RU2000110736A - Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологических состояний в организме, соединение на основе азабензимидазола, способ его синтеза и фармацевтическая композиция - Google Patents
Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологических состояний в организме, соединение на основе азабензимидазола, способ его синтеза и фармацевтическая композицияInfo
- Publication number
- RU2000110736A RU2000110736A RU2000110736/14A RU2000110736A RU2000110736A RU 2000110736 A RU2000110736 A RU 2000110736A RU 2000110736/14 A RU2000110736/14 A RU 2000110736/14A RU 2000110736 A RU2000110736 A RU 2000110736A RU 2000110736 A RU2000110736 A RU 2000110736A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- independently selected
- formula
- homocyclic
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 25
- 101710025088 66 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700024634 CDK16 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700036757 ERN1 Proteins 0.000 title claims 14
- 102100016655 ERN1 Human genes 0.000 title claims 14
- 101700014948 ERN2 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700085586 IRE1A Proteins 0.000 title claims 14
- 101700019719 IRE1B Proteins 0.000 title claims 14
- 101710007526 MAP3K14 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700044505 PUB33 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700045570 PUB34 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700046887 PUB35 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700066160 PUB51 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700067511 PUB52 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700068819 PUB53 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700086326 PUB70 Proteins 0.000 title claims 14
- 101700052395 ire-1 Proteins 0.000 title claims 14
- 230000001575 pathological Effects 0.000 title claims 5
- 230000000051 modifying Effects 0.000 title claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 title 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 title 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 title 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 11
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 10
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 7
- -1 azabenzimidazole compound Chemical class 0.000 claims 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N Thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 4
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 claims 3
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 claims 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 3
- 101710024887 rl Proteins 0.000 claims 3
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 claims 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000000771 oncological Effects 0.000 claims 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 claims 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 claims 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 claims 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 claims 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical group [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims 1
Claims (37)
1. Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола, отличающийся тем, что включает стадию контактирования клеток, экспрессирующих упомянутую серин/треонин протеинкиназу, с упомянутым соединением.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что упомянутое соединение на основе азабензимидазола имеет структуру, представленную формулой I, II и III
где (а) R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил; (iii) NX2X3, где Х2 и Х3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;
(vi) карбоновая кислота формулы -(Х5)n-СООН или сложный эфир формулы -(X6)n-COOH-X7, где Х5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X8)n-OH или остаток алкокси формулы -(X8)n-O-X9, где Х8 и Х9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NHCOX10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро и сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где Х11 и Х12 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (х) остаток гомоциклического или гетероциклического кольца, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SO2-X13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;
(б) Z1 и Z2 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу, кислород, NH и NR4, при условии, что если один из Z1 и Z2 означает азот, NH или NR4, то другой из Z1 и Z2 означает азот, серу, кислород, NH или NR4, и
(в) Z3 и X1 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
где (а) R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил; (iii) NX2X3, где Х2 и Х3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;
(vi) карбоновая кислота формулы -(Х5)n-СООН или сложный эфир формулы -(X6)n-COOH-X7, где Х5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X8)n-OH или остаток алкокси формулы -(X8)n-O-X9, где Х8 и Х9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NHCOX10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро и сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где Х11 и Х12 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (х) остаток гомоциклического или гетероциклического кольца, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SO2-X13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;
(б) Z1 и Z2 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу, кислород, NH и NR4, при условии, что если один из Z1 и Z2 означает азот, NH или NR4, то другой из Z1 и Z2 означает азот, серу, кислород, NH или NR4, и
(в) Z3 и X1 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
4 Способ по п. 3, отличающийся тем, что упомянутое азабензимидазольное соединение выбирают из группы, включающей соединения SABI.
5. Способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, отличающийся тем, что включает контактирование клеток, экспрессирующих упомянутую серин/треонин протеинкиназу, с упомянутым соединением и мониторинг эффекта на упомянутые клетки.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения клеточного фенотипа.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения клеточной пролиферации.
8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения каталитической активности упомянутой серин/треонин протеинкиназы.
9. Способ по п. 5, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения взаимодействия между упомянутой серин/треонин протеинкиназой и природным связывающим партнером.
10. Способ по п. 5, отличающийся тем, что лизируют упомянутые клетки с получением лизата, содержащего серин/треонин протеинкиназу, адсорбируют упомянутую серин/треонин протеинкиназу на антителе, (в) инкубируют адсорбированную серин/треонин протеинкиназу с субстратом или субстратами и адсорбируют упомянутый субстрат или субстраты на твердом носителе или антителе, причем мониторинг упомянутого эффекта на упомянутые клетки включает измерение концентрации фосфата в упомянутом субстрате или субстратах.
11. Способ по п. 5, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF, а способ включает лизирование упомянутых клеток для получения лизата, содержащего RAF, адсорбцию упомянутой RAF на антителе, инкубирование упомянутой адсорбированной RAF с МЕК и МАРК и адсорбцию упомянутых МЕК и МАРК на твердом носителе или антителах, причем упомянутая стадия измерения эффекта на упомянутые клетки включает мониторинг концентрации фосфата в упомянутых МЕК и МАРК.
12. Способ профилактики или лечения патологических состояний в организме, включающий стадию введения соединения на основе азабензимидазола формулы I, II и III в упомянутый организм
где (а) R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил; (iii) NX2X3, где Х2 и Х3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (vi) карбоновая кислота формулы -(X5)n-COOH или сложный эфир формулы -(X6)n-COOH-X7, где X5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X8)n-OH или остаток алкокси формулы -(X8)n-O-Х9, где Х8 и Х9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфириые остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NHCOX10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где X11 и Х12 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (х) остаток гомоциклического или гетероциклического кольца, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SO2-X13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;
(б) Z1 и Z2 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу. кислород, NH и NR4, при условии, что если один из Z1 и Z2 означает азот, NH или NR4, то другой из Z1 и Z2 означает азот, серу, кислород, NH или NR4, и
(в) Z3 и X1 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
где (а) R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил; (iii) NX2X3, где Х2 и Х3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (vi) карбоновая кислота формулы -(X5)n-COOH или сложный эфир формулы -(X6)n-COOH-X7, где X5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X8)n-OH или остаток алкокси формулы -(X8)n-O-Х9, где Х8 и Х9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфириые остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NHCOX10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где X11 и Х12 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (х) остаток гомоциклического или гетероциклического кольца, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SO2-X13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;
(б) Z1 и Z2 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу. кислород, NH и NR4, при условии, что если один из Z1 и Z2 означает азот, NH или NR4, то другой из Z1 и Z2 означает азот, серу, кислород, NH или NR4, и
(в) Z3 и X1 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что упомянутым организмом является млекопитающее.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что упомянутым патологическим состоянием является онкологическое заболевание или фиброзное нарушение.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что упомянутым патологическим состоянием является онкологическое заболевание, которое выбирают из группы, включающей рак легких, рак яичников, рак молочной железы, рак мозга, рак внутриаксиального мозга, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, саркома, саркома ксеродермы, меланома и глиома.
16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что упомянутое патологическое состояние связано с отклонением от нормы пути трансдукции сигнала, характеризующегося взаимодействием между серин/треонин протеинкиназой и природным связывающим партнером.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF.
18. Азабензимидазольное соединение, имеющее структуру представленную формулой I, II или III
где (a) R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил; (iii) NX2X3, где Х2 и X3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (vi) карбоновая кислота формулы -(Х5)n-СООН или сложный эфир формулы -(X6)n-COOH-X7, где Х5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X8)n-OH или остаток алкокси формулы -(X8)n-O-Х9, где Х8 и Х9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NНСОХ10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро и сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где X11 и Х12 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (х) остаток гомоциклического или гетероциклического кольца, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SО2-Х13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;
(б) Z1 и Z2 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу, кислород, NH и NR4, при условии, что если один из Z1 и Z2 означает азот, NH или NR4, то другой из Z1 и Z2 означает азот, серу, кислород, NH или NR4, и
(в) Z3 и X1 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
где (a) R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил; (iii) NX2X3, где Х2 и X3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (vi) карбоновая кислота формулы -(Х5)n-СООН или сложный эфир формулы -(X6)n-COOH-X7, где Х5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X8)n-OH или остаток алкокси формулы -(X8)n-O-Х9, где Х8 и Х9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NНСОХ10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро и сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где X11 и Х12 выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец; (х) остаток гомоциклического или гетероциклического кольца, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SО2-Х13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;
(б) Z1 и Z2 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу, кислород, NH и NR4, при условии, что если один из Z1 и Z2 означает азот, NH или NR4, то другой из Z1 и Z2 означает азот, серу, кислород, NH или NR4, и
(в) Z3 и X1 независимо выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что упомянутые Z1 и Z2 независимо выбирают из группы, включающей азот и NH.
20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, по выбору замещенный остатками гомоциклических или гетероциклических колец, или остатком полициклического кольца, в котором упомянутый циклический остаток по выбору замещен одним, двумя или тремя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирный остаток и (iii) остаток гомоциклического или гетероциклического кольца, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирный остаток.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что упомянутые R2 и R3 являются водородом.
22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что упомянутый R1 является фенильной группой, по выбору замещенной одним, двумя или тремя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро или сложноэфирный остаток.
23. Соединение по п. 22, отличающееся тем, что упомянутый R1 выбирают из группы, состоящей из заместителей SABI.
24. Соединение по п. 23, отличающееся тем, что упомянутый X1 выбирают из группы, включающей серу, кислород и NH.
25. Соединение по п. 24, отличающееся тем, что упомянутый Z3 является кислородом.
26. Соединение по п. 25, отличающееся тем, что упомянутый R4 выбирают из группы, включающей метил и этил.
27. Соединение по п. 26, отличающееся тем, что упомянутое азабензимидазольное соединение выбирают из группы, состоящей из соединений SABI.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая азабензимидазольное соединение по любому из пп. 18-27 и физиологически приемлемый носитель или разбавитель.
29. Способ синтеза соединения формулы (I) по п. 18, отличающийся тем, что 2-амино-6-хлор-3-нитропиридин вводят в реакцию со вторым реагентом в растворителе с образованием первого промежуточного соединения, причем упомянутый второй реагент является замещенным арильным циклом, восстанавливают упомянутое первое промежуточное соединение в присутствии катализатора и восстанавливающего агента с образованием второго промежуточного соединения, которое затем вводят в реакцию с третьим реагентом и очищают продукт, упомянутое соединение по п. 18.
30. Способ по п. 29, отличающийся том, что упомянутым растворителем является н-пропанол.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что упомянутый замещенный арильный цикл является замещенным фенолом, замещенным тиофенолом и замещенным анилином.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что упомянутые замещенный фенол, замещенный тиофенол и замещенный анилин выбирают из группы. состоящей из реагентов SABI.
33. Способ по п. 29, отличающийся тем, что упомянутым восстанавливающим агентом является водород.
34. Способ по п. 29, отличающийся тем, что упомянутым катализатором является никель Ренея.
35. Способ по п. 29, отличающийся тем, что упомянутый третий реагент является 0-метилизомочевиной.
36. Способ по п. 29, отличающийся тем, что упомянутый третий реагент является продуктом реакции сульфата S-метилизотиомочевины и алкилхлорформиата.
37 Способ по п. 36, отличающийся тем, что упомянутый алкил является метильной или этильной группой.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6014597P | 1997-09-26 | 1997-09-26 | |
| US60/060,145 | 1997-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000110736A true RU2000110736A (ru) | 2002-02-10 |
| RU2230553C2 RU2230553C2 (ru) | 2004-06-20 |
Family
ID=22027657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000110736/15A RU2230553C2 (ru) | 1997-09-26 | 1998-09-23 | Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологических состояний в организме, соединение на основе азабензимидазола, способ его синтеза и фармацевтическая композиция |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6093728A (ru) |
| EP (1) | EP1017384B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001517699A (ru) |
| KR (1) | KR100547929B1 (ru) |
| CN (1) | CN1167420C (ru) |
| AR (1) | AR017266A1 (ru) |
| AT (1) | ATE281834T1 (ru) |
| AU (1) | AU748849B2 (ru) |
| BG (1) | BG64784B1 (ru) |
| BR (1) | BR9812682A (ru) |
| CA (1) | CA2305370C (ru) |
| DE (1) | DE69827516T2 (ru) |
| DK (1) | DK1017384T3 (ru) |
| ES (1) | ES2230719T3 (ru) |
| HK (1) | HK1032206A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0004024A3 (ru) |
| IL (4) | IL135109A0 (ru) |
| NO (1) | NO325663B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ503432A (ru) |
| PL (1) | PL191618B1 (ru) |
| PT (1) | PT1017384E (ru) |
| RU (1) | RU2230553C2 (ru) |
| SK (1) | SK285357B6 (ru) |
| TR (1) | TR200001546T2 (ru) |
| TW (1) | TW581815B (ru) |
| UA (1) | UA72448C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999016438A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA988797B (ru) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060142236A1 (en) * | 1994-05-31 | 2006-06-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression |
| US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| US6919366B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| US6384049B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-05-07 | The Procter & Gamble Company | Cancer treatment |
| WO2002072090A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
| AU2003270426A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
| TWI276631B (en) * | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| WO2005013950A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Avanir Pharmaceuticals | Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases |
| GB0423554D0 (en) | 2004-10-22 | 2004-11-24 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds |
| EP1962892A4 (en) | 2005-11-22 | 2011-10-12 | Univ South Florida | INHIBITION OF CELL PROLIFERATION |
| US7951819B2 (en) | 2006-04-26 | 2011-05-31 | Cancer Research Technology Limited | Imidazo[4, 5-B]pyridin-2-one and oxazolo[4, 5-B] pyridin-2-one compounds and analogs thereof as cancer therapeutic compounds |
| ZA200902382B (en) | 2006-10-19 | 2010-08-25 | Signal Pharm Llc | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors |
| EP2839839B1 (en) * | 2007-02-28 | 2018-01-17 | Yeda Research And Development Company Limited | Nuclear targeting sequences |
| CA2689514C (en) | 2007-06-05 | 2015-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
| US8324395B2 (en) | 2007-08-23 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
| JP5350247B2 (ja) * | 2007-08-29 | 2013-11-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| NZ586418A (en) | 2007-12-19 | 2012-09-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use |
| GB0807609D0 (en) | 2008-04-25 | 2008-06-04 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
| WO2010025448A2 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | University Of South Florida | Inhibition of cell proliferation |
| US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
| WO2010064611A1 (ja) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
| JP2012197231A (ja) * | 2009-08-06 | 2012-10-18 | Oncotherapy Science Ltd | Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体 |
| JP2013508456A (ja) | 2009-10-26 | 2013-03-07 | シグナル ファーマシューティカルズ， エルエルシー | ヘテロアリール化合物の合成方法および精製方法 |
| WO2011092469A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Cancer Research Technology Limited | 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2h-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)-phenyl]-urea and related compounds and their use in therapy |
| EP3659599B1 (en) | 2011-10-19 | 2022-12-21 | Signal Pharmaceuticals, LLC | 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one for use in the treatment of glioblastoma multiforme |
| CA3125862A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
| US9375443B2 (en) | 2012-02-24 | 2016-06-28 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Method for treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) by administering a combination of a TOR kinase inhibitor and azacitidine or erlotinib |
| AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
| ES2638179T3 (es) | 2013-01-16 | 2017-10-19 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compuestos de pirrolopirimidina sustituidos, composiciones de los mismos, y métodos de tratamiento con los mismos |
| ES2885424T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-12-13 | Knopp Biosciences Llc | Imidazo(4,5-B)piridin-2-il amidas como activadores del canal Kv7 |
| CN105392499B (zh) | 2013-04-17 | 2018-07-24 | 西格诺药品有限公司 | 用于治疗癌症的包含tor激酶抑制剂和胞苷类似物的组合疗法 |
| TW201521725A (zh) | 2013-04-17 | 2015-06-16 | Signal Pharm Llc | 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法 |
| AU2014254058B2 (en) | 2013-04-17 | 2019-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy comprising a Dihydropyrazino-Pyrazine Compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer |
| US9474757B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-10-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
| KR102221029B1 (ko) | 2013-04-17 | 2021-02-26 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 디하이드로피라지노-피라진을 사용한 암의 치료 |
| UA119538C2 (uk) | 2013-04-17 | 2019-07-10 | Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі | Лікування злоякісної пухлини дигідропіразинопіразинами |
| KR102459285B1 (ko) | 2013-04-17 | 2022-10-27 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법 |
| CN107474051B (zh) | 2013-05-29 | 2020-10-30 | 西格诺药品有限公司 | 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途 |
| WO2015040609A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Erk-derived peptides and uses thereof |
| GB201320729D0 (en) | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
| GB201320732D0 (en) | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Methods of chemical synthesis |
| JP2017514806A (ja) | 2014-04-16 | 2017-06-08 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法 |
| NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
| WO2015160880A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2015160882A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| KR20170024120A (ko) | 2014-07-14 | 2017-03-06 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 치환된 피롤로피리미딘 화합물을 사용한 암의 치료방법, 이의 조성물 |
| NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
| US9481653B2 (en) | 2014-09-12 | 2016-11-01 | Knopp Biosciences Llc | Benzoimidazol-1,2-yl amides as Kv7 channel activators |
| IL271491B2 (en) | 2017-06-22 | 2023-09-01 | Celgene Corp | Treatment of carcinoma of the liver characterized by hepatitis b virus infection |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3590045A (en) * | 1969-09-25 | 1971-06-29 | Smith Kline French Lab | Certain substituted imidazo (4,5-b)pyridines |
| BE788065A (fr) | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Degussa | Nouvelles aza-benzimidazoles et procede pour leur preparation |
| SE422799B (sv) | 1975-05-28 | 1982-03-29 | Merck & Co Inc | Analogiforfarande for framstellning av 1,3-dihydroimidazo (4,5-b)pyridin-2-oner |
| ES473201A1 (es) * | 1977-09-26 | 1979-03-16 | Degussa | Procedimiento para la preparacion de 7-azabencimidazoles |
| US5217999A (en) * | 1987-12-24 | 1993-06-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase |
| US5326905A (en) * | 1990-04-02 | 1994-07-05 | Pfizer Inc. | Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors |
| US5302606A (en) * | 1990-04-16 | 1994-04-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
| US5409930A (en) * | 1991-05-10 | 1995-04-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US6194439B1 (en) * | 1991-05-29 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors |
| GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| RU2155187C2 (ru) * | 1992-08-06 | 2000-08-27 | Варнер-Ламберт Компани | Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. |
| US5330992A (en) * | 1992-10-23 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones |
| GB9226855D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
| US5582995A (en) | 1993-06-11 | 1996-12-10 | The General Hospital Corporation | Methods of screening for compounds which inhibit the direct binding of Ras to Raf |
| US5645982A (en) * | 1993-08-19 | 1997-07-08 | Systemix, Inc. | Method for screening potential therapeutically effective antiviral agents |
| GB9501567D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Pharmacia Spa | Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
-
1998
- 1998-09-23 US US09/160,212 patent/US6093728A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 TR TR2000/01546T patent/TR200001546T2/xx unknown
- 1998-09-23 AT AT98949464T patent/ATE281834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 IL IL13510998A patent/IL135109A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 KR KR1020007003192A patent/KR100547929B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 NZ NZ503432A patent/NZ503432A/xx unknown
- 1998-09-23 DE DE69827516T patent/DE69827516T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 JP JP2000513574A patent/JP2001517699A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-23 PL PL339744A patent/PL191618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 IL IL15864998A patent/IL158649A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 HU HU0004024A patent/HUP0004024A3/hu unknown
- 1998-09-23 ES ES98949464T patent/ES2230719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-23 AU AU95781/98A patent/AU748849B2/en not_active Ceased
- 1998-09-23 CA CA002305370A patent/CA2305370C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 SK SK415-2000A patent/SK285357B6/sk unknown
- 1998-09-23 DK DK98949464T patent/DK1017384T3/da active
- 1998-09-23 CN CNB988107538A patent/CN1167420C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 WO PCT/US1998/019973 patent/WO1999016438A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-23 PT PT98949464T patent/PT1017384E/pt unknown
- 1998-09-23 RU RU2000110736/15A patent/RU2230553C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 EP EP98949464A patent/EP1017384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-23 BR BR9812682-2A patent/BR9812682A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-23 UA UA2000042349A patent/UA72448C2/uk unknown
- 1998-09-25 AR ARP980104793A patent/AR017266A1/es unknown
- 1998-09-25 ZA ZA9808797A patent/ZA988797B/xx unknown
- 1998-09-25 TW TW087115979A patent/TW581815B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-15 IL IL135109A patent/IL135109A/en unknown
- 2000-03-24 NO NO20001555A patent/NO325663B1/no unknown
- 2000-04-19 BG BG104356A patent/BG64784B1/bg unknown
-
2001
- 2001-04-23 HK HK01102854A patent/HK1032206A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-15 NZ NZ517808A patent/NZ517808A/en unknown
- 2002-11-15 US US10/294,802 patent/US6855723B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-10-29 IL IL158649A patent/IL158649A/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2000110736A (ru) | Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологических состояний в организме, соединение на основе азабензимидазола, способ его синтеза и фармацевтическая композиция | |
| RU2223753C2 (ru) | Способы модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединениями на основе 5-азахиноксалина, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологического состояния организма, фармацевтическая композиция, соединение на основе 5-азахиноксалина и способ его синтеза | |
| RU2000111434A (ru) | Способы модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединениями на основе 5-азахиноксалина, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологического состояния организма, фармацевтическая композиция, соединение на основе 5-азахиноксалина и способ его синтеза | |
| Kojima et al. | Development of a fluorescent indicator for nitric oxide based on the fluorescein chromophore | |
| EP2942352A1 (en) | ASYMMETRICAL Si RHODAMINE AND RHODOL SYNTHESIS | |
| Rebek et al. | Three-phase test for reaction intermediates. Nucleophilic catalysis and elimination reactions | |
| US8388982B2 (en) | Photo-induced damage mitigating agents and preparation and methods of use thereof | |
| JP5228190B2 (ja) | パーオキシナイトライト蛍光プローブ | |
| US7045360B2 (en) | Method for analysis of reaction products | |
| CN107446571A (zh) | 一种内质网靶向的双光子硝基还原酶荧光探针及其合成方法和应用 | |
| CN109336835B (zh) | 用于检测髓过氧化物酶活性荧光探针及其制备方法和应用 | |
| CN103502218A (zh) | 用于缀合生物分子的化合物和方法 | |
| Goenrich et al. | Probing the reactivity of Ni in the active site of methyl-coenzyme M reductase with substrate analogues | |
| CN109836394B (zh) | 一种用于识别硫化氢的近红外荧光探针及其制备方法和应用 | |
| Mahlert et al. | The nickel enzyme methyl-coenzyme M reductase from methanogenic archaea: In vitro induction of the nickel-based MCR-ox EPR signals from MCR-red2 | |
| Lanier et al. | Design and synthesis of selective inhibitors of placental alkaline phosphatase | |
| WO2004043386A3 (en) | Molecules preferentially associated with effector t cells and methods of their use | |
| Capperucci et al. | Click Reaction of Selenols with Isocyanates: Rapid Access to Selenocarbamates as Peroxide‐Switchable Reservoir of Thiol‐Peroxidase‐Like Catalysts | |
| Andrews et al. | Ammonium 4-chloro-7-sulfobenzofurazan: a new fluorigenic thiol-specific reagent | |
| Nicholas et al. | A cofactor approach to copper-dependent catalytic antibodies | |
| Abdoli et al. | Inhibition studies on carbonic anhydrase isoforms I, II, IX, and XII with a series of sulfaguanidines | |
| CN109928940B (zh) | 基于碱性蓝-3的检测次氯酸的近红外荧光探针分子的制备 | |
| CN106045991A (zh) | 叶绿素作为光敏剂在可见光催化环化反应合成四氢喹啉衍生物中的应用 | |
| CN110407849B (zh) | 一种萘基荧光分子及其制备方法和酪氨酸酶的检测方法 | |
| Priya et al. | Fluorescent molecular probe-based activity and inhibition monitoring of histone deacetylases |