JPS62223174A - ４−アルキルチオピリジン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１上二月月全１ 本発明は、抗潰瘍剤等の医薬品製造の重要な中間体とな
りうる４−アルキルチオピリジンＮ−オキシト類の新規
な製造法に関する。

更米豊弦（ ４−アルキルチオピリジン　Ｎ−オキシド類は強い胃酸
分泌抑制効果を有する２−［（４−アルキルチオ−２−
ピリジルメチル）スルフィニル］ベンズイミダゾール類
の重要な合成中間体の一つとして有用である（特開昭６
０−１３９６８９号公報）。

ピリジン　Ｎ−オキシトの４位にアルキルチオ基を導入
し４−アルキルチオピリジンＮ−才キシト類を得る方法
は、いくうか報告されている。

たとえば、前述の特開昭６０−１３９６８９号公報にお
いては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、水素化
ナトリウムを塩基として用い、アルキルメルカプタンと
４−クロロピリジン　Ｎ−オキシドとを反応させている
（Ａ法）。

日本薬学雑誌、第７８巻、９４３ページ（１９５８年）
および同、第８０巻、　１１４５ページ（１９６０年）
では、エチルアルコール中にてナトリウムエチラートを
塩基として用い、チオフェノールと４−クロロピリジン
　Ｎ−オキシトまたは４−ニトロピリジン　Ｎ−オキシ
トとを反応きせ４−フェニルチオピリジンＮ−オキシト
を得ている（Ｂ法）。

更に、日本薬学雑誌、第６９巻、５４２ページ（１９４
９年）およびケミカルアンド　ファーマシューテイ力ル
　プリテン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　
）　、第２８巻、　１５８４ページ（１９８０年）では
、４−クロロピリジン　Ｎ−オキシトをエチルアルコー
ル中チオ尿素と反応させイソチオ尿素体とし、しかる後
加水分解、アルキル化を行ない、４−アルキルチオ体を
合成している（Ｃ法）。

発明が解決しようとする問題点 前述のくＡ法）および（Ｂ法）においては、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドあるいはエチルアルコールを反応溶
媒とし、水素化ナトリウムあるいはナトリウムエチラー
ト等の強塩基の存在化にて反応を行なっている。有機溶
媒、特にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドは高価であり、
工業的に使用する際は、かなりのコスト高となる。また
、水素化ナトリウム、ナトリウムエチラート等の強塩基
は、取り扱い上程々の制約を受は面倒である。さらに、
メチルチオ基を導入する際は、メチルメルカプタンが気
体のため反応操作が煩雑となる。

（Ｃ法）では工程数が多く、かつ危険なアルキル化剤を
使用しており、適切な方法とは言えない。

４−アルキルチオピリジン　Ｎ−オキシド類を製造する
にあたり、反応操作が簡便であり、安価かつ大量に製造
しうる方法が望まれる。

間　点をが決するための手段 本発明者らは、４−アルキルチオピリジンＮ−オキシド
類を安価かつ簡便に得る方法を目的に鋭意検討した。そ
の結果、容易に入手し得るアルキルメルカプタンを塩基
の水溶液中で用いるか、またはアルキルメルカプタンの
塩の水溶液を用いることにより、容易に、しかも収率良
く目的物が得られることを見い出し、本発明を完成した
。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） ↓ （式中、Ｒ’、Ｒ”、ＲＩおよびＲ４は同一もしくは異
なって水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ８は低
級アルキル基を示す。）で表わされる化合物を製造する
にあたり、一般式（ＩＩ）↓ （式中、Ｒｌ　、　Ｒ１、Ｒ８およびＲ４は前記と同意
義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされる化
合物と、一般式・ Ｒ’ＳＨ （式中、Ｒ８は前述と同意義である。）で表わされるア
ルキルメルカプタンまたはその塩を水溶媒中で反応せし
めることを特徴とする製造方法に関する。

本発明ニオイテ、ＲＩ、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ１オヨヒＲｓで
示される低級アルキル基とは、炭素数１〜５個のアルキ
ル基であり、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基、ペンチル基およびそれらの異性体が含まれ
る。Ｘで示されるハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ
素などである。アルキルメルカプタンの塩とは、アルキ
ルメルカプタンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
または４級アンモニウム塩であり、たとえば、リチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウ
ム塩などである。

本発明においてアルキルメルカプタンを用いる場合には
、通常塩基の存在下で行なう。ここで用いられる塩基と
は、アンモニア水または前述のアルカリ金属原子もしく
はアルカリ土類金属原子の水酸化物、炭酸水素塩、炭酸
塩などであり、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどである。

本反応は室温から反応液の沸点の範囲の温度で行なうこ
とができるが、好ましくは７０℃から１００°Ｃである
。本反応において用いるアルキルメルカプタンの量は式
（ｎ）で示きれる化合物の当量で十分であるが、それ以
上用いても反応に支障はない。

込Ｊヱと隻玉 本発明の製造法は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドやエ
チルアルコールなどの高価な有機溶媒をｍいることなく
水溶媒中で行なえることが特徴である。また、水素化ナ
トリウムやナトリウムエチラート等の取り扱い難い強塩
基を用いる必要がない。本発明により、医薬品製造の重
要な中間体である４−アルキルチオピリジン　Ｎ−オキ
シト類を安価かつ容易に得る方法を提供した。

火蓋」 以下、実施例にて本発明の製造方法を詳細に説明する。

　　　。

実施例１ ２−メチル−４−メチルチオピリジンＮ−オキシドの製
造 ４−クロロ−２−メチルピリジン　Ｎ−オキシド６０ｇ
および１５％メチルメルカプタンナトリウム塩水溶液２
１　５ｍＱを混合し、９０″Ｃにて３時間攪拌した。反
応液を室温に冷却し、ジクロロメタン３００ｍｌにて３
回抽出した。抽出液を合し、水、次いで飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減
圧留去し、２−メチル−４−メチルチオピリジン　Ｎ−
オキシト５４ｇを得た。

マススペクトル（ＳＩＭＳ法）　　ｍ／ｚ；１５６（Ｍ
”＋１） ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　！ｉ　ｐｐｍ（ＣＤＣｉ）３
　）　；８、０６　　（ＬＨ，ｄ．Ｊ＝６） ６、８〜７．１　　（２）１．ｍ） ２、４１　　（６Ｈ．ｓ） 実施例２ ４−イソプロピルチオ−２−メチルビリジンＮ−オキシ
ドの製造 水酸化ナトリウム１９ｇを水７５ｙｎｌｌに溶解した溶
液にイソプロピルメルカプタン１９ｍｌを加え、３０分
間攪拌した。この溶液に４−クロロ−２−メチルビリジ
ン　Ｎ−オキシド２９．４ｇを加え、９０℃にして３時
間攪拌した。以下、実施例１と同様に処理し、４−イソ
プロピルチオ−２−メチルビリジンＮ−オキシド３５ｇ
を得た。

マススペクトル（ＳＩＭＳ法）ｍ／ｚ；１８４（Ｍ”＋
１） ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　Ｓ　ｐｐｍ（ＣＤＣｊ）３）
　；８、１０　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝６＞ ６、９〜７．２　（２）１．ｍ） ３、４６　（ＬＨ．ｓｅｐ．Ｊ＝７） ２、４８　（３Ｈ，ｓ） １３５　　（６）１．ｄ．Ｊ＝７＞ 実施例３ ４−メチルチオ−２．３．５−　）−リメチルピリジン
　Ｎ−オキシトの製造 ４−クロロ−２．３．５−トリメチルとリジンＮ−オキ
シド９１ｇおよび１５％メチルメルカプタンナトリウム 様な方法により４−メチルチオ−２．３．５−トリメチ
ルピリジン　Ｎ−オキシト９５ｇを得た。

７ススペクトル（ＳＩＭＳ法）ｍ／ｚ；１８４（Ｍ”＋
１） ’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　　Ｓ　ｐｐｍ（ＣＤ（Ｊ）３
　）　：８、　０３　（　ＬＨ．　ｓ） ２、５３　＜３Ｈ．ｓ） ２、５０　（３Ｈ．ｓ） ２、４１　　＜３Ｈ．ｓ） ２、２３　（３Ｈ．ｓ） 実施例４ ２、３−ジメチル−４−エチルチオピリジン　Ｎ−オキ
シトの製造 エチルメルカプタン４．７ｇ、水酸化ナトリウム３．０
ｇおよび４−クロロ−２，３−ジメチルピリジン　Ｎ−
オキシト１２ｇを用い、実施例２と同様にして２．３−
ジメチル−４−エチルチオピリジンＮ−オキシト１２ｇ
を得た。

マススペクトル（ＳＩＭＳ法）　　ｍ／ｚ；１８４（Ｍ
”＋１）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一も
   しくは異なって水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ＾５は低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物
   を製造するにあたり、一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４
   は前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を示す。）で
   表わされる化合物と、一般式 （式中、Ｒ＾５は前述と同意義である。）で表わされる
   アルキルメルカプタンまたはその塩を水溶媒中で反応せ
   しめることを特徴とする製造方法。