RU2108333C1 - Однореакторный способ получения перголида - Google Patents
Однореакторный способ получения перголида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2108333C1 RU2108333C1 RU93005369A RU93005369A RU2108333C1 RU 2108333 C1 RU2108333 C1 RU 2108333C1 RU 93005369 A RU93005369 A RU 93005369A RU 93005369 A RU93005369 A RU 93005369A RU 2108333 C1 RU2108333 C1 RU 2108333C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- pergolide
- solvent
- intermediate mixture
- reaction
- Prior art date
Links
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- -1 alkali metal thiomethoxide Chemical class 0.000 claims description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229940012982 picot Drugs 0.000 claims 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical class [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M lithium;methanethiolate Chemical compound [Li+].[S-]C KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- HLVVVMPXONYIGM-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl bromide Chemical class CCCS(Br)(=O)=O HLVVVMPXONYIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Способ может быть использован в фармацевтике известного лекарства перголида при лечении болезни Паркинсона. Взаимодействие 8,9-дигидроэлимоклавина с 1-йодпропаном, с сульфонилгалоидом и тиометоксидом щелочного металла без выделения промежуточных продуктов. В способе используют растворители - N-метилпирролидон, пиридин. 1 з.п. ф-лы.
Description
Перголид, как он раскрывается в патенте США N 4177182 Kornfeld and Bach, является хорошо известным лекарством, особенно пригодным для лечения болезни Паркинсона.
Настоящее изобретение обеспечивает быстрый и экономичный способ получения перголида с высокой чистотой и превосходным выходом, используя для получения безопасные и легко получаемые ингредиенты. Изобретение относится к области органической и фармацевтической химии.
В то время как изобретение обеспечивает исключительно высокую экономию исходных и промежуточных соединений и обеспечивает высокий выход чистого продукта, наибольшее преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно позволяет избежать выделения промежуточных соединений, которые трудно хранить и которые представляют опасность в обращении и переработке.
Таким образом, важным преимуществом способа настоящего изобретения является обеспечение защиты оператора и окружающей среды.
Это изобретение предлагает однореакторный способ получения перголида, включающий взаимодействие 8,9-дигидроэлимоклавина с 1-иодпропаном при повышенной температуре в присутствии карбоната или бикарбоната кальция, магния или щелочного металла и растворителя, выбранного из N-метилпирролидона, гексаметилфосфорамида, диметилпропиленмочевины и диметилэтиленмочевины до по существу полного использования, 8,9-дигидроэлимоклавина с получением первой промежуточной смеси; разбавление первой промежуточной смеси большим объемом растворителя основного характера, выбранного из пиридина, пиколина и лутидина, охлаждением разбавленной смеси до низкой температуры, объединение с толуолом или C1-C3-алкансульфонилгалоидом, представление реакции возможности продолжаться при низкой температуре до по существу полного расходования, первого интермедиата с получением второй промежуточной смеси; объединение холодной второй промежуточной смеси с холодным раствором тиометоксида щелочного металла, позволяя реакции продолжаться при повышенной температуре до по существу полного расходования второго интермедита, до получения сырой перголидной смеси; разбавление сырой перголидной смеси водой до получения твердого перголида и промывание перголида водой до получения перголида, с по крайней мере 90% чистотой.
В настоящем изобретении все количества, пропорции, отношения и т.д. выражаются в весовых единицах, если не оговорено особо. Все температуры выражаются в oC.
В настоящем способе в качестве исходного используется 8,9-дигидроэлимоклавин, который был раскрыт в патенте США 4166182 Kornfeld and Bach. Это соединение в настоящее время продается фирмой Gedeon Richter, Будапешт, Венгрия и Kawaden Fine Chemi cals Co Ltd, Токио, Япония.
Способ включает проведение реакции исходного соединения с 1-иодпропаном до получения первой промежуточной смеси, затем взаимодействие первой промежуточной смеси с толуолом или C1-C3-алкансульфонилгалоидом до образования второй промежуточной смеси и затем взаимодействие этой промежуточной смеси с тиометоксидом щелочного металла до получения перголида, который выделяют и очищают простым промыванием водой.
Способ в общих чертах показан на следующей схеме.
Как подчеркивалось выше, первая и вторая промежуточные смеси не выделяются, но реакция успешно выполняется одним лишь добавлением реагентов к последующим промежуточным смесям.
Способ начинают объединением исходных соединений небольшого избытка 1-иодпропана, бикарбоната или карбоната и растворителя, из которых предпочтителен N-метилпирролидон, в реакционном сосуде соответствующего размера.
Избыточные количества 1-иодпропана находятся в области от 1,05 до 2,0 эквивалентов, более предпочтительно от 1,1 до 1,3 эквивалентов, но используют только очень небольшое количество основания от 0,01 до 0,3 эквивалентов. Предпочтительно основание представляет карбонат натрия, но могут также быть использованы и карбонаты или бикарбонаты кальция, магния, натрия, калия и лития.
Необходим только минимальный объем растворителя, так как реакция на этой стадии может быть вполне проведена при высоких концентрациях. Например, если используют N-метилпирролидон, необходимо использовать только 1-4 объема растворителя, по сравнению с объемом 8,9-дигидроэлимоклавина, более предпочтительно 2 объема.
Реакционный сосуд должен сохраняться в инертной атмосфере, такой как сухой азот, и реакционную смесь нагревают до повышенной температуры, такой как от 50 до 100oC, более предпочтительно от 65 до 85oC.
Реакционную смесь выдерживают при повышенной температуре, предпочтительно с перемешиванием до тех пор, пока все исходные соединения, в основном, не израсходуются, что типично имеет место через 3-5 ч при температуре около 75oC. За протеканием реакции можно следить хроматографически, используя колонку, наполненную кремнием, обработанным нитрилом и элюируя водным раствором ацетонитрильного буфера.
Более предпочтительно реакции позволяют протекать до исчезновения около 99% исходных соединений, определенных хроматографически.
После того как реакция протекает до желаемой степени превращения, реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 30oC. Хотя следующую стадию способа можно выполнять тотчас же, это необязательно, так как первый промежуточный продукт является вполне устойчивым.
Таким образом, первая промежуточная смесь может храниться в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение достаточно длительного времени - несколько недель до проведения остальной части опыта.
Первую промежуточную смесь разбавляют большим объемом пиридина, пиколина или лутидина, по-прежнему в инертной атмосфере. Объем растворителя основного характера должен быть в области от 3 до 10 объемов от объема растворителя в первой промежуточной смеси. Более предпочтительно используют от 4 до 7 объемов, особенно около 5 объемов растворителя основного характера.
Предпочтительным растворителем основного характера является пиридин. Разбавленную промежуточную смесь затем охлаждают до низкой температуры в области от -50 до 0oC, более предпочтительно около -10oC. Пока поддерживают температуру и не позволяют ей подниматься выше 0oC, медленно добавляют сульфонилгалоид.
Более предпочтительным галоидом является метансульфонилхлорид, но могут использоваться любые толуол-, метан-, этан- и н-пропансульфонилбромиды, хлориды и иодиды, особенно хлориды, и наиболее предпочтительно, C1-C2-алкансульфонилхлориды. Используют существенный избыток галоида, более предпочтительно около 2,5 эквивалентов, но в области от 1,5 до 5 эквивалентов.
Так как требуется низкая температура, то добавление сульфонилхлорида должно быть медленным, и подавляющая часть реакции во второй промежуточной смеси протекает, когда добавление проведено.
Таким образом, найдено, что обычно только от 1 до 3 ч дополнительного времени требуется после окончания добавления для того, чтобы по существу полностью израсходовать первый промежуточный продукт. За протеканием реакции можно следить хроматографически, как описано выше.
Вторая промежуточная смесь не очень устойчива и поэтому вторая промежуточная смесь не должна храниться более 1-2-х дней до проведения конечной стадии способа. Если вторая промежуточная смесь должна храниться, то при низкой температуре, как описано выше.
Вторая промежуточная смесь превращается в перголид реакцией с тиометоксидом натрия, калия или лития. Используют большой избыток тиометоксида в области от 5 до 15 эквивалентов на количество исходного соединения. Предпочтительно использование от 8 до 14 эквивалентов и наиболее предпочтительно около 12 эквивалентов.
Удобно получать тиометоксид in situ реакцией метантиола с метоксидом щелочного металла, которая легко проводится при предпочтительно низкой температуре, как описано выше. Если тиометоксид получают in situ, важно использовать небольшой избыток метантиола для уверенности, что не остается не вошедшего в реакционную смесь метоксида.
Взаимодействие не осложняется присутствием воды, так что метоксид можно добавлять в виде водного раствора, более удобно в водном растворителе или в сухом органическом растворителе. Растворитель может быть тем же самым растворителем, который используют для получения первой промежуточной смеси, или может быть выбран из амидов, таких как диметилформамид или диметилацетамид, эфиров, таких как тетрагидрофуран, спиртов и других смешивающихся с водой растворителей.
Раствор тиометоксида объединяют при низкой температуре с холодной второй промежуточной смесью, и то, и другое используют при низкой температуре, как подчеркнуто выше, но более предпочтительно при температуре около -10oC. Добавление одного продукта к другому проводят с контролируемой скоростью для поддержания температуры конечной смеси ниже температуры окружающей среды.
Когда добавление заканчивают, температуре позволяют подняться, и смесь может быть тотчас нагрета до повышенной температуры, как показано выше, более предпочтительно до 80oC. В зависимости от концентрации реакционной смеси может оказаться необходимым добавление большого количества растворителя для того, чтобы облегчить хорошее перемешивание смеси.
Реакции позволяют продолжаться до расходования, по существу, второй промежуточной смеси и превращения в перголид, для чего требуется несколько часов, так около 1-4 ч при температуре около 80oC, но, конечно, требуется более продолжительное время при более низких температурах, как обычно наблюдается для органических реакций.
За протеканием конечной реакции можно следить хроматографически, как подчеркивалось выше.
Если вторая промежуточная смесь израсходована и желаемая степень окончания реакции достигнута, полученную сырую перголидную смесь разбавляют водой. Необходим умеренный объем воды, более предпочтительно от 1 до 1,5 объемов по отношению к сырой перголидной смеси, но количество воды не очень важно, так как перголид практически нерастворим в воде.
Перголид осаждается тотчас же и промывается обычным образом, отделяется от промывной воды и промывается дополнительно до получения достаточно чистого перголида, по данным хроматографического анализа, с чистотой по меньшей мере 90%.
Перголид маркируют и используют как фармацевтический препарат в форме его метансульфоната.
Как вариант по данному однореакторному способу перголидный продукт предпочтительно очищают хроматографически и затем превращают в его метансульфонатную соль, готовую для фармацевтического использования, как показано в патенте США N 4782152 Misner.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами для того, чтобы облегчить полное понимание изобретения.
Примеры
Первый интермедиат
В колбу при перемешивании добавляют 12,8 г 8,9-дигидроэлимоклавина (Kawa Kew), 10,6 г 1-иодпропана, 0,42 г безводного карбоната натрия и 25 мл высушенного над молекулярными ситами N-метилпирролидона. Смесь перемешивают и нагревают до 75oC, выдерживая ее в атмосфере азота.
Первый интермедиат
В колбу при перемешивании добавляют 12,8 г 8,9-дигидроэлимоклавина (Kawa Kew), 10,6 г 1-иодпропана, 0,42 г безводного карбоната натрия и 25 мл высушенного над молекулярными ситами N-метилпирролидона. Смесь перемешивают и нагревают до 75oC, выдерживая ее в атмосфере азота.
Реакции позволяют протекать в течение 18 ч при постоянной температуре и затем анализируют жидкостной хроматографией на колонке Zorbax CN, элюируя смесью 4: 1 метанол : 0,1 М ацетат аммония, используя детектор 290 нм. (Zorbax CN получают от Du Pont.)
В реакционной смеси не обнаружено 8,9-дигидроэлимоклавина, что иллюстрирует полное превращение в первую промежуточную смесь.
В реакционной смеси не обнаружено 8,9-дигидроэлимоклавина, что иллюстрирует полное превращение в первую промежуточную смесь.
Реакционную смесь объемом около 39 мл делят на пять равных аликвот для дальнейших опытов.
Второй интермедиат
Одну аликводную часть полученной выше первой промежуточной реакционной смеси объединяют в атмосфере азота с 39 мл пиридина, высушенного над молекулярными ситами, и помещают в 100-миллилитровую колбу, снабженную вводом для подачи азота, термометром, мешалкой и баней со льдом.
Одну аликводную часть полученной выше первой промежуточной реакционной смеси объединяют в атмосфере азота с 39 мл пиридина, высушенного над молекулярными ситами, и помещают в 100-миллилитровую колбу, снабженную вводом для подачи азота, термометром, мешалкой и баней со льдом.
Раствор охлаждают до 0oC и добавляют по каплям 2,86 г метансульфонилхлорида, проводя это очень осторожно, чтобы температура реакционной смеси не превышала 5oC. Время добавления около 8 мин.
За реакционной смесью следят с помощью жидкостной хроматографии, как объяснено в стадии выше, и было найдено, что через 1 ч перемешивания при 0oC смесь содержит 5,9% компонентов первой промежуточной смеси. Через 2,5 ч реакции содержание компонентов первого интермедиата снижается до 4% и реакционная смесь готова для следующей стадии способа.
Тиометоксид натрия
30 мл N-метилпирролидона, высушенного над молекулярными ситами, под азотной подушкой добавляют в реактор и охлаждают до -5oC. Затем добавляют 6,2 мл метантиола и 4,0 г порошкообразной гидроокиси натрия. Температура смеси тотчас же поднимается до 5oC, и смесь охлаждают и перемешивают в течение 1 ч, поддерживая температуру при -2oC.
30 мл N-метилпирролидона, высушенного над молекулярными ситами, под азотной подушкой добавляют в реактор и охлаждают до -5oC. Затем добавляют 6,2 мл метантиола и 4,0 г порошкообразной гидроокиси натрия. Температура смеси тотчас же поднимается до 5oC, и смесь охлаждают и перемешивают в течение 1 ч, поддерживая температуру при -2oC.
Перголид
В полученной выше второй промежуточной смеси позволяют подняться температуре до 21oC экзотермически. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин и затем нагревают до 80oC и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов.
В полученной выше второй промежуточной смеси позволяют подняться температуре до 21oC экзотермически. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин и затем нагревают до 80oC и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов.
Затем реакцию гасят добавлением 60 мл воды и водную смесь охлаждают до 5oC и фильтруют. Твердый остаток промывают 60 мл воды и сушат в вакууме при 50oC в течение ночи.
Анализ сухого твердого осадка показывает, что это перголид с чистотой 94,1%.
Выход составляет 2,86 г, что эквивалентно 90,8% выходу на исходный основной 8,9-дигидроэлимоклавин.
Claims (2)
1. Однореакторный способ получения перголида, отличающийся тем, что включает взаимодействие 8,9-дигидроэлимоклавина с 1-йодпропаном при повышенной температуре в присутствии карбоната или бикарбоната щелочного металла и растворителя - N-метилпирролидона или выбранного из диметилпропиленмочевины, диметилэтиленмочевины и гексаметилфосфорамида, до по существу полного расходования исходного 8,9-дигидроэлимоклавина, с получением первой промежуточной смеси, разбавление последней большим объемом растворителя - пиридина или выбранного из пиколинов и лутидинов, охлаждение разбавленной смеси до низкой температуры, объединение с С1 - С3-алкансульфонилгалоидом с выдерживанием реакционной смеси при низкой температуре до полного расходования первого промежуточного продукта с получением второй промежуточной смеси, объединение холодной второй промежуточной смеси с холодным раствором тиометоксида щелочного металла и выдерживанием этой смеси при повышенной температуре до полного расходования второй промежуточной смеси с получением смеси, содержащей сырой перголид, разбавление этой смеси водой с получением твердого перголида и промыванием перголида водой с получением перголида с чистотой по меньшей мере 90%.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что С1 - С3-алкансульфонилгалоид во второй промежуточной смеси представляет собой С1 - С3-алкансульфонилхлорид.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/886.800 | 1992-05-21 | ||
| US07/886,800 | 1992-05-21 | ||
| US07/886,800 US5463060A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | One-pot process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93005369A RU93005369A (ru) | 1996-12-20 |
| RU2108333C1 true RU2108333C1 (ru) | 1998-04-10 |
Family
ID=25389802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93005369A RU2108333C1 (ru) | 1992-05-21 | 1993-05-20 | Однореакторный способ получения перголида |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463060A (ru) |
| EP (1) | EP0571202B1 (ru) |
| JP (1) | JP3580565B2 (ru) |
| KR (1) | KR100285971B1 (ru) |
| CN (1) | CN1040438C (ru) |
| AR (1) | AR248023A1 (ru) |
| AT (1) | ATE203750T1 (ru) |
| AU (1) | AU656075B2 (ru) |
| BR (1) | BR9302016A (ru) |
| CA (1) | CA2095593C (ru) |
| CZ (1) | CZ283997B6 (ru) |
| DE (1) | DE69330506T2 (ru) |
| DK (1) | DK0571202T3 (ru) |
| ES (1) | ES2160587T3 (ru) |
| FI (1) | FI114476B (ru) |
| GR (1) | GR3037000T3 (ru) |
| HU (1) | HU210324B (ru) |
| IL (1) | IL105695A (ru) |
| MX (1) | MX9302883A (ru) |
| MY (1) | MY108884A (ru) |
| NO (1) | NO302416B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ247545A (ru) |
| PH (1) | PH30663A (ru) |
| PL (1) | PL173522B1 (ru) |
| PT (1) | PT571202E (ru) |
| RU (1) | RU2108333C1 (ru) |
| TW (1) | TW215438B (ru) |
| YU (1) | YU49022B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1307934B1 (it) * | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| US6388079B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| US20040242933A1 (en) * | 2001-10-02 | 2004-12-02 | Nobuo Matsui | Process for preparation of ethene derivatives |
| US7019140B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-03-28 | Antibioticos S.P.A. | Process for the synthesis of pergolide |
| CN110330495A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-15 | 重庆大学 | 一种合成麦角碱的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
-
1992
- 1992-05-21 US US07/886,800 patent/US5463060A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-04 NZ NZ247545A patent/NZ247545A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 CA CA002095593A patent/CA2095593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 TW TW082103515A patent/TW215438B/zh active
- 1993-05-10 AU AU38476/93A patent/AU656075B2/en not_active Ceased
- 1993-05-13 IL IL10569593A patent/IL105695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MY MYPI93000916A patent/MY108884A/en unknown
- 1993-05-18 CZ CZ93937A patent/CZ283997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 AR AR93324957A patent/AR248023A1/es active
- 1993-05-18 MX MX9302883A patent/MX9302883A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 PT PT93303895T patent/PT571202E/pt unknown
- 1993-05-19 ES ES93303895T patent/ES2160587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 AT AT93303895T patent/ATE203750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 FI FI932281A patent/FI114476B/fi active IP Right Grant
- 1993-05-19 EP EP93303895A patent/EP0571202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 NO NO931839A patent/NO302416B1/no unknown
- 1993-05-19 YU YU34593A patent/YU49022B/sh unknown
- 1993-05-19 DK DK93303895T patent/DK0571202T3/da active
- 1993-05-19 DE DE69330506T patent/DE69330506T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-19 HU HU9301460A patent/HU210324B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 PL PL93299010A patent/PL173522B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 JP JP11822693A patent/JP3580565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 CN CN93106151A patent/CN1040438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 BR BR9302016A patent/BR9302016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-20 KR KR1019930008679A patent/KR100285971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 PH PH46211A patent/PH30663A/en unknown
- 1993-05-20 RU RU93005369A patent/RU2108333C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-24 GR GR20010401873T patent/GR3037000T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Hashimoto et al Eur.J.Pharmacol. 45, р.341 - 348, 1977. Heuson et al. Europ.J.Cancer, 1970, р.353. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1819650B1 (en) | Direct one-step synthesis of trifluoromethyl iodide | |
| US7196236B2 (en) | Direct one-step synthesis of trifluoromethyl iodide | |
| JP2000309583A (ja) | ４−フルオロ−１，３−ジオキソラン−２−オンの製造方法 | |
| RU2108333C1 (ru) | Однореакторный способ получения перголида | |
| JPH05508635A (ja) | ハロオレフィンのフッ素化 | |
| US4567273A (en) | Liquid phase halogen exchange of (trichloromethyl) pyridines to (trifluoromethyl)pyridines | |
| JPS5822460B2 (ja) | ４−メチルフタル酸の核塩素化物及びそれらの製造法 | |
| JPH02282338A (ja) | ２，２―ジクロロ―１，１，１―トリフルオロエタンの精製方法 | |
| Zhang et al. | Synthesis of the first difunctional N-fluoro perfluoroalkylsulfonylimides, CF3SO2NFSO2 (CF2) nSO2NFSO2CF3 | |
| US3897479A (en) | Process for the halogenation of adamantanes | |
| JPS6121455B2 (ru) | ||
| JP2002539096A (ja) | フッ素化された化合物を製造する方法 | |
| US5432290A (en) | Process for the preparation of 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole | |
| Powell et al. | The solubility of iodine in concentrated hydriodic acid solutions | |
| JPH0514700B2 (ru) | ||
| JPS6348235A (ja) | １−フルオロシクロヘキセンの製造法 | |
| JPS61293937A (ja) | フツ素元素を含有する有機化合物の製造方法 | |
| JPH04182440A (ja) | ３，５―ジフルオロ―１―ブロモベンゼンの製造方法 | |
| JPH08512286A (ja) | Ｎ−フルオロスルホンイミド、その製造方法ならびにそのフッ素化試薬としての使用 | |
| KR870001166B1 (ko) | 푸란 유도체의 제조방법 | |
| JPH0514701B2 (ru) | ||
| JPH04173785A (ja) | ２―クロロプロピオンアルデヒド三量体およびその製造方法 | |
| JPS5835136A (ja) | ６−ブロムチモ−ルの製法 | |
| JPH06135856A (ja) | 芳香族フロル化合物の新しい製造法 | |
| JPS6335552A (ja) | ジベンジル尿素誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090521 |