JP2024500975A - ビンカアルカロイドｎ－オキシドと免疫チェックポイント阻害剤との併用療法 - Google Patents

ビンカアルカロイドｎ－オキシドと免疫チェックポイント阻害剤との併用療法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を用いてがん患者を処置する治療方法を提供する。

Description

発明の背景
技術分野
本開示は、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を用いてがん患者を処置する治療方法を提供する。
ビンカアルカロイドは、もともとマダガスカルのニチニチソウ（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ）で発見された化学療法剤の一種である。代表的なビンカアルカロイドとしては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びビンフルニンが挙げられる。ビンカアルカロイドのＮ－オキシドは、癌腫瘍及び他の低酸素環境で見られる低酸素条件下で活性化されるプロドラッグとして機能する。米国特許第８，０４８，８７２号及び第８，８８３，７７５号を参照のこと。
低酸素症は、固形腫瘍では一般的な現象である。これは、組織の酸素要求量が血管系からの酸素供給量を超えるときに発生する。固形腫瘍内では、異常な血管形成、血流の変動、及び急速な腫瘍の拡大による酸素要求量の増大に起因して、低酸素領域が発生する。低酸素症は、放射線、化学療法、及び／または免疫療法に対する腫瘍細胞の反応を制限し得る。Ｌｅ及びＣｏｕｒｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２７：３５１－３６２（２００８）。したがって、現在のがん治療に対する低酸素媒介耐性を克服するには、新しい併用療法が必要である。詳細には、がん免疫療法に対する耐性を克服するには、新しい併用療法が必要である。Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６８（４）：７０７－７２３（２０１７）。
Ｌｅ及びＣｏｕｒｔｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２７：３５１－３６２（２００８） Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６８（４）：７０７－７２３（２０１７）
一態様では、本開示は、がん患者を処置する治療方法を提供し、この方法は、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド、例えば、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、ビンデシンＮｂ’－オキシド、ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはビンフルニンＮｂ’－オキシド、及び免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、またはｃｄ４７阻害剤を患者に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、がん患者を処置する治療方法を提供し、この方法は、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含み、ここで１つ以上のがんバイオマーカータンパク質または遺伝子が、別の表現型状態の対象から採取した生体試料と比較して、患者から採取した生体試料中に示差的に存在する。
別の態様では、本開示は、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、リポソーム中に封入されたビンカアルカロイドＮ－オキシド、または薬学的に許容される塩を含む凍結乾燥医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、リポソーム中に封入されたビンカアルカロイドＮ－オキシド、または薬学的に許容される塩を含む凍結乾燥医薬組成物及び免疫チェックポイント阻害剤を含むキットを提供する。
ＣＴ２６．ＷＴマウス結腸癌モデルにおける１～９群の処置動物の平均腫瘍容積を示す折れ線グラフである。
ＣＴ２６．ＷＴマウス結腸癌モデルにおける１～９群の処置動物の平均体重変化を示す折れ線グラフである。
一実施形態では、本開示は、がんに罹っている患者を処置する治療方法を提供し、この方法は、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド、例えば、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、ビンデシンＮｂ’－オキシド、ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはビンフルニンＮｂ’－オキシド、及び免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、またはｃｄ４７阻害剤を患者に投与することを含む。
別の実施形態では、本開示は、がんに罹っている患者を処置する治療方法を提供し、この方法は、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することを含み、ここで１つ以上の表１に列挙した遺伝子（以下を参照のこと）が、別の表現型状態の対象から採取した生体試料と比較して、患者から採取した生体試料中に示差的に存在する。別の実施形態では、ＨＩＦ過剰発現は、患者から採取されたサンプル中に示差的に存在する。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤の前に、ビンカアルカロイドＮ－オキシドが患者に投与される。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤の後に、ビンカアルカロイドＮ－オキシドが患者に投与される。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤と同時に、ビンカアルカロイドＮ－オキシドが患者に投与される。
別の実施形態では、本開示は、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を含むキット、ならびにがんに罹っている患者にビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与するための説明書を提供する。
別の実施形態では、このキットは、本開示の方法を実践するためのその使用を容易にする方法でパッケージングされる。
別の実施形態では、このキットは、本開示の方法を実施するためのビンカアルカロイドＮ－オキシドまたは組成物の使用を記載しているラベルが容器に貼り付けられるか、またはキットに含まれる、密封されたボトルまたは容器などの容器にパッケージングされたビンカアルカロイドＮ－オキシド（またはビンカアルカロイドＮ－オキシドを含む組成物）を備える。一実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、単位剤形にパッケージングされる。このキットは、さらに、意図される投与経路に従ってこの組成物を投与するために適したデバイスを備え得る。
本開示は、がんの処置に関連する様々な治療方法、キット、及び組成物を提供する。一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。別の実施形態では、がんは、血液学的悪性腫瘍である。別の実施形態では、がんは、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽形成不全神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、男性胚腫、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、すすいぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
別の実施形態では、がんは、頭頸部の扁平上皮癌、食道の腺癌扁平上皮癌、胃の腺癌、結腸の腺癌、肝細胞癌、胆道系の胆管癌、胆嚢の腺癌、膵臓の腺癌、乳房上皮内腺管癌、乳房の腺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、膀胱移行上皮癌、膀胱扁平上皮癌、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸腺癌、子宮内膜癌、陰茎扁平上皮癌、及び皮膚の扁平上皮癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、前癌性腫瘍は、頭頸部の白板症、バレット食道、胃の化生、結腸の腺腫、慢性肝炎、胆管過形成、膵臓上皮内新生物、肺の異型腺腫様過形成、膀胱異形成、子宮頸部上皮内腫瘍、陰茎上皮内腫瘍、及び皮膚の日光角化症からなる群から選択される。
別の実施形態では、患者はＨＩＦを過剰発現する腫瘍を有する。腫瘍は、当該技術分野で公知の方法によってＨＩＦを過剰発現していると判定され得る。
別の実施形態では、がんは、肝細胞癌、グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、がんは、グリア芽細胞腫、肝細胞癌、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群より選択される。
別の実施形態では、がんは、従来のがん処置に対して耐性となっている。本明細書で使用される「従来のがん処置」という用語は、米国食品医薬品局、欧州医薬品庁、または同様の規制当局によって、ヒトでの治療用途が試験及び／または承認されている、任意の抗がん剤、生物製剤、または放射線療法、あるいは抗がん剤及び／または生物製剤及び／または放射線療法の組み合わせを指す。
別の実施形態では、患者は、ビンカアルカロイドＮ－オキシドを含まない免疫チェックポイント阻害剤で以前に治療されている。例えば、以前の免疫チェックポイント療法は、抗ＰＤ－１療法であってもよい。
別の実施形態では、本開示は、がんに罹っている患者を処置する治療方法であって、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤をこの患者に投与することを含み、この患者の表現型状態が、ＨＩＦの過剰発現である方法、を提供する。別の実施形態では、がんは、肝細胞癌、グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示は、がんに罹っている患者を処置する治療方法であって、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド、免疫チェックポイント阻害剤、及び第３の治療剤をこの患者に投与することを含む方法、を提供する。
別の実施形態では、本開示は、がん患者に個別化医療を提供し、個々のがん患者にとって成功の可能性が最も高い処置選択肢の選択を包含する。別の態様では、本開示は、がん患者における処置の転帰、例えば、好ましい反応または処置の成功の可能性を予測するためのアッセイ（複数可）の使用に関する。
別の実施形態では、本開示は、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び任意選択で免疫チェックポイント阻害剤によるがんの処置のために患者、例えば、ヒト対象を選択する方法であって、生体試料、例えば、血液細胞を患者から採取することと、患者由来の生体試料をバイオマーカー、例えば、ＨＩＦの過剰発現の存在について検査することと、生体試料がそのバイオマーカーを含む場合に処置について患者を選択することとを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本方法は、生体試料がバイオマーカーを含む場合、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド、及び任意選択で免疫チェックポイント阻害剤をこの患者に投与することをさらに含む。がんバイオマーカーの例を表１及び表２に提供する。別の実施形態では、がんは固形腫瘍である。別の実施形態では、このがんは、血液学的悪性腫瘍である。別の実施形態では、このがんは、肝細胞癌、グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、本開示は、がんに罹っている患者における処置転帰を予測する方法であって、生体試料を患者から採取することと、患者由来の生体試料をバイオマーカー、例えば、ＨＩＦの過剰発現の存在について検査することと、を含み、このバイオマーカーの検出は、この患者が、治療上有効な量のビンカアルカロイドＮ－オキシド及び任意選択で免疫チェックポイント阻害剤の投与に好適に応答することを示す方法、を提供する。好ましい反応としては、限定するものではないが、腫瘍サイズの減少、無増悪生存期間または全生存期間の増大が挙げられる。
別の実施形態では、本開示は、がんを処置する治療方法であって、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド、及び任意選択で、免疫チェックポイント阻害剤を患者に、例えば、患者の細胞がバイオマーカーを含むがんを有するヒト対象に投与することを含む方法、を提供する。別の実施形態では、患者の細胞がＨＩＦの過剰発現を含むと判定された後、この患者は、ビンカアルカロイドＮ－オキシド、及び任意選択で免疫チェックポイント阻害剤による治療に選択される。
別の実施形態では、がんに罹っている患者を処置する方法は、患者から生体サンプルを取得することと、この生体サンプルがバイオマーカー、例えば、ＨＩＦの過剰発現を含むか否かを決定することと、この生体試料がバイオマーカーを含む場合、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド、及び任意選択で、免疫チェックポイント阻害剤を患者に投与することと、を含む。別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者の細胞がＨＩＦの過剰発現を含むか否かを決定することを含む。
Ｉ．ビンカアルカロイドＮ－オキシド
ビンカアルカロイドは、もともとマダガスカルのニチニチソウ（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ）で単離された周知の化学療法剤である。非限定的な例示的なビンカアルカロイドとしては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びビンフルニンが挙げられる。
本明細書で使用される「ビンカアルカロイドＮ－オキシド」という用語は、ビンカアルカロイドのＮｂ－オキシドまたはＮｂ’－オキシド、及びその薬学的に許容される塩または溶媒和物を指す。ビンカアルカロイド骨格のＮｂ及びＮｂ’位置の考察に関しては、Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１：８８－９６（１９７８）を参照のこと。
一実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、米国特許第８，０４８，８７２号に記載されている。
別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、ビンカアルカロイドＮｂ－オキシドである。
別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、ビンカアルカロイドＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮｂ’－オキシドは、式Ｉを有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中
Ｒ１は、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａは、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂは、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃは水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃは一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘは、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される。
別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮｂ’－オキシドは、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、ビンデシンＮｂ’－オキシド、ビノレルビンＮｂ’－オキシド、及びビンフルニンＮｂ’－オキシド、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮｂ’－オキシドは、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ＩＩ．免疫チェックポイント阻害剤
免疫チェックポイント阻害剤とは、免疫系阻害剤チェックポイントを遮断する治療法である。免疫チェックポイントは、刺激性であっても、または阻害性であってもよい。阻害性免疫チェックポイントの遮断は、免疫系機能を活性化し、がん免疫療法に用いられ得る。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－６４（２０１２）。腫瘍細胞は、特定のＴ細胞受容体に結合したときに、活性化Ｔ細胞をオフにする。免疫チェックポイント阻害剤は、腫瘍細胞がＴ細胞に結合するのを防ぎ、その結果、Ｔ細胞は活性化されたままになる。実際に、細胞成分と可溶性成分とによる協調作用は、病原体及びがんによる損傷と闘う。免疫系経路の調節は、免疫系による応答を調節するために、経路の少なくとも１つの成分の発現または機能活性を変化させることを含み得る。Ｕ．Ｓ．２０１５／０２５０８５３。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ｃｄ４７阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤及びＢ７－Ｈ１阻害剤が挙げられる。したがって、一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤及びｃｄ４７阻害剤からなる群から選択される。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死（ＰＤ－１）阻害剤である。ＰＤ－１は、腫瘍細胞が宿主の免疫系を回避する能力において極めて重要な役割を担うＴ細胞共阻害性受容体である。ＰＤ－１とＰＤ－１のリガンドであるＰＤ－Ｌ１との間の相互作用を遮断することにより、免疫機能が向上し、抗腫瘍活性が媒介される。ＰＤ－１阻害剤の例としては、ＰＤ－１に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＰＤ－１抗体としては、限定するものではないが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、及びピジルズマブが挙げられる。抗ＰＤ－１抗体の入手可能性、産生方法、作用機序、及び臨床研究に関する一般的な考察については、Ｕ．Ｓ．２０１３／０３０９２５０、Ｕ．Ｓ．６，８０８，７１０、Ｕ．Ｓ．７，５９５，０４８、Ｕ．Ｓ．８，００８，４４９、Ｕ．Ｓ．８，７２８，４７４、Ｕ．Ｓ．８，７７９，１０５、Ｕ．Ｓ．８，９５２，１３６、Ｕ．Ｓ．８，９００，５８７、Ｕ．Ｓ．９，０７３，９９４、Ｕ．Ｓ．９，０８４，７７６、及びＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９（２０１４）を参照のこと。
別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１またはＣＤ２７４としても公知）阻害剤である。ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、限定するものではないが、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＢＭＳ－９３６５５９が挙げられる。入手可能性、産生方法、作用機序、及び臨床研究に関する一般的な考察については、Ｕ．Ｓ．８，２１７，１４９、Ｕ．Ｓ．２０１４／０３４１９１７、Ｕ．Ｓ．２０１３／００７１４０３、ＷＯ２０１５０３６４９９、及びＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９（２０１４）を参照のこと。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４としても知られるＣＴＬＡ－４は、免疫系を下方制御するタンパク質受容体である。ＣＴＬＡ－４は、抗原提示細胞上の共刺激分子に結合する「ブレーキ」として特徴付けられ、Ｔ細胞上のＣＤ２８との相互作用を防止し、Ｔ細胞の活性化を抑制する明白な阻害シグナルも生成する。ＣＴＬＡ－４阻害剤の例としては、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、限定するものではないが、イピリムマブ及びトレメリムマブが挙げられる。入手可能性、産生方法、作用機序、及び臨床研究に関する一般的な考察については、Ｕ．Ｓ．第６，９８４，７２０、Ｕ．Ｓ．６，２０７，１５６、及びＮａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９（２０１４）を参照のこと。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ３阻害剤である。ＬＡＧ３、リンパ球活性化遺伝子３は、Ｔ細胞の恒常性、増殖、及び活性化を調節する負の共刺激受容体である。さらに、ＬＡＧ３は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）抑制機能に関与することが報告されている。ＬＡＧ３分子の大部分は、微小管形成中心に近い細胞中に保持され、抗原特異的Ｔ細胞活性化後にのみ誘導される。Ｕ．Ｓ．２０１４／０２８６９３５。ＬＡＧ３阻害剤の例としては、ＬＡＧ３に特異的に結合する抗体が挙げられる。特定の抗ＬＡＧ３抗体としては、限定するものではないが、ＧＳＫ２８３１７８１が挙げられる。入手可能性、産生方法、作用機序、及び研究に関する一般的な考察については、Ｕ．Ｓ．２０１１／０１５０８９２、Ｕ．Ｓ．２０１４／００９３５１１、Ｕ．Ｓ．２０１５０２５９４２０、及びＨｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：５０３－１３（２００４）を参照のこと。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３阻害剤である。ＴＩＭ３、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン３は、ＴＨ１及びＴＣ１Ｔ細胞応答の持続時間及び程度を制限するように機能する免疫チェックポイント受容体である。ＴＩＭ３経路は、腫瘍組織中の免疫抑制を構成する２つの報告された免疫細胞集団である、機能不全ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＴｒｅｇ上に発現するため、抗がん免疫療法の標的と考えられている。Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２：３９３－９８（２０１４）。ＴＩＭ３阻害剤の例としては、ＴＩＭ３に特異的に結合する抗体が挙げられる。入手可能性、生成方法、作用機序、及びＴＩＭ３阻害剤の研究に関する一般的な考察については、Ｕ．Ｓ．２０１５０２２５４５７、Ｕ．Ｓ．２０１３００２２６２３、Ｕ．Ｓ．８，５２２，１５６、Ｎｇｉｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１：６５６７－７１（２０１１），Ｎｇｉｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７１：３５４０－５１（２０１１）、及びＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓ ２：３９３－９８（２０１４）を参照のこと。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ｃｄ４７阻害剤である。Ｕｎａｎｕｅ，Ｅ．Ｒ．，ＰＮＡＳ １１０：１０８８６－８７（２０１３）を参照のこと。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＶＩＳＴＡ阻害剤である。Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ １０：６３７８－６３８２（２０１８）を参照のこと。
別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ阻害剤である。免疫グロブリン及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（すなわちＮＫ）細胞、制御性Ｔ細胞（すなわちＴｒｅｇ）、及び濾胞性Ｔヘルパー細胞などのいくつかの免疫細胞タイプに発現する阻害性受容体である。ＴＩＧＩＴは、抗原提示細胞または腫瘍細胞に発現するＣＤ１５５と相互作用して、Ｔ細胞及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の機能を下方制御する。例えば、Ｈａｒｊｕｎｐａａ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００（２）：１０８－１９（２０２０）を参照のこと。ＴＩＧＩＴは、抗ＰＤ－１を含む既存のチェックポイント阻害剤に対する耐性のメディエーターであることが示されている。ＴＩＧＩＴはまた、ＣＤ８Ｔ細胞上の抗腫瘍エフェクター機能を直接抑制する。ＴＩＧＩＴ阻害剤には、抗体及び小分子が含まれる場合がある。非限定的な例示的なＴＩＧＩＴ阻害剤抗体としては、ビボストリマブ（ＭＫ－７６８４）、チラゴルマブ（ＲＧ６０５８）、ＥＯＳ＿４４８、ＢＭＳ－９８６２０７、ＢＧＢ－Ａ１２１７、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、ＡＢ１５４、ＡＳＰ８３７４、及びＭＫ－７６８４が挙げられる。
「抗体」という用語は、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、及び少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体及び抗体断片を含むことを意味する。別の実施形態では、「抗体」とは、抗体のＦｃ部分を持たない可溶性受容体を含むことを意味する。一実施形態では、抗体は、組換え遺伝子工学によって作製されたヒト化モノクローナル抗体及びその断片である。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
一実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
一実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、抗ＬＡＧ３抗体である。
一実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、抗ＴＩＭ３抗体である。
一実施形態では、ＶＩＳＴＡ阻害剤は、抗ＶＩＳＴＡ抗体である。
一実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体である。
一実施形態では、ｃｄ４７阻害剤は、抗ｃｄ４７抗体である。
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスには、阻害剤シグナル伝達を誘発することなく、Ｔ細胞上のＰＤ－１受容体に結合して遮断するポリペプチドが含まれる。このようなペプチドとしては、米国特許第８，１１４，８４５号に開示されているとおり、Ｂ７－ＤＣポリペプチド、Ｂ７－Ｈ１ポリペプチド、Ｂ７－１ポリペプチド及びＢ７－２ポリペプチド、及びそれらの可溶性断片が挙げられる。
免疫チェックポイント阻害剤の別のクラスとしては、ＰＤ－１シグナル伝達を阻害するペプチド部分を有する化合物が挙げられる。そのような化合物の例は、米国特許第８，９０７，０５３号に開示されており、構造：
またはその薬学的に許容される塩を有し、この化合物が、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害し得る治療剤として有用な少なくとも５個のアミノ酸を含む。
別のクラスの免疫チェックポイント阻害剤としては、インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）などの特定の代謝酵素の阻害剤が挙げられ、これは、骨髄細胞及び腫瘍細胞の浸潤によって発現される。ＩＤＯ酵素は、Ｔ細胞中の同化機能に必要なアミノ酸を枯渇させるか、またはリンパ球機能を変更できるサイトゾル受容体の特定の天然リガンドを合成することにより、免疫応答を阻害する。Ｐａｒｄｏｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－６４（２０１２）；Ｌｏｂ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５８：１５３－５７（２００９）。特定のＩＤＯ遮断剤としては、限定するものではないが、レボ－１－メチルチプトファン（Ｌ－１ＭＴ）及び１－メチル－トリプトファン（１ＭＴ）が挙げられる。Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６９：５４９８－５０４（２００９）；及びＬｏｂ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５８：１５３－７（２００９）。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＧＳＫ２８３１７８１、ＢＭＳ－９３６５５９、またはＭＥＤ１４７３６である。
ＩＩＩ．任意の治療剤
本開示の特定の治療方法において、第３の治療剤は、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせてがん患者に投与される。本開示の治療方法で使用される第３の治療剤は、「任意の治療薬」と呼ばれる。がん患者の処置に有用なそのような任意の治療剤は当該技術分野で公知である。
任意の治療剤は、その所望の治療効果を与える量で投与される。各任意の治療剤の有効投与量範囲は当該技術分野で既知であり、この任意の治療剤は、かかる確立された範囲内で、それを必要とする個体に投与される。
ビンカアルカロイドＮ－オキシド、免疫チェックポイント阻害剤、及び／または任意の治療剤は、単一単位用量として一緒に、または複数単位用量として別々に、及び任意の順序で投与されてもよく、例えば、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、免疫チェックポイント阻害剤及び／または任意の治療剤の前に投与されるか、またはその逆もまた同様である。ビンカアルカロイドＮ－オキシド、免疫チェックポイント阻害剤、及び／または任意の治療剤の１回以上の用量を患者に投与してもよい。
一実施形態では、任意の治療剤はエピジェネティック薬物である。本明細書で使用される場合、「エピジェネティック薬物」という用語は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療剤を指す。エピジェネティック調節因子の例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチル化酵素、及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としては、限定するものではないが、ボリノスタットが挙げられる。
別の実施形態では、任意の治療剤は、がんを処置するためにビンカアルカロイドＮ－オキシドと組み合わせて投与され得る化学療法剤または他の抗増殖剤である。ビンカアルカロイドＮ－オキシドと組み合わせて使用され得る従来の治療法及び抗がん剤の例としては、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線治療、近接照射療法、及び全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的応答調整剤（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、温熱療法及び凍結療法、副作用を軽減する薬剤（例えば、制吐薬）、及びその他の承認された生物学的療法または化学療法、例えば、薬物を使用して、細胞を殺すか、細胞の分裂を止めることによって、がん細胞の増殖を止める処置計画が挙げられる。化学療法は、治療対象のがんの種類及び段階に応じて、経口、注射、もしくは注入によって、または皮膚に与えられ得る。
非限定的な例示的な抗増殖性化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；抗アンドロゲン剤；ゴナドレリン作動薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤、例えばテモゾロミド；レチノイド、カロテノイド、またはトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；代謝拮抗物質；白金化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３阻害剤；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；抗腫瘍性抗生物質；ニトロソウレア；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、または任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられる。
非限定的な例示的なアロマターゼ阻害剤としては、ステロイド、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、及びフォルメスタン、ならびに非ステロイド、例えば、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、及びレトロゾールが挙げられる。
非限定的な抗エストロゲンとしては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、及び塩酸ラロキシフェンが挙げられる。抗アンドロゲンとしては、限定するものではないが、ビカルタミドが挙げられる。ゴナドレリンアゴニストとしては、限定するものではないが、アバレリクス、ゴセレリン、及び酢酸ゴセレリンが挙げられる。
非限定的な例示的なトポイソメラーゼＩ阻害剤としては、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン及びその類似体、９－ニトロカンプトテシン、及び高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定するものではないが、アントラサイクリン系薬剤、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びネモルビシン；アントラキノン類、例えば、ミトキサントロン及びロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン類、例えば、エトポシド及びテニポシドが挙げられる。
微小管活性剤としては、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、及び微小管重合阻害剤が挙げられ、これには、限定するものではないが、タキサン類、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；ディスコデルモライド類；コヒチン、及びエポチロン、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。
非限定的な例示的なアルキル化剤としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ならびにカルムスチン及びロムスチンなどのニトロソウレアが挙げられる。
非限定的な例示的なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害剤」）としては、コラーゲンペプチド模倣体阻害剤及び非ペプチド模倣体阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、及びＡＡＪ９９６が挙げられる。
非限定的な例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつシロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ－７７９、及びＡＢＴ５７８などの抗増殖活性を有する化合物が挙げられる。
非限定的な例示的な代謝拮抗剤としては、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、５－アザシチジン及びデシタビンなどのＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキサート及びエダトレキサート、及びペメトレキセドなどの葉酸拮抗薬が挙げられる。
非限定的な例示的なプラチン化合物としては、カルボプラチン、シス－プラチン、シスプラチナム、及びオキサリプラチンが挙げられる。
非限定的な例示的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤には、ベンガミドまたはその誘導体及びＰＰＩ－２４５８が挙げられる。
非限定的な例示的なビスホスホン酸としては、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸が挙げられる。
非限定的な例示的なヘパラナーゼ阻害剤としては、ＰＩ－８８及びＯＧＴ２１１５などの、ヘパリン硫酸分解を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物が挙げられる。
Ｒａｓの発癌活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する非限定的な例示的な化合物としては、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ、及びロナファルニブなどのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。
非限定的な例示的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物など、テロメラーゼの活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物が挙げられる。
非限定的な例示的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブを含むがこれに限定されない、プロテアソームの活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。
非限定的な例示的なＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物であり、これには、インターフェロン、I－β－Ｄ－アラビノフランシルシトシン（ａｒａ－ｃ）、及びビスルファン；ならびにＡＬＫ阻害剤（未分化リンパ腫キナーゼを標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物である）が挙げられる。
非限定的な例示的なＦｌｔ－３阻害剤としては、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８、及びＭＬＮ５１８が挙げられる。
非限定的な例示的なＨＳＰ９０阻害剤としては、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、低減させるか、または阻害するか；あるいはユビキチンプロテオソーム経路を介したＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的化、低減または阻害する化合物、が挙げられる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、１７－アリルアミノ、１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。
非限定的な例示的なタンパク質チロシンキナーゼ及び／またはセリン及び／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤としては、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、及びＧＦＢ－１１１などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体などのＰＤＧＦＲの活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的にするか、低減させるか、または阻害する化合物；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、またはエフリンＢ４阻害剤の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；ｇ）イマチニブなどの、Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；ｈ）イマチニブなどの、ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ－Ａｂｌキナーゼ）及び変異体の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、及びＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、及び／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバー、例えば米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物が挙げられ；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン １、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ ３１８２２０及びＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；Ｉｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７、またはＡＴ７５１９；ｋ）プロテインチロシンキナーゼ、例えばメシル酸イマチニブ、またはチルホスチン、例えばチルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチン ＡＧ １７４８；チルホスチン ＡＧ ４９０；チルホスチン Ｂ４４；チルホスチン Ｂ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチン ＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチン ＡＧ ５５６、ＡＧ ９５７及びアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）；ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）及びその変異体、例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物；トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３、及び７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体；及びｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する化合物が挙げられる。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とするか、低減させるか、または阻害する非限定的な例示的な化合物としては、オカダ酸またはその誘導体などのホスファターゼ １、ホスファターゼ ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤が挙げられる。
さらなる抗血管新生化合物としては、タンパク質または脂質キナーゼの阻害とは無関係の活性の別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド及びＴＮＰ－４７０が挙げられる。
追加の非限定的な例示的な化学療法化合物は、ビンカアルカロイドＮ－オキシドまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて１つ以上を使用してもよく、これには、アバスチン、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン、ＰＫＣ４１２、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、リン酸フルダラビン、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６－チオグアニン、クラドリビン、６－メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩、アンギオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクゴン；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－ａ－エピヒドロコチゾール、コルテックスオロン、１７ａ－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物及び／またはアンタゴニスト、リンホカインまたはインターフェロンなどの生体応答修飾物質、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡ、及びｓｉＲＮＡが挙げられる。
多くの適切な任意の治療薬、例えば、抗癌剤が、本明細書に提供される治療方法における使用のために企図される。実際、本明細書で提供される方法としては、限定するものではないが、以下のような多数の任意の治療薬の投与が挙げられる：アポトーシスを誘発する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス、リボザイム、ｓｉＲＮＡ）；ポリペプチド（例えば、酵素及び抗体）；生物学的模倣物（例えば、ゴシポールまたはＢＨ３模倣物）；ＢａｘなどのＢｃｌ－２ファミリータンパク質と結合する（例えば、オリゴマー化または複合体化する）薬剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍性抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；モノクローナルまたはポリクローナル抗体（例えば、抗がん剤、毒素、ディフェンシンとコンジュゲートした抗体）、毒素；放射性核種；生物学的応答修飾因子（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α）及びインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞の分化を誘導する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸）；遺伝子治療試薬（例えば、アンチセンス治療試薬及びヌクレオチド）；腫瘍ワクチン；血管新生阻害剤；プロテオソーム阻害剤：ＮＦ－ΚＢモジュレーター；抗ＣＤＫ化合物；ＨＤＡＣ阻害剤；など。開示された化合物との同時投与に適した化学療法化合物及び抗癌療法などの任意の治療剤の他の多数の例が当業者に公知である。
特定の実施形態では、抗癌剤は、アポトーシスを誘導または刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘導または刺激する薬剤としては、例えば、ＤＮＡの挿入、架橋、アルキル化、そうでなければＤＮＡの損傷もしくは化学修飾などにより、ＤＮＡと相互作用するか修飾する薬剤が挙げられる。アポトーシスを誘導する物質としては、限定するものではないが、放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、ＵＶ）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連因子（例えば、ＴＮＦファミリー受容体タンパク質、ＴＮＦファミリーリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１またはＴＲＡＩＬ－Ｒ２に対する抗体）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤が挙げられる。追加の抗がん剤としては、血管増殖因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、及びＢｃｒ－Ａｂｌキナーゼ阻害剤（ＧＬＥＥＶＥＣなど）；アンチセンス分子；抗体（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ、ＲＩＴＵＸＡＮ、ＺＥＶＡＬＩＮ、及びＡＶＡＳＴＩＮ）；抗エストロゲン剤（例えば、ラロキシフェン及びタモキシフェン）；抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、及びコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ ２（ＣＯＸ－２）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ－３９８、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））；抗炎症薬（例えば、ブタゾリジン、デカドロン、デルタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール、デキソン、ヘキサドロール、ヒドロキシクロロキン、メチコルテン（ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ）、オラデキソン、オラゾン、オキシフェンブタゾン、ペディアプレド、フェニルブタゾン、プラケニル、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、及びタンデアリル）；及び癌化学療法薬（例えば、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、ＣＰＴ－１１、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ、ＶＰ－１６、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、５－ＦＵ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、タキソテールまたはタキソール）；細胞シグナル伝達分子；セラミド及びサイトカイン；スタウロスポリンなどが挙げられる。
さらに他の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤、ならびにアルキル化剤、代謝拮抗剤、及び天然物（例えば、ハーブ及び他の植物及び／または動物由来の化合物）から選択される少なくとも１つの追加の抗過剰増殖剤または抗腫瘍剤をがん患者に投与することを含む。
本発明の方法での使用に適したアルキル化剤としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：１）ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ－サルコリシン）；及びクロラムブシル）；２）エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）；３）アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）；４）ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル－ＣＣＮＵ）、及びストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））；ならびに５）トリアゼン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミド－アゾールカルボキサミド）。
いくつかの実施形態では、本発明の方法での使用に適した代謝拮抗剤としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：１）葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））；２）ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル（５－フルオロウラシル；５－ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロード－オキシウリジン；ＦｕｄＲ）、及びシタラビン（シトシンアラビノシド））；ならびに３）プリン類似体（例えば、メルカプトプリン（６－メルカプトプリン；６－ＭＰ）、チオグアニン（６－チオグアニン；ＴＧ）、及びペントスタチン（２’－デオキシコホルマイシン））。
なおさらなる実施形態では、本開示の方法での使用に適した化学療法剤としては、限定するものではないが、以下が挙げられる：１）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン）；２）エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）；３）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシン Ｄ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、及びマイトマイシン（マイトマイシン Ｃ））；４）酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）；５）生物学的応答修飾物質（例えば、インターフェロン－アルファ）；６）白金配位錯体（例えば、シスプラチン（ｃｉｓ－ＤＤＰ）及びカルボプラチン）；７）アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）；８）置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）；９）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎ－メチルヒドラジン；ＭＩＨ））；１０）副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ）及びアミノグルテチミド）；１１）副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）；１２）プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロール）；１３）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール）；１４）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）；１５）アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメステロン）；１６）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）：及び１７）性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）。
癌治療の状況において日常的に使用される任意の腫瘍溶解剤が、本開示の治療方法において用途を見出す。例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、米国での使用が承認されている腫瘍溶解薬の処方集を維持している。ＦＤＡの国際的な対応機関も同様の処方集を維持している。当業者であれば、米国で承認されたすべての化学療法薬に必要な「製品ラベル」には、例示的な薬剤の承認された適応症、投与情報、毒性データなどが記載されていることを理解するであろう。
抗癌剤には、抗癌活性を有することが確認されている化合物がさらに含まれる。例としては、限定するものではないが、３－ＡＰ、１２－Ｏ－テトラデカノイルホルボール－１３－アセテート、１７ＡＡＧ、８５２Ａ、ＡＢＩ－００７、ＡＢＲ－２１７６２０、ＡＢＴ－７５１、ＡＤＩ－ＰＥＧ ２０、ＡＥ－９４１、ＡＧ－０１３７３６、ＡＧＲＯ１００、アラノシン、ＡＭＧ ７０６、抗体Ｇ２５０、抗腫瘍薬、ＡＰ２３５７３、アパジクオン、ＡＰＣ８０１５、アチプリモド、ＡＴＮ－１６１、アトラセンテン、アザシチジン、ＢＢ－１０９０１、ＢＣＸ－１７７７、ベバシズマブ、ＢＧ００００１、ビカルタミド、ＢＭＳ ２４７５５０、ボルテゾミブ、ブリオスタチン－１、ブセレリン、カルシトリオール、ＣＣＩ－７７９、ＣＤＢ－２９１４、セフィキシム、セツキシマブ、ＣＧ００７０、シレンギタイド、クロファラビン、コンブレタスタチン Ａ４リン酸塩、ＣＰ－６７５，２０６、ＣＰ－７２４，７１４、ＣｐＧ ７９０９、クルクミン、デシタビン、ＤＥＮＳＰＭ、ドクセルカルシフェロール、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、エクテイナシジン ７４３、エファプロキシラール、エフロルニチン、ＥＫＢ－５６９、エンザスタウリン、エルロチニブ、エクシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、フォテムスチン、ＦＲ９０１２２８、Ｇ１７ＤＴ、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン、グルホスファミド、ＧＴＩ－２０４０、ヒストレリン、ＨＫＩ－２７２、ホモハリングトニン、ＨＳＰＰＣ－９６、ｈｕ１４．１８－インターロイキン－２融合タンパク質、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン－１２、ＩＰＩ－５０４、イロフルベン、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、ロイプロリド、ＬＭＢ－９免疫毒素、ロナファルニブ、ルニリキシマブ、マホスファミド、ＭＢ０７１３３、ＭＤＸ－０１０、ＭＬＮ２７０４、モノクローナル抗体３Ｆ８、モノクローナル抗体Ｊ５９１、モテキサフィン、ＭＳ－２７５、ＭＶＡ－ＭＵＣ１－ＩＬ２、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノラトレキセド二塩酸塩、ノルバデックス、ＮＳ－９、Ｏ６－ベンジルグアニン、オブリマーセンナトリウム、ＯＮＹＸ－０１５、オレゴボマブ、ＯＳＩ－７７４、パニツムマブ、パラプラチン、ＰＤ－０３２５９０１、ペメトレキセド、ＰＨＹ９０６、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピキサントロン、ＰＳ－３４１、ＰＳＣ ８３３、ＰＸＤ１０１、ピラゾロアクリジン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＤ００１、ランピルナーゼ、レベッカマイシン類似体、ｒｈｕアンジオスタチンタンパク質、ｒｈｕＭａｂ ２Ｃ４、ロシグリタゾン、ルビテカン、Ｓ－１、Ｓ－８１８４、サトラプラチン、ＳＢ－、１５９９２、ＳＧＮ－００１０、ＳＧＮ－４０、ソラフェニブ、ＳＲ３１７４７Ａ、ＳＴ１５７１、ＳＵ０１１２４８、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スラミン、タラボスタット、タランパネル、タリキダル、テムシロリムス、ＴＧＦａ－ＰＥ３８免疫毒素、サリドマイド、チマルファシン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ２８６、トラベクテジン、グルクロン酸トリメトレキサート、ＴｒｏＶａｘ、ＵＣＮ－１、バルプロ酸、ビンフルニン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ、ボロシキシマブ、ボリノスタット、ＶＸ－６８０、ＺＤ１８３９、ＺＤ６４７４、ジロートン、及びゾスキダル三塩酸塩が挙げられる。
抗癌剤及びその他の任意の治療剤のより詳細な説明については、当業者は、限定するものではないが、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｏ Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ” ｔｅｎｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２を含む多数の説明的マニュアルを参照する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を放射線療法と組み合わせてがん患者に投与することを含む。本明細書で提供される方法は、患者に治療線量の放射線を送達するために使用されるタイプ、量、または送達システム及び投与システムによって限定されない。例えば、患者は、光子放射線療法、粒子ビーム放射線療法、他のタイプの放射線療法、及びそれらの組み合わせを受けてもよい。いくつかの実施形態では、放射線は、線形加速器を使用して患者に送達される。さらに別の実施形態では、放射線は、ガンマナイフを使用して送達される。
放射線源は、患者の外部にあっても、または内部にあってもよい。外部放射線療法が最も一般的であり、これは、例えば線形加速器を使用して、高エネルギー放射線のビームを皮膚を通して腫瘍部位に向けることを含む。放射線ビームは、腫瘍部位に局在化されるが、正常で健康な組織への曝露を回避することはほぼ不可能である。しかし、外部放射線は、通常、患者によって十分に許容される。内部放射線療法では、腫瘍部位またはその近くの身体内に、放射線発生源、例えば、ビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセル、粒子などを埋め込むことを伴い、これには、がん細胞を特異的に標的とする送達システムの使用（例えば、がん細胞結合リガンドに結合した粒子を使用する）を含む。このような移植片は、処置後に除去してもよいし、身体内に不活性のまま残してもよい。内部放射線療法のタイプとしては、限定するものではないが、近接照射療法、組織内照射、腔内照射、放射免疫療法などが挙げられる。
患者は、任意選択で、放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内ヨードデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５－置換－４－ニトロイミダゾール、２Ｈ－イソインドールジオン、［［（２－ブロモエチル）－アミノ］メチル］－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ親和性低酸素選択的細胞毒素、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジンオキシド、２－ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン－インターカレーター、５－チオトレトラゾール誘導体、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール、４，５－ジニトロイミダゾール誘導体、水酸化テキサフリン、シスプラチン、マイトマイシン、チラパザミン（ｔｉｒｉｐａｚａｍｉｎｅ）、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（高熱）など）、放射線防護剤（例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン（ＷＲ ２７２１）、ＩＬ－１、ＩＬ－６など）を受ける場合がある。放射線増感剤は、腫瘍細胞の死滅を増大させる。放射線防護剤は、健康な組織を放射線の有害効果から保護する。
容認できない負の副作用なく、放射線量が患者によって許容されるものである限り、いずれのタイプの放射線も対象に投与され得る。好適なタイプの放射線療法としては、例えば、電離（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線またはガンマ線）または粒子ビーム放射線療法（例えば、高線形エネルギー放射線）が挙げられる。電離放射線は、電離、すなわち電子の獲得または喪失を生じさせるのに十分なエネルギーを有する粒子または光子を含む放射線として定義される（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｕ．Ｓ．５，７７０，５８１に記載のとおりである）。放射線の効果は、臨床医によって少なくとも部分的に制御され得る。一実施形態では、放射線の線量は、標的細胞への最大の曝露及び毒性の低減のために分割される。
一実施形態では、患者に投与される放射線の総線量は、約０．０１グレイ（Ｇｙ）～約１００Ｇｙである。別の実施形態では、約１０Ｇｙ～約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、または６０Ｇｙ）が処置の過程において投与される。いくつかの態様では、放射線の全線量を１日かけて投与してもよいが、理想的には、総線量を分割して数日間にわたって投与する。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約３日間、例えば、少なくとも５日、７日、１０日、１４日、１７日、２１日、２５日、２８日、３２日、３５日、３８日、４２日、４６日、５２日、または５６日（約１～８週間）にわたって投与される。したがって、放射線の１日量は、約１～５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、１．８Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、２．８Ｇｙ、３Ｇｙ、３．２Ｇｙ、３．５Ｇｙ、３．８Ｇｙ、４Ｇｙ、４．２Ｇｙ、または４．５Ｇｙ）、または１～２Ｇｙ（例えば、１．５～２Ｇｙ）を含む。放射線の１日量は、標的細胞の破壊を誘導するのに十分であるものとする。ある期間にわたって延長させる場合、一実施形態では、放射線は、毎日投与されず、それによって動物を休息させ、治療の効果を実現することが可能になる。例えば、放射線は、望ましくは、処置の各週の間、連続５日間投与され、２日間は投与されないため、１週あたり２日の休息が可能になる。しかし、放射線は、動物の応答性及びあらゆる潜在的な副作用に応じて、週に１日、週に２日、週に３日、週に４日、週に５日、週に６日、または週に７日すべて投与されてもよい。放射線療法は、治療期間中いつ開始してもよい。一実施形態では、放射線は、第１週または第２週に開始され、治療期間の残りの期間にわたって投与される。例えば、放射線は、例えば固形腫瘍を処置するための６週間を含む治療期間の第１週～第６週または第２週～第６週に投与される。あるいは、放射線は、５週間を含む治療期間の第１週～第５週または第２週～第５週に投与される。しかし、これらの例示的な放射線療法投与スケジュールは、本明細書で提供される方法を限定することを意図するものでない。
ＩＶ．治療方法
本明細書で提供される治療方法では、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤は、以下の条件のうちの１つ以上の下でがん患者に投与され得る：異なる周期で、異なる期間で、異なる濃度で、異なる投与経路で、など。任意の治療薬、例えば抗癌剤もがん患者に投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、免疫チェックポイント阻害剤の前に、免疫チェックポイント阻害剤の投与の例えば、０．５、１、２、３、４、５、１０、１２、もしくは１８時間前、１、２、３、４、５もしくは６日前、または１、２、３、もしくは４週間前に投与される。
いくつかの実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、免疫チェックポイント阻害剤の後に、免疫チェックポイント阻害剤の投与の例えば、０．５、１、２、３、４、５、１０、１２、もしくは１８時間後、１、２、３、４、５もしくは６日後、または１、２、３、もしくは４週間後に投与される。
いくつかの実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤は、異なるスケジュールで同時に投与される。例えば、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは毎日投与されるが、免疫チェックポイント阻害剤は週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回投与される。他の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、１日１回投与されるが、免疫チェックポイント阻害剤は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回投与される。
本明細書で提供される治療方法は、その意図された目的を達成するのに有効な量でビンカアルカロイドＮ－オキシドをがん患者に投与することを含む。個々のニーズは異なるが、各成分の有効量の最適な範囲の決定は当業者の範囲内である。典型的には、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。この組成物の投与量は、限定するものではないが、約０．０５ｍｇ／週～約２５ｍｇ／週を含む任意の投与量であってもよい。特定の用量としては、週１回０．０５、１、２、５、１０、２０、５００、及び１００ｍｇ／ｋｇが挙げられる。一実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは週に１回投与される。これらの投与量は、例示的なものであるが、より高いまたはより低い投与量に値する個々の例が存在する可能性があり、それらは本開示の範囲内にある。実際には、医師が、個々の患者にとって最も適切であり、この特定の患者の年齢、体重、及び反応によって変化し得る実際の投与計画を決定する。
ビンカアルカロイドＮ－オキシドの単位経口用量は、約０．０１～約１０００ｍｇ、例えば、約０．０１～約１００ｍｇのビンカアルカロイドＮ－オキシドを含んでもよい。一実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドの単位経口用量は、０．０５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、２０ｍｇ、２２ｍｇ、２５ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇである。この単位用量は、例えば１つ以上の錠剤またはカプセルとして１日１回以上投与され得る。この単位用量はまた、週に１回、ＩＶによって投与されてもよい。実際には、個々の患者にとって最も適切であり、この特定の患者の年齢、体重、及び反応によって変化し得る実際の投与計画は、医師が決定する。
ビンカアルカロイドＮ－オキシドを化学原料として投与することに加えて、医薬調製物または組成物の一部として投与してもよい。いくつかの実施形態では、医薬調製物または組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／または助剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の担体、賦形剤、及び助剤は、ビンカアルカロイドＮ－オキシドの薬学的に使用され得る調製物または組成物への加工を促進する。経口または局所投与され得る、及び１つのタイプの投与に使用することができる調製物、特に特にそれらの調製物、例えば、錠剤、糖衣錠、徐放性トローチ剤及びカプセル、マウスリンス及びマウスウォッシュ、ゲル、液体懸濁液、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー、さらには座薬などの直腸投与できる調製物、ならびに静脈内注入、注射、局所的または経口による投与に適した溶液は、約０．０１～９９パーセント、一実施形態では約０．２５～７５パーセントの活性化合物（複数可）を、１つ以上の担体、賦形剤、及び／または助剤と一緒に含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、ビンカアルカロイドＮ－オキシドの有益な効果を経験し得る任意の患者に投与され得る。本明細書で提供される方法及び組成物はそのように限定されることを意図するものではないが、そのような対象の中で最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトである。他の患者としては、獣医学的動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
本明細書で提供される医薬調製物は、従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固形賦形剤と組み合わせること、任意選択で、所望される場合、または必要に応じて、好適な補助剤を添加した後、得られる混合物を粉砕すること、及び顆粒の混合物を処理することによって得て、錠剤または糖衣錠コアを得てもよい。
好適な賦形剤は、具体的には、充填剤、例えば、糖類、例えば、ラクトース、またはスクロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース調製物、及び／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを使用）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンである。所望される場合、上述のデンプン、及びカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が添加されてもよい。助剤とは、適切な流量調整剤及び潤滑剤であってもよい。適切な補助剤としては、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、及び／またはポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣錠コアには、所望の場合、胃液に耐える好適なコーティングが提供される。この目的のために、任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る、濃縮された糖類溶液を使用してもよい。胃液に耐えるコーティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチル－フタル酸セルロース等の好適なセルロース調製物の溶液を使用する。染料またはピグメントを、例えば、識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
経口的に使用され得る他の薬学的調製物としては、ゼラチンで作製された押込嵌めカプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟性、密封カプセルが挙げられる。押込嵌めカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と混合され得る顆粒形態で、活性化合物を含有し得る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、一実施形態では、脂肪油または液体パラフィンなどの好適な液体中に溶解または懸濁される。加えて、安定剤が添加されてもよい。
直腸で使用され得る可能な薬学的調製物としては、例えば、１つ以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐薬が挙げられる。好適な坐剤基剤とは、例えば、天然または合成のトリグリセリド、もしくは炭化水素パラフィンである。さらに、活性化合物と基剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能な基材としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
非経口投与に適した製剤としては、水溶性型の活性化合物の水性溶液、例えば、水溶性の塩、及びアルカリの溶液が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適した親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、またはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール－４００が挙げられる。水性注射懸濁液は、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液はまた、安定剤を含んでもよい。
本開示は、ビンカアルカロイドＮ－オキシドの溶媒和物の使用を包含する。溶媒和物は、典型的に、化合物の生理活性または毒性を有意に変えず、そのようなものとして、薬学的同等物として機能し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、ビンカアルカロイドＮ－オキシドの、例えば、脱溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物等の溶媒分子との組み合わせ、物理的結合、及び／または溶媒和であり、溶媒分子対ビンカアルカロイドＮ－オキシドの比は、それぞれ約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離され得る。従って、「溶媒和物」とは、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、水、メタノール、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得、本開示は、このビンカアルカロイドＮ－オキシドの溶媒和及び非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。他の種類の溶媒和物は、水和物である。「水和物」とは、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定の下位群に関する。溶媒和物は、典型的に、薬学的同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は当該技術分野で公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１－６１１（２００４）を参照のこと、これは、フルコナゾールの、酢酸エチルとの溶媒和物及び水との溶媒和物の調製を記述している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４），及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３－６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定の溶媒和物の調製のプロセスは、ビンカアルカロイドＮ－オキシドを、所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）中に、約２０℃超～約２５℃の温度で溶解すること、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、及び既知の方法、例えば、濾過によって結晶を単離することを含む。赤外線顕微鏡等の分析技法を使用して、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認し得る。
標準的な製薬慣行に従って製剤化された治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤が、それを必要とするヒト患者に投与される。かかる処置が示唆されるか否かは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症状、及び／または不調、特定の徴候、症状及び／または不調を発症するリスク、ならびに他の要因を考慮した医学的評価（診断）に従う。
ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤は、任意の適切な経路によって、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、直腸内、腟内、腰椎穿刺を通した大槽内もしくはくも膜下腔内、経尿道、経鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、すなわち、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、くも膜下腔内、球後、肺内注射、及び／または特定部位での外科埋め込みを含む）投与によって投与され得る。非経口投与は、針及びシリンジを使用して、または高圧技術を使用して達成され得る。
医薬組成物としては、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与されるものが挙げられる。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、診断された状態または疾患を考慮して個々の医師によって決定される。投与量及び間隔は、治療効果を維持するために十分なビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤のレベルを提供するように個々に調整され得る。
ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤の毒性及び治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る（例えば、患者に毒性を引き起こさない最高用量として定義される、化合物の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定する）。最大耐量と治療効果（例えば、腫瘍増殖の阻害）との間の用量比が治療指数である。この投与量は、採用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供する詳細な開示を考慮すれば、十分当業者の能力の範囲内である。
治療での使用に必要なビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量は、治療される状態の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびにこの患者の年齢及び状態によって変化し、最終的には担当医によって決定される。例えば、投与量及び間隔は、所望の治療効果を維持するために十分なビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤の血漿レベルを提供するように個々に調整され得る。所望の用量は、単回用量で、または例えば、１日１回、２回、３回、４回、もしくはそれ以上の部分用量として適切な間隔で投与される複数回用量として、適宜投与され得る。多くの場合、複数回用量が望ましいか、または必要である。例えば、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤は、以下の頻度で投与され得る：１日１回；１日１回４日間隔で４回投与（ｑ４ｄ×４）；１日１回３日間隔で４回投与（ｑ３ｄ×４）；１日１回５日間隔で投与（ｑｄ×５）；週１回３週間投与（ｑｗｋ３）；５日間連日投与、２日間休み、及びさらに５日間連日投与（５／２／５）；または当該状況について適切であると判断される任意の投与計画。
免疫チェックポイント阻害剤は、治療有効量で投与される。免疫チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体の場合、１～２０ｍｇ／ｋｇを２～４週間ごとに静脈内注入で投与される。例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ及び２０００ｍｇの抗体を投与してもよい。
例えば、免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体ニボルマブである場合、３ｍｇ／ｋｇを２週間ごとに６０分間かけて静脈内注入によって投与してもよい。免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－１抗体ペムブロリズマブである場合、２ｍｇ／ｋｇを２週間ごとまたは３週間ごとに３０分間かけて静脈内注入によって投与してもよい。免疫チェックポイント阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体アベルマブである場合、１０ｍｇ／ｋｇが、２週間ごとの頻度で静脈内注入によって投与され得る。Ｄｉｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．３３（２０１５）（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ ５５０９）。免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＭＰＤＬ３２８０Ａである場合、２０ｍｇ／ｋｇが３週間ごとに静脈内注入によって投与され得る。Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５１５：５６３－８０（２０１４）。免疫チェックポイント阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブである場合、３ｍｇ／ｋｇを３週間ごとに９０分間かけて静脈内注入によって投与してもよい。免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体トレメリムマブである場合、１５ｍｇ／ｋｇを１２週間ごとに静脈内注入によって投与してもよい。Ｎａｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ １１１：２２１４－１９（２０１４）；Ｄｒｕｇｓ Ｒ Ｄ，１０：１２３－３２（２０１０）。免疫チェックポイント阻害剤が抗ＬＡＧ３抗体ＧＳＫ２８３１７８１である場合、１．５～５ｍｇ／ｋｇを２～４週間ごとに１２０分間かけて静脈内注入によって投与してもよい。免疫チェックポイント阻害剤が抗ＴＩＭ３抗体である場合、１～５ｍｇ／ｋｇを２～４週間ごとに３０～９０分間かけて静脈内注入によって投与してもよい。インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路の阻害剤がテモゾロミドと組み合わせた阻害剤インドキシモドである場合、１８．５ｍｇ／ｋｇ／用量（ＢＩＤ）でインドキシモドの２７．７ｍｇ／ｋｇ／用量（ＢＩＤ）まで段階的に増加させ、２００ｍｇ／ｍ２のテモゾロミドを５日ごと投与した。
一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤が抗体であり、１～２０ｍｇ／ｋｇが、２～４週間ごとに静脈内注入によって投与される。別の実施形態では、５０～２０００ｍｇの抗体が２～４週間ごとに静脈内注入によって投与される。別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、抗体の投与前に投与される。別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、抗体の投与の日の３～７日前に投与される。別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドも、抗体が投与される日に投与され、その後、疾患が進行するまで、またはビンカアルカロイドＮ－オキシドの投与が有益でなくなるまで連続して投与される。
一実施形態では、がん患者は、３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを静脈内注入により投与され、約０．１～１００ｍｇのビンカアルカロイドＮ－オキシドが、ペムブロリズマブ投与前の１～７日間、任意選択で、ペムブロリズマブの投与当日に、及び任意選択で、その後、疾患が進行するまで、または治療効果がなくなるまで投与される。別の実施形態では、がん患者は、バイオマーカー、例えば、ＨＩＦの過剰発現を伴う腫瘍を有する。
別の実施形態では、がん患者は、２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを静脈内注入により投与され、約０．１～１００ｍｇのビンカアルカロイドＮ－オキシドが、ニボルマブ投与前の１～７日間、任意選択で、ニボルマブの投与当日に、及び任意選択で、その後、疾患が進行するまで、または治療効果がなくなるまで投与される。別の実施形態では、がん患者は、バイオマーカー、例えば、ＨＩＦの過剰発現を伴う腫瘍を有する。
別の実施形態では、がん患者は、２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを静脈内注入により投与され、約０．１～１００ｍｇのビンカアルカロイドＮ－オキシドが、ニボルマブ投与前の１～７日間、任意選択で、ニボルマブの投与当日に、及び任意選択で、その後、疾患が進行するまで、または治療効果がなくなるまで投与される。別の実施形態では、がん患者は、バイオマーカー、例えば、ＨＩＦの過剰発現を伴う腫瘍を有する。
特定のがんを処置するための特定の免疫チェックポイント阻害剤の代表的な投与計画を表６に示す。

一実施形態では、１つ以上の任意の免疫チェックポイント阻害剤が抗体であり、１～２０ｍｇ／ｋｇが、２～４週間ごとに静脈内注入によって対象に投与される。別の実施形態では、２０～２０００ｍｇの抗体が２～４週間ごとに静脈内注入によって対象に投与される。別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、抗体の投与前に投与される。別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、抗体の投与の日の１、２、３、４、５、６または７日前に対象に投与される。別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、抗体が投与される日に対象に投与される。別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、抗体の投与の日の１、２、３、４、５、６または７日後に対象に投与される。
例えば、対象は、３週間ごとに静脈内注入により投与されるペムブロリズマブ、及び静脈内注入により週３回、または皮下注入により週２回投与されるビンブラスチンＮｂ’－オキシドを与えられ、このビンブラスチンＮｂ’－オキシドの初回用量がペムブロリズマブの初回用量の前に投与され、ビンブラスチンＮｂ’－オキシドの初回用量がペムブロリズマブの初回用量と同じ日に投与されるか、またはビンブラスチンＮｂ’－オキシドの初回用量がペムブロリズマブの初回用量の後に、例えば、疾患が進行するまで、または治療効果がなくなるまで投与される。
例えば、対象は、２週間ごとに静脈内注入により投与されるニボルマブ、及び静脈内により週３回、または皮下注入により週２回投与されるビンブラスチンＮｂ’－オキシドを与えられ、ここでこのビンブラスチンＮｂ’－オキシドの初回用量がニボルマブの初回用量の前に投与され、ビンブラスチンＮｂ’－オキシドの初回用量がニボルマブの初回用量と同じ日に投与されるか、またはビンブラスチンＮｂ’－オキシドの初回用量がニボルマブの初回用量の後に、例えば、疾患が進行するまで、または治療効果がなくなるまで投与される。
別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤によるがん患者の処置は、免疫チェックポイント阻害剤を単独で投与した場合よりも早く抗増殖反応を誘導する。
Ｖ．バイオマーカー
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、がん患者がインビボで、またはがん患者から得られた生物学的サンプル中で検出及び／または定量化できる任意の生物学的化合物、例えば、遺伝子、タンパク質、タンパク質の断片、ペプチド、ポリペプチド、核酸などを指す。バイオマーカーは、完全な分子全体であってもよく、またはその一部もしくは断片であってもよい。一実施形態では、バイオマーカーの発現レベルが測定される。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、バイオマーカーのタンパク質またはＲＮＡ、例えばｍＲＮＡのレベルを検出することによって測定され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの一部または断片は、例えば、抗体または他の特異的結合剤によって検出または測定され得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、がんの特定の段階など、患者の所与の状態に関連付けられる。タンパク質またはＲＮＡレベルで検出されるバイオマーカーの場合、そのような測定可能な態様には、例えば、がん患者におけるバイオマーカーの有無、もしくは濃度、すなわち発現レベル、またはがん患者から得られた生体試料が含まれ得る。核酸レベルで検出されるバイオマーカーの場合、そのような測定可能な態様には、例えば、バイオマーカーの対立遺伝子バージョン、または本明細書では変異状態とも呼ばれる、バイオマーカーの変異の種類、割合、及び／または程度が含まれ得る。
タンパク質またはＲＮＡの発現レベルに基づいて検出されるバイオマーカーの場合、異なる表現型状態の間で測定された発現レベルは、例えば、異なるグループにおけるバイオマーカーの発現レベルの平均値または中央値が統計的に有意であると算出される場合、異なるものとみなされ得る。統計的有意性の一般的な検定としては、特に、ｔ検定、ＡＮＯＶＡ、クラスカル－ウォリス、ウィルコクソン、マン－ホイットニー、マイクロアレイの有意性分析、オッズ比などが挙げられる。バイオマーカーは、単独または組み合わせて、対象がある表現型状態または別の表現型状態に属する相対的な可能性の尺度を提供する。したがって、それらは、とりわけ、疾患のマーカーとして、また特定の治療の処置計画が患者に有益な転帰をもたらす可能性が高いことを示す指標として有用である。
バイオマーカーとしては、限定するものではないが、表１及び／または表２に列挙されている遺伝子が挙げられる。例えば、Ｌｅ ａｎｄ Ｃｏｕｒｔｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．２７：３５１－３６２（２００８）を参照のこと。一実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、その発現状況である。一実施形態では、バイオマーカーの測定可能な態様は、その変異状況である。

一実施形態では、バイオマーカーは腫瘍低酸素症の分子マーカーである。一実施形態では、腫瘍低酸素症の分子マーカーは、低酸素誘導性因子（ＨＩＦ）である。一実施形態では、ＨＩＦの測定可能な態様は、その発現状態である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＨＩＦの過剰発現である。
したがって、本開示の特定の態様では、バイオマーカーとは、１つの表現型状態の対象、例えば、がん、例えば、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、脳腫瘍、膀胱癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、希突起膠腫、中咽頭癌、卵巣癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌、及び胃癌に罹っている患者で、別の表現型状態、例えば、正常で病気のない対象、またはＨＩＦ－１αの過剰発現がない癌に罹っている患者と比較して、示差的に存在するＨＩＦ－１αである。一実施形態では、バイオマーカーとは、ＨＩＦ－１αの過剰発現である。
バイオマーカー標準は、事前に決定しても、同時に決定しても、対象から生体試料を取得した後に決定してもよい。本明細書に記載の方法で使用するバイオマーカー標準には、例えば、がんを有さない対象由来のサンプルからのデータ；転移性ではないがん、例えば乳癌を有する対象由来のサンプルからのデータ；及び転移性のがん、例えば乳癌を患っている対象由来のサンプルからのデータを含んでもよい。比較を行って、異なるクラスの対象（例えば、疾患対象対非疾患対象）について所定の閾値バイオマーカー標準を確立し得る。標準は同じアッセイで実行してもよいし、以前のアッセイで既知の標準であってもよい。
バイオマーカーの発現レベルまたは突然変異レベルの平均値または中央値がグループ間で異なる、すなわちより高いまたはより低いと計算される場合、バイオマーカーは、異なる表現型状態グループ間で示差的に存在する。したがって、バイオマーカーは、対象、例えば、がん患者がある表現型状態または別の表現型状態に属するという指標を提供する。
個々の生物学的化合物、例えばＨＩＦ－１αまたはＨＩＦ－２αに加えて、本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、複数の生物学的化合物のグループ、セット、またはアレイを含むことを意味する。例えば、ＨＩＦ－１α及びＨＩＦ－１αの組み合わせは、バイオマーカーを含み得る。「バイオマーカー」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはそれ以上の生物学的化合物を含み得る。
患者におけるバイオマーカーの発現レベルまたは変異状態の決定は、当該技術分野で知られている任意の多くの方法を使用して行ってもよい。特定のタンパク質を定量するための、及び／または患者もしくは生体試料におけるＨＩＦ発現、あるいは任意の他のバイオマーカーの発現または変異レベルを検出するための当該技術分野で公知の任意の方法を、本開示の方法で使用してもよい。例としては、限定するものではないが、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）、またはＲＴ－ＰＣＲ、ノーザンブロット、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、ＲＮＡ発現の遺伝子チップ分析、免疫組織化学または免疫蛍光法が挙げられる。例えば、Ｓｌａｇｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ ８３：１４０１（１９９８）を参照のこと。本開示の特定の実施形態には、バイオマーカーＲＮＡの発現（転写）が決定される方法が含まれる。本開示の他の実施形態には、生体試料中のタンパク質発現を測定する方法が含まれる。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，（１９８８）ａｎｄ Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９５）を参照のこと。ノーザンブロットまたはＲＴ－ＰＣＲ分析では、ＲＮＡは、ＲＮＡｓｅフリー技術を使用して腫瘍組織サンプルから単離される。そのような技法は、当該技術分野において一般に公知である。
本開示の一実施形態では、生体試料を患者から得て、生検中の細胞を、バイオマーカーの発現または突然変異状態を決定するためにアッセイする。
本開示の一実施形態では、バイオマーカー発現を決定するためにＰＥＴイメージングを使用する。
本開示の別の実施形態では、腫瘍細胞サンプルにおけるバイオマーカー転写のノーザンブロット分析を実行する。ノーザン分析は、サンプル中のｍＲＮＡレベルを検出及び／または定量するための標準的な方法である。最初に、ノーザンブロット分析を使用して、アッセイ対象の試料からＲＮＡを単離する。この分析では、ＲＮＡサンプルはまず、変性条件下でのアガロースゲルでの電気泳動によってサイズごとに分離される。次に、ＲＮＡが膜に転写され、架橋され、標識されたプローブとハイブリダイズされる。通常、ノーザンハイブリダイゼーションには、放射性標識または非同位体標識されたＤＮＡのｉｎ ｖｉｔｒｏでの重合、またはハイブリダイゼーションプローブとしてのオリゴヌクレオチドの生成が含まれる。通常、ＲＮＡサンプルを保持する膜を、プローブハイブリダイゼーションの前にプレハイブリダイズまたはブロックして、プローブが膜をコーティングするのを防ぎ、これによって、非特異的なバックグラウンドシグナルを低減する。ハイブリダイゼーション後、通常、バッファーを数回交換して洗浄することにより、ハイブリダイズしていないプローブが除去される。洗浄条件及びハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーは、当業者によって設計、選択及び実施され得る。検出は、検出可能に標識されたプローブと適切な検出方法を使用して達成される。放射性標識プローブ及び非放射性標識プローブ、及びそれらの使用は当該技術分野で周知である。アッセイされるバイオマーカーの発現の存在及び／または相対レベルは、例えば、濃度測定法を使用して定量し得る。
本開示の別の実施形態では、バイオマーカーの発現及び／または変異状態は、ＲＴ－ＰＣＲを使用して決定される。ＲＴ－ＰＣＲによって、標的遺伝子のＰＣＲ増幅の進行をリアルタイムで検出することが可能になる。本開示のバイオマーカーの発現及び／または変異状態を検出するために必要なプライマー及びプローブの設計は、当業者の技術の範囲内である。ＲＴ－ＰＣＲを使用して、腫瘍組織サンプル中の本開示のバイオマーカーをコードするＲＮＡのレベルを決定し得る。本開示の一実施形態では、生物学的サンプル由来のＲＮＡは、ＲＮＡｓｅを含まない条件下で単離され、その後、逆転写酵素での処理によってＤＮＡに変換される。逆転写酵素によるＲＮＡからＤＮＡへの変換方法は当該技術分野で周知である。ＰＣＲの説明は、以下の参考文献に記載されている：Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５１：２６３（１９８６）；ＥＰ５０，４２４；ＥＰ８４，７９６；ＥＰ２５８，０１７；ＥＰ２３７，３６２；ＥＰ２０１，１８４；米国特許第４，６８３，２０２号；同第４，５８２，７８８号；同第４，６８３，１９４号。
ＲＴ－ＰＣＲプローブは、ＰＣＲに使用されるＤＮＡポリメラーゼの５’－３’ヌクレアーゼ活性に依存して、標的アンプリコン（バイオマーカー遺伝子）にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを加水分解する。ＲＴ－ＰＣＲプローブは、５’末端に蛍光レポーター色素が結合し、３’末端にクエンチャー部分が結合したオリゴヌクレオチド（またはその逆）である。これらのプローブは、ＰＣＲ産物の内部領域にハイブリダイズするように設計されている。ハイブリダイズしていない状態では、蛍光分子と消光分子が近接しているため、プローブからの蛍光シグナルの検出が妨げられる。ＰＣＲ増幅中、ＲＴ－ＰＣＲプローブが結合しているテンプレートをポリメラーゼが複製するとき、ポリメラーゼの５’－３’ヌクレアーゼ活性によってプローブが切断される。これにより、蛍光色素と消光色素が切り離され、ＦＲＥＴは発生しなくなる。したがって、蛍光は、プローブの切断量に比例して各サイクルで増大する。反応から放出される蛍光シグナルは、日常的かつ従来の技術を使用して市販の装置を使用して、測定または経時的に追跡され得る。
本開示の別の実施形態では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は、ウェスタンブロット分析によって検出される。ウェスタンブロット（免疫ブロットとも呼ばれる）は、組織ホモジネートまたは組織抽出物の所定のサンプル中のタンパク質を検出する方法である。ゲル電気泳動を使用して、変性タンパク質を質量別に分離する。その後、タンパク質はゲルから膜（例えば、ニトロセルロースまたはポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ））に転写され、そこでタンパク質に特異的に結合する一次抗体を使用して検出される。結合した抗体は、次に、検出可能な標識（例えば、ビオチン、西洋わさびペルオキシダーゼ、またはアルカリホスファターゼ）と結合した二次抗体によって検出され得る。二次標識シグナルの検出は、タンパク質の存在を示す。
本開示の別の実施形態では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって検出される。本開示の一実施形態では、「サンドイッチＥＬＩＳＡ」は、プレートを捕捉抗体でコーティングすることと；存在する抗原が捕捉抗体に結合するサンプルを添加することと；抗原にも結合する検出抗体を添加することと；検出抗体に結合する酵素結合二次抗体を添加することと；二次抗体上の酵素によって検出可能な形態に変換される基質を添加することとを含む。二次抗体からのシグナルの検出は、バイオマーカー抗原タンパク質の存在を示す。
本開示の別の実施形態では、バイオマーカーの発現は、遺伝子チップまたはマイクロアレイの使用によって評価される。このような技術は、当該技術分野における通常の技術の範囲内である。
ＶＩ．定義
本開示のビンカアルカロイドＮ－オキシドは、薬学的に許容される塩として存在し得る。ビンカアルカロイドＮ－オキシドの塩の非限定的な例としては、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
本明細書で使用される「生体試料」という用語は、ＨＩＦ－１α発現状態などのバイオマーカーを検出するのに適した患者からの任意の組織または体液を指す。有用な生物学的サンプルの例としては、限定するものではないが、生検組織及び／または細胞、例えば、固形腫瘍、リンパ腺、炎症組織、ある状態または疾患に関与する組織及び／または細胞、血液、血漿、漿液、脳脊髄液、唾液、尿、リンパ液、脳脊髄液などが挙げられる。他の適切な生体試料は、関連分野の当業者には周知であろう。生物学的サンプルは、当該技術分野で公知の任意の技術を使用してバイオマーカーの発現及び／または変異について分析され得、臨床家の通常の知識の十分に範囲内である技術を使用して取得され得る。本開示の一実施形態では、生体試料は血球を含む。
本明細書で使用される低酸素誘導因子または「ＨＩＦ」という用語は、転写因子として作用することによって酸素欠乏を感知して、応答するタンパク質を指す。ＨＩＦシグナル伝達カスケードは、細胞に対する低酸素症、すなわち酸素濃度が低い状態の影響を媒介する。Ｗｉｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ １１：７７３－７８６（２０１６）。以下は、ヒトＨＩＦファミリーのメンバーである：
ＨＩＦタンパク質は、多くのヒトのがんで過剰発現されている。Ｚｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５９：５８３０－５８３５（１９９９）。Ｔａｌｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．１５７：４１１－２１（２０００）。Ｗｉｇｅｒｕｐ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ １６４：１５２－１６９（２０１６）。ＨＩＦの過剰発現は、血管新生の開始及び低酸素状態を克服するための細胞代謝の調節における役割を通じて、腫瘍の増殖及び転移の促進に関与していると考えられている。低酸素状態は、正常細胞と腫瘍細胞の両方でアポトーシスを促進する。しかし、がん腫瘍における低酸素状態は、遺伝子変異の蓄積とともに、ＨＩＦの過剰発現に寄与する場合が多い。Ｓｅｍｅｎｚａ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ ３：７２１－３２（２００３）。
有意なＨＩＦ発現は、結腸、乳房、膵臓、腎臓、前立腺、卵巣、脳、及び膀胱のがんを含むほとんどの固形腫瘍で認められている。臨床的には、子宮頸癌、非小細胞肺癌、乳癌（ＬＶ陽性及び陰性）、希突起膠腫、中咽頭癌、卵巣癌、子宮内膜癌、食道癌、頭頸部癌及び胃癌などの多数のがんでＨＩＦレベルの上昇が、腫瘍の進行が進行することに関連しているため、放射線治療、化学療法に対する抵抗性、及び死亡率の増大の予測及び予後マーカーとして関与していると考えられている。
ＨＩＦＩＡ（またはＨＩＦ－１α）の発現も乳房腫瘍の進行を制御し得る。Ｂｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９３：３０９－１４（２００１）。ＨＩＦＩＡレベルの上昇は、がん発生の初期段階で検出される場合があり、乳癌発生の前浸潤段階である早期の非浸潤性乳管癌でも発見されており、腫瘍病変における微小血管密度の増大にも関連している。さらに、検査を受けた一部の患者において組織学的に低悪性度のリンパ節陰性乳腫瘍が確認されたにもかかわらず、有意なＨＩＦ１Ａ発現の検出により、治療に対する反応不良を独立して予測することができた。Ｂｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ９７：１５７３－８１（２００３）。同様の所見は脳腫瘍や卵巣癌の研究でも報告されており、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子との相互作用を通じた血管新生の開始におけるＨＩＦ－１αの調節的役割を示唆している。多形グリア芽細胞腫の研究では、ＨＩＦ１Ａ発現パターンとＶＥＧＦ遺伝子転写レベルとの間の顕著な類似性が示されている。さらに、ＶＥＧＦ発現パターンが高い高悪性度グリア芽細胞腫多形腫瘍は、ＨＩＦ１Ａ過剰発現を伴う乳癌と同様に、腫瘍血管新生の有意な兆候を示す。これはさらに、おそらく低酸素誘導性のＶＥＧＦ発現経路を通じた、腫瘍進行の促進におけるＨＩＦ－１αの調節的役割を示唆している。Ｐｏｗｉｓ ａｎｄ Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３：６４７－５４（２００４）。
腫瘍におけるＨＩＦ１Ａの過剰発現は、低酸素非依存性経路でも発生し得る。血管芽腫では、血管が発達した腫瘍から採取されたほとんどの細胞でＨＩＦ１Ａ発現が見られる。腎癌と血管芽腫の両方でフォン・ヒッペル・リンダウ遺伝子が不活化されているが、ＨＩＦ１Ａは依然として高レベルで発現している。ＶＥＧＦの過剰発現に応じてＨＩＦ１Ａレベルが上昇することに加えて、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路も腫瘍増殖に関与している。前立腺癌では、一般的に発生するＰＴＥＮ変異は、悪性度の段階への腫瘍の進行、血管密度の増加、及び血管新生に関連している。
低酸素状態では、腫瘍抑制因子ｐ５３の過剰発現が、アポトーシスを開始するＨＩＦ１Ａ依存性経路に関連している場合がある。さらに、ｐ５３非依存性経路も、Ｂｃｌ－２経路を通じてアポトーシスを誘導し得る。ただし、ＨＩＦ１Ａの過剰発現は、がん及び個人に特異的であり、付随する遺伝子変異、ならびに存在するアポトーシス促進因子及び抗アポトーシス因子のレベルに依存する。上皮性卵巣癌に関するある研究では、ＨＩＦ１Ａ及び機能しない腫瘍抑制因子ｐ５３が、低レベルの腫瘍細胞アポトーシス及び予後不良と相関していることが示されている。さらに、ＨＩＦ１の過剰発現及びＢＣＬ２発現の欠如が示された初期段階の食道がん患者も、光線力学療法に失敗した。多形グリア芽細胞腫の研究では、ＨＩＦ１Ａタンパク質発現パターンとＶＥＧＦ遺伝子転写レベルとの間の顕著な類似性が示されている。
「リポソーム」という用語は、内部水性媒体を封入しているリン脂質または任意の類似の両親媒性脂質の二重層から構成される微細な脂質小胞を指す。Ｂｏｚｚｕｔｏ ａｎｄ Ｍｏｌｉｎａｒｉ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：９７５－９９９（２０１５）。本開示のリポソームは、小型単層小胞（ＳＵＶ）及び大型単層小胞（ＬＵＶ）などの単層小胞、ならびに典型的にはサイズが例えば５０ｎｍから５００ｎｍまで異なる、より小さな多層小胞（ＭＬＶ）であってもよい。本開示では、リポソームの膜構造では特に制限されるものはない。リポソーム膜という用語は、内部水性媒体を外部水性媒体から分離するリン脂質の二重層を指す。
本開示において有用な例示的なリポソーム膜は、様々な小胞形成脂質、典型的には、例としては、二脂肪族鎖脂質、例えば、リン脂質、ジグリセリド、二脂肪族糖脂質、卵スフィンゴミエリン及びスフィンゴ糖脂質、コレステロール、及びそれらの誘導体、ならびにそれらの組み合わせから形成され得る。リン脂質は、長鎖アルキル鎖で形成された疎水基とリン酸部分を含む親水基を有する両親媒性物質である。リン脂質の群としては、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、リン脂質は、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＹＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、パルミトイル－オレオイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－ホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、または水素添加卵黄ホスファチジルコリン（ＨＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ステロール修飾脂質、カチオン性脂質及び両性脂質から選択される。
リポソームは、当該技術分野で公知の技術のいずれかによって調製され得る。例えば、Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２５３：３７－４５（２０１７）を参照のこと。例えば、リポソームは、多重層脂質小胞（ＭＬＶ）を調製するための従来の技術によって、すなわち、脂質をクロロホルムに溶解し、次にクロロホルムを蒸発させることによって、適切な容器の内壁に１つ以上の選択された脂質を堆積させることによって、次いで、封入される水溶液を容器に添加し、水溶液が脂質を水和させ、得られた脂質懸濁液を旋回またはボルテックスすることを可能することによって、形成され得る。このプロセスにより、所望のリポソームを含む混合物が生成される。あるいは、逆相蒸発、注入手順、及び界面活性剤希釈などの大型単層脂質小胞（ＬＵＶ）の製造に使用される技術を使用して、リポソームを生成してもよい。脂質小胞を生成するためのこれらの方法及び他の方法の総説は、Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，３ｒｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ，２００６，Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，ｅｄ．）に見出し得る。例えば、脂質含有粒子は、ステロイド性脂質小胞、安定な多重層脂質小胞（ＳＰＬＶ）、単相小胞（ＭＰＶ）、または脂質マトリックス担体（ＬＭＣ）の形態であり得る。ＭＬＶの場合、必要に応じて、リポソームを複数回（５回以上）の凍結融解サイクルに供して、トラップ量及びトラップ効率を高め、溶質の層間分布をより均一にし得る。
リポソームの調製後、所望のサイズ範囲及び比較的狭いリポソームサイズの分布を達成するために、リポソームを任意選択でサイジングする。約３０～約２００ナノメートルのサイズ範囲により、リポソーム懸濁液を、従来の滅菌フィルター、典型的には０．２２ミクロンまたは０．４ミクロンのフィルターを通して濾過することによって滅菌することが可能になる。リポソームのサイズが約２０～３００ナノメートルまで縮小されている場合、フィルター滅菌法は高処理量ベースで実行され得る。リポソームを所望のサイズにサイジングするために、いくつかの技術が利用可能である。浴またはプローブ超音波照射のいずれかによるリポソーム懸濁液の超音波処理を、約５０ナノメートル未満のサイズの微小単層小胞（ＳＵＶ）までの段階的サイズ低減をもたらすために使用してもよい。均質化とは、粗大リポソームをより微小なリポソームに断片化するためにせん断エネルギーに依存する別の方法である。典型的な均質化手順において、多重膜小胞を、標準的なエマルションホモジナイザを通して、選択されたリポソームサイズ、典型的には約５０～５００ナノメートルが観察されるまで再循環する。両方の方法において、粒子サイズ分布は、従来のレーザビーム粒子サイズ確認により監視され得る。小孔ポリカーボネート膜または非対称セラミック膜を通してリポソームを押し出すことも、リポソームのサイズを比較的明確なサイズ分布まで縮小するための効果的な方法である。典型的には、所望のリポソームサイズ分布が達成されるまで、懸濁液を膜に１回以上循環させる。リポソームは、リポソームサイズの段階的低減を達成するために、連続的により小さい細孔を有する膜を通して押し出してもよい。超音波処理、溶媒蒸発または逆相蒸発などの他の有用なサイジング方法は、当業者に公知である。
本開示の様々な実施形態で使用するための例示的なリポソームは、約３０ｎｍ～約３００ｎｍ、例えば、約５０ｎｍ～約２５０ｎｍのサイズを有する。
本明細書で言及される内部水性媒体は、典型的には、リポソームが調製された元の媒体であり、リポソームの形成時に最初に封入される。本開示によれば、元の水性媒体を封入している新たに調製されたリポソームは、能動負荷に直接使用され得る。しかしながら、リポソームが調製後に、例えば保存のために脱水される実施形態も想定される。このような実施形態では、本プロセスは、膜貫通勾配を生成するために使用される外部水性媒体に脱水リポソームを直接添加することを含み得る。しかしながら、当業者には理解されるように、最初に別の外部媒体中でリポソームを水和することも可能である。リポソームは、必要に応じて、標準的な凍結乾燥装置または同等の装置を使用して減圧下で脱水される。様々な実施形態では、リポソーム及びその周囲の媒体は、脱水され減圧下に置かれる前に、液体窒素中で凍結される。リポソームが内部内容物のかなりの部分を失わずに脱水プロセスに耐えられるようにするために、通常、脂質小胞膜と相互作用し、系内の水分が除去されるときに膜をインタクトに保つために１つ以上の保護糖を使用する。トレハロース、マルトース、スクロース、グルコース、ラクトース、及びデキストランなどの糖を含む、様々な糖を使用してもよい。一般に、二糖類の方が単糖類よりも効果が高いことがわかっており、二糖類のトレハロースとスクロースが最も効果的である。通常、１つ以上の糖が、脂質小胞の内部または外部媒体の一部として含まれている。最も好ましくは、糖は、リポソーム膜の内側表面と外側表面の両方と相互作用し得るように、内部媒体と外部媒体の両方に含まれる。内部媒体への封入は、リポソーム形成プロセス中に脂質小胞に封入される緩衝液に糖を添加することによって達成される。糖に加えて、凍結乾燥されたリポソームキレート剤の安定性をさらに高めるために、グリシン、ベタイン、またはカルニチンなどの共凍結乾燥剤を含めてもよい。これらの実施形態では、能動負荷プロセス中に使用される外部媒体も、好ましくは１つ以上の保護糖を含むべきである。
当業者には一般的に知られているように、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－脂質コンジュゲートは、リポソームに封入された機能性化合物の循環時間を改善し、リポソーム組成物からの機能性化合物の早期漏出を回避または低減し、また、体の免疫系によるリポソームの検出を回避するために広く用いられている。ＰＥＧ由来の脂質のリポソームへの結合は、ＰＥＧ化と呼ばれる。したがって、本開示の一実施形態では、リポソームはペグ化リポソームである。本開示による適切なＰＥＧ由来脂質としては、カルボン酸、グルタチオン（ＧＳＨ）、マレイミド（ＭＡＬ）、３－（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸（ＰＤＰ）、シアヌール、アジド、アミン、ビオチンまたは葉酸のうちの１つで官能化されたＤＳＰＥ－ＰＥＧのコンジュゲートが挙げられ、ＰＥＧの分子量は、２０００～５０００ｇ／ｍｏｌの間である。他の適切なＰＥＧ由来脂質は、Ｃ８尾部またはＣ１６尾部のいずれかを有するセラミドとコンジュゲートしたｍＰＥＧであり、ｍＰＥＧの分子量は７５０～５０００ダルトンである。さらに他の適切なリガンドは、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）などのグリセロリン脂質などとコンジュゲートしたｍＰＥＧまたは官能化ＰＥＧである。リポソームのＰＥＧ化は、当業者に一般的に知られている技術である。
様々な実施形態では、リポソームは、ＤＳＰＥ－ｍＰＥＧコンジュゲートでＰＥＧ化される（ここで、ＰＥＧの分子量は、典型的には７５０～５０００ダルトンの範囲内、例えば、２０００ダルトンである）。本開示の例示的なＰＥＧ化リポソームのリン脂質組成物は、例えば０．８～２０モル％までのＰＥＧ－脂質コンジュゲートを含んでもよい。
本開示を説明するという観点から（特に、特許請求の範囲の観点から）、「ある、１つの（不定冠詞：ａ）」、「ある、１つの（不定冠詞：ａｎ）」、「この、その（定冠詞：ｔｈｅ）」という用語及び同様の指示対象は、別段の指示がない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈される。本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書で別様が示されない限り、単に、範囲内に収まるそれぞれの別個の値を個々に指す速記方法としての役割を果たすことが意図され、それぞれの別個の値は、本明細書に個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に提供するありとあらゆる例、または例となる言葉（例えば、「～のような、例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本開示をより良好に説明することを意図し、別段の主張がない限り、本開示の範囲を限定するものではない。本明細書のいかなる言葉も、本開示の実施にとって必須として任意の請求されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される「約」という用語は、列挙された数±１０％を含む。したがって、「約１０」とは、９～１１を意味する。
本明細書で使用される場合、「処置する、治療する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること、治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などという用語は、疾患もしくは状態、及び／またはそれらに関連する症状を消失させる、軽減させる、または回復させることを指す。除外されてはいないものの、疾患または状態を処置することは、その疾患、状態、またはそれらに関連する症状が完全に排除されることは必要としない。しかし、一実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤の投与は、がんの寛解をもたらす。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、障害の１つ以上の症状の改善をもたらすか、または障害の進行を防ぐか、または障害の退縮を引き起こすのに十分な治療剤の量を指す。例えば、がんの処置に関して、一実施形態では、治療有効量とは、治療反応、例えば、血球数の正常化、腫瘍増殖速度の低下、腫瘍量の減少、転移数の減少、腫瘍進行までの時間の延長、及び／または患者の生存期間延長の少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％、あるいはそれ以上を引き起こす治療剤の量を指すことになる。
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。適切な薬学的に許容されるビヒクルとしては、水性ビヒクル及び非水性ビヒクルが挙げられる。標準的な医薬担体及びそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ ｅｄ．１９９５に記載されている。
「容器」という用語は、医薬品の保管、輸送、分配、及び／または取り扱いに適した任意の容器及び蓋を意味する。
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、及び患者が製品の使用に関して情報に基づいた決定を下せるようにするために必要な安全性及び有効性データとともに、製品の投与方法の説明を提供する医薬品に付随する情報を意味する。添付文書は一般的に医薬品の「ラベル」とみなされる。
「併用投与」、「組み合わせて投与する」、「同時投与」及び同様の句は、治療を受けている対象に対して、２つ以上の薬剤が同時に投与されることを意味する。「同時に」とは、各薬剤が同時に、または異なる時点で任意の順序で順次投与されることを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合は、それらが所望の治療効果を与え、協調して作用することができるように、順に十分に短い期間に個体に投与されることを意味する。例えば、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、免疫チェックポイント阻害剤と同時に、または任意の順序で異なる時点で連続的に投与されてもよい。ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤は、任意の適切な形態で、及び任意の適切な経路、例えばＩＶ注射によって、別々に投与されてもよい。ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤が同時に投与されない場合、それらは、それを必要とする患者に対して任意の順序で投与され得ることが理解される。例えば、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、免疫チェックポイント阻害剤の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週前）に、それと同時に、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週後）に、投与され得る。様々な実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤は、１分間隔、１０分間隔、３０分間隔、１時間未満間隔、１時間間隔、１時間～２時間間隔、２時間～３時間間隔、３時間～４時間間隔、４時間～５時間間隔、５時間～６時間間隔、６時間～７時間間隔、７時間～８時間間隔、８時間～９時間間隔、９時間～１０時間間隔、１０時間～１１時間間隔、１１時間～１２時間間隔、２４時間以下の間隔、４８時間以下の間隔、３日以下の間隔、または１週間以下の間隔で投与される。一実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、免疫チェックポイント阻害剤が投与される日の１～１４日前に投与される。一実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドは、免疫チェックポイント阻害剤が投与される日の１～７日前に投与される。別の実施形態では、ビンカアルカロイドＮ－オキシドはまた、免疫チェックポイント阻害剤が投与される日にも投与される。
ＶＩＩ．特定の実施形態
本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。
実施形態１．がんに罹っている患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の以下：
（ａ）ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；と
（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤と、を投与することを含む方法。
実施形態２．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドがＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．実施形態２に記載の方法であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、式Ｉ：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によって表され、ここで：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃは一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される、前記方法。
実施形態４．実施形態３に記載の方法であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、以下：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物；
（ｃ）ビンデスチンＮｂ’－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、からなる群から選択される、前記方法。
実施形態５．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、リポソーム内に封入されて患者に投与される、実施形態１～４のいずれか１項に記載の方法。
実施形態６．前記リポソームがスフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、実施形態５に記載の方法。
実施形態７．前記リポソームが、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、実施形態５に記載の方法。
実施形態８．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＧＴＩ阻害剤及びＴＩＭ３阻害剤からなる群から選択される、実施形態１～７のいずれか１項に記載の方法。
実施形態９．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態８に記載の方法。
実施形態１０．前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、実施形態９に記載の方法。
実施形態１１．前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＡＧＥＮ２０３４、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＢ１２２、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、セミプリマブ、ＳＹＭ０２１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＨＬＸ１０、ＬＺＭ００９、及びＭＧＡ０１２からなる群から選択される、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態８に記載の方法。
実施形態１３．前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１４．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＳＴＩ－Ａ１０１４からなる群から選択される、実施形態１３に記載の方法。
実施形態１５．前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態８に記載の方法。
実施形態１６．前記抗ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態１５に記載の方法。
実施形態１７．前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＬＡＧ３阻害剤である、実施形態８に記載の方法。
実施形態１９．前記ＬＡＧ３阻害剤が、抗ＬＡＧ３抗体である、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０．前記抗ＬＡＧ３抗体が、ＧＳＫ２８３１７８１である、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＴＩＭ３阻害剤である、実施形態８に記載の方法。
実施形態２２．前記ＴＩＭ３阻害剤が、抗ＴＩＭ３抗体である、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤の前に前記患者に投与される、実施形態１～２２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２４．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤の後に前記患者に投与される、実施形態１～２２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２５．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤と同時に前記患者に投与される、実施形態１～２２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２６．前記がんが固形腫瘍である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２７．前記がんが血液学的悪性腫瘍である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態２８．実施形態１～２５のいずれか１項に記載の方法であって、前記がんが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽形成不全神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、男性胚腫、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、すすいぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、前記方法。
実施形態２９．前記がんが、肝細胞癌、グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０．前記がんが、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３１．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される１つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態１～３０のいずれか１項に記載の方法。
実施形態３２．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される２つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３．前記がんが、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して耐性になっている、実施形態３１または３２に記載の方法。
実施形態３４．表１または表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態１～３３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態３５．表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６．ＨＩＦ－１α発現が、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された試料中に示差的に存在する、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７．ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及びビンカアルカロイドＮ－オキシドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を免疫チェックポイント阻害剤と一緒にがんに罹っている患者に投与するための説明書を含む、キット。
実施形態３８．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、Ｎｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態３７に記載のキット。
実施形態３９．実施形態３８に記載のキットであって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが式Ｉを有する化合物：


またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中、
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群より選択される、前記キット。
実施形態４０．実施形態３９に記載のキットであって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記キット。
実施形態４１．ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、リポソーム中に封入して含む、凍結乾燥医薬組成物。
実施形態４２．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドがＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態４１に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態４３．実施形態４２に記載の凍結乾燥医薬組成物であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、式Ｉ：
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群より選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群より選択される、前記医薬組成物。
実施形態４４．実施形態４３に記載の凍結乾燥医薬組成物であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記医薬組成物。
実施形態４５．前記リポソームがスフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、実施形態４１～４４のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態４６．前記リポソーム製剤が、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、実施形態４１～４４のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態４７．患者への非経口投与のために無菌水溶液中で再構成される、実施形態４１～４６のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態４８．前記無菌水溶液が、水、生理食塩水、または５％デキストロース水溶液である、実施形態４７に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態４９．実施形態４１～４６のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤とともにがんに罹っている患者に非経口投与するための滅菌水溶液中で前記凍結乾燥医薬組成物を再構成するための説明書と、を含むキット。
実施形態５０．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤が、別の医薬組成物として前記患者に投与される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
実施形態５１．免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、がんの処置に使用するためのビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、Ｎｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態５１に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態５３．実施形態５２に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシドであって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、式Ｉ：
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態５４．実施形態５３に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシドであって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、以下：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態５５．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、患者にリポソーム中に封入して投与される、実施形態５１～５４のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態５６．前記リポソームが、スフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、実施形態５５に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態５７．前記リポソームが、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、実施形態５５に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態５８．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤及びＴＩＭ３阻害剤からなる群から選択される、実施形態５１～５７のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態５９．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態５８に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６０．前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、実施形態５９に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６１．前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＡＧＥＮ２０３４、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＢ１２２、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、セミプリマブ、ＳＹＭ０２１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＨＬＸ１０、ＬＺＭ００９、及びＭＧＡ０１２からなる群から選択される、実施形態６０に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６２．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態５８に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６３．前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態６２に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６４．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＳＴＩ－Ａ１０１４からなる群から選択される、実施形態６３に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６５．前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態５８に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６６．前記抗ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態６５に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６７．前記抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、実施形態６６に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６８．前記免疫チェックポイント阻害剤がＬＡＧ３阻害剤である、実施形態５８に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態６９．前記ＬＡＧ３阻害剤が抗ＬＡＧ３抗体である、実施形態６８に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７０．前記抗ＬＡＧ３抗体がＧＳＫ２８３１７８１である、実施形態６９に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７１．前記免疫チェックポイント阻害剤がＴＩＭ３阻害剤である、実施形態５８に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７２．前記ＴＩＭ３阻害剤が抗ＴＩＭ３抗体である、実施形態７１に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７３．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが前記免疫チェックポイント阻害剤の前に前記患者に投与される、実施形態５１～７２のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７４．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが前記免疫チェックポイント阻害剤の後に前記患者に投与される、実施形態５１～７２のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７５．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが前記免疫チェックポイント阻害剤と同時に前記患者に投与される、実施形態５１～７２のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７６．前記がんが固形腫瘍である、実施形態５１～７５のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７７．前記がんが血液学的悪性腫瘍である、実施形態５１～７５のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７８．実施形態５１～７５のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシドであって、前記がんが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽形成不全神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、男性胚腫、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、すすいぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態７９．前記がんが、肝細胞癌、グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、実施形態７８に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態８０．前記がんが、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される、実施形態７８に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態８１．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される１つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態５１～８０のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態８２．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される２つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態８１に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態８３．前記がんが、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して耐性になっている、実施形態８１または８２に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態８４．表１または表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態５１～８３のいずれか１項に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態８５．表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態８４の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態８６．ＨＩＦ－１α発現が、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された試料中に示差的に存在する、実施形態８５に記載の使用のためのビンカアルカロイドＮ－オキシド。
実施形態８７．免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、医薬が投与されるべき、がんの処置のための併用療法における使用のための医薬の製造のための、ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩の使用。
実施形態８８．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、Ｎｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態８７に記載の使用。
実施形態８９．実施形態８８に記載の使用であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが式Ｉを有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される、前記使用。
実施形態９０．実施形態８９に記載の使用であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記使用。
実施形態９１．
前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、リポソーム内に封入されて患者に投与される、実施形態８７～９０のいずれか１項に記載の使用。
実施形態９２．前記リポソームがスフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、実施形態９１に記載の使用。
実施形態９３．前記リポソームが、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、実施形態９１に記載の使用。
実施形態９４．免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤及びＴＩＭ３阻害剤からなる群から選択される、実施形態８７～９３のいずれか１項に記載の使用。
実施形態９５．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態９４に記載の使用。
実施形態９６．前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、実施形態９５に記載の使用。
実施形態９７．前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＡＧＥＮ２０３４、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＢ１２２、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、セミプリマブ、ＳＹＭ０２１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＨＬＸ１０、ＬＺＭ００９、及びＭＧＡ０１２からなる群から選択される、実施形態９６に記載の使用。
実施形態９８．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態９４に記載の使用。
実施形態９９．前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態９８に記載の使用。
実施形態１００．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＳＴＩ－Ａ１０１４からなる群から選択される、実施形態９９に記載の使用。
実施形態１０１．前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態９４に記載の使用。
実施形態１０２．前記抗ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態１０１に記載の使用。
実施形態１０３．前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、実施形態１０２に記載の使用。
実施形態１０４．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＬＡＧ３阻害剤である、実施形態９４に記載の使用。
実施形態１０５．前記ＬＡＧ３阻害剤が、抗ＬＡＧ３抗体である、実施形態１０４に記載の使用。
実施形態１０６．前記抗ＬＡＧ３抗体が、ＧＳＫ２８３１７８１である、実施形態１０５に記載の使用。
実施形態１０７．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＴＩＭ３阻害剤である、実施形態９４に記載の使用。
実施形態１０８．前記ＴＩＭ３阻害剤が、抗ＴＩＭ３抗体である、実施形態１０７に記載の使用。
実施形態１０９．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤の前に前記患者に投与される、実施形態８７～１０８のいずれか１項に記載の使用。
実施形態１１０．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤の後に前記患者に投与される、実施形態８７～１０８のいずれか１項に記載の使用。
実施形態１１１．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤と同時に前記患者に投与される、実施形態８７～１０８のいずれか１項に記載の使用。
実施形態１１２．前記がんが固形腫瘍である、請求項８７～１１１のいずれか１項に記載の使用。
実施形態１１３．前記がんが血液学的悪性腫瘍である、請求項８７～１１１のいずれか１項に記載の使用。
実施形態１１４．実施形態８７～１１１のいずれか１項に記載の使用であって、前記がんが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽形成不全神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、男性胚腫、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、すすいぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、前記使用。
実施形態１１５．前記がんが、肝細胞癌、グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、実施形態１１４に記載の使用。
実施形態１１６．前記がんが、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される、実施形態１１４に記載の使用。
実施形態１１７．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される１つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態８７～１１６のいずれか１項に記載の使用。
実施形態１１８．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される２つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態１１７に記載の使用。
実施形態１１９．前記がんが、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して耐性になっている、実施形態１１７または１１８に記載の使用。
実施形態１２０．表１または表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態８７～１１９のいずれか１項に記載の使用。
実施形態１２１．表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態１２０に記載の使用。
実施形態１２２．ＨＩＦ－１α発現が、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された試料中に示差的に存在する、実施形態１２１に記載の使用。
実施形態１２３．免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、患者に医薬組成物が投与されるべき、患者でのがんの処置のための、ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
実施形態１２４．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドがＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態１２３に記載の医薬組成物。
実施形態１２５．実施形態１２４に記載の医薬組成物であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、式Ｉ：


を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される、前記医薬組成物。
実施形態１２６．実施形態１２５に記載の医薬組成物であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記医薬組成物。
実施形態１２７．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、リポソーム内に封入されて患者に投与される、実施形態１２３～１２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１２８．前記リポソームがスフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、実施形態１２７に記載の医薬組成物。
実施形態１２９．前記リポソームが、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、実施形態１２７に記載の医薬組成物。
実施形態１３０．免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤及びＴＩＭ３阻害剤からなる群から選択される、実施形態１２３～１２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１３１．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態１３０に記載の医薬組成物。
実施形態１３２．前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、実施形態１３１に記載の医薬組成物。
実施形態１３３．前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＡＧＥＮ２０３４、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＢ１２２、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、セミプリマブ、ＳＹＭ０２１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＨＬＸ１０、ＬＺＭ００９、及びＭＧＡ０１２からなる群から選択される、実施形態１３２に記載の医薬組成物。
実施形態１３４．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態１３０に記載の医薬組成物。
実施形態１３５．前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態１３４に記載の医薬組成物。
実施形態１３６．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＳＴＩ－Ａ１０１４からなる群から選択される、実施形態１３５に記載の医薬組成物。
実施形態１３７．前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態１３６に記載の医薬組成物。
実施形態１３８．前記抗ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態１３７に記載の医薬組成物。
実施形態１３９．前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、実施形態１３８に記載の医薬組成物。
実施形態１４０．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＬＡＧ３阻害剤である、実施形態１３０に記載の医薬組成物。
実施形態１４１．前記ＬＡＧ３阻害剤が、抗ＬＡＧ３抗体である、実施形態１４０に記載の医薬組成物。
実施形態１４２．前記抗ＬＡＧ３抗体が、ＧＳＫ２８３１７８１である、実施形態１４１に記載の医薬組成物。
実施形態１４３．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＴＩＭ３阻害剤である、実施形態１３０に記載の医薬組成物。
実施形態１４４．前記ＴＩＭ３阻害剤が、抗ＴＩＭ３抗体である、実施形態１４３に記載の医薬組成物。
実施形態１４５．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤の前に前記患者に投与される、実施形態１２３～１４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１４６．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤の後に前記患者に投与される、実施形態１２３～１４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１４７．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤と同時に前記患者に投与される、実施形態１２３～１４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１４８．前記がんが固形腫瘍である、請求項１２３～１４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１４９．前記がんが血液学的悪性腫瘍である、請求項１２３～１４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１５０．実施形態１２３～１４７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記がんが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽形成不全神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、男性胚腫、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、すすいぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、前記医薬組成物。
実施形態１５１．前記がんが、肝細胞癌、グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、実施形態１５０に記載の医薬組成物。
実施形態１５２．前記がんが、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される、実施形態１５０に記載の医薬組成物。
実施形態１５３．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される１つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態１２３～１５２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１５４．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される２つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態１５３に記載の医薬組成物。
実施形態１５５．前記がんが、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して耐性になっている、実施形態１５３または１５４に記載の医薬組成物。
実施形態１５６．表１または表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態１２３～１５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態１５７．表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態１５６に記載の医薬組成物。
実施形態１５８．ＨＩＦ－１α発現が、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された試料中に示差的に存在する、実施形態１５７に記載の医薬組成物。
実施形態１５９．がんに罹っている患者を処置する方法であって、治療有効量のビンカアルカロイドＮ－オキシドまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物をその必要な患者に投与することを含み、ここで表２に列挙した１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型状態の対象から採取した生体試料と比較して、前記患者から採取した生体試料中に示差的に存在する、前記方法。
実施形態１６０．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドがＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態１５９に記載の方法。
実施形態１６１．実施形態１６０に記載の方法であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、式：Ｉ：


を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される、前記方法。
実施形態１６２．実施形態１６１に記載の方法であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、以下：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記方法。
実施形態１６３．ＨＩＦ－１α発現が、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された試料中に示差的に存在する、実施形態１５９～１６２のいずれか１項に記載の方法。
本開示は、以下の特定の実施形態を提供する。
実施形態Ａ１．がんに罹っている患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の以下：
（ａ）ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；と
（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤と、を投与することを含む方法。
実施形態Ａ２．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドがＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ３．実施形態Ａ２に記載の方法であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、式Ｉ：
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される、前記方法。
実施形態Ａ４．実施形態Ａ３に記載の方法であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、以下：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記方法。
実施形態Ａ５．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、リポソーム内に封入されて患者に投与される、実施形態Ａ１～Ａ４のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ６．前記リポソームがスフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、実施形態Ａ５に記載の方法。
実施形態Ａ７．前記リポソームが、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、実施形態Ａ５に記載の方法。
実施形態Ａ８．免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤及びｃｄ４７阻害剤からなる群から選択される、実施形態Ａ１～Ａ７のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ９．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態Ａ８に記載の方法。
実施形態Ａ１０．前記ＰＤ－１阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、実施形態Ａ９に記載の方法。
実施形態Ａ１１．前記抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＡＧＥＮ２０３４、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＢ１２２、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、セミプリマブ、ＳＹＭ０２１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＨＬＸ１０、ＬＺＭ００９、及びＭＧＡ０１２からなる群から選択される、実施形態Ａ１０に記載の方法。
実施形態Ａ１２．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態Ａ８に記載の方法。
実施形態Ａ１３．前記ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態Ａ１２に記載の方法。
実施形態Ａ１４．前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＳＴＩ－Ａ１０１４からなる群から選択される、実施形態Ａ１３に記載の方法。
実施形態Ａ１５．前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態Ａ８に記載の方法。
実施形態Ａ１６．前記抗ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、実施形態Ａ１５に記載の方法。
実施形態Ａ１７．前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ及びトレメリムマブからなる群から選択される、実施形態Ａ１６に記載の方法。
実施形態Ａ１８．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＬＡＧ３阻害剤である、実施形態Ａ８に記載の方法。
実施形態Ａ１９．前記ＬＡＧ３阻害剤が、抗ＬＡＧ３抗体である、実施形態Ａ１８に記載の方法。
実施形態Ａ２０．前記抗ＬＡＧ３抗体が、ＧＳＫ２８３１７８１である、実施形態Ａ１９に記載の方法。
実施形態Ａ２１．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＴＩＭ３阻害剤である、実施形態Ａ８に記載の方法。
実施形態Ａ２２．前記ＴＩＭ３阻害剤が、抗ＴＩＭ３抗体である、実施形態Ａ２１に記載の方法。
実施形態Ａ２３．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＶＩＳＴＡ阻害剤である、実施形態Ａ８に記載の方法。
実施形態Ａ２４．前記ＶＩＳＴＡ阻害剤が、抗ＶＩＳＴＡ抗体である、実施形態Ａ２３に記載の方法。
実施形態Ａ２５．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ｃｄ４７阻害剤である、実施形態Ａ８に記載の方法。
実施形態Ａ２６．前記ｃｄ４７阻害剤が、抗ｃｄ４７抗体である、実施形態Ａ２５に記載の方法。
実施形態Ａ２７．前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＴＩＧＩＴ阻害剤である、実施形態Ａ８に記載の方法。
実施形態Ａ２８．前記ＴＩＧＩＴ阻害剤が、抗ＴＩＧＩＴ抗体である、実施形態Ａ２７に記載の方法。
実施形態Ａ２９．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤の前に前記患者に投与される、実施形態Ａ１～Ａ２８のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ３０．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤の後に前記患者に投与される、実施形態Ａ１～Ａ２８のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ３１．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、前記免疫チェックポイント阻害剤と同時に前記患者に投与される、実施形態Ａ１～Ａ２８のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ３２．前記がんが固形腫瘍である、実施形態Ａ１～Ａ３１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ３３．前記がんが血液学的悪性腫瘍である、実施形態Ａ１～Ａ３１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ３４．実施形態Ａ１～Ａ３１のいずれか１項に記載の方法であって、前記がんが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽形成不全神経上皮腫瘍、未分化胚芽細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、男性胚腫、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、すすいぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、前記方法。
実施形態Ａ３５．前記がんが、肝細胞癌、グリア芽細胞腫、肺癌、乳癌、頭頸部癌、前立腺癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、実施形態Ａ３４に記載の方法。
実施形態Ａ３６．前記がんが、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、卵巣癌、及びトリプルネガティブ乳癌からなる群から選択される、実施形態Ａ３４に記載の方法。
実施形態Ａ３７．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される１つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態Ａ１～Ａ３６のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ３８．前記がんが、放射線療法、化学療法、ホルモン療法、または生物学的療法からなる群から選択される２つ以上の従来のがん処置に対して耐性になっている、実施形態Ａ３３に記載の方法。
実施形態Ａ３９．前記がんが、少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して耐性になっている、実施形態Ａ３７またはＡ３８に記載の方法。
実施形態Ａ４０．表１または表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態Ａ１～Ａ３９のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ａ４１．表２に列挙される前記１つ以上のバイオマーカーが、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された生体試料中に示差的に存在する、実施形態Ａ４０に記載の方法。
実施形態Ａ４２．ＨＩＦ－１α発現が、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、患者から採取された試料中に示差的に存在する、実施形態Ａ４１に記載の方法。
実施形態Ａ４３．ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及びビンカアルカロイドＮ－オキシドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を免疫チェックポイント阻害剤と一緒に、がんに罹っている患者に投与するための説明書を含むキット。
実施形態Ａ４４．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、Ｎｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態Ａ４３に記載のキット。
実施形態Ａ４５．実施形態Ａ４４に記載のキットであって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、式Ｉ：


を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される、前記キット。
実施形態Ａ４６．実施形態Ａ４５に記載のキットであって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記キット。
実施形態Ａ４７．ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、リポソーム中に封入して含む、凍結乾燥医薬組成物。
実施形態Ａ４８．前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドがＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態Ａ４７に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態４９．実施形態４８に記載の凍結乾燥医薬組成物であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、式Ｉ：
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物で表され、式中：
Ｒ１が、水素及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ２が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、－ＣＨ３及び－ＣＨＯからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素及び－ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ４ｃが水素であるか；または
Ｒ４ａ及びＲ４ｃが一緒になって二重結合を形成し；かつ
Ｘが、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択される、前記凍結乾燥医薬組成物。
実施形態Ａ５０．実施形態Ａ４９に記載の凍結乾燥医薬組成物であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシドが：
（ａ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｂ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｃ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（ｄ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；及び
（ｅ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、からなる群から選択される、前記凍結乾燥医薬組成物。
実施形態Ａ５１．前記リポソームがスフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、実施形態Ａ４７～Ａ５１のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態Ａ５２．前記リポソームが、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、実施形態Ａ４７～Ａ５１のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態Ａ５３．患者への非経口投与のために無菌水溶液中で再構成される、実施形態Ａ４７～Ａ５２のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態Ａ５４．前記無菌水溶液が、水、生理食塩水、または５％デキストロース水溶液である、実施形態Ａ５３に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態Ａ５５．実施形態Ａ４７～Ａ５２のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤とともにがんに罹っている患者に非経口投与するための滅菌水溶液中で前記凍結乾燥医薬組成物を再構成するための説明書と、を含むキット。
実施形態Ａ５６．ビンカアルカロイドＮ－オキシドがビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態Ａ１～Ａ４２のいずれか１項に記載の使用。
実施形態Ａ５７．ビンカアルカロイドＮ－オキシドがビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態Ａ４３～Ａ４６のいずれか１項に記載のキット。
実施形態Ａ５８．ビンカアルカロイドＮ－オキシドがビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態Ａ４７～Ａ５４のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
実施形態Ａ５９．ビンカアルカロイドＮ－オキシドが、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、実施形態Ａ５５に記載のキット。
実施例１
ビンブラスチンＮｂ’－オキシド（ＣＰＤ１００ Ｌｉ）単独または抗ｍＣＴＬＡ－４、抗ｍＰＤ－Ｌ１、または抗ｍＶＩＳＴＡとの併用の有効性評価
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＣＴ２６．ＷＴマウス結腸癌に対する、ＣＰＤ１００ Ｌｉ単独または抗ｍＣＴＬＡ－４、抗ｍＰＤ－Ｌ１、もしくは抗ｍＶＩＳＴＡとの併用の抗癌効果を評価した。ＣＰＤ１００ Ｌｉは、スフィンゴミエリン／コレステロール（５５／４５；モル／モル）を含むビンブラスチンＮｂ’－オキシドのリポソーム製剤である。
試験剤とビヒクル
動物及び飼育
この実験において実行された全ての手順は、国立衛生研究所（ＮＩＨ）の適用可能な法令、規制、及びガイドラインに準拠して行った。

処置
すべてのマウスは、全身腫瘍組織量のキャリパー推定に基づいて研究群に分類した。すべてのグループの平均全身腫瘍組織量が研究集団の全体の平均全身腫瘍組織量の１０％以内になるようにマウスを分配した。研究群は表３に示されたスケジュールに従って処置した。

腫瘍の増殖／一般的な観察／対照
処置初日の実験におけるすべてのグループの平均推定全身腫瘍組織量は、９３ｍｍ３であり、実験におけるすべてのグループはよく一致していた。治療開始時のすべての動物の体重は少なくとも１６．７ｇであった。最初の処置時のグループの平均体重もよく一致しており、全体の平均体重は１９．１ｇであった。対照動物は、処置計画中に平均３．４ｇ（１８．１％）の体重増加を経験した。対照群の腫瘍容積倍加時間の中央値は２．６日であった。対照群では退縮はなかった。
進行までの時間による有効性の評価のために、２０００ｍｍ３の全身腫瘍組織量を選択した。対照群では、進行までの時間の中央値は１４日であった。
有効性の評価は、２０日目の中央値ΔＴ／ΔＣによって測定された。
この研究の移植に使用した細胞のチオグリコール酸培養物はすべて、重大な細菌汚染が陰性であった。これらの情報はすべて過去の基準と一致しており、実験は技術的に満足のいくものであり、データは評価に適していると判断された。
その他
０ 日目－腫瘍が移植された日（標準）、または最初の処置の日。
処置期間－最初の投与量から始まり、各個別のグループの最後の処置の２週間後に終了する。
有効性
ΔＣ及びΔＴ － 以下のように各マウスに対して計算される個々のマウスの評価項目である。
ΔＴ＝Ｔｔ－Ｔ０及びΔＣ＝Ｃｔ－Ｃ０、
ここで、Ｔｔ及びＴ０は、それぞれ時間ｔまたは投与開始時の処置マウスの全身腫瘍組織量である。ΔＣは、対照マウスについての同様の計算を反映している。
中央値ΔＴ／ΔＣ － グループの評価項目である。処置日ごとに次のように計算される：
結果は、％として提示される。中央値ΔＴ／ΔＣが負である（中央値の処置された全身腫瘍組織量が退縮している）場合、中央値ΔＴ／ΔＣは報告されず、代わりに中央値％回帰が報告される。
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）－ＴＧＩはグループの評価項目である。この評価項目の計算のために何年も前にＮＣＩによって確立された規則に従った。腫瘍増殖阻害は、全身腫瘍組織量の中央値が増加している場合（正の中央値 ΔＴ）にのみ計算する。全身腫瘍組織量の中央値が退縮している場合（負の中央値 ΔＴ）、代わりに退縮率を計算する。ＴＧＩは次のように計算される：

ここで、ΔＴｍｅｄは、処置グループのΔＴ中央値であり、ΔＣｍｅｄは任意の所定日の対照グループのΔＣ中央値である。
進行までの時間（ＴＰ）－進行までの時間は、個別の評価項目であり、寿命または研究期間の代用として使用され得る。選択される腫瘍の評価サイズは、腫瘍モデル及び研究次第で異なる。ＴＰデータは、従来の寿命データと同様に、カプランマイヤー法によって分析される。個々の動物の進行までの時間は、処置の開始から死亡までの日数、または動物が選択された評価サイズに達する日までの日数である。処置の開始は、研究全体における最初の処置の日であり、問題のグループに固有のものではない。進行までの時間は、選択した腫瘍評価サイズの両側の隣接するデータポイント間の対数線形補間である。これにより、すべての動物の評価基準が正規化される。
動物が選択した評価サイズに達せず、疾患の進行または治療耐性の欠如により安楽死または死亡しているのが発見された場合、進行までの時間の代わりに寿命が報告される。疾患の進行に関係のない原因（技術的ミスなど）で安楽死させられた動物、または死亡しているのが発見された動物はこの計算から除外され、「ＮＡ（該当せず）」として報告される。グループの進行までの時間の中央値は、進行までの時間の増加率（％ＩＴＰ）を計算するために使用される。
進行までの時間の増加率（％ＩＴＰ）－％ＩＴＰは、グループの評価項目である。これは、次のように計算される：
腫瘍倍加時間（Ｔｄ）－Ｔｄは、個体及びグループのパラメータであり、通常はグループのＴｄ中央値として表される。これは、日数で測定される。Ｔｄは、あらゆる種類の容積データ（キャリパー測定値、ＢＬＩシグナルなど）から算出され得る。ＱＣの目的では、腫瘍増殖曲線の指数関数的な部分について計算される。遅滞期及びゴンペルツ進行期のデータポイントは含まれない。一般的な全身腫瘍組織量の限界は１００～１０００ｍｍ３であるが、実際の選択はデータに基づいて行われる。Ｔｄは、全身腫瘍組織量対日という対数／線形プロットの最小二乗最良適合から各マウスについて次のように算出される：
まれに、有効性の潜在的な指標としてＴｄ中央値が使用されることがある。したがって、これは、治療に対する反応期間を反映すると考えられる指定された日数範囲にわたる、各グループの中央値として計算される。
腫瘍の退縮
完全退縮（ＣＲ）－最初の処置後のいずれかの時点で、動物の全身腫瘍組織量が測定不能な量まで減少した場合、その動物は完全退縮したと見なされる。私たちの慣例では、６３ｍｍ３未満の腫瘍容積測定値は「０」として記録される。ＣＲは、少なくとも２回の連続測定の間、維持する必要がある。これは、ＮＣＩの規則に従っており、小さなサイズで測定されるものの生物学に加えて、そのような測定に固有の機械的誤差を反映している。（個別薬効パラメータ）
部分的退縮－動物の全身腫瘍組織量が最初の治療時の全身腫瘍組織量の半分未満に減少した場合、その動物は部分的退縮しているとみなされる。キャリパー主導の研究では、ＰＲは少なくとも２回の連続測定で維持する必要がある。（ＢＬＩ主導研究の場合、測定のダイナミックレンジと一般的にイメージング間の間隔が長いので、必要な確認は免除される。）ＰＲはＣＲを除いて表にまとめられるので、ＣＲを達成した動物もＰＲとしてカウントされない。（個別薬効パラメータ）
無腫瘍生存動物（ＴＦＳ）－ＴＦＳとは、（１）研究終了まで生存し、（２）研究終了時に確実に測定可能な疾患の証拠がない任意の動物である。研究中のある時点で腫瘍がなくなったが、研究終了前にサンプリングまたはその他の目的で安楽死させられたマウスは、ＴＦＳとはみなされない。これらは％ＴＦＳの計算から除外される。
結果
グループ１～９の平均腫瘍容積曲線を図１に示す。グループ１～９の平均体重変化曲線を図２に示す。これらの結果の概要を表４に示す。
ＣＰＤ１００Ｌｉ＋抗ｍＣＴＬＡ－４（グループ７）の併用処置は、ＣＴ２６．ＷＴ（結腸癌）モデルにおいて驚くべき抗癌活性をもたらし、２０日目のΔＴ／ΔＣ値の中央値が４％となり、２０７％超という無増悪期間の延長、及び完全な腫瘍退縮の発生率が６２．５％で、研究終了時に２５．０％が腫瘍のない生存者として残った。


実施例２
ある臨床研究では、未治療または前治療後に進行したがん患者を対象に、ペムブロリズマブまたはニボルマブをビンブラスチンＮｂ－オキシドと併用した場合と、ペムブロリズマブまたはニボルマブを使用した場合の無増悪生存期間または全生存期間を比較した。参加者は、標準的な抗ＰＤ－１療法とプラセボ、または標準的な抗ＰＤ－１療法とビンブラスチンＮｂ－オキシドのいずれかを受けるように無作為に割り付けられる。
主要転帰の尺度：無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）
副次的転帰の尺度：全体的な奏効率（ＯＲＲ）及び／または奏効期間
資格
研究対象年齢：通常－１８歳以上
研究対象となる性別：両方
適格基準：
組織学的または細胞学的に確認されたがんの診断は局所療法には適さない
相関研究を許可することに同意する必要がある。新たに取得した組織／生検標本（または同意から６０日以内に取得した標本）を提供する必要がある
Ｘ線検査で測定可能な疾患
米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータスが０または１
患者はＨＩＦが過剰発現したがんに罹っている場合がある。
除外基準：
治験薬の初回投与前４週間以内の化学療法、放射線療法、もしくは生物学的療法、または４週間以上前に投与されたがん治療に起因するＡＥから回復していない
治験薬の研究に参加している、もしくは参加したことがある、または治験薬の初回投与から３０日以内に治験機器を使用している
研究期間中に他の形態の全身的または局所的な抗腫瘍療法が必要になることが予想される
初回投与の無作為化処置または任意の他の形態の免疫抑制薬の計画日前の２週間以内の慢性全身ステロイド療法
適切に処置された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内子宮頸癌、乳癌、または他の上皮内癌を除く、現在の悪性腫瘍以外の既知の既往歴
既知の活動性中枢神経系（ＣＮＳ）転移及び／または癌性髄膜炎
活動性の自己免疫疾患、または全身性ステロイドもしくは免疫抑制剤を必要とする自己免疫疾患もしくは症候群の確認された病歴
他の抗プログラム細胞死（ＰＤ）剤による処置歴
全身療法を必要とする活動性感染症
既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の病歴
活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎
違法薬物の常用者（娯楽目的での使用を含む）、または最近（過去１年以内）の薬物乱用歴（アルコールを含む）があった
妊娠中または授乳中、または予測される研究期間内に子供を妊娠もしくは父親になることが予想されている。
プロトコル：
最初のグループの患者には、２～１０ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブ（または一定用量相当）が３週間ごとに静脈内注入で投与され、ビンブラスチンＮｂ’－オキシドが０．０１～１００ｍｇで週１回経口またはＩＶによって投与される。ビンブラスチンＮｂ’－オキシド投与は、ペムブロリズマブ療法を開始する１～１４日前に開始され、任意選択でペムブロリズマブ投与当日に継続され、任意選択で疾患が進行するまで、またはビンブラスチンＮｂ’－オキシド療法がもう有益ではなくなるまで継続される。対照患者には、２～１０ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブ（または一定用量相当）が３週間ごとに静脈内注入で投与される。
第２のグループの患者には、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間ごとに静脈内注入によって６０分にわたって投与され、ビンブラスチンＮｂ’－オキシドが０．０１～１００ｍｇで週１回経口またはＩＶによって投与される。ビンブラスチンＮｂ’－オキシド投与は、ニボルマブ療法を開始する１～１４日前に開始され、ニボルマブ投与の日に継続され、任意選択で疾患が進行するまで、またはビンブラスチンＮｂ’－オキシド療法がもう有益ではなくなるまで継続される。対照患者には、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブが２週間ごとに静脈内注入によって６０分にわたって投与される。
実施例３
標準的な抗ＰＤ－１療法からの再発またはそれに対して難治性の患者における、チェックポイント阻害免疫療法とビンブラスチンＮｂ’－オキシドの併用を評価する非盲検第２相試験
主要評価項目：ＯＲＲ
副次評価項目：ＰＦＳ、ＯＳ、奏効期間、安全性
適格基準：
組織学的に確認されたがんの診断は局所療法には適さない
米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１
少なくとも１つの測定可能な病変
臓器の機能が十分であること
抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体による以前の治療歴
患者はＭＹＣ及び／またはＭＣＬ１が過剰発現している疾患を患っている
除外基準：
治験処置の初回投与前４週間以内の化学療法、標的小分子療法、放射線療法、もしくは生物学的がん療法（モノクローナル抗体を含む）、または以前に投与された薬剤による有害事象から回復していない（グレード１またはベースライン以下）。
研究期間中に任意の他の形態の全身的または局所的な抗腫瘍療法が必要になることが予想される
既知の活動性中枢神経系（ＣＮＳ）転移及び／または癌性髄膜炎
臨床上重篤な自己免疫疾患、または全身性ステロイドもしくは免疫抑制剤を必要とする症候群の確認された病歴
研究処置の初回投与前１週間以内に全身ステロイド療法または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている。
治験処置の初回投与前の４週間以内に生ワクチンを受けている。
活動性肺炎の病歴または証拠。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性
活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎
妊娠中、授乳中、または治験処置の予測される期間から治験薬の最後の投薬後１２０日までの内に妊娠もしく父親になることが予想されている。
投与プロトコル：
結果
患者においてビンブラスチンＮｂ’－オキシドと少なくとも１つのチェックポイント阻害剤を組み合わせると、免疫回避が逆転し、これまでチェックポイント阻害剤治療に反応しなかった、もしくは失敗した患者、または新規がん患者において臨床的に関連した反応が誘導される場合がある。客観的な反応は、（抗体）単独を使用した歴史的対照と比較して、腫瘍の進行の欠如と長期生存の延長に関連している。一実施形態では、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与されている患者は、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、または少なくとも１２か月という無増悪期間（または無増悪生存期間）の延長を達成する。別の実施形態では、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド及び免疫チェックポイント阻害剤を投与されている患者の少なくとも一部は、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、または少なくとも１２か月という応答の期間の延長を達成する。
実施例４
治療歴のある局所進行性切除不能または転移性結腸直腸癌のある参加者を対象とした、ペムブロリズマブ＋ビンブラスチンＮｂ’－オキシド対ペムブロリズマブ＋プラセボのプラセボ対照無作為化第２相試験
主要評価項目：ＰＦＳ
副次評価項目：ＯＲＲ、奏効期間
適格基準：
組織学的に証明された局所進行性切除不能または転移性高度結腸直腸癌
フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、及びセツキシマブまたはパニツムマブを含まなければならない、少なくとも２つの承認された標準治療法で以前に処置されている
米国東海岸がん臨床試験グループパフォーマンスステータスが０または１
患者は、任意選択で、ＨＩＦを過剰発現する疾患を患っている
平均余命は３か月超
少なくとも１つの測定可能な病変
妊娠の可能性のある女性参加者は、２つの避妊方法を使用するか、または外科的に避妊するか、または治験薬の最終投与後１２０日まで、治験期間中異性行為を控える意思がある必要がある
男性参加者は、治験薬の初回投与から治験薬の最後の投薬後１２０日まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要がある
臓器の機能が十分であること
除外基準：
現在、別の研究に参加し治験処置を受けており、かつ治験薬の研究に参加し、この研究の初回投薬後４週間以内に治験処置を受けた、またはこの研究で初回投薬後４週間以内に治験機器を使用した
過去２年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患
免疫不全と診断されている、または治験薬の初回投与前７週間以内に全身ステロイド療法または任意の他の形態の免疫抑制療法を受けている
既知の活動性中枢神経系（ＣＮＳ）転移及び／または癌性髄膜炎
研究１日目の前の２週間以内にモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、化学療法、標的小分子療法、または放射線療法を受けたことがある、または以前に投与された薬剤に起因する有害事象から回復していない（すなわち、グレード１以下またはベースライン）
抗プログラム細胞死（ＰＤ）－１、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＰＤ－Ｌ２剤による治療歴がある、または参加者が以前にメルクペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）臨床試験に参加したことがある
進行している、または積極的な処置が必要な既知の追加の悪性腫瘍（治癒の可能性がある皮膚の基底細胞癌もしくは皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌を除く）
治験薬の投与開始予定日から３０日以内に生ワクチンの接種を受けた
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）病歴が既知
活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎が既知
間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の既知の病歴または証拠
全身療法を必要とする活動性感染症
治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害
妊娠中、授乳中、または治験の予測される期間内でスクリーニング来診で開始して治験の最後の投薬後１２０日までの内に妊娠もしく父親になることが予想されている。
投与プロトコル：
患者は、３週間ごとに２～１０ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを静脈内注入で投与され、ビンブラスチンＮｂ’－オキシドをペムブロリズマブ投与の１～７日前、及び任意選択でペムブロリズマブ投与当日、経口またはＩＶ投与され、任意選択で、連続して、その後、疾患が進行するか、効果がなくなるまで連続して投与される。対照患者には、３週間ごとに２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを静脈内注入で投与する。
結果：
ＨＩＦを過剰発現する腫瘍を有する患者に使用した場合、ビンブラスチンＮｂ’－オキシドとペムブロリズマブの併用は、同じ患者においてペムブロリズマブ単独よりも優れた臨床活性をもたらす。客観的な反応は、（抗体）単独を使用した歴史的対照と比較して、腫瘍の進行の欠如及び長期生存の延長に関連している。一実施形態では、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド及びペムブロリズマブを投与されている患者は、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０か月、または少なくとも１２か月という無増悪期間（または無増悪生存期間）の延長を達成する。別の実施形態では、ビンブラスチンＮｂ’－オキシド及びペムブロリズマブを投与されている患者の少なくとも一部は、少なくとも２か月、少なくとも４か月、少なくとも６か月、少なくとも８か月、少なくとも１０か月、または少なくとも１２か月という奏効期間の延長を達成している。
ここで本明細書に方法、化合物、及び組成物を十分に説明したが、当業者であれば、本明細書で提供される方法、化合物、及び組成物、またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、広範囲かつ同等の条件、製剤、及び他のパラメータ内で同じことを実施できることが理解されるであろう。本明細書に引用するすべての特許、特許出願、及び刊行物は、参照することによりそれらの全体が本明細書に完全に組み込まれる。

Claims (20)

  1. がんに罹っている患者を処置する方法であって、それを必要とする前記患者に治療有効量の以下：
    （ａ）ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；と
    （ｂ）１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と、
    を投与することを含み、
    ここで、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が：
    （ｉ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｉｉ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｉｉｉ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｉｖ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；または（ｖ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり；かつ
    前記１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、または抗ｃｄ４７抗体、またはそれらの任意の組み合わせを含む、前記方法。
  2. 前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、リポソームに封入されて前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記リポソームがスフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記リポソームが、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、請求項２に記載の方法。
  5. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＡＧＥＮ２０３４、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＢ１２２、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、セミプリマブ、ＳＹＭ０２１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＨＬＸ１０、ＬＺＭ００９、及びＭＧＡ０１２からなる群から選択される抗ＰＤ－１抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びＳＴＩ－Ａ１０１４からなる群から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ及びトレメリマブからなる群から選択される抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＧＳＫ２８３１７８１である抗ＬＡＧ３抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＴＩＭ３抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＶＩＳＴＡ抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ｃｄ４７抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記免疫チェックポイント阻害剤が抗ＴＩＧＩＴ抗体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法であって、前記がんが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、エイズ関連リンパ腫、肺胞横紋筋肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌腫、胆道癌、膀胱癌、芽腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽形成不全神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節神経腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫瘍、男性胚腫、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周皮細胞腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、混合ミュラー管腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター形質転換、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、すすいぼ、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、前記方法。
  14. ＨＩＦ－１α発現が、別の表現型の状態の対象から採取された生体試料と比較して、前記患者から採取された試料中に異なって存在する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、リポソーム中に封入して含む凍結乾燥医薬組成物であって、前記ビンカアルカロイドＮ－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、（ｉ）ビンブラスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｉｉ）ビンクリスチンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｉｉｉ）ビンデシンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；（ｉｖ）ビノレルビンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；または（ｖ）ビンフルニンＮｂ’－オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、前記凍結乾燥医薬組成物。
  16. 前記リポソームが、スフィンゴミエリン及びコレステロールを含む、請求項１５に記載の凍結乾燥医薬組成物。
  17. 前記リポソームが、スフィンゴミエリン、コレステロール、及び１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリセロール）－２０００］を含む、請求項１５に記載の凍結乾燥医薬組成物。
  18. 患者への非経口投与のために無菌水溶液中で再構成される、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
  19. 前記無菌水溶液が、水、生理食塩水、または５％デキストロース水溶液である、請求項１８に記載の凍結乾燥医薬組成物。
  20. 請求項１５～１９のいずれか１項に記載の凍結乾燥医薬組成物と、免疫チェックポイント阻害剤とともにがんに罹っている患者に非経口投与するための滅菌水溶液中で前記凍結乾燥医薬組成物を再構成するための説明書と、を含むキット。
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US20050158375A1 (en) * 2002-11-15 2005-07-21 Toshikiro Kimura Pharmaceutical composition containing liposomes for treating cancer
WO2007098091A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Novacea, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases with vinca alkaloid n-oxide and analogs
AU2013292636A1 (en) * 2012-07-18 2015-02-05 Onyx Therapeutics, Inc. Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors
EA202090955A1 (ru) * 2017-10-18 2020-11-27 Эпизайм, Инк. Способы применения ингибиторов ehmt2 в лечении или предупреждении нарушений со стороны крови
GB201805963D0 (en) * 2018-04-11 2018-05-23 Avacta Life Sciences Ltd PD-L1 Binding Affirmers and Uses Related Thereto

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