CZ283997B6 - Způsob jednonádobové přípravy pergolidu - Google Patents
Způsob jednonádobové přípravy pergolidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283997B6 CZ283997B6 CZ93937A CZ93793A CZ283997B6 CZ 283997 B6 CZ283997 B6 CZ 283997B6 CZ 93937 A CZ93937 A CZ 93937A CZ 93793 A CZ93793 A CZ 93793A CZ 283997 B6 CZ283997 B6 CZ 283997B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixture
- pergolide
- reaction
- temperature
- dihydroelymoclavin
- Prior art date
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims abstract description 24
- -1 alkali metal thiomethoxide Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFKTZIXVYHGAES-WDBKCZKBSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 UFKTZIXVYHGAES-WDBKCZKBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- UFKTZIXVYHGAES-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrolysergol Natural products C1=CC(C2CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 UFKTZIXVYHGAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 34
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M lithium;methanethiolate Chemical compound [Li+].[S-]C KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- HLVVVMPXONYIGM-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl bromide Chemical compound CCCS(Br)(=O)=O HLVVVMPXONYIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Jednonádobový způsob přípravy pergolidu z 8,9-dihydroelymoclavinu, který se nechává reagovat postupně s 1-jodpropanem, sulfonylhalogenidem a s thiomethoxidem alkalického kovu bez izolace meziproduktů je rychlý a ekonomický, přičemž se pergolid získá ve vysoké čistotě a ve vynikajícím výtěžku za použití bezpečných a snadně dostupných výchozích látek.ŕ
Description
Vynález se týká rychlého a ekonomického způsobu jednonádobové přípravy pergolidu o čistotě alespoň 90 % za vysokého výtěžku a za použití bezpečných a snadno dostupných výchozích látek. Vynález spadá do oblasti organické a farmaceutické chemie.
Dosavadní stav techniky
Pergolid a způsob jeho přípravy jsou známy z amerického patentového spisu číslo 4 166182 (Komfeld a Bach). Pergolid je obzvláště užitečný pro ošetřování Parkinsonovy nemoci.
Podstata vynálezu
Způsob jednonádobové přípravy pergolidu o čistotě alespoň 90 % spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat dihydrolysergol 8,9-dihydroelymoclavin s 1-jodpropanem při teplotě 50 až 100 °C v přítomnosti hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu vápenatého, horečnatého nebo alkalického kovu a v přítomnosti rozpouštědla, voleného ze souboru zahrnujícího N-methylpyrrolidinon, hexamentylfosforamid, dimethylpropylenmočovinu a dimethylethylenmočovinu, až do spotřeby 8,9-dihydroelymoclavinu, první meziproduktová směs se zředí třemi až deseti objemy zásaditého rozpouštědla ze souboru zahrnujícího pyridin, pikolin a lutidin, zředěná směs se ochladí na teplotu -50 až 0 °C, smísí se s toluensulfony lhalogenidem nebo s alkansulfonylhalogenidem s 1 až 3 atomy uhlíku v alkanovém podílu a reakce se nechává pokračovat při teplotě -50 až 0 °C až do spotřeby prvního meziproduktu, druhá meziproduktová směs o teplotě -50 až 0 °C se smísí s roztokem thiomethoxidu alkalického kovu o teplotě -50 až 0 °C a reakce se nechává postupovat při teplotě 50 až 100 °C až do spotřeby druhého meziproduktu, získaná surová pergolidová směs se zředí vodou, vyloučeny pevný pergolid se promyje vodou, čímž se získá pergolid o čistotě alespoň 90 %.
Při mimořádně dobré ekonomii výchozích látek a meziproduktů a při vysokém výtěžku čistého produktu je hlavní předností způsobu podle vynálezu skutečnost, že není nutno izolovat meziprodukty, což je obtížná operace zahrnující nebezpečí. Hlavní předností je tedy bezpečnost pro pracovníky a pro okolní prostředí.
Všechna nadále uváděná množství a podíly jsou míněny hmotnostně, pokud není jinak uvedeno a teploty se uvádějí ve °C.
Způsob podle vynálezu začíná tak, že se vychází z 8,9-dihydroelymoclavinu, který je popsán v americkém patentovém spise číslo 4 166182 (Komfeld a Bach) a který je v současné době obchodním produktem společnosti Gedeon Richter, Budapešť, Maďarsko a Kawaken Fine Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japonsko.
Tato výchozí látka se nechává reagovat s 1-jodpropanem za získání první meziproduktové směsi. První meziproduktová směs se nechává reagovat s toluensulfonylhalogenidem nebo s alkansulfonylhalogenidem s 1 až 3 atomy uhlíku v alkanovém podílu za získání druhé meziproduktové směsi a druhá meziproduktová směs se nechává reagovat s thiomethoxidem alkalického kovu za získání pergolidu, který se izoluje a čistí jednoduchým promytím vodou.
- 1 CZ 283997 B6
Jak shora uvedeno, první a druhý meziprodukt se neizoluje, nýbrž se reakce provádějí postupně za sebou toliko přidáváním reakčních činidel do získaných meziproduktových směsí. Způsob znázorňuje následující schéma.
Pergolid
Způsob se zahajuje tak, že se smíchá výchozí látka, malý nadbytek 1-jodpropanu, hydrogenuhličitan nebo uhličitan a rozpouštědlo, přičemž výhodným rozpouštědlem je N-methylpyrrolidinon, v reakční nádobě přiměřené velikosti. Zpravidla se používá nadbytku 1-jodpropanu v množství přibližně 1,05 až přibližně 2 ekvivalentů, především přibližně 1,1 až přibližně 1,3 ekvivalentů, avšak toliko malého množství zásady například přibližně 0,01 až přibližně 0,3 ekvivalentů. Výhodnou zásadou je uhličitan sodný, může se však také používat hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu vápenatého, sodného, draselného a lithného.
Je zapotřebí toliko mírného objemu rozpouštědla, jelikož reakční směs v tomto stupni může být velmi koncentrovaná. Například N-methylpyrrolidinonu se používá toliko v množství 1 až 4 objemů ve srovnání s objemem 8,9-dihydroelymoclavinu, s výhodou je zapotřebí přibližně dvou objemů.
Reakční nádoba se má udržovat v inertním prostředí, například v prostředí suchého dusíku a reakční směs se zahřívá na zvýšenou teplotu například na teplotu přibližně 50 až přibližně 100 °C, především přibližně 65 až 85 °C. Reakční směs se udržuje na zvýšené teplotě s výhodou za míchání až do chvíle, kdy je veškerá výchozí látka v podstatě spotřebována, k čemuž dochází zpravidla za přibližně 5 hodin při teplotě přibližně 75 °C. Postup reakce se může monitorovat chromatografií za použití nitrilem zpracovaného sloupce oxidu křemičitého při eluování vodnými acetonitrilovými pufry. Především se reakce nechává postupovat tak dlouho, až přibližně 99 % výchozího materiálu podle chromatografíe vymizí.
Když reakce dospěje do žádaného stupně, ochladí se reakční směs na teplotu pod 30 °C. Jakkoliv se další reakční stupeň může provádět bezprostředně, není to nutné, jelikož je první reakční meziprodukt dobře stálý. Proto se první reakční meziprodukt může skladovat v inertním prostředí při teplotě místnosti i po několik týdnů před provedením zbytku procesu.
První meziproduktová směs se zředí velkým objemem pyridinu, pikolinu nebo lutidinu stále v inertním prostředí. Objem zásaditého rozpouštědla má být přibližně 3 až přibližně 10 objemů, vztaženo na objem rozpouštědla v první meziproduktové směsi. S výhodou se používá přibližně 4 až přibližně 7 objemů a především přibližně 5 objemů zásaditého rozpouštědla. Výhodným zásaditým rozpouštědlem je pyridin. Zředěná meziproduktová směs se pak ochladí na nízkou teplotu v oboru přibližně -50 až 0 °C, zvláště na teplotu přibližně -10 °C. Za udržování nízké teploty, přičemž se zaručeně nesmí překročit teplota přibližně 0 °C, se pomalu přidává sulfonylhalogenid. Nejvýhodnějším sulfonylhalogenidem je methansulfonylchlorid, může se však též použít toluensulfonyl, methansulfonyl, ethansulfonyl a n-propansulfonylbromidu, chloridu a jodidu, zvláště chloridu a především alkalsulfonylchloridů s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanovém podílu. Používá se podstatného nadbytku sulfonylhalogenidu, zvláště přibližně 2,5 ekvivalentů, avšak tento nadbytek je přibližně 1,5 až přibližně 5 ekvivalentů.
Jelikož je zapotřebí udržovat nízkou teplotu, musí se sulfonylhalogenid přidávat pomalu a většina reakce ve druhé meziproduktové směsi probíhá za tohoto přidávání. Zpravidla se zjišťuje, že je zapotřebí toliko přibližně 1 až 3 hodin přídavné reakční doby po ukončeném přidávání sulfonylhalogenidu k dosažení v podstatě dokonalé spotřeby prvního meziproduktu. Postup reakce se může sledovat shora charakterizovanou chromatografií.
Druhý meziprodukt není nijak zvláště stálý, a proto se druhá meziproduktová směs nemůže skladovat více než jeden nebo dva dny před posledním reakčním stupněm. Pokud se druhá reakční směs musí skladovat, má se skladovat při shora uvedené nízké teplotě.
Druhá studená meziproduktová směs se převádí na pergolid reakcí s thiomethoxidem sodným, draselným nebo lithným. Používá se velkého nadbytku thiomethoxidu v oboru přibližně 5 až 15 ekvivalentů, vztaženo na množství výchozí látky. Je výhodné používat přibližně 8 až přibližně 14 ekvivalentů, především přibližně 12 ekvivalentů. Je běžné připravovat thiomethoxid in šitu reakcí methanthiolu s methoxidem alkalického kovu, přičemž tato reakce probíhá ochotně s výhodou při shora uvedených nízkých teplotách. Pokud se thiomethoxid připravuje in šitu, je důležité používat malého až mírného nadbytku methanthiolu k zajištění, aby žádný methoxid nezůstal v reakční směsi.
Reakce není narušována přítomností vody, takže se thiomethoxid může přidávat ve formě vodného roztoku, nejvhodněji ve vodném rozpouštědle nebo v suchém organickém rozpouštědle. Rozpouštědlem může byl s výhodou stejné rozpouštědlo, jakého se použilo v první meziproduktové směsi, nebo se může volit ze souboru zahrnujícího amidy, například dimethylformamid a dimethylacetamid, ethery, například tetrahydrofuran a alkanoly a jiná s vodou mísitelná rozpouštědla.
Thiomethoxidový roztok se mísí při nízké teplotě se studenou druhou meziproduktovou směsí, přičemž oba roztoky mají shora uvedenou nízkou teplotu, avšak s výhodou teplotu přibližně -10 °C. Přidávání jednoho roztoku do druhého se provádí řízenou rychlostí k udržení teploty konečné směsi pod teplotou okolí. Když je přidávání ukončeno, nechá se teplota stoupnout a směs se může bezprostředně zahřát na zvýšenou teplotu, jak shora uvedeno, především na teplotu přibližně 80 °C. V závislosti na koncentraci reakční směsi může být nutné přidávat více rozpouštědla k umožnění dobrého míchání směsi. Reakce se nechává pokračovat tak dlouho, až je v podstatě veškerá druhá meziproduktová směs spotřebována a převedena na pergolid, k čemuž je zapotřebí několika hodin, například přibližně 1 až 4 hodin při teplotě přibližně 80 °C,
- J CZ 283997 B6 přičemž je ovšem zapotřebí delší doby pri nižších teplotách, jak je zpravidla pro organické reakce známo. Postup konečné reakce se může sledovat shora charakterizovanou chromatografií.
Když se druhý meziprodukt spotřebuje a dosáhne se žádaného stupně zreagování, zředí se získaná surová pergolidová směs vodou. Je zapotřebí pouze mírného objemu vody, nej výhodněji přibližně 1 až přibližně 1.5 objemů se zřetelem na surovou pergolidovou směs, avšak toto množství nemá zvláštního významu, jelikož pergolid je v podstatě nerozpustný ve vodě. Pergolid se vysráží bezprostředně a promyje se obvyklým způsobem, oddělí se od promývací vody a přídavně se promyje k získání v podstatě čistého pergolidu, alespoň 90% podle ío chromatografické analýzy.
Pergolid se prodává a používá jakožto farmaceuticky účinné látky ve formě svého methansulfonátu. Když je jednonádobový způsob podle vynálezu ukončen, čistí se produkovaný pergolid s výhodou chromatograficky a pak se převádí na methansulfonátovou sůl vhodnou pro 15 farmaceutické použití, způsobem podle amerického patentového spisu číslo 4 782152 (Misner).
Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vy nálezu
První meziprodukt
Do míchané baňky se vnese 12,8 g 8,9-dihydroelymoclavinu (Kawaken), 10,6 g I-jodpropanu, 0,452 g bezvodého uhličitanu sodného a 25 ml molekulovým sítem vysušeného N-methylpyrrolidinonu. Nad směsí se udržuje prostředí dusíku, přičemž se směs míchá a zahříváním se udržuje na teplotě 75 °C.
Reakce se nechává postupovat za konstantní teploty po dobu přibližně 18 hodin a pak se analyzuje kapalinovou chromatografií na sloupci Zorbax CN za eluování systémem 4: 1 methanol 0,lM octan amonný za použití 290 nm detektoru. (Zorbax CN je produktem společnosti DuPont.) Když se v reakční směsi již nezjistí žádný 8,9-dihydroelymoclavin, je konverze na první meziprodukt úplná.
Reakční směs o objemu přibližně 39 ml se rozdělí na 5 stejných podílů pro další zkoušky.
Druhý meziprodukt
Jeden podíl první meziproduktové směsi se smísí v prostředí suchého dusíku s 39 ml molekulárním sítem vysušeného pyridinu v baňce o objemu 100 ml vybavené vstupem pro dusík, ledovou lázní, teploměrem s míchadlem. Roztok se ochladí na teplotu 0°C a přidá se 2,86 g methansulfonylchloridu po kapkách, přičemž se pečlivě dbá toho, aby teplota reakční směsi nepřekročila 5 °C. Doba přidávání je přibližně 8 minut.
Reakční směs se monitoruje kapalinovou chromatografií jako při přípravě prvního meziproduktu, přičemž se zjišťuje po jednohodinovém míchání pri teplotě přibližně 0 °C, že směs obsahuje hmotnostně 5,9 % prvního meziproduktu. Po dvou a půl hodinách se obsah prvního meziproduktu snižuje na přibližně 4 % a reakční směsi se používá pro další stupeň přípravy.
Thiomethoxid sodný
Přidá se 30 ml molekulovým sítem vysušeného N-methylpyrrolidonu pod krytem dusíku do baňky a ochladí se na teplotu -5 °C. Pak se přidá 6,2 ml methanthiolu a 4,0 g práškového
-4CZ 283997 B6 hydroxidu sodného. Teplota směsi bezprostředně vzroste na 5 °C, směs se ochladí a míchá se po dobu jedné hodiny za udržování teploty přibližně -2 °C.
Pergolid
Do shora uvedené směsi se vnese druhá meziproduktová směs, přičemž se teplota nechá stoupnout exotermicky na 21 °C. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 15 minut a pak se zahřeje na teplotu 80 °C a míchá se při této teplotě po dobu dvou hodin. Pak se reakční směs ochladí přidáním 60 ml vody a vodná směs se ochladí na teplotu 5 °C a zfiltruje se. Pevný produkt se promyje 60 ml vody a suší se ve vakuové pícce při teplotě 50 °C přes noc. Analýza vysušeného produktu ukazuje, že jde o pergolid o čistotě 94,1 %. Výtěžek je 2,86 g, což odpovídá 90,8 % teorie, vztaženo na výchozí 8,9-dihydroelymoclavin.
Průmyslová využitelnost
Jednonádobový způsob přípravy pergolidu z 8,9-dihydroelymoclavinu, který se nechává reagovat postupně s 1-jodpropanem, sulfonylhalogenidem a s thiomethoxidem alkalického kovu bez izolace meziproduktů je rychlý a ekonomický, přičemž se pergolid získá ve vysoké čistotě a ve vynikajícím výtěžku za použití bezpečných a snadno dostupných výchozích látek.
Claims (1)
1. Způsob jednonádobové přípravy pergolidu o čistotě alespoň 90%, vyznačující se tím, že se nechává reagovat dihydrolysergol 8,9-dihydroelymoclavin s 1-jodpropanem při teplotě 50 až 100 °C v přítomnosti hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu vápenatého, hořečnatého nebo alkalického kovu a v přítomnosti rozpouštědla, voleného ze souboru zahrnujícího N-methylpyrrolidinon, hexamentylfosforamid, dimethylpropylenmočovinu a dimethvlethylenmočovinu, až do spotřeby 8,9-dihydroelymoclavinu, první meziproduktová směs se zředí třemi až deseti objemy zásaditého rozpouštědla ze souboru zahrnujícího pyridin, pikolin a lutidin, zředěná směs se ochladí na teplotu -50 až 0 °C, smísí se s toluensulfonylhalogenidem nebo s alkansulfonylhalogenidem s l až 3 atomy uhlíku v alkanovém podílu a reakce se nechává pokračovat při teplotě -50 až 0 °C až do spotřeby prvního meziproduktu, druhá meziproduktová směs o teplotě -50 až 0 °C se smísí s roztokem thiomethoxidu alkalického kovu o teplotě -50 až 0 °C a reakce se nechává postupovat při teplotě 50 až 100 °C až do spotřeby druhého meziproduktu, získaná surová pergolidová směs se zředí vodou a vyloučený pevný pergolid se promyje vodou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/886,800 US5463060A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | One-pot process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ93793A3 CZ93793A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ283997B6 true CZ283997B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=25389802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93937A CZ283997B6 (cs) | 1992-05-21 | 1993-05-18 | Způsob jednonádobové přípravy pergolidu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463060A (cs) |
| EP (1) | EP0571202B1 (cs) |
| JP (1) | JP3580565B2 (cs) |
| KR (1) | KR100285971B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040438C (cs) |
| AR (1) | AR248023A1 (cs) |
| AT (1) | ATE203750T1 (cs) |
| AU (1) | AU656075B2 (cs) |
| BR (1) | BR9302016A (cs) |
| CA (1) | CA2095593C (cs) |
| CZ (1) | CZ283997B6 (cs) |
| DE (1) | DE69330506T2 (cs) |
| DK (1) | DK0571202T3 (cs) |
| ES (1) | ES2160587T3 (cs) |
| FI (1) | FI114476B (cs) |
| GR (1) | GR3037000T3 (cs) |
| HU (1) | HU210324B (cs) |
| IL (1) | IL105695A (cs) |
| MX (1) | MX9302883A (cs) |
| MY (1) | MY108884A (cs) |
| NO (1) | NO302416B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247545A (cs) |
| PH (1) | PH30663A (cs) |
| PL (1) | PL173522B1 (cs) |
| PT (1) | PT571202E (cs) |
| RU (1) | RU2108333C1 (cs) |
| TW (1) | TW215438B (cs) |
| YU (1) | YU49022B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1307934B1 (it) | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| US6388079B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| WO2003031421A1 (fr) * | 2001-10-02 | 2003-04-17 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Procede de preparation de derives d'ethene |
| DE60324776D1 (de) * | 2002-03-15 | 2009-01-02 | Antibioticos Spa | Verfahren zur synthese von pergolid |
| CN110330495A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-15 | 重庆大学 | 一种合成麦角碱的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
-
1992
- 1992-05-21 US US07/886,800 patent/US5463060A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-04 NZ NZ247545A patent/NZ247545A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 TW TW082103515A patent/TW215438B/zh active
- 1993-05-05 CA CA002095593A patent/CA2095593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-10 AU AU38476/93A patent/AU656075B2/en not_active Ceased
- 1993-05-13 IL IL10569593A patent/IL105695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MY MYPI93000916A patent/MY108884A/en unknown
- 1993-05-18 CZ CZ93937A patent/CZ283997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MX MX9302883A patent/MX9302883A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 AR AR93324957A patent/AR248023A1/es active
- 1993-05-19 FI FI932281A patent/FI114476B/fi active IP Right Grant
- 1993-05-19 AT AT93303895T patent/ATE203750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 NO NO931839A patent/NO302416B1/no unknown
- 1993-05-19 DK DK93303895T patent/DK0571202T3/da active
- 1993-05-19 ES ES93303895T patent/ES2160587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 YU YU34593A patent/YU49022B/sh unknown
- 1993-05-19 HU HU9301460A patent/HU210324B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 DE DE69330506T patent/DE69330506T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-19 EP EP93303895A patent/EP0571202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 PT PT93303895T patent/PT571202E/pt unknown
- 1993-05-20 PH PH46211A patent/PH30663A/en unknown
- 1993-05-20 JP JP11822693A patent/JP3580565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 BR BR9302016A patent/BR9302016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-20 RU RU93005369A patent/RU2108333C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 CN CN93106151A patent/CN1040438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 PL PL93299010A patent/PL173522B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 KR KR1019930008679A patent/KR100285971B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-24 GR GR20010401873T patent/GR3037000T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ702289A3 (en) | Process for preparing perhaloalkyl thioethers | |
| CZ283997B6 (cs) | Způsob jednonádobové přípravy pergolidu | |
| EA007106B1 (ru) | Способ получения амидов 2-галогенпиридинкарбоновых кислот | |
| Barton et al. | A new procedure for the conversion of thiols into reactive sulfenylating agents | |
| Kittleson | Fungicides, preparation and some properties of N-trichloromethylthiotetrahydrophthalimide | |
| Lang Jr et al. | Novel synthesis of unsymmetrically substituted s‐tetrazines | |
| JP7108619B2 (ja) | ハロゲン化イミダゾピリジン誘導体を調製する方法 | |
| US5227493A (en) | Fluorinated sulfonamide derivatives | |
| EP2826773B1 (en) | Compound, method for producing compound, and method for purifying compound | |
| JPS5857368A (ja) | 置換ピリミド−２−オン化合物 | |
| KR860002166B1 (ko) | 설폰아마이드류 제조방법 | |
| Powell et al. | The solubility of iodine in concentrated hydriodic acid solutions | |
| JPS61186381A (ja) | エルゴリン−誘導体の製法 | |
| KR870001166B1 (ko) | 푸란 유도체의 제조방법 | |
| JP2016084346A (ja) | ビス（３−フェネチルオキシフェニル）ジスルフィド誘導体およびその製造方法 | |
| EP0481604A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS6357569A (ja) | ヒドラジド化合物及びその製造方法 | |
| US5086190A (en) | Method of fluorinating by using N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate | |
| JP2022159769A (ja) | デオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法 | |
| CN116589472A (zh) | 一种苯并呋喃[3,2-d]并嘧啶-2-胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| JPH08512286A (ja) | Ｎ−フルオロスルホンイミド、その製造方法ならびにそのフッ素化試薬としての使用 | |
| GB886693A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPS62223174A (ja) | ４−アルキルチオピリジン類の製造法 | |
| BRPI1004019A2 (pt) | um processo para a criaÇço de 5-amino-1-(2, 6-dicloro-4-trifluormetil fenil)-3-ciano-4-trifluormetil sulfinil pirazol | |
| JPS625908B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090518 |