RU2223753C2 - Способы модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединениями на основе 5-азахиноксалина, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологического состояния организма, фармацевтическая композиция, соединение на основе 5-азахиноксалина и способ его синтеза - Google Patents

Способы модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединениями на основе 5-азахиноксалина, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологического состояния организма, фармацевтическая композиция, соединение на основе 5-азахиноксалина и способ его синтеза Download PDF

Info

Publication number
RU2223753C2
RU2223753C2 RU2000111434/15A RU2000111434A RU2223753C2 RU 2223753 C2 RU2223753 C2 RU 2223753C2 RU 2000111434/15 A RU2000111434/15 A RU 2000111434/15A RU 2000111434 A RU2000111434 A RU 2000111434A RU 2223753 C2 RU2223753 C2 RU 2223753C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
independently selected
residues
membered aryl
Prior art date
Application number
RU2000111434/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000111434A (ru
Inventor
Экхард ГЮНТЕР (DE)
Экхард ГЮНТЕР
Бернгард Кучер (DE)
Бернгард Кучер
Джеральд МАКМЭЙХОН (US)
Джеральд МАКМЭЙХОН
Гаральд ЭПП (DE)
Гаральд ЭПП
Original Assignee
Центарис АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Центарис АГ filed Critical Центарис АГ
Publication of RU2000111434A publication Critical patent/RU2000111434A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2223753C2 publication Critical patent/RU2223753C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Изобретение относится к медицинской химии, точнее к способам модулирования функции серин/треонин протеинкиназ соединениями на основе 5-азахиноксалина. Способы включают использование клеток, экспрессирующих серин/треонин протеинкиназу, такую как RAF. Кроме того, в изобретении описаны способы профилактики и лечения, связанные с нарушением метаболизма серин/треонин протеинкиназы при патологических состояний в организме с помощью соединения, определенного в изобретении. Изобретение относится также к соединениям на основе 5-азахиноксалина и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств, регулирующих функцию серин/треонин протеинкиназу. 4 с. и 36 с.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)л

Claims (40)

1. Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы, включающий контактирование клеток, экспрессирующих названный фермент, с соединением на основе 5-азахиноксалина.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF.
3. Способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, отличающийся тем, что включает контактирование клеток, экспрессирующих упомянутую серин/треонин протеинкиназу, с упомянутым соединением и мониторинг эффекта на упомянутые клетки.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения клеточного фенотипа.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения клеточной пролиферации.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения каталитической активности упомянутой серин/треонин протеинкиназы.
7. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутым эффектом является изменение или отсутствие изменения взаимодействия между упомянутой серин/треонин протеинкиназой и природным связывающим партнером.
8. Способ по п.3, отличающийся тем, что лизируют упомянутые клетки с получением лизата, содержащего серин/треонин протеинкиназу, адсорбируют упомянутую серин/треонин протеинкиназу на антителе, инкубируют адсорбированную серин/треонин протеинкиназу с субстратом или субстратами и адсорбируют упомянутый субстрат или субстраты на твердом носителе или антителе, причем мониторинг упомянутого эффекта на упомянутые клетки включает измерение концентрации фосфата в упомянутом субстрате или субстратах.
9. Способ по п.3, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF, при этом проводят лизирование упомянутых клеток с получением лизата, содержащего RAF, адсорбцию упомянутой RAF на антителе, инкубирование упомянутой адсорбированной RAF с МЕК и МАРК и адсорбцию упомянутых МЕК и МАРК на твердом носителе или антителах, причем упомянутая стадия измерения эффекта на упомянутые клетки включает мониторинг концентрации фосфата в упомянутых МЕК и МАРК.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутое соединение на основе 5-азахиноксалина имеет структуру, представленную формулой I
Figure 00000079
где (a) R1, R2, R3, R4 и R6 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо пo выбopу зaмeщенo одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) амин формулы NX2X3, где Х2 и Х3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (vi) карбоновую кислоту формулы -(X5)n-COOH или сложный эфир формулы -(Х6)n-СОО-Х7, где X5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X8)n-OH или алкоксиостаток формулы - (X8)n-O-Х9, где X8 и X9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NНСОХ10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро или сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где Х11 и Х12 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (х) пяти- или шестичленный арильный или гетероарильный остаток, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SO2-X13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; и
(б) Х1 выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что упомянутые R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки и (iii) пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, замещенные по выбору одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что упомянутые R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) фенил, по выбору замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, нитро, карбоксилат, гидрокси и алкокси остатки.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что упомянутый Х1 является азотом или кислородом.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что упомянутые заместители R6 и X1 объединены с образованием остатка R6X1, а R1 и R2 выбирают из группы, включающей заместители, представленные в таблице:
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что упомянутое соединение на основе 5-азахиноксалина выбирают из группы, включающей соединения SAQAR, представленные в таблице по п.14.
16. Способ профилактики или лечения патологического состояния организма, отличающийся тем, что в упомянутый организм вводят соединения на основе 5-азахиноксалина формулы I
Figure 00000085
где (a) R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) амин формулы NX2X3, где X2 и X3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (vi) карбоновая кислота формулы -(Х5)n-СООН или сложный эфир формулы -(X6)n-COO-X7, где X5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (Х8)n-ОН или алкоксиостаток формулы - (X8)n-O-Х9, где X8 и Х9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NНСОХ10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро или сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где Х11 и Х12 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (х) пяти- или шестичленный арильный или гетероарильный остаток, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SO2-X13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; и
(б) Х1 выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутые R1, R2, R3, R4 и R6 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, замещенные по выбору одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что упомянутые R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей (i) метил, по выбору замещенный фенильной группой, которая по выбору замещена заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси и алкокси остатки и (ii) фенил, по выбору замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси и алкокси остатки.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что упомянутый X1 является азотом или кислородом.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что упомянутые заместители R6 и Х1 объединены с образованием остатка, который выбирают из группы, включающей заместители SAQAR, представленные в таблице по п.14.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что упомянутое соединение на основе 5-азахиноксалина выбирают из группы, включающей соединения SAQAR, представленные в таблице по п.14.
22. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутым организмом является млекопитающее.
23. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутым патологическим состоянием является онкологическое заболевание или фиброзное нарушение.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что упомянутым патологическим состоянием является онкологическое заболевание, выбираемое из группы, включающей рак легких, рак яичников, рак молочной железы, рак мозга, рак внутриаксиального мозга, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, саркома, саркома ксеродермы, меланома и глиома.
25. Способ по п.16, отличающийся тем, что упомянутое патологическое состояние связано с отклонением от нормы пути трансдукции сигнала, характеризующегося взаимодействием междусерин/треонинпротеинкиназой и природным связывающим партнером.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что упомянутой серин/треонин протеинкиназой является RAF.
27. Соединение на основе 5-азахиноксалина, имеющее структуру, представленную формулой I
Figure 00000086
где (a) R1, R2, R3, R4 и R6 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) амин формулы NX2X3, где X2 и Х3 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (iv) галоген или тригалогенметил; (v) кетон формулы -СО-Х4, где Х4 выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (vi) карбоновую кислоту формулы -(X5)n-COOH или сложный эфир формулы -(Х6)n-СОО-Х7, где X5, X6 и Х7 независимо выбирают из группы, включающей алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, а n равно 0 или 1; (vii) спирт формулы (X8)n-OH или алкоксиостаток формулы -(X8)n-O-Х9, где X8 и Х9 независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1; (viii) амид формулы -NНСОХ10, где Х10 выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, в кольце которых по выбору имеется один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбокислат, нитро или сложноэфирные остатки; (ix) -SO2NX11X12, где Х11 и X12 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; (х) пяти- или шестичленный арильный или гетероарильный остаток, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (xi) альдегид формулы -СО-Н и (xii) сульфон формулы -SО2-Х13, где Х13 выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки; и
(б) Х1 выбирают из группы, включающей азот, серу и кислород.
28. Соединение по п.27, отличающееся тем, что упомянутые R1, R2, R3, R4 и R6 независимо выбирают из группы, включающей (i) водород; (ii) насыщенный или ненасыщенный алкил, замещенный по выбору пяти- или шестичленным арильным или гетероарильным остатками, в которых кольцо по выбору замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки; (iii) пяти- или шестичленные арильные или гетероарильные остатки, замещенные по выбору одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, нитро и сложноэфирные остатки.
29. Соединение по п.28, отличающееся тем, что упомянутые R3 и R4 являются водородом.
30. Соединение по п.29, отличающееся тем, что упомянутые R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей (i) метил, по выбору замещенный фенильной группой, по выбору земещенной заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси и алкокси остатки и (ii) фенил, по выбору замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси и алкокси остатки.
31. Соединение по п.29, отличающееся тем, что упомянутые R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, фенил и 4-гидроксифенил.
32. Соединение по п.30, отличающееся тем, что Х1 является азотом или кислородом.
33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что упомянутые заместители R6 и Х1 объединены с образованием остатка, который выбирают из группы, включающей заместители SAQAR, представленные в таблице по п.14.
34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что упомянутое соединение на основе 5-азахиноксалина выбирают из группы, включающей соединения SAQAR, представленные в таблице по п.14.
35. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение на основе 5-азахиноксалина, охарактеризованное в пп.27-34, или его соль и физиологически приемлемый носитель или разбавитель.
36. Способ синтеза соединения по п.27, отличающийся тем, что первый реагент взаимодействует со вторым реагентом в растворителе и в присутствии основания с образованием первого промежуточного производного, причем первым реагентом является 2-амино-6-хлор-3-нитропиридин, а вторым реагентом является спирт или амин, упомянутое первое промежуточное производное вводят в реакцию с третьим реагентом в присутствии катализатора и восстанавливающего реагента, причем третьим реагентом является 1,2-дион, и очищают продукт.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что упомянутый второй реагент выбирают из группы, включающей соединения SAQAR, представленные в таблице по п.14.
38. Способ по п.36, отличающийся тем, что упомянутый третий реагент выбирают из группы, включающей 4-гидроксифенилглиоксаль, 1-фенил-1,2-пропандион и бензил.
39. Способ по п.36, отличающийся тем, что упомянутым восстанавливающим реагентом является водород.
40. Способ по п.36, отличающийся тем, что упомянутым катализатором является никель Ренея.
RU2000111434/15A 1997-10-06 1998-10-05 Способы модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединениями на основе 5-азахиноксалина, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологического состояния организма, фармацевтическая композиция, соединение на основе 5-азахиноксалина и способ его синтеза RU2223753C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6112397P 1997-10-06 1997-10-06
US60/061,123 1997-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000111434A RU2000111434A (ru) 2002-02-27
RU2223753C2 true RU2223753C2 (ru) 2004-02-20

Family

ID=22033733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000111434/15A RU2223753C2 (ru) 1997-10-06 1998-10-05 Способы модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединениями на основе 5-азахиноксалина, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологического состояния организма, фармацевтическая композиция, соединение на основе 5-азахиноксалина и способ его синтеза

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6180631B1 (ru)
EP (1) EP1028729B1 (ru)
JP (1) JP2001518496A (ru)
KR (1) KR100633270B1 (ru)
CN (1) CN1169527C (ru)
AR (1) AR013542A1 (ru)
AT (1) ATE336250T1 (ru)
AU (1) AU757585B2 (ru)
BG (1) BG64969B1 (ru)
BR (1) BR9814814A (ru)
CA (1) CA2306257C (ru)
CY (1) CY1106223T1 (ru)
CZ (1) CZ298775B6 (ru)
DE (1) DE69835612T2 (ru)
DK (1) DK1028729T3 (ru)
ES (1) ES2268791T3 (ru)
HK (1) HK1031836A1 (ru)
HU (1) HUP0100302A3 (ru)
IL (2) IL135103A0 (ru)
MX (1) MXPA03011007A (ru)
NO (1) NO316598B1 (ru)
NZ (1) NZ503431A (ru)
PL (1) PL192039B1 (ru)
PT (1) PT1028729E (ru)
RU (1) RU2223753C2 (ru)
SK (1) SK4722000A3 (ru)
TR (2) TR200000906T2 (ru)
TW (1) TWI245765B (ru)
UA (1) UA71555C2 (ru)
WO (1) WO1999017759A2 (ru)
ZA (1) ZA988961B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
JP2002534468A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US8124630B2 (en) * 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU1053501A (en) * 1999-11-02 2001-05-14 Ajinomoto Co., Inc. Polyazanaphthalene compound and medicinal use thereof
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
EP2324825A1 (en) * 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20040131504A1 (en) * 2002-09-17 2004-07-08 Landers James P. Remote temperature sensing of small volume and related apparatus thereof
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE366108T1 (de) * 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
BRPI0410633A (pt) * 2003-05-23 2006-06-13 Zentaris Gmbh piridopirazinas e uso das mesmas como moduladores de cinase
DE102004022383A1 (de) * 2004-05-06 2005-12-01 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Modulatoren von Kinasen
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
CA2529090A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Novartis Ag 2-aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
KR101400905B1 (ko) * 2005-11-11 2014-05-29 아에테르나 젠타리스 게엠베하 신규한 피리도피라진 및 키나제의 조절제로서의 이의 용도
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
WO2010003308A1 (zh) * 2008-07-10 2010-01-14 卞化石 一氧化氮及其信息传递系统在制备恶性肿瘤靶向治疗药物中的应用
GB0812969D0 (en) 2008-07-15 2008-08-20 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2508184A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Æterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine derivatives and their use
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104903320B (zh) * 2013-01-11 2018-11-13 富士胶片株式会社 含氮杂环化合物或其盐
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
DE102013008118A1 (de) * 2013-05-11 2014-11-13 Merck Patent Gmbh Arylchinazoline
JP6980385B2 (ja) 2014-03-26 2021-12-15 アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited Ｆｇｆｒ阻害剤とｉｇｆ１ｒ阻害剤の組合せ
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
DK3174868T3 (da) 2014-08-01 2021-11-08 Nuevolution As Forbindelser, der er aktive mod bromodomæner
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
KR20180052631A (ko) 2015-09-23 2018-05-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
US20190256492A1 (en) * 2018-02-19 2019-08-22 Washington University Alpha-synuclein ligands

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4001017A (en) * 1972-12-05 1977-01-04 Ciba-Geigy Ag Process for the photopolymerization of ethylenically unsaturated compounds
US4043819A (en) * 1974-06-11 1977-08-23 Ciba-Geigy Ag Photo-polymerizable material for the preparation of stable polymeric images and process for making them by photopolymerization in a matrix
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
DE3804990A1 (de) * 1988-02-18 1989-08-31 Basf Ag Herbizid wirksame, heterocyclisch substituierte sulfonamide
FR2656606B1 (fr) * 1989-12-28 1993-06-25 Roussel Uclaf Utilisation de derives du 9,10-dihydrophenanthrene pour la preparation d'un medicament anti-tumoral, application a titre de medicaments de derives du 9,10-dihydrophenanthrene et produits derives de cette structure.
CA2078214C (en) 1990-04-02 1995-03-28 Robert Lee Dow Benzylphosphonic acid tyrosine kinase inhibitors
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
CA2108889A1 (en) 1991-05-29 1992-11-30 Robert Lee Dow Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
RU2155187C2 (ru) 1992-08-06 2000-08-27 Варнер-Ламберт Компани Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5593997A (en) * 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
GB9726851D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Zeneca Ltd Human signal transduction serine/threonine kinase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
O.JANYA et al. "Novel α-Amina-3-hydroxy-5-metilis.." J. Med. Chem., 1996, v.39, (6), p.1331-1338. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL135103A (en) 2007-06-17
MXPA03011007A (es) 2004-02-27
ES2268791T3 (es) 2007-03-16
WO1999017759A2 (en) 1999-04-15
PT1028729E (pt) 2006-12-29
AR013542A1 (es) 2000-12-27
HK1031836A1 (en) 2001-06-29
PL192039B1 (pl) 2006-08-31
CA2306257A1 (en) 1999-04-15
CA2306257C (en) 2007-09-25
ZA988961B (en) 1999-10-04
NO20001748D0 (no) 2000-04-05
SK4722000A3 (en) 2002-06-04
US6727252B1 (en) 2004-04-27
KR100633270B1 (ko) 2006-10-16
TR200000906T2 (tr) 2000-11-21
EP1028729A2 (en) 2000-08-23
DE69835612T2 (de) 2007-08-16
IL135103A0 (en) 2001-05-20
ATE336250T1 (de) 2006-09-15
HUP0100302A3 (en) 2006-03-28
EP1028729B1 (en) 2006-08-16
CN1274284A (zh) 2000-11-22
BG104392A (en) 2000-12-29
US6180631B1 (en) 2001-01-30
CN1169527C (zh) 2004-10-06
AU9514198A (en) 1999-04-27
CZ20001129A3 (cs) 2000-10-11
DK1028729T3 (da) 2006-12-11
JP2001518496A (ja) 2001-10-16
NO20001748L (no) 2000-04-05
PL339860A1 (en) 2001-01-15
TR200100385T2 (tr) 2002-06-21
AU757585B2 (en) 2003-02-27
HUP0100302A2 (hu) 2001-06-28
WO1999017759A3 (en) 2000-01-06
NO316598B1 (no) 2004-03-01
CZ298775B6 (cs) 2008-01-23
BG64969B1 (bg) 2006-11-30
CY1106223T1 (el) 2011-06-08
NZ503431A (en) 2002-07-26
UA71555C2 (en) 2004-12-15
TWI245765B (en) 2005-12-21
KR20010030934A (ko) 2001-04-16
DE69835612D1 (de) 2006-09-28
BR9814814A (pt) 2000-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2223753C2 (ru) Способы модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединениями на основе 5-азахиноксалина, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологического состояния организма, фармацевтическая композиция, соединение на основе 5-азахиноксалина и способ его синтеза
RU2000111434A (ru) Способы модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединениями на основе 5-азахиноксалина, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологического состояния организма, фармацевтическая композиция, соединение на основе 5-азахиноксалина и способ его синтеза
RU2000110736A (ru) Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологических состояний в организме, соединение на основе азабензимидазола, способ его синтеза и фармацевтическая композиция
Costas et al. Dioxygen activation at mononuclear nonheme iron active sites: enzymes, models, and intermediates
Arai et al. Kinetic resolution of amines by a nonenzymatic acylation catalyst
Faggi et al. Isolation of Ugi four-component condensation primary adducts: A straightforward route to isocoumarins
Gui et al. Rh (I)-catalyzed asymmetric addition of arylboronic acids to NH isatins
JP2001518496A5 (ru)
Ortiz-Maldonado et al. Use of free energy relationships to probe the individual steps of hydroxylation of p-hydroxybenzoate hydroxylase: studies with a series of 8-substituted flavins
Ton et al. Copper (II) Triflate Catalyzed Amination of 1, 3‐Dicarbonyl Compounds
De Montellano et al. Chiral orientation of prosthetic heme in the cytochrome P-450 active site.
Zhu et al. Mechanism of inactivation of inducible nitric oxide synthase by amidines. Irreversible enzyme inactivation without inactivator modification
Dalaigh et al. Asymmetric acyl-transfer promoted by readily assembled chiral 4-N, N-dialkylaminopyridine derivatives
Nicholas et al. A cofactor approach to copper-dependent catalytic antibodies
Türker et al. The (NHC) PdBr 2 (2-aminopyridine) complexes: synthesis, characterization, molecular docking study, and inhibitor effects on the human serum carbonic anhydrase and serum bovine xanthine oxidase
Paleček et al. A practical synthesis of Rho-Kinase inhibitor Y-27632 and fluoro derivatives and their evaluation in human pluripotent stem cells
Lin et al. Use of noncanonical tyrosine analogues to probe control of radical intermediates during endoperoxide installation by verruculogen synthase (FtmOx1)
Rasool et al. Synthesis, characterization and biological screening of some 4-O-substituted derivatives of N-(4-hydroxyphenyl)-N-methyl-4-methylbenzenesulfonamide.
Miller et al. Oxidation of phenethylamine derivatives by cytochrome P450 2D6: the issue of substrate protonation in binding and catalysis
Deolka et al. Bulky PNP Ligands Blocking Metal‐Ligand Cooperation Allow for Isolation of Ru (0), and Lead to Catalytically Active Ru Complexes in Acceptorless Alcohol Dehydrogenation
Zhang et al. Molecular Dynamics of Iron Porphyrin-Catalyzed C–H Hydroxylation of Ethylbenzene
CN106045991A (zh) 叶绿素作为光敏剂在可见光催化环化反应合成四氢喹啉衍生物中的应用
Arenz et al. Synthesis of the first selective irreversible inhibitor of neutral sphingomyelinase
EP1227085A4 (en) PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE NAPHTHALENE DERIVATIVE AND ITS OPTICAL SEPARATOR
Peng et al. 2-Nitrobenzyl quaternary ammonium derivatives photoreleasing nor-butyrylcholine in the microsecond time range

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20081006