RS64274B1 - Kristalni čvrsti oblici bet inhibitora - Google Patents

Kristalni čvrsti oblici bet inhibitora

Info

Publication number
RS64274B1
RS64274B1 RS20230430A RSP20230430A RS64274B1 RS 64274 B1 RS64274 B1 RS 64274B1 RS 20230430 A RS20230430 A RS 20230430A RS P20230430 A RSP20230430 A RS P20230430A RS 64274 B1 RS64274 B1 RS 64274B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
cancer
solution
temperature
solvent
Prior art date
Application number
RS20230430A
Other languages
English (en)
Inventor
Shili Chen
Zhongjiang Jia
Pingli Liu
Lei Qiao
Yongzhong Wu
Jiacheng Zhou
Qun Li
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59258384&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64274(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS64274B1 publication Critical patent/RS64274B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01M—CATCHING, TRAPPING OR SCARING OF ANIMALS; APPARATUS FOR THE DESTRUCTION OF NOXIOUS ANIMALS OR NOXIOUS PLANTS
    • A01M31/00—Hunting appliances
    • A01M31/06—Decoys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis pronalaska
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kristalne čvrste oblike 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il) -6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on, koji su inhibitor BET inhibitora kao što su BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t, uključujući postupke njihove pripreme, pri čemu je jedinjenje korisno u lečenju bolesti kao što je rak.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani unutar jezgra ćelije. DNK se pakuje u hromatin tako što se obmota oko jezgra histonskih proteina da bi se formirao nukleozom. Ovi nukleozomi se dalje zbijaju agregacijom i savijanjem da bi se formirala visoko kondenzovana struktura hromatina. Moguća su različita stanja kondenzacije, čvrstoća ove strukture varira tokom ćelijskog ciklusa, a najkompaktnija je tokom procesa deobe ćelije. Struktura hromatina igra ključnu ulogu u regulisanju transkripcije gena regulacijom pristupa proteina DNK. Struktura hromatina je kontrolisana nizom posttranslacionih modifikacija histonskih proteina, uglavnom unutar repova histona H3 i H4 koji se protežu izvan strukture nukleozoma jezgra. Ove reverzibilne modifikacije uključuju acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ubikvitinaciju i SUMOilaciju. Ove epigenetske oznake se pišu i brišu pomoću specifičnih enzima koji modifikuju specifične ostatke unutar histonskog repa, čime se formira epigenetski kod. Drugi nuklearni proteini se vezuju za ove oznake i utiču na izlazne efekte određene ovim informacijama kroz regulaciju strukture hromatina i transkripcije gena. Sve veći broj dokaza povezuje genetske promene sa genima koji kodiraju epigenetske modifikatore i regulatore koji dovode do aberantnih histonskih oznaka u bolestima kao što su neurodegenerativni poremećaji, metaboličke bolesti, upale i rak.
[0003] Acetilacija histona je tipično povezana sa aktivacijom transkripcije gena, pošto modifikacija slabi interakciju između DNK i histonskih proteina, omogućavajući veći pristup DNK transkripcionim mašinama. Specifični proteini se vezuju za acetilirane lizinske ostatke unutar histona da bi "čitali" epigenetski kod. Visoko očuvan proteinski modul nazvan bromodomen se vezuje za acetilirane lizinske ostatke na histonu i drugim proteinima. U ljudskom genomu postoji više od 60 proteina koji sadrže bromodomen.
[0004] BET (bromodomenska i ekstra-terminalna) familija proteina koji sadrže bromodomen obuhvata 4 proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t) koji dele očuvanu strukturnu organizaciju koja sadrži tandem N-terminalne bromodomene sposobne da se vežu za restilisane acetilirane proteine histona i drugih proteina. BRD2, BRD3 i BRD4 su sveprisutno eksprimirani, dok je BRDt ograničen na zametne ć elije. BRD proteini igraju bitnu, ali ne preklapajuću ulogu u regulisanju transkripcije gena i kontroli rasta ćelija. BET inhibitori su povezani sa velikim proteinskim kompleksima uključujući Mediator, PAFc i super elongacioni kompleks koji regulišu mnoge aspekte transkripcije gena. Pokazalo se da proteini BRD2 i BRD4 ostaju u kompleksu sa hromozomima tokom mitoze i potrebni su da promovišu transkripciju kritičnih gena uključujući ciklin D i c-Mic koji iniciraju ćelijski ciklus (Mochizuki J Biol. Chem.
2008283:9040-9048). BRD4 je neophodan za regrutovanje proteinskog translacionog elongacionog faktora B kompleksa za promotere inducibilnih gena što dovodi do fosforilacije RNK polimeraze II i stimulisanja produktivne transkripcije i elongacije gena (Jang et al. Mol. Cell 2005 19:523-534). U nekim slučajevima, aktivnost kinaze BRD4 može direktno da fosforilira i aktivira RNK polimerazu II (Devaiah et al. PNAS 2012 109:6927-6932). Ćelije kojima nedostaje BRD4 pokazuju poremećenu progresiju kroz ćelijski ciklus. Za BRD2 i BRD3 se navodi da se povezuju sa histonima duž aktivno transkribovanih gena i mogu biti uključeni u olakšavanje transkripcione elongacije (Leroy et al, Mol. Cell. 200830:51-60). Pored acetiliranih histona, pokazalo se da se BET inhibitori selektivno vezuju za acetilirane transkripcione faktore uključujući RelA podjedinicu NF-kB i GATA1 č ime direktno regulišu transkripcionu aktivnost ovih proteina kako bi kontrolisali ekspresiju gena uključenih u inflamaciju i hematopoetsku diferencijaciju (Huang et al, Mol. Cell. Biol. 200929:1375-1387; Lamonica Proc. Nat. Acad. Sci. 2011108:E159-168).
[0005] Rekurentna translokacija koja uključuje NUT (nuklearni protein u testisima) sa BRD3 ili BRD4 da bi se formirao novi fuzioni onkogen, BRD-NUT, pronađena je u visoko malignom obliku epitelne neoplazije (French et al, Cancer Research 2003 63:304-307; French et al, Journal of Clinical Oncology 2004 22:4135-4139). Selektivna ablacija ovog onkogena obnavlja normalnu ćelijsku diferencijaciju i preokreće tumorogeni fenotip (Filippakopoulos et al, Nature 2010 468:1068-1073). Pokazalo se da genetsko uništavanje BRD2, BRD3 i BRD4 narušava rast i održivost širokog spektra hematoloških i solidnih tumorskih ćelija (Zuber et al, Nature 2011 478:524-528; Delmore et al, Cell 2011 146:904-917). Osim uloge u raku, BET inhibitori regulišu inflamatorne odgovore na bakterijski izazov, a BRD2 hipomorfni model miša pokazao je dramatično niže nivoe inflamatornih citokina i zaštitu od dijabetesa izazvanog gojaznošću (Wang et al Biochem J. 2009 425:71-83; Belkina et al. J. Immunol 2013). Pored toga, neki virusi koriste ove BET inhibitore da povežu svoje genome sa hromatinom ćelije domaćina, kao deo procesa replikacije virusa ili koriste BET inhibitore da olakšaju transkripciju i represiju virusnog gena (You et al, Cell 2004117:349-60; Zhu et al, Cell Reports 20122:807-816).
[0006] Inhibitori BET inhibitora su u trenutnom razvoju. Primeri inhibitora BET inhibitora su otkriveni u, na primer, U.S. Pat. App. Pub. Nos. 2014/0275030; 2015/0011540; 2015/0148375; 2015/0148342; 2015/0148372;2015/0175604; and 2016/007572. Konkretno, jedinjenje 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on koje inhibira BET je opisano u US 2015/0307493. Za razvoj leka, tipično je korisno koristiti oblik leka koji ima poželjna svojstva u pogledu njegove pripreme, prečišćavanja, reproduktivnosti, stabilnosti, biodostupnosti i drugih karakteristika. Shodno tome, čvrsti kristalni oblici jedinjenja koji su navedeni ovde pomažu da se zadovolji tekuća potreba za razvojem BET inhibitora za lečenje bolesti.
SAŽETAK PRONALASKA
[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, kristalne čvrste oblike inhibitora BET inhibitora, pri čemu je inhibitor 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on.
[0008] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalni čvrsti oblik 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0009] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje kristalni čvrsti oblik 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa aktivnošću BET inhibitora.
[0010] Dalje, predmetni pronalazak pruža postupke za dobijanje 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4 -il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on i njegovih kristalnih čvrstih oblika.
[0011] Nadalje, ovde su prikazana intermedijarna jedinjenja i postupci za njihovu pripremu, korisni u sintezi 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on.
[0012] Detalji jednog ili više izvođenja su izloženi u opisu u nastavku. Ostale karakteristike, objekti i prednosti biće<očigledni iz opisa i patentnih zahteva.>
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013]
Proveri sve XRPD
Sl. 1 je difrakciona šema rendgenskih zraka na prahu (XRPD) Oblika I Jedinjenja 1.
Sl. 2 je termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) Oblika I Jedinjenja 1.
Sl. 3 je termogram termogravimetrijske analize (TGA) Oblika I Jedinjenja 1.
Sl. 4 je XRPD šema Oblika II Jedinjenja 1.
Sl. 5 je DSC termogram Oblika II Jedinjenja 1.
Sl. 6 je TGA termogram Oblika II Jedinjenja 1.
Sl. 7 je XRPD šema Oblika Ia Jedinjenja 1.
Sl. 8 je XRPD šema Oblika III Jedinjenja 1.
Sl. 9 je XRPD šema Oblika IV Jedinjenja 1.
Sl. 10 je XRPD šema Oblika V Jedinjenja 1.
Sl. 11 je XRPD šema Oblika Va Jedinjenja 1.
Sl. 12 je XRPD šema Oblika VI Jedinjenja 1.
Sl. 13 je XRPD šema Oblika VII Jedinjenja 1.
Sl. 14 je XRPD šema Oblika VIII Jedinjenja 1.
Sl. 15 je XRPD šema Oblika IX Jedinjenja 1.
Sl. 16 je XRPD šema Oblika X Jedinjenja 1.
Sl. 17 je XRPD šema Oblika XI Jedinjenja 1.
Sl. 18 je XRPD šema Oblika XII Jedinjenja 1.
Sl. 19 je XRPD šema Oblika XIII Jedinjenja 1.
Sl. 20 je XRPD šema Oblika XIV Jedinjenja 1.
Sl. 21 je XRPD šema Oblika XV Jedinjenja 1.
DETALJNI OPIS
Kristalni oblici i procesi za njihovu pripremu
[0014] Predmetni pronalazak obezbeđuje, između ostalog, kristalne čvrste oblike inhibitora BET inhibitora, pri čemu je inhibitor 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (videti u nastavku), koji se ovde pominje kao „Jedinjenje 1“:
Jedinjenje 1
[0015] Po pravilu, različiti kristalni oblici iste supstance imaju različita svojstva zapremine koja se odnose na, na primer, higroskopnost, rastvorljivost i stabilnost. Oblici sa visokim tačkama topljenja često imaju dobru termodinamičku stabilnost, što predstavlja prednost u produžavanju roka trajanja formulacija lekova koji sadrže čvrsti oblik. Oblici sa nižim tačkama topljenja često su manje termodinamički stabilni, ali imaju prednost po tome što imaju povećanu rastvorljivost u vodi, što dovodi do povećane bioraspoloživosti leka. Oblici koji su slabo higroskopni su poželjni zbog njihove stabilnosti na toplotu i vlagu i otporni su na degradaciju tokom dužeg skladištenja. Anhidrovani oblici su često poželjni jer se mogu konzistentno praviti bez brige o varijacijama u težini ili sastavu zbog različitog sadržaja rastvarača ili vode. S druge strane, hidratisani ili rastvoreni oblici mogu biti korisni u tome š to je manje verovatno da će biti higroskopni i mogu pokazati poboljšanu stabilnost na vlagu u uslovima skladištenja.
[0016] Kristalni čvrsti oblici ovog pronalaska su anhidrati.
[0017] Jedinjenje 1 se može dobiti u čvrstom kristalnom obliku koji se pominje kao Oblik I, koji je opisan u nastavku i u Primerima. Eksperimentalni podaci pokazuju da je Oblik I anhidrat. Oblik I karakteriše XRPD šema i druge karakteristike čvrstog stanja. U nekim izvođenjima, Oblik I ima karakterističan XRPD pik, u smislu 2-theta, na oko 12.7 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik I ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.7, oko 9.8 i oko 12.7 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik I ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.7, oko 9.8, oko 12.7, oko 21.4 i oko 23.3 stepena.
[0018] U nekim izvođenjima, Oblik I ima dva ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.7, oko 9.8, oko 12.7, oko 21.4 i oko 23.3 stepena.
[0019] U nekim izvođenjima, Oblik I ima dva ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.7, oko 9.8, oko 11.6, oko 12.7, oko 14.7, oko 15.7, oko 20.0, oko 21.4, oko 23.3 i oko 27.1 stepena.
[0020] U predmetnom pronalasku, Oblik I ima tri ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih<između oko 8.7, oko 9.8, oko 11.6, oko 12.7, oko 14.7, oko 15.7, oko 20.0, oko 21.4 , oko 23.3 i oko 27.1 stepena.>
[0021] U nekim izvođenjima, Oblik I ima četiri ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.7, oko 9.8, oko 11.6, oko 12.7, oko 14.7, oko 15.7, oko 20.0, oko 21.4, oko 23.3 i oko 27.1 stepena.
[0022] U nekim izvođenjima, Oblik I ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 1.
[0023] U nekim izvođenjima, Oblik I ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od oko 266 °C. U nekim izvođenjima, Oblik I ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Sl. 2.
[0024] U nekim izvođenjima, Oblik I ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Sl. 3.
[0025] Oblik I se generalno može pripremiti precipitacijom Oblika I iz rastvora koji sadrži Jedinjenje 1 i rastvarač. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži metanol, aceton, n-heptan ili njihovu smešu. Na primer, Oblik I se može pripremiti precipitacijom Oblika I iz rastvora koji sadrži Jedinjenje 1 i aceton. Priprema Oblika I može uključiti dodavanje Jedinjenja 1 u zasićeni rastvor Jedinjenja 1 u acetonu i mešanje dobijenog rastvora na oko 25 °C otprilike tokom 3 dana.
[0026] U nekim izvođenjima, taloženje Oblika I se izvodi (1) smanjenjem temperature rastvora Jedinjenja 1 (npr. rastvora Jedinjenja 1 na povišenoj temperaturi), (2) koncentrovanjem rastvora Jedinjenja 1, (3) dodavanjem antirastvarača u rastvor Jedinjenja 1, ili bilo koje njegove kombinacije. U nekim izvođenjima, taloženje se izvodi dodavanjem anti-rastvarača u rastvor Jedinjenja 1, pri čemu pomenuti rastvor Jedinjenja 1 sadrži protični rastvarač i aprotični rastvarač. U nekim izvođenjima, protični rastvarač je metanol, aprotični rastvarač je aceton, a anti-rastvarač je n-heptan. U nekim izvođenjima, taloženje Oblika I se izvodi dodavanjem n-heptana u rastvor Jedinjenja 1, pri čemu pomenuti rastvor Jedinjenja 1 sadrži metanol i aceton.
[0027] U nekim izvođenjima, priprema Oblika I obuhvata:
(ia) zagrevanje rastvora Jedinjenja 1 do temperature od oko 50°C do oko 60°C;
(iia) smanjenje zapremine rastvora Jedinjenja 1 na temperaturi od oko 50 °C do oko 60 °C da bi se formirao rastvor Jedinjenja 1 smanjene zapremine;
(iiia) dodavanje anti-rastvarača u rastvor smanjene zapremine Jedinjenja 1 uz održavanje temperature na oko 55°C do oko 65°C da bi se formirao topli rastvor Jedinjenja 1; i
(iva) hlađenje toplog rastvora Jedinjenja 1 na temperaturu od oko 15 °C do oko 30 °C da bi se istaložio Oblik I.
[0028] U nekim izvođenjima, priprema Oblika I obuhvata:
(ib) zagrevanje rastvora Jedinjenja 1, pri čemu rastvor sadrži metanol i aceton kao rastvarač, do temperature od oko 50°C do oko 60°C;
(iib) smanjenje zapremine rastvora Jedinjenja 1 na temperaturi od oko 50°C do oko 60°C da bi se formirao rastvor Jedinjenja 1 smanjene zapremine;
(iiib) dodavanje n-heptana u rastvor smanjene zapremine Jedinjenja 1 uz održavanje temperature na oko 55°C do oko 65°C da bi se formirao topli rastvor Jedinjenja 1; i
(ivb) hlađenje toplog rastvora Jedinjenja 1 na temperaturu od oko 15 °C do oko 30 °C da bi se istaložio Oblik I.
[0029] Jedinjenje 1 se takođe može dobiti kao kristalni oblik koji se pominje kao Oblik II, koji je opisan u nastavku i u Primerima. Eksperimentalni podaci pokazuju da je Oblik II anhidrat. Oblik II karakteriše XRPD šema i druge karakteristike čvrstog stanja. U nekim izvođenjima, Oblik II ima karakterističan XRPD pik, u smislu 2-theta, na oko 17.0 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik II ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 17.0 i oko 19.3 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik II ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, odabranih od oko 16.2, oko 17.0 i oko 19.3 stepena.
[0030] U nekim izvođenjima, Oblik II ima dva ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 6.7, oko 9.5, oko 10.5, oko 14.8, oko 16.2, oko 17.0, oko 18.8 i oko 19.3 stepena.
[0031] U predmetnom pronalasku, Oblik II ima tri ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 6.7, oko 9.5, oko 10.5, oko 14.8, oko 16.2, oko 17.0, oko 18.8 i oko 19.3 stepena.
[0032] U nekim izvođenjima, Oblik II ima četiri ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 6.7, oko 9.5, oko 10.5, oko 14.8, oko 16.2, oko 17.0, oko 18.8 i oko 19.3 stepena.
[0033] U nekim izvođenjima, Oblik II ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 4.
[0034] U nekim izvođenjima, Oblik II ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od oko 268 °C. U nekim izvođenjima, Oblik II ima DSC termogram u suštini kao što je prikazano na Sl. 5.
[0035] U nekim izvođenjima, Oblik II ima TGA termogram u suštini kao što je prikazano na Sl. 6.
[0036] Oblik II se generalno može pripremiti precipitacijom Oblika II iz rastvora koji sadrži Jedinjenje 1 i rastvarač. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži tetrahidrofuran (THF), aceton, n-heptan ili njihovu smešu. U nekim izvođenjima, taloženje Oblika II se vrši (1) smanjenjem temperature rastvora Jedinjenja 1, (2) koncentrovanjem rastvora Jedinjenja 1, (3) dodavanjem anti-rastvarača u rastvor Jedinjenja 1, ili bilo koje njihove kombinacije. U nekim izvođenjima, taloženje Oblika II se izvodi dodavanjem anti-rastvarača u rastvor Jedinjenja 1, pri čemu pomenuti rastvor sadrži etarski rastvarač i aprotični rastvarač. U nekim izvođenjima, etarski rastvarač je THF, aprotični rastvarač je aceton, a anti-rastvarač je n-heptan. U nekim izvođenjima, taloženje Oblika II se izvodi dodavanjem n-heptana u rastvor Jedinjenja 1, pri čemu pomenuti rastvor Jedinjenja 1 sadrži THF i aceton.
[0037] U nekim izvođenjima, priprema Oblika II obuhvata:
(ic) zagrevanje rastvora Jedinjenja 1 do temperature od oko 50°C do oko 60°C;
(iic) smanjenje zapremine rastvora Jedinjenja 1 na temperaturi od oko 50°C do oko 60°C da bi se formirao rastvor Jedinjenja 1 smanjene zapremine;
(iiic) dodavanje anti-rastvarača u rastvor smanjene zapremine Jedinjenja 1 uz održavanje temperature na oko 55°C do oko 65°C da bi se formirao topli rastvor Jedinjenja 1; i
(ivc) hlađenje toplog rastvora Jedinjenja 1 na temperaturu od oko 15 °C do oko 30 °C da bi se istaložio Oblik II.
[0038] U nekim izvođenjima, priprema Oblika II obuhvata:
(id) zagrevanje rastvora Jedinjenja 1, pri čemu rastvor sadrži THF i aceton kao rastvarač, do temperature od oko 50°C do oko 60°C;
(iid) smanjenje zapremine rastvora Jedinjenja 1 na temperaturi od oko 50°C do oko 60°C da bi se formirao rastvor Jedinjenja 1 smanjene zapremine;
(iiid) dodavanje n-heptana u rastvor smanjene zapremine Jedinjenja 1 uz održavanje temperature na oko 55°C do oko 65°C da bi se formirao topli rastvor Jedinjenja 1; i
(ivd) hlađenje toplog rastvora Jedinjenja 1 na temperaturu od oko 15 °C do oko 30 °C da bi se istaložio Oblik II.
[0039] Jedinjenje 1 se takođe može dobiti u čvrstim kristalnim oblicima (koji se ne traže) koji se nazivaju oblici Ia, III, IV, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV, koji su opisani u nastavku i u Primerima. Oblike Ia, III, IV, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV karakteriše njihova XRPD šema i druge karakteristike čvrstog stanja.
[0040] U nekim izvođenjima, Oblik Ia ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.8, oko 10.0, oko 11.7, oko 12.8 i oko 13.5 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik Ia ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.8, oko 10.0, oko 11.7, oko 12.8, oko 13.5, oko 20.0, oko 21.5, oko 22.6 i oko 23.3 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik la ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 7.
[0041] U nekim izvođenjima, Oblik III ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 7.8, oko 12.4, oko 13.1, oko 15.2 i oko 15.5 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik III ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 7.8, oko 12.4, oko 13.1, oko 15.2, oko 15.5, oko 16.9, oko 17.5 i oko 20.3 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik III ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 8.
[0042] U nekim izvođenjima, Oblik IV ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 11.2, oko 16.3, oko 18.7 i oko 22.1 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik IV ima XRPD šemu u suštini kao<što je prikazano na Sl. 9.>
[0043] U nekim izvođenjima, Oblik V ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.2, oko 8.5, oko 14.1, oko 16.3 i oko 17.1 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik V ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.2, oko 8.5, oko 14.1, oko 16.3, oko 17.1, oko 18.9, oko 19.8, oko 21.8 i oko 22.7 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik V ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 10.
[0044] U nekim izvođenjima, Oblik Va ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.7, oko 16.5, oko 17.3, oko 19.9 i oko 21.6 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik Va ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 11. U nekim izvođenjima, Oblik Va ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od oko 133 °C, endotermnim pikom na temperaturi od oko 267 °C, ili njihovom kombinacijom.
[0045] U nekim izvođenjima, Oblik VI ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.5, oko 9.6, oko 11.4 i oko 12.1 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik VI ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.5, oko 9.6, oko 11.4, oko 12.1, oko 13.5, oko 14.5, oko 15.2, oko 17.1, oko 17.7, oko 18.1, oko 19.2 i oko 20.7 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik VI ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 12.
[0046] U nekim izvođenjima, Oblik VII ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 9.9, oko 12.2, oko 14.8 i oko 15.7 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik VII ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 9.9, oko 12.2, oko 14.8, oko 15.7, oko 17.0, oko 17.5 i oko 18.8 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik VII ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 13. U nekim izvođenjima, Oblik VII ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od oko 126 °C, endotermnim pikom na temperaturi od oko 256 °C, egzotermnim pikom na temperaturi od oko 260 °C, endotermnim pikom na temperaturi od oko 267 °C, ili njihovom kombinacijom.
[0047] U nekim izvođenjima, Oblik VIII ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.1, oko 8.5, oko 16.2 i oko 17.0 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik VIII ima jedan ili više<karakterističnih>XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.1, oko 8.5, oko 16.2, oko 16.6, oko 17.0, oko 17.5, oko 18.0, oko 18.9, oko 19.6, i oko 20.1 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik VIII ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 14. U nekim izvođenjima, Oblik VIII ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od oko 145 °C, endotermnim pikom na temperaturi od oko 265 °C, ili njihovom kombinacijom.
[0048] U nekim izvođenjima, Oblik IX ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.6, oko 9.1, oko 11.4, oko 13.4 i oko 15.2 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik IX ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.6, oko 9.1, oko 11.4, oko 13.4, oko 15.2, oko 18.2, oko 22.1, oko 22.8 i oko 23.9 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik IX ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 15.
[0049] U nekim izvođenjima, Oblik X ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 14.9, oko 15.3, oko 15.8 i oko 17.0 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik X ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 14.9, oko 15.3, oko 15.8, oko 17.0, oko 17.7, oko 18.3 i oko 19.7 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik X ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 16. U nekim izvođenjima, Oblik X ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od oko 121 °C, endotermnim pikom na temperaturi od oko 267 °C, ili njihovom kombinacijom.
[0050] U nekim izvođenjima, Oblik XI ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 8.9, oko 12.8, oko 180. oko 21.5, oko 22.6 i oko 23.3 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik XI ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 17.
[0051] U nekim izvođenjima, Oblik XII ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 5.6, oko 11.7, oko 13.8 i oko 14.5 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik XII ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 5.6, oko 11.7, oko 13.8, oko 14.5, oko 16.9, oko 17.7 i oko 18.7 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik XII ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih od oko 5.6, oko 11.7, oko 13.8, oko 14.5, oko 16.9, oko 17.7, oko 18.7, oko 23.5, oko 24.6, oko 34.3, oko 44.2 i 44.6 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik XII ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 18. U nekim izvođenjima, Oblik XII ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od oko 264 °C.
[0052] U nekim izvođenjima, Oblik XIII ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 5.7, oko 8.6, oko 9.8 i oko 11.8 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik XIII ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 5.7, oko 8.6, oko 9.8, oko 11.8, oko 12.6, oko 13.4, oko 14.1, oko 14.8, oko 16.6, i oko 19.1 stepena. U nekim izvođenjima, Oblik XIII ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 19. U nekim izvođenjima, Oblik XIII ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od 267 °C.
[0053] U nekim izvođenjima, Oblik XIV ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 4.0, oko 11.2, oko 11.9, oko 14.1, oko 14.8 i oko 15.9 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik XIV ima XRPD šemu u suštini kao š to je prikazano na Sl. 20. U nekim izvođenjima, Oblik XIV ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od 267 °C.
[0054] U nekim realizacijama, Oblik XV ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 7.4, oko 9.6, oko 12.4, oko 13.4 i oko 15.5 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik XV ima jedan ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-theta, izabranih između oko 7.4, oko 9.6, oko 12.4, oko 13.4, oko 15.5, oko 16.9, oko 17.7, oko 19.0, oko 19.5, oko 20.6 i oko 22.5 stepeni. U nekim izvođenjima, Oblik XV ima XRPD šemu u suštini kao što je prikazano na Sl. 21. U nekim izvođenjima, Oblik XV ima DSC termogram karakterisan endotermnim pikom na temperaturi od oko 85 °C, endotermnim pikom na temperaturi od oko 172 °C, egzotermnim pikom na temperaturi od oko 192 °C, endotermnim pikom na temperaturi od oko 268 °C, ili njihovom kombinacijom.
[0055] Kako se ovde koristi, fraza "čvrsti oblik" odnosi se na jedinjenje koje je ovde dato u amorfnom ili kristalnom stanju ("kristalni oblik" ili "kristalna čvrsta supstanca" ili "kristalna čvrsta forma"), pri čemu ovde navedeno jedinjenje u kristalnom stanju može opciono uključiti rastvarač ili vodu unutar kristalne rešetke, na primer, da bi se formirao rastvoreni ili hidratisani kristalni oblik. Termin "hidratisan", kako se ovde koristi, znači da se odnosi na kristalni oblik koji uključuje molekule vode u kristalnoj rešetki. Primeri "hidratisanih" kristalnih oblika uključuju hemihidrate, monohidrate i dihidrate. Drugi hidratisani oblici kao što su hidrati kanala su takođe uključeni u značenje izraza.
[0056] Različiti kristalni oblici jedinjenja koji su ovde navedeni (npr. Jedinjenje 1) su okarakterisani rendgenskom difrakcijom praha (XRPD), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) i/ili termogravimetrijskom analizom (TGA). Rendgenska difrakcija praha (XRPD) šeme refleksije (pikova) se obično smatra otiskom prsta određenog kristalnog oblika. Dobro je poznato da relativni intenziteti XRPD pikova mogu uveliko varirati u zavisnosti od, između ostalog, tehnike pripreme uzorka, raspodele veličine kristala, različitih filtera koji se koriste, procedure postavljanja uzorka i posebnog instrumenta koji se koristi. U nekim slučajevima, novi pikovi se mogu primetiti ili postojeći pikovi mogu nestati u zavisnosti od tipa instrumenta ili podešavanja (na primer, da li se koristi Ni filter ili ne). Kako se ovde koristi, termin "pik" ili "karakteristični pik" se odnosi na refleksiju koja ima relativnu visinu/intenzitet od najmanje oko 3% maksimalne visine/intenziteta pika. Štaviše, varijacije instrumenta i drugi faktori mogu uticati na 2-theta vrednosti. Prema tome, dodela pikova, kao što su ona ovde navedena, mogu da variraju za plus ili minus oko 0,2° (2-theta), a izraz "uglavnom" ili "oko" kako se koristi u kontekstu XRPD ovde treba da se odnosi na gore pomenute varijacije.
[0057] Na isti način, očitavanja temperature u vezi sa DSC, TGA ili drugim termičkim eksperimentima mogu varirati oko 63 °C u zavisnosti od instrumenta, posebnih podešavanja, pripreme uzorka, itd. Shodno tome, razume se da kristalni oblik koji je ovde prikazan koji ima DSC termogram "u suštini" kao što je prikazano na bilo kojoj od slika prihvata takve varijacije.
[0058] Termin "kristalni oblik" označava određenu konfiguraciju rešetke kristalne supstance. Različiti kristalni oblici iste supstance obično imaju različite kristalne rešetke (npr. jedinične ćelije), obično imaju različita fizička svojstva koja se pripisuju njihovim različitim kristalnim rešetkama, a u nekim slučajevima imaju različit sadržaj vode ili rastvarača. Različite kristalne rešetke mogu se identifikovati postupcima karakterizacije čvrstog stanja kao što je rendgenska difrakcija praha (XRPD). Drugi postupci karakterizacije kao što su diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), termogravimetrijska analiza (TGA) i dinamička sorpcija pare (DVS) dodatno pomažu u identifikaciji kristalnog oblika, kao i u određivanju stabilnosti i sadržaja rastvarača/vode.
[0059] Različiti kristalni oblici određene supstance, kao što je Jedinjenje 1, mogu uključivati i anhidrovane oblike te supstance i rastvorene/hidratisane oblike te supstance, pri č emu se svaki od anhidrovanih oblika i rastvorenih/hidratisanih oblika razlikuje jedan od drugog po različitim XRPD šemama ili drugim postupcima karakterizacije č vrstog stanja, č ime se označavaju različite kristalne rešetke. U nekim slučajevima, pojedinačni kristalni oblik (npr. identifikovan jedinstvenom XRPD šemom) može imati promenljivi sadržaj vode ili rastvarača, pri čemu rešetka ostaje suštinski nepromenjena (kao i XRPD šema) uprkos varijacijama kompozicije u odnosu na vodu i/ili rastvarač.
[0060] U nekim izvođenjima, jedinjenja (ili njihovi hidrati i solvati) iz aplikacije se pripremaju u serijama koje se nazivaju šarže, uzorci ili preparati. Šarže, uzorci ili preparati mogu uključiti jedinjenja koja su ovde data u bilo kom od ovde opisanih kristalnih ili nekristalnih oblika, uključujući hidratisane i nehidratisane oblike i njihove smeše.
[0061] Ovde predstavljena jedinjenja mogu uključiti sve izotope atoma koji se javljaju u njima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Na primer, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum.
[0062] U nekim izvođenjima, ovde data jedinjenja (npr. Jedinjenje 1), ili njegove soli, ili kristalni oblici, su u suštini izolovani. Izraz "suštinski izolovan" označava da je jedinjenje ili so bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili otkriveno. Delimično odvajanje može uključiti, npr. kompoziciju obogaćenu jedinjenjem, solima ili kristalnim oblicima koji su ovde dati. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili na najmanje oko 99% težinskih jedinjenja, soli ili kristalnih oblika navedenih ovde.
[0063] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno<razumnom odnosu koristi i rizika.>
Postupci za pripremu Jedinjenja 1
[0064] Predmetni pronalazak dalje pruža proces pripreme Jedinjenja 1, pri čemu proces može biti pogodan za povećanje. Proces pripreme Jedinjenja 1 je opisan u US 2015/0307493. U poređenju sa procesom opisanim u US 2015/0307493, proces koji je ovde opisan ima određene prednosti što ga čini pogodnim za povećanu proizvodnju. Na primer, proces koji je ovde opisan koristi manje opasne reagense dok daje visoke prinose i proizvode dobrog kvaliteta. Dalje, proces koji je ovde opisan može da generiše Jedinjenje 7 (videti u nastavku) in situ bez izolovanja Jedinjenja 7, što obezbeđuje bolju efikasnost u velikoj meri.
[0065] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 1 obuhvata reagovanje Jedinjenja 8:
Jedinjenje 8
sa B1, pri čemu je B1 baza.
[0066] U nekim izvođenjima, B1 je baza hidroksida alkalnog metala kao što je natrijum hidroksid. Reakcija Jedinjenja 8 sa B1 može se izvesti u rastvaraču. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan. Etarski rastvarači kao što je 1,4-dioksan mogu da obezbede Jedinjenje 1 u visokim prinosima i dobrom kvalitetu. U nekim izvođenjima, reakcija Jedinjenja 8 sa B1 se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, na temperaturi od oko 50 °C do oko 85 °C (npr., oko 60 °C do oko 80 °C ili oko 65 °C do oko 75 °C). U nekim izvođenjima, temperatura je oko 70 °C. U nekim izvođenjima, B1 je obezbeđen u molarnom višku u odnosu na količinu Jedinjenja 8. U nekim izvođenjima, koristi se oko 3 do oko 4 ili oko 3.5 ekvivalenta B1 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 8.
[0067] U nekim izvođenjima, proces dalje obuhvata reagovanje Jedinjenja 7:
Jedinjenje 7,
sa Jedinjenjem 9:
Jedinjenje 9
u prisustvu P2 i B2 da bi se formiralo Jedinjenje 8, pri čemu je P2 katalizator prelaznog metala, a B2 je baza.
[0068] U nekim izvođenjima, P2 je katalizator prelaznog metala kao što je paladijumski katalizator. Primeri paladijumskih katalizatora uključuju [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)(Pd(dppf)Cl2, npr. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2),dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]-fosforanil})paladijum(Pd-132),Pd(PPh3)4i tetrakis(tri(otolil)fosfin)paladijum(0). U nekim izvođenjima, P2 je Pd(dppf)Cl2. U nekim izvođenjima, B2 je baza bikarbonata alkalnog metala kao što je natrijum bikarbonat. U nekim izvođenjima, B2 je baza karbonata alkalnog metala kao što je K2CO3. Reakcija Jedinjenja 7 sa Jedinjenjem 9 može se izvesti u rastvaraču. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži protični rastvarač, etarski rastvarač ili njihovu smešu. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži vodu, 1,4-dioksan ili njihovu smešu. U nekim izvođenjima, reakcija Jedinjenja 7 sa Jedinjenjem 9 se izvodi na povišenoj temperaturi, na primer, na temperaturi od oko 80 °C do oko 100 °C (npr., oko 85 °C do oko 95 °C). U nekim izvođenjima, temperatura je oko 90 °C. U nekim izvođenjima, koristi se oko 1 ekvivalent Jedinjenja 9 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 7 ili Jedinjenja 6 (koje ima strukturu prikazanu u nastavku). U nekim izvođenjima, P2 je obezbeđen u dovoljnoj katalitičkoj količini. Na primer, koristi se oko 0.01 do oko 0.05 ili oko 0.03 ekvivalenta P2 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 7. U nekim izvođenjima, B2 je obezbeđen u molarnom višku u odnosu na količinu Jedinjenja 9. U nekim izvođenjima, koristi se oko 2 do oko 3 ili oko 2.5 ekvivalenta B2 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 9.
[0069] U nekim izvođenjima, proces dalje obuhvata reagovanje Jedinjenja 6:
Jedinjenje 6
sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu P3 i B3 da bi se formiralo Jedinjenje 7, pri čemu je P3 katalizator prelaznog metala i B3 je baza.
[0070] U nekim izvođenjima, P3 je katalizator prelaznog metala kao što je paladijumski katalizator. Primeri paladijumskih katalizatora uključuju [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)(Pd(dppf)Cl2, npr. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2), dihloro(bis{di-terc-butil[4 -(dimetilamino)fenil]-fosforanil})paladijum (Pd-132), Pd(PPh3)4i tetrakis(tri(otolil)fosfin)paladijum(0). U nekim izvođenjima, P3 je Pd(dppf)Cl2. U nekim izvođenjima, B3 je baza acetata alkalnog metala kao što je kalijum acetat. Reakcija Jedinjenja 6 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) može se izvesti u rastvaraču. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan. U nekim izvođenjima, vrši se reakcija Jedinjenja 6 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) na povišenoj temperaturi, na primer, na temperaturi od oko 70 °C do oko 90 °C (npr. 75 °C do oko 85 °C). U nekim izvođenjima, temperatura je oko 80 °C. U nekim izvođenjima, reagens 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) je obezbeđen u molarnom višku u odnosu na na količinu Jedinjenja 6. U nekim izvođenjima, oko 2 do oko 2.5 ekvivalenta 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3) ,2-dioksaborolana) se koristi na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 6. U nekim izvođenjima, B3 je obezbeđen u molarnom višku u odnosu na količinu Jedinjenja 6. U nekim izvođenjima, koristi se oko 3 do oko 3.5 ekvivalenta B3 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 6. U nekim izvođenjima, P3 je obezbeđen u dovoljnoj katalitičkoj količini. U nekim izvođenjima, koristi se oko 0.01 do oko 0.05 ili oko 0.03 ekvivalenta P3 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 6.
[0071] U nekim izvođenjima, reagovanje da se formira Jedinjenje 7, a zatim da se formira Jedinjenje 8 se sprovodi u istom reakcionom sudu bez izolovanja Jedinjenja 7. Kada se reagovanje da bi se formiralo Jedinjenje 7, a zatim Jedinjenje 8, odvija u istom reakcionom sudu (bez izolovanja Jedinjenja 7), Jedinjenje 8 se može formirati od Jedinjenja 7 i 9 bez dodavanja P2, npr. korišćenjem P3 (katalizatora prelaznog metala) u istom reakcionom sudu da bi se formiralo Jedinjenje 7. Kao alternativa, reakcije kuplovanja, da bi se dobilo Jedinjenje 8 iz Jedinjenja 6, mogu se izvesti u dva odvojena koraka, pri čemu je Jedinjenje 7 izolovano i P2 se koristi u reakciji za dobijanje Jedinjenja 8 iz Jedinjenja 7.
[0072] Kao alternativa, Jedinjenje 8 se može pripremiti postupkom koji obuhvata reakciju Jedinjenja 6 sa Jedinjenjem 15:
Jedinjenje 15
u prisustvu P4 i B4, pri čemu je P4 katalizator prelaznog metala, a B4 je baza.
[0073] U nekim izvođenjima, P4 je katalizator prelaznog metala kao što je paladijumski katalizator. Primeri paladijumskih katalizatora uključuju 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin-dihloropaladijum (2:1), Pd(dppf)Cl2(npr. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2), dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]-fosforanil})paladijum(Pd-132), Pd(PPh3)4i tetrakis(tri(o-tolil)fosfin)paladijum(0). U nekim izvođenjima, P4 je 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilindihloropaladijum (2:1). U nekim izvođenjima, P4 je Pd(dppf)Cl2(npr., Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2). U nekim izvođenjima, B4 je baza kao što je cezijum fluorid. U drugom aspektu, B4 je karbonat alkalnog metala kao što je K2CO3. Reakcija Jedinjenja 6 sa Jedinjenjem 15 može se izvesti u rastvaraču. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži protski rastvarač, etarski rastvarač ili njihovu smešu. U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi u rastvaraču koji sadrži 1,4-dioksan, vodu ili njihovu smešu. U nekim izvođenjima, reakcija Jedinjenja 6 sa Jedinjenjem 15 se izvodi na povišenoj temperaturi (npr. višoj od sobne temperature) kao što je temperatura refluksa. U nekim izvođenjima, koristi se oko 1 ekvivalent Jedinjenja 15 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 6. U nekim izvođenjima, B4 je obezbeđen u molarnom višku u odnosu na Jedinjenje 6. U nekim izvođenjima, oko 3 do oko 4 ili oko 3.5 ekvivalenta B4 se koristi na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 6. P4 se obično obezbeđuje u dovoljnoj katalitičkoj količini. U nekim izvođenjima, koristi se oko 0.01 do oko 0.1 ili oko 0.05 ekvivalenta P4 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 6.
[0074] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 15 se može pripremiti postupkom koji obuhvata reakciju Jedinjenja 9 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu P8 i B8, pri čemu je P8 katalizator prelaznog metala, a B8 baza.
[0075] U nekim izvođenjima, P8 je katalizator prelaznog metala kao što je paladijumski katalizator. Primeri paladijumskih katalizatora uključuju tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(dba)3, 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin-dihloropaladijum (2:1), Pd(dppf)Cl2(npr.,Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2), dihloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]-fosforanil})paladijum (Pd-132), Pd(PPh3)4i tetrakis(tri(o-tolil)fosfin)paladijum(0). U nekim izvođenjima, P8 je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(dba)3(npr. gde se dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il) )fosfin (Xphos) može dodati kao ligand). U nekim izvođenjima, B8 je acetatna baza alkalnog metala kao što je kalijum acetat. Reakcija Jedinjenja 9 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) može se izvesti u rastvaraču. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan. U nekim izvođenjima, vrši se reakcija Jedinjenja 9 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) na temperaturi od oko 75 °C do oko 95 °C. U nekim izvođenjima, temperatura je oko 80 °C do oko 90 °C ili oko 80 °C do oko 85 °C. U nekim izvođenjima, oko 2 ekvivalenta 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) se koriste na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 9. U nekim izvođenjima, oko 2 do oko 3 B8 se koristi na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 9. P8 se obično obezbeđuje u dovoljnoj katalitičkoj količini. U nekim izvođenjima, koristi se oko 0.01 do oko 0.1 ili oko 0.025 ekvivalenta P8 na osnovu 1 ekvivalenta Jedinjenja 9.
[0076] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 6 se može pripremiti u skladu sa procedurama u US2015/0307493.
[0077] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 6 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 5:
Jedinjenje 5
sa sredstvom za metiliranje i B5, pri čemu je B5 baza. U nekim izvođenjima, agens za metilaciju je metil jodid (MeI), dimetil sulfat, dimetil karbonat ili tetrametilamonijum hlorid. U nekim izvođenjima, agens za metilaciju je metil jodid. U nekim izvođenjima, B5 je baza karbonata alkalnog metala kao što je kalijum karbonat (K2CO3). U nekim izvođenjima, reakcija Jedinjenja 5 sa agensom za metilaciju se izvodi u rastvaraču koji sadrži, na primer, aprotični rastvarač kao što je N'N-dimetilformamid (DMF). U nekim izvođenjima, reakcija Jedinjenja 5 sa sredstvom za metiliranje se izvodi na temperaturi od oko 10 °C do oko 20 °C ili oko 15 °C do oko 20 °C.
[0078] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 5 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 4:
Jedinjenje 4
sa 2-bromo-2-metilpropanoil bromidom i B6, pri čemu je B6 baza. U nekim izvođenjima, B6 je karbonat alkalnog metala kao što je kalijum karbonat (K2CO3). Reakcija Jedinjenja 4 sa 2-bromo-2-metilpropanoil bromidom može se izvesti u prisustvu rastvarača. Na primer, rastvarač sadrži acetonitril, vodu ili njihovu smešu. Reakcija Jedinjenja 4 sa 2-bromo-2-metilpropanoil bromidom može se izvesti na povišenoj temperaturi, na primer, na temperaturi od oko 60 °C do oko 90 °C. U nekim izvođenjima, temperatura je oko 75 °C.
[0079] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 4 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 3:
Jedinjenje 3
sa redukcionim sredstvom. U nekim izvođenjima, redukciono sredstvo je natrijum hidrosulfit ili H2/praškasti Ni. Reakcija Jedinjenja 3 sa redukcionim agensom može se izvesti u prisustvu rastvarača. U nekim izvođenjima, rastvarač sadrži protični rastvarač (npr. vodu i metanol), etarski rastvarač (tetrahidrofuran) ili njihovu smešu. U nekim izvođenjima, reakcija Jedinjenja 3 i natrijum hidrosulfita se izvodi u vodi, tetrahidrofuranu ili njihovoj smeši. U nekim izvođenjima, reakcija Jedinjenja 3 sa H2/praškasti Ni se izvodi u metanolu. U nekim izvođenjima, reakcija Jedinjenja 3 sa redukcionim agensom se izvodi na sobnoj temperaturi. U nekim izvođenjima, natrijum hidrosulfit se koristi u kombinaciji sa natrijum bikarbonatom. Reakcija Jedinjenja 3 sa natrijum hidrosulfitom i natrijum bikarbonatom može da proizvede Jedinjenje 4 pod blagim procesnim uslovima u poređenju sa H2/praškasti Ni, koji može biti opasan u velikim razmerama.
[0080] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 3 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 2:
Jedinjenje 2
sa N-bromosukcinimidom (NBS). Korišćenje NBS može da obezbedi visoke prinose i dobar kvalitet proizvoda u velikim razmerama, na primer, na skali kilograma. U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi u rastvaraču koji sadrži aprotični rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid (DMF). U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi.
[0081] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 2 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 1a:
Jedinjenje 1a
sa azotnom kiselinom i sirćetnom kiselinom. U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi na temperaturi od oko 60 °C do oko 90 °C ili oko 75 °C do oko 80 °C.
[0082] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 9 se može pripremiti u skladu sa procedurama u US 2015/0307493 i WO 2013/097601.
[0083] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 9 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 14:
Jedinjenje 14
sa metil jodidom i natrijum hidridom. U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi u rastvaraču koji sadrži aprotični rastvarač kao što je N'N-dimetilformamid (DMF).
[0084] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 14 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 13:
Jedinjenje 13
sa kiselinom. U nekim izvođenjima, kiselina je jaka vodena kiselina kao što je HCl. U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi u rastvaraču koji sadrži etarski rastvarač kao što je 1,4-dioksan.
[0085] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 13 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 12:
Jedinjenje 12
sa p-toluensulfonil hloridom (p-TsCl) i natrijum hidridom (NaH). U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi u rastvaraču koji sadrži aprotični rastvarač kao što je N'N-dimetilformamid (DMF).
[0086] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 12 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 11:
Jedinjenje 11
sa gvožđem (Fe) i sirćetnom kiselinom (HOAc). U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi u rastvaraču koji sadrži etarski rastvarač kao što je tetrahidrofuran (THF). Kombinacija gvožđa i sirćetne kiseline može se koristiti kao redukciono sredstvo i može biti sigurnija alternativa redukcionom agensu kao što je H2/praškasti Ni, koji može biti opasan u velikim razmerama.
[0087] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 11 se priprema postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 10:
Jedinjenje 10
sa 1,1-dietoksi-N,N-dimetilmetanaminom sa B7, pri čemu je B7 baza. U nekim izvođenjima, B7 je alkoksid alkalnog metala kao što je litijum metanolat. U nekim izvođenjima, reakcija se izvodi u rastvaraču koji sadrži aprotični rastvarač kao što je N'N-dimetilformamid (DMF).
[0088] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 6 obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 1a sa azotnom kiselinom i sirćetnom kiselinom da bi se formiralo Jedinjenje 2;
(ii) reagovanje Jedinjenja 2 sa N-bromosukcinimidom (NBS) da bi se formiralo Jedinjenje 3;
(iii) reagovanje Jedinjenja 3 sa redukcionim agensom da bi se formiralo Jedinjenje 4;
(iv) reagovanje Jedinjenja 4 sa 2-bromo-2-metilpropanoil bromidom i B6 da bi se formiralo Jedinjenje 5; i
(v) reagovanje Jedinjenja 5 sa sredstvom za metiliranje i B5 da bi se formiralo Jedinjenje 6.
[0089] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 9 obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 10 sa 1,1-dietoksi-N,N-dimetilmetanaminom sa B7 da bi se formiralo Jedinjenje 11; (ii) reagovanje Jedinjenja 11 sa gvožđem (Fe) i sirćetnom kiselinom (HOAc) da bi se formiralo Jedinjenje 12; (iii) reagovanje Jedinjenja 12 sa p-toluensulfonil hloridom (p-TsCl) i natrijum hidridom (NaH) da bi se formiralo Jedinjenje 13;
(iv) reagovanje Jedinjenja 13 sa kiselinom da bi se formiralo Jedinjenje 14; i
(v) reagovanje Jedinjenja 14 sa metil jodidom i natrijum hidridom da bi se formiralo Jedinjenje 9.
[0090] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 1, ili njegove soli, obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 6 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu P3 i B3 da bi se formiralo Jedinjenje 7;
(ii) reagovanje Jedinjenja 7 sa Jedinjenjem 9 u prisustvu P2 i B2 da bi se formiralo Jedinjenje 8; i
(iii) reagovanje jedinjenja 8 sa B1 da bi se formiralo Jedinjenje 1, ili njegova so.
[0091] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 1, ili njegove soli, obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 6 sa Jedinjenjem 15 u prisustvu P4 i B4 da bi se formiralo Jedinjenje 8; i (ii) reagovanje Jedinjenja 8 sa B1 da bi se formiralo Jedinjenje 1, ili njegova so.
[0092] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 1, ili njegove soli, obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 9 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu P8 i B8 da bi se formiralo Jedinjenje 15;
(ii) reagovanje Jedinjenja 6 sa Jedinjenjem 15 u prisustvu P4 i B4 da bi se formiralo Jedinjenje 8;i
(iii) reagovanje Jedinjenja 8 sa B1 da bi se formiralo Jedinjenje 1, ili njegova so.
[0093] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 1 obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 1a sa azotnom kiselinom i sirćetnom kiselinom da bi se formiralo Jedinjenje 2; (ii) reagovanje Jedinjenja 2 sa N-bromosukcinimidom (NBS) da bi se formiralo Jedinjenje 3;
(iii) reagovanje Jedinjenja 3 sa redukcionim agensom da bi se formiralo Jedinjenje 4;
(iv) reagovanje Jedinjenja 4 sa 2-bromo-2-metilpropanoil bromidom i B6 da bi se formiralo Jedinjenje 5; (v) reagovanje Jedinjenja 5 sa sredstvom za metilovanje i B5 da bi se formiralo Jedinjenje 6;
(vi) reagovanje Jedinjenja 6 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu P3 i B3 da bi se formiralo Jedinjenje 7;
(vii) reagovanje Jedinjenja 7 sa Jedinjenjem 9 u prisustvu P2 i B2 da bi se formiralo Jedinjenje 8;i (viii) reagovanje Jedinjenja 8 sa B1 da bi se formiralo Jedinjenje 1.
[0094] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 1 obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 1a sa azotnom kiselinom i sirćetnom kiselinom da bi se formiralo Jedinjenje 2; (ii) reagovanje Jedinjenja 2 sa N-bromosukcinimidom (NBS) da bi se formiralo Jedinjenje 3;
(iii) reagovanje Jedinjenja 3 sa redukcionim agensom da bi se formiralo Jedinjenje 4;
(iv) reagovanje Jedinjenja 4 sa 2-bromo-2-metilpropanoil bromidom i B6 da bi se formiralo Jedinjenje 5; (v) reagovanje Jedinjenja 5 sa sredstvom za metilovanje i B5 da bi se formiralo Jedinjenje 6;
(vi) reagovanje Jedinjenja 6 sa Jedinjenjem 15 u prisustvu P4 i B4 da bi se formiralo Jedinjenje 8;i (vii) reagovanje Jedinjenja 8 sa B1 da bi se formiralo Jedinjenje 1.
[0095] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 1 obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 10 sa 1,1-dietoksi-N,N-dimetilmetanaminom sa B7 da bi se formiralo Jedinjenje 11; (ii) reagovanje Jedinjenja 11 sa gvožđem (Fe) i sirćetnom kiselinom (HOAc) da bi se formiralo Jedinjenje 12; (iii) reagovanje Jedinjenja 12 sa p-toluensulfonil hloridom (p-TsCl) i natrijum hidridom (NaH) da bi se formiralo Jedinjenje 13;
(iv) reagovanje Jedinjenja 13 sa kiselinom da bi se formiralo Jedinjenje 14;
(v) reagovanje Jedinjenja 14 sa metil jodidom i natrijum hidridom da bi se formiralo Jedinjenje 9;
(vi) reagovanje Jedinjenja 7 sa Jedinjenjem 9 u prisustvu P2 i B2 da bi se formiralo Jedinjenje 8; i (vii) reagovanje Jedinjenja 8 sa B1 da bi se formiralo Jedinjenje 1.
[0096] U nekim izvođenjima, proces pripreme Jedinjenja 1 obuhvata:
(i) reagovanje Jedinjenja 10 sa 1,1-dietoksi-N,N-dimetilmetanaminom sa B7 da bi se formiralo Jedinjenje 11; (ii) reagovanje Jedinjenja 11 sa gvožđem (Fe) i sirćetnom kiselinom (HOAc) da bi se formiralo Jedinjenje 12; (iii) reagovanje Jedinjenja 12 sa p-toluensulfonil hloridom (p-TsCl) i natrijum hidridom (NaH) da bi se formiralo Jedinjenje 13;
(iv) reagovanje Jedinjenja 13 sa kiselinom da bi se formiralo Jedinjenje 14;
(v) reagovanje Jedinjenja 14 sa metil jodidom i natrijum hidridom da bi se formiralo Jedinjenje 9;
(vi) reagovanje Jedinjenja 9 sa 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu P8 I B8 da bi se formiralo Jedinjenje 15;
(vii) reagovanje Jedinjenja 6 sa Jedinjenjem 15 u prisustvu P4 i B4 da bi se formiralo Jedinjenje 8;i (viii) reagovanje Jedinjenja 8 sa B1 da bi se formiralo Jedinjenje 1.
[0097] Ovde je predstavljeno jedinjenje koje je
Jedinjenje 7
ili njegova so.
[0098] U nekim izvođenjima, ovde je naveden proces reakcije Jedinjenja 6 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3, 2-dioksaborolanom) u prisustvu P3 i B3 da bi se formiralo Jedinjenje 7.
[0099] Smatra se da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti navedene u kombinaciji u jednom izvođenju (dok je izvođenje namenjeno da se kombinuje kao da je napisano u višestruko zavisnom obliku). Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi konciznosti, opisane u kontekstu jednog pronalaska, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0100] U nekim izvođenjima, rastvor Jedinjenja 1 na povišenoj temperaturi kao što je ovde opisano odnosi se na rastvor na temperaturi koja je iznad sobne temperature. Na primer, rastvor Jedinjenja 1 na povišenoj temperaturi bi imao temperaturu otprilike iznad sobne temperature, na primer, iznad oko 20 °C, iznad oko 30 °C, iznad oko 40 °C, iznad oko 50 °C, iznad oko 60 °C , iznad oko 70 °C, iznad oko 80 °C, iznad oko 90 °C, ili iznad oko 100 °C.
[0101] U nekim izvođenjima, koncentrovanje rastvora kao što je ovde opisano se odnosi na rastvor pri čemu se njegova zapremina smanjuje puštanjem rastvarača da ispari, zagrevanjem rastvora, izlaganjem rastvora sniženom pritisku ili bilo kojom njihovom kombinacijom.
[0102] Kako se ovde koristi, fraza „baza bikarbonata alkalnog metala“, koja se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na bazu koja ima formulu M(HCO3), pri čemu se M odnosi na alkalni metal (npr. litijum, natrijum ili kalijum). Primeri baza bikarbonata alkalnih metala uključuju, ali nisu ograničeni na, litijum bikarbonat, natrijum bikarbonat i kalijum bikarbonat.
[0103] Kako se ovde koristi, fraza "baza karbonata alkalnog metala", koja se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na bazu koja ima formulu M2CO3, pri čemu se M odnosi na alkalni metal (npr. litijum, natrijum ili kalijum). Primeri baza karbonata alkalnih metala uključuju, ali nisu ograničeni na litijum karbonat, natrijum karbonat i kalijum karbonat.
[0104] Kako se ovde koristi, fraza "baza hidroksida alkalnog metala", koja se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na bazu koja ima formulu MOH, pri čemu se M odnosi na alkalni metal (npr. litijum, natrijum ili kalijum). Primeri baza hidroksida alkalnih metala uključuju, ali nisu ograničeni na litijum hidroksid, natrijum hidroksid I kalijum hidroksid.
[0105] Kako se ovde koristi, fraza "baza acetata alkalnog metala", koja se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na bazu koja ima formulu M(OC(O)CH3), pri čemu se M odnosi na alkalni metal (npr. litijum natrijum ili kalijum). Primeri acetatnih baza alkalnih metala uključuju, ali nisu ograničeni na litijum acetat, natrijum acetat i kalijum acetat.
[0106] Kako se ovde koristi, fraza "katalizator prelaznog metala" odnosi se na metalni katalizator (npr., paladijum ili nikl katalizator) pogodan da katalizuje reakciju kuplovanja ugljenik-ugljenik. Primeri katalizatora prelaznih metala uključuju, ali nisu ograničeni na, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, dihloro(bis {di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]-fosforanil})paladijum (Pd-132 ), NiCl2(dppf) i NiCl2(dppp), pri čemu se (dppf) odnosi na 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, a (dppp) na 1,3-bis(difenilfosfino)propan.
[0107] Primeri paladijumskih katalizatora uključuju, ali nisu ograničeni na PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, dihloro(bis {diterc-butil[4-(dimetilamino)fenil]-fosforanil}) paladijum (Pd-132) ), paladijum na ugljeniku, PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(dba)3, 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin -dihloropaladijum (2:1), Pd(dppf)Cl2(npr. Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2) i tetrakis(tri(o-tolil)fosfin)paladijum(0).
[0108] Kako se ovde koristi, termin "reagovanje" se koristi kao što je poznato u tehnici i generalno se odnosi na spajanje hemijskih reagenasa na takav način da se omogući njihova interakcija na molekularnom nivou kako bi se postigla hemijska ili fizička transformacija. U nekim izvođenjima, reagovanje uključuje dva reagensa, pri čemu se koristi jedan ili više ekvivalenata drugog reagensa u odnosu na prvi reagens. Koraci reagovanja ovde opisanih procesa mogu se sprovoditi neko vreme i pod uslovima pogodnim za dobijanje identifikovanog proizvoda.
[0109] U nekim izvođenjima, anti-rastvarač kako je ovde opisano se odnosi na rastvarač pri čemu je Jedinjenje 1 manje rastvorljivo u odnosu na drugi rastvarač ili smešu rastvarača u rastvoru. Na primer, anti-rastvarač može uključivati, ali ne ograničavajući se na benzen, cikloheksan, pentan, heksan, heptan (npr., n-heptan), toluen, cikloheptan, metilcikloheksan, heptan, etilbenzen, m-, o- ili p-ksilen, oktan, indan, nonan ili naftalen.
[0110] Reakcije ovde opisanih procesa mogu se izvesti u pogodnim rastvaračima koje može lako izabrati neko od stručnjaka iz oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije, na primer, temperaturama koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača. Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili mešavini više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog koraka reakcije, mogu se izabrati odgovarajući rastvarači za određeni reakcioni korak. U nekim izvođenjima, reakcije se mogu izvesti u odsustvu rastvarača, kao na primer kada je bar jedan od reagensa tečnost ili gas.
[0111] Pogodni rastvarači mogu uključivati halogenizovane rastvarače kao što su ugljen-tetrahlorid, bromodihlorometan, dibromohlorometan, bromoform, hloroform, bromohlorometan, dibromometan, butil hlorid, dihlorometan (metilen hlorid), tetrahloretilen, trihloretilen, 1,1,1-trihloretan, 1,1,2-trihloretan, 1,1-dihloretan, 2-hloropropan, 1,1,1-trifluorotoluen, 1,2-dihloretan, 1 ,2-dibromoetan, heksafluorobenzen, 1,2,4-trihlorobenzen, 1,2-dihlorobenzen, hlorobenzen, fluorobenzen i njihove smeše.
[0112] Pogodni etarski rastvarači uključuju: dimetoksimetan, tetrahidrofuran, 1,3-dioksan, 1,4-dioksan, furan, tetrahidrofuran (THF), dietil etar, etilen glikol dimetil etar, etilen glikol dietil etar, dietilen glikol dimetil etar (diglim), dietilen glikol dietil etar, trietilen glikol dimetil etar, anizol, terc-butil metil etar i njihove smeše.
[0113] Pogodni protični rastvarači mogu uključivati, kao primer i bez ograničenja, vodu, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilen glikol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoksietanol, 1-butanol, 2-butanol, izo-butil alkohol, terc-butil alkohol, 2-etoksietanol, dietilen glikol, 1-, 2- ili 3-pentanol, neo-pentil alkohol, terc-pentil alkohol, dietilen glikol monometil etar, dietilen glikol monoetil etar, cikloheksanol, benzil alkohol, fenol ili glicerol.
[0114] Pogodni aprotični rastvarači mogu uključivati, kao primer i bez ograničenja, N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N-metilpirolidinon (NMP), formamid, N-metilacetamid, N-metilformamid, acetonitril, dimetil sulfoksid, propionitril, etil format, metil acetat, heksahloroaceton, aceton, etil metil keton, etil acetat, sulfolan, N,N-dimetilpropionamid, tetrametilurea, nitrometan, nitrobenzol ili heksametilfosforamid.
[0115] Pogodni ugljovodonični rastvarači obuhvataju benzen, cikloheksan, pentan, heksan, toluen, cikloheptan, metilcikloheksan, heptan, etilbenzol, m-, o- ili p-ksilen, oktan, indan, nonan ili naftalen.
[0116] Reakcije ovde opisanih procesa mogu se izvesti na vazduhu ili u inertnoj atmosferi. Tipično, reakcije koje sadrže reagense ili proizvode koji su u suštini reaktivni sa vazduhom mogu se izvesti korišćenjem sintetičkih tehnika osetljivih na vazduh koje su dobro poznate stručnjaku.
[0117] Izrazi, "temperatura okoline" i "sobna temperatura", kako se ovde koriste, razumeju se u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, koja je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, na temperaturi od oko 20 °C do oko 30 °C.
Postupci korišćenja
[0118] Jedinjenje 1, ili njegova so, je inhibitor BET inhibitora i stoga je korisno u lečenju bolesti i poremećaja povezanih sa aktivnošću BET inhibitora. Za ovde opisane upotrebe, mogu se koristiti bilo koji oblici Jedinjenja 1, uključujući bilo koju od varijanti opisanih ovde.
[0119] Jedinjenje 1 može inhibirati jedan ili više BET inhibitora BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t. U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 selektivno inhibira jedan ili više BET inhibitora u odnosu na drugi. "Selektivno" znači da se jedinjenje vezuje za ili inhibira BET inhibitor sa većim afinitetom ili potencijom, redom, u poređenju sa referentnim, kao što je drugi BET inhibitor. Na primer, jedinjenje može biti selektivno za BRD2 preko BRD3, BRD4 i BRD-t, selektivno za BRD3 preko BRD2, BRD4 i BRD-t, selektivno za BRD4 preko BRD2, BRD3 i BRD-t, ili selektivno za BRD-t preko BRD2, BRD3 i BRD4. U nekim izvođenjima, jedinjenje inhibira dva ili više BET inhibitora ili sve BET inhibitore. Generalno, selektivnost može biti najmanje oko 5 puta, najmanje oko 10 puta, najmanje oko 20 puta, najmanje oko 50 puta, najmanje oko 100 puta, najmanje oko 200 puta, najmanje oko 500 puta ili najmanje oko 1000 puta.
[0120] Jedinjenje 1 je stoga korisno za lečenje poremećaja posredovanih BET inhibitorom. Termin "poremećaj posredovan BET inhibitorom" ili "poremećaj posredovan BET-om" odnosi se na bilo koji poremećaj, bolest ili stanje u kojem jedan ili više BET inhibitora, poput BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRD-t, ili njihov mutant, igra ulogu, ili gde je bolest ili stanje povezano sa ekspresijom ili aktivnošću jednog ili više BET inhibitora. Jedinjenje 1, kao inhibitor BET inhibitora, se stoga može koristiti za lečenje ili smanjenje ozbiljnosti bolesti i stanja pri č emu je poznato da BET inhibitori, poput BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRD-t, ili njihovi mutanti u tome igraju ulogu.
[0121] Bolesti i stanja koja se leče korišćenjem Jedinjenja 1 uključuju, ali nisu ograničeni na, rak i druge proliferativne poremećaje, autoimune bolesti, hronične inflamatorne bolesti, akutne inflamatorne bolesti, sepsu i virusnu infekciju. Bolesti se mogu lečiti davanjem pojedincu (npr. pacijentu) kome je potreban tretman terapeutski efikasne količine ili doze Jedinjenja 1, ili bilo koje od njegovih izvođenja, ili njegove farmaceutske kompozicije. Ovaj pronalazak takođe predstavlja čvrsti oblik Jedinjenja 1, ili bilo koju od njegovih varijanti, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrsti oblik, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovanih BET-om. Takođe je obezbeđena upotreba čvrstog oblika Jedinjenja 1, ili bilo kog njegovog izvođenja, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži čvrsti oblik, u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih BET-om.
[0122] Bolesti koje se mogu lečiti Jedinjenjem 1 uključuju tumore. Tumori mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, rak nadbubrežne žlezde, rak aciničnih ćelija, akustični neurom, akralni lentiginozni melanom, akrospirom, akutnu eozinofilnu leukemiju, akutnu eritroidnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, akutnu megakarioblastnu leukemiju, akutnu monocitnu leukemiju, akutnu promijelocitnu leukemiju, adenokarcinom, adenoidni cistični rak, adenom, adenomatoidni odontogeni tumor, adenoskvamozni rak, neoplazmu masnog tkiva, adrenokortikalni rak, T-ćelijsku leukemiju/limfom kod odraslih, agresivnu leukemija NK ćelija, limfom povezan sa AIDS-om, alveolarni rabdomiosarkom, alveolarni meki sarkom, ameloblastični fibrom, anaplastični limfom velikih ćelija, anaplastični rak štitne ž lezde, angioimunoblastični limfom T-ćelija, angiomiolipom, angiosarkom, astrocitom, atipični teratoidni rabdoidni tumor, B-ćelijsku hroničnu limfocitnu leukemiju, B-ćelijsku prolimfocitnu leukemiju, B-ćelijski limfom, bazalnih ćelija, rak bilijarnog trakta, rak mokraćne bešike, blastom, rak kostiju, Brennerov tumor, Braunov tumor, Burkitov limfom, rak dojke, rak mozga, karcinom, karcinom in situ, karcinosarkom, tumor hrskavice, cementom, mijeloidni sarkom, hondroma, hordom, horiokarcinom, papilom horoidnog pleksusa, sarkom bubrega sa čistim ćelijama, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, rak grlića materice, kolorektalni rak, Degosovu bolest, dezmoplastični tumor malih okruglih ćelija, difuzni veliki B-ćelijski limfom, disembrioplastični neuroepitelni tumor, disgerminom, embrionalni rak, neoplazmu endokrinih žlezda, tumor endodermalnog sinusa, T-ćelijski limfom povezan sa enteropatijom, rak jednjaka, fetus in fetu, fibrom, fibrosarkom, folikularni limfom, folikularni rak š titne ž lezde, ganglioneurom, gastrointestinalni rak, tumor zametnih ćelija, gestacijski horiokarcinom, fibroblastom gigantskih ćelija, tumor džinovskih ćelija kostiju, glijalni tumor, multiformni glioblastom, gliom, gliomatozu cerebri, glukagonom, gonadoblastom, tumor granuloza ćelija, ginandroblastom, rak žučne kese, rak želuca, leukemiju dlakavih ćelija, hemangioblastom, rak glave i vrata, hemangiopericitom, hematološki malignitet, hepatoblastom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, invazivni lobularni rak, rak creva, rak bubrega, rak larinksa, lentigo maligna, smrtonosni rak srednje linije, leukemiju, tumor Lejdigovih ćelija, liposarkom, rak pluća, limfangiom, limfangiosarkom, limfoepiteliom, limfom, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu mijelogenu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, rak jetre, sitnoćelijski rak pluća, nesitnoćelijski rak pluća, MALT limfom, maligni fibrozni histiocitom, maligni tumor omotača perifernih nerava, maligni tumor tritona, limfom ćelija omotača, B-ćelijski limfom marginalne zone, leukemiju mastocita, tumor medijastinalnih zametnih ć elija, medularni rak dojke, medularni rakatitaste žlezde, meduloblastom, melanom, meningiom, rak merkelovih ćelija, mezoteliom, metastatski urotelni rak, mešani Mullerov tumor, mucinozni tumor, multipli mijelom, neoplazmu mišićnog tkiva, mikozu fungoides, miksoidni liposarkom, miksom, miksosarkom, nazofaringealni rak, neurinom, neuroblastom, neurofibrom, neurom, nodularni melanom, rak oka, oligoastrocitom, oligodendrogliom, onkocitom, meningiom omotača optičkog nerva, tumor optičkog nerva, oralni rak,/ rak usne dulje osteosarkom, rak jajnika, Pancoast tumor, papilarni rak štitne žlezde, paragangliom, pinealoblastom, pineocitom, pituicitom, adenom hipofize, tumor hipofize, plazmacitom, poliembriom, prekursor T-limfoblastnog limfoma, primarni limfom centralnog nervnog sistema, primarni efuzioni limfom, primarni peritonealni rak rak prostate, rak pankreasa, rak faringesa, pseudomikoma peritonei, rak bubrežnih ćelija, bubrežni medularni rak, retinoblastom, rabdomiom, rabdomiosarkom, Rihterovu transformaciju, rak rektuma, sarkom, Švanomatozu, seminom, tumor Sertolijevih ćelija, stromalni tumor polne moždine i gonade, rak prstenastih ćelija, rak kože, tumor malih plavih okruglih ć elija, rak malih ćelija, sarkom mekog tkiva, somatostatinom, bradavice, tumor kičme, limfom marginalne zone slezine, rak skvamoznih ćelija, sinovijalni sarkom, Sezarijevu bolest, rak tankog creva, skvamozni rak, rak želuca, T-ćelijski limfom, rak testisa, tekom, rak št itne žlezde, rak prelaznih ćelija, rak grla, rak uraha, urogenitalni rak, urotelni rak, uvealni melanom, rak materice, verukozni rak, gliom vizuelnog puta, rak vulve, rak vagine, Valdenstromovu makroglobulinemiju, Vartinov tumor i Vilmsov tumor. U nekim izvođenjima, rak može biti adenokarcinom, T-ćelijska leukemija/limfom kod odraslih, rak mokraćne bešike, blastom, rak kostiju, rak dojke, rak mozga, karcinom, mijeloidni sarkomi, rak grlića materice, kolorektalni rak, raka jednjaka, gastrointestinalni rak, multiformni glioblastom, gliom, rak žučne kese, rak želuca, rak glave i vrata, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, rak creva, rak bubrega, rak larinksa, leukemija, rak pluća, limfom, rak jetre, sitnoćelijski rak pluća, nesitnoćelijski rak pluća, mezoteliom, multipli mijelom, akutna mijeloična leukemija (AML), difuzni veliki B-ćelijski limfom (DLBCL), rak oka, tumor optičkog nerva, rak usne duplje, rak jajnika, tumor hipofize, primarni limfom centralnog nervnog sistema, rak prostate, rak pankreasa, rak faringesa, rak bubrežnih ćelija, rak rektuma, sarkom, rak kože, tumor kičme, rak tankog creva, rak želuca, T-ćelijski limfom, rak testisa, rak š titne ž lezde, rak grla, urogenitalni rak, urotelni rak, rak materice, rak vagine ili Vilms tumor.
[0123] U nekim izvođenjima, rak je hematološki rak.
[0124] U nekim izvođenjima, rak je multipli mijelom, akutna mijeloična leukemija (AML) ili difuzni limfom velikih B<ćelija (DLBCL).>
[0125] Bolesti koje se mogu lečiti korišćenjem Jedinjenja 1 takođe uključuju tumore zavisne od MYC pri čemu je rak povezan sa najmanje jednom ekspresijom myc RNK ili ekspresijom MYC proteina. Pacijent se može identifikovati za takav tretman određivanjem ekspresije myc RNK ili ekspresije MYC proteina u kancerogenom tkivu ili ćelijama.
[0126] Bolesti koje se mogu lečiti Jedinjenjem 1 takođe uključuju nekancerogene proliferativne poremećaje. Primeri proliferativnih poremećaja koji se mogu lečiti uključuju, ali nisu ograničeni na, benigne tumore mekog tkiva, tumore kostiju, tumore mozga i kičme, tumore očnih kapaka i orbite, granulome, lipome, meningiome, višestruke endokrine neoplazije, nazalne polipe, tumore hipofize, prolaktinom, pseudotumor cerebri, seboroične keratoze, stomačne polipe, tiroidne čvorove, cistične neoplazme pankreasa, hemangiome, nodule glasnih žica, polipe i ciste, Kaslmanovu bolest, hroničnu pilonidalnuubolest, dermatofibrom, pilarna cistu, piogeni granulom i sindrom juvenilne polipoze.
[0127] Bolesti i stanja koja se mogu lečiti Jedinjenjem 1 takođe uključuju hronična autoimuna i inflamatorna stanja. Primeri autoimunih i inflamatornih stanja koja se mogu lečiti uključuju akutno, hiperakutno ili hronično odbacivanje transplantiranih organa, akutni giht, akutne inflamatorne odgovore (kao što je sindrom akutnog respiratornog distresa i ishemija/reperfuzijska povreda), Adisonovu bolest, agamaglobulinemiju, alergijski rinitis, alergiju, alopeciju, Alchajmerovu bolest, upalu slepog creva, aterosklerozu, astmu, osteoartritis, juvenilni artritis, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, satopijski dermatitis, autoimunu alopeciju, autoimuna hemolitička i trombocitopenična stanja, autoimuni hipopituitarizam, autoimunu poliglandularnu bolest, Behcetovu bolest, bulozne kožne bolesti, holecistitis, hroničnu idiopatsku trombocitopeničnu purpuru, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD), cirozu, degenerativnu bolest zglobova, depresiju, dermatitis, dermatomiozitis, ekcem, enteritis, encefalitis, gastritis, glomerulonefritis, arteritis gigantskih ć elija, Gudpastureov sindrom, Guillain-Barreov sindrom, gingivitis, Grejvsovu bolest, Hašimotov tiroiditis, hepatitis, hipofizitis, inflamatornu bolest creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), inflamatornu bolest karlice, sindrom iritabilnog creva, Kavasakijevu bolest, endotoksični šok izazvan LPS-om, meningitis, multiplu skleroza, miokarditis, mijasteniju gravis, gljivičnu mikozu, miozitis, nefritis, osteomijelitis, pankreatitis, Parkinsonovu bolest, perikarditis, pernicioznu anemiju, pneumonitis, primarni bilijarni sklerozirajući holangitis, poliarteritis nodosu, psorijazu, retinitis, skleritis, skleraciermu, sklerodermu, sinusitis, Sjogrenovu bolest, sepsu, septički šok, opekotine od sunca, sistemski eritematozni lupus, odbacivanje transplantata tkiva, tiroiditis, dijabetes tipa I, Takaiasuov arteritis, uretritis, uveitis, vaskulitis, vaskulitis uključujući arteritis gigantskih ćelija, vaskulitis sa zahvaćenošću organa kao što su glomerulonefritis, vitiligo, Valdenstrom makroglobulinemija i Vegenerova granulomatoza.
[0128] Bolesti i stanja koja se mogu lečiti Jedinjenjem 1 takođe obuhvataju bolesti i stanja koja uključuju inflamatorne odgovore na infekcije bakterijama, virusima, gljivicama, parazitima ili njihovim toksinima, kao što su sepsa, sindrom sepse, septički š ok, endotoksemija, sistemski sindrom inflamatornog odgovora (SIRS), sindrom multiorganske disfunkcije, sindrom toksičnog šoka, akutna povreda pluća, ARDS (sindrom respiratornog distresa odraslih), akutna bubrežna insuficijencija, fulminantni hepatitis, akutni pankreatitis, post-hirurški sindromi, Herkheimerova reakcija, encefalitis, mijelitis, meningitis, malarija, SIRS povezani sa virusnim infekcijama kao što su grip, herpes zoster, herpes simpleks i koronavirus.
[0129] Druge bolesti koje se mogu lečiti Jedinjenjem 1 uključuju virusne infekcije. Primeri virusnih infekcija koje se mogu lečiti uključuju Epstein-Barr virus, virus hepatitisa B, virus hepatitisa C, virus herpesa, virus humane imunodeficijencije, humani papiloma virus, adenovirus, poksvirus i druge DNK viruse zasnovane na epizomima. Jedinjenje 1 se stoga može koristiti za lečenje bolesti i stanja kao što su infekcije i reaktivacije herpes simpleksa, herpes zoster infekcije i reaktivacije, ovčije boginje, Herpes Zoster, humani papiloma virus, cervikalna neoplazija, adenovirusne infekcije, uključujući akutne respiratorne bolesti i infekcije poksvirusom kao što su kravlje i velike boginje i virus afričke svinjske kuge. U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 može da se koristi u lečenju infekcija humanim papiloma virusom kože ili epitela grlića materice.
[0130] Bolesti i stanja koja se mogu lečiti Jedinjenjem 1 takođe uključuju stanja koja su povezana sa ishemijareperfuzionom povredom. Primeri takvih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na stanja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularna ishemija (moždani udar), akutni koronarni sindromi, povreda reperfuzije bubrega, transplantacija organa, premosnica koronarne arterije, kardio-pulmonalne bajpas procedure i plućna, bubrežna, jetrena, gastrointestinalna ili periferna embolija ekstremiteta.
[0131] Jedinjenje 1 je korisno u lečenju poremećaja metabolizma lipida putem regulacije APO-A1 kao što su hiperholesterolemija, ateroskleroza i Alchajmerova bolest.
[0132] Jedinjenje 1 je takođe korisno u lečenju fibroznih stanja kao što su idiopatska plućna fibroza, renalna fibroza, postoperativna striktura, formiranje keloida, skleroderma i fibroza srca.
[0133] Jedinjenje 1 se može koristiti za lečenje oftamoloških indikacija kao što je suvo oko.
[0134] Jedinjenje 1 se može koristiti za lečenje srčanih bolesti kao što je srčana insuficijencija.
[0135] Kako se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje naznačenih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" BET inhibitora sa Jedinjenjem 1 (npr. čvrstim oblikom Jedinjenja 1 kao što je kristalni čvrsti oblik) uključuje davanje Jedinjenja 1 pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima BET inhibitor, kao i, na primer, uvođenje čvrstog oblika jedinjenja navedenog ovde u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži BET inhibitor.
[0136] Kako se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, a najpoželjnije ljude.
[0137] Kako se ovde koristi, fraza "terapeutski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor koji istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku.
[0138] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na inhibiciju bolesti; npr., inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije) ili ublažavanje bolesti; npr., ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. preokretanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.
[0139] Kako se ovde koristi, termin "sprečavanje" ili "prevencija" odnosi se na prevenciju bolesti; na primer, sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još uvek ne doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
Kombinovane terapije
[0140] Jedinjenje 1 se može koristiti u kombinovanim tretmanima pri čemu se Jedinjenje 1 primenjuje zajedno sa drugim tretmanima kao što je primena jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Dodatni terapeutski agensi su tipično oni koji se normalno koriste za lečenje određenog stanja koje treba lečiti. Dodatni terapeutski agensi mogu uključivati, npr., hemoterapeutike, antiinflamatorne agense, steroide, imunosupresive, kao i Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK i JAK inhibitore kinaze za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa BET inhibitorom. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa mogu se davati pacijentu istovremeno ili uzastopno.
[0141] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 se može koristiti u kombinaciji sa terapeutskim agensom koji cilja na epigenetski regulator. Primeri epigenetskih regulatora uključuju histon lizin metiltransferaze, histon arginin metil transferaze, histon demetilaze, histon deacetilaze, histon acetilaze i DNK metiltransferaze. Inhibitori histon deacetilaze uključuju, npr., vorinostat.
[0142] Za lečenje raka i drugih proliferativnih bolesti, Jedinjenje 1 se može koristiti u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensima ili drugim antiproliferativnim agensima. Jedinjenje 1 se takođe može koristiti u kombinaciji sa medicinskom terapijom kao što je hirurgija ili radioterapija, npr., gama-zračenje, radioterapija neutronskim snopom, radioterapija elektronskim snopom, protonska terapija, brahiterapija i sistemski radioaktivni izotopi. Primeri pogodnih hemoterapeutskih agenasa uključuju bilo koji od: abareliksa, aldesleukina, alemtuzumaba, alitretinoina, alopurinola, altretamina, anastrozola, arsenik trioksida, asparaginaze, azacitidina, bevacizumaba, beksarotena, bleomizomicina, bortezomba, bortezomiba, busulfana intravenskog, busulfana oralnog, kalusterona, kapecitabina, karboplatina, karmustina, cetuksimaba, hlorambucila, cisplatina, kladribina, klofarabina, ciklofosfamida, citarabina, dakarbazina, daktinomicina, dalteparin natrijuma, dasatiniba, daunorubicina, decitabina, denileukina, denileukina diftitok, dekrazoksana, docetaksela, doktorololonskog propionata, eculizumaba, epirubicina, eculizumaba, epirubicina, etoposida fosfata, etopozida, estoposida, estoposta, fentanil citrata, filgrastima, flukuridina, fludarabina, fluorouracila, fulvestranta, gefitiniba, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, goserelin acetata, histrelin acetata, ibritumomab tiuksetana, idarubicina, ifosfamida, imatinib mezilata, interferona alfa 2a, irinotekana, lapatinozida, letelirozenata, lapatiniba, leukovorina, leuprolid acetata, levamisola, lomustina, mekloretamina, megestrol acetata, melfalana, merkaptopurina, metotreksata, metoksalena, mitomicina C, mitotana, mitoksantrona, nandrolon fenpropionata, nelarabina, nofetumomaba, oksaliplatina, paklitaksela, pamidronata, panitumumaba, pegaspargaze, pegfilgrastima, pemetreksed dinatrijuma, pentostatina, pipobromana, plikamicina, prokarbazina, kinakrina, rasburikaze, rituksimaba, ruksolitiniba, sorafeniba, streptozocina, sunitiniba, sunitinib maleata, tamoksifena, temozolomida, tenipozida, testolaktona, talidomida, tioguanina, tiotepe, topotekana, toremifena, tositumomaba, trastuzumaba, tretinoina, uramustin, valrubicina, vinblastina, vinkristina, vinorelbina, vorinostata i zoledronata.
[0143] Za lečenje raka i drugih proliferativnih bolesti, Jedinjenje 1 se može koristiti u kombinaciji sa ruksolitinibom.
[0144] Jedinjenje 1 se može koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunih kontrolnih tačaka. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula kontrolne tačke imunog sistema kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 (poznata kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 and PD-L2. U nekim izvođenjima, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137. U nekim izvođenjima, molekul imunološke kontrolne tačke je molekul inhibitorne kontrolne tačke izabran između A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, i VISTA. U nekim izvođenjima, jedinjenja koja su ovde data mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih između KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0145] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PD1 antitelo, anti-PD-L1 antitelo ili anti-CTLA-4 antitelo.
[0146] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonsko antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 ili AMP-224. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab.
[0147] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-L1 monoklonsko antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim izvođenjima, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0148] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab.
[0149] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016 ili LAG525.
[0150] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitelo. U nekim izvođenjima, anti-GITR antitelo je TRX518 ili MK-4166.
[0151] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor OX40, npr., anti-OX40 antitela ili OX40L fuzionog proteina. U nekim izvođenjima, anti-OX40 antitelo je MEDI0562. U nekim izvođenjima, fuzioni protein OX40L je MEDI6383.
[0152] Jedinjenje 1 se može koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa za lečenje bolesti kao što je rak. U nekim izvođenjima, agens je sredstvo za alkilovanje, inhibitor proteazoma, kortikosteroid ili imunomodulatorno sredstvo. Primeri agensa za alkilovanje uključuju ciklofosfamid (CY), melfalan (MEL) i bendamustin. U nekim izvođenjima, inhibitor proteazoma je karfilzomib. U nekim izvođenjima, kortikosteroid je deksametazon (DEX). U nekim izvođenjima, imunomodulatorno sredstvo je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM).
[0153] Za lečenje autoimunih ili inflamatornih stanja, Jedinjenje 1 se može primeniti u kombinaciji sa kortikosteroidom kao što je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizolon ili flumetolon.
[0154] Za lečenje autoimunih ili inflamatornih stanja, Jedinjenje 1 se može primeniti u kombinaciji sa imunosupresivom kao što je fluocinolon acetonid (Retisert<®>), rimeksolon (AL-2178, Vexol, Alcon), ili ciklosporin (Restasis<®>).
[0155] Za lečenje autoimunih ili inflamatornih stanja, Jedinjenje 1 se može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih agenasa odabranih između Dehydrex<TM>(Holles Labs), Civamida (Opko), natrijum hijaluronata (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciklosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ekabet natrijum (Senju-Ista), gefamata (Santen), 15-(s)-hidroksieikozatetraenska kiselina (15(S)-HETE), cevilemina, doksiciklina (ALTY-0501, Alacrity), minociklina, iDestrin<TM>(NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporin A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklina (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)-3, 4-dihidroksi-5-[6-[(3-jodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 ili LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (synthetic resolvin analog, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lakritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University), pilokarpina, takrolimusa, pimekrolimusa (AMS981, Novartis), loteprednol etabonata, rituksimaba, dikvafosol tetranatrijuma (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinre, efalizumaba, mikofenolat natrijuma, etanercepta (Embrel<®>), hidroksihlorokina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), ili talidomida.
[0156] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 se može primeniti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih između antibiotika, antivirusnih, antifungalnih, anestetika, antiinflamatornih agenasa uključujući steroidne i nesteroidne antiinflamatorne lekove i antialergijske agense. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što su amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin i kanamicin; fluorokinolone kao što su ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin i enoksacin; naftiridine; sulfonamide; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetraciklini; rifampin i njegovi derivati („rifampini“); cikloserin; beta-laktami; cefalosporini; amfotericini; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroidi; diklofenak; flurbiprofen; ketorolac; suprofen; kromolin; lodoksamid; levocabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalidni antibiotik.
[0157] Drugi primeri agenasa, od kojih jedno ili više obezbeđenih jedinjenja takođe može da se kombinuje, uključuju: tretman za Alchajmerovu bolest kao što su donepezil i rivastigmin; tretman za Parkinsonovu bolest kao što je L-DOPA/karbidopa, entakapon, ropinirol, pramipeksol, bromokriptin, pergolid, triheksifenidil i amantadin; sredstvo za lečenje multiple skleroze (MS) kao što je beta interferon (npr. Avonek<®>i Rebif<®>), glatiramer acetat i mitoksantron; tretman za astmu kao što su albuterol i montelukast; sredstvo za lečenje šizofrenije kao što su zipreksa, risperdal, serokvel i haloperidol; antiinflamatorno sredstvo kao š to je kortikosteroid, kao š to je deksametazon ili prednizon, blokator TNF, IL-1 RA, azatioprin, ciklofosfamid i sulfasalazin; imunomodulatorno sredstvo, uključujući imunosupresivne agense, kao što su ciklosporin, takrolimus, rapamicin, mikofenolat mofetil, interferon, kortikosteroid, ciklofosfamid, azatioprin i sulfasalazin; neurotrofični faktor kao što je inhibitor acetilholinesteraze, MAO inhibitor, interferon, antikonvulzan, blokator jonskih kanala, riluzol ili sredstvo protiv Parkinsonove bolesti; sredstvo za lečenje kardiovaskularnih bolesti kao što je beta-blokator, ACE inhibitor, diuretik, nitrat, blokator kalcijumovih kanala ili statin; sredstvo za lečenje oboljenja jetre kao š to je kortikosteroid, holestiramin, interferon i antivirusno sredstvo; sredstvo za lečenje poremećaja krvi kao što je kortikosteroid, sredstvo protiv leukemije ili faktor rasta; ili sredstvo za lečenje poremećaja imunodeficijencije kao što je gama globulin.
[0158] U nekim izvođenjima, Jedinjenje 1 se primenjuje u kombinaciji sa inhibitorom JAK kinaze (npr. ruksolitinib, tofacitinib, baricitinib, CYT387, GLPG0634, lestaurtinib, pacritinib, TG101348, ili JAK1-selektivni inhibitor), inhibitor Pim kinaze (uključujući inhibitore jednog ili više PIM1, PIM2 i PIM3), inhibitor PI3 kinaze uključujući PI3K-delta selektivne i PI3K inhibitore širokog spektra, inhibitor MEK, inhibitor kinaze zavistan od ciklina, inhibitor b-RAF, inhibitor mTOR, inhibitor proteazoma (npr. bortezomib, karfilzomib), inhibitor HDAC (npr. panobinostat, vorinostat), inhibitor DNK metil transferaze, deksametazon, melfalan ili imunomodulator (npr. lenolidomid, pomalidomid).
Formulacija, oblici doze i administracija
[0159] Kada se koristi kao farmaceutski proizvod, Jedinjenje 1 (npr. čvrsti oblik Jedinjenja 1, kao što je kristalni čvrsti oblik) se može primeniti kao farmaceutska kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se davati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i područja koje treba tretirati.
[0160] Primena može biti lokalna (uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmološko i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu primenu), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući i raspršivačem; intranazalno ili intrahealno), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr., intratekalno ili intraventrikularno davanje. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0161] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, Jedinjenje 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijensa). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za lokalnu primenu. Prilikom pravljenja ovde opisanih kompozicija, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijensom, razblažuje ekscipijensom ili je zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog kontejnera. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, to može biti čvrsti, polučvrsti ili tečni materijal, koji deluje kao sredstvo, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže npr. do 10% težine aktivnog jedinjenja, meke i tvrde želatinske kapsule, supozitorije, sterilni rastvori za injekcije i sterilno upakovani praškovi.
[0162] U pripremi formulacije, Jedinjenje 1 se može samleti da bi se obezbedila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je Jedinjenje 1 suštinski nerastvorljivo, može se samleti do veličine čestica manjih od 200 mesh. Ako je Jedinjenje 1 u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr. oko 40 mesh.
[0163] Jedinjenje 1 se može samleti korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestica prikladna za formiranje tableta i druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati Jedinjenja 1 mogu se dobiti postupcima poznatim u tehnici, npr., videti International App. No. WO 2002/000196.
[0164] Neki primeri pogodnih ekscipijensa obuhvataju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumirabiku, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatore i sredstva za suspendovanje; sredstva za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i arome. Kompozicije koje su ovde date mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon davanja pacijentu primenom procedura poznatih u tehnici.
[0165] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze koja sadrži željenu količinu aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0166] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu stvarno primenjenog jedinjenja obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, odabrani put primene, konkretno primenjeno jedinjenje, starost, težinu, odgovor pojedinačnog pacijenta i ozbiljnost simptoma pacijenta.
[0167] Za pripremu čvrstih kompozicija kao š to su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja navedenog ovde. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike tipa onog opisanog prethodno.
[0168] Tablete ili pilule opisane ovde mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri č emu je poslednja u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da netaknuto prođe u duodenum ili da se odloži u oslobađanju. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i mešavine polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
[0169] Tečni oblici u kojima Jedinjenje 1 i kompozicije navedene ovde mogu da se inkorporiraju za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, odgovarajuće aromatizovane sirupe, vodene ili uljne suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao š to je ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0170] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je opisano prethodno. U nekim izvođenjima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na terapeutske maske ili mašinu za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom.
Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se davati oralno ili nazalno iz uređaja koji daju formulaciju na odgovarajući način.
[0171] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih između, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola i belog vazelina. Noseće kompozicije krema mogu biti zasnovane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, na primer, gliceril monostearatom, PEG-gliceril monostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol i hidroksietil celuloza. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube od, na primer, 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje odabrane indikacije, na primer, psorijaze ili drugog stanja kože.
[0172] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta i načina primene. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već boluje od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njenih komplikacija. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koja se leči, kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta.
[0173] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku farmaceutskih kompozicija opisanih prethodno. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH vrednosti preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih prethodno navedenih ekscipijensa, nosača ili stabilizatora dovesti do formiranja farmaceutskih soli.
[0174] Terapijska doza Jedinjenja 1 može da varira u skladu sa, na primer, posebnom upotrebom za koju se vrši tretman, načinom primene jedinjenja, zdravljem i stanjem pacijenta, i procenom lekara koji ga propisuje. Proporcija ili koncentracija jedinjenja navedenog ovde u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Doziranje će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa i način njegovog davanja. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
[0175] Kompozicije koje su navedene mogu dalje da uključuju jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su hemoterapeutik, steroid, antiinflamatorno jedinjenje ili imunosupresiv, čiji su primeri navedeni prethodno.
[0176] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Primeri u nastavku su ponuđeni u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci ć e lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi u suštini dali iste rezultate. Utvrđeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori jednog ili više BET inhibitora kao što je opisano u nastavku.
PRIMERI
Primer 1. Sinteza 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-( metilsulfonil)-2H-benzo[b] [1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 1)
Sinteza intermedijarnog Jedinjenja 5 je izvedena prema Šemi 1. Šema 1
[0177]
Korak 1a. 4-(Metilsulfonil)-2-nitrofenol (Jedinjenje 2)
[0178] Azotna kiselina (69%, 4.2 mL, 70 mmol, 1.2 ekviv.) je dodata tokom jednog minuta u mešani rastvor 4-(metilsulfonil)-fenola (Jedinjenje 1a, 10 g, 58.1 mmol) u sirćetnoj kiselini (HOAc, 91 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrejana do 70 °C, kada je primećena egzoterma. Reakciona smeša je mešana na 75 - 80 °C tokom tri sata. Dodata je azotna kiselina (69%, 0.3 mL, 5.0 mmol, 0.086 ekviv.) i smeša je mešana tokom još jednog sata. Reakciona smeša je ohlađena na 15 °C i dodata je voda (230 mL). Posle mešanja tokom 30 minuta, dobijene čvrste supstance su sakupljene filtracijom, isprane vodom (2x45 mL) i sušene pod vakuumom na 45 °C tokom 5 sati da bi se dobio sirovi ž eljeni proizvod, 4-(metilsulfonil)-2- nitrofenol (Jedinjenje 2, 11.0 g). Sirovo jedinjenje 2 je zatim rastvoreno u tetrahidrofuranu (THF, 110 mL) na 55 °C i polako je dodavana topla voda (45 °C, 275 mL). Rastvor je postepeno hlađen do sobne temperature i mešan na sobnoj temperaturi preko noći pre nego što je dalje hlađen na 9 °C i mešan na 9 °C tokom jednog sata. Čvrste materije su sakupljene filtracijom i osušene pod vakuumom na 50 °C preko noći da bi se dobio 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenol (Jedinjenje 2, 10.15 g, 12.6 g teorijski, 80.6% prinos) kao žuti prah. Jedinjenje 2: LCMS izračunato za C7H8NO4S (M H)<+>: 218.0, pronađeno: 218.1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br s, 1H), 8.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.8 Hz, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H) ppm.
Korak 2a. 2-Bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol (Jedinjenje 3)
[0179] N-bromosukcinimid (NBS, 680 g, 3.82 mola, 1.0 ekviv.) je dodat na 0 °C u rastvor 4-(metilsulfonil)-2-nitrofenola (Jedinjenje 2, 825 g, 3.8 mola) u DMF (5.9 L). Hladno vodeno kupatilo je uklonjeno posle 10 minuta i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Kada je LCMS pokazao da je reakcija završena, dodata je voda (5.9 L) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Čvrste materije su filtrirane, isprane vodom (3x2.5 L) i sušene pod vakuumom na 45 °C preko noći da bi se dobio 2-bromo-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenol (Jedinjenje 3, 1085 g, 1131.1 g teorijski, 95.9 % prinosa) kao žuti prah, koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 3: LCMS izračunato za C7H6BrNO5S (M-H)-: 293.9, pronađeno: 294.0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H) ppm.
Korak 3a. 2-Amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol (Jedinjenje 4)
[0180] Natrijum bikarbonat (NaHCO3, 2.6 kg, 30.95 mola, 8.8 ekviv.) je dodat u porcijama tokom jednog sata u rastvor 2-brom-4-(metilsulfonil)-6-nitrofenola (Jedinjenje 3, 1037 g, 3.5 m) i natrijum hidrosulfita (Na2S2O4, 85% tehničkog kvaliteta, 3.15 kg, 15.4 mola, 4.4 ekviv.) u 1:1 smeši tetrahidrofurana (THF, 10 L) i vode (10 L). Dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Kada je LCMS pokazao da je reakcija završena, reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (EtOAc, 2x10 L). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (EtOAc, 13 L) i nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom. Filtrat je ispario pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenol (Jedinjenje 4, 736.5 g, 931.4 g teorijski, 79% prinos) kao bež prah, koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 4: LCMS izračunato za C7H8BrNO3S (M+H)<+>: 265.9, pronađeno: 266.1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.8 (br s, 2H), 3.4 (br s, 1H ), 3.09 (s, 3H) ppm.
Korak 4a. 8-Bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 5)
[0181] Rastvor kalijum karbonata (K2CO3, 842 g, 6.1 mol, 4.15 ekviv.) u vodi (2.8 L) je dodat u rastvor 2-amino-6-bromo-4-(metilsulfonil)fenola (Jedinjenje 4, 391 g, 1.47 mola) u acetonitrilu (8 L) na sobnoj temperaturi. 2-bromo-2-metilpropanoil bromid (466 mL, 864 g, 3.76 mola, 2.56 ekviv.) je zatim dodat u reakcionu smešu tokom 20 minuta na sobnoj temperaturi i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Kada je LCMS pokazao da je formiran odgovarajući intermedijer sa otvorenim prstenom, reakciona smeša je zagrevana na 75 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom do polovine zapremine. Dodati su voda (4 L) i 1 N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (HCl, 2.24 L) i smeša je mešana tokom 15 minuta. Č vrste materije su sakupljene filtracijom, isprane vodom (1.2 L) i sušene pod vakuumom na 50 °C preko noći da bi se dobio sirovi željeni proizvod (Jedinjenje 5, 404 g). Sirovi proizvod je zatim triturisan sa 5:1 smešom heptana i MTBE (1.2 L) na sobnoj temperaturi tokom tri sata. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane heptanima (1 L) i osušene pod vakuumom da bi se dobio 8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 5, 401 g, 491.3 g teorijski, 81.6% prinos, 98% čistoća) kao žuti do braon prah. Jedinjenje 5: LCMS izračunato za C11H12BrNO4S (M+H)<+>: 334.0, pronađeno: 333.9;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.46 (s, 6H) ppm.
Korak 5a. 8-Bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 6)
[0182] Stakleni reaktor od 200 L sastavljen je sa mešalicom, termometrom, dodatnim levkom i ulazom za azot i aparat je pročišćen azotom. DMF (30.0 L) i 8-bromo-2,2-dimetil-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 5, 3000 g, 8.98 mola) su stavljeni u reaktor i smeša je mešana na temperaturi okoline dok se nije dobio rastvor. Kalijum karbonat (K2CO3, 1371 g, 9.92 mola, 1.11 ekviv.) i metil jodid (MeI, 1536 g, 0.67 L, 10.83 mola, 1.21 ekviv.) su zatim napunjeni u reaktor uz održavanje unutrašnje temperature od oko 17 °C. Dobijena reakciona smeša je mešana oko 4 sata sve dok HPLC nije pokazao završetak reakcije metilacije. Voda za piće (60.0 L) je stavljena u reaktor uz održavanje unutrašnje temperature na oko 19 °C i smeša je mešana na temperaturi okoline tokom otprilike 2.5 sata. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, a vlažni ostatak na filter papiru je ispran vodom za piće (30.0 L) i sušen na vazduhu tokom otprilike 15.5 sati, a zatim je osušen pod vakuumom na oko 45 °C da bi se dobio sirovi 8-bromo-2,2,4- trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 6, 2834 g, 3127 g teorijski, 90.6% prinos) kao beli do žuti prah, koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 6:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.47 (s), 144.14 (s), 136.03 (s), 131.46 (s), 126.07 (s), 113.71 (s), 111.25 (s), 79.80 (s) , 43.98 (s), 29.42 (s), 24.28 (s) ppm.
Sinteza intermedijarnog Jedinjenja 9 je izvedena prema Šemi 2. Šema 2
[0183]
Korak 1b. (E)-2-(5-Bromo-2-metoksi-3-nitropiridin-4-il)-N,N-dimetiletenamin (Jedinjenje 11)
[0184] Litijum metanolat (11.5 g, 0.303 mola, 0.147 ekviv.) u metanolu (300 mL) je dodat u rastvor 5-bromo-2-metoksi-4-metil-3-nitropiridina (Jedinjenje 10, 508 g, 2.057 molova) u DMF (5.0 L). Reakciona smeša je zagrevana do 90 °C i 1,1-dimetoksi-N,N-dimetilmetanamin (2180 mL, 8.0 ekviv.) je dodavan tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na 90 - 95 °C preko noći. Kada je LCMS pokazao da je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena na 5 °C i dodata je ledeno hladna voda (12.2 L) iz levka za dodavanje. Smeša je mešana u hladnom vodenom kupatilu tokom jednog sata i istaložene čvrste materije su sakupljene filtracijom. Čvrste materije su isprane ledeno hladnom vodom (2 L), sušene usisavanjem tokom dva sata, zatim sušene pod vakuumom na 40 °C preko noći da bi se dobio sirovi (E)-2-(5-bromo-2-metoksi-3-nitropiridin- 4-il)-N,N-dimetiletenamin (Jedinjenje 11, 506 g, 619.2 g teorijski, 81.7% prinos) kao crvena čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 11:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H), 7,03 (d, J= 3,5 Hz, 1 H), 4,79 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,89 (s, 6H) ppm.
Korak 2b. 4-Bromo-7-metoksi-1H-pirolo[2,3-c]piridin (Jedinjenje 12)
[0185] Gvožđe u prahu (Fe, 1085 g, 19.5 mola, 10 ekviv.) i sirćetna kiselina (HOAc, 4380 mL, 4595 g, 76.5 mola, 39.3 ekviv.) su uzastopno dodavani u rastvor (E)-2-(5-bromo-2-metoksi-3-nitropiridin-4-il)-N,N-dimetiletenamin (Jedinjenje 11, 587 g, 1.95 mola) u tetrahidrofuranu (THF, 5.25 L). Reakciona smeša je zagrejana do 40 °C, uzrokujući sporu i stabilnu egzotermnu temperaturu do 77 °C tokom jednog sata. Posle mešanja na 75 °C tokom dodatna dva sata, LCMS je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena na 50 °C, razblažena etil acetatom (EtOAc, 4 L) i mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrste materije su uklonjene filtracijom kroz sloj celita, koji je ispran etil acetatom (EtOAc, 6 L). Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (EtOAc, 16 L) i rastvor je ispran rastvorom natrijum karbonata (Na2CO3, 900 g) u vodi (12 L) i zasićenim rastvorom soli (2 L). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani etil acetatom (EtOAc, 4 L). Kombinovani organski slojevi isparili su pod sniženim pritiskom. Dodati su heptani (4 L) i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 4-bromo-7-metoksi-1H-pirolo[2,3-c]piridin (Jedinjenje 12, 450 g) kvantitativno kao tamna čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 12: LCMS izračunato za C8H7BrN20 (M H)<+>: 227.0, pronađeno: 227.1;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H) ppm .
Korak 3b. 4-Bromo-7-metoksi-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin (Jedinjenje 13)
[0186] Disperzija od 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (NaH, 120 g, 3 mola, 1,5 ekviv.) dodata je u porcijama tokom 15 minuta u rastvor sirovog 4-bromo-7-metoksi-1H-pirolo[2,3-c]piridin (Jedinjenje 12, 450 g, 1.95 mola) u DMF (4.5 L). Temperatura reakcione smeše dostigla je 38 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 10 minuta pre nego što je ohlađena na 20 °C. p-Toluensulfonil hlorid (p-TsCl, 562 g, 2.95 mola, 1.5 ekviv.) je dodat odjednom i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom dva sata. Kada je LCMS pokazao da je reakcija završena, dodata je voda (9 L). Čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane vodom (2,5 L), zatim rastvorene u etil acetatu (EtOAc, 5 L). Rastvor je ispran vodom (3 L). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan etil acetatom (EtOAc, 3 L). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 4-bromo-7-metoksi-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin (Jedinjenje 13, 801 g) kvantitativno kao tamna čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 13: LCMS izračunato za C15H13BrN2O3S (M H)+: 381.0; pronađeno: 381.0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) ppm.
Korak 4b. 4-Bromo-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-ol (Jedinjenje 14)
[0187] Sirovi 4-bromo-7-metoksi-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin (Jedinjenje 13, 801 g, 1.95 mola) rastvoren je u rastvoru 4 M HCl u 1,4 -dioksanu (5,6 L, 22,4 mola, 11,5 ekviv.) i mešan na 40 - 45 °C tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je suspendovan u etil etru (Et20, 1.5 L). Čvrste materije su filtrirane i isprane uzastopno etil etrom (Et2O, 0.5 L) i heptanima (1 L) pre nego što su osušene pod vakuumom na 40 °C preko noći da bi se dobio sirovi 4-bromo-1-tosil-1H-pirolo[2,3 -c]piridin-7-ol (Jedinjenje 14, 648 g, 716 g teorijski, 90.5% prinos u tri koraka) kao žuti prah, koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 14: LCMS izračunato za C14H11BrN2O3S (M H)+: 367.0, pronađeno: 366.9;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz , 2H), 7.33 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, IH), 2.36 (s, 3H) ppm.
Korak 5b. 4-Bromo-6-metil-1-tosil-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (Jedinjenje 9)
[0188] Disperzija od 60% natrijum hidrida u mineralnom ulju (NaH, 132 g, 3.3 mola, 1.2 ekviv.) dodata je u porcijama tokom 15 minuta u rastvor 4-bromo-1-tosil-1H-pirolo-[ 2,3-c]piridin-7-ol (Jedinjenje 14, 1000 g, 2.72 mola) u DMF (5 L). Temperatura reakcione smeše dostigla je 39 °C. Posle mešanja tokom 30 minuta, reakciona smeša je ohlađena na 20 °C. Dodat je jodometan (Mel, 205 mL, 467 g, 3.3 mola, 1.2 ekviv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Kada je LCMS pokazao da je reakcija završena, dodata je voda (13 L) i reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta. Čvrste materije su filtrirane i isprane uzastopno sa vodom (2.5 L) i heptanom (4 L). Čvrsta supstanca je zatim rastvorena u dihlorometanu (DCM, 9 L) i rastvor je prebačen u levak za odvajanje. Preostala voda (~200 mL) je uklonjena. Rastvor dihlorometana je tretiran mešavinom natrijum sulfata (Na2SO4, 200 g), silika gela (Si02, 170 g) i aktivnog uglja (20 g) tokom jednog sata. Čvrste materije su uklonjene filtracijom kroz sloj celita (750 g) i sloj celita je ispran dihlorometanom (DCM, 3 L). U kombinovane filtrate je dodat toluen (1.2 L). Dihlorometan je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijene čvrste materije u toluenu su sakupljene filtracijom, isprane uzastopno sa toluenom (1.2 L) i heptanima (1.2 L) i sušene pod vakuumom na 40 °C tokom 2 sata da bi se dobio sirovi 4-bromo-6-metil-1-tosil -1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (Jedinjenje 9, 728 g, 1036.9 g teorijski, 70.2% prinos, 99.3% čistoća), koji je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Jedinjenje 9: LCMS izračunato za C15H13BrN2O3S (M H)+: 381.0, pronađeno: 381.0;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (m, 1 H), 7.93 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 3.37 (s , 3H), 2.36 (s, 3H) ppm.
Sinteza Jedinjenja 1 je izvedena prema Šemi 3. Šema 3
[0189]
Koraci 1 i 2. 2,2,4-Trimetil-8-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 8)
[0190] Stakleni reaktor od 100 L sastavljen je sa mešalicom, termometrom, dodatnim levkom i ulazom za azot i stakleni reaktor od 22 L sastavljen je sa mešalicom, kondenzatorom, termometrom, dodatnim levkom i ulazom za azot i svaki aparat je bio pročišćen azotom. 1,4-dioksan (15.8 L), 8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metil-sulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 6, 1008 g, 2.90 mola, 1.05 ekviv.), bis(pinakolato)dibor (1472 g, 5.80 mola, 2.11 ekviv.) i kalijum acetat (KOAc, 854 g, 8.70 mola) su napunjeni u reaktor od 100 L. Azot je propuštan kroz reakcionu smešu tokom 22 minuta, a Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(60.08 g, 0.07 mola, 0.03 ekviv.) je napunjen i ispran u reaktoru od 100 L sa 1,4-dioksanom (0.5 L). Azot je ponovo propuštan kroz reakcionu smešu tokom 22 minuta. Dobijena reakciona smeša je zagrejana do blagog refluksa (oko 81 °C) i mešana na refluksu tokom otprilike 19 sati sve dok HPLC nije pokazao da je prva reakcija kuplovanja završena. Reakciona smeša je zatim ohlađena na oko 28 °C. Odvojeno, pripremljen je degazirani vodeni rastvor natrijum bikarbonata temeljnim mešanjem natrijum bikarbonata (NaHCO3, 578 g, 6.89 mola, 2.50 ekviv.) i vode za piće (8.3 L) dok se nije dobio rastvor, a zatim propuštao azot kroz rastvor tokom otprilike 34 minuta. Degazirani vodeni rastvor natrijum bikarbonata i 4-bromo-6-metil-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on (Jedinjenje 9, 1050 g, 2.75 mola) su punjeni uzastopno u reaktor od 100 L na temperaturi okoline. Dobijena reakciona smeša u reaktoru od 100 L je zagrejana do blagog refluksa (oko 89 °C) i mešana na refluksu tokom otprilike 2.5 sata sve dok HPLC nije pokazao završetak druge reakcije kuplovanja. Reakciona smeša je ohlađena na oko 29 °C pre nego što je napunjena vodom za piće (26.3 L) i etil acetatom (EtOAc, 39.4 L). Smeša je mešana na temperaturi okoline tokom otprilike 19 minuta pre nego što je filtrirana kroz sloj celita (1050 g). Ostatak na filter papiru je ispran etil acetatom (EtOAc, 4.2 L). Filtrat i rastvor za ispiranje su stavljeni nazad u reaktor od 100 L, faze su razdvojene, a organska faza je držana u reaktoru. Odvojeno, vodeni rastvor natrijum bisulfita je pripremljen temeljnim mešanjem natrijum bisulfita (17.052 g) i vode za piće (41.0 L). Otprilike jedna trećina vodenog rastvora natrijum bisulfita (15.6 L) je sipana u organski rastvor u reaktoru od 100 L i dobijena smeša je zagrejana na oko 50 °C i mešana na oko 54 °C tokom otpilike 1 sata. Smeša je ohlađena na oko 39 °C i filtrirana kroz sloj celita kao i ranije, a ostatak na filter papiru je ispran etil acetatom (4.2 L). Kombinovani filtrat i rastvor za ispiranje su stavljeni nazad u reaktor od 100 L, faze su razdvojene, a organska faza je držana u reaktoru. Otprilike jedna trećina vodenog rastvora natrijum bisulfita (15.6 L) je sipana u organski rastvor u reaktoru od 100 L i dobijena smeša je zagrejana na oko 50 °C i mešana na oko 52 °C tokom otprilike 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena na oko 40 °C, faze su razdvojene, a organska faza je držana u reaktoru. Ostatak vodenog rastvora natrijum bisulfita (15.6 L) je napunjen u organski rastvor u reaktoru od 100 L i dobijena smeša je zagrejana na oko 50 °C i mešana na oko 50 °C tokom otprilike 1 sata. Smeša je ohlađena na oko 40 °C, faze su razdvojene, a organska faza je držana u reaktoru. Organska faza je isprana uzastopno vodom za piće (10.5 L) i vodenim rastvorom natrijum hlorida pripremljenim odvojeno od 2100 g natrijum hlorida i 10.5 L vode za piće. Organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom na oko 42 °C do ciljne zapremine od preostalih 11 L (10 - 12 L po kg napunjenog Jedinjenja 9). Ostatak je prebačen u reaktor od 22 L. Organska faza je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom na oko 52 °C do ciljne zapremine od preostalih 5 L (5 - 6 L po kg napunjenog Jedinjenja 9). Ostatak je ohlađen na oko 24°C i mešan na oko 19°C tokom 11.5 sati. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, a ostatak na filter papiru je ispran nheptanom (4.2 L) i sušen na vazduhu tokom otprilike 4 sata, nakon čega je usledilo dalje sušenje pod vakuumom na oko 15 - 17 °C da bi se dobio sirovi 2,2,4- trimetil-8-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[ b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 8, 1232 g, 1566.5 g teorijski, 78.6% prinos) kao žuti do braon prah, koji je kombinovan sa drugim serijama sirovog Jedinjenja 8 proizvedenog istom procedurom za dalje prečišćavanje kao što je opisano u nastavku.
[0191] Stakleni reaktor od 100 L sastavljen je sa mešalicom, kondenzatorom, termometrom, dodatnim levkom i ulazom za azot i aparat je pročišćen azotom. Metilen hlorid (34 L) i sirovi 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4 -il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 8, 3400 g) je stavljen u reaktor i smeša je mešana na oko 17° C dok nije dobijen rastvor. Si-Tiol (850 g) je dodat u nastali rastvor i smeša je zagrejana do oko 31 °C i mešana na 31 °C tokom otprilike 2.5 sata. Smeša je zatim ohlađena na oko 20 °C pre filtriranja. Ostatak na filter papiru je ispran metilen hloridom (14 L), a kombinovani filtrat i rastvor za ispiranje su koncentrovani pod vakuumom na oko 32 °C da bi se dobio prečišćeni 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 8, 3728 g) kao žuti do braon prah, koji sadrži neke organske rastvarače i koji je direktno korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg sušenja. Jedinjenje 8:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 7.99 (dd, J= 5.9, 2.3 Hz, 3H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.30 (s , 3H), 2.39 (s, 3H), 1.38 (s, 6H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) β 167.50 (s), 152.60 (s), 145.55 (s), 144.64 (s), 136.22 (s), 135.96 (s), 134.83 (s), 131.27 (s), 130.86 (s), 130.07 (s), 128.88 (s), 125.37 (s), 124.56 (s), 121.93 (s), 113.72 (s), 108.32 (s), 106.83 (s), 79.01 (s) , 60.21 (s), 44.17 (s), 36.95 (s), 29.46 (s), 24.28 (s), 21.59 (s), 21.22 (s), 14.55 (s) ppm.
Korak 3. 2,2,4-Trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 1)
[0192] Stakleni reaktor od 50 L sastavljen je sa mešalicom, aparatom za destilaciju, termometrom, dodatnim levkom i ulazom za azot i aparat je pročišćen azotom. 1,4-dioksan (10.2 L) i 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin -4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 8, 3724 g dobijeno iz prethodnog koraka i ima rastvarače, 3400 g suve baze, 5.97 mola) je stavljeno u reaktor uz mešanje i reakciona smeša je zagrejana na oko 62 °C. Odvojeno, pripremljen je vodeni rastvor natrijum hidroksida temeljnim mešanjem natrijum hidroksida (NaOH, 860 g, 21.49 mola, 3.60 ekviv.) i vode za piće (21.5 L). Vodeni rastvor natrijum hidroksida je stavljen u reaktor tokom 26 minuta uz održavanje unutrašnje temperature ispod 70 °C. Reakciona smeša je zagrejana na oko 84 °C i mešana na oko 84 °C tokom otprilike 2.5 sata sve dok HPLC nije pokazao završetak reakcije uklanjanja zaštite. Reakciona smeša je destilisana pod sniženim pritiskom na oko 70 °C do ciljne zapremine od preostalih 17 L (5 L po kg napunjenog Jedinjenja 8). Dodata je voda za piće (13.6 L) i destilacija je nastavljena pod sniženim pritiskom na oko 76 °C dok se ne prikupi dodatnih 7 L (2 L po kg napunjenog Jedinjenja 8). Preostala smeša je ohlađena na oko 25 °C i mešana na oko 18 °C tokom otprilike 11 sati. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, a ostatak na filter papiru je ispran vodom (34 L) i sušen na filteru tokom otprilike 1 sata, a zatim sušen na vazduhu oko 5 dana da bi se dobio sirovi 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H -benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 1, 1728 g, 2480 g teorijski, 69.7% prinos), koji je prečišćen prema postupcima opisanim u nastavku.
[0193] Stakleni reaktor od 50 L sastavljen je sa mešalicom, termometrom i ulazom za azot i aparat je pročišćen azotom. Acetonitril (17.2 L) i sirovi 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6 -(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (sirovo Jedinjenje 1, 1726 g, 4.25 mola) se sipa u reaktor uz mešanje. Dobijena smeša je zagrejana na oko 72°C i mešana na 70-75°C otprilike tokom 1.5 sata. Smeša je zatim ohlađena na oko 25 °C i mešana na temperaturi okoline tokom 1 sata. Čvrste materije su sakupljene filtracijom i ostatak na filter papiru je ispran acetonitrilom (9 L) pre nego što je ponovo stavljen u reaktor sa acetonitrilom (17 L). Smeša je zagrejana na oko 39 °C i mešana na oko 39 °C tokom otprilike 1.5 sata. Smeša je ohlađena na oko 17 °C i mešana na 17 °C tokom otprilike 15 sati. Čvrste materije su sakupljene filtracijom i ostatak na filter papiru je ispran metilen hloridom (9 L). Proizvod je sušen na filteru tokom otprilike 2 sata, a zatim sušen na vazduhu oko 1 dana da bi se dobio prečišćeni 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H- pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 1, 1458 g, 1726 g teorijski, 84.5% prinos), koji je rekristalizovan da bi se dobio željeni kristalni oblik prateći procedure opisane u nastavku.
Korak 4. Rekristalizacija 2,2,4-Trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-( metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 1)
[0194] Stakleni reaktor od 100 L sastavljen je sa mešalicom, termometrom, dodatnim levkom i ulazom za azot i stakleni reaktor od 50 L sastavljen je sa mešalicom, kondenzatorom, termometrom, dodatnim levkom i ulazom za azot i svaki aparat je bio pročišćen azotom. Metanol (18.9 L), Jedinjenje 1 (1454 g) i aceton (18.9 L) su dodavani uzastopno u reaktor od 100 L uz mešanje. Dobijena smeša je zagrejana na oko 57 °C i mešana na oko 57°C tokom otprilike 1.25 sati dok nije dobijen bistar rastvor. Smeša je prebačena kroz in-line filter u čist reaktor od 50 L. Reaktor od 100 L i filter su isprani metanolom (2.9 L) kroz filter u reaktor od 50 L. Smeša u reaktoru od 50 L je zagrejana na oko 52 °C i mešana na oko 56 °C tokom otprilike 7 minuta dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvor u reaktoru je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom na oko 58 °C do preostale ciljne zapremine od 38 L. Filtrirani n-heptan (37.7 L) je dodat u reaktor u porcijama uz održavanje unutrašnje temperature ispod 60 °C. Destilacija pod sniženim pritiskom je nastavljena na oko 59 °C do preostale ciljne zapremine od 22 L. Preostala smeša je ohlađena na oko 24°C i mešana na oko 17°C tokom otprilike 6.75 sati. Čvrste materije su sakupljene filtracijom i ostatak na filter papiru je ispran filtriranim n-heptanom (7.3 L) i sušen na filteru tokom otprilike 1 sata, a zatim osušen pod vakuumom na 60 - 65 °C da bi se dobilo 2,2,4- trimetil-8-(6-metil-7-okso-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1 ,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 1, 1404 g, 1454 g teorijski, 96.6%) kao beli do sivobeli kristalni (Oblik I) prah. Jedinjenje 1: mp 266.4 °C;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) β 12.13 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.41 (s, 6H) ppm;<13>C NMR (101 MHz, DMSO-d6) β 167.66 (s), 154.57 (s), 144.55 (s), 134.74 (s), 130.96 (s), 130.33 (s), 129.68 (s), 127.40 (s), 126.96 (s), 124.39 (s), 123.53 (s), 113.15 (s), 109.35 (s), 103.07 (s), 78.80 (s), 44.22 (s), 36.15 (s), 29.46 (s) , 24.26 (s) ppm.
[0195] Rekristalizacija sprovedena u smeši tetrahidrofurana (THF), acetona i n-heptana korišćenjem sličnih postupaka kao što je prethodno navedeno dala je Oblik II kristalnog Jedinjenja 1 lekovite supstance. I Oblik I i Oblik II imaju veoma oštre endotermne vrhove topljenja na DSC, a ova dva oblika imaju oko jedan stepen razlike u temperaturi pika: 266.4°C za Oblik I i 267.5°C za Oblik II. Međutim, Oblik I i Oblik II imaju veoma različite XRD šeme, ali su oba stabilna u vodenoj suspenziji. Studije su otkrile da je Oblik I najstabilniji oblik u MeOH i acetonu, dok je Oblik II stabilniji u IPA. U smeši metanola, acetona i n-heptana, Oblik I i Oblik II mogu se međusobno konvertovati u zavisnosti od uslova kao što su odnos rastvarača, temperatura i vreme. Oblik I i Oblik II kristalnog Jedinjenja 1 imaju sličnu rastvorljivost u organskim rastvaračima i vodi.
[0196] Oblik I se takođe može dobiti dodavanjem oko 30 mg Jedinjenja 1 u oko 2 mL zasićenog ili zamućenog rastvora Jedinjenja 1 u acetonu, nakon čega sledi mešanje na 25 ± 1 °C tokom 3 dana.
Alternativna sinteza Jedinjenja 8 je izvedena prema Šemi 4. Šema 4
[0197]
Korak 1x. 6-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on (Jedinjenje 15)
[0198] Boca sa okruglim dnom sa tri grla od 500 mL opremljena je kondenzatorom i ulazom za azot, koji obuhvata sklop T-cevi spojenog sa gasnim balonom za mineralno ulje. 4-bromo-6-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,6-dihidro-7H-pirolo[2,3-c]piridin-7-on (Jedinjenje 9, 10.0 g, 26.2 mmol) , 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (13 g, 52 mmol, 2.0 ekviv.), dicikloheksil (2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin (Xphos, 1.2 g, 2.6 mmol, 0.1 ekviv.), kalijum acetat (5.66 g, 57.7 mmol, 2.2 ekviv.) i 1,4-dioksan ( 110 mL) su dodati u bocu. Smeša je degazirana azotom tokom 5 minuta pre nego što je u smešu dodat tns (dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (Pd2(dba)3, 600 mg, 0.656 mmol, 0.025 ekviv.) i degazacija azota je nastavljena tokom 1-2 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 80 °C i mešana na 80 - 86 °C tokom 19 h. Kada je HPLC pokazao da je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Dodati su 2-metoksi-2-metilpropan (MTBE, 50 mL) i silika gel (Si02, 8 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je filtrirana kroz sloj silika gela i sloj silika gela je ispran sa MTBE. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen fleš kolonom (silika gel, gradijent od 0 - 80% EtOAc u heksanu) da bi se dobio 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on (Jedinjenje 15, 9.5 g, 11.22 g teorijski, 84.7%) kao smeđe do crveno ulje, koje je očvršćeno stajanjem na sobnoj temperaturi pod vakuumom. Jedinjenje 15: LCMS izračunato za C21H25BN2O5S (M H)+, (2M Na)+: m/z 429.3, 879.3; pronađeno: 429.1, 879.3.
Korak 2x. 2,2,4-Trimetil-8-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 8)
[0199] Rastvor 8-bromo-2,2,4-trimetil-6-(metilsulfonil)-2H-1,4-benzoksazin-3(4H)-ona (Jedinjenje 6, 22.4 g, 64.5 mmol) i 6 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on (Jedinjenje 15, 29.0 g, 67.7 mmol, 1.05 ekviv.) u 1,4-dioksanu (350 mL) i vodi (80 mL) je tretiran cezijum fluoridom (CsF, 33.9 g, 223 mmol, 3.46 ekviv.) i 4-(di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilanilin-dihloropaladijum (2:1) (2.0 g, 2.8 mmol, 0.043 ekviv.) na temperaturi okoline. Dobijena reakciona smeša je zatim degazirana tri puta i svaki put napunjena stabilnom strujom gasovitog azota. Reakciona smeša je zatim zagrevana do refluksa tokom 2-3 sata. Kada je HPLC pokazao da je reakcija kuplovanja završena, reakciona smeša je postepeno ohlađena do 30 °C pre nego što su dodata voda (300 mL) i 2-metoksi-2-metilpropan (MTBE, 300 mL). Smeša je zatim mešana na temperaturi okoline tokom 15 minuta pre nego što su dva sloja odvojena. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metoksi-2-metilpropanom (MTBE, 100 mL). Kombinovani ekstrakti su tretirani rastvorom natrijum bisulfita (40 g) u vodi (200 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane vodom i sušene u vakuum pećnici preko noći da bi se dobio prvi prinos željenog proizvoda, 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-on (Jedinjenje 8, 20.0 g, 36.74 g teorijski, 54.4% prinos), kao prljavo beli do žuti prah, koji je direktno korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Dva sloja filtrata su odvojena, a organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2, gradijentno eluiranje sa 40-100% EtOAc u heksanu) da bi se dobio drugi prinos željenog jedinjenja, 2,2,4-trimetil-8-(6-metil-7-okso-1-tosil-6,7-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-6-(metilsulfonil)-2H-benzo[b][1,4]oksazin-3(4H )-on (Jedinjenje 8, 13.8 g, 36.74 g teorijski, 37.5 prinos; ukupno 33.8 g, 91.9 prinos), kao ružičasto ulje, koje je očvršćeno na temperaturi okoline pod vakuumom i korišćeno direktno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
[0201] Utvrđeno je da su serije Jedinjenja 8 proizvedene ovim alternativnim sintetičkim postupkom identične materijalu proizvedenom originalnom sintezom kao što je opisano u Šemi 3. Ovaj materijal je kasnije pretvoren u Jedinjenje 1 prateći iste procedure opisane u Šemi 3.
Primer 2. Studije difrakcione šeme rendgenskih zraka na prahu (XRPD) Oblika I i Oblika II
[0202] Oblik I i Oblik II Jedinjenja 1 su okarakterisani XRPD. XRPD je dobijen korišćenjem Bruker D2 PHASER X-ray Powder Diffractometer instrumenta. Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su: (1) rendgensko zračenje bakra na 1.054056 A sa Kβfilterom i LYNXEYE<TM>detektorom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 kV, 10 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD su bili: Početni ugao 5 stepeni; Ugao zaustavljanja 30 stepeni; Uzorkovanje 0.015 stepeni; i brzina skeniranja 2 stepena/min.
[0203] XRPD šema Oblika I prikazana je na Slici 1 i XRPD podaci su dati u Tabeli 1.
Tabela 1. Oblik I
[0204] XRPD šema Oblika II Jedinjenja 1 prikazana je na Slici 4 i XRPD podaci su dati u Tabeli 2.
Tabela 2. Oblik II
Primer 3. Studije diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za Oblik I i Oblik II
[0205] Oblik I i Oblik II Jedinjenja 1 su okarakterisani pomoću DSC. DSC je dobijen korišćenjem TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, Model Q2000 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeći: 25 - 300 °C pri 10 °C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.
[0206] DSC termogram Oblika I je prikazan na Slici 2. DSC termogram Oblika I otkrio je veliki endotermni događaj na početnoj temperaturi od 264.7 °C sa temperaturom pika od 266.4 °C za koji se veruje da je topljenje/razgradnja jedinjenja.
[0207] DSC termogram Oblika II je prikazan na Slici 5. DSC termogram Oblika II otkrio je veliki endotermni događaj na početnoj temperaturi od 266.7 °C sa temperaturom pika od 267.5 °C, za koji se veruje da je topljenje/razgradnja jedinjenja.
Primer 4. Studije termogravimetrijske analize (TGA) za Oblike I i II
[0208] Oblik I i Oblik II Jedinjenja 1 su okarakterisani TGA. TGA je dobijena od PerkinElmer Thermogravimetric Analyzer, Model Pyris 1. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: porast od 25 °C do 350 °C pri 10 °C/min; protok gasa za pročišćavanje azota pri 60 mL/min; keramički tigĺ za držač uzorka.
[0209] TGA termogram Oblika I je prikazan na Slici 3. Uočen je gubitak težine od oko 0,4% do 150 °C i verovalo se da je povezan sa gubitkom vlage ili zaostalih rastvarača. Primećen je značajan gubitak težine iznad 250 °C i verovalo<se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.>
[0210] TGA termogram Oblika II je prikazan na Slici 6. Primećen je značajan gubitak težine iznad 250 °C i verovalo se da je povezan sa razgradnjom jedinjenja.
Referenca
Primer 5. Priprema oblika Ia, III, IV, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV i amorfnog Jedinjenja 1
[0211] Oblici Ia, III, IV, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV i amorfni Jedinjenja 1 su pripremljeni prema procedurama u Tabeli 3 u nastavku. Ovi oblici su analizirani pomoću XRPD (videti Primer 6), DSC (videti Primer 7) i TGA (videti Primer 8).
Tabela 3.
Primer 6. XRPD oblika Ia, III, IV, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV i Amorfnog [0212] XRPD studije su sprovedene na različitim oblicima iz Primera 5. Rendgenska difrakcija praha (XRPD) dobijena je od Rigaku MiniFlex X-ray Powder Diffractometer (XRPD). Opšti eksperimentalni postupci za XRPD su bili: (1) rendgensko zračenje bakra na 1,054056 A sa Kßfilterom; (2) Snaga rendgenskog zraka na 30 KV, 15 mA; i (3) prah uzorka je raspršen na držaču uzorka bez pozadine. Opšti uslovi merenja za XRPD bili su: Početni ugao 3 stepena; Zaustavni ugao 45 stepeni; Uzorkovanje 0,02 stepena; i brzina skeniranja 2 stepena/min.
[0213] Slike od 7 do 21 su XRPD šeme oblika Ia, III, IV, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV, redom. Tabele od 4 do 18 su spiskovi vrhova oblika Ia, III, IV, V, Va, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV i XV, redom. Amorfna čvrsta supstanca iz Primera 6 je analizirana korišćenjem XRPD i utvrđeno je da je amorfna.
Tabela 4. Oblik Ia
Tabela 5. Oblik III
Tabela 6. Oblik IV
Tabela 11. Oblik VIII
Tabela 12. Oblik IX
44.6 134 0.7
Tabela 14. Oblik XI
Tabela 17. Oblik XIV
Tabela 18. Oblik XV
Primer 7. DSC i TGA studije polimorfnih oblika
[0214] DSC studije su sprovedene na oblicima Va, VII, VIII, X, XII, XIII, XIV i XV. DSC je dobijen od TA Instruments Differential Scanning Calorimetry, Model Q200 sa autosamplerom. Uslovi DSC instrumenta bili su sledeći: 30 - 300°C pri 10°C/min; Tzero aluminijumska posuda i poklopac; i protok gasa azota pri 50 mL/min.
[0215] TGA studije su sprovedene na oblicima Va, VII, VIII, X, XIII i XV. TGA je dobijena od TA Instrument Thermogravimetric Analyzer, Model Q500. Opšti eksperimentalni uslovi za TGA su bili: rampa od 20°C do 600°C pri 20°C/min; prečišćavanje azotom, protok gasa od 40 mL/min praćeno ravnotežnim protokom za pročišćavanje; protok pročišćavanja uzorka pri 60 mL/min; platinasta posuda za uzorke.
[0216] Tabela 19 u nastavku prikazuje rezultate za DSC i TGA.
Tabela 19

Claims (28)

  1. Patentni zahtevi: 1. Čvrsti oblik jedinjenja koji ima formulu:
    Jedinjenje 1 pri čemu je čvrsti oblik kristalan; pri čemu je čvrsti oblik anhidrat; i pri čemu je čvrsti oblik: a) Oblik I, koji ima tri ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-teta (± 0,2°), odabranih od 8.7, 9.8, 11.6, 12.7, 14.7, 15.7, 20.0, 21.4, 23.3 i 27.1 stepeni; ili b) Oblik II, koji ima tri ili više karakterističnih XRPD pikova, u smislu 2-teta (± 0,2°), odabranih od 6.7, 9.5, 10.5, 14.8, 16.2, 17.0, 18.8 i 19.3 stepeni.
  2. 2. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je čvrsti oblik Oblik I, koji ima XRPD obrazac suštinski kao što je prikazano na Slici 1.
  3. 3. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 2 koji ima: a) DSC termogram naznačen endotermnim pikom na temperaturi od 266 °C (± 3 °C); b) DSC termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 2; ili c) TGA termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 3.
  4. 4. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je čvrsti oblik Oblik II, koji ima XRPD obrazac suštinski kao što je prikazano na Slici 4.
  5. 5. Čvrsti oblik prema patentnom zahtevu 4 koji ima: a) DSC termogram naznačen endotermnim pikom na temperaturi od 268 °C (± 3 °C); b) DSC termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 5; ili c) TGA termogram suštinski kao što je prikazano na Slici 6.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži čvrsti oblik prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
  7. 7. Postupak inhibicije BET inhibitora, in vitro, koji obuhvata dovođenje u kontakt čvrstog oblika prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 6 sa navedenim BET inhibitorom.
  8. 8. Čvrsti oblik prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5 ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 6 za upotrebu u postupku lečenja: a) proliferativnog poremec ́aja; b) autoimune ili inflamatorne bolesti; ili c) virusne infekcije.
  9. 9. Čvrsti oblik ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je proliferativni poremec ́aj rak.
  10. 10. Čvrsti oblik ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je rak: a) hematološki rak; b) adenokarcinom, rak mokrac ́ne bešike, blastom, rak kostiju, rak dojke, rak mozga, karcinom, mijeloidni sarkom, rak grlic ́a materice, kolorektalni rak, rak jednjaka, gastrointestinalni rak, multiformni glioblastom, gliom, rak žučne kese, rak želuca, rak glave i vrata, Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, rak creva, rak bubrega, rak larinksa, leukemija, rak pluc ́a, limfom, rak jetre, sitnoćelijski rak pluća, nesitnoćelijski rak pluća, mezoteliom, multipli mijelom, AML, DLBCL, rak oka, tumor optičkog nerva, rak usne duplje, rak jajnika, tumor hipofize, primarni limfom centralnog nervnog sistema, rak prostate, rak pankreasa, rak ž drela, rak bubrežnih c ́elija, rak rektuma, sarkom, rak kože, tumor kičme, rak tankog creva, rak želuca, leukemija T - c ́elija, limfom T-c ́elija, rak testisa, rak štitne žlezde, rak grla, urogenitalni rak, rak urotelija, rak materice, rak vagine, ili Vilmsov tumor; ; ili c) multipli mijelom, AML ili DLBCL.
  11. 11. Čvrsti oblik ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je proliferativni poremec ́aj nekancerogeni proliferativni poremec ́aj.
  12. 12. Čvrsti oblik ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je autoimuna ili inflamatorna bolest izabrana između alergije, alergijskog rinitisa, artritisa, astme, hronične opstruktivne bolesti pluc ́a, degenerativne bolesti zglobova, dermatitisa, odbacivanja organa, ekcema, hepatitisa, inflamatorne bolesti creva, multiple skleroze, mijastenije gravis, psorijaze, sepse, sindroma sepse, septičkog š oka, sistemskog eritematoznog lupusa, odbacivanja transplantata tkiva i dijabetesa tipa I.
  13. 13. Čvrsti oblik ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je virusna infekcija infekcija adenovirusom, Epstein-Barr virusom, virusom hepatitisa B, virusom hepatitisa C, virusom herpesa, virusom humane imunodeficijencije, humanim papiloma virusom ili virusom boginja.
  14. 14. Postupak pripreme Oblika I Jedinjenja 1 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1:
    Jedinjenje 1 koji sadrži precipitaciju Oblika I iz rastvora koji sadrži Jedinjenje 1 i rastvarač koji sadrži metanol, aceton, n-heptan, ili njihovu smešu; pri čemu se taloženje vrši (1) smanjenjem temperature rastvora Jedinjenja 1, (2) koncentrovanjem rastvora Jedinjenja 1, (3) dodatkom anti-rastvarača u rastvor Jedinjenja 1, ili (4) bilo koja njihova kombinacija.
  15. 15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, pri čemu priprema Oblika I obuhvata: (ia) zagrevanje rastvora Jedinjenja 1 do temperature od 50 °C do 60 °C (± 3 °C); (iia) smanjenje zapremine rastvora Jedinjenja 1 na temperaturi od 50°C do 60°C (± 3 °C) da bi se formirao rastvor Jedinjenja 1 smanjene zapremine; (iiia) dodavanje anti-rastvarača u rastvor smanjene zapremine Jedinjenja 1 uz održavanje temperature na 55°C do 65°C (± 3 °C) da bi se formirao topli rastvor Jedinjenja 1; i (iva) hlađenje toplog rastvora Jedinjenja 1 na temperaturu od 15°C do 30°C (± 3 °C) da bi se istaložio Oblik I; ili (ib) zagrevanje rastvora Jedinjenja 1, pri čemu rastvor sadrži metanol i aceton kao rastvarače, do temperature od 50°C do 60°C (± 3 °C); (iib) smanjenje zapremine rastvora Jedinjenja 1 na temperaturi od 50°C do 60°C (± 3 °C) da bi se formirao rastvor Jedinjenja 1 smanjene zapremine; (iiib) dodavanje n-heptana u rastvor smanjene zapremine Jedinjenja 1 uz održavanje temperature na 55°C do 65°C (± 3 °C) da bi se formirao topli rastvor Jedinjenja 1; i (ivb) hlađenje toplog rastvora Jedinjenja 1 na temperaturu od 15 °C do 30 °C (± 3 °C) da bi se istaložio Oblik I.
  16. 16. Postupak pripreme Oblika II Jedinjenja 1 kao što je definisano u patentnom zahtevu 1:
    Jedinjenje 1 koji sadrži precipitaciju Oblika II iz rastvora koji sadrži Jedinjenje I i rastvarač; pri čemu rastvarač sadrži tetrahidrofuran (THF), aceton, n-heptan ili njihovu smešu; pri čemu se taloženje vrši (1) smanjenjem temperature rastvora Jedinjenja 1, (2) koncentrovanjem rastvora Jedinjenja 1, (3) dodatkom anti-rastvarača u rastvor Jedinjenja 1, ili (4) bilo koja njihova kombinacija.
  17. 17. Postupak prema patentnom zahtevu 16, pri čemu priprema Oblika II obuhvata: (ic) zagrevanje rastvora Jedinjenja 1 na temperaturu od 50 °C do 60 °C (± 3 °C); (iic) smanjenje zapremine rastvora Jedinjenja 1 na temperaturi od 50°C do 60°C (± 3 °C) da bi se formirao rastvor Jedinjenja 1 smanjene zapremine; (iiic) dodavanje antirastvarača u rastvor smanjene zapremine Jedinjenja 1 uz održavanje temperature na 55°C do 65°C (± 3 °C) da bi se formirao topli rastvor Jedinjenja 1; i (ivc) hlađenje toplog rastvora Jedinjenja 1 na temperaturu od 15 °C do 30 °C (± 3 °C) da bi se istaložio Oblik II.
  18. 18. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 14 do 17 koji dalje obuhvata pripremu Jedinjenja 1, ili njegove soli, postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 8:
    Jedinjenje 8 sa B1,pri čemu je B1 baza.
  19. 19. Postupak prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je B1 baza hidroksida alkalnog metala.
  20. 20. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 18 do19, pri čemu se reakcija Jedinjenja 8 sa B1 izvodi u prvom rastvaraču.
  21. 21. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 18 do 19 koji dalje obuhvata pripremu Jedinjenja 8 postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 7:
    Jedinjenje 7 sa Jedinjenjem 9:
    Jedinjenje 9 u prisustvu P2 i B2, pri čemu je P2 katalizator prelaznog metala, a B2 je baza.
  22. 22. Postupak prema patentnom zahtevu 21, pri čemu je P2 paladijumski katalizator.
  23. 23. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 21 do 22, pri čemu je B2 baza bikarbonata alkalnog metala.
  24. 24. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 21 do 23, pri čemu se reakcija Jedinjenja 7 sa Jedinjenjem 9 izvodi u drugom rastvaraču.
  25. 25. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 21 do 24 koji dalje obuhvata pripremu Jedinjenja 7 postupkom koji obuhvata reagovanje Jedinjenja 6:
    Jedinjenje 6 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) u prisustvu P3 i B3, pri čemu je P3 katalizator prelaznog metala i B3 je baza.
  26. 26. Postupak prema patentnom zahtevu 25, pri čemu je B3 acetatna baza alkalnog metala.
  27. 27. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 25 do 26, pri čemu se reakcija Jedinjenja 6 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) izvodi u trec ́em rastvaraču.
  28. 28. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva od 25 do 27, pri čemu se reakcija Jedinjenja 6 sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) izvodi na temperaturi od 70 °C do 90 °C (± 3 °C).
RS20230430A 2016-06-20 2017-06-19 Kristalni čvrsti oblici bet inhibitora RS64274B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662352220P 2016-06-20 2016-06-20
US201662397575P 2016-09-21 2016-09-21
PCT/US2017/038121 WO2017222977A1 (en) 2016-06-20 2017-06-19 Crystalline solid forms of a bet inhibitor
EP17734590.7A EP3472157B1 (en) 2016-06-20 2017-06-19 Crystalline solid forms of a bet inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64274B1 true RS64274B1 (sr) 2023-07-31

Family

ID=59258384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230430A RS64274B1 (sr) 2016-06-20 2017-06-19 Kristalni čvrsti oblici bet inhibitora

Country Status (33)

Country Link
US (6) US10189832B2 (sr)
EP (2) EP4234554A3 (sr)
JP (6) JP7096170B2 (sr)
KR (4) KR20250163425A (sr)
CN (3) CN114366748A (sr)
AU (4) AU2017281286B2 (sr)
CA (3) CA3028689A1 (sr)
CL (3) CL2018003702A1 (sr)
CO (1) CO2018014339A2 (sr)
CR (2) CR20220651A (sr)
CY (1) CY1126092T1 (sr)
DK (1) DK3472157T3 (sr)
EC (1) ECSP19001982A (sr)
ES (1) ES2945063T3 (sr)
FI (1) FI3472157T3 (sr)
HR (1) HRP20230466T1 (sr)
HU (1) HUE062234T2 (sr)
IL (3) IL302528A (sr)
LT (1) LT3472157T (sr)
MD (1) MD3472157T2 (sr)
MX (3) MX389145B (sr)
MY (2) MY198892A (sr)
PE (2) PE20240236A1 (sr)
PH (3) PH12021551887A1 (sr)
PL (1) PL3472157T3 (sr)
PT (1) PT3472157T (sr)
RS (1) RS64274B1 (sr)
SG (2) SG11201811416VA (sr)
SI (1) SI3472157T1 (sr)
SM (1) SMT202300155T1 (sr)
TW (3) TWI786050B (sr)
UA (2) UA124106C2 (sr)
WO (1) WO2017222977A1 (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
UA119870C2 (uk) 2014-04-23 2019-08-27 Інсайт Корпорейшн 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
AU2017281286B2 (en) * 2016-06-20 2021-05-20 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
TWI882964B (zh) * 2018-09-13 2025-05-11 大陸商恒翼生物醫藥（上海）股份有限公司 Bet 溴結構域(bromodomain)抑制劑之固體形式之製備方法
EP4138847A4 (en) * 2020-04-24 2024-05-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Targeted therapy for the treatment & prevention of life-threatening complications of infection
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
FI4161528T3 (fi) * 2020-06-03 2025-12-12 Incyte Corp Ruksolitinibin ja incb057643:n yhdistelmä käytettäväksi myeloproliferatiivisten kasvainten hoidossa
CN112137961A (zh) * 2020-09-30 2020-12-29 严鹏科 一种雷帕霉素组合物及其制备方法
JP2024500975A (ja) * 2020-12-23 2024-01-10 カスケード プロドラッグ インコーポレイテッド ビンカアルカロイドｎ－オキシドと免疫チェックポイント阻害剤との併用療法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59170313A (ja) 1983-03-14 1984-09-26 Kurimoto Iron Works Ltd スクリ−ンゲ−ト
JPS6085739U (ja) 1983-11-18 1985-06-13 クラリオン株式会社 テ−プレコ−ダにおけるピンチロ−ラ装置
JPS6243003U (sr) 1985-09-05 1987-03-14
JPH0314566A (ja) 1989-06-09 1991-01-23 Sankyo Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体
US5244912A (en) 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
FR2710915B1 (fr) 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
GB9410469D0 (en) 1994-05-25 1994-07-13 Erba Farmitalia Imidazolylalkyl derivatives of imidazo (5,1-c) (1,4) benzoxazin-1-one and process for their preparation
FR2731708B1 (fr) 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2747678B1 (fr) 1996-04-22 1998-05-22 Synthelabo Composes derives d'imidazobenzoxazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
NZ531172A (en) 2000-04-21 2005-07-29 Upjohn Co Heterocyclic amine-type compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
DE60105023T2 (de) 2000-06-28 2005-08-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Nassvermahlungsverfahren
AR030121A1 (es) 2000-08-08 2003-08-13 Sanofi Aventis Derivados de benzimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
FR2816619B1 (fr) 2000-11-15 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US6919334B2 (en) 2002-09-12 2005-07-19 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 4,5-dihydroimidazo[1,4,5-de][1,4]benzoxazine
AU2003293006A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Japan Tobacco Inc. Fused bicyclic nitrogen-containing heterocycles
EP1462103A1 (en) 2003-03-25 2004-09-29 Faust Pharmaceuticals NO donors, combination products and uses as modulators of neurotransmitter release
JPWO2005080334A1 (ja) 2004-02-23 2007-08-02 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロ環化合物
US7897607B2 (en) 2004-04-07 2011-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US7713954B2 (en) 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
DE102005011058A1 (de) 2005-03-10 2006-09-14 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydro-pyrrolo-chinolinderivate
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
EP1887008B1 (en) 2005-05-30 2021-04-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compound and a medicinal use thereof
RU2008101923A (ru) 2005-08-05 2009-09-10 Астразенека Аб (Se) Трициклические бензимидазолы и их применение в качестве модуляторов метаботропного глутаматного рецептора
WO2009020677A2 (en) 2007-04-27 2009-02-12 University Of Rochester Compositions and methods for inhibiting g protein signaling
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
WO2009020559A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 The J. David Gladstone Institutes Agents that inhibit p-tefb interactions and methods of use thereof
EP2239264A4 (en) 2007-12-28 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp ANTITUMORAL MEDIUM
DE102008052618A1 (de) 2008-10-21 2010-04-22 Henkel Ag & Co. Kgaa Tricyclische Aldehyde und C,H-acide Verbindungen
EP2415767B1 (en) 2009-03-27 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
TW201105681A (en) 2009-06-10 2011-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
TW201103941A (en) 2009-06-10 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
WO2011024987A1 (ja) 2009-08-31 2011-03-03 塩野義製薬株式会社 芳香族縮合へテロ環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
KR20120097508A (ko) 2009-11-05 2012-09-04 글락소스미스클라인 엘엘씨 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
MY160456A (en) 2009-11-05 2017-03-15 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2011054851A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
MX2012012353A (es) 2010-04-23 2013-02-07 Kineta Inc Compuestos anti-virales.
CA2799381A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Male contraceptive compositions and methods of use
MX373121B (es) 2010-05-14 2020-04-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
JP5913292B2 (ja) 2010-05-14 2016-04-27 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 代謝を調節する組成物および方法
US8981083B2 (en) 2010-05-14 2015-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
US9085582B2 (en) 2010-06-22 2015-07-21 Glaxosmithkline Llc Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
JP5766820B2 (ja) 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
EP2677865A4 (en) 2011-02-23 2015-04-22 Icahn School Med Mount Sinai BROMODOMAIN INHIBITORS AS MODULATORS OF GENE EXPRESSION
MX340013B (es) 2011-03-21 2016-06-22 Hoffmann La Roche Compuestos de benzoxazepina selectivos para fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k) p110 delta y metodos de uso.
GB201106799D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106743D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2012151512A2 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US20150197497A1 (en) 2011-06-24 2015-07-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof
JP2013010719A (ja) 2011-06-30 2013-01-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途
AU2012290261A1 (en) 2011-07-29 2014-02-20 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for the treatment of HIV
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033270A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
KR101560073B1 (ko) 2011-08-31 2015-10-13 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 퀴놀론 화합물
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
ES2632443T3 (es) 2011-09-22 2017-09-13 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos de pirrolopiridinona y procedimientos de tratamiento del VIH
WO2013044511A1 (zh) 2011-09-30 2013-04-04 沈阳蓝桑医药生物技术研发有限公司 含有瑞利格内酯的药物组合物及其应用
EP2771340B1 (en) 2011-10-25 2016-04-13 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
LT2773354T (lt) 2011-11-01 2019-08-12 Resverlogix Corp. Geriamosios greitai atsipalaiduojančios pakeistų chinozolinų vaisto formos
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
EP2830629A4 (en) 2012-03-28 2016-01-20 Icahn School Of Medicine Mount Sinai COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE REACTIVATION OF LATENT IMMUNE FIZIENZVIRUS
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281398A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
CA2870931A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Isoindolone derivatives
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
AU2012382373A1 (en) 2012-06-12 2014-12-11 Abbvie Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives
MX2014015986A (es) 2012-06-25 2016-02-11 Oncoethix Gmbh Metodo para tratar linfoma utilizando compuestos de tienotriazolodiazepina.
US9610332B2 (en) 2012-07-18 2017-04-04 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for modulating BRD4 bioactivity
CN104582708A (zh) 2012-08-16 2015-04-29 葛兰素史克有限责任公司 用于治疗小细胞肺癌的苯并二氮*类
CA2881996A1 (en) 2012-08-16 2014-02-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepines
CA2885944A1 (en) 2012-09-28 2014-05-08 Oncoethix Sa Pharmaceutical formulation containing thienotriazolodiazepine compounds
EP2900672B1 (de) 2012-09-28 2017-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
RS59690B1 (sr) 2012-11-09 2020-01-31 Medicines For Malaria Venture Mmv Derivativi heteroarila i njihova upotreba
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
WO2014078257A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Glaxosmithkline Llc Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
EP2935260A1 (de) 2012-12-20 2015-10-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone
JP2016509576A (ja) 2012-12-20 2016-03-31 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｂｅｔタンパク質阻害性ジヒドロキノキザリノン類
WO2014096965A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014128655A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
JP6404838B2 (ja) 2013-02-27 2018-10-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ブロモドメイン阻害剤として有用なカルバゾール化合物
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
BR112015022861A8 (pt) 2013-03-11 2019-11-26 Abbvie Inc inibidores de bromodomínio
MX2015012158A (es) 2013-03-11 2015-12-01 Abbvie Inc Inhibidores de bomodominio tetraciclicos fusionados.
EP2970312B1 (en) 2013-03-11 2017-11-15 The Regents of The University of Michigan Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
KR20150126696A (ko) 2013-03-12 2015-11-12 애브비 인코포레이티드 디하이드로-피롤로피리디논 브로모도메인 억제제
US9493411B2 (en) 2013-03-12 2016-11-15 Abbvie Inc. Pyrrole-3-carboxamide bromodomain inhibitors
WO2014139324A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Tetracyclic bromodomain inhibitors
KR20150128842A (ko) 2013-03-14 2015-11-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 브로모도메인 억제제로서의 퓨로피리딘
WO2014140076A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
CN105407894A (zh) 2013-03-14 2016-03-16 康威基内有限公司 用于抑制含布罗莫结构域的蛋白质的方法和组合物
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
JP6325078B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ヘテロ環式化合物およびその使用
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
AU2014236606A1 (en) 2013-03-15 2015-09-24 Epigenetix, Inc. Oxazolo(5,4-c)quinolin-2-one compounds as bromodomain inhibitors
US9199988B2 (en) 2013-03-27 2015-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydroquinazolinone analogues
EP2978757B1 (en) 2013-03-27 2017-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolinone analogues as brd4 inhibitors
TWI530499B (zh) 2013-03-28 2016-04-21 吉李德科學股份有限公司 作為溴結構域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類
EP2996689A1 (en) 2013-04-17 2016-03-23 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
CA2901083A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Beigene, Ltd. Substituted 5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)indoline-2-ones
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
CN105209467B (zh) 2013-05-27 2018-06-08 诺华股份有限公司 咪唑并吡咯烷酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
ES2656471T3 (es) 2013-05-28 2018-02-27 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona como inhibidores de BET y su uso en el tratamiento de enfermedades
ES2650562T3 (es) 2013-05-28 2018-01-19 Novartis Ag Derivados de pirazolo-pirrolidin-4-ona y su uso en el tratamiento de enfermedades
EP3010909A1 (de) 2013-06-17 2016-04-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte phenyl-2,3-benzodiazepine
ITMI20130991A1 (it) 2013-06-17 2014-12-18 Industrie De Nora Spa Sistema per la misurazione di correnti presenti sugli elettrodi in celle elettrolitiche interconnesse.
SG11201510409QA (en) 2013-06-21 2016-01-28 Zenith Epigenetics Corp Novel bicyclic bromodomain inhibitors
WO2015004533A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014206150A1 (en) 2013-06-28 2014-12-31 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
AR096758A1 (es) * 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
WO2015006193A1 (en) 2013-07-08 2015-01-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
PL3022191T3 (pl) 2013-07-16 2017-08-31 Basf Se Chwastobójcze azyny
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
KR101672096B1 (ko) 2013-09-30 2016-11-02 주식회사 엘지화학 헤테로환 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
AU2014337064B2 (en) 2013-10-18 2019-03-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081246A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
MX2016007346A (es) 2013-12-09 2016-09-13 Abbvie Inc Derivados de dihidropiridinona y dihidropiridazinona utiles como inhibidores de bromodominio.
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EP3083559B1 (en) * 2013-12-20 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
LT3092227T (lt) 2014-01-09 2018-08-10 Orion Corporation Bicikliniai heterocikliniai dariniai kaip bromodomeno inhibitoriai
US9580430B2 (en) 2014-02-28 2017-02-28 The Regents Of The University Of Michigan 9H-pyrimido[4,5-B]indoles and related analogs as BET bromodomain inhibitors
MX373274B (es) 2014-04-23 2020-04-16 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de isoindolin-1-ona con actividad de modulador alostérico positivo del receptor colinérgico muscarínico m1 para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
UA119870C2 (uk) 2014-04-23 2019-08-27 Інсайт Корпорейшн 1H-ПІРОЛО[2,3-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ТА ПІРАЗОЛО[3,4-c]ПІРИДИН-7(6H)-ОНИ ЯК ІНГІБІТОРИ БІЛКІВ BET
CR20160545A (es) 2014-04-23 2017-03-31 Basf Se Compuestos de diaminotriazina como herbicidas
JP2017514907A (ja) 2014-05-02 2017-06-08 オンコエシックス ゲーエムベーハー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる耐性非ホジキンリンパ腫、髄芽腫及び／又はａｌｋ＋非小細胞肺癌の治療方法
KR20160145833A (ko) 2014-05-02 2016-12-20 온코에틱스 게엠베하 티에노트리아졸로디아제핀 화합물을 사용한 급성 골수성 백혈병 및/또는 급성 림프아구성 백혈병의 치료 방법
MX2016014574A (es) 2014-05-08 2017-02-23 Oncoethix Gmbh El uso de compuestos de tienotriazolodiazepina para el tratamiento de cancer de mama triple-negativo.
WO2015169953A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Oncoethix Gmbh Method of treating glioma using thienotriazolodiazepine compounds
US10065951B2 (en) 2014-05-30 2018-09-04 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Small molecule transcription modulators of bromodomains
CN106687463B (zh) 2014-06-20 2019-04-09 星座制药公司 一种乙酰胺类化合物的晶型
US9861077B2 (en) 2014-07-11 2018-01-09 Jaan Aked-Hurditch Leash accessory
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
PT3461821T (pt) 2014-10-24 2020-08-05 Bristol Myers Squibb Co Compostos de indol carboxamida úteis como inibidores de quinase
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CA2974153A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Trillium Therapeutics Inc. Fluorinated imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as inhibitors of bromodomain containing proteins
WO2016186453A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Kainos Medicine, Inc. Quinoline derivatives as bromodomain inhibitors
SG11201709634QA (en) 2015-05-29 2017-12-28 Shionogi & Co Nitrogen-containing tricyclic derivative having hiv replication inhibitory activity
CN105039258B (zh) 2015-07-03 2018-04-17 北京大学 将非神经元细胞重编程为神经元样细胞的方法和组合物
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
CN105254635A (zh) 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
US20170127985A1 (en) 2015-11-11 2017-05-11 Medtronic Minimed, Inc. Sensor set
CN108602821B (zh) 2015-12-14 2021-06-29 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基bet溴结构域抑制剂
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3412669A4 (en) 2016-02-05 2019-09-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd TRICYCLIC COMPOUND FOR PROTEIN INHIBITOR CONTAINING BROMODOMAINE AND PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
AU2017281286B2 (en) * 2016-06-20 2021-05-20 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
CN108069958A (zh) 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN109715625B (zh) 2022-04-19
KR20250163425A (ko) 2025-11-20
CA3220957A1 (en) 2017-12-28
TWI786050B (zh) 2022-12-11
CN114366748A (zh) 2022-04-19
US12030882B2 (en) 2024-07-09
US20220306628A1 (en) 2022-09-29
DK3472157T3 (da) 2023-05-01
EP3472157B1 (en) 2023-04-12
KR20220148313A (ko) 2022-11-04
US11377446B2 (en) 2022-07-05
CL2018003702A1 (es) 2019-04-05
SI3472157T1 (sl) 2023-07-31
CA3028689A1 (en) 2017-12-28
TWI854936B (zh) 2024-09-01
US10189832B2 (en) 2019-01-29
KR20190039086A (ko) 2019-04-10
MY209750A (en) 2025-07-31
AU2023229471A1 (en) 2023-09-28
PL3472157T3 (pl) 2023-07-31
TW202428576A (zh) 2024-07-16
KR20240033293A (ko) 2024-03-12
JP2022088527A (ja) 2022-06-14
MX2023009524A (es) 2023-08-24
MX2021009776A (es) 2021-09-08
AU2021215112A1 (en) 2021-08-26
LT3472157T (lt) 2023-09-11
JP2024012372A (ja) 2024-01-30
EP4234554A3 (en) 2023-12-27
US20240309001A1 (en) 2024-09-19
UA125476C2 (uk) 2022-03-23
SMT202300155T1 (it) 2023-07-20
TW201800410A (zh) 2018-01-01
JP2022130666A (ja) 2022-09-06
PH12018502709A1 (en) 2019-04-15
JP2024113019A (ja) 2024-08-21
PH12021551886A1 (en) 2023-07-17
EP3472157A1 (en) 2019-04-24
JP7588622B2 (ja) 2024-11-22
FI3472157T3 (fi) 2023-06-01
US11091480B2 (en) 2021-08-17
JP7096170B2 (ja) 2022-07-05
AU2026201073A1 (en) 2026-03-05
IL263824B1 (en) 2023-06-01
EP4234554A2 (en) 2023-08-30
BR112018076486A2 (pt) 2019-04-09
CA3220975A1 (en) 2017-12-28
CO2018014339A2 (es) 2019-03-08
JP7789735B2 (ja) 2025-12-22
MX389145B (es) 2025-03-11
CR20190027A (es) 2019-05-16
IL263824A (en) 2019-01-31
US20210105998A1 (en) 2021-04-15
IL285686B (en) 2022-06-01
NZ749956A (en) 2025-06-27
PE20190623A1 (es) 2019-04-26
MX2018016281A (es) 2019-08-22
TW202330523A (zh) 2023-08-01
JP7375082B2 (ja) 2023-11-07
JP2019524660A (ja) 2019-09-05
UA124106C2 (uk) 2021-07-21
IL285686A (en) 2021-09-30
JP2025176008A (ja) 2025-12-03
PT3472157T (pt) 2023-05-30
CY1126092T1 (el) 2023-11-15
ES2945063T3 (es) 2023-06-28
AU2021215112B2 (en) 2023-06-15
US10626114B2 (en) 2020-04-21
WO2017222977A1 (en) 2017-12-28
PH12021551887A1 (en) 2023-07-17
US12459943B2 (en) 2025-11-04
HUE062234T2 (hu) 2023-10-28
AU2023229471B2 (en) 2025-11-20
AU2017281286A1 (en) 2019-01-24
CR20220651A (es) 2023-01-23
TWI830533B (zh) 2024-01-21
US20190169186A1 (en) 2019-06-06
KR102888132B1 (ko) 2025-11-19
MD3472157T2 (ro) 2023-10-31
CL2020000407A1 (es) 2020-07-10
JP7727794B2 (ja) 2025-08-21
HRP20230466T1 (hr) 2023-07-21
SG10201912398PA (en) 2020-02-27
CL2020000408A1 (es) 2020-07-10
MY198892A (en) 2023-10-02
AU2017281286B2 (en) 2021-05-20
US20200283436A1 (en) 2020-09-10
KR102643344B1 (ko) 2024-03-07
ECSP19001982A (es) 2019-03-29
SG11201811416VA (en) 2019-01-30
IL302528A (en) 2023-07-01
KR102460046B1 (ko) 2022-10-31
CN109715625A (zh) 2019-05-03
US20170362229A1 (en) 2017-12-21
PE20240236A1 (es) 2024-02-16
IL263824B2 (en) 2023-10-01
CN114369091A (zh) 2022-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12459943B2 (en) Crystalline solid forms of a BET inhibitor
HK40099391A (en) Crystalline solid forms of a bet inhibitor
EA043645B1 (ru) Кристаллические твердые формы ингибитора bet
HK40006034A (en) Crystalline solid forms of a bet inhibitor
HK40006034B (en) Crystalline solid forms of a bet inhibitor
EA045891B1 (ru) Кристаллические твердые формы ингибитора bet
BR122024012313B1 (pt) Formas sólidas cristalinas de um inibidor de bet, composição farmacêutica e usos das mesmas
BR112018076486B1 (pt) Formas sólidas cristalinas de um inibidor de bet, seus processo de preparação, composição farmacêutica e usos das mesmas