FI114476B - Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi - Google Patents

Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114476B
FI114476B FI932281A FI932281A FI114476B FI 114476 B FI114476 B FI 114476B FI 932281 A FI932281 A FI 932281A FI 932281 A FI932281 A FI 932281A FI 114476 B FI114476 B FI 114476B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pergolide
mixture
reaction
med
prepare
Prior art date
Application number
FI932281A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI932281A (fi
FI932281A0 (fi
Inventor
Jerry Wayne Misner
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of FI932281A0 publication Critical patent/FI932281A0/fi
Publication of FI932281A publication Critical patent/FI932281A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114476B publication Critical patent/FI114476B/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

, 114476
Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi
Pergolidi, joka kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 166 182, Kornfeld ja Bach, on hyvin tunnettu lääke, joka 5 on erityisen käyttökelpoinen Parkinsonin taudin hoidossa.
Tämä keksintö aikaansaa nopean ja taloudellisen menetelmän pergolidin syntetisoimiseksi suurella puhtaudella ja erinomaisella saannolla turvallisia ja helposti saatavia valmistusaineita käyttämällä. Keksintö kuuluu orgaanisen ja 10 farmaseuttisen kemian aloille.
Vaikka keksintö antaa käyttöön lähtö- ja väli-tuoteyhdisteiden poikkeuksellisen hyvän ekonomian, ja antaa puhtaan tuotteen korkean saannon, sen erityisin etu on välituotteiden eristyksen välttäminen, jotka välituotteet 15 ovat vaikeita pitää ja edustavat käsittelyssä ja prosessoinnissa vaarallisia aineita. Siten tätä keksintöä käyttämällä aikaansaadaan menetelmän käyttäjille ja ympäristölle tärkeä turvallisuusetu.
Esillä oleva keksintö koskee yksiastiamenetelmää 20 pergolidin valmistamiseksi, jonka kaava on * * * * « » · CH2SCH3 0.; 25 ]Γ Pr N—f /
H
MM
1*1 30 Menetelmälle on tunnusomaista, että 8,9-dihydroelymokla- * !\ viini, jonka kaava on ch2oh ^ H"'i il : : 35 H ch3 \\ 114476 2 saatetaan reagoimaan 1-jodipropaanin kanssa korotetussa lämpötilassa alkalimetallibikarbonaatin tai -karbonaatin ja N-metyylipyrrolidinoniliuottimen läsnä ollessa, kunnes 8,9-dihydroelymoklaviini on oleellisesti kulunut ensimmäisen 5 välituoteseoksen valmistamiseksi; ensimmäinen välituoteseos laimennetaan suurella tilavuudella pyridiiniliuotinta; laimennettu seos jäähdytetään alhaiseen lämpötilaan; seos yhdistetään tolueeni- tai Ci-3-alkaanisulfonyylikloridin kanssa, ja reaktion annetaan jatkua alhaisessa lämpötilassa 10 kunnes ensimmäinen välituote on oleellisesti kulunut toisen välituoteseoksen valmistamiseksi; kylmä toinen välituoteseos yhdistetään natriumtiometoksidin kylmän liuoksen kanssa, ja reaktion annetaan jatkua korotetussa lämpötilassa kunnes toinen välituote on oleellisesti kulunut raa'an 15 pergolidiseoksen valmistamiseksi; raaka pergolidiseos laimennetaan vedellä, jolloin saadaan kiinteä pergolidiseos, ja pergolidi pestään vedellä, jolloin saadaan pergolidi, jonka puhtaus on vähintään 90 %.
Tässä keksinnössä kaikki määrät, osuudet, suhteet 20 ja vastaavat ovat painoyksikköinä, ellei muuta mainita. Kaikki lämpötilat ilmaistaan yksikössä °C.
: Tämä menetelmä alkaa 8,9-dihydroelymoklaviinistä, : *,· joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 166 182, Kornfeld : ja Bach. Sitä myy nykyisin yhtiö Gedeon Richter, Budapest, 25 Unkari, ja yhtiö Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Tokio, Japani.
• * »
Menetelmä suoritetaan saattamalla lähtöaineyhdis- teen reagoimaan 1-jodipropaanin kanssa ensimmäisen väli- ···· tuotteen valmistamiseksi, sitten saattamalla ensimmäisen *...· 30 välituotteen reagoimaan tolueeni- tai Ci-3-alkaanisul- j\t fonyylikloridin kanssa toisen välituotteen valmistamiseksi, .**. ja sitten tämän välituotteen saattamisen reagoimaan nat- • * * • riumtiometoksidin kanssa pergolidin valmistamiseksi, joka • ·' eristetään ja puhdistetaan pesemällä yksinkertaisesti ve- *”* 35 dellä. Menetelmä esitetään pääpiirteittäin seuraavalla kaa violla .
114476 3
CH2OH CH2OH
H'l n * nC.
5 cHs-** CH3
nJ H ~J
H H
10 8,9-dihydroelymoklaviini ’ t
CH2SCH3 CH2OMS
1, X >C„., 15 Pr MCH3
N—^ N
H/ H
20 : Pergolidi : Kuten edellä korostettiin, ei ensimmäistä ja toista 25 välituotetta eroteta, vaan peräkkäiset reaktiot suoritetaan |..I pelkästään lisäämällä reagenssit peräkkäisiin välituote- • · · * seoksiin.
Menetelmä aloitetaan yhdistämällä lähtöaine, pieni • · · ···· ylimäärä 1-jodipropaania, bikarbonaattia tai karbonaattia, *...* 30 ja N-metyylipyrrolidinoniliuotinta sopivan kokoisessa reak- j\# tioastiassa. Käytetään 1-jodipropaaniylimääriä alueella ,**·, noin 1,05 - noin 2 ekvivalenttia, edullisimmin noin 1,1 - • noin 1,3 ekvivalenttia, mutta vain pientä emäsmäärää, kuten « » » • ' noin 0,01 - noin 0,3 ekvivalenttia. Edullinen emäs on nat- ’*'*· 35 riumkarbonaatti, mutta sopivia ovat myös natrium-, kalium- ja litiumbikarbonaatit ja -karbonaatit.
114476 4
Tarvitaan vain pieni tilavuus liuotinta, koska reaktio voi tässä vaiheessa olla melko konsentroitua. N-metyylipyrrolidinonia käytettäessä tarvitaan vain noin 1,4 tilavuutta, 8,9-dihydroelymoklaviinin yhteen tilavuuteen | 5 verrattuna, edullisimmin noin 2 tilavuutta.
Reaktioastia olisi pidettävä inertissä ilmakehässä, kuten kuivassa typessä, ja reaktioseos lämmitetään korotettuun lämpötilaan, kuten noin 50 - noin 100 °C:seen, edullisimmin noin 65 - noin 85 °C:seen. Reaktioseosta pidetään 10 korotetussa lämpötilassa, edullisesti sekoittaen, kunnes lähtöaine on oleellisesti kaikki kulunut, mikä kestää tyypillisesti noin 3 - noin 5 tuntia noin 75 °C:ssa. Reaktion edistymistä voidaan seurata kromatografialla, käyttämällä nitriilillä käsiteltyjä silikageelikolonneja, joita eluoi-15 daan vesipitoisilla asetonitriilipuskureilla. Edullisimmin reaktio saa jatkua kunnes noin 99 % lähtöaineesta on kadonnut, kromatografialla mitattuna.
Kun reaktio on edennyt haluttuun täydellisyysastee- seen, reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan alle 30 °C.
20 Vaikka menetelmän seuraava vaihe voidaan suorittaa välittö- ’· ’· mästi, se ei ole välttämätöntä, koska ensimmäinen välituote on melko stabiilia. Siten ensimmäistä välituoteseosta voi- :*·.,· daan varastoida, inertissä ilmakehässä huoneenlämpötilassa, ;'.j jopa useita viikkoja ennen menetelmän loppuosan suoritta- ;V, 25 mistä.
• · ,-:*t Ensimmäinen välituoteseos laimennetaan suurella py- 1 · * ridiinitilavuudella, edelleen inertissä ilmakehässä. Emäksisen liuottimen tilavuuden pitäisi olla alueella noin 3 -'··*' noin 10 tilavuutta, ensimmäisen välituoteseoksen liuottimen 30 tilavuuden perusteella. Edullisimmin emäksistä liuotinta käytetään noin 4 - noin 7 tilavuutta, erityisesti noin 5 tilavuutta. Sitten laimennettu välituoteseos jäähdytetään alhaiseen lämpötilaan alueelle noin -50 °C - noin 0 °C, i « * ·’ ·' edullisimmin noin -10 °C. Vaikka lämpötilaa pidetään yllä, ·”* 35 eikä sen varsinkaan anneta kohota yli noin 0 °C:seen, niin 1 1 4476 5 sulfonyylikloridi lisätään hitaasti. Edullisin sulfonyyli-kloridi on metaanisulfonyylikloridi, mutta voidaan käyttää mitä hyvänsä tolueeni-, metaani-, etaani- ja n-propaa-nisulfonyyliklorideista erityisemmin Ci-2-alkaanisulf on- 5 yyliklorideja. Käytetään oleellista kloridiylimäärää,,edul-! lisimmin noin 2,5 ekvivalenttia, mutta alueella noin 1,5 - noin 5 ekvivalenttia.
Alhaisen lämpötilan vaatimuksesta johtuen sulfonyy-likloridin lisäyksen on oltava hidasta, ja enin reaktio 10 toisessa välituoteseoksessa tapahtuu lisäystä suoritettaessa. Siten tavallisesti havaitaan, että vain noin 1-3 tunnin lisäreaktioaika on välttämätön lisäyksen suorituksen jälkeen ensimmäisen välituotteen oleellisen kulumisen saavuttamiseksi. Reaktion edistymistä voidaan seurata kromato-15 grafialla kuten edellä.
Toinen välituote ei ole erityisen stabiilia, ja siten toista välituoteseosta ei saisi varastoida pitempään kuin 1 tai 2 päivää ennen menetelmän viimeisen vaiheen suorittamista. Jos toista välituotetta on varastoitava, sen 20 pitäisi olla edellä kuvatussa alhaisessa lämpötilassa.
Toinen välituote muutetaan pergolidiksi reaktiolla : natriumtiometoksidin kanssa. Käytetään tiometoksidin suurta ylimäärää, alueella noin 5 - noin 15 ekvivalenttia, lähtö-;*·_! aineyhdisteen määrän perusteella. On edullista käyttää noin 25 8 - noin 14 ekvivalenttia, edullisimmin noin 12 ekvivalent- tia. Tiometoksidi valmistetaan mukavasti in situ, metaa- • · · nitiolin reaktiolla natriummetoksidin kanssa, joka reaktio , on helppo suorittaa, edullisesti edellä kuvatussa alhaises- « · t sa lämpötilassa. Jos tiometoksidi valmistetaan in situ, on • · ···* 30 tärkeää käyttää pientä/kohtuullista metaanitioliylimäärää j\. varmistamaan, ettei metoksidia jää jäljelle reaktioseokseen päästäkseen.
• · * • · ·
» I
1 1 4476 6
Veden läsnäolo ei haittaa reaktiota, joten tiome-toksidi voidaan lisätä vesiliuoksena, mukavimmin vesipitoisessa liuottimessa, tai kuivassa orgaanisessa liuottimessa. Liuotin voi edullisesti olla samaa liuotinta, jota käytet-5 tiin ensimmäisessä välituoteseoksessa, tai se voi olla amideja kuten dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi, eette-reitä kuten tetrahydrofuraani, alkanoleja ja muita veteen-sekoittuvia liuottimia.
Tiometoksidiliuos yhdistetään alhaisessa lämpöti-10 lassa kylmän toisen välituoteseoksen kanssa, niiden kummankin ollessa edellä määritellyssä alhaisessa lämpötilassa, mutta edullisimmin lämpötilassa noin -10 °C. Toisen lisäys toiseen suoritetaan kontrolloidulla nopeudella lopullisen seoksen lämpötilan pitämiseksi ympäristön lämpötilaa alhai-15 sempana. Kun lisääminen on suoritettu loppuun, lämpötilan annetaan nousta, ja seos voidaan kuumentaa välittömästi j edellä määriteltyyn korotettuun lämpötilaan, edullisimmin 1 noin 80 °C:seen. Reaktioseoksen konsentraatiosta riippuen voi olla välttämätöntä lisätä enemmän liuotinta seoksen hy-20 vän sekoituksen sallimiseksi. Reaktio saa jatkua kunnes toinen välituote on oleellisesti kulunut ja muuttunut per-golidiksi, mikä vaatii muutamia tunteja, kuten noin 1-4 tuntia, noin 80 °C:ssa, mutta vaatii alhaisemmissa lämpöti-;\j loissa tietysti pitempiä aikoja, kuten orgaanisilla reakti- 25 oilla tavallisesti havaitaan. Viimeisen reaktion edistymis-,·;·_ tä voidaan seurata kromatografiällä kuten edellä.
Kun toinen välituote on kulunut ja on saavutettu reaktion haluttu etenemisaste, raaka pergolidiseos laimen-netaan vedellä. Tarvitaan vain kohtuullinen tilavuus vet-’··.* 30 tä, edullisimmin noin 1 - noin 1,5-kertaisesti ra'an per- golidiseoksen tilavuuteen verrattuna, mutta määrä ei ole .··. erityisen tärkeä koska pergolidi on veteen oleellisen liu- 114476 7 kenematonta. Pergolidi saostuu välittömästi, ja se pestään tavalliseen tapaan, erotetaan pesuvedestä ja pestään lisäksi jotta saataisiin oleellisen puhdasta pergolidia, jonka puhtaus on ainakin 90 % kromatografisella analyysil-5 lä.
Pergolidia myydään ja käytetään lääkkeenä metaani sulfonaattinaan. Kun keksinnön mukainen 1-astiamene-telmä on suoritettu loppuun, sen pergolidituote puhdistetaan edullisesti kromatografiällä ja muutetaan sitten me-10 taanisulfonaattisuolaksi, joka on valmista farmaseuttiseen käyttöön, kuten esitetään US-patenttijulkaisussa 4782152, Misner.
Tätä keksintöä selitetään edelleen seuraavilla esimerkeillä jotta varmistettaisiin, että lukijä ymmärtää ! 15 keksinnön täysin.
Seuraava esimerkki kuvaa tämän keksinnön toimintaa edelleen jotta varmistettaisiin, että lukija voi suorittaa keksinnön menestyksekkäästi.
Esimerkki 20 Ensimmäinen välituote
Sekoitettuun kolviin lisättiin 12,8 g 8,9-dihy-• . droelymoklaviinia (Kawaken), 10,6 g 1-jodipropaania, 0,42 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 25 ml molekyyli-; ; seuloilla kuivattua N-metyylipyrrolidinonia. Seoksen pääl- ’ 25 lä ylläpidettiin typpi-ilmakehää samalla kun sitä sekoi- ' tettiin ja kuumennettiin 75 °C:seen.
v : Reaktio sai jatkua vakiolämpötilassa noin 18 tunnin ajan, ja analysoitiin sitten nestekromatografiällä Zorbax *;· CN-kolunnilla eluoiden 4:1 metanoli:0,l M ammoniumasetaa- 30 tiliä käyttäen detektoria aallonpituudella 290 nm. (Zorbax CN saadaan yhtiöstä DuPont). Reaktioseoksessa ei havaita \ t lainkaan 8,9-dihydroelymoklaviinia, mikä osoittaa täydel- « ’;·* lisen muuttumisen ensimmäiseksi välituotteeksi.
| Reaktioseos, jonka tilavuus on noin 39 ml, jaettiin ·;··· 35 edelleen tutkittavaksi viiteen yhtä suureen erään.
8 114476 i i
Toinen välituote
Edellä saadun ensimmäisen välituoteseoksen eristä ensimmäinen yhdistettiin kuivan typen alla 39 ml:n kanssa | molekyyliseuloilla kuivatun pyridiinin kanssa 100-ml kol- 5 vissa, joka oli varustettu typenlisäysputkella, jäähau- teella, lämpömittarilla ja sekoittimella. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja lisättiin tipoittain 2,86 g metaani-sulfonyylikloridia, varoen ettei reaktioseoksen lämpötila kohoa yli 5 °C:seen. LIsäysaika oli noin 8 min.
10 Reaktioseosta tarkkailtiin nestekromatografialla edellisessä vaiheessa kuvatulla tavalla, ja 1 tunnin noin 0 °C:ssa sekoituksen jälkeen havaittiin, että seos sisälsi 5,9 % ensimmäistä välituotetta. 2,5 tunnin kuluttua ensimmäisen välituotteen pitoisuus oli laskenut noin 4 %:iin, 15 ja reaktioseos otettiin menetelmän seuraavaan vaiheeseen.
Natriumtiometoksidi 30 ml molekyyliseuloilla kuivattua N-metyylipyrro-lidinonia lisättiin typopivaipan alla kolviin ja jäähdytettiin -5 °C:seen. Sitten lisättiin 6,2 ml metaanitiolia 20 ja 4,0 g jauhettua natriumhydroksidia. Seoksen lämpötila kohosi välittömästi 5 °C:seen, ja seos jäähdytettiin ja . . sekoitettiin 1 tunti pitäen lämpötilan noin -2 °C:ssa.
Pergolidi ; j Edellä olevaan seokseen lisättiin toinen väli- 25 tuoteseos, antaen lämpötilan kohota eksotermisesti 21 °C:seen. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ’ 15 min ajan ja kuumennettiin sitten 80 °C:seen ja sekoi tettiin tässä lämpötilassa 2 tunnin ajan.
;· Sitten reaktio sammutettiin lisäämällä 60 ml vettä, 30 ja vesipitoinen seos jäähdytettiin 5 °C:seen ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin 60 ml:11a vettä ja kuivattiin tyhjöuunissa 50 °C:ssa yön yli. Kuivatun kiinteän aineen ';·* analyysi osoitti, että se oli 94,1-% puhdasta pergolidia.
: ' : Saanto oli 2,86 g, vastaten 90,8-% saantoa 8,9-dihydroely- •; ’ ; 35 moklaviinilähtöaineen perusteella.

Claims (1)

  1. 5 1 1 4476 Patenttivaatimus Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi, jonka kaava on CH2SCH3 JiL I il rH Pr 10 h/N tunnettu siitä, että 8,9-dihydroelymoklaviini, 15 jonka kaava on ch2oh ^ h" Ί 1 20 ΠΓ j^h CHa h' * · ! saatetaan reagoimaan 1- jodipropaanin kanssa korotetussa ; / 25 lämpötilassa alkalimetallibikarbonaatin tai -karbonaatin ja N-metyylipyrrolidinoniliuottimen läsnä ollessa, kunnes * 8,9-dihydroelymoklaviini on oleellisesti kulunut ensim mäisen välituoteseoksen valmistamiseksi; ensimmäinen välituoteseos laimennetaan suurella tilavuudella : 30 pyridiiniliuotinta; laimennettu seos jäähdytetään al- haiseen lämpötilaan; seos yhdistetään tolueeni- tai C·^-alkaanisulfonyylikloridin kanssa, ja reaktion annetaan ;*’ jatkua alhaisessa lämpötilassa kunnes ensimmäinen ; ‘ : välituote on oleellisesti kulunut toisen välituoteseoksen *;·· 35 valmistamiseksi; kylmä toinen välituoteseos yhdistetään 1 1 4476 natriumtiometoksidin kylmän liuoksen kanssa, ja reaktion annetaan jatkua korotetussa lämpötilassa kunnes toinen välituote on oleellisesti kulunut raa'an pergolidiseoksen valmistamiseksi; raaka pergolidiseos laimennetaan vedellä, j 5 jolloin saadaan kiinteä pergolidiseos, ja pergolidi pestään vedellä, jolloin saadaan pergolidi, jonka puhtaus on vähintään 90 %. t · · • · • f · • · * * » * » i » I * · f I » t · » I · I · t » » · » · »f!»» i 114476 Ettkärlsförfarande för framställning av pergolid med formeln ! 5 CH2SCH3 Pr N—I H ; kännetecknat därav, att 8,9-dihydroelymoklavin 15 med formeln ch2oh Il ch3 20 H • » 114476 reaktionen lätes fortsätta vid förhöjd temperatur tills den andra mellanprodukten väsentligen förbrukats, för f ramställning av en ra pergolidblandning; den räa per-golidblandningen utspäds med vatten, varvid erhalls en 5 fast pergolidblandning, och pergoliden tvättas med vatten, varvid erhalls pergolid med en renhet av minst 90 %. • 1 > * · · I I 1
FI932281A 1992-05-21 1993-05-19 Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi FI114476B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/886,800 US5463060A (en) 1992-05-21 1992-05-21 One-pot process
US88680092 1992-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI932281A0 FI932281A0 (fi) 1993-05-19
FI932281A FI932281A (fi) 1993-11-22
FI114476B true FI114476B (fi) 2004-10-29

Family

ID=25389802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI932281A FI114476B (fi) 1992-05-21 1993-05-19 Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5463060A (fi)
EP (1) EP0571202B1 (fi)
JP (1) JP3580565B2 (fi)
KR (1) KR100285971B1 (fi)
CN (1) CN1040438C (fi)
AR (1) AR248023A1 (fi)
AT (1) ATE203750T1 (fi)
AU (1) AU656075B2 (fi)
BR (1) BR9302016A (fi)
CA (1) CA2095593C (fi)
CZ (1) CZ283997B6 (fi)
DE (1) DE69330506T2 (fi)
DK (1) DK0571202T3 (fi)
ES (1) ES2160587T3 (fi)
FI (1) FI114476B (fi)
GR (1) GR3037000T3 (fi)
HU (1) HU210324B (fi)
IL (1) IL105695A (fi)
MX (1) MX9302883A (fi)
MY (1) MY108884A (fi)
NO (1) NO302416B1 (fi)
NZ (1) NZ247545A (fi)
PH (1) PH30663A (fi)
PL (1) PL173522B1 (fi)
PT (1) PT571202E (fi)
RU (1) RU2108333C1 (fi)
TW (1) TW215438B (fi)
YU (1) YU49022B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1307934B1 (it) * 1999-01-27 2001-11-29 Poli Ind Chimica Spa Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici.
US6388079B1 (en) 2000-08-29 2002-05-14 Scinopharm Singapore Pte Ltd. Process for preparing pergolide
US20040242933A1 (en) * 2001-10-02 2004-12-02 Nobuo Matsui Process for preparation of ethene derivatives
US7019140B2 (en) * 2002-03-15 2006-03-28 Antibioticos S.P.A. Process for the synthesis of pergolide
CN110330495A (zh) * 2019-08-08 2019-10-15 重庆大学 一种合成麦角碱的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166182A (en) * 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
US4782152A (en) * 1985-08-16 1988-11-01 Eli Lilly And Company Decyanation of pergolide intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
HU210324B (en) 1995-03-28
HUT64539A (en) 1994-01-28
ES2160587T3 (es) 2001-11-16
DK0571202T3 (da) 2001-10-08
PH30663A (en) 1997-09-16
CA2095593C (en) 2003-09-30
MY108884A (en) 1996-11-30
DE69330506D1 (de) 2001-09-06
FI932281A (fi) 1993-11-22
US5463060A (en) 1995-10-31
NO931839L (no) 1993-11-22
CN1082544A (zh) 1994-02-23
CN1040438C (zh) 1998-10-28
FI932281A0 (fi) 1993-05-19
IL105695A (en) 1997-08-14
ATE203750T1 (de) 2001-08-15
JP3580565B2 (ja) 2004-10-27
AU3847693A (en) 1993-11-25
NZ247545A (en) 1995-03-28
RU2108333C1 (ru) 1998-04-10
YU34593A (sh) 1996-05-20
AU656075B2 (en) 1995-01-19
GR3037000T3 (en) 2002-01-31
AR248023A1 (es) 1995-05-31
HU9301460D0 (en) 1993-09-28
JPH069630A (ja) 1994-01-18
PT571202E (pt) 2001-11-30
EP0571202B1 (en) 2001-08-01
TW215438B (en) 1993-11-01
CZ283997B6 (cs) 1998-07-15
PL173522B1 (pl) 1998-03-31
CA2095593A1 (en) 1993-11-22
NO931839D0 (no) 1993-05-19
IL105695A0 (en) 1993-09-22
MX9302883A (es) 1993-11-01
DE69330506T2 (de) 2002-04-11
KR930023365A (ko) 1993-12-18
NO302416B1 (no) 1998-03-02
BR9302016A (pt) 1993-11-30
EP0571202A1 (en) 1993-11-24
CZ93793A3 (en) 1994-01-19
PL299010A1 (en) 1993-12-27
YU49022B (sh) 2003-07-07
KR100285971B1 (ko) 2001-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114476B (fi) Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi
Barton et al. A new procedure for the conversion of thiols into reactive sulfenylating agents
CZ137496A3 (en) Process for preparing substituted 2-fluoro-pyrimidines
JPH0643344B2 (ja) カルボン酸の活性エステルの調製方法
JP6246224B2 (ja) フッ素化剤
US5227493A (en) Fluorinated sulfonamide derivatives
JPS59122456A (ja) ジシクロヘキシルジスルフイドの製造法
CA2163601C (fr) Derives d'acide 2-aminobenzenesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzenesulfonyle
JP6486700B2 (ja) 脱水縮合剤
Nakayama et al. Unexpected formation of an inner salt, bis (N, N-diethylamino) carbeniumdithiocarboxylate, from 2-chloro or 2-phenoxy substituted 1, 1-bis (N, N-diethylamino) ethylenes and elemental sulfur
Syvret et al. Selective fluorination of an aryl triazolinone herbicide intermediate
CN111484476B (zh) 3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物及其制备方法
Braverman et al. Preparation of trichlorothioacetamides and their unexpected rearrangement to thiooxamides
JP2022159769A (ja) デオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法
Hutchinson et al. A convenient synthesis of sodium acetate‐18O2
KR20010021608A (ko) 2-알킬티오 벤조산 유도체의 제조 방법
KR970004047B1 (ko) 세펨 화합물의 신규한 제조방법
KR870001166B1 (ko) 푸란 유도체의 제조방법
JPS6335553A (ja) (z)−2−シアノ−2−オキシミノ−アセチルクロリド
JPH01168672A (ja) 1,3−ジアルキルピラゾール−4−アルデヒド誘導体の製造方法
CN109879832A (zh) 一种4-烷氧基-2-芳基巯基吗啉-3,5-二酮类化合物及制备方法
JP2001300322A (ja) 縮合剤およびその保存方法
JP2017149690A (ja) トリアジノン化合物
JPH02172967A (ja) 炭酸エステルの製造方法
JPH0426682A (ja) アルキルアミノピリミジン誘導体、その製造法及び殺虫・殺ダニ・殺線虫剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114476

Country of ref document: FI