JPH069630A - ワン−ポット反応 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ペルゴリドを８，９−ジヒドロエリモクラビ
ンからワン−ポット反応によって製造することを目的と
する。 【構成】 本発明は、中間生成物を単離することなく、
８，９−ジヒドロエリモクラビンを１−ヨードプロパ
ン、スルホニル・ハライド、そしてアルカリ金属チオメ
トキシドと連続的に反応させることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】コーンフェルド(Kornfeld)及びバッチ(Bac
h)らの米国特許第４，１６６，１８２号に記載されてい
るペルゴリドは、パーキンソン病の処置に特に有用な周
知の薬物である。本発明は、安全かつ容易に入手し得る
原料を用いる、ペルゴリドを高純度かつ優れた収率で合
成するための迅速であり経済的な方法に関する。本発明
は有機化学及び薬化学の分野に属する。本発明によれ
ば、格別に良好な経済性を備えた出発及び中間化合物が
提供され、また純粋な生成物を高収率で製造できるので
あるが、その最も特別な利点は、取り扱いと加工の際に
危険をはらみ、危険をもたらす中間体を単離しなくてよ
い点である。従って、本発明の利用によって、操作者の
安全性の面と反応の環境の面での重要な利点が提供され
る。

【０００２】本発明は、ペルゴリドを製造するためのワ
ン−ポット反応であって、カルシウム、マグネシウム又
はアルカリ金属の重炭酸塩もしくは炭酸塩、並びにＮ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジ
メチルプロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素の中か
ら選ばれる溶媒の存在下、８，９−ジヒドロエリモクラ
ビンが実質的に消費されるまで該８，９−ジヒドロエリ
モクラビンを１−ヨードプロパンと高められた温度にお
いて反応させて第１中間混合物を調製し、；ピリジン、
ピコリン及びルチジンの中から選ばれる塩基性溶媒を大
量に用いて該第１中間混合物を希釈し、得られた希釈混
合物を低温度になるまで冷却し、それをトルエン−又は
Ｃ₁−Ｃ₃アルカンスルホニル・ハライドと混合し、そし
て該第１中間混合物が実質的に消費されるまで低温度で
反応を続行して第２中間混合物を調製し、；その冷えた
第２中間混合物をアルカリ金属チオメトキシドの冷溶液
と混合し、該第２中間混合物が実質的に消費されるま
で、高められた温度で反応を続行して粗製のペルゴリド
混合物を調製し、；得られた粗製のペルゴリド混合物を
水で希釈して固形のペルゴリドを入手し、得られたペル
ゴリドを水で洗浄して、少なくとも純度９０％のペルゴ
リドを得ることを特徴とする方法に関する。

【０００３】本明細書では、すべての量、割合、比率な
どは特に明記しない限り重量単位で表している。すべて
の温度は℃で表している。本発明の方法は、米国特許第
４，１６６，１８２号にてKornfeld及びBachによって開
示された８，９−ジヒドロエリモクラビンから開始され
る。これは、Gedeon Richter of Budapest，ハンガリ
ー、及びKawaken Fine Chemicals Co.,Lid.，東京，日
本から現在販売されている。本発明の反応を行うには、
この出発物質を１−ヨードプロパンと反応させ、第１中
間体を製造し、次いで該第１中間体をトルエン又はＣ₁
−Ｃ₃アルカンスルホニル・ハライドと反応させ、第２
中間体を製造し、次いでこの中間体をアルカリ金属チオ
メトキシドと反応させてペルゴリドを製造し、これを単
離し、水で単純に洗浄して精製する。この反応は以下の
反応式で概略示される。

【０００４】

【化１】

【０００５】上記のように、第１及び第２中間体は単離
しておらず、この連続した中間混合物に試薬を単に添加
していくことによって連続反応を行う。反応の開始は、
出発物質、少し過剰の１−ヨードプロパン、重炭酸塩又
は炭酸塩、及び溶媒、好ましくはＮ−メチルピロリジノ
ンを適当な大きさの反応容器中で混合することによって
行う。過剰量の１−ヨードプロパンとしては、約１．０
５−約２当量、最も好ましくは約１．１−約１．３当量
を使用するが、塩基は若干量、例えば約０．０１−約
０．３当量を使用する。好ましい塩基は炭酸ナトリウム
であるが、重炭酸及び炭酸カルシウム、マグネシウム、
ナトリウム、カリウム及びリチウムも適切である。この
段階の反応物は極めて濃縮されることがあるので、極く
少量ではあるが溶媒が必要である。例えば、Ｎ−メチル
ピロリジノンを使用すると、８，９−ジヒドロエリモク
ラビン量に対して約１−４容量だけ、最も好ましくは約
２容量が必要である。

【０００６】反応容器は、乾燥窒素などの不活性雰囲気
下に保持すべきであり、反応混合物は約５０−約１００
℃、最も好ましくは約６５−約８５℃などの、高められ
た温度に暖める。反応混合物は、好ましくは撹拌下に高
められた温度に保持し、出発物質を実質的にすべて消費
させる。これには通常約７５℃で約３−約５時間かか
る。反応の進行は、水性アセトニトリル緩衝液で溶離さ
せるニトリル処理シリカカラムを使用するクロマトグラ
フィーによってモニターできる。最も好ましくは、クロ
マトグラフィーによる測定により、出発物質の約９９％
が消失するまで反応を続行する。反応が所望の程度にま
で進行したなら、得られた反応混合物を３０℃以下の温
度にまで冷却する。反応の次の工程は即座に行うことが
できるが、第１中間体は全く安定であるのでその必要は
ない。従って、第１中間混合物は、残りの反応を行うま
での数週間も長い期間、室温において不活性雰囲気下に
保存することができる。

【０００７】第１中間混合物は、不活性雰囲気下のまま
で大量のピリジン、ピコリン又はルチジンで希釈する。
塩基性溶媒の量は、第１中間混合物中の溶媒量に基づい
て約３容量−約１０容量の範囲とすべきである。最も好
ましくは、約４−約７容量、特に約５容量の塩基性溶媒
を用いる。好ましい塩基性溶媒はピリジンである。次い
で、希釈した中間混合物を約−５０℃から約０℃に、最
も好ましくは約−１０℃の低い温度にまで冷却する。約
０℃以上に確実に上昇させず、その温度を維持しつつ、
スルホニル・ハライドをゆっくりと添加する。最も好ま
しいハライド体はメタンスルホニル・クロリドである
が、トルエン−、メタン−、エタン−、及びｎ−プロパ
ンスルホニル・ブロミド、クロリド、及びヨーダイド体
も使用でき、特にクロリド体が好ましく、より好ましく
はＣ₁−Ｃ₂アルカンスルホニル・クロリドである。この
ハライド体は実質的に過剰量で使用し、最も好ましくは
約２．５当量であるが、約１．５−約５当量の範囲で使
用する。

【０００８】低温度が要件となるため、スルホニル・ハ
ライドの添加はゆっくりでなければならず、またその添
加の間に第２中間混合物の反応は殆ど起こる。つまり、
第１中間体が実質的に完全に消費されるにはさらに添加
後約１−３時間の反応時間しか必要でないことが普通に
見いだされている。反応の進行は上記のクロマトグラフ
ィーによって追跡することができる。第２中間体は特別
安定ではないので、第２中間混合物は本発明反応の最終
工程前に１又は２日以上保存すべきでない。第２中間体
を保存しなければならない場合は、既述のように低温度
にするべきである。

【０００９】第２中間体をナトリウム、カリウム又はリ
チウム・チオメトキシドと反応させてペルゴリドに変換
する。出発化合物の量に対して約５−約１５当量の範囲
である大過剰のチオメトキシド体を使用する。約８−約
１４当量を使用するのが好ましく、最も好ましくは約１
２当量である。チオメトキシド体は、メタンチオールを
アルカリ金属メトキシドと反応させて同系(in situ)で
製造するのが簡便であり、この反応は容易に実施され、
好ましくは上記の低温度で行う。チオメトキシド体を同
系で製造する場合は、反応混合物に侵入するメトキシド
体が残らないように、メタンチオールは少し過剰か中程
度に過剰の量で使用することが重要である。この反応は
水の存在によっては妨害されないので、上記のチオメト
キシド体は水溶液として加えることができ、最も簡便に
は水性溶媒中、又は乾燥有機溶媒中である。この溶媒と
しては第１中間混合物中に使用したものと同じ溶媒を使
用するのが好ましく、又はジメチルホルムアミド、及び
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、アルカノール類、及び他の水混
和性溶媒の中から選択する。

【００１０】チオメトキシド体の溶液を冷えた第２中間
混合物と低温度にて混合し、両物質ともに上記の低温度
であるが、最も好ましくは約−１０℃の温度である。一
方を他方に添加するには、第１混合物の温度を環境温度
以下に保持させるため、制御速度で行う。添加が完了し
たなら、温度を上昇させ、得られた混合物を即座に上述
の高められた温度、最も好ましくは約８０℃に加温すれ
ばよい。反応混合物の濃度に応じて、混合物を良好に撹
拌できるよう充分な溶媒を加えることが必要な場合があ
る。反応は、第２中間体が実質的に消費されてペルゴリ
ドに変換するまで続行させればよく、それには約８０℃
で例えば約１−４時間など数時間を要するが、より低温
で行う場合にはさらに長い時間が必要となるは当然であ
り、これは通常の有機反応にて観察されるのと同様であ
る。この最終反応の進行は、上記のクロマトグラフィー
によって追跡することができる。

【００１１】第２中間体が消費され、所望の程度にまで
反応が完了したなら、粗製のペルゴリド混合物を水で希
釈する。水は適量が必要になるだけであり、最も好まし
くは粗製のペルゴリド混合物の容量の約１−約５倍の量
であるが、この水の量は、ペルゴリドが水に実質的に不
溶性であるので実際上は重要でない。ペルゴリドは即座
に沈殿するので、それを常法により洗浄し、水洗液から
分離し、さらに洗浄して実質的に純粋なペルゴリドを入
手すると、これはクロマトグラフィー分析によれば、少
なくとも９０％の純度を有する。

【００１２】ペルゴリドはそのメタンスルホン酸塩の形
態で医薬品として市販され、使用されている。本発明の
ワン−ポット反応が終了したなら、そのペルゴリド生成
物はクロマトグラフィーによって精製するのが好まし
く、次いでMisnerの米国特許第４，７８２，１５２号に
示されているように、それを医薬用のメタンスルホン酸
塩に変換する。本発明を十分に理解できるよう、以下に
実施例を記載して本発明をさらに詳細に説明する。この
実施例は、本発明の実施が成功を収めるように本発明の
操作を説明するものである。

【００１３】実施例 第１中間体 撹拌フラスコに８，９−ジヒドロエリモクラビン[Kawak
en]１２．８ｇ、１−ヨードプロパン１０．６ｇ、無水
炭酸ナトリウム０．４２ｇ、及びモレキュラー・シーブ
で乾燥したＮ−メチルピロリジノン２５ml を加えた。
得られた混合物は窒素雰囲気を維持させつつ撹拌し、７
５℃に加温した。一定温度で約１８時間反応を行い、次
いで４：１＝メタノール：０．１Ｍ 酢酸アンモニウム
で溶出して２９０nmで検出するZorbax CN カラムの液体
クロマトグラフィーによって分析した。（Zorbax CN は
デュポン社から入手した） 反応混合物中に８，９−ジ
ヒドロエリモクラビンが検出されなくなったら、それは
第１中間体に完全に変換していることを示している。約
３９ml 容量の反応混合物を等量の５つの試料に分割
し、それらを以後の実験に使用した。

【００１４】第２中間体 窒素挿入口、氷浴、温度計及び撹拌装置を備えた１００
ml 容量フラスコ中にて、先に得た第１中間混合物の試
料１つを乾燥窒素の雰囲気下、モレキュラー・シーブで
乾燥したピリジン３９ml と混合した。その溶液を０℃
に冷却し、反応混合物の温度が５℃を越えないよう注意
してメタンスルホニル・クロリド２．８６ｇを滴加し
た。添加時間は約８分であった。得られた反応混合物を
先の工程で説明した液体クロマトグラフィーによってモ
ニターし、約０℃での１時間の撹拌により、その混合物
は５．９％の第１中間体を含有していることが判明し
た。２．５時間後、第１中間体の含量は約４％に低下し
ており、その反応混合物を本発明方法の次工程に用い
た。

【００１５】ナトリウム・チオメトキシド モレキュラー・シーブで乾燥したＮ−メチルピロリジノ
ン３０ml を窒素雰囲気下にフラスコに移し、−５℃に
冷却した。次いで、メタンチオール６．２ml及び粉末水
酸化ナトリウム４．０ｇを加えた。混合物の温度は即座
に５℃に上昇するが、その混合物を冷却し、温度を約−
２℃に維持しつつ１時間撹拌した。

【００１６】ペルゴリド 上記の混合物に第２中間混合物を加えると、発熱して温
度は２１℃に上昇した。この混合物を環境温度で１５分
間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、その温度で２時間撹
拌した。次に、水６０ml を加えて反応を停止させ、得
られた水性混合物を５℃に冷却して濾過した。得られた
固形物を水６０ml で洗浄し、真空オーブン中、５０℃
で一晩乾燥した。その乾燥固形物を分析すると、純度９
４．１％のペルゴリドであることが判明した。収量は
２．８６ｇであり、これは出発物質８，９−ジヒドロエ
リモクラビンに基づくと９０．８％と等価であった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ペルゴリドを製造するためのワン−ポッ
   ト反応であって、カルシウム、マグネシウム又はアルカ
   リ金属の重炭酸塩もしくは炭酸塩、並びにＮ−メチルピ
   ロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルプ
   ロピレン尿素及びジメチルエチレン尿素の中から選ばれ
   る溶媒の存在下、ジヒドロリセルゴール ８，９−ジヒ
   ドロエリモクラビンが実質的に消費されるまで該８，９
   −ジヒドロエリモクラビンを、高められた温度において
   １−ヨードプロパンと反応させて第１中間混合物を調製
   し、 ピリジン、ピコリン及びルチジンの中から選ばれる塩基
   性溶媒を大量に用いて該第１中間混合物を希釈し、得ら
   れた希釈混合物を低温度になるまで冷却し、それをトル
   エン−又はＣ₁−Ｃ₃アルカンスルホニル・ハライドと混
   合し、そして該第１中間混合物が実質的に消費されるま
   で低温度で反応を続行して第２中間混合物を調製し、 その冷えた第２中間混合物をアルカリ金属チオメトキシ
   ドの冷溶液と混合し、そして該第２中間混合物が実質的
   に消費されるまで、高められた温度で反応を続行して粗
   製のペルゴリド混合物を調製し、 得られた粗製のペルゴリド混合物を水で希釈し、水を含
   有する固形のペルゴリド混合物を入手して固形ペルゴリ
   ドとし、そして得られたペルゴリドを水で洗浄し、少な
   くとも純度９０％のペルゴリドを得ることを特徴とする
   方法。
2. 【請求項２】 第１中間混合物における溶媒がＮ−メチ
   ルピロリジノンである請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 第２中間混合物における塩基性溶媒がピ
   リジンである請求項１に記載の方法。