PT571202E - Processo de reactor unico para preparar pergolide - Google Patents
Processo de reactor unico para preparar pergolide Download PDFInfo
- Publication number
- PT571202E PT571202E PT93303895T PT93303895T PT571202E PT 571202 E PT571202 E PT 571202E PT 93303895 T PT93303895 T PT 93303895T PT 93303895 T PT93303895 T PT 93303895T PT 571202 E PT571202 E PT 571202E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- mixture
- pergolide
- reaction
- prepare
- alkali metal
- Prior art date
Links
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 title claims description 30
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- -1 toluene halide Chemical class 0.000 claims description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical group [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical class [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M lithium;methanethiolate Chemical compound [Li+].[S-]C KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DESCRIÇÃO ”PROCESSO DE REACTOR ÚNICO PARA PREPARAR PERGOLIDE" A pergolide, tal como descrita na patente U.S. N° 4,166,182 de Komfeld e Bach, é uma droga bem conhecida e particularmente útil para o tratamento da doença de Parkinson. O presente invento proporciona um processo rápido e económico para a síntese de pergolide com elevada pureza e excelente rendimento, fazendo uso de ingredientes seguros e facilmente obtidos. O invento pertence aos domínios da química orgânica e farmacêutica.
Embora o invento proporcione uma economia excepcionalmente boa de compostos de partida e intermediários, e proporcione um elevado rendimento de produto puro, a sua mais particular vantagem reside no facto de evitar o isolamento de produtos intermediários, que são difíceis de guardar e apresentam perigos no manuseamento e no processamento. Deste modo, é proporcionada uma importante vantagem em segurança para os operadores e para o ambiente do processo através do uso do presente invento.
Este invento proporciona um processo de reactor único para preparar pergolide, compreendendo a reacção de 8,9-di-hidroelimoclavina com 1-iodopropano, a temperatura elevada, na presença de um bicarbonato ou carbonato de cálcio, magnésio ou de metal alcalino e um solvente escolhido de N-metilpirrolidinona, hexametilfosforamida, dimetilpropilenoureia e dimetiletileno-ureia até que a 8,9-di-hidroelimoclavina esteja praticamente consumida para preparar uma mistura do primeiro intermediário; diluição da mistura do primeiro -2-
intermediário com um grande volume de um solvente básico, escolhido de piridina, picolina e lutidina, arrefecimento da mistura diluída até uma temperatura baixa, combinação com um halogeneto de tolueno ou alcano C1-C3 sulfonilo, e deixar a reacção a continuar a baixa temperatura até que o primeiro intermediário esteja praticamente consumido para preparar uma mistura do segundo intermediário; combinação da mistura do segundo intermediário fria com uma solução fria de um tiometóxido de metal alcalino, e permitir que a reacção continue a uma temperatura elevada até que o segundo intermediário esteja praticamente consumido para preparar uma mistura de pergolide em bruto; diluição da mistura de pergolide em bruto com água, para se obter pergolide sólida, e lavagem da pergolide com água, para obter pergolide com pelo menos 90% de pureza.
No presente invento, todas as quantidades, proporções, razões e outros do género, são expressas em unidades de peso, a menos que seja declarado de outro modo. Todas as temperaturas são expressas em °C. O presente processo inicia-se com a 8,9-di-hidroelimoclavina que foi descrita por Komfeld e Bach na patente U.S. N° 4,166,182. É presentemente vendida pela Gedeon Richter de Budapeste, Hungria, e pela Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Tóquio, Japão. O processo é desenvolvido por reacção do composto de partida com , 1-iodopropano para preparar o primeiro intermediário, e então reacção do primeiro intermediário com um halogeneto de tolueno ou alcano C1-C3 sulfonilo, para formar um segundo intermediário, e então reacção desse intermediário com um tiometóxido de metal alcalino, para preparar a pergolide, que é isolada e purificada por simples lavagem com água. O processo é mostrado de forma -3- resumida através do esquema seguinte.
Pergolide
Tal como referido atrás, o primeiro e segundo intermediários não são isolados, mas as reacções sucessivas são realizadas através de meras adições dos reagentes às misturas dos sucessivos intermediários. O processo começa por combinação do material de partida, com um pequeno excesso de 1-iodopropano, o bicarbonato ou o carbonato, e o solvente, de entre os quais o preferido é a N-metilpirrolidinona, num vaso reaccional de dimensão adequada. São usadas quantidades em excesso de 1-iodopropano na gama de cerca de 1,05 a cerca de 2 equivalentes, mais preferencialmente cerca de 1,1a cerca de 1,3 equivalentes, mas apenas uma pequena quantidade de base, tal como de cerca de 0,01 a cerca de 0,3 equivalentes. A base preferida é o carbonato .4- l/Λη de sódio, mas são também adequados bicarbonatos ou carbonatos de cálcio, magnésio, sódio, potássio e lítio.
Apenas é necessário um modesto volume de solvente, uma vez que a reacção neste passo pode ser muito concentrada. Por exemplo, quando se usa N-metilpirrolidinona, apenas são necessários 1-4 volumes, em comparação com o volume de 8,9-di-hidroelimoclavina, mais preferencialmente cerca de 2 volumes. O vaso reaccional deve ser mantido sob atmosfera inerte, tal como azoto seco, e a mistura reaccional é aquecida até uma temperatura elevada, de 50 a 100 °C, mais preferencialmente de 65 a 85 °C. A mistura reaccional é mantida a temperatura elevada, preferencialmente com agitação, até que o material de partida esteja praticamente todo consumido, o que, tipicamente, ocorre em cerca de 3 a 5 horas, a cerca de 75 °C. O progresso da reacção pode ser monitorizado por cromatografia, fazendo uso de colunas de sílica tratadas com nitrilo eluindo com tampões aquosos de acetonitrilo. Mais preferencialmente, a reacção é deixada continuar até que cerca de 99 % do material de partida tenha desaparecido, por medição por cromatografia.
Quando a reacção atingiu o grau desejado, a mistura reaccional é arrefecida até uma temperatura abaixo de 30 °C. Embora o próximo passo do processo possa ser efectuado imediatamente, isto não é necessário, porque o primeiro intermediário é bastante estável. Deste modo, a mistura do primeiro intermediário pode ser armazenada, sob uma atmosfera inerte, à temperatura ambiente, durante um período tão longo como várias semanas, antes do resto do processo ser realizado. A mistura do primeiro intermediário é diluída com um grande volume de piridina, picolina ou lutidina, ainda sob uma atmosfera inerte. O volume de solvente básico estará na gama de cerca de 3 volumes a cerca de 10 -5- Ι/Λη volumes, com base no volume do solvente na mistura do primeiro intermediário. Mais preferencialmente, de cerca de 4 a cerca de 7 volumes, especialmente cerca de 5 volumes, do solvente básico usado. O solvente básico preferido é a piridina. A mistura de intermediário diluída é então arrefecida a uma baixa temperatura, na gama de -50 °C a 0 °C, mais preferencialmente cerca de -10 °C. Enquanto a temperatura é mantida, e certamente não deixada a elevar-se até 0 °C, o halogeneto de sulfonilo é adicionado lentamente. O halogeneto mais preferido é o cloreto de metanossulfonilo mas podem ser usados quaisquer brometos, cloretos e iodetos de tolueno, metano, etano e n-propanossulfonilo, e mais pessoalmente os cloretos de alcano C1-C2 sulfonilo. É usado um excesso substancial do halogeneto, mais preferencialmente cerca de 2,5 equivalentes, mas na gama de cerca de 1,5 a cerca de 5 equivalentes.
Devido ao requisito de baixa temperatura, a adição de halogeneto de sulfonilo deve ser lenta, e a maior parte da reacção na mistura do segundo intermediário ocorre ao mesmo tempo que a adição está a ser efectuada. Deste modo, verifica-se usualmente que é necessário apenas cerca de 1 a 3 horas de tempo de reacção adicional após se ter completado a adição para se obter um consumo praticamente completo do primeiro intermediário. O progresso da reacção pode ser seguido por cromatografia, tal como atrás. O segundo intermediário não é particularmente estável, e deste modo a mistura do segundo intermediário não deve ser armazenada mais do que 1 ou 2 dias antes do passo final do processo ser realizado. Se o segundo intermediário tem que ser armazenado, deve-o ser a baixa temperatura tal como descrito atrás. O segundo intermediário é convertido em pergolide por reacção com tiometóxido de sódio, potássio ou lítio. É usado um grande excesso de tiometóxido, na gama de cerca de 5 a cerca de 15 equivalentes, com base na quantidade do composto de partida. É preferível usar cerca de 8 a cerca de 14 equivalentes, mais preferencialmente cerca de 12 equivalentes. É conveniente preparar o tiometóxido in situ, através de reacção do metanotiol com um metóxido de metal alcalino, reacção que é prontamente realizada, preferencialntente a baixa temperatura, tal como descrito atrás. Se o tiometóxido é preparado in situ, é importante que se use um excesso, pequeno a moderado, de metanotiol, para assegurar que não fica metóxido para entrar na mistura reaccional. A reacção não é prejudicada pela presença de água, de modo a que o tiometóxido pode ser adicionado sob a forma de uma solução aquosa, mais convenientemente num solvente aquoso, ou num solvente orgânico seco. O solvente pode preferencialmente ser o mesmo solvente que foi usado na mistura do primeiro intermediário, ou pode ser escolhido de amidas, tais como a dimetilformamida e dimetilacetamida, éteres, tais como o tetra-hidrofurano, alcanóis, e outros solventes miscíveis com água. A solução de tiometóxido é combinada a baixa temperatura com a mistura do segundo intermediário fria, ambas a baixa temperatura, tal como definido atrás, mas mais preferencialmente a uma temperatura de cerca de -10 °C. A adição de uma ou de outra é efectua com um caudal controlado para se manter a temperatura da mistura final abaixo da temperatura ambiente. Quando á adição está completa, a temperatura é deixada a subir, e a mistura pode ser aquecida imediatamente até uma temperatura elevada, tal como definido atrás, mais preferencialmente a 80 °C. Dependendo da concentração da mistura reaccional, pode ser necessário adicionar mais solvente para permitir uma boa agitação da mistura. A reacção é deixada a continuar até que o segundo intermediário esteja praticamente consumido e convertido em pergolide, o que requer umas horas, tal como de cerca de 1 a 4 horas, a cerca de 80 °C, mas, com certeza, requer tempos -7- [/Ι4η mais longos a temperaturas mais baixas, tal como é usualmente verificado com reacções orgânicas. O progresso da reacção final pode ser seguido por cromatografia, tal como atrás.
Quando o segundo intermediário foi consumido, e se obteve o grau desejado de completamento da reacção, a mistura de pergolide em bruto é diluída com água. É apenas necessário um volume moderado de água, mais preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 1,5 vezes o volume da mistura de pergolide em bruto, mas a quantidade não é particularmente importante uma vez que a pergolide é praticamente insolúvel em água. A pergolide precipita imediatamente, e é lavada de modo usual, separada da água de lavagem, e adicionalmente lavada, para se obter a pergolide praticamente pura, pelo menos 90% pura por análise cromatográfica. A pergolide é comercializada e usada como um produto farmacêutico sob a forma do seu metanossulfonato. Quando o presente processo de reactor único está completo, o seu produto de pergolide é preferencialmente purificado por cromatografia, e então é convertido no sal metanossulfonato, pronto para uso farmacêutico, tal como mostrado na patente U.S. n° 4,782,15 de Misner. O presente invento é ainda explicado através dos exemplos seguintes, de modo a assegurar que o leitor possa executar o invento com sucesso.
Exemplo
Primeiro Intermediário -8- lyUvj A um balão agitado foram adicionados 12,8 g de 8,9-di-hidroelimoclavina (Kawaken), 10,6 g de 1-iodopropano, 0,42 g de carbonato de sódio anidro, e 25 ml de N-metilpirrolidinona seca em peneiro molecular. Foi mantida uma atmosfera de azoto sobre a mistura ao mesmo tempo que se agitava e aquecia a 75 °C. A reacção foi deixada continuar a temperatura constante, durante 18 horas, e foi então analisada por cromatografia líquida numa coluna Zorbax CN, eluindo com metanohacetato de amónio 0,1 M 4:1, usando um detector de 290 nm. (Zorbax CN é fornecida pela DuPont). Não foi detectada de 8,9-di-hidroelimoclavina na mistura reaccional, ilustrando a completa conversão do primeiro intermediário. A mistura reaccional, cerca de 39 ml em volume, foi dividida em cinco aliquotas iguais para mais experiências.
Segundo Intermediário
Uma das aliquotas da mistura do primeiro intermediário obtida atrás foi combinada sob uma atmosfera de azoto com 39 ml de piridina seca em peneiro molecular num balão de 100 ml equipado com uma entrada de azoto, um banho de gelo, um termómetro e um agitador. A solução foi arrefecida a 0 °C, e adicionou-se gota a gota 2,86 g de cloreto de metanossulfonilo, tendo o cuidado de que a temperatura da mistura reaccional não excedesse 5 °C. O tempo de adição foi de cerca de 8 minutos. A mistura reaccional foi monitorizada por cromatografia líquida, tal como explicado no passo anterior, e verificou-se que após uma hora de agitação, a cerca de 0 °C, a mistura continha 5,9% do primeiro intermediário. Após duas -9- horas e meia, o teor do primeiro intermediário baixava até cerca de 4%, e a mistura reaccional avançou para o passo seguinte do processo.
Tiometóxido de sódio
Trinta ml de N-metilpirrolidinona seca em peneiro molecular foi adicionada, sob um manto de azoto, a um balão, que foi arrefecido a -5 °C. Então foram adicionados 6,2 ml de metanotiol e 4,0 g de hidróxido de sódio em pó. A temperatura da mistura subiu imediatamente a 5 °C, e a mistura foi arrefecida e agitada durante uma hora, mantendo a temperatura a cerca de -2 °C.
Pergolide À mistura anterior foi adicionada a mistura do segundo intermediário, deixando a temperatura a subir exotermicamente até 21 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e foi então aquecida a 80 °C e agitada a essa temperatura durante 2 horas. A reacção foi então terminada por adição de 60 ml de água, e a mistura aquosa foi arrefecida a 5 °C e filtrada. O sólido foi lavado com 60 ml de água, e seco numa estufa de vácuo a 50 °C, durante a noite. A análise do sólido seco mostrou que 94,1% eram pergolide pura. O rendimento era de 2,86 g, equivalente a um rendimento de 90,8%, com base na 8,9-di-hidroelimoclavina de partida.
Lisboa, 2 de Agosto de 2001
Agente Oficial da Propifedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (6)
- -1- Umj REIVINDICAÇÕES 1. Processo de reactor único para preparar pergolide compreendendo a reacção de di-hidrolisergol 8,9-di-hidroelimoclavina com 1-iodo-propano a 50 a 100 °C, na presença de um bicarbonato ou carbonato de cálcio, magnésio ou metal alcalino e um solvente escolhido de N-metilpirrolidinona, hexametilfosforamida, dimetilpropilenoureia e dimetiletilenoureia até que a 8,9-di-hidroelimoclavina esteja praticamente consumida para preparar uma mistura do primeiro intermediário; diluição da mistura do primeiro intermediário com um grande volume de um solvente básico escolhido de piridina, picolina e lutidina, arrefecimento da mistura diluída até uma temperatura de -50 a 0 °C, combinação com um halogeneto de tolueno ou alcano C1-C3 sulfonilo e permitir que a reacção continue à temperatura de -50 a 0 °C, até que o primeiro intermediário esteja praticamente consumido para preparar uma mistura do segundo intermediário; combinação da uma mistura do segundo intermediário fria com uma solução fria de tiometóxido de metal alcalino, e permitir que a reacção continue a 50 a 100 °C, até que o segundo intermediário esteja praticamente consumido, para preparar uma mistura de pergolide bruta; diluição da mistura de pergolide bruta com água, para se obter pergolide sólida, e lavagem de pergolide com água, para obter pergolide com pelo menos 90% de pureza.
- 2. Processo da reivindicação 1, em que um bicarbonato ou carbonato de metal alcalino está presente na mistura do primeiro intermediário.
- 3. Processo da reivindicação 1, em que o solvente é N-metilpir-rolidiuoua na mistura do primeiro intermediário.
- 4. Processo da reivindicação 1, em que o solvente básico é piridina na mistura do segundo intermediário.
- 5. Processo da reivindicação 1, em que o halogeneto de sulfo-nilo é cloreto de sulfonilo na mistura do segundo intermediário.
- 6. Processo da reivindicação 1, em que o tiometóxido de metal alcalino é tiometóxido de sódio na mistura de pergolide. Lisboa, 2 de Agosto de 2001viiuw uo riupieuaue muuauicu RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/886,800 US5463060A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | One-pot process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT571202E true PT571202E (pt) | 2001-11-30 |
Family
ID=25389802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT93303895T PT571202E (pt) | 1992-05-21 | 1993-05-19 | Processo de reactor unico para preparar pergolide |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463060A (pt) |
| EP (1) | EP0571202B1 (pt) |
| JP (1) | JP3580565B2 (pt) |
| KR (1) | KR100285971B1 (pt) |
| CN (1) | CN1040438C (pt) |
| AR (1) | AR248023A1 (pt) |
| AT (1) | ATE203750T1 (pt) |
| AU (1) | AU656075B2 (pt) |
| BR (1) | BR9302016A (pt) |
| CA (1) | CA2095593C (pt) |
| CZ (1) | CZ283997B6 (pt) |
| DE (1) | DE69330506T2 (pt) |
| DK (1) | DK0571202T3 (pt) |
| ES (1) | ES2160587T3 (pt) |
| FI (1) | FI114476B (pt) |
| GR (1) | GR3037000T3 (pt) |
| HU (1) | HU210324B (pt) |
| IL (1) | IL105695A (pt) |
| MX (1) | MX9302883A (pt) |
| MY (1) | MY108884A (pt) |
| NO (1) | NO302416B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ247545A (pt) |
| PH (1) | PH30663A (pt) |
| PL (1) | PL173522B1 (pt) |
| PT (1) | PT571202E (pt) |
| RU (1) | RU2108333C1 (pt) |
| TW (1) | TW215438B (pt) |
| YU (1) | YU49022B (pt) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1307934B1 (it) * | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| US6388079B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| EP1439171A4 (en) * | 2001-10-02 | 2004-12-22 | Nippon Soda Co | METHOD FOR THE PRODUCTION OF ETHEN DERIVATIVES |
| DE60324776D1 (de) * | 2002-03-15 | 2009-01-02 | Antibioticos Spa | Verfahren zur synthese von pergolid |
| CN110330495A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-15 | 重庆大学 | 一种合成麦角碱的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
-
1992
- 1992-05-21 US US07/886,800 patent/US5463060A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-04 NZ NZ247545A patent/NZ247545A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 CA CA002095593A patent/CA2095593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 TW TW082103515A patent/TW215438B/zh active
- 1993-05-10 AU AU38476/93A patent/AU656075B2/en not_active Ceased
- 1993-05-13 IL IL10569593A patent/IL105695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 CZ CZ93937A patent/CZ283997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MX MX9302883A patent/MX9302883A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MY MYPI93000916A patent/MY108884A/en unknown
- 1993-05-18 AR AR93324957A patent/AR248023A1/es active
- 1993-05-19 ES ES93303895T patent/ES2160587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 NO NO931839A patent/NO302416B1/no unknown
- 1993-05-19 AT AT93303895T patent/ATE203750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 YU YU34593A patent/YU49022B/sh unknown
- 1993-05-19 PT PT93303895T patent/PT571202E/pt unknown
- 1993-05-19 DK DK93303895T patent/DK0571202T3/da active
- 1993-05-19 EP EP93303895A patent/EP0571202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 HU HU9301460A patent/HU210324B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 FI FI932281A patent/FI114476B/fi active IP Right Grant
- 1993-05-19 DE DE69330506T patent/DE69330506T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 RU RU93005369A patent/RU2108333C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 JP JP11822693A patent/JP3580565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 CN CN93106151A patent/CN1040438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 PL PL93299010A patent/PL173522B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 KR KR1019930008679A patent/KR100285971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 PH PH46211A patent/PH30663A/en unknown
- 1993-05-20 BR BR9302016A patent/BR9302016A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-24 GR GR20010401873T patent/GR3037000T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR102014033010A2 (pt) | 5-flúor-4-imino-3-(alquil/alquil substituído)-1-(arilsulfonil)-3,4-di-hidropirimidin-2(1h)-ona e processos para sua preparação | |
| BR112016017141B1 (pt) | Método de síntese de florfenicol | |
| PT571202E (pt) | Processo de reactor unico para preparar pergolide | |
| BRPI0111255B1 (pt) | Processo para a preparação de uma sulfonamida | |
| JPS5822460B2 (ja) | ４−メチルフタル酸の核塩素化物及びそれらの製造法 | |
| Pawar et al. | Synthesis and antiproliferative evaluation of new (4-substituted-3, 4-dihydro-2H-benzo [b][1, 4] oxazin-2-yl) methane substituted sulfonamide derivatives | |
| RU2217434C1 (ru) | Способ получения высокочистого цефподоксима проксетила | |
| RU2002115289A (ru) | Способ получения высокочистого цефподоксима проксетила | |
| US5403957A (en) | Method for preparing N-fluorosulfonimides | |
| GB856452A (en) | Protective agents against textile pests, mould and bacteria | |
| Uno et al. | A convenient synthesis of 4-(perfluoroalkyl) pyrimidines and 4-(perfluoroalkyl) tetrahydropyrimidines. | |
| JPH0656864A (ja) | ベータ−アノマーに富む２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシル−アリールスルホネートの製造法 | |
| Masuda et al. | Chlorination of phenylthiocyclopropanes and phenylsulfinylcyclopropanes with chlorinating agents: Preparation of 1-chloro-1-(phenylthio) cyclopropanes and 1-chloro-1-(phenylsulfinyl) cyclopropanes. | |
| JP2583162B2 (ja) | ジフルオロメトキシフェニルアルキルケトン類の製造方法 | |
| Sas | The arenesulphonomercuriation of alkenes—a route to vinyl sulphones | |
| KR870001166B1 (ko) | 푸란 유도체의 제조방법 | |
| KR20010021608A (ko) | 2-알킬티오 벤조산 유도체의 제조 방법 | |
| JP2022159769A (ja) | デオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JP2631223B2 (ja) | ５−置換−２´−デオキシウリジン類 | |
| Hisada et al. | Thermal Decomposition of Benzoyl p-Toluenesulfonyl Peroxide | |
| BRPI1004019A2 (pt) | um processo para a criaÇço de 5-amino-1-(2, 6-dicloro-4-trifluormetil fenil)-3-ciano-4-trifluormetil sulfinil pirazol | |
| Kovalenko et al. | One-step synthesis of N-sulfonylazepines from sulfonylamides and benzene in the presence of XeF 2 | |
| US3654334A (en) | Preparation of organic thiocyanates and sulfonates from sulfonyl halides or cyanides | |
| Yamamura et al. | A Convenient Synthesis of 3, 4-Dialkyl-5-carbomethoxy-2-pyrone | |
| JPS57197231A (en) | Preparation of aliphatic organic chloride |