 : he 2 Xe WN i ‏ا‎ ١ REACT ‏ا‎ ‎: : : A — 5 ‏ا‎ ‎: ; 0 i Sona ‏المي‎ 0 : : : : Saad FEY : : ‏يا‎ FA ; : i i eS SE SR ‏ود ا 8« مارك‎ LES = POSURE ‏رد‎ hh 3 An 3 0 oe 3 ‏ل“‎ ‏را‎ 8 Yoo v3 rT Lo iH a 5 ' & ‏شكل 2 ؟ ليما‎
‎pay‏ م ا ‎wg 33‏ ‎Rew 8‏ ب ‎Hoye‏ ‏ع ل ‎ES‏ ‏2 ا ‎Bw we XN‏ 8 ‎he eee SEE —————‏ م 0 ‎Kg gE La 3 5 3 RB FI‏ 1 1 ‎i 4 : NS‏ اموا ا 8 ‎AN faa H ; i‏ 5 8 الي اموا + ‎nnn iis‏ ا ههه ا ‎ER‏ اا ا بو اي ا اا ‎FOE Gg‏ : + لخ 3 ‎Se‏ سر اكيس ا ال + ‎TRE‏ ‎WN N : ; H‏ ب . ‎E & i‏ 1 0 ا ‎fg Davee eer‏ الجا اا ا ا لاا اا أ لت ع الما للم اللا الا ل ا ‎at‏ ا ا لس تاو“ ‎١ : & X B mg Tw : ١ ¥ FE‏ : يي : ‎Ud‏ : لذ § : اا هه اه ا ااا لوالا ‎Te No : vet‏ ‎Po‏ \ : شدي ل & ‎i » wow 2 BJ R R : ke‏ ‎x : 1 0 : ¥‏ ل ‎a 3 $ Nd‏ + : م ال ; > ‎rg : J Na‏ ‎Was PR Pd‏ مي ال اا ‎H‏ ان > ماع اجاج جاعم م م فعاف هاعم م ع ع عع ع ع فر 2 ‎Tree Prema‏ 3 عي اع اعم مهاعم م ع فافع ع عام ةعقر مام ‎Sree Xo‏ ب لي يم حم ما عام ممعم عع ع ع عام عم عر يع هاعم ع مع ماري ال اا .> 8 > ‎i‏ : اا الا : .% ‎R‏ م ‎STOR‏ ‎Po‏ لفاك ااا : ‎SEE NR EIR Th Nas pe‏ ‎es LEE YES NPE Po STE OANA Pod‏ الس اال وساي ‎RL — A Ee‏ ا ‎ES VC‏ ‎i Rha X wg, ow § Fg io‏ ‎Beat $ ES Cd‏ الاين ِ: | ‎vis‏ ‎BT I SO ONY J.-E J SUE SSSI.
NE ASSN J SUSI RL SESE‏ + لا ‎x i H a. oN : 0 Ng‏ د © اليك ‎FEE‏ م ب بسن ‎i‏ : ‎H JRE) OB 8‏ ل الا ‎VX 8 0 0308030803308 500500505 a 0 Ln ha @‏ الح ا دا لوعي 0 : ين اا ‎y‏ عل امد ا : 1 + اياي ا ا 1% ا ا ا 3 ‎i H RS EO AS AE‏ ‎H Pine” Novelty‏ : ‎hg‏ 8 8 : ا م اا ‎NE bh RR‏ 3 ‎te ES wg on‏ ‎N‏ : . شكا ‎>re‏ ‎ha We‏
Wa RA & wp ow - i We we ‏يي‎ ‎ً 3 ‏ا خخ ع اح اح اح ع اح اح اح اح عه اح اح ع اح ع اح اح ع ع حت ل‎ Ry Wr LT R Tage HW i a : 5 \ E0000 RRS fas CE i N ae i re 0 8 3 3 A NE ; NG Nel 0" A N EA EET Tv. ‏ا‎ SU SO : : 3 oN v : ‏ا‎ RA § 4 ¥ h 2 a i : h 5 ‏اللاي‎ i RE IE ‏ست ا ا وج وج سا‎ UE OREO PENS Ea RIT Ye x 17 ‏الخو‎ ‎#8 ‏حجر اا‎ 2 8 RE [SERS ‏ادنب وو‎ ‏اد كن‎ sve ‏شكا‎
لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA520420882A 2015-04-28 2017-10-26 ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه SA520420882B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150059648A KR101669140B1 (ko) 2015-04-28 2015-04-28 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
PCT/KR2015/004749 WO2016175362A1 (ko) 2015-04-28 2015-05-12 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA520420882B1 true SA520420882B1 (ar) 2021-11-14

Family

ID=57198486

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517390237A SA517390237B1 (ar) 2015-04-28 2017-10-26 ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه
SA520420880A SA520420880B1 (ar) 2015-04-28 2017-10-26 ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه
SA520420881A SA520420881B1 (ar) 2015-04-28 2017-10-26 ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه
SA520420882A SA520420882B1 (ar) 2015-04-28 2017-10-26 ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517390237A SA517390237B1 (ar) 2015-04-28 2017-10-26 ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه
SA520420880A SA520420880B1 (ar) 2015-04-28 2017-10-26 ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه
SA520420881A SA520420881B1 (ar) 2015-04-28 2017-10-26 ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه

Country Status (22)

Country Link
US (4) US10351597B2 (ar)
EP (4) EP3613760B1 (ar)
JP (4) JP6606192B2 (ar)
KR (1) KR101669140B1 (ar)
CN (3) CN110105432B (ar)
AU (4) AU2015393357B2 (ar)
BR (4) BR122020019095B1 (ar)
CA (4) CA2984287C (ar)
CL (4) CL2017002718A1 (ar)
CO (1) CO2017011998A2 (ar)
EA (1) EA037799B1 (ar)
ES (4) ES2831329T3 (ar)
HK (1) HK1252251A1 (ar)
IL (4) IL255263B (ar)
MX (4) MX2020012993A (ar)
MY (4) MY192154A (ar)
NZ (4) NZ747392A (ar)
PH (1) PH12017501983A1 (ar)
SA (4) SA517390237B1 (ar)
SG (4) SG10201913487RA (ar)
WO (1) WO2016175362A1 (ar)
ZA (1) ZA201708044B (ar)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101669140B1 (ko) 2015-04-28 2016-10-26 (주)케어젠 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR101887576B1 (ko) 2016-04-15 2018-08-13 (주)케어젠 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR101831888B1 (ko) * 2016-04-15 2018-04-16 (주)케어젠 항염증 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR101955511B1 (ko) * 2016-08-17 2019-03-11 (주)진셀팜 지방분해 촉진 효과를 가지는 펩타이드, 및 이의 용도
KR101887577B1 (ko) * 2016-10-19 2018-09-10 (주)케어젠 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR102386705B1 (ko) * 2016-11-07 2022-04-21 주식회사 삼양사 알룰로스의 항비만 활성 관련 마커 유전자 및 이의 용도
CN106518971B (zh) * 2016-12-05 2019-12-10 华南理工大学 一种抗肥胖十肽canphelpnk
CN106749533B (zh) * 2016-12-05 2020-08-18 华南理工大学 一种抗肥胖十七肽lnnpsvcdcdcmmkaar
CN106699846B (zh) * 2016-12-05 2020-08-18 华南理工大学 一种抗肥胖十一肽nalkcchscpa
CN106749524B (zh) * 2016-12-05 2020-08-18 华南理工大学 一种抗肥胖七肽npvwkrk
JP7133982B2 (ja) * 2017-08-10 2022-09-09 小林製薬株式会社 錠剤組成物
KR101920047B1 (ko) 2018-01-03 2018-11-19 (주)케어젠 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR102065150B1 (ko) 2018-04-27 2020-01-10 (주)케어젠 이소트레티노인-펩타이드 결합체를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물
KR102171141B1 (ko) * 2018-05-28 2020-10-28 중앙대학교 산학협력단 Lgi3 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방, 치료, 또는 개선용 조성물
CN109081862A (zh) * 2018-06-07 2018-12-25 华南理工大学 一种抗肥胖四肽pqtr及其应用
CN108676073B (zh) * 2018-06-07 2021-10-26 华南理工大学 一种抗肥胖十肽llvvypwtqr及其应用
CN112010941B (zh) * 2019-05-31 2022-08-16 华南理工大学 一种降血糖七肽
CN113248628B (zh) * 2021-07-13 2021-10-22 南京市妇幼保健院 一种乳源多肽衍生物及其在制备肥胖症防治药物、保健品和食品添加物中的应用
KR20230046870A (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 (주)케어젠 항비만 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도
KR20230138832A (ko) 2022-03-24 2023-10-05 (주)케어젠 항당뇨 활성을 갖는 펩타이드 복합체 및 이의 용도
KR20230148629A (ko) 2022-04-18 2023-10-25 (주)케어젠 항비만 및 항당뇨 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6693076B1 (en) * 1989-06-05 2004-02-17 Cephalon, Inc. Treating disorders by application of insulin-like growth factors and analogs
US6723699B1 (en) * 1989-06-05 2004-04-20 Cephalon, Inc. Treating disorders by application of insulin-like growth factors and analogs
US6310040B1 (en) 1991-11-08 2001-10-30 Cephalon, Inc. Treating retinal neuronal disorders by the application of insulin-like growth factors and analogs
US5516891A (en) 1992-06-16 1996-05-14 Kinerton, Ltd. Liquid phase synthesis of peptides and peptide derivatives
NZ255461A (en) * 1992-08-20 1996-12-20 Biotechnology & Biolog Science Specific binding molecules for insulin-like-growth-factor-1 (igf-1), antigens capable of generating them and their use in enhancing igf-1 activity
BR9707807A (pt) * 1996-03-01 1999-07-27 Novo Nordisk As Uso de uma composição farmacêutica composição farmacêutica processo de tratar doenças ou distúrbios associados com a regulação do apetite prejudicado e uso de um peptideo
US6087334A (en) 1998-08-21 2000-07-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-diabetic peptides
US20020132767A1 (en) 2000-01-31 2002-09-19 Rosen Craig A. Nucleic acids, proteins, and antibodies
ATE304552T1 (de) * 2000-02-18 2005-09-15 Leangene Ab Methoden zur identifizierung von zusammensetzungen, die für die behandlung von fettleibigkeit nützlich sind, unter verwendung von foxc2
WO2001092523A2 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Curagen Corporation Human polynucleotides and polypeptides encoded thereby
CN100404673C (zh) * 2001-02-19 2008-07-23 默克专利有限公司 鉴定t细胞表位的方法及制备具有降低的免疫原性的分子的用途
CA2388287A1 (en) * 2001-05-30 2002-11-30 Terry E. Graham Therapies for the prevention and treatment of diabetes and obesity
US7041646B2 (en) * 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists
CN1886423A (zh) 2002-01-18 2006-12-27 普罗特米克斯公司 脂联素的糖基同工型及其用途
US20050143297A1 (en) 2003-05-26 2005-06-30 Jean-Pierre Rosat Method for the administration of ligands, agonists of ligands of the TNF family with reduced toxicity
CN1980686A (zh) * 2004-04-05 2007-06-13 安斯泰来制药有限公司 抗肥胖药
US20070185025A1 (en) * 2005-09-11 2007-08-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Filoviral immunosuppressive peptides and uses thereof
CN101415461A (zh) * 2006-01-09 2009-04-22 儿童医院医疗中心 用于治疗各种疾病的脂连蛋白
WO2007102686A1 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Caregen Co., Ltd Peptides having activities of insulin like growth factor-1 and their uses
DK2032155T3 (en) * 2006-06-09 2015-03-02 Novartis Ag Stabilized insulin-like growth factor polypeptides
CN101091765A (zh) * 2007-06-08 2007-12-26 余仁生国际有限公司 药物组合物及其预防和治疗糖尿病的用途
KR101050429B1 (ko) * 2009-03-18 2011-07-19 연세대학교 산학협력단 캠펜을 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간또는 인슐린 저항성 증후군의 예방 또는 치료용 조성물
AR084558A1 (es) * 2010-12-22 2013-05-22 Marcadia Biotech Metodos para tratar trastornos metabolicos y obesidad con peptidos basados en glucagon activos para el receptor de peptido insulinotropico dependiente de glucosa (gip)/peptido-1 similar al glucagon (glp-1)
ES2538694T3 (es) * 2011-04-01 2015-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Variantes de la T7 ARN polimerasa con sustituciones de Cisteína-Serina
KR101363455B1 (ko) * 2011-09-09 2014-02-21 (주)케어젠 매트릭스 메탈로프로테아제 활성 억제 펩타이드 및 이의 용도
KR20140027594A (ko) 2012-07-23 2014-03-07 씨지케이바이오 주식회사 항당뇨 및 항비만 활성을 갖는 약학 조성물
ES2704280T3 (es) 2012-09-21 2019-03-15 Dow Global Technologies Llc Método para tratar tejidos con un agente fijador de tinte
AU2013323669B2 (en) 2012-09-26 2018-03-01 Indiana University Research And Technology Corporation Insulin analog dimers
KR101510742B1 (ko) 2013-05-13 2015-04-10 (주)케어젠 비만세포―특이적 아팝토시스-유도용 펩타이드 및 이의 용도
US10471125B2 (en) 2014-03-13 2019-11-12 Universite Grenoble Alpes Pharmaceutical compositions and their use for the treatment of autoimmune disorders
KR101669140B1 (ko) 2015-04-28 2016-10-26 (주)케어젠 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN110172083A (zh) 2019-08-27
JP6813155B2 (ja) 2021-01-13
AU2019203655B2 (en) 2020-07-02
BR122020019077B1 (pt) 2023-11-07
MX2020012993A (es) 2022-10-13
CL2019002958A1 (es) 2020-02-21
JP2020007371A (ja) 2020-01-16
CN110105432A (zh) 2019-08-09
US20190270774A1 (en) 2019-09-05
CN106459152B (zh) 2019-06-28
EP3613760A1 (en) 2020-02-26
CO2017011998A2 (es) 2018-02-09
MX2020012992A (es) 2022-10-13
JP2018515471A (ja) 2018-06-14
EP3613759B1 (en) 2021-07-21
IL282513B (en) 2022-01-01
ZA201708044B (en) 2022-09-28
CA3074836C (en) 2021-06-15
ES2894638T3 (es) 2022-02-15
MY197888A (en) 2023-07-23
MY197886A (en) 2023-07-23
IL255263A (en) 2018-04-30
SG10201913487RA (en) 2020-02-27
SG11201708847VA (en) 2017-11-29
US11186611B2 (en) 2021-11-30
CA3074800C (en) 2022-04-12
EP3613759A1 (en) 2020-02-26
EP3613758A1 (en) 2020-02-26
MY192154A (en) 2022-08-02
EP3290434A1 (en) 2018-03-07
US10351597B2 (en) 2019-07-16
AU2019203657A1 (en) 2019-06-13
JP2020007373A (ja) 2020-01-16
EP3613758B1 (en) 2021-07-21
US20190270773A1 (en) 2019-09-05
KR101669140B1 (ko) 2016-10-26
MX2020012994A (es) 2022-10-13
NZ737077A (en) 2019-05-31
WO2016175362A1 (ko) 2016-11-03
AU2019203657B2 (en) 2020-07-02
ES2893468T3 (es) 2022-02-09
CN110105432B (zh) 2022-12-27
MX2017013847A (es) 2018-06-15
AU2015393357A1 (en) 2017-11-30
NZ747390A (en) 2020-08-28
EP3290434B1 (en) 2020-08-19
SA517390237B1 (ar) 2021-03-17
CL2017002718A1 (es) 2018-11-09
IL282510A (en) 2021-06-30
CL2019002959A1 (es) 2020-02-21
EA037799B1 (ru) 2021-05-21
BR112017023199B1 (pt) 2023-11-07
EP3290434A4 (en) 2018-08-15
ES2831329T3 (es) 2021-06-08
AU2019203659B2 (en) 2020-07-02
IL282514B (en) 2022-01-01
JP6813156B2 (ja) 2021-01-13
CN110172083B (zh) 2022-12-30
SG10201913489UA (en) 2020-02-27
CL2019002960A1 (es) 2020-02-21
NZ747392A (en) 2020-08-28
PH12017501983B1 (en) 2018-03-19
SA520420881B1 (ar) 2023-01-15
NZ747396A (en) 2020-10-30
SA520420880B1 (ar) 2021-11-14
AU2019203659A1 (en) 2019-06-13
CA3074800A1 (en) 2016-11-03
AU2015393357B2 (en) 2019-05-16
ES2895167T3 (es) 2022-02-17
JP6908085B2 (ja) 2021-07-21
CN106459152A (zh) 2017-02-22
CA2984287A1 (en) 2016-11-03
IL255263B (en) 2022-02-01
PH12017501983A1 (en) 2018-03-19
CA2984287C (en) 2021-01-19
SG10201913490WA (en) 2020-03-30
BR112017023199A2 (pt) 2019-01-29
BR122020019171B1 (pt) 2023-11-07
EA201792365A1 (ru) 2018-04-30
IL282510B (en) 2022-01-01
US10738081B2 (en) 2020-08-11
EP3613760B1 (en) 2021-07-28
MY197887A (en) 2023-07-23
IL282513A (en) 2021-06-30
JP2020007372A (ja) 2020-01-16
AU2019203655A1 (en) 2019-06-13
US20180118783A1 (en) 2018-05-03
CA3074836A1 (en) 2016-11-03
BR122020019095B1 (pt) 2023-11-14
CA3074790C (en) 2023-01-31
US20190270772A1 (en) 2019-09-05
IL282514A (en) 2021-06-30
CA3074790A1 (en) 2016-11-03
JP6606192B2 (ja) 2019-11-13
US10626145B2 (en) 2020-04-21
HK1252251A1 (zh) 2019-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA520420882B1 (ar) ببتيد ذو نشاط مضاد للسمنة ومضاد للسكري واستخدامه
CN101730709B (zh) 一种cxc趋化因子受体4（cxcr4）拮抗多肽
EA015672B1 (ru) Тканезащитные пептиды и их применения
SA517390029B1 (ar) طريقة لإنتاج غونادوتروفين
US10723777B2 (en) Peptide having anti-obesity and anti-diabetes efficacy and use thereof
US11628206B2 (en) Method for inhibiting STAT3 activity comprising administering Ssu72
EP2168589B1 (en) INSULIN SECRETION INDUCER, AND ACCELERATOR FOR INCREASING THE NUMBER OF PANCREATIC ß-CELLS
US7829670B2 (en) Proteins having effects of controlling cell migration and cell death
US20160250288A1 (en) Nerve regenerating or nerve growth-promoting pharmaceutical composition containing vax protein as active ingredient
OA18548A (en) Peptide having anti-diabetic and anti-obesity effects and use thereof.