PL173522B1 - Sposób wytwarzania pergolidu - Google Patents

Abstract

1 Sposób w ytw arzania pergolidu o czystosci co n aj- mniej 90%, z n a m i e n n y ty m . ze 8,9-dihydroelimoklawi- ne poddaje sie reakcji z 1-jodopropanem w proporcji 1,05 - 2 równowazników 1-jodopropanu n a 1 równowaznik 8,9-dihydroelimoklawiny w tem peraturze 50 - 100°C, w obecnosci 0.01 - 0.3 równowaznika wodoroweglanu lub weglanu w apnia, m agnezu lub m etalu alkalicznego i rozpuszczalnika wybranego sposród N-metylopirolidyno- nu, szesciornetyloamidu kw asu fosforowego, dwumety- lopropylenom ocznika i dw um etyloetylenom oczm ka w ciagu 3 - 5 godzin lub do m om entu zasadniczo calkowite- go przereagowan ia 8,9-dihydroelimoklawiny okreslonego za pomoca chromatografii, pow stala m ieszanine zawiera- jaca pierwszy zwiazek posredni rozciencza sie duza iloscia zasadowego rozpuszczalnika, wybranego sposród pirydy- ny, pikoliny i lutydyny, rozcienczona m ieszanine chlodzi sie do tem peratury od okolo -50°C do okolo 0°C, laczy sie ja z halogenkiem toluenosulfonylu lub C 1 -C3-alkanosul- fonylu, stosowanymi w nadm iarze 1 ,5 -5 równowazników i pozwala sie by reakcja przebiegala w tej niskiej tem - peraturze az do m om entu zasadniczo calkowitego przere- agowania pierwszego zwiazku posredniego, uzyskana zimna m ieszanine zawierajaca drugi zwiazek posredni laczy sie z zimnym roztworem tiom etanolanu m etalu alkalicznego o tem peraturze od -50° do 0°C. stosowanym w nadm iarze 5 - 15 równowazników i pozwala sie by reakcja przebiegala w tem peraturze od okolo 50 - 100°C az do m om entu zasadniczo calkowitego przereagowania drugiego zwiazku posredniego otrzym ana m ieszanine zawierajaca surowy pergolid rozciencza sie woda i pow sta- ly staly pergolid przemywa sie woda Sche ma t PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pergolidu.

Pergolid ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4166182, jest znanym lekiem użytecznym zwłaszcza w leczeniu choroby Parkinsona. W opisie tym ujawniono wielostopniowy sposób wytwarzania perolidów i pergolenów prowadzony w wielu naczyniach. W sposobie tym najpierw tworzy się pochodną 6-cyjanową, redukuje się grupę cyjanową i przeprowadza się szereg innych reakcji. Proces ten wymaga kilku rozdzielań faz wodnych od faz organicznych i odrzucania w każdym etapie fazy wodnej.

W polskim opisie patentowym nr 128622 stanowiącym ulepszenie sposobu według opisu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4166182 w celu zwiększenia wydajności etapu redukcji grupy cyjanowej i zmniejszenia tworzenia się produktów ubocznych stosuje się wysokowrzący rozpuszczalnik organiczny (glikol etylenowy).

Obecnie opracowano nowy sposób wytwarzania pergolidu, znajdujący zastosowanie w dziedzinie chemii organicznej i farmaceutycznej. Umożliwia on szybką i tanią syntezę pergolidu

173 522 o wysokiej czystości z doskonałą wydajnością, przy użyciu bezpiecznych i łatwych do otrzymania związków pośrednich.

Sposób według wynalazku zapewnia dobre wykorzystanie związku wyjściowego i związków pośrednich i otrzymanie czystego produktu z wysoką wydajnością, ajego szczególną zaletą jest to, że unika się wyodrębnienia związków pośrednich, które trudno otrzymać i które stwarzają niebezpieczeństwo przy manipulowaniu nimi i ich obróbce. Tak więc dzięki sposobowi według wynalazku zapewnia się bezpieczeństwo obsłudze i otoczeniu, co jest jego ważną zaletą.

Według wynalazku sposób wytwarzania pergolidu polega na tym, że 8,9-dihydroelimoklawinę poddaje się leakcji z 1-jodopropanem w proporcji 1,05 - 2 równoważników 1 -jodopropanu na 1 równoważnik 8,9-dihydroelimoklawiny w temperaturze 50 - 100°C, w obecności 0,01 - 0,3 równoważnika wodorowęglanu lub węglanu wapnia, magnezu lub metalu alkalicznego i rozpuszczalnika wybranego spośród N-metylopirolidynonu, sześciometyloamidu kwasu fosforowego, dwumetylopropylenomocznika i dwumetyloetylenomocznika, w ciągu 3 - 5 godzin lub do momentu zasadniczo całkowitego przereagowania 8,9jdihydroelimoklawiny, określonego za pomocą chromatografii, powstałą mieszaninę zawierającą pierwszy związek pośredni rozcieńcza się dużą ilością zasadowego rozpuszczalnika, wybranego spośród pirydyny, pikoliny i lutydyny, rozcieńczoną mieszaninę chłodzi się do temperatury od około -50°C do około 0°C, łączy się ją z halogenkiem toluenosulfonylu lub Ci-Cs-alkanosulfonylu, stosowanymi w nadmiarze 15-5 równoważników i pozwala się by reakcja przebiegała w tej niskiej temperaturze aż do momentu zasadniczo całkowitego przereagowania pierwszego związku pośredniego, uzyskaną zimną mieszaninę zawierającą drugi związek pośredni łączy się z zimnym roztworem tiometanolanu metalu alkalicznego o temperaturze od -50° do 0°C, stosowanym w nadmiarze 5-15 równoważników i pozwala się by reakcja przebiegała w temperaturze od około 50 - 100°C aż do momentu zasadniczo całkowitego przereagowania drugiego związku pośredniego, otrzymaną mieszaninę zawierającą surowy pergolid rozcieńcza się wodą i powstały stały pergolid przemywa się wodą.

W niniejszym opisie, o ile nie wskazano inaczej wszystkie ilości, stosunki itp. wyrażono wagowo.

W sposobie według wynalazku jako związek wyjściowy stosuje się 8,9-dihydroelimoklawinę· ujawnioną w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 166 182. Obecnie jest ona sprzedawana przez firmę Richter Gedeon, Budapeszt, Węgry i firmę Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Tokio, Japonia.

Proces prowadzi się poddając związek wyjściowy reakcji z 1-jodopropanem z wytworzeniem pierwszego związku pośredniego, który następnie poddaje się reakcji z halogenkiem tolueno- lub C1-C3-alkanosulfonylu z wytworzeniem drugiego związku pośredniego, który z kolei poddaje się reakcji z tiometanolanem metalu alkalicznego z wytworzeniem pergolidu, który wyodrębnia się i oczyszcza przemywając po prostu wodą. Sposób według wynalazku zilustrowany jest schematem przedstawionym na rysunku, na którym Ms oznacza metanosulfonyl, a Pr oznacza propyl.

Jak już wspomniano powyżej, pierwszego i drugiego związku pośredniego nie wyodrębnia się, lecz kolejne reakcje prowadzi się dodając reagenty do kolejnych mieszanin reakcyjnych zawierających odpowiednie związki pośrednie

Proces rozpoczyna się łącząc związek wyjściowy, niewielki nadmiar k-iodopropanu, wodorowęglan lub węglan i rozpuszczalnik, korzystnie N-metylopirohdynon, w naczyniu reakcyjnym o odpowiedniej wielkości. 1-Jodopropan stosuje się w nadmiernej ilości wynoszącej około 1,05 - 2 równoważników, a najkorzystniej około 1,1 - 1,3 równoważnika, a zasadę stosuje się w niewielkiej ilości wynoszącej około 0,01 - 0,3 równoważnika. Korzystną zasadąjest węglan sodowy, lecz odpowiednie są także wodorowęglany i węglany wapnia, magnezu, sodu, potasu i litu.

Potrzebna jest tylko umiarkowana ilość rozpuszczalnika, ponieważ w tym etapie mieszanina reakcyjna może być dosyć stężona. Przykładowo, gdy stosuje się N-metylopirolidynon, to na 1 objętość 8,9-dihydroelimoklawiny potrzeba tylko około 1 - 4 objętości, a najkorzystniej około 2 objętości rozpuszczalnika.

173 522

W naczyniu reakcyjnym należy utrzymywać obojętną atmosferę, np. suchego azotu, a mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do podwyższonej temperatury, np. około 50 - 100°C, a najkorzystniej około 65 - 85°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w podwyższonej temperaturze, korzystnie poddając ją mieszaniu, do momentu aż substancja wyjściowa ulegnie zasadniczo całkowitemu przereagowaniu, co wymaga około 3-5 godzin w około 75°C. Przebieg reakcji śledzi się za pomocą chromatografu, przy użyciu kolumn wypełnionych krzemionką potraktowaną nitrylem i wodnych buforów acetonitrylowych jako eluentów. Najkorzystniej pozwala się by reakcja przebiegała aż do momentu gdy 99% substancji wyjściowej ulegnie przereagowaniu, co stwierdza się metodą chiomatografii.

Gdy reakcja zajdzie w pożądanym stopniu, mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury poniżej 30°C. Jakkolwiek następny etap procesu można prowadzić bezpośrednio, nie jest to konieczne, ponieważ pierwszy związek pośredni jest stosunkowo trwały. Tak więc mieszaninę zawierającą pierwszy związek pośredni można przechowywać w atmosferze obojętnej, w temperaturze pokojowej, aż tak długo jak kilka tygodni przed dalszym prowadzeniem procesu.

Mieszaninę zawierającą pierwszy związek pośredni rozcieńcza się dużą ilością pirydyny, pikoliny lub lutydyny, stale w atmosferze obojętnej. Należy stosować około 3-10 objętości zasadowego rozpuszczalnika na 1 objętość rozpuszczalnika w mieszaninie zawierającej pierwszy związek pośredni. Najkorzystniej stosuje się około 4 - 7, a zwłaszcza około 5 objętości zasadowego rozpuszczalnika na 1 objętość rozpuszczalnika użytego w poprzednim etapie. Korzystnym zasadowym rozpuszczalnikiem jest pirydyna. Rozcieńczoną mieszaninę reakcyjną zawierającą pierwszy związek pośredni chłodzi się do niskiej temperatury około -50°C do około 0°C, najkorzystniej około -10°C. Utrzymując taką temperaturę i nie pozwalając by przekroczyła ona 0°C, dodaje się powoli chlorek sulfonylu. Najkorzystniejszy jest chlorek metanosulfonylu, lecz można również stosować dowolny związek spośród bromków, chlorków i jodków tolueno-, metano-, etano- i n-propanosulfonylu, szczególnie chlorków, a zwłaszcza chlorków C|-C 2-alkanosulfonylu. Stosuje się znaczny nadmiar halogenku, to jest najkorzystniej około 2,5 równoważnika, lecz w zakresie około 1,55- 5 równoważnika.

Ze względu na konieczność utrzymywania niskiej temperatury, dodawanie halogenku sulfonylu musi być powolne, a reakcja w mieszaninie zawierającej drugi związek pośredni zachodzi głównie wtedy, gdy prowadzi się dodawanie. Tak więc na ogół okazuje się, że trzeba prowadzić reakcję dodatkowo przez jeszcze około 1 - 3 godziny po zakończeniu dodawania dla uzyskania zasadniczo całkowitego przereagowani a pierwszego związku pośredniego. Przebieg reakcji można śledzić za pomocą chromatografii jak podano powyżej.

Drugi związek pośredni nie jest szczególnie trwały, toteż mieszanina zawierająca drugi związek pośredni nie powinna być przechowywana dłużej niż 1 lub 2 dni przed przeprowadzeniem końcowego etapu procesu. Jeżeli mieszanina zawierająca drugi związek pośredni musi być przechowywana, to należy ją przechowywać w niskiej temperaturze jak podana powyżej.

Drugi związek pośredni przeprowadza się w pergolid drogą reakcji z tiometanolanem sodowym, potasowym lub litowym. Stosuje się duży nadmiar tiometanolanu wynoszący około 5-15 równoważników w przeliczeniu na ilość związku wyjściowego Korzystnie stosuje się około 8-14 równoważników, a najkorzystniej około 12 równoważników Tiometanolan dogodnie wytwarza się in situ w reakcji metanotiolu z metanolanem metalu alkalicznego, którą to reakcję łatwo prowadzi się, korzystnie w niskiej temperaturze podanej powyżej. Jeżeli tiometanolan wytwaiza się in situ, to ważne jest stosowanie małego do umiarkowanego nadmiaru metanotiolu aby nie pozostał metanolan i mieszanina reakcyjna go nie zawierała.

Obecność wody nie szkodzi reakcji, więc tiometanolan można dodawać w postaci roztworu wodnego, najdogodniej w wodnym rozpuszczalniku albo w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym. Rozpuszczalnik może być korzystnie takim samym rozpuszczalnikiem jak użyty do wytworzenia mieszaniny reakcyjnej zawierającej pierwszy związek pośredni albo może być wybrany spośród amidów, takich jak dwumetyloformamid lub dwumetyloacetamid, eterów, takich jak tetrahydrofuran, alkanoli i innych rozpuszczalników mieszających się z wodą.

173 522

Roztwór tiometanolanu łączy się w niskiej temperaturze z zimną mieszaniną zawierającą drugi związek pośredni, przy czym roztwór i mieszanina mają niską temperaturę podaną powyżej, najkorzystniej około -10°C. Dodawanie prowadzi się z regulowaną szybkością tak aby końcową mieszaninę utrzymać w temperaturze poniżej temperatury pokojowej. Po zakończeniu dodawania pozwala się na wzrost temperatury i mieszaninę można ogrzać bezpośrednio do podwyższonej temperatury podanej powyżej, najkorzystniej około 80°C. W zależności od stężenia mieszaniny reakcyjnej może być konieczne dodanie jeszcze rozpuszczalnika dla umożliwienia dobrego mieszania mieszaniny. Pozwala się by reakcja przebiegała az do momentu zasadniczo całkowitego przereagowania drugiego związku pośredniego i jego przekształcenia w pergolid, co wymaga kilka godzin, np. około 1 - 4 godzin w około 80°C, lecz oczywiście będzie to czas dłuższy w niskiej temperaturze jak to zwykle obserwuje się w przypadku reakcji związków organicznych. Przebieg końcowej reakcji można śledzić za pomocą chromatografii jak powyżej.

Gdy drugi związek pośredni uległ przereagowaniu i reakcja przebiegła w żądanym stopniu, mieszaninę zawierającą surowy pergolid rozcieńcza się wodą. Potrzebnajest tylko umiarkowana ilość wody, najkorzystniej wynosząca około 1 - 1,5 krotnej objętości na 1 objętość mieszaniny zawierającej surowy pergolid, lecz ilość ta nie jest szczególnie ważna gdyż pergolid jest zasadniczo nierozpuszczalny w wodzie. Pergolid ulega natychmiast wytrąceniu, przemywa się go w zwykły sposób, oddziela od wody po przemywaniu, dodatkowo przemywa się wodą i otrzymuje się zasadniczo czysty pergolid o czystości co najmniej 90% według analizy chromatograficznej.

Pergolid jest sprzedawany i stosowany jako środek farmaceutyczny w postaci metanosulfonianu. Gdy proces wytwarzania pergolidu w jednym naczyniu reakcyjnym został zakończony, produkt korzystnie oczyszcza się chromatograficznie i następnie przeprowadza w metanosulfonian, gotowy do zastosowania farmaceutycznego, jak przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 786 152.

Wynalazek ilustruje poniższy przykład.

Przykład.

Wytwarzanie pierwszego związku pośredniego

Do kolby zaopatrzonej w mieszadło wprowadzono 12,8 g 8,9-dihydroelimoklawiny (Kawaken), 10,6 g 1-jodopropanu, 0,42 g bezwodnego węglanu potasowego i 25 ml N-metylopirolidynonu wysuszonego przy użyciu sit molekularnych. Utrzymując atmosferę azotu mieszaninę mieszano i ogrzewano do 75°C. Pozwolono by reakcja przebiegała w stałej temperaturze przez około 18 godzin i następnie poddano ją analizie metodą chromatografii cieczowej w kolumnie Zorbax CN, stosując jako eluent mieszaninę 4:1 metanolu i 0,1 m octanu amonowego i detektor przy 290 nm (Zorbax CN otrzymano z firmy Du Pont). W mieszaninie reakcyjnej nie wykryto 8,9jdihydroelimoklawiny, co świadczy o całkowitej przemianie w pierwszy związek pośredni. Mieszaninę reakcyjną, w ilości około 39 ml, podzielono na 5 równych próbach podwielokrotnych do dalszych eksperymentów.

Wytwarzanie drugiego związku pośredniego

Jednąz podwielokrotnych próbek otrzymanej powyżej mieszaniny reakcyjnej zawierającej pierwszy związek pośredni połączono w atmosferze suchego azotu z 39 ml pirydyny wysuszonej przy użyciu sit molekularnych w 100 ml kolbie zaopatrzonej we wlot azotu, termometr, mieszadło i łaźnię lodową. Roztwór ochłodzono do 0°C i wkroplono doń 2,86 g chloiku metanosulfonylu, starając się by temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 5°C. Czas dodawania wynosił około 8 minut. Mieszaninę reakcyjną kontrolowano za pomocą chromatografii cieczowej tak jak podano powyżej i stwierdzono że po mieszaniu przez 1 godzinę w około 0°C mieszanina zawierała 5,9% pierwszego związku pośredniego. Po 2,5 godzinie zawartość pierwszego związku pośredniego zmniejszyła się do około 4% i mieszaninę reakcyjną wykorzystano w następującym etapie procesu.

173 522

Wytwarzanie tiometanolanu sodowego

Do kolby w atmosferze azotu wprowadzono 30 ml N-metylopirolidynonu wysuszonego przy użyciu sit molekularnych i oziębiono go do -5°C, po czym dodano 6,2 ml metanotiolu i 4,0 g sproszkowanego wodorotlenku sodowego. Temperatura mieszaniny reakcyjnej natychmiast wzrosła do 5°C i mieszaninę reakcyjną chłodzono i mieszano przez 1 godzinę, utrzymując temperaturę około -2°C

Wytwarzanie pergohdu

Do powyższej mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę zawierającą drugi związek pośredni, pozwalając by temperatura wzrosła do 21°C wskutek reakcji egzoteimicznej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i następnie ogrzano do 80°C i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodając 60 ml wody i wodną mieszaninę ochłodzono do 5°C i przesączono. Substancję stałą przemyto 60 ml wody i wysuszono w piecu próżniowym w 50°C przez noc. Analiza substancji stałej wykazała, ze był to pergolid o czystości 94,1%. Produkt ten uzyskano w ilości 2,86 g, co odpowiada wydajności 90,8% w przeliczeniu na wyjściową 8,9-dihydroelimoklawinę.

Schemat

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pergolidu o czystości co najmniej 90%. znamienny tym, ze 8,9-dihydroelimoklawinę poddaje się reakcji z 1 -jodopropanem w proporcji 1,05 - 2 równoważników 1-jodopropanu na 1 równoważnik 8,9-dihydroelimoklawiny w temperaturze 50 - 100°C, w obecności 0,01 - 0,3 równoważnika wodorowęglanu lub węglanu wapnia, magnezu lub metalu alkalicznego i rozpuszczalnika wybranego spośród N-metylopirolidynonu, sześciometyloamidu kwasu fosforowego, dwumetylopropylenomocznika i dwumetyloetylenomocznika w ciągu 3-5 godzin lub do momentu zasadniczo całkowitego przereagowania 8,9jdihydroelimoklawmy, określonego za pomocą chromatografii, powstałą mieszaninę zawierąjącą pierwszy związek pośredni rozcieńcza się dużą ilością zasadowego rozpuszczalnika, wybranego spośród pirydyny, pikoliny i lutydyny, rozcieńczoną mieszaninę chłodzi się do temperatury od około -50°C do około 0°C, łączy się ją z halogenkiem toluenosulfonylu lub Ci-C₃-alkanosulfonylu, stosowanymi w nadmiarze 15-5 równoważników i pozwala się by reakcja przebiegała w tej niskiej temperaturze az do momentu zasadniczo całkowitego przereagowania pierwszego związku pośredniego, uzyskaną zimną mieszaninę zawierąjącą drugi związek pośredni łączy się z zimnym roztworem tiometanolanu metalu alkalicznego o temperaturze od -50° do 0°C, stosowanym w nadmiarze 5-15 równoważników i pozwala się by reakcja przebiegała w temperaturze od około 50 - 100°C aż do momentu zasadniczo całkowitego przereagowania drugiego związku pośredniego, otrzymaną mieszaninę zawierającą surowy pergolid rozcieńcza się wodą i powstały stały pergolid przemywa się wodą.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 8,9jdihydroellmoklawinę poddaje się reakcji z 1-jodopropanem w obecności wodorowęglanu lub węglanu metalu alkalicznego.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 8,9-dihydroelimoklawinę poddaje się reakcji z 1-jodopropanem w obecności N-metylopirolidynonu jako rozpuszczalnika.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadowy rozpuszczalnik stosuje się pirydynę.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako halogenek toluenosulfonylu lub CljC₃jalkanosulfonylu stosuje się chlorek toluenosulfonylu lub Cl-C₃jalkanosulfonylu.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako roztwór tiometanolanu metalu alkalicznego stosuje się roztwór tiometanolanu sodowego.