RS57253B2 - Selektivni modulatori fingozin 1-fosfat receptora i postupci asimetrične sinteze - Google Patents

Selektivni modulatori fingozin 1-fosfat receptora i postupci asimetrične sinteze

Info

Publication number
RS57253B2
RS57253B2 RS20180647A RSP20180647A RS57253B2 RS 57253 B2 RS57253 B2 RS 57253B2 RS 20180647 A RS20180647 A RS 20180647A RS P20180647 A RSP20180647 A RS P20180647A RS 57253 B2 RS57253 B2 RS 57253B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
dihydro
formula
inden
compounds
Prior art date
Application number
RS20180647A
Other languages
English (en)
Inventor
Esther Martinborough
Marcus F Boehm
Adam Richard Yeager
Junko Tamiya
Liming Huang
Enugurthi Brahmachary
Manisha Moorjani
Gregg Alan Timony
Jennifer L Brooks
Robert Peach
Fiona Lorraine Scott
Michael Allen Hanson
Original Assignee
Receptos Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43992106&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57253(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Receptos Llc filed Critical Receptos Llc
Publication of RS57253B1 publication Critical patent/RS57253B1/sr
Publication of RS57253B2 publication Critical patent/RS57253B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
    • C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
POLJE PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su agonisti sfingozin 1-fosfat receptora subtip 1, na postupke za njihovu sintezu i na postupke za njihovu terapeutsku i/ili profilaktičku upotrebu.
POREКLO PRONALASKA
[0002] S1P1/EDG1receptor је G-protein udvojeni receptor (GPCR) i pripada familiji receptora endotelijalne diferencijacije ćelija (EDG) gena. Endogeni ligandi za EDG receptore uključuju lizofosfolipide, kao što је sfingozin-1-fosfat (S1P). Као kod svih GPCR, ligacija receptora se širi na druge prenosioce signala aktivacijom G-proteina (alfa, beta i gama).
[0003] Razvoj S1P1agonista i antagonista male molekule је obezbedio uvid u istu fiziološku ulogu sistema signalizacije S1P1/S1P-receptora. Agonizam S1P1receptora remeti kretanje limfocita, sekvestrirajući ih u limfne žlezde i druga sekundarna limfoidna tkiva. Ovo dovodi do brze i reverzibilne limfopenije, i to verovatno zbog ligacije receptora i na limfatičnim endotelijalnim ćelijama i u samim limfocitima (Rosen i saradnici, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003). Klinički značajna posledica sekvestracije limfocita je njihovo isključivanje iz brojnih inflamacija i/ili autoimune reaktivnosti u perifernim tkivima.
[0004] Takođe је objavljeno da agonizam S1P1potpomaže preživljavanje progenitora oligodendrocita (Miron i saradnici, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008). Ova aktivnost, u konjukciji sa sekvestracijom limfocita, može da bude korisna u lečenju inflamatornih i autoimunih stanja centralnog nervnog sistema.
[0005] WO 2009/151529 A1 opisujе heterociklična јedinjenjа prilagođena da deluju kao agonisti SIP receptora subtip 1 (S1P1). WO 2004/058149 А2 opisuje 1-(amino)indan i (l,2-dihidro-3-amino)-benzofurane, benzotiofene i indole kao agoniste Edgl receptora. Ova jedinjenja su takođe aktivna za S1P1 receptor i zbog toga imaju imunosupresivne aktivnosti. US 5180 741 А opisuje pirentrinoid estre koji imaju idenil jezgra i upotrebu tih jedinjenja kao pesticida.
КRATAK SADRŽAJ PRONALASКA
[0006] Pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I-R ili Formule I-S, ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku lečenja inflamatornog oboljenja creva (IВD) u učestalosti i trajanju dovoljnom da se obezbedi koristan efekat za pacijenta,
Gde je Х -NHCH2CH2OH, а Y -CN grupa.
[0007] U nekim otelotvorenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje iz objave i odgovarajući ekscipijent.
[0008] U nekim otelotvorenjima obezbeđen је postupak za upotrebu objavljenog jedinjenja uključujući izradu medikamenta.
[0009] U nekim kombinacijama,obezbeđena je farmaceutska kombinacija koja uključuje jedinjenje iz objave i drugi medikament. U različitim otelotvorenjima,drugi medikament је medicinski indikovan za tretman multiple skleroze, odbacivanja transplanta, akutnog respiratornog distres sindroma ili respiratornog distres sindroma kod odraslih.
[0010] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen је postupak aktivacijе ili agonizma sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 koji uključuje dovođenje u kontakt receptora subtip 1 sa jedinjenjem iz zahteva 1. U različitim otelotvorenjima, jedinjenje iz zahteva 1 aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfat receptor subtip 1 do većeg stepena nego što jedinjenje aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfat receptor subtip 3.
[0011] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak za tretman problema kod pacijenata za koje је medicinski indikovana aktivacija ili agonizam S1P1receptora. U različitim otelotvorenjima, selektivna aktivacija ili agonizam S1P1receptora, kao što је u odnosu na S1Рз receptor, је medicinski indikovana. U različitim otelotvorenjima, problem uključuje multiple sklerozu, odbacivanje transplanta ili akutni respiratorni distres sindrom.
[0012] U nekim otelotvorenjima, postupak obezbeđujе asimetričnu sintezu nekih јedinjenjа, uključujući jedinjenja iz objave. U nekim drugim otelotvorenjima, objava obezbeđuje neke međuproizvode povezane sa ovim postupcima asimetrične sinteze.
DETALJAN OPIS PRONALASКA
[0013] Neka otelotvorenja ove objave uključuju jedinjenje koje ima strukturu Formule I-R ili I-S ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, homolog, hidrat ili solvat:
[0014] Х је definisan kao prethodno. U nekim otelotvorenjima, jedinjenja iz objave imaju strukturu Formule I-R ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, homologa, hidrata ili solvata. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja iz objave imaju strukturu Formule I-S ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, homologa, hidrata ili solvata.
[0015] U nekim otelotvorenjima, objava obezbeđuje jedinjenja koja su skoro potpuno enantiomerno čista.
[0016] U nekim otelotvorenjima, objava obezbeđuje jedinjenja koja imaju EC50kao agonisti izvornog tipa S1P receptora subtip 1 koja је najmanje deset puta manja od EC50tog jedinjenja kao agonista mutantnog SIP receptora subtip 1 koji ima jednu mutaciju u odnosu na izvorni tip SIP receptor subtip 1, tako što је ostatak 101. amino kiseline zamenjen alaninom umesto asparagina.
[0017] U nekim otelotvorenjima, objava obezbeđuje jedinjenja koja imaju EC50kao agonist izvornog tipa S1P receptora subtip 1 koji је najmanje dvadeset puta manji od EC50tog jedinjenja kao agonista mutanta SIP receptora subtip 1 koji ima jednu mutaciju u odnosu na izvorni tip SIP receptor subtip 1 tako što је ostatak 101. amino kiseline zamenjen sa alaninom umesto asparagina.
[0018] U nekim otelotvorenjima, objava obezbeđuje jedinjenja koja imaju terapeutski indeks od najmanje 5 mereno na pacovima nakon 5 ili 14 dana doziranja pacova sa jedinjenjem, pri čemu se terapeutski indeks izračunava kao odnos (i) najveće doze tog jedinjenja kojom se postiže manje od ili jednako sa 10% poboljšanja u odnosu pluća i terminalne telesne težine na kraju ovakvog 5 ili 14-dnevnog doziranja i (ii) doze ovog jedinjenja kojom se postiže 50% limfopenije kod pacova. U nekim otelotvorenjima, ovakav terapeutski indeks је najmanje 10 а u nekim otelotvorenjima, terapeutski indeks је najmanje 20. U nekim otelotvorenjima, terapeutski indeks za jedinjenje je najmanje pet puta veći nego terapeutski indeks za enantiomer tog jedinjenja.
[0019] U nekim otelotvorenjima, objava obezbeđuje jedinjenja koja imaju terapeutski indeks od najmanje 5 mereno na pacovima nakon 5 ili 14 dana doziranja pacova sa jedinjenjem, pri čemu је terapeutski indeks izračunat kao odnos (i) najveće doze tog jedinjenja kojom se postiže manje od ili jednako sa deset procenata povećanja u odnosu pluća i terminalne telesne težine na kraju ovakvog 5 ili 14-dnevnog doziranja i (ii) doze tog jedinjenja kojom se postiže 50% limfopenija kod pacova. U nekim otelotvorenjima, ovakav terapeutski indeks је najmanje 10 а u nekim otelotvorenjima, terapeutski indeks је najmanje 20. U nekim otelotvorenjima, terapeutski indeks za јedinjenjе је veći nego terapeutski indeks za enantiomer tog jedinjenja. U nekim otelotvorenjima, terapeutski indeks za jedinjenje је najmanje 150% terapeutskog indeksa za enantiomer tog jedinjenja.
[0020] U nekim otelotvorenjima, obezbeđeno је objavljeno jedinjenje Formule I, pri čemu jedinjenje ima najmanje jedan asimetrični centar i skoro potpuno је enantiomerno čisto.
[0021] U narednim otelotvorenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje objavljeno jedinjenje Formule I i pogodan ekscipijent.
[0022] U narednim otelotvorenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje objavljeno jedinjenje i drugi medikament. U nekim drugim otelotvorenjima, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja uključuje inventivno jedinjenje i drugi medikament pri čemu је drugi medikament medicinski indikovan za tretman multiple skleroze, odbacivanje transplanta i respiratornog distres sindroma kod odraslih.
[0023] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak za upotrebu objavljenog jedinjenja za izradu medikamenta.
[0024] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak aktivacije ili agonizma sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 dovođenjem u kontakt receptora subtip 1 sa efektivnom količinom objavljenog jedinjenja. U narednim otelotvorenjima, obezbeđen је postupak aktivacije ili agonizma sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 dovođenjem u kontakt receptora subtip 1 sa efektivnom količinom objavljenog јedinjenjа, pri čemu јedinjenjе aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfat receptor subtip 1 do većeg stepena nego što jedinjenje aktivira ili agonizira sfingozin-1-fosfat receptor subtip 3. U daljim otelotvorenjima, obezbeđen је postupak aktivacije ili agonizma sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 dovođenjem u kontakt receptora subtip 1 sa efektivnom količinom objavljenog jedinjenja, pri čemu se sfingozin-1-fosfat receptor subtip 1 nalazi u organizmu sisara.
[0025] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen је postupak za tretman problema kod pacijenata kod kojih је indikovana aktivacija ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptor subtip 1 primenom efektivne količine objavljenog jedinjenja na pacijentu tako često i u trajanju dovoljnom da se obezbedi koristan efekat za pacijenta. U daljim otelotvorenjima, obezbeđen је postupak za tretman problema kod pacijenata kod kojih је medicinski indikovana aktivacija ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptor subtip 1 primenom efektivne količine objavljenog јedinjenjа na pacijentu tako često i u trajanju dovoljnom da se obezbedi koristan efekat za pacijenta, pri čemu је medicinski indikovana selektivna aktivacija ili agonizam SIP subtip 1 receptora u odnosu na druge subtipove SIP receptora. U čak drugim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak za tretman problema kod pacijenata kod kojih је medicinski indikovana aktivacija ili agonizam sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1, primenom efektivne količine objavljenog jedinjenja na pacijentu tako često i u trajanju dovoljnom da se obezbedi koristan efekat za pacijenta, pri čemu problem obuhvata odbacivanje transplantiranih organa ili tkiva; oboljenje graft-protiv-domaćina nastalog zbog transplantacije; autoimune sindrome uključujući reumatoidni artritis; akutni respiratorni distres sindrom; respiratorni distres sindrom kod odraslih; influencu; kancer; sistemske eritematoze; Hašimotov tiroiditis; limfocitni tiroiditis; multiple sklerozu; miasteniju gravis; dijabetes tip I i II; uveitis; zadnji uveitis; uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću; sindrom uveomeningitisa; alergijski encefalomijelitis; hroničnu alograft vaskulopatiju; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i postinfektivni glomerulonefritis; inflamatorne i hiperproliferativne bolesti kože; kutanozne manifestacije kao posledicu imunoloških poremećaja; psorijazu; atopični dermatitis; osteomijelitis; kontaktni dermatitis; ekcematozni dermatitis; seborejični dermatitis; pljosnati lišaj; pemfigus; bulozni pemfigoid; bulozne epidermolize; urtikariju; angioedemu; vaskulitis; eritemu; kutanoznu eozinofiliju; akne; alopeciju areatu; keratokonjuktivitis; vernalni konjuktivitis; keratitis; herpetični keratitis; distrofiju epitelijuma rožnjače; leukomu rožnjače; okularni pemfigus; Mooren-ov ulcer; ulcerativni keratitis; skleritis; Graves-ovu oftalmopatiju; Vogt-Koyanagi-Harada sindrom; sarkoidoze; alergije na polen; reverzibilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva; bronhijalnu astmu; alergijsku astmu; urođenu astmu; stečenu astmu; astmu na prašinu; hroničnu ili dugotrajnu astmu; kasnu astmu i hiper-reaktivnost disajnih puteva; bronhitis; gastrične ulcere; ishemičnu bolest creva; inflamatornu bolest creva; nekrotični enterokolitis; intestinalne lezije povezane sa termalnim opekotinama; celijačne bolesti; proktitis; eozinofilni gastroenteritis; mastocitoze; Кronovu bolest; ulcerativni kolitis; vaskulamo oštećenje izazvano ishemičnim bolestima i trombozama; ateroskleroze; masno srce; miokarditis; kardijacni infarkt; arterioskleroze; aortitis sindrom; kaheksiju zbog virusnog oboljenja; vaskularne tromboze; migrenu; rinitis; ekcemu; intersticijalni nefritis; IgA-indukovanu nefropatiju; Goodpasture-ov sindrom; hemolitični-uremični sindrom; dijabetičnu nefropatiju; glomeruloskleroze; glomerulonefritis; multiple miozitis; Guillain-Barre sindrom; Meniere-ovu bolest; polineuritis; multiple neuritis; mononeuritis; radikulopatiju; hipertiroidizam; Basedow-ovu bolest; tirotoksioze; aplaziju čistih crvenih ćelija; aplastičnu anemiju; hipoplastičnu anemiju; idiopatsku trombocitopeničnu purpuru; autoimunu hemolitičnu anemiju; agranulocitoze; pemicioznu anemiju; megaloblastičnu anemiju; aneritoplaziju; osteoporoze; sarkoidoze; fibroidna pluća; indiopatsku intersticijalnu pneumoniju; dermatomiozitis; leukodermu vulgaris; ihtioze vulgaris; fotoalergijsku senzitivnost; limfomu kutanoznih Т ćelija; poliarteritis nodozu; Huntington-ovu koreu;
Sydenham-ovu koreu; miokardioze; sklerodermu; Wegener-ovu granulomu; Sjogren-ov sindrom; adipoze; eozinofilni fascitis; lezije gingive, periodoncijuma, alveolame kosti, supstance zubne kosti; naslednu ili staračku alopeciju kod muškaraca; mišićnu distrofiju; piodermu; Sezary-ov sindrom; hroničnu adrenalinsku insuficijenciju; Addison-ovu bolest; ishemičnu-reperfusionu insuficijenciju organa do koje dolazi nakon konzervacije; endotokčicni šok; pseudomembranski kolitis; kolitis izazvan lekovima ili zračenjem; ishemičnu akutnu renalnu insuficijenciju; hroničnu renalnu insuficijenciju; kancer pluća; malignitet limfoidnog porekla; akutni ili hronični limfocitis; leukemije; limfomu; psorijaze; inflamatorno oštećenje pluća, plućni emfizem; kataraktu, sideroze; retinitis pigmentozu; senilnu makularnu degeneraciju; oštećenje staklastog tela; inflamatorno oboljenje oka; opekotine rožnjače od alkalija; dermatitis eritemu; balouzni dermatitis; cementni dermatitis; gingivitis; periodontitis; sepsu; pankreatitis; karcinogeneze; metastaze karcinoma; hipobaropatiju; autoimuni hepatitis; primarnu cirozu žuči; sklerozni holangitis; delimičnu resekciju jetre; akutnu nekrozu jetre; ciroze; alkoholne ciroze; hepatičnu insuficijenciju; munjevitu insuficijenciju jetre; insuficijenciju jetre sa kasnim početkom; "akutno-dohronične" insuficijenciju јetre. U јoš јednom narednom otelotvorenju, problem је јedno ili više odbacivanja transplantiranih organa ili tkiva; bolest graft-protiv-domaćina izazvana transplantacijom; autoimuni sindromi uključujući reumatoidni artritis, multiple sklerozu, rniasteniju gravis; alergije na polen; dijabetes tip I; prevenciju psorijaze; Кronovu bolest; ulcerativni kolitis, akutni respiratorni distres sindrom; respiratorni distres sindrom kod odraslih; influencu; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; i metastaze karcinoma. U čak još jednom otelotvorenju, problem је jedan od influence, ulcerativnog kolitisa, multiple skleroze, odbacivanje transplanta, akutnog respiratornog distres sindroma ili respiratornog distres sindroma kod odraslih.
[0026] U nekim otelotvorenjima, obezbeđeni su postupci za upotrebu objavljenog jedinjenja za izradu medikamenta prilagođenog za tretman poremećaja ili problema u kojima je medicinski indikovana aktivacija ili inhibicija sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1.
[0027] Ovde је opisan postupak za asimetrične sinteze jedinjenja koje uključuju indan deo koji ima asimetrični ugljenik u petočlanom prstenu indan dela gde је jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na asimetrični ugljenik. U ovim otelotvorenjima, postupak iz objave obezbeđuje faze (i) obezbeđivanja jedinjenja koje uključuje indan deo gde је ugljenik prstena petočlanog prstena indan dela na kome se želi supstitucija okso supstituisan; i (ii) reakciju ovog jedinjenja sa asimetričnim reagensom izabranog iz grupe koja sadrzi Corey Bakshita Shibata-oksazaborolidin i asimetrični sulfinamid u obliku RS(=O)NH2gde је R glavna grupa [na primer t-butil]. U nekim otelotvorenjima R је t-butil, sec-butil, izopropil, ciklopropil, adamantil, СЗ-6račvasta alkil, ili opciono račvasta С3-8cikloalkil grupa. U nekim od ovih otelotvorenja, asimetrični reagens је Corey Bakshita Shibata-oksazaborolidin а jedinjenje koje uključuje indan deo је enantiomerno obogaćeno u odnosu na vezu ugljenik-kiseonik na ugljeniku prstena petočlanog prstena indan dela. U daljim otelotvorenjima, asimetrični reagens је (R)-(-)-(2)-metil-CBS-oksazaborolidin ili (S)-(-)-(2)-metil-CBS-oksazaborolidin.
[0028] U nekim od ovih otelotvorenja, jedinjenje koje uključuje indan deo koji ima asimetrični ugljenik u petočlanom prstenu indan dela је јedinjenjе kojе uklјučujе oksadiazolindan deo koji ima asimetrični ugljenik u petočlanom prstenu indan dela Formule III-R ili III-S:
III-R
III-S
[0029] U nekim otelotvorenjima, objava obezbeđuje postupak za simetrične sinteze struktura Formula I-R ili I-S ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, estra, proleka, homologa, hidrata ili solvata:
[0030] Kada su Х i Y kako је prethodno definisano i kada je jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na asimetrični ugljenik, u takvim otelotvorenjima postupak iz objave obezbeđuje faze:
(i) dovođenja jedinjenja
i
(ii) reakciju ovog jedinjenja sa asimetričnim reagensom izabranog iz grupe koja sadrži Corey Bakshita Shibata-oksazaborolidin i asimetrični sulfinamid obika RS(=O)NH2gde је R glavna grupa [na primer t-butil, račvasta alkil ili cikloalkil grupa]; i (iii) formiranje asimetričnog centra ugljenika indan dela prethodno vezanog za okso grupu ili reakcijom tog jedinjenja sa odgovarajućim redukcionim sredstvom zajedno sa asimetričnim reagensom iz faze (ii) ili reakcijom rezultata reakcije tog jedinjenja sa odgovarajućim redukcionim sredstvom.
[0031] U nekim od ovih otelotvorenja, asimetrični reagens je Corey Bakshita Shibataoksazaborolidin а Х је -OR<"'>. U daljim otelotvorenjima, asimetrični reagens је (R)-(-)-(2)-metil-CBS-oksazaborolidin ili (S)-(-)-(2)-metil-CBS-oksazaborolidin.
[0032] U nekim od ovih otelotvorenja, asimetrični reagens је RS(=O)NH2gde је R račvasta alkil ili cikloalkil grupa а Х је NR'R". U narednim ovakvim otelotvorenjima, asimetrični reagens је t-Bu-S(=O)NH2.
[0033] U nekim od ovih otelotvorenja, pogodni redukcioni reagens uključuje borohidrid kao sto su BHз-DMS ili NaBH4.
[0034] Dodatne faze za izradu ovih jedinjenja mogu da se prilagode od ovde otkrivenih postupaka sinteze uključujući rekristalizaciju i druge procese prečišćavanja.
[0035] U nekim od ovih otelotvorenja, objava obezbeđuje postupak za sintezu asimetričnog jedinjenja iz objave (i) obezbeđivanjem jedinjenja koje uključuje indan deo gde је ugljenik prstena petočlanog prstena indan dela na kome se želi asimetrična supstitucija okso supstituisan; (ii) reakcijom ovog jedinjenja sa asimetričnim reagensom izabranim iz grupe koja sadrži Corey Bakshita Shibata-oksazaborolidin i asimetrični sulfinamid oblika RS(=O)NH2gde је R glavna grupa [na primer t-butil ili druga račvasta alkil ili cikloalkil grupa]; i (iii) formiranjem asimetričnog centra na ugljeniku indan dela koji je prethodno vezan za okso grupu ili reakcijom tog jedinjenja sa odgovarajućim redukcionim sredstvom zajedno sa asimetričnim reagensom u fazi (ii) ili reakcijom rezultata reakcije tog jedinjenja sa pogodnim redukcionim sredstvom.
1
[0036] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje koje uključuje indan deo dobijeno u fazi (i) se dovodi u kontakt sa asimetričnim reagensom da se formira Formula VI u fazi (ii):
VI.
[0037] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule VII-R ili VII-S se formira u fazi (iii):
[0038] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje koje uključuje indan deo u fazi (i) ima cijano supstituent na položaju 4 indan prstena.
[0039] U nekim otelotvorenjima, postupak dalje uključuje fazu (iv) tretiranjem jedinjenja sa asimetričnim centrom na ugljeniku indan dela nastalog u fazi (iii) sa hidroksilaminom ili hidroksilamin hidrohloridom da se cijano supstituent konvertuje u hidroksiamidin na položaju 4 indan dela koji ima Formulu IV-R ili IV-S:
[0040] U daljim otelotvorenjima, faza (iv) se izvodi u prisustvu baze.
[0041] U nekim otelotvorenjima, postupak dalje uključuje fazu (v) dovođenjem u kontakt Formule IV-R ili IV-S sa supstituisanom benzoevom kiselinom i udvajajućim reagensom da se formira jedinjenje Formule V-R ili V-S:
[0042] U daljim otelotvorenjima, udvajajući reagens koriščen u fazi (v) је smeša koja uključuje hidroksibenzotriazol (HOBt) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid (EDC). Drugi pogodni udvajajući reagensi, na primer, HOAt, HATU, HBTU, HOOBt, mogu da se koriste u reakciji iz objave.
[0043] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje koje uključuje indan deo koji ima asimetričan ugljenik u petočlanom prstenu indan dela је jedinjenje Formule III-R ili III-S:
III-R
III-S.
[0044] U nekim otelotvorenjima, objava obezbeđuje jedinjenje koje uključuje indan deo koji ima asimetričan ugljenik u petočlanom prstenu indan dela objave.
[0045] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje koje uključuje indan deo u kome је izvršena željena asimetrična okso supstitucija ugljenika prstena petočlanog prstena indan dela je
[0046] U nekim od ovih otelotvorenja, objava obezbeđuje postupak za asimetričnu sintezu asimetričnog jedinjenja koje uključuje indan deo koji ima asimetrični ugljenik u petočlanom prstenu indan dela ili asimetričnog jedinjenja koje uključuje oksadiazol-indan deo koji ima asimetrični ugljenik u petočlanom prstenu indan dela, gde asimetrično jedinjenje ima enantiomerno obogaćenje od najmanje 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, ili 99%.
[0047] U nekim od ovih otelotvorenja, objava obezbeđuje postupak za sintezu asimetričnog jedinjenja iz objave koje ima enantiomerno obogaćenje od najmanje 75%, 85%, 90%, 95%, 98%, ili 99%.
[0048] U nekim otelotvorenjima, objava obezbeđuje jedinjenja koja mogu da budu međuproizvodi u ovde opisanim postupcima za asimetrične sinteze. U nekim od ovih otelotvorenja, objava obezbeđuje jedno ili više od sledećih jedinjenja:
1
[0049] U nekim drugim od ovih otelotvorenja, objava obezbeđuje jedno ili više od sledećih јedinjenjа:
[0050] U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak za sintezu jedinjenja koje uključuje indan deo koji ima asimetrični ugljenik u petočlanom prstenu indan dela pri čemu је jedinjenje enantiomerno obogaćeno u odnosu na asimetrični ugljenik. U nekim otelotvorenjima, obezbeđen je postupak koji uključuje fazu obezbeđivanja jedinjenja sa ovde opisanim strukturama.
[0051] Zaštitne grupe mogu da učine hemijske funkcionalne grupe inertnim za specifične uslove reakcije i mogu da se pridodaju na ili uklone sa takvih funkcionalnih grupa u molekulu bez značajnog negativnog uticaja na ostatak molekula. Stučnjaci sa iskustvom u tehnici su upoznati sa odgovarajućim zaštitnim grupama za upotrebu u postupcima sinteze u objavi. Videti, nа primer, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991.
[0052] Kako se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine uključuju i odgovarajuće oblike množine ukoliko u kontekstu nije jasno naznačeno drugačije.
[0053] Kako se ovde koristi, „pojedinačno“ (kao subjekat za tretman) označava i sisare i nesisare. U sisare spadaju, na primer, ljudi; ne-humani primati, na primer majmuni; goveda; konji; ovce i koze. Ne-sisari uključuju, na primer, ribe i ptice.
[0054] Kako se ovde koristi, naziv „S1P1“ se odnosi na subtip 1 sfingozin-1-fosfat receptora, dok su drugi subtipovi sfingozin-1-fosfat receptora označeni na odgovarajući način, na primer, sfingozin-1-fosfat receptor subtip 3 је označen kao „S1P3“.
[0055] „Receptor“, kako је dobro poznato u tehnici, је biomolekularni entitet koji obično uključuje protein koji specifično vezuje strukturnu klasu liganda ili pojedinačni urođeni ligand u živom organizmu, čije vezivanje izaziva receptor da transdukuje signal vezivanja u drugu vrstu biološkog delovanja, tako da dolazi do signalizacije ćelije na kojoj se desilo vezivanjе, što dovodi do toga da ćelijа na neki način menjа svoju funkciju. Primer transdukcijе је vezivanje liganda za receptor što dovodi do promene aktivnosti „G-proteina“ u citoplazmi žive ćelije. Bilo koji molekul, nastao prirodno ili ne, koji se vezuje za receptor iaktivira gaza transdukciju signala, је označen kao „agonist“ili „aktivator“. Bilo kojimolekul, dobijen prirodno ili ne, koji se vezuje za receptor, ali ne dovodi do transdukcije signala, i koja može da blokira vezivanje agonista i zatim njegovu transdukciju signala, је označena kao „antagonist“.
[0056] „S1P1jedinjenje“ ili „S1P1agonist“ ili „S1P1aktivator“ ili „S1P1inhibitor“ ili „S1P1antagonist“, nazivi koji se ovde koriste, se odnose na jedinjenja koja na neki način stupaju u interakciju sa S1P receptorom subtip 1. Ona mogu da budu agonisti ili aktivatori, ili mogu da budu antagonisti ili inhibitori. „S1P1jedinjenje“ iz objave može da bude selektivno za
1
delovanje na subtip 1 familije SIP receptora; na primer, jedinjenje iz objave može da delujе u nižoj koncentraciji na subtip 1 familije SIP receptora nego na druge subtipove familije SIP receptora; još preciznije, „S1P1jedinjenje“ iz objave može selektivno da deluje na subtip 1 receptore u poređenju sa njegovim delovanjem na subtip 3, ili „S1P3“ receptore.
[0057] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja iz objave su ortostatički agonisti. U nekim drugim otelotvorenjima, jedinjenja iz objave su alosterični agonisti. Agonisti receptora mogu da se klasifikuju ili kao ortosterični ili alosterični. Ortosterični agonist se vezuje za mesto u receptoru koje se značajno preklapa sa vezivanjem prirodnog liganda i umnožava ključne interakcije prirodnog liganda sa receptorom. Ortosterični agonist ćе da aktivira receptor molekularnim mehanizmom sličnim sa mehanizmom prirodnog liganda, biće kompetitivan sa prirodnim ligandom i kompetitivno ćе da antagonizira sa farmakološkim sredstvima koja su kompetitivni antagonisti za prirodni ligand. Alosterični agonist se vezuje za mesto u receptoru čime dovodi do nekih značajnih interakcija koje se delimično ili u potpunosti ne preklapaju sa prirodnim ligandom. Alosterični agonisti su pravi agonisti i nisu alosterični potencijatori. Prema tome, oni aktiviraju samo signalizaciju receptora bez potrebe za sub-maksimalnom koncentracijom prirodnog liganda. Alosterični agonisti mogu da se identifikuju kada antagonist, poznat da је kompetitivan za ortosterični ligand, pokazujе ne-kompetitivni antagonizam. Mesto alosteričnog agonista može takođe da se označi mutagenezom receptora. Uvođenjе јednog mesta mutacijе u receptorima kojа zadržava aktivaciju receptora alosteričnim agonistom, dok umanjuje ili ukida signalizaciju indukovanu ortosteričnim agonistom ili obrnuto, obezbeđuje formalnu evidenciju za razlike u interakcijama vezivanja. Ortosterični agonisti mogu da destabilizuju GPCR strukturu i ustrojstvo, dok alosterični agonisti mogu ili da stabilizuju ili destabilizuju GPCR strukturu i ustrojstvo. Alosterični agonisti, svojim različitim interakcijama sa receptorom, mogu da budu farmaceutski korisni zbog toga što alosterično mesto može da donese dodatne mogućnosti za potencijal i selektivnost agonista u okviru odgovarajućih subtipova familije receptora koji dele sličan ortosterični ligand. Pored toga, alosterično mesto može da zahteva veoma različite fizičke i hemijske osobine agonista u poređenju sa ortosteričnim ligandom. Ove hemijsko- fizičke osobine, u koje spadaju hidrofobnost, aromatičnost, distribucija naelektrisanja i rastvorljivost, mogu takođe da obezbede prednosti u generisanju agonista različitih profila farmakokinetike, oralne bioraspoloživosti, distribucije i metabolizma, što omogućava razvoj efektivnih farmaceutskih supstanci.
[0058] „Uglavnom“ se kao termin ovde koristi i označava potpuno ili skoro potpuno; na primer, kompozicija koja је „uglavnom slobodna“ od komponenti ili nema ni jednu
1
komponentu ili је sadrži u tragovima tako da bilo koja relevantna funkcionalna osobina kompozicije nije pogođena prisustvom tragova, ili jedinjenje је „uglavnom čisto“ kada su prisutne zanemarive količine nečistoće.
[0059] Uglavnom enantiomerno čist označava stepen enantiomernog obogaćenja jednog enantiomera u odnosu na drugi enantiomer od najmanje 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% ili 99.9%.
[0060] Značenje naziva „lečenje“ ili „tretman“ se odnosi na poboljšanje simptoma povezanih sa poremećajem ili bolešću ili na inhibiciju dalje progresije ili pogoršanja ovih simptoma, ili prevenciju ili profilaksu bolesti ili poremećaja.
[0061] Izraz „efektivna količina“, kada se koristi za opis upotrebe jedinjenja iz objave u sprovođenju terapije na pacijentu koji boluje od poremećaja ili ima probleme u kojima je posrednik sfingozin-1-fosfat receptor subtip 1 se odnosi na količinu јedinjenjа iz objave kojа је efikasna da se veže kao agonist ili kao antagonist S1P1receptora u ројedinačnim tkivima, pri čemu je S1P1uključen u poremećaj, а pri čemu ovakvo vezivanje dovodi do stupnja koji је dovoljan da produkuje koristan terapeutski efekat na pacijentu. Slično tome, kako se ovde koristi, „efektivna količina“ ili „terapeutski efektivna količina“ jedinjenja iz objave se odnosi na količinu јedinjenjа kojа poboljšava, u celini ili delom, simptome povezane sa poremećajem ili stanjem, ili zaustavlja ili usporava dalju progresiju ili pogoršanje tih simptoma, ili sprečava ili obezbeđuje profilaksu za poremećaj ili stanje. Posebno, „terapeutski efektivna količina“ se odnosi na količinu efikasnu, u dozama i u potrebnom vremenskom periodu, da postigne željeni terapeutski rezultat delovanjem kao agonist aktivnosti sfingozin-1-fosfat receptora subtip 1 (S1P1). Terapeutski efektivna količina је takođe ona u kojoj su bilo koji toksični ili štetni efekti jedinjenja iz objave nadjačani terapeutski korisnim efektima. Na primer, u kontekstu lečenja problema posredovanih aktivacijom S1P1, terapeutski efektivna količina S1P1agonista iz objave je količina dovoljna da kontroliše problem, umanji progresiju problema, ili da olakša simptome problema. U primere problema koji tako mogu da se tretiraju spadaju multiple skleroza, odbacivanje transplanta i respiratorni distres sindrom kod odraslih.
[0062] Bolesti, poremećaji i stanja koji mogu da se tretiraju jedinjenjima iz objave obuhvataju odbacivanje transplantiranih organa ili tkiva; oboljenje graft-protiv-domaćina nastalog zbog transplantacije; autoimune sindrome uključujući reumatoidni artritis; akutni respiratomi distres sindrom; respiratomi distres sindrom kod odraslih; influencu; kancer; sistemske eritematoze; Hašimotov tiroiditis; limfocitni tiroiditis; multiple sklerozu; miasteniju gravis; dijabetes tip I i II; uveitis; zadnji uveitis; uveitis povezan sa Behcet-ovom bolešću;
1
sindrom uveomeningitisa; alergijski encefalomijelitis; hroničnu alograft vaskulopatiju; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i postinfektivni glomerulonefritis; inflamatome i hiperproliferativne bolesti kože; kutanozne manifestacije kao posledicu imunoloških poremećaja; psorijazu; atopični dermatitis; osteomijelitis; kontaktni dermatitis; ekcematozni dermatitis; seborejični dermatitis; pljosnati lišaj; pemfigus; bulozni pemfigoid; bulozne epidermolize; urtikariju; angioedemu; vaskulitis; eritemu; kutanoznu eozinofiliju; akne; alopeciju areatu; keratokonjuktivitis; vemalni konjuktivitis; keratitis; herpetični keratitis; distrofiju epitelijuma rožnjače; leukomu rožnjače; okulami pemfigus; Mooren-ov ulcer; ulcerativni keratitis; skleritis; Graves-ovu oftalmopatiju; Vogt-Koyanagi-Harada sindrom; sarkoidoze; alergije na polen; reverziЬilnu opstruktivnu bolest disajnih puteva; bronhijalnu astmu; alergijsku astmu; urođenu astmu; stečenu astmu; astmu na prašsinu; hroničnu ili dugotrajnu astmu; kasnu astmu i hiper-reaktivnost disajnih puteva; bronhitis; gastrične ulcere; ishemičnu bolest creva; inflamatornu bolest creva; nekrotični enterokolitis; intestinalne lezije povezane sa termalnim opekotinama; celijačne bolesti; proktitis; eozinofilni gastroenteritis; mastocitoze; Кronovu bolest; ulcerativni kolitis; vaskulamo oštećenje izazvano ishemičnim bolestima i trombozama; ateroskleroze; masno srce; miokarditis; kardijacni infarkt; arterioskleroze; aortitis sindrom; kaheksiju zbog virusnog oboljenja; vaskularne tromboze; migrenu; rinitis; ekcemu; intersticijalni nefritis; IgA-indukovanu nefropatiju; Goodpasture-ov sindrom; hemolitični-uremični sindrom; dijabetičnu nefropatiju; glomeruloskleroze; glomerulonefritis; multiple miozitis; Guillain-Barre sindrom; Meniere-ovu bolest; polineuritis; multiple neuritis; mononeuritis; radikulopatiju; hipertiroidizam; Basedow-ovu bolest; tirotoksioze; aplaziju čistih crvenih celija; aplastičnu anemiju; hipoplastičnu anemiju; idiopatsku trombocitopeničnu purpuru; autoimunu hemolitičnu anemiju; agranulocitoze; pemicioznu anemiju; megaloblastičnu anemiju; aneritoplaziju; osteoporoze; sarkoidoze; fibroidna pluća; indiopatsku intersticijalnu pneumoniju; dermatomiozitis; leukodermu vulgaris; ihtioze vulgaris; fotoalergijsku senzitivnost; limfomu kutanoznih Т ćelija; poliarteritis nodozu; Huntington-ovu koreu;
Sydenham-ovu koreu; miokardioze; sklerodermu; Wegener-ovu granulomu; Sjogren-ov sindrom; adipoze; eozinofilni fascitis; lezije gingive, periodoncijuma, alveolarne kosti, supstance zubne kosti; naslednu ili staračku alopeciju kod muškaraca; mišićnu distrofiju; piodermu; Sezary-ov sindrom; hroničnu adrenalinsku insuficijenciju; Addison-ovu bolest; ishemičnu-reperfusionu insuficijenciju organa do koje dolazi nakon konzervacije; endotoksični šok; pseudomembranski kolitis; kolitis izazvan lekovima ili zračenjem; ishemičnu akutnu renalnu insuficijenciju; hroničnu renalnu insuficijenciju; kancer pluća;
1
malignitet limfoidnog porekla; akutni ili hronični limfocitis; leukemije; limfomu; psorijaze; inflamatorno oštećenje pluća, plućni emfizem; kataraktu, sideroze; retinitis pigmentozu; senilnu makulamu degeneraciju; oštećenje staklastog tela; inflamatorno oboljenje oka; opekotine rožnjače od alkalija; dermatitis eritemu; balouzni dermatitis; cementni dermatitis; gingivitis; periodontitis; sepsu; pankreatitis; karcinogeneze; metastaze karcinoma; hipobaropatiju; autoimuni hepatitis; primamu cirozu žuči; sklerozni holangitis; delimičnu resekciju јetre; akutnu nekrozu јetre; ciroze; alkoholne ciroze; hepatičnu insuficijenciju; munjevitu insuficijenciju jetre; insuficijenciju jetre sa kasnim početkom; „akutno-dohronične“ insuficijenciju jetre. Posebno preferirane bolesti i stanja koja mogu da se tretiraju sa jedinjenjima iz pronalaska uključuju grupu koja sadrži odbacivanje transplantiranih organa ili tkiva; bolest graft-protiv-domaćina izazvanu transplantacijom; autoimune sindrome uključujući reumatoidni artritis, multiple sklerozu, miasteniju gravis; alergije na polen; dijabetes tip I; prevenciju psorijaze; Кronovu bolest; ulcerativni kolitis, akutni respiratomi distres sindrom; respiratomi distres sindrom kod odraslih; influencu; post-infektivne autoimune bolesti uključujući reumatsku groznicu i post-infektivni glomerulonefritis; i metastaze karcinoma.
[0063] Osim toga, jedinjenja Formule I-R ili I-S su takođe korisna, u kombinaciji sa jednim ili više imunosupresantnih sredstava za tretman bolesti, poremećaja i stanja povezanih sa aktivniranim imunim sistemom i izabranih sa liste kako је prethodno navedeno. U skladu sa preferiranim otelotvorenjem pronalaska, navedeno imunosupresivno sredstvo је izabrano iz grupe koja uključuje ili sadrži ciklosporin, daklizumab, baziliksimab, everolimus, takrolumus (FK506), azatiopiren, leflunomid, 15-deoksisperkvalin, ili druge imunosupresantne lekove.
[0064] Svi asimetrični diastereomerni, racematni oblici strukture su uključeni, ukoliko nije posebno naveden stehiometrijski ili izomerni oblik. Jedinjenja korišćena u ovom pronalasku mogu da uključe obogaćene ili razdvojene optičke izomere na bilo kom ili svim asimetričnim atomima koji su vidljivi iz opisa, u bilo kom stepenu obogaćenja. I racematne i diastereomerne smeše, kao i pojedinačni optički izomeri mogu da se sintetišu tako da budu u potpunosti oslobođeni svojih enantiomernih ili diastereomernih partnera, i svi oni su obuhvaćeni okvirom nekih otelotvorenja pronalaska.
[0065] Izomeri nastali iz prisustva asimetričnog centra uključuju par izomera koji se ne ponašaju kao predmet i njegov lik u ogledalu, а koji se nazivaju „enantiomeri“. Pojedinačni enantiomeri čistog jedinjenja su optički aktivni, to jest, sposobni su da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. Pojedinačni enantiomeri su označeni u skladu sa Cahn-Ingold Prelog sistemom. Jednom kada se utvrdi prioritetni redosled četiri grupe, molekul je orijentisan tako
1
da je najniže rangirana grupa okrenuta od posmatrača. Nakon toga, ukoliko se opadajući redosled drugih grupa kreće kao kazaljke na satu, molekul se oznacava (R) а ukoliko se opadajući redosled drugih grupa kreće nasuprot kazaljke na satu, molekul se označava (S). Na primer, Cahn-Ingold-Prelog redosled је А> В >С> D. Najniže rangirani atom D је orijentisan od posmatrača.
[0066] „Izolovani optički izomer“ označava jedinjenje koje je uglavnom prečišćeno od odgovarajućih optičkih izomera iste formule. Preferirano, izolovani izomer је najmanje približno 80%, još poželjnije najmanje 90% čist, čak još poželjnije najmanje 98% čist, а najpoželjnije najmanje približno 99% čist, težinski.
Rotacioni izomerizam
[0067] Razumljivo јe da zbog hemijskih osobina (to jest, rezonanca koja daje karakter neke dvostruke veze za C-N vezu) ograničene rotacije zbog povezivanja amidne veze (kako je niže ilustrovano) moguće је da se uoče posebne rotamer vrste i čak, pod nekim okolnostima, da se izoluju ovakve vrste, primeri su niže dati. Dalje je razumljivo da neki strukturni elementi, uključujući steričnu grupu ili supstituente na azotu amida, mogu da povećaju stabilnost rotamera do nivoa da jedinjenje može da se izoluje i da nezavisno egzistira kao pojedinačni stabilni rotamer. Prema tome, ovaj pronalazak obuhvata bilo koji mogući stabilni rotamer jedinjenja iz pronalaska koji је biološki aktivan u tretmanu bolesti, poremećaja ili stanja za koja jedinjenje iz pronalaska može da bude efikasno kako је ovde opisano.
Regioizomerizam
[0068] Preferirana jedinjenja iz ovog pronalaska imaju određeni prostorni raspored supstituenata na aromatičnim prstenovima koji је povezan sa odnosom strukturne aktivnosti pokazane vrstom jedinjenja. Često је ovakav raspored supstitucije označen sistemom brojeva;
2
međutim, sistemi brojeva često nisu konzistentni između različitih sistema prstenova. U šestočlanim aromatičnim sistemima, prostorni rasporedi su specificirani uobičajenom nomenklaturom „para“ za 1,4-supstituciju, „meta“ za 1,3-supstituciju i „orto“ za 1,2-supstituciju kako је niže pokazano.
[0069] Sve strukture obuhvaćene zahtevima su „hemijski moguće“, što znači da je struktura opisana bilo kojom kombinacijom ili subkombinacijom opcionih supstituenata koji ćе biti navedeni u zahtevu, fizički sposobna da egzistira sa najmanje jednim stabilnim oblikom, što može da se odredi zakonima strukturne hemije i eksperimentima. Strukture koje nisu hemijski moguće nisu obuhvaćene navedenim zahtevima za jedinjenja.
[0070] Nazivi „uključujući“, „obuhvatajući“, „imajući“, „sastavljeni od“ su neograničavajući nazivi kako se ovde koriste i ne sprečavaju prisustvo dodatnih elemenata ili komponenti. U traženom elementu, upotreba oblika „uključujući“, „obuhvatajući“, „imajući“ ili „sastavljeni od“ znači da koji god element je uključen, prisutan, obuhvaćen ili sadržan nije obavezno jedini element obuhvaćen subjektom klauzule koja sadrži tu reč.
[0071] „So“ kao što је dobro poznato u tehnici, obuhvata organsko jedinjenje kao što je karboksilna kiselina, sulfonska kiselina ili amin, u jonskom obliku, u kombinaciji sa kaunterjonom. Na primer, kiseline u svom anjonskom obliku mogu da formiraju soli sa katjonima kao sto su katjoni metala, na primer natrijuma, kalijuma i slično; sa solima amonijuma kao sto su NH4<+>ili katjoni različitih amina, uključujući tetraalkil amonijum soli kao što је tetrametilamonijum i alkil amonijum soli kao što su trometamin soli, ili drugim katjonima kao što је trimetilsulfonijum, i slično. „Farmaceutski prihvatljiva“ ili „farmakološki prihvatljiva“ so је so formirana od jona koji su odobreni za humanu upotrebu i generalno su ne-toksični, kao što su hloridna so ili natrijumova so. „Zvicerjon“ је unutrašnja so koja može da se formira u molekulu koji ima najmanje dve jonizujuće grupe, jednu koja formira anjon i drugu koja formira katjon, koje služe za međusobnu ravnotežu. Na primer, amino kiseline kao što je glicin mogu da egzistiraju u obliku zvicerjona. „Zvicerjon“ је so u okviru ovde datog značenja. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu u obliku soli. Naziv „soli“ obuhvata soli nastale dodavanjem slobodne kiseline ili slobodne baze koje su jedinjenja iz pronalaska. Soli mogu da budu „farmaceutski prihvatljive soli“. Naziv „ farmaceutski prihvatljiva so“ se odnosi na soli koje imaju profile toksičnosti u stepenu koji dozvoljava korist u farmaceutskoj primeni. Farmaceutski neprihvatljive soli mogu nezavisno od toga da poseduju osobine kao što је visoka kristalnost, što može da bude korisno u primeni ovog pronalaska, kao što је, na primer korist u procesima sinteze prečišćavanja ili formulacije jedinjenja iz pronalaska.
[0072] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline mogu da se izrade od neorganske kiseline ili od organske kiseline. U primere neorganskih kiselina spadaju hidrohloridna, hidrobromidna, hidrojodidna, azotna, ugljenična, sumporna i fosforna kiselina. Odgovarajuće organske kiseline mogu da budu izabrane od alifatičnih, cikloalifatičnih, aromatičnih, aralifatičnih, heterocikličnih, karbocikličnih i sulfonskih grupa organskih kiselina u čije primere spadaju mravlja, sirćetna, propionska, sukcinska, glikolna, glukonska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, glukuronska, maleinska, fumaratna, piruvinska, aspartanska, glutaminska, benzoeva, antranilna, 4-hidroksibenzoeva, fenilsirćetna, mandelitna, embonitna (pamoinska), metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, pantotenatna, trifluorometansulfonska, 2-hidroksietansulfonska, p-toluensulfonska, sulfanilinska, cikloheksilaminosulfonska, stearinska, algininska, β-hidroksibuterna, salicilna, galaktarinska i galakturonska kiselina. Primeri farmaceutski neprihvatljivih soli nastalih dodatkom kiseline uključuju, na primer, perhlorate i tetrafluoroborate.
[0073] Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz pronalaska nastale dodatkom baze uključuju, na primer, soli metala, uključujući soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala i tranzicionih metala kao sto su, na primer, soli kalcijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma i cinka. Farmaceutski prihvaltjive soli nastale dodatkom baze takođe uključuju organske soli nastale od baznih amina kao sto su, na primer, N,N' -dibenziletilendiamin, hlorprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin) i prokain. U primere farmaceutski neprihvatljivih soli nastalih dodatkom baze spadaju soli litijuma i cijanatne soli. Mada farmaceutski neprihvatljive soli generalno nisu korisne kao medikamenti, ovakve soli mogu da budu korisne, na primer kao međuproizvodi u toku sinteze јedinjenjа, na primer u njihovom prečišćavanju rekristalizacijom. Sve ovakve soli mogu da se izrade uobičajenim načinima od odgovarajućeg jedinjenja, reakcijom, na primer, odgovarajuće kiseline ili baze sa jedinjenjem. Naziv „farmaceutski prihvatljive soli“ se odnosi na soli nastale dodatkom netoksične neorganske ili organske kiseline i/ili baze, videti, na primer, Lit i saradnici, Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int Ј. Pharm., 33, 201-217, ovde uključeno kao referenca.
[0074] U neograničavajuće primere potencijalnih soli iz ovog pronalaska spadaju, ali bez ograničenja na, hidrohlorid, citrat, glukolat, fumarat, malat, tartarat, mesilat, esilat, cinamat, izetionat, sulfat, fosfat, difosfat, nitrat, hidrobromid, hidrojodid, sukcinat, format, acetat, dihloracetat, mlečna, p-toluensulfonat, pamitat, pidolat, pamoat, salicilat, 4-aminosalicilat, benzoat, 4-acetamido benzoat, glutamat, aspartat, glukolat, adipat, alginat, ascorbat, besilat, kamforat, kamforsulfonat, kamsilat, kaprat, kaproat, ciklamat, laurilsulfat, edisilat, gentisat, galaktarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, oksoglutarat, hipurat, laktobionat, malonat, maleat, mandelat, napsilat, napadisilat, oksalat, oleat, sebakat, stearat, sukcinat, tiocijanat, undecilenat, i ksinofoat.
[0075] „Hidrat“ је jedinjenje koje egzistira u kompoziciji sa molekulima vode. Ova kompozicija može da uključi vodu u stehiometrijskim količinama, kao sto su monohidrat ili dihidrat, ili može da uključi vodu u proizvoljnim količinama. Kako se termin koji se ovde koristi za „hidrat“ odnosi na čvrst oblik, jedinjenje u vodenom rastvoru, mada је hidratisano, nije hidrat ро nazivu koji se ovde koristi.
[0076] „Homolog“ jedinjenja iz objave je jedinjenje koje ima jedan ili vise atoma jedinjenja zamenjeno izotopom tog atoma. Na primer, homolozi uključuju jedinjenja sa deuterijumom umesto nekih atoma vodonika jedinjenja kao sto su jedinjenja iz objave u kojima su metil grupe izopropoksi dela Formula I-R i I-S potpuno ili delimično deuterizovane (nа primer, (D3С)2С-О-). Izotopne supstitucije koje mogu da se izrade u formiranju homologa objave uključuju neradioaktivne (stabilne) atome kao što su deuterijum i ugljenik 13, kao i radioaktivne (nestabilne) atome kao što su tricijum, ugljenik 14, jod 123, jod 125, itd.
[0077] „Solvat“ је slična kompozicija izuzev što је umesto vode prisutan drugi rastvarač. Na primer, metanol ili etanol mogu da formiraju „alkoholat“, koji takođe može da bude stehiometrijski ili ne-stehiometrijski. Kako se naziv koji se ovde koristi za „solvat“ odnosi na čvrsti oblik, jedinjenje rastvoreno u rastvaraču, mada može da bude solvatisano, nije solvat ро nazivu koji se ovde koristi.
[0078] „Prolek“ kako је dobro poznato u tehnici, је supstanca koja može da se primeni na pacijentu pri čemu se supstanca in vivo konvertuje biohemijskim delovanjem u organizmu pacijenta, kao što је delovanje enzima, u aktivni farmaceutski sastojak. U primere prolekova spadaju estri kiselih karboksilnih grupa koji mogu da se hidrolizuju endogenim esterazama kako је nađeno u krvotoku ljudi i drugih sisara.
2
[0079] Prolek је bilo koje jedinjenje koje in vivo može da se konvertuje u aktivni lek hemijskim ili biohemijskim funkcijama transformacijе. Prolekovi јedinjenjа za kojе se traži zaštita su obuhvaćeni ovom objavom.
[0080] Neki primeri prolekova u okviru ove objave uključuju:
i. Ukoliko ј edinjenjе sadrži hidroksilnu grupu, hidroksilna grupa može da se modifikujе da se formira estar, karbonat ili karbamat. Primeri uključuju acetat, pivalat, metil i etil karbonate, i dimetilkarbamat. Estar takođe može da se dobije od amino kiselina kao što su glicin, serin ili lizin.
ii. Ukoliko jedinjenje sadrži amino grupu, amino grupa može da se modifikuje da se formira amid. Primeri uključuju acetamid ili izdvajanje sa amino kiselinama kao što su glicin, serin, ili lizin.
[0081] Neka jedinjenja iz pronalaska i njihove soli mogu da egzistiraju u više od jednog kristalnog oblika а ovaj pronalazak obuhvata svaki kristalni oblik i njihove smeše. Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u nesolvatisanim kao i solvatisanim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što је voda da se formiraju hidrati ili adukti sa alkoholima kao sto su C1-4-alkanoli, i slično. Osim toga, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izoluju iz veze sa molekulima rastvarača kristalizacijom nakon uparavanja odgovarajućeg rastvarača. U ovakve rastvarače spadaju, ali bez ograničenja na, toluen, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, acetonitril, acetati kao što su metil acetat, etil acetat, butil acetat, izobutil acetat, propil- i izopropil acetat, etri kao što su dietil etar i etil etar, alkoholi kao što su metanol, etanol, 1- ili 2-butanol, 1- ili 2-propanol, pentanol, i dimetilsulfoksid. Generalno, smatra se da opis jedinjenja strukturno ili ро nazivu obuhvata jedinjenje u bilo kom obliku (na primer, kao takvo, kao hidrat, solvat na drugi način u smeši).
KOMPOZICIJE I KOMBINOVANI TRETMANI
[0082] S1P1jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estri koji mogu da se hidrolizuju iz ovog pronalaska, mogu da se kombinuju sa farmaceutski prihvatljivim nosačem da se dobiju farmaceutske kompozicije korisne za lečenje ovde navedenih bioloških stanja ili poremećaja kod sisara, a jos poželjnije, kod ljudi. Određeni nosač koji ćе da se koristi u ovim farmaceutskim kompozicija može da varira u zavisnosti od željenog načina primene (na primer intravenski, oralno, topično, supozitorijama ili parenteralno).
[0083] U izradi kompozicija u tečnim doznim oblicima za oralnu primenu (na primer, suspenzija, eliksira i rastvora) mogu da se koriste tipični farmaceutski medijumi kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi, aromatična sredstva, konzervansi, sredstva za bojenje i slično. Isto tako, kada se izrađuju čvrsti dozni oblici za oralnu upotrebu (na primer, praškovi, tablete i kapsule) mogu da se koriste nosači kao što su skrobovi, šećeri, razblaživači, sredstva za granuliranje, lubrikansi, vezivna sredstva, dezintegratori i slično.
[0084] Naredni aspekt otelotvorenja pronalaska obezbeđuje kompozicije jedinjenja iz objave, samih ili u kombinaciji sa drugim S1P1inhibitorom ili drugim tipom terapeutskog sredstva ili sa оbа. Kako је ovde navedeno, jedinjenja iz objave uključuju stereoizomere, tautomere, solvate, hidrate, soli uključujući farmaceutski prihvatljive soli, i njihove smeše. Kompozicije koje sadrže jedinjenje iz objave mogu da se izrade uobičajenim tehnikama, na primer kako је opisano u Remington: Тhе Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995, ovde inkorporirano u referenci. Kompozicije mogu da budu u uobičajenim oblicima, na primer kapsulama, tabletama, aerosolima, rastvorima, suspenzijama ili za topičnu primenu. [0085] Uobičajene kompozicije uključuju objave iz pronalaska i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent koji moze da bude nosač ili razblaživač. Na primer, aktivno jedinjenje је obično izmešano sa nosačem ili razblaženo sa nosačem ili umetnuto unutar nosača koji može da bude u obliku ampule, kapsule, sahete, papira ili druge ambalaže. Kada je aktivno jedinjenje izmešano sa nosačem, ili kada nosač služi kao razblaživač, to može da bude čvrst, polu-čvrst ili tečan materijal koji deluje kao vehikulum, ekscipijent ili medijum za aktivno jedinjenje. Aktivno јedinjenjе može da bude adsorbovano na granuliranom čvrstom nosaču, kao što se na primer nalazi u saheti. Neki primeri pogodnih nosača su voda, rastvori soli, alkoholi, polietilen glikoli, polihidrogenizovano ricinusovo ulje, kikirikijevo ulje, maslinovo ulje, želatin, laktoza, bolus аlbа, saharoza, dekstrin, magnezijum karbonat, šećer, ciklodekstrin, amiloza, magnezijum stearat, talk, želatin, agar, pektin, akacija, stearinska kiselina ili niži alkil etri celuloze, silicijumova kiselina, masne kiseline, amini masnih kiselina, monogliceridi i digliceridi masnih kiselina, pentaeritritol estri masnih kiselina, polioksietilen, hidroksimetilceluloza i polivinilpirolidon. Isto tako, nosač ili razblaživač može da uključi bilo koji materijal za kontinuirano oslobađanje poznato u tehnici, kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat, sami ili izmešani sa voskom.
[0086] Formulacije mogu da budu izmešane sa pomoćnim sredstvima koja ne reaguju štetno sa aktivnim jedinjenjima. U ovakve dodatke mogu da se uključe sredstva za vlaženje, sredstva za emulgovanje i suspendovanje, soli za regulisanje osmotskog pritiska, puferi i/ili sredstva za bojenje, konzervansi, zaslađivači ili aromatska sredstva. Ukoliko је potrebno, kompozicije mogu takođe da se sterilišu.
2
[0087] Način primene može da bude bilo koji način kojim se efikasno prenosi aktivno jedinjenje iz pronalaska koje inhibira enzimatičku aktivnost fokalne adhezione kinaze do odgovarajućeg ili željenog mesta delovanja, kao što su oralno, nazalno, pulmonarno, bukalno, subdermalno, intradermalno, transdermalno ili parenteralno, na primer, rektalni, depo, subkutani, intravenozni, intrauretralni, intramuskularni, intranazalni, oftalmički rastvori ili masti, oralni način је preferiran.
[0088] Za parenteralnu primenu, nosač obično uključuje sterilnu vodu, mada takođe mogu da se uključe drugi sastojci koji potpomažu rastvorljivost ili služe kao konzervansi. Osim toga, takođe mogu da se izrade injektabilne suspenzije pri čemu mogu da se uključe odgovarajući tečni nosači, sredstva za suspendovanje i slično.
[0089] Za topičnu primenu, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se formulišu sa blagim, vlažnim podlogama kao što su masti ili kreme.
[0090] Ukoliko se za oralnu primenu koristi čvrsti nosač, preparat može da bude tabletiran, stavljen u čvrste želatinske kapsule u obliku praška ili peleta ili može da bude u obliku troheje ili lozenge. Ukoliko se koristi tečni nosač, preparat može da bude u obliku sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule ili sterilne injektabilne tečnosti kao što su vodena ili ne-vodena tečna suspenzija ili rastvor.
[0091] Injektabilni dozni oblici generalno uključuju vodene suspenzije ili uljane suspenzije koje mogu da se izrade korišćenjem pogodnog disperzanta ili vlažećeg sredstva ili sredstva za suspendovanje. Injektabilni oblici mogu da budu u fazi rastvora ili u obliku suspenzija izrađeni sa rastvaračem ili razblaživačem. Prihvatljivi rastvarači ili vehikulumi obuhvataju sterilnu vodu, Ringerov rastvor ili izotonični vodeni rastvor soli. Alternativno, sterilna ulja mogu da se koriste kao rastvarači ili sredstva za suspendovanje. Preferirano, ulje ili masna kiselina koja nije isparljiva, uključujući prirodna ili sintetička ulja, masne kiseline, mono-, diili tri-gliceride.
[0092] Za injekcije, formulacija može takođe da bude prašak pogodan za rekonstituciju sa odgovarajućim rastvorom kako је prethodno opisano. Primeri ovoga obuhvaju ali bez ograničenja na, praškove osušene zamrzavanjem, osušene rotacijom ili osušene raspršivanjem, amorfne praškove, granule, precipitate ili partikulate. Za injekcije, formulacije mogu opciono da sadrže stabilizatore, рН modifikatore, surfaktante, bioraspoložive modifikatore i njihove kombinacije. Jedinjenja mogu da budu formulisana za parenteralnu primenu injekcijom kao što su bolus injekcije ili kontinuirana infuzija. Jedinični dozni oblik za injekcije može da bude u ampulama ili u multi-doznim kontejnerima.
2
[0093] Formulacije iz objave mogu da budu izrađene tako da obezbede brzo, kontinuirano ili odloženo oslobadanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu koristeći procedure koje su dobro poznate u tehnici. Prema tome, formulacije mogu takođe da budu formulisane za kontrolisano oslobađanje ili za sporo oslobađanje.
[0094] Kompozicije razmatrane u ovom pronalasku mogu da obuhvate, na primer, micele ili lipozome, ili neki drugi enkapsulirani oblik, ili mogu da se primene u obliku odloženog oslobađanja da se obezbedi produženo zadržavanje i/ili efekat oslobađanja. Prema tome, formulacije mogu da budu komprimovane u pelete ili cilindre i implantirane intramuskularno ili subkutano kao depo injekcije. Ovakvi implanti mogu da sadrže inertne materijale kao što su silikoni i biorazgradivi polimeri, na primer, polilaktid-poliglikolid. U primere drugih biorazgradivih polimera spadaju poli(ortoestri) i poli(anhidridi).
[0095] Za nazalnu primenu, preparat može da sadrži jedinjenje iz pronalaska koje inhibira enzimatičku aktivnost fokalne adhezione kinaze, rastvoreno ili suspendovano u tečnom nosaču, preferirano vodenom nosaču, za aerosol primenu. Nosač može da sadrži dodatke kao što su sredstva za solubilizaciju, na primer, propilen glikol, surfaktante, pojačivače apsorpcije kao što su lecitin (fosfatidilholin) ili ciklodekstrin, ili konzervanse kao što su parabeni.
[0096] Za parenteralnu primenu, posebno su pogodni injektabilni rastvori ili suspenzije, preferirano vodeni rastvori sa aktivnim jedinjenjem rastvoreni u polihidrogenizovanom ricinusovom ulju.
[0097] Dozni oblici mogu da se primene dnevno, ili više od jedanput dnevno, na primer, dva puta ili tri puta dnevno. Alternativno, dozni oblici mogu da se primene ređe od jedanput dnevno, kao na primer svaki drugi dan ili nedeljno, ukoliko ordinirajući lekar nađe da je to prihvatljivo.
[0098] Otelotvorenje objave takođe obuhvata prolekove jedinjenja iz objave koji se nakon primene podvrgavaju hemijskoj konverziji metaboličkim ili drugim fiziolološkim procesima pre nego što postanu aktivne farmakološke supstance. Konverzija metaboličkim ili drugim fiziološkim procesima obuhvata, ali bez ograničenja, enzimatičku (na primer, specifično enzimatički katalizovane) i ne-enzimatičku (na primer, uključujući opšte ili specifične kiseline ili baze) hemijsku transformaciju proleka u aktivnu farmakološku supstancu.
Generalno, ovi prolekovi ćе da budu funkcionalni derivati jedinjenja iz objave koji se in vivo jednostavno konvertuju u jedinjenje iz pronalaska. Uobičajene procedure za izbor i izradu pogodnih prolek derivata su opisane, na primer, u Design of Prodrugs, ed. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.
2
[0099] U narednom otelotvorenju, obezbeđeni su postupci za izradu kompozicija ovde opisanog jedinjenja uključujući formulisanje jedinjenja iz objave sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. U nekim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač је pogodan za oralnu primenu. U nekim ovakvim otelotvorenjima, postupci mogu dalje da uključe fazu formulacije kompozicije u tabetu ili kapsulu. U narednim otelotvorenjima, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblazivač је pogodan za parenteralnu primenu. U nekim ovakvim otelotvorenjima, postupci dalje uključuju fazu liofilizacije kompozicije da se formira liofilizirani preparat.
[0100] Jedinjenja iz pronalaska mogu terapeutski da se koriste u kombinaciji sa i) jednim ili više drugih S1P1inhibitora i/ili ii) jednim ili više drugih tipova inhibitora protein kinaze i/ili jednim ili više drugih tipova terapeutskih sredstava koja mogu da se primene oralno u istom doznom obliku, u odvojenom oralnom doznom obliku (na primer, ро redu ili bez reda) ili injekcijom zajedno ili odvojeno (na primer, ро redu ili bez reda).
[0101] U skladu sa tim, u narednom otelotvorenju objava obezbeđuje kombinacije koje uključuju:
а) jedinjenje iz pronalaska kako је ovde opisano; i
b) jedno ili vise jedinjenja uključujući:
i) druga jedinjenja iz ove objave,
ii) druge medikamente prilagođene za tretman problema za koje je medicinski indikovana S1P1, na primer multiple skleroze, odbacivanje transplanta ili respiratornog distres sindroma kod odraslih.
[0102] Kombinacije iz objave uključuju smeše jedinjenja iz (а) i (b) u jednoj formulaciji i jedinjenja iz (а) i (b) kao odvojene formulacije. Neke kombinacije iz objave pronalaska mogu da se pakuju kao odvojene formulacije u kitu. U nekim otelotvorenjima, dva ili više jedinjenja iz (b) su formulisana zajedno dok је jedinjenje iz objave formulisano odvojeno.
[0103] Doze i formulacije za druga sredstva koja se koriste, kada је to primenljivo, su data u poslednjem izdanju Physicians 'Desk Reference, ovde inkorporirano kao referenca.
POSTUPCI TRETMANA
[0104] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak obuhvata oralno bioraspoloživa jedinjenja koja posebno agoniziraju S1P1 bez vezivanja (S1P2, S1P3 i S1P4), ili imaju značajnu specifičnost za (S1P5), u odnosu na druge EDG receptore. Selektivni S1P1 agonist može da se koristi za lečenje bolesti sa autoimunim, hiperaktivnim imunim odogovorom, angiogenezom ili inflamatornim komponentama, ali ne treba da bude ograničen na ova stanja.
2
Selektivni S1P1 agonisti imaju prednosti u odnosu na savremene terapijе povećavanjem terapeutskih mogućnosti zbog toga što smanjuju toksičnost angažovanjem drugih EDG receptora.
[0105] U nekim otelotvorenjima, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja koja velikim afinitetom vezuju i specifična su za S1P1 receptor u smislu agonista. Nakon ligacije S1P1 receptora sa agonistom, signalizacija se prenosi kroz Gαi, inhibirajući generisanje сАМР preko adenilat ciklaze.
[0106] U nekim otelotvorenjima, ovde је opisan postupak za aktivaciju ili agonizaciju (to jest da ima agonični efekat, da deluje kao agonist) subtip sfingozin-1-fosfat receptora, kao što је S1P1 sa jedinjenjem iz objave. Postupak uključuje dovođenje u kontakt receptora sa odgovarajućom koncentracijom objavljenog jedinjenja da dođe do aktivacije receptora.
Kontakt može da se izvrši in vitro, na primer sprovođenjem ispitivanja da se odredi aktivnost aktivacije SIP receptora od strane objavljenog jedinjenja podvrgavanjem eksperimentu povezanim sa podnošenjem zahteva za odobrenje.
[0107] U nekim otelotvorenjima, postupak za aktivaciju S1P receptora, kao što је S1P1 može takođe da se izvede in vivo, to jest, u živom organizmu sisara, kao sto је humani pacijent ili test životinjа. Inventivno јedinjenjе može da se unese u živi organizam јednim od prethodno opisanih načina, na primer, oralno, ili može da se nanese lokalno u tkiva organizma, na primer injekcijom u tumor unutar organizma. U prisustvu inventivnog jedinjenja dolazi do aktivacije receptora а efekat toga može da se ispituje.
[0108] Otelotvorenje ove objave obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u tretmanu problema kod pacijenata kod kojih је medicinski indikovana aktivacija SIP receptora, kao sto је S1P1 pri čemu se na pacijentu primenjuje inventivno jedinjenje u dozi, često i dovoljno dugo da dovede do korisnog efekta kod pacijenta. Objavljeno jedinjenje može da se primeni na bilo koji odgovarajući način, kako је prethodno opisano.
2
IZRADA NEKIH OTELOTVORENJA
[0109]
[0110] Reagensi: (i) Zn(CN)2, Pd(PPhз)4, NMP; (ii) (S)-(-)-2-metil-CBS-oksazaborolidin, BHз-
DMS, toluen; (iii) NH2OH*HCl, Nа2СОз ili ТЕА, EtOH; (iv) HOBt, EDC, supstituisana
benzoeva kiselina, DMF.
Reagensi: (i) Piridin, R"'-COCl, DCM.
[0111] (S)-enantiomer se izrađujе nа isti način kako је to dato u Šemi 1 koristeći (R)-(+)-2-metil-CBS-oksazaborolidin u fazi (ii). Racematni materijal može da se izradi nа isti način kako је to dato u Šemi 1 koristeći NaBH4u (ii).
[0112] (S)-enantiomer i racematni materijal mogu da se izrade na isti način kako је to dato u Šemi 2 koristeći odgovarajuće početne materijale.
Reagensi: (i) (а) MsCl, piridin; (b) TsCl, piridin; (с) NsCl, piridin; (d) SОСl2, DCM; (е) SОСl2, piridin, DCM; (f) NaNз, РРhз, CBr4; (ii) (а) DIEA, DMA, HNR'R"; (b) DIEA, NaBr ili NaI, DMA, HNR'R".
[0113] Enantiomerno obogaćeni materijal može da se izradi na isti način kako је to dato u Šemi 3 koristeći (R)- ili (S)-indanol.
Šema 4:
1
Reagensi: (i) Zn(CN)2, Pd(PPhз)4, NMP; (ii) (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid, Ti(OEt)4, toluen; (iii) NaBH4, THF; (iv) 4М rastvor HCI u dioksanu, МеОН; (v) Вос2О, ТЕА, DCM; (vi) NH2OH HCI, ТЕА, EtOH; (vii) HOBt, EDC, supstituisana benzoeva kiselina, DMF (viii) 4М rastvor HCI u dioksanu; (ix) (а) R'-LG ili R"-LG, gde LG predstavlja odlazeću grupu,
<1>2 1 2
К2СОз, СНзСN; (b) R -CO2H ili R -CO2H, HOBt, EDC, DMF ili R -COCl ili R -COC1,
<1>3
ТЕА, DCM; (с) R -SO2Cl ili R -SO2Cl, ТЕА, DCM (d) R<2>-CHO, НОАс, NaBH4ili
<1>2
NaCNBHз ili Nа(ОАс)зВН, МеОН; (е) R -OCOC1 ili R -OCOC1, DIEA, DMF; (f) HN(R<5>R<5>), CDI, ТЕА, DCM; (g) H2NSO2NH2, Δ, dioksan; (h) dimetiloksiran, Δ, EtOH; (х) (а) Ukoliko su R' ili R" = Н, tada mogu da se izvrše reakcije (ix)(ad); (b) Ukoliko R' ili R" sadrže estar tada mogu da se izvrše (i) hidrolize NaOH, EtOH ili (ii) redukcija NaBH4, MеОН; (с) Ukoliko R' ili R" sadrže kiselinu, tada može da se izvrše udvajanja HN(R<5>R<5>), HOBt, EDC, DMF; (d) Ukoliko R' ili R" sadrže odgovarajuće aktivirani alken tada može da se izvrši Michael-ova adicija HN(R<5>R<5>), DMF.
[0114] (S)-enantiomer se izrađuje na isti način kako је to dato u Šemi 4 koristeći (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid u fazi (ii).
Reagensi: (i) NaH, DMF, i R"-halid; (ii) NH2OH*HCl ili Nа2СОз, ТЕА, EtOH; (iii) HOBt, EDC, supstituisana benzoeva kiselina, DMF; (iv) 4М rastvor HCl u dioksanu; (v) (а) R'-LG, ТЕА, DCM; (b) R<1>-SO2CliliR<3>-SO2Cl, ТЕА, DCM; (с) R<1>-COC1 ili R<2>-COC1, ТЕА,
2
DCM ili R<1>-CO2H i1i R<2>-CO2H, HOBt, EDC, DMF ili R<1>-COC1 ili R<2>-COC1, ТЕА, DCM;<(d) R2->CHO, НОАс, NaBH4ili NaCNBH3ili Nа(ОАс)3ВН, МeОН;
(а) Ukoliko R' ili R" sadrže estar tada može da se izvrši (i) hidroliza NaOH, EtOH ili (ii) redukcija NaBH4, МеОН;
(b) Ukoliko R' ili R" sadrže kiselinu tada može da se izvrši udvajanje H(R<5>R<5>), HOBt, EDC, DMF;
(с) Ukoliko R' ili R" sadrže odgovarajuće aktivirani alken, tada može da se izvrši Michaelova adicija HN(R<5>R<5>)DMF.
[0115] (S)-enantiomer se izrađuje na isti način kako је to dato Šemi 5 od (S)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilkarbamata.
PRIMERI
[0116] Jedinjenja 85 i 85 su pronalasci. Preostala jedinjena su referentni primeri.
Opšti postupci
[0117]<1>Н NMR (400 MHz) i<13>C NMR (100 MHz) se dobijaju u rastvoru deuteriohlorforma (CDCl3), deuteriometanola (CD3OD) ili dimetil sulfoksida - D6(DMSO). NMR spektar је dobijen koristeći Mestrec 5.3.0 i 6.0.1.<13>C NMR pikovi u zagradama su dva rotamera istog ugljenika. Maseni spektar (LCMS) se dobija pomoću Agilent 1100/6110 HPLC sistema opremljenog sa Тhompson ODS-A, l 00A, 5 µ (50 Х 4.6 mm) kolonom koristeći vodu sa 0.1% mravlje kiseline kao mobilnu fazu А, i acetonitril sa 0.1% mravlje kiseline kao mobilnu fazu В. Gradijent je 20-100% sa mobilnom fazom В u toku 2.5 min nakon toga zadržavanje 100% u toku 2.5 min. Brzina protoka je 1 mL/min. Ukoliko nije drugačije naznačeno, LCMS vrednosti su dobijene ovim postupkom. Za hidrofobnija jedinjenja, upotrebljen је sledeći gradijent, označen kao Postupak 1: 40-95% u toku 0.5 min, zadržavanje na 95% u toku 8.5 min, nakon toga povratak na 40% u toku 2 min, sa brzinom protoka od 1 mL/min. Čistoća finalnih jedinjenja је proverena ро Postupku 2: 5% u toku 1 min, 5-95% u toku 9 min, nakon toga zadržavanje na 95% u toku 5 min, sa brzinom protoka od 1 mL/min. Enantiomerni višak је određen integracijom pikova koji su razdvojeni na Chiralpak AD-H, 250 х 4.6 mm koloni, 5 µm veličina čestica. Brzina protoka 1 mL/min i izokratična mobilna faza. Ukoliko nije drugačije naznačeno, rezultati asimetrije su dobijeni ро ovom postupku. Alternativno, asimetrično razdvajanjе је izvršeno ро sledećim uslovima, označenim kao Asimetrični Postupak 1: Chiralpak АY-Н, 250 х 4.6 mm kolona, 5 µm veličina čestice. Brzina protoka 1 mL/min i izokratična mobilna faza. Asimetrični Postupak 2: Chiralcel OZ-3, 250 х 4.6, 3 µm veličina čestica pri brzini protoka 0.75 ml/min. Piridin, dihlormetan (DCM), tetrahidrofuran (THF) i toluen korišćeni u procedurama su nabavljeni od Aldrich. Вoсе sa sigurnosnim zatvaračem su čuvane u atmosferi azota (N2). Sve reakcije su mešane magnetnim mešalicama а temperature su eksterne temperature reakcije. Нromatografije su izvedene na Combiflash Rf sistemu flesh prečišćavanja (Teledyne Isco) opremljenim sa Redisep (Teledyne Isco) silika gel (SiO2) kolonama. Preparativna НРLС prečišćavanja su izvršena na Varian ProStar/PrepStar sistemu koristeći kao mobilnu fazu А vodu sa 0.05% trifluorosirćetne kiseline А i acetonitril sa 0.05% trifluorosirćetne kiseline kao mobilnu fazu В. Gradijent је 10-80% sa mobilnom fazom В u toku 12 min, zadržavanje na 80% u toku 2 min, а nakon toga povratak na 10% u toku 2 min sa brzinom protoka 22 mL/min. Mogu da se korite i drugi postupci slični ovim. Frakcije su sakupljane u Varian Prostar kolektoru frakcija i uparene pomoći Savant SpeedVac Plus vakuum pumpom. Pretpostavlja se da su jedinjenja sa centrima sposobnim da formiraju soli so trifluorosirćetne kiseline (TFA). Zagrevanje mikrotalasima je izvršeno u Biotage Initiator mikrotalasnom reaktoru opremljenom sa Biotage mikrotalasnim posudama. Koriste se sladeće skraćenice: etil acetat (EA), trietilamin (TEA), dietil amin (DEA), hidroksibenzotriazol (HOBt), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil), karbodiimid hidrohlorid (EDC), izopropanol (IPA), dimetilformamid (DMF), dimetil acetamid (DMA). Norit je aktivirani drveni ugalj.
Eksperimentalni postupci
1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril (INT-1)
[0118]
[0119] U izmešani rastvor 4-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (100.0 g, 0.48 mol) u 150 mL l-metil-2-pirolidina (NMP) se dodaju cink cijanid (111.8 g, 0.95 mol) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijum [Pd(PPh3)4] (2.75 g, 0.024 mol). Rastvor se degasira sa N2i reaktivna smeša zagreva 7 h na 95°С. Nakon hlađenja, reaktivna smeša se sipa u vodu sa ledom (3.5 L). Jedinjenje i neorganske Zn soli precipitiraju. Čvrsta supstanca se sakupi i
4
podeli između DCM (3 Х 100 mL) i vode. Organski slojevi se filtriraju da se uklone Zn soli, а filtrat se koncentruje i kristališe iz 4:1 smeše EtOH i МeОН (400 mL) da se dobije 45.5 g (60%) 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila INT-1 kao svetlo žute čvrste supstance. LCMS-ESI (m/z) izračunat za C10H7NO: 157.2; nađeno 158.1 [M+H]<+>, tR= 2.67 min.<1>Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.90 (m, lH), 7.86 (dd, Ј= 7.5, 1.1, 1H), 7.50 (t, Ј= 7.6,1Н), 3.40 – 3.19 (m, 2H), 2.90 - 2.61 (m, 2Н).<13>С NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.70, 157.90, 138.38, 137.88, 128.44, 128.28, 116.31, 111.70, 36.01, 25.49.
(S)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbornitril (INT-2)
[0120]
[0121] U bocu sa 3 grla sa unutrašnjim termometrom i levkom za dodavanje se dodaju rastvor (R)-(+)-2-metil-CBS-oksaborolidina u toluenu (3.0 mL) i bor-dimetilsulfid (300 µL).
Reakcija se meša 10 min na sobnoj temperaturi а nakon toga razblaži sa DCM (25 mL). Doda se bor-dimetilsulfid (6.0 mL) i, nakon 5 min mešanja, reakcija se ohladi na -20°C. U kapima se pomoću levka za dodavanje u toku 20 min dodaje 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril INT-1 (4.7 g, 30 mmol) u DCM (25 mL), održavajući reakciju na -20 ± 5 °C. Reakcija se meša 1 h а nakon toga neutrališe dodavanjem МеОН (20 mL) u kapima. Kada prestane izdvajanje vodonika, doda se МеОН (30 mL) i ukloni zagrevanjem pod atmosferskim pritiskom. МеОН (50 mL) se doda iz dva puta i dva puta ukloni zagrevanjem. Sav rastvarač se upari da se dobije čvrsta supstanca koja rekristališe iz ЕА (9 mL) i heksana (22 mL).
Jedinjenje se filtrira i ispere sa 5:1 smešom heksan/EA (30 mL) da se dobije 3.73 g (78%) (S)-1-hidroksi-2,3-dihidro-l H-inden-4-karhonitrila INT-2 kao beli prašak. LCMS-ESI ( m / z ) izračunato za C10H9NO: 159.1; nađeno 160.1 [М+Н]<+>,<t>R = 2.39 min.<1>Н NМR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, Ј = 7.6 Hz, lH), 7.53 (d, Ј = 7.6 Hz, lH), 7.32 (t, Ј = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, Ј = 4.1 Hz, lH), 3.23 (ddd, Ј = 17.0, 8.7, 4.4 Hz, lH), 3.04 - 2.90 (m, lH), 2.64 - 2.51 (m, lH), 2.00 (dddd, Ј = 13.4, 8.7, 7.1, 5.7 Hz, lH), 1.91 (d, Ј = 5.4 Hz, lH). Asimetrična HPLC: (S)-lhidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril eluira u 20% IPA u heksanu: >99.9% ее,<t>R = 7.42 min. (R)-enantiomer se dobija analognim načinom koristeći (S) -(-)-2- metil-CBS-oksaborolidin.<t>R za (R)-enantiomer = 6.79 min.
(+/-) l-hidroksi-2,3-dihidro-l H-inden-4-karbonitril
[0122]
[0123] U izmešanu suspenziju l-okso-2,3-dihidro-lH-inden-4-karbonitrila (1.2 g, 7.64 mmol) i silika gela (katalitička) u EtOH se nа 0°C doda NaBH4(237.2 mg, 7.64 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 2 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom,а produkt se prečisti hromatografijom (50% EA/heksan) da se dobije 1.02 g(82.3%) l-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI(m/z) izračunato za C10H9NO; 159.18; nađeno 160.1 [М+Н]<+>,<t>R = 2.39 min.
(S)-N, 1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamid (INT-3)
[0124]
[0125] U hidroksilamin hidrohlorid (0.87 g, 12.5 mmol) i natrijum karbonat (1.32 g, 12.5mmol) u EtOH (20 mL) se u jednoj porciji doda (S)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1 H-inden-4- karbonitril INT-2 (1.59 g,10 mmol) i rastvor zagreva pod refluksom. Nakon 16 h,reakcija seohladi ifiltrira da se uklone čvrste supstance. EtOH se ukloni i jedinjenje prečisti hromatografijom (МeОН / DCM) da se dobije 1.74 g (90%) (S)-N,1-dihidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karboksimidamida INT-3 kao bela реnа. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H9NO; 192.1; nađeno 193.1 [М+Н]<+>,<t>R = 0.56 min.<1>Н NMR (400MHz, MeOD) δ 10.30 (s, lH), 9.97 (s, lH), 7.72 - 7.58 (m, lH), 7.46 - 7.37 (m, 2Н), 5.22 (t, Ј = 6.5, lH), 3.17- 3.03 (m, lH), 2.99 - 2.83 (m, lH), 2.49 (dddd, Ј = 11.4, 8.0, 7.0, 4.4, lH), 2.021.88 (m,<1 Н). (R)-N>,<1-dihidroksi-2,3->dihidro-1H-inden-4-karboksimidamid se dobija analognimnačinom od (R)-1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitrila.
(R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (INT-4)
[0126]
[0127] U 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonitril INT-1 (42.5 g, 0.27 mol) i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (З6.0 g, 0.30 mol) u toluenu (530 mL) se doda titanijum tetraetoksid (84.1 mL, 92.5 g, 0.40 mol) i reaktivna smeša zagreva 12 h na 60°C u atmosferi N2. Sirovi (R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-4 se direktno koristi u sledećem eksperimentu. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C14H16N2OS: 260.3; nađeno 261.1 [М+Н]<+>,<t>R = 3.19 min.
(R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (INT-5)
[0128]
[0129] U bocu koja sadrži sirovu suspenziju (R)-N-(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-l-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida INT-4 se u atmosferi N2doda THF (1.0 L) i reaktivna smeša ohladi na -78°C. U porcijama se u toku 30 min dodaje natrijum borohidrid (40.9 g, 1.08 mol). (Unutrašnja temperatura ne raste u toku dodavanja). Reaktivna smeša se meša 30 min na -78°C, kupatilo ukloni u toku 30 min, а nakon toga zagreva 1 h na 0°C. Reaktivna smeša se nа 0°C stavi u ledeno kupatilo i neutrališe sa slanim rastvorom (100 mL) а zatim sa zasićenim rastvorom natrijum kalijum tartarata (420 mL) i Ti soli precipitiraju. Reaktivna smeša se razblaži sa ЕА (1.5 L) i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Organski slojevi se dekantuju i isperu ро redu sa zasićenim rastvorom NH4Cl, vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi se suše preko MgSO4i filtriraju kroz ploču MgSO4. Filtrat se koncentruje da se dоbiје 52.9 g sirovog (R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida INT-5 kao braon ulje, koje se direktno koristi u sledećoj fazi. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C14H18N2OS: 262.3; nađeno 263.1 [М+Н]<+>,<t>R = 2.99 min.<1>Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, Ј = 7.7, lH), 7.56 (t, Ј = 6.8, lH), 7.36 (t, Ј = 7.7, lH), 4.97 (q, Ј = 7.5, lH), 3.50 (d, Ј = 7.6, lH), 3.22 (ddd, Ј = 16.9, 8.8, 3.9, lH), 3.01 (dt, Ј = 22.4, 6.9, lH), 2.70 - 2.53 (m, lH), 2.15-1.95 (m, lH), 1.33 - 1.20 (m, 9Н).
(R)-1-amino-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-4--karbonitril (INT-6)
[0130]
[0131] U sirovi (R)-N-((R)-4-cijano-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid INT-5 (52.9 g, 0.20 mol) u МеОН (200 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (152.0 mL, 0.60 mol) i dobijena žuta suspenzija meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Sirova reaktivna smeša se razblaži sa МеОН (500 mL) i filtrira da se uklone neki Ti sporedni produkti. Filtrat se koncentruje i dobijena čvrsta supstanca refluksuje u acetonitrilu (500 mL). Dobijena bela čvrsta supstanca se sakupi da se dobije 13.0 g (31% u 3 faze) HCl soli (R)-l-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitrila INT-6. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H10N2: 158.2; nađeno 142.0 [M-NH2]<+>, tR= 0.84 min.<1>Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 3Н), 7.96 (d, Ј = 7.7, lH), 7.83 (d, Ј = 7.5, lH), 7.52 (t, Ј = 7.7, lH), 4.80 (s, lH), 3.23 (ddd, Ј =16.6, 8.7, 5.2, lH), 3.05 (ddd, Ј = 16.6, 8.6, 6.3, lH), 2.62 - 2.51 (m, lH), 2.15 - 2.01 (m, lH).<13>C NMR (101 MHz, DMSO) δ 148.09, 141.15, 132.48, 130.32, 127.89, 117.27, 108.05, 54.36, 39.08, 29.64. Slobodna baza može da se izradi ekstrakcijom sa 1N rastvorom NаНСО3i DCM. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C10H10N2: 158.2; nađeno 142.0 [M-NH2]<+>, tR= 0.83min.<1>Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.38 (m, 2Н), 7.23 (dd, Ј = 17.4, 9.8, lH), 4.3 (t, Ј= 7.6, lH), 3.11 (ddd, Ј = 16.8, 8.7, 3.2, lH), 2.89 (dt, Ј= 16.9, 8.5, lH), 2.53 (dddd, Ј=12.8, 8.1, 7.3, 3.2, lH), 1.70 (dtd, Ј = 12.8, 8.8, 8.0, lH).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.16, 146.67, 130.19, 128.74, 127.38, 117.77, 107.42, 56.86, 38.86, 29.14. Asimetrična HPLC: ((R)-l-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril se eluira koristeći 5% EtOH u heksanima, plus 0.05% ТЕА: 95% ее, tR= 23.02 min. (S)-enantiomer INT-7 se izrađuje analognim načinom koristeći (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid. tR za (S)-enantiomer = 20.17 min.
(R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-8)
[0132]
[0133] U (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril HCl INT-6 (11.6 g, 59.6 mmol) DCM (100 mL) se nа 0°C doda ТЕА (12.0 mL, 131.0 mmol). U dobijeni rastvor se doda rastvor Вос anhidrida (14.3 g, 65.6 mmol) u DCM (30 mL) i reaktivna smeša meša 1.5 h nа sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ispere sa slanim rastvorom, i organski slojevi se suše preko MgSO4i filtriraju. Doda se nova količina DCM do ukupne zapremine od 250 mL i doda se norit (4.5 g). Produkt sc refluksuje 15 min i vruća smeša filtrira kroz ploču celite / silika gel. Filtrat se koncentruje i rekristališe iz ЕА (50 mL) i heksana (150mL) da se dobije 12.93 g (84%) (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-8 kao beličasta čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C15H18N2O2: 258.3; nađeno 281.1 [М+Н]<+>,<t>R = 3.45 min. Analiza elemenata određena za C15H18N2O2; С izračunato = 69.74%; nađeno = 69.98%. Н izračunato= 7.02%; nađeno = 7.14%. N izračunato = 10.84%; nađeno = 10.89%.<1>Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.49 (m, 2Н), 7.34 (dt, Ј = 7.7, 3.8, lH), 5.36 -5.20 (m, 1Н), 4.78 (d,Ј=6.8, 1Н), 3.20 (ddd,Ј=16.9, 8.9, 3.3, 1Н), 3.02 (dt,Ј=25.4, 8.4,1Н), 2.82 - 2.53 (m, 1Н), 1.88 (dq,Ј=13.2, 8.6, 1Н), .1.55 -1.44 (m, 9H).<13>CNMR (101 MHz, DMSO) δ 155.52, 146.68, 146.32, 130.89, 128.70, 127.63, 117.51, 107.76, 77.98, 55.09, 31.88, 29.11, 28.19. Asimetrična НPLC: (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden- 1-ilkarbamat se eluira koristeći 2.5% EtOH u heksanima: >99.9% еe,<t>R = 19.36 min. (S)-enantiomer INT-9 se izrađuje analognim načinom koristeći (S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-4-karbonitril HCl.<t>R za (S)-enantiomer = 28.98 min.
Opšti postupak 3. lzrada lndan amid oksima
[0134] U (R)- ili (S)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilkarbamat (1 eq) u EtOH (0.56 М) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (3 eq) i ТЕА (3 eq) i reaktivna smeša zagreva 1-2 h nа 85°C. Organski rastvorljivi amid oksimi se izoluju uklanjanjem rastvarača i podelom između vode i DCM. U vodi rastvorljivi amid oksimi se prečiste hromatografijom ili direktno koriste u ciklizaciji. Čisti amid oksimi mogu da se dobiju rekristalizacijom iz alkoholnih rastvarača.
(R)-terc-butil 4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-l-ilkarbamat (INT-10)
[0135]
[0136] Izrađuju se ро Opštem postupku 3. U (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-8 (15.0 g, 58.2 mmol) u EtOH (100 mL) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (12.1 g, 174.2 mmol) , ТЕА (17.6 mL, 174.2 mmol) i reaktivna smeša zagreva 2 h na 85 °C. Rastvarači se uklone i dobijena bela čvrsta supstanca podeli između vode i DCM. Organski slojevi se suše preko Na2SO4, koncentruju i rekristališu iz izopropanola (50 mL) da se dobije 14.4 g (85%) (R)-terc-butil 4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata INT-10 kao bela kristalna čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za С15Н21N3O3: 291.4; nađeno 292.1[М+Н]<+>,tR =2.04 min.<1>Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, lH), 7.38 -7.32 (m, 1 Н), 7.32 - 7.12 (m, ЗН), 5.68 (s, 2Н), 4.97 (q, Ј = 8.5, 1Н), 3.07 (ddd, Ј = 16.6, 8.7, 2.6, 1Н), 2.86 (dt, Ј= 16.8, 8.4, 1Н), 2.30 (ddd, Ј= 12.6, 7.6, 3.6, 1Н), 1.75 (dq, J=12.3, 9.0, 1H), 1.44 (s, 9H).
Opšti postupak 4. Ciklizacija lndan oksadiazol amina
[0137] Rastvor odgovarajuće kiseline (1 eq), HOBt (1.3 eq) i EDC (1.3 eq) u DMF (0.08 М rastvor u kiselini) se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Nakon završenog formiranja
4
kompleksa HOBt-kiselina (1-3 h), u smešu se doda (R)- ili (S)-amid oksim (1.1 eq). Nakon završenog formiranja udvojenog međuproizvoda (са.0.5- 2 h), smeša se zagreva na 75-95°C sve dok se ne završi ciklizacija (8-12 h). Reaktivna smeša se razblaži sa zasićenim NаНСОз i ekstrahuje sa ЕА. Kombinovani organski ekstrakti se suše, koncentruju i ili prečiste hromatografijom (EA/heksan) ili se uzmu direktno. Oksadiazol se tretira sa HCl (5N u dioksanu, 5 eq) 0.5-6 h na 50-60°C. Reaktivna smeša može da se ekstrahuje (DCM /NаНСОз) ili dobijena HCl so koncentruje, suspenduje u Et2O i sakupi. Čisti indan amini mogu da se dobiju rekristalizacijom iz alkoholnih rastvarača hromatografijom.
(R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il )-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (INT-12)
[0138]
[0139] Izrađuju se ро Opštem postupku 4. U rastvor 3-cijano-4-izopropoksibenzoeve kiseline (7.74 g, 37.7 mmol) u DMF (50 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju HOBt (6.02 g, 44.6 mmol) i EDC (8.53 g, 44.6 mmol). Reakcija se meša 2 h sve dok se ne završi formiranje kompleksa HOBt-kiselina. Doda se (R)-terc-butil 4-(N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-10 ( 10.0 g, 34.3 mmol) i reaktivna smeša meša 2 h na sobnoj temperaturi sve dok se ne formira INT-11, (R)-terc-butil 4-(N-(3-cijano-4-izopropoksibenzoliloksi) karbamimidoil)-2,Зdihidro-1H-inden-1-ilkarbamat. Smeša se podeli između EA i NаНСО3i organski sloj se sakupi i suši preko MgSO4. INT-11 (16.3 g, 34.0 mmol) se ponovo rastvori u DMF (50 mL) i smeša se zagreva 12 h na 95°C. Reakcija se razblaži sa NаНСО3(200 mL) i ekstrahuje sa ЕА (3 Х 50 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 12.8 g (81%) (R)-terc-butil 4-(5-(3- cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat INT-12 kao svetlo braon čvrsta supstanca i koristi u narednoj fazi bez naknadnog prečišćavanja. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C26H28N4O4: 460.5; nađeno 483.2 [М+Na]<+>,<t>R = 4.25 min.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, Ј = 2.1, lH), 8.34 (dd, Ј = 8.9, 2.2, lH), 8.09 (d, Ј = 7.6, lH), 7.51 (d, Ј = 7.5, lH), 7.39 (t, Ј = 7.6, lH), 7.12 (d, Ј = 9.0, lH), 5.28 (d, Ј = 8.2,lH), 4.80 (hept, Ј= 6.0, lH), 3.47 (ddd, Ј=17.4, 8.9, 3.5, lH), 3.27 - 3.03 (m, 1H), 2.68 (d,<Ј>= 8.7, lH), 1.87 (td, Ј = 16.7, 8.5, lH), 1.53 - 1.43 (m, 15Н).<13>С NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.00, 168.82, 162.70, 155.68, 145.31, 142.96, 134.05, 133.83, 128.25, 127.21, 126.79, 123.09, 116.78, 115.24, 113.52, 103.87, 79.52, 72.70, 55.72, 33.86, 31.47, 28.39, 21.70. Asimetrična НРLС: (R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izoproksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat se eluira koristeći 20% i-PrOH u heksanima: >99.9% ее,<t>R = 13.33 min. (S)-enantiomer INT-13 se izrađuje analognim načinom koristeći (S)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilkarbamat po Opštim proced<urama 3 i 4 (t>R<za (S)->enantiomer = 16.31 min).
(R)-5-(3-(1 -amino-2,3-dihidro-l H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril hidrohlorid (Jedinjenje 49)
[0140]
[0141] U (R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamat (12.8 g, 27.8 mmol) u dioksanu (200 mL) se doda 4N rastvor HCl u dioksanu (69 mL). Rastvor se zagreva 1 h na 55°C, i produkt precipitira. Dioksan se ukloni i dobijena čvrsta supstanca suspenduje u etru i sakupi. Materijal rekristališe iz МеОН (200 mL) da se dobije 8.11g (81%) (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)- 2-izopropoksibenzonitrila 49 kao HCl so. LCMS-ESI (m/z): izračunato za: C21H20N4O2: 360.4; nađeno 383.2 [М+Na]<+>,<t>R = 2.49 min. Analiza elemenata i određivanje NMR spektra za C21H21N4O2Cl * 0.5 Н2О; С izračunato = 62.14%; nađeno = 62.25%. Н izračunato = 5.46%; nađeno = 5.30%. N izračunato = 13.80%; nađeno = 13.84%. Cl izračunato = 8.73%; nađeno = 8.34%.1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 3Н), 8.49 (d, Ј =2.3, lH), 8.39 (dd, Ј=9.0, 2.3, lH), 8.11 (d, Ј= 7.6, lH), 7.91 (d, Ј= 7.6, lH), 7.55 (t,Ј=8.5, 2Н), 4.97 (hept,Ј= 6.1, lH), 4.80 (s, 1 Н), 3.47 (ddd,Ј= 17.4, 8.7, 5.3, 1Н), 3.23 (ddd,Ј= 17.4, 8.6, 6.4, lH), 2.55 (ddd,Ј=13.7, 8.3, 3.2, 1Н), 2.22 - 1.97 (m, 1Н), 1.38 (d,Ј = 6.0, 6Н).13 C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.28, 167.98, 162.53, 143.69, 141.29, 134.59, 133.80, 128.93, 128.11, 127.55, 122.72, 115.87, 115.24, 114.91, 102.46, 72.54, 54.38, 31.51, 29.91, 21.47. Asimetrična НРLС slobodne baze: (R)-5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-l,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi benzonitril se eluira koristeći 15% i-PrOH u heksanima plus 0.3% DEA: > 99.9% ее,<t>R = 30.80 min. (S)- 5-(3-(1-amino-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-l,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi-benzonitril 50 se izrađuje na analogni način od (S)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata<:>>99.9%ee,<t>R za (S)-enantiomer = 28.58 min.
Opšti postupak 6. Izrada Indan kiselina
[0142] U rastvor (R)- ili (S)-indan amina (1 eq) u СН3СN (0.1 М) se dodaju К2СО3(3 eq) i bromo metil estri (1 eq) ili mesilat metil estri (1 eq). Reakcija se zagreva 30 min na 80°C i1i sve dok reakcija ne bude kompletna. Rastvarač se upari i ostatak podeli između ЕА i vode. Organski sloj se sakupi, suši preko MgSO4i prečisti hromatografijom (MeOH/DCM sa 0.025% ТЕА) da se dobije indan metil estar kao bela čvrsta supstanca. Indan metil estar se rastvori u EtOH (0.03 М) i doda se vodeni rastvor NaOH (11.8 М). Reaktivna smeša se meša 4 h na 40°C. Sirovi materijal se prečisti preparativnom HPLC.
[0143] Jedinjenja 61 i 62 se izraduju ро Opštem postupku 6.
(R)-3-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il)amino)propanoatna kiselina (Jedinjenje 62) (komparativno)
[0144]
[0145] Izrađuju se ро Opštem postupku 6. U rastvor (R)-5-(3-(l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitrila 49 (90.0mg, 0.25 mmol) i К2СО3(103.5 mg, 0.75 mmol) se doda metil 3-bromopropanoat (41.8 mg, 0.25 mmol). Reakcija se zagreva 30 min na 80°C i ponovi četiri puta na 80°C u toku 30 min uz dodavanje metil 3-bromopropanoata (41.8 mg, 0.25 mmol) svaki put. Rastvarač se upari а ostatak podeli između ЕА i vode. Organski sloj se sakupi, suši preko MgSO4i prečisti hromatografijom (МeОН/
4
DCM sa 0.025% ТЕА) da se dobije 71 mg (63%) (R)-metil 3-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)- 1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)propanoata kao čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H26N4O4: 446.5; nađeno 447.2 [М+Н]<+>,<t>R = 2.61 min.<1>Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, Ј = 2.1, lH), 8.31 (dd, Ј = 8.9, 2.2, lH), 8.04(d, Ј = 7.6,lH), 7.49 (d, Ј= 7.5, lH), 7.3 5 (t, Ј= 7.6, lH), 7.09 (d, Ј= 9.0, 1H), 4.77 (dt,Ј=12.2, 6.1, lH), 4.31 (t,Ј=6.8, lH), 3.73 - 3.58 (m, 3Н), 3.43 (ddd,Ј= 17.4, 8.7, 4.6, lH),3.24 - 3.08<(m, lH), 3.04-2.85 (m, 2Н), 2.56 (t,>Ј= 6.5, 2Н), 2.47 (dtd, Ј= 12.8, 8.4, 4.7, lH), 1.99 - 1.82 (m, lH), 1.54 - 1.32 (m, 6Н).
[0146] U (R)-metil 3-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino) propanoat (71.0 mg, 0.16 mmol) u EtOH (5 ml) se doda vodeni rastvor NaOH (1.9 mL, 1M). Rastvor se meša 4 h na 40°C. Reaktivna smeša se sipa na led (10 mL) i neutrališe do рН 7 sa 1М rastvorom HCI. Rastvor se podeli između DCM i Н2О. Organski sloj se sakupi, suši pod vakuumom i prečisti preparativnom HPLC da se dobije 29.7 mg (31%) (R)-3-((4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-l H-inden- 1-il)amino)propanoatne kiseline 62. LCMS-ESI (m/z): izračunato za: C24H24N4O4, 432.5; [М+Н]<+>, nađeno 433.20,<t>R = 2.51 min.1Н NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, Ј = 2.1, lH), 8.45 - 8.40 (m, lH), 8.29 - 8.23 (m, lH), 7.82 - 7.73 (m, lH), 7.60 - 7.52 (m, lH), 7.45 (d, Ј = 9.0, lH), 5.06 - 4.92 (m, 2Н), 3.69 - 3.52 (m, lH), 3.51 - 3.37 (m, lH), 3.26 (s, 2Н), 2.75 -2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2Н), 2.44 - 2.29 (m, lH), 1.46 (d, Ј = 6.0, 6Н).
[0147] Jedinjenja 85 i 86 se izrađuju ро Opštim postupcima 9, 3 i 4 tim redom.
(R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat (INT-16)
[0148]
[0149] Izrađuju se ро Opštem postupku 9. U bocu osušenu plamenom se u atmosferi N2doda (R)-terc-butil 4-cijano-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilkarbamat INT-8 (8.3 g, 32.1 mmol) u anhidrovanom DMF (240 mL). Reaktivna smeša se ohladi na 0°C i u porcijama se doda natrijum hidrid (3.8 g, 60% u ulju, 160.6 mmol). Nakon mešanja 2.75 h nа 0°C, doda se (2-bromoetoksi)(terc-butil)dimetilsilan (16.9 mL, 70.7 mmol). Ledeno kupatilo se ukloni nakon 5 min i reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 1.5 h, reaktivna smeša se neutrališe sporim dodavanjem zasićenog NаНСО3nа 0°C. Kada je završeno izdvajanje gasa, reakcija se ekstrahuje sa ЕА. Organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom, suše preko MgSO4i koncentruju. Produkt se prečisti hromatografijom (ЕА/ heksan) da se dobije 10.76 g (80%) (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata INT-16 kao bezbojno ulje. LCMS-ESI (m/z) izračunato<za>С23Н36N2О3Si: 416.6; nađeno 317.2 [М-Вос]<+>i 439.0 [M+Na]<+>,<t>R = 4.04 min (Postupak 1).1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, Ј = 7.6, 1Н), 7.38- 7.32 (m, 1 Н), 7.33 - 7.18 (m, 1Н), 5.69 (s, 0.5 Н), 5.19 (s, 0.5 Н), 3.70 (ddd, Ј = 48.8, 26.6, 22.9, 1.5 H) 3.50- 3.37 (m, lH), .3.17 (ddd, Ј= 16.7, 9.4, 2.2, 2Н), 2.93 (m, 1.5 Н), 2.45 (s, lH), 2.21 (dd, Ј= 24.5, 14.5, 1Н), 1.56 – 1.37 (bs,
13
4.5Н), 1.22 (bs, 4.5Н), 0.87 - 0.74 (m, 9Н), -0.04 (dd, Ј = 26.6, 8.2, 6Н). С NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.03, 146.55, 145.54, 131.16, 130.76, [128.11, 127.03], 117.58, 109.20, 79.88,<[>63.93, 61.88<]>,<[>6l.44, 60.34<]>,<[>49.73, 46.76<], 30.30, 29.70, 28.44, 28.12, [>25.87, 25.62], -5.43. (S)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat INT-17 se izrađuje analognim načinom koristeći INT-9.
(R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1 ,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat i (R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) (2-hidroksetil) karbamat (komparativno jedinjenje)
[0150]
4
[0151] Izrađuju se ро Opštem postupku 4. U rastvor 3-cijano-4-izopropoksibenzoeve kiseline (4.5 g, 21.9 mmol) u anhidrovanom DMF (100 mL) se dodaju HOBt (5.4 g, 40.0 mmol) i EDC (5.6 g, 29.6 mmol). Nakon 1 h, doda se (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil (4-N-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat INT-18 (11.8 g, 26.3 mmol) i reaktivna smeša se meša 2 h na sobnoj temperatri. LCMS analiza pokazuje završenu konverziju u međuproizvod, (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi) etil (4-(N-(3-cijano-4-izopropoksibenzoiloksi) karbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamat INT-20.
Reaktivna smeša se nakon toga zagreva 12 h na 80 С. Reaktivna smeša se ohladi na sobnoj temperaturi i razblaži sa ЕА (250<mL>). Dodaju se NаНСО3(250 mL) i voda (350<mL>) sve dok se ne rastvore svi čvrsti delovi. Smeša se ekstrahuje sa ЕА i organski slojevi isperu ро redu sa vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi se suše preko MgSO4i koncentruje da se dobije 15.3 g smeše (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il) karbamata INT-21 i odgovarajućeg materijala bez TBS zaštitne grupe, (R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il) (2-hidroksietil) karbamat INT-22. Smeša је braon uljе kojе može da se koristi direktno bez naknadnog prečišćavanjа ili da se prečisti hromatografijom (EA/heksan). INT-21: LCMS-ESI (m/z) izračunato za C34H46N4O5Si: 618.8; nađeno 519.2 [М-Вос]<+>i 641.3 [M+Na]<+>,<t>R = 7.30 min (Postupak 1).
<1>Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, Ј= 2.1, lH), 8.34 (dd, Ј= 8.9, 2.2, lH), 8.07 (d, Ј=8.1, lH), 7.46 - 7.26 (m, 2Н), 7.12 (d, Ј = 9.0, lH), 5.85 (s, О.5Н), 5.37 (s, О.5Н), 4.80 (dt, Ј =12.2, 6.1, lH), 3.92 - 3.32 (m, 3.5 Н), 3.17 (s, 2Н), 2.95 (s, 0.5 Н), 2.62 - 2.39 (m, lH), 2.38-2.05 (m, lH), 1.53 (s, 4.5Н), 1.48 (d, Ј= 6.1, 6Н), 1.33 - 1.27 (m, 4.5Н), 0.94 -0.77 (m, 9Н), 0.01 (d, Ј = 20.9, 6Н).<13>С NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.02, 169.00, 162.75, [156.22,155.52], [145.18, 144.12], [143.39, 142.76], 134.16, 133.89, 128.20, [128.01, 127.85],[127.04, 126.90], 126.43, 123.31, 116.93, 115.30, 113.55, 103.96, [79.95, 79.68], 72.73,67.61, 63.42, [61.91, 61.77], 60.99, 46.11, 31.78, [30.47, 29.87], [28.55, 28.26], 25.93, 21.75,18.30, 0.00, -5.37. INT-22: LCMS-ESI izračunato za C28H32N4O5: 504.6; nađeno 527.2[M+Na]<+>,<t>R = 2.65 min (Postupak 1).<1>Н NMR (400 MHz, CDClз) δ 8.36 (d, Ј = 2.1, lH),8.27 (dd, Ј = 8.9, 2.2, lH), 8.03 (d, Ј= 7.2, lH), 7.35 - 7.26 (m, 2Н), 7.06 (d, Ј = 9.0, lH),5.44 (s, lH), 4.73 (dt, Ј = 12.2, 6.1, lH), 3.64 (s, 2Н), 3.44 (ddd, Ј= 17.5, 9.5, 3.2, 2Н), 3.11(dt, Ј = 17.4, 8.6, ЗН), 2.54 - 2.38 (m, lH), 2.04 (td, Ј = 17.6, 8.8, lH), 1.50 - 1.24 (m, 15Н). (S)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)karbamat INT-23 i (S)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-
4
izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)(2-hidroksietil) karbamat INT-24 se izrađuju na analogni način.
(R)-5-(3-(1-(2-hidroksietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril (Jedinjenje 85) (komparativno)
[0152]
[0153] U rastvor (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil( 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata INT-21 i (R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) (2-hidroksetil) karbamata INT-22 (13.9 g, 27.5 mmol) u dioksanu (70 mL) se na 0°C doda 4N rastvor HCl u dioksanu (68.8 g, 275.4 mmol). Reaktivna smeša se zagreje na sobnu temperaturu а nakon toga zagreva 1 h na 50°C. Dobijena suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu i doda se Et2O (75 mL). Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa Et2O i suši da se dobije 10.5 g beličaste čvrste supstance. HCI so se rekristališe iz МеОН (165 mL) da se dobije 5.98 g (56% ukupnog prinosa od (R)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) karbamata) (R)-5-(3-(1-(2-hidroksietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksibenzonitril 85 kao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI (m/z) izračunato za С23Н24N4О3: 404.5; nađeno 405.4 [М+Н]<+>,<t>R = 2.44 min.<1>Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 2Н), 8.53 (d, J = 2.3, lH), 8.42 (dd, J = 9.0, 2.3, lH), 8.17 (d, J = 7.7, lH), 7.97 (d, J = 7.6, lH), 7.63 - 7.50 , (m, 2Н), 5.28 (t, J = 5.0, lH), 4.99<(hept,>J =6.1, lH), 4.92 (s, lH), 3.72 (q, J = 5.2, 2Н), 3.57 - 3.43 (m, lH), 3.27 (ddd,J = 17.6, 9.1, 5.0,1H), 3.15-2.85 (m, Ј= 24.2, 2Н), 2.53 (dtd, Ј= 9.0, 5.5, 5.3, 3.6, lH), 2.30 (ddd, Ј = 13.4, 8.9, 4.6, lH), 1.39 (d, Ј = 6.0, 6Н).<13>С NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.25,167.86, 162.47, 144.56, 139.13, 134.53, 133.77, 129.30, 128.93, 127.45, 122.83, 115.79, 115.15, 114.84, 102.40, 72.46, 61.04, 56.51, 46.38, 31.53, 27.74, 21.37. Analize elemenata za C23H25N4O3Cl: С izračunato =
4
62.65%; nađeno = 62.73%; Н izračunato = 5.71%; nađeno = 5.60%; N izračunato = 12.71%; nađeno = 12.64%; Cl izračunato=8.04%; nađeno = 8.16%. Asimetrična НРLС slobodne baze: (R)-5-(3-(1-(2-hidroksietilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi-benzo-nitril se eluira koristeći 10% i-PrOH u heksanima plus 0.3% DEA: >99.9% ее,<t>R = 37.72 min. (S)-5-(3-(1-(2-hidroksietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi benzonitril 86 se dobija analognim načinom od (S)-terc-butil 2-(terc-butildimetilsililoksi)etil(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il)karbamata INT-23 i (S)- terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il) (2-hidroksietil) karbamata INT-24: >99.9% ее,<t>R za (S)-enantiomer = 35.86 min.
(R)-2-(terc-butoksikarbonil(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)sirćetna kiselina (INT-25)
[0154]
[0155] (R)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-l-il) (2-hidroksetil) karbamat INT-22 (4.8 g, 9.5 mmol) se rastvori u СН3СN (48 mL) i 0.67 М рН 6.7 natrijum fosfatnom puferu (38 mL). U reaktivnu smešu se doda ТЕМРО (0.10 g, 0.67 mmol) i reakcija se zagreva na 35 С. Ро redu se u kapima dodaju natrijum hlorit (1.72 g, 19 mmol) u vodi (9.5 mL) i natrijum hipohlorit (0.28 mL, 0.19 mmol) u vodi (5.70 mL) preko odvojenih levkova za dodavanje u toku 1 sat. Nakon dodavanja, reakcija se zagreva јoš јedan sat na 35 С. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda (80 mL) i рН reaktivne smeše se podesi na 8.5 sa 2.0 N rastvorom NaOH (12 mL). Reakcija se neutrališe sipanjem u ledeno hladan rastvor natrijum sulfita (2.9 g u 50 mL vode) i temperatura se održava na ispod 20 С. Nakon 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, doda se Et2O (50 mL) i organski sloj se izdvoji i odbaci. Vodeni sloj se zakiseli sa 1.0 N rastvorom HCl (55 mL) do рН 3.0 i ekstrahuje sa ЕА (3 х 100 mL). Organski sloj se suši preko MgSO4i filtrira da se dobije 4.9 g (>99%) (R)-2-(terc-butoksikarbonil(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)sirćetne kiseline INT-25 kao bela реnа. LCMS-ESI (m/z) izračunata za С28Н30N4O6: 518.2; nađeno 541.2 [M+Na]
4
<+>,<t>R = 3.97 min.<1>Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, Ј = 2.2 Hz, l<H), 8.24 (dd, Ј =>8.9, 2.2 Hz, 1Н), 8.08 - 7.94 (m, Ј = 6.9 Hz, 1 Н), 7.41 - 7.22 (m, 2Н), 7.03 (d, Ј = 9.1 Hz, 1 Н), 5.85 (t, Ј = 7.9 Hz, 0.6Н), 5.51 (t, Ј = 7.8 Hz, 0.4Н), 4.70 (hept, Ј = 6.2 Hz, 1Н), 3.88 (d, Ј = 17.1 Hz, 0.4Н), 3.69 (d, Ј = 18.0 Hz, 0.6Н), 3.56 (d, Ј = 17.2 Hz, 0.4Н), 3.43 (d, Ј = 18.0 Hz, 0.6Н), 3.40 - 3.25 (m, 1Н), 3.07 (dt, Ј = 17.3, 8.5 Hz, 1Н), 2.53 - 2.38 (m, 1Н), 1.93-1.77<(m, lH), 1.39 (s,>9Н), 1.38 (d, Ј= 6.1 Hz, 6Н).
Opšti postupak 10. Formiranje amida (komparativno)
[0156] U boc-zaštićenu (R)- ili (S)-indan amino kiselinu (1 ekvivalent) u DMF (2 M) se dodaju HOBt (3 eq) i EDC (3 eq) i reakcija se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se amin (3 eq) i reakcija se mesa 2 h na sobnoj temperaturi dok se ne završi. Вос zaštićeni produkt se izdvoji precipitacijom iz vode ili ekstrahuje (DCM /5 % МeОН) i suši preko MgSO4. Čvrsta supstanca se rastvori u 4М rastvoru HCl u dioksanu i smeša se zagreva na 50°C. Nakon 1 h, rastvarač se ukloni p od sniženim pritiskom а čvrsti ostatak se prečisti rekristalizacijom ili preparativnom HPLC.
[0157] Jedinjenje 90 se izrađuje ро Opštem postupku 10.
(R)-2-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetilacetamid hidrohlorid (Jedinjenje 90)
[0158]
[0159] Izrađuju se ро Opštem postupku 10. U 4.9 g (9.5 mmol) (R)-2-(terc-butoksikarbonil(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)sirćetne kiseline INT-25 u DMF (20 mL) se dodaju HOBt (4.4 g, 28.5 mmol) i EDC (5.5 g, 28.5 mmol) i reaktivna smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se dimetilamin (2.0N u THF, 14.25 mL, 28.5 mmol) i reakcija se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu (300 mL) i precipitat se odvoji filtriranjem.
4
Čvrsta supstanca se detaljno ispere sa vodom (200 mL). Čvrsta supstanca se rastvori u DCM sa 5% МеОН, suši preko MgSO4i filtrira. Doda se 4М rastvor HCl u dioksanu i smeša se zagreva na 50°C. Nakon 1 h, rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak se rekristališe iz smeše 120 mL МеОН / 120 mL Et2O / 70 mL heksan/ 10 mL IPA da se dobije 3.37 g (74%) (R)-2-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetilacetamid hidrohlorida 90 kao beli prašak. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H21N5O3: 445.5; nađeno 446.2 [М+Н]<+>, tR= 2.52 min. Analiza elemenata za C25H28N5O3Cl * Н2О: С izračunato = 60.05%; nađeno = 59.68%; Н izračunato = 6.05%; nađeno = 6.45%; N izračunato = 14.01%; nađeno = 13.91%; Cl izračunato = 7.09; nađeno = 6.98%.<1>Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 2Н), 8.53 (d, Ј = 2.3 Hz, lH), 8.41 (dd, Ј = 9.0, 2.3 Hz, lH), 8.16 (d, Ј = 7.6 Hz, lH), 7.96 (d, Ј = 7.6 Hz, lH), 7.62 - 7.52 (m, 2Н), 5.05 - 4.92 (m, lH), 4.88 (dd, Ј = 7.0, 4.2 Hz, lH), 4.11 (d, Ј = 16.1 Hz, lH), 4.02 (d, Ј = 16.0 Hz, lH), 3.51 (ddd, Ј = 17.2, 8.2, 6.6 Hz, lH), 3.25 (ddd, Ј = 17.4, 8.8, 5.0 Hz, lH), 2.97 (s, ЗН),<2.91>(s, ЗН), 2.60 - 2.51 (m, lH), 2.33 (dq,Ј = 9.0, 4.9 Hz, lH), 1.39 (d, Ј = 6.0 Hz, 6Н).<13>CNMR(101 MHz, DMSO) δ 173.33, 167.95, 164.97, 162.56, 144.68, 139.16, 134.61, 133.85, 129.43, 128.70, 127.63, 122.90, 115.87, 115.24, 114.92, 102.48, 72.54, 61.28, 44.84, 35.77, 34.98, 31.52, 27.68, 21.45. Asimetrična НPLC slobodne baze: (R)-2-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N, N-dimetilacetamid se eluira koristeći 15% i-PrOH u heksanima plus 0.3% DEA: 98.5% ее,<t>R<=>41.19 min. (S)-2-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H- inden-1-ilamino)-N,N-dimetil-acetamid 91 može da se dobije na analogni način od (S)-2-(tercbutoksikarbonil(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-l,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)amino)sirćetne kiseline.<t>R za (S)-enantiomer = 34.35 min. Alternativni postupak je niže opisan.
(S)-2-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetilacetamid (Jedinjenje 91) (komparativno)
[0160]
[0161] U rastvor sirovog (S)-terc-butil 4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il(2-(dimeti1amino)-2-oksoetil)karbamata (2.36 g, 4.33 mmol) u dioksanu (5 mL) se doda 4 N rastvor HCl u dioksanu (10 mL). Rastvor se meša 2 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje а nakon toga suspenduje u Et2O. Dobijena čvrsta supstanca se filtrira i suši da se dobije 2.3 g (78.4%) HCl soli (S)-2-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N, N- dimetil acetamida 91 koja је 95% čista. Materijal može dalje da se rekristališe iz izopropanola. LCMS-ESI (m/z) izračunato za C25H27N5O3: 445.51; nađeno 446.2 [М+Н]<+>,<t>R = 2.55 min.<1>H NMR i<13>C za C25H28N5O3Cl: (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 2Н), 8.53 (d, Ј = 2.3, 1 Н), 8.42 (dd, Ј= 9.0, 2.3, 1Н), 8.17 (d, Ј= 7.6, 1Н), 7.97 (d, Ј = 7.6, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 2Н), 4.99 (hept, Ј = 6.1, 1H) 4.90 (s, 1Н), 4.12 (d, Ј= 16.0, 1Н), 4.04 (d, Ј= 16.0, 1Н), 3.59 - 3.44 (m,lH), 3.30 -3.11 (m, lH), 2.97 (s, 3Н), 2.91 (s, 3Н), 2.60-2.51 (m, lH), 2.34 (s, lH), 1.39 (d, Ј= 6.0,6Н).
<13>С NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.30, 167.95, 164.93, 162.54, 144.69, 139.17, 134.61, 133.83, 129.39, 128.77, 127.58, 122.86, 115.87, 115.23, 114.92, 102.47, 72.54, 61.26, 44.73, 35.77, 34.99, 31.54, 27.61, 21.45. Asimetrična НPLC slobodne baze: (S)-2-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ilamino)-N,N- dimetilacetamid se eluira koristeći 15% izopropanol u heksanima, plus 0.3% DEA: > 99.9% еe, tR= 34.35 min. (R)-2-(4-(5-(3-cijano-4-izopropoksifenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-N,N-dimetil acetamid 90 može da se dobije na analogni način od (R)-tercbutil 4-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamata.<t>R za (R)-enantiomer = 41.19 min.
(R)-4-(3-(1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-izopropoksi benzonitril (Jedinjenje 98)
[0162]
1
[0163] Izrađuje se od 4-cijano-3-izopropoksibenzoeve kiseline ро Opštem postupku 4.
LCMS-ESI (m/z) izračunato za C21H20N4O2:360.4; nađeno 344.1 [M-Na]<+>,<t>R = 2.52 min.
[0164] Izabrana jedinjenja i njihove odgovarajuće analitičke vrednosti su pokazane u Tabeli 1, pri čemu su LCMS vrednosti dobijene koristeći Postupak 2 (videti Opšte postupke).
Enantiomerna čistoća je određena za ključne međuproizvode i pretpostavljena je za sinteze preostalih jedinjenja.
Tabela 1
2
(nastavlja se)
Biološka ispitivanja
Procedure ispitivanja
Ispitivanje generisanja S1Р1-posredovane inhiblcije сАМР reportera
[0165] Ekspresija plazmida sisara koji sadrži S1P1/EDG1 kloniran u pcDNA3.1 је nabavljen od Missouri S&T cDNA Resource Centre. Nukleotid i sekvenca amino kiseline humanog S1P1/EDG1 su objavljeni u H1a i Maciag (Ј Biol Chem, 265(1990), 9308-9313).
S1P1/pcDNA3.1 је transfektovan u СRЕ-blа СНО Kl (Invitrogen) ćelijsku liniju, а stabilni klonovi pojedinačnih ćelija su selektovani ро standardnim tehnikama. Ekspresija funkcionalnog S1P1/EDG1 receptora је potvrđena površinom ćelijе FACS sa S1P1antitelom (R&D Systems, klon 218713) i S1P-posredovanom inhibicijom Forskolinom indukovanog сАМР.
Ispitivanje S1P1СRЕ-blа СНОК1 reporter - karakterizacije S1P1agonista
[0166] Ćelije se zaseju u ploče sa 384 otvora crnih zidova i providnog dna u koncentraciji od 10<4>ćelija/otvor/19.5 μl medijuma za ispitivanje (DMEM bez fenola, 0.5% drveni ugalj/dekstran izbrazdani serum, 2 mМ glutamin, 0.1 mМ NEAA, 1 mМ Na-Pyruvate, 25 mМ Hepes) i inkubira 18 h na 37°C u 5% СО2. Кrive odgovora na dozu (10-tačaka) su generisane u 10 mМ Hepes, 0.1% Pluronic F127, u prisustvu Forskolina. Ćelije su tretirane sa 0.5 μl jedinjenja u prisustvu 2 μМ Forskolina 4 h na 37°C. FRET-baziran na β-laktamaza fluorescentnom substratu (LiveBLAzer<™>-FRET В/G Loading Кit СС4-АМ; Invitrogen) је izrađen u skladu sa uputstvima proizvođača i inkubira sa ćelijama 2 h na sobnoj temperaturi. Ploče se očitavaju na Ex:410/Em:458 i Ex:410/Em:522, i odredi se odnos odgovora. Rezultati su analizirani nelinearnom regresijom da se odredi ЕС50 za inhibiciju Forskolinom indukovanog сАМР.
Specifičnost и odnosu па druge S1Р receptore
[0167] Za ispitivanje specifičnosti jedinjenja za druge S1P receptore korišćene su sledeće ćelijske linije: S1P2 СRЕ-blа CHOKl, S1Pз-Gα15 NFAT-bla НЕК293Т (Invitrogen), S1P4-bla TANGO U2OS (Invitrogen), S1P5-bla TANGO U2OS (Invitrogen). Korišćena je ista postavka analize kao za S1P1ali bez Forskolina. Ispitivanje S1P4i S1P5је izvršeno u FreeStyle Expression medijumu (Invitrogen).<S1P5>ćelije su inkubirane 48 h u medijumu pre tretmana sa jedinjenjem.
Zabeležena aktivnost S1P1
[0168] Rezultati aktivnosti za izabrane<S1P1>agoniste su dati u Tabeli 2. Opseg aktivnosti је označen na sledeći način: +++ označava aktivnost agonista <0.05 nM. ++ označava
4
aktivnost agonista između 0.05 do 0.50 nM, + označava aktivnost agonista izmedu 0.50-5.00 nM i označava aktivnost agonista > 5.00 nM. N/A označava da nema rezultata.
Tabela 2
S1P1mutageneze
[0169] Brze promene mutageneza sa PfuTurbo DNA polimerazom (Stratagene) su sprovedene pomoću S1P1/pcDNAЗ.1 (Missouri S&T cDNA Resource Centre) kao templata. Primeri su kako je dato:
[0170] PCR uslovi su 15 ciklusa sa sledećim parametrima: 95°C 30 sec, 58°C 30 sec, 68°C 60 sec. Sve konstrukcije su verifikovane sekvencom.
Fosforilisani-ERK1/2 u Western ćelijama
[0171] CHOK1 ćelije su transfektovane koristeći Fugene (Roche). Stabilna ekspresija izmešanih sadržaja je selektovana sa 2 mg/ml G418. Ekspresija funkcionalnog S1P1/EDG1 receptora je potvrđena površinom ćelije FACS sa S1P1antitelom (R&D Systems, klon 218713). Stabilni sadržaji su zasejani u količini od 40,000 ćelija/otvor u tacni sa 96 otvora providnog dna, i inkubirani 18 h na 37°C sa 5% СО2. Ćelije su ostavljene u osiromašenom serumu u FreeStyle 293 medijumu (Invitrogen) 4-6 h, а nakon toga inkubirane 5 min sa odgovarajućom dozom jedinjenja, u duplikatu. Ćelije su fiksirane 20 minuta sa 4% paraformaldehidom, permeabilizovane sa 0.1% Triton Х-100 u PBS (4 х 5 min ispiranja) i blokirane 1 h u Odyssey Blocking puferu (LICOR). Sve inkubacije su bile na sobnoj temperaturi. Ćelije su inkubirane 18 h na 4°C u zečji anti-Phospho-ERKl/2 (ćelijska signalizacija #4377) i mišji anti-ERKl/2 (ćelijska signalizacija #9107) оbа razblažena u odnosu 1:800 u Odyssey Blocking puferu. Ploče su isprane sa 0.1% Tween-20 u PBS а nakon toga inkubirane sa Odyssey Blocking puferom koji sadrži IRDye 680-obeleženo kozje antizečje antitelo (#926-32221; razblaženo 1/500) i IRDye 800CW-obeleženo kozje anti-mišje antitelo (#926-32210; razblaženo 1/1000). Ploče su isprane sa 0.1 % Tween-20 u PBS, sva tečnost је uklonjena iz otvora i ploče su skenirane na LICOR Odyssey skeneru. Fosfo ERКl/2 signal јe normalizovan za ERКl/2 signal. Rezultati su analizirani nelinearnom regresijom koristeći GraphPad Prism za određivanje EC50vezivanja.
[0172] Rezultati analize mutageneza su pokazani u Tabeli 3.
Tabela 3
Zaključci iz analiza S1P1mutageneze
[0173] Ovim pronalaskom su obuhvaćeni S1P1agonisti koji se potencijalno vezuju za S1P1receptor na različitim mestima. Nа primer, jedinjenja 50 i 38 su оbа S1P1agonisti koji indukuju fosforilaciju ERKl/2 (Tabela 3). Mutacija S1P1za dobijanje S1P1R120A/E121A ne utiče na vezivanje jedinjenja 50, ali umanjuje vezivanje jedinjenja 38. Nasuprot tome, mutacija S1P1da se dobije N101A nema efekta na vezivanje jedinjenja 38 ali smanjuje vezivanje jedinjenja 50. Konačno, mutacija W269L poništava vezivanje oba jedinjenja.
Iп vivo ispitivanja
Određivanje apsolutne bioraspoloživosti kod pacova.
[0174] Sve farmakokinetičke studije su izvedene na sitim ženkama Sprague-Dawely pacova (Simonsen Laboratories ili Harlan Laboratories). Svi pacovi su smešteni u uslove akreditovane od strane ALAAC а istraživanja su odobrena od strane Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Životinje su aklimatizovane na laboratoriju najmanje 48 h pre početka eksperimenata.
[0175] Jedinjenja su formulisana u 5% DMSO/5%Tween20 i 90% prečišćene vode (intravenska infuzija) ili 5% DMSO/5%Tween20 i 90% 0.l N HCl (oralna gavaža).
Koncentracija doziranih rastvora je potvrđena sa HPLC-UV. Za intravensko doziranje, jedinjenja su primenjena preko infuzione pumpe u jugularnu vezu u toku 1 minut životinjama koje su ručno pridržavane (n=4 pacova/jedinjenje). Intravenske doze su 0.8 za 1:1 smešu (racematnu) 85 i 86, а 0.3 i 0.3 mg/kg za jedinjenja 49 i 50, tim redom. Oralno doziranje је bilo gavažom pomoću standardnih igala za gavažu od nerđajućeg čelika (n=2-4 pacova/jedinjenje). Doze oralnog rastvora su 0.3, 2 i 2 mg/kg za jedinjenja 85, 49 i 50, tim redom. Za оbа načina primene, krv је sakupljena u osam vremenskih tačaka nakon doziranja uz finalni uzorak uzet 24 h nakon doze. Alikvote uzoraka krvi su prenete u polipropilenske ploče sa 96 otvora i zamrznute na -20°С do analize.
[0176] Nakon odmrzavanja uzoraka krvi na sobnoj temperaturi, u svaki otvor se doda ро 5μL DMSO. Proteini se istalože dodavanjem 150 μL acetonitrila koji sadrži 200 nM unutrašnjeg standarda (4-hidroksi-3-(alfa-iminobenzil)-l-metil-6-fenilpirindin-2-(1Н)-on) i 0.1% mravlje kiseline. Ploče se mešaju 1 minut na mešaču ploča da se omogući taloženje proteina а nakon toga centrifugiraju na 3,000 opm 10 min da se protein zgrudva. Supernatant se prenese u čistu ploču i centrifugira 10 minuta na 3,000 opm da se zgrudva bilo koji preostali čvrsti materijal pre izvođenja LC/MS/MS analiza. Kalibraciona kriva standarda se izradi unošenjem 5μL jedinjenja čuvanog u DMSO u sveže sakupljenu krv pacova sa EDTA. Standardna kriva od osam tačaka koja obuhvata opseg od 5 nM do 10,000 nM se iziradi za svaki bioanalitički proces. Standardi se dobijaju identično sa farmakokinetičkim uzorcima pacova.
[0177] Koncentracije u farmakokinetičkim uzorcima pacova su određene pomoću standardizovanog HPLC-LC/MS/MS postupka u odnosu na standardnu krivu od osam tačaka. Sistem se sastoji od Leap СТС Pal injektora, Agilent 1200 HPLC sa binarnom pumpom spojenom sa Applied Biosystems 3200 QTrap. Jedinjenja se podvrgnu hromatografiji na Phenomenex Synergy Fusion RP 20x2mm 2um Mercury kartridžu sa Security Guard.
Postupak је koristio gradijent sa mobilnom fazom А kojа sadrži 0.1% mravlje kiseline u vodi i mobilnom fazom В koja sadrži 0.1% mravlje kiseline u acetonitrilu pri brzini protoka koji varira od 0.7 do 0.8 mL/min. Joni su generisani postupkom pozitivne jonizacije koristeći elektrosprej jonizaciju (ESI) interface. Postupci višestrukog monitoringa reakcije (МRМ) su posebno razvijeni za svako jedinjenje. Zagrevanje nebulizera je podešeno na 325°С sa strujom nebulizera od 4.8 μA. Energije kolizije korišćene za generisanje izvedenih jona su u rasponu od 29 i 39 V. Odnosi oblasti pikova dobijeni od MRM masene tranzicije specifične za svako jedinjenje su korišćeni za kvantifikaciju. Granica kvantifikacije postupka je obično 5 nM. Rezultati su sakupljeni i analizirani pomoću Analyst softvera verzija 1.4.2.
[0178] Rezultati koncentracije krvi u odnosu na vreme su analizirani nerazdvojivim postupcima (WinNonlin verzija 5.2; model 200 za oralno doziranje i model 202 za intravensku infuziju). Apsolutna oralna bioraspoloživost (%) је izračunata koristeći sledeću ekspresiju: (Oral AUC х IV Doza)/(IV AUC х Oral Doza)x100.
Limfopenija
[0179] Kod miševa: Ženke C57BL6 miševa (Simonsen Laboratories, Gilroy СА) su smeštene u uslove akreditovane od strane ALAAC а istraživanja su odobrena od strane Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Životinje su prilagođene laboratorijskim uslovima najmanje 5 dana pre početka eksperimenata. Miševi (n<=>3/jedinjenje/tačka vremena) su dozirani oralnom gavažom sa 1 mg/kg jedinjenja formulisanog u vehikulumu koji se sastoji od 5%DMSO/5%Tween 20 i 90% 0.1N rastvora HCl. Kontrolni miševi su dozirani РО sa vehikulumom. Кrajnji uzorci ukupne krvi su sakupljeni kardijačnom punkturom u EDTA od miševa anesteziranih izofluranom. Ukupna krv је inkubirana sa pacovskim anti-mišjim CD16/CD32 (Mouse BD Fc Вlock, #553141), PE-pacovskim anti-mišjim CD45R/B220 (BD #553089), APC-Cy7-pacovskim anti-mišjim CD8a (BD #557654) i Alexa Fluor647-pacovskim anti-mišjim CD4 (BD #557681) 30 min na ledu. Crvene krvne ćelije su lizirane pomoću BD Pharm liza pufera za liziranje (#555899) а bele krvne ćelije su analizirane sa FACS. Limfopenija je ispoljena kao % belih krvnih ćelija koje imaju CD4 ili CD8 pozitivne Т ćelije. Ukupan odgovor limfopenije nakon 24 h је utvrđen izračunavanjem oblasti ispod krive efekta (AUEC) koristeći linearno trapezoidalno pravilo.
[0180] Kod pacova: ženke pacova (Simonsen Laboratories, Gilroy СА) su smeštene u uslove akreditovane od strane ALAAC а istraživanja su odobrena od strane Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Životinje su prilagođene laboratorijskim uslovima najmanje 5 dana pre početka eksperimenata. Pacovi (n<=>3/jedinjenje/tačka vremena) su dozirani oralnom gavažom sa 1 mg/kg jedinjenja formulisanog u vehikulumu koji se sastoji od 5% DMSO/5% Tween 20 i 90% 0.1N rastvora HCl. Kontrolni pacovi su dozirani РО sa vehikulumom. Uzorci ukupne krvi su sakupljeni od pacova anesteziranih preko
retro-orbitalnih sinusa а konačni uzorci su sakupljeni kardijačnom punkturom u EDTA. Ukupna krv је inkubirana sa mišjim anti-pacovskim CD32 (BD #550271), PE-mišjim antipacovski CD45R/B220 (BD #554881), PECy5-mišjim anti-pacovski CD4 (BD #554839) i APC-mišjim anti-pacovski CD8a (eBioscience #17-0084) 30 minuta na ledu. Crvene krvne ćelije su lizirane pomoću BD Pharm liza pufera za liziranje (#555899) а bele krvne ćelije su analizirane sa B D FACSArray. Limfopenija je ispoljena kao % belih krvnih ćelija koje imaju CD4 ili CD8 pozitivne Т ćelije. Ukupan odgovor limfopenije nakon 24 h je utvrđen izračunavanjem oblasti ispod krive efekta (AUEC) koristeći linearno trapezoidalno pravilo.
Evaluacija terapeutskog indeksa kod pacova
[0181] Sve studije su izvedene na sitim mužjacima i ženkama Sprague-Dawely pacova (Simonsen Laboratories). Pacovi su smešteni u uslove akreditovane od strane AAALAC а istraživanja su odobrena od strane Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Životinje su prilagođene laboratorijskim uslovima najmanje 5 dana pre početka eksperimenata.
[0182] Jedinjenja navedena u Tabeli 6 su formulisana kao suspenzije u vehikulumu koji se sastoji od 0.5% karboksimetil celuloze (Acros Organics) u prečišćenoj vodi (рН podešen na ~2.2 sa hidrohloridnom kiselinom). Ista formulacija je korišćena u studijama limfopenije i niže opisanim toksikološkim studijama. Koncentracija svakog jedinjenja u suspenziji је proverena pomoću HPLC-UV da bude između ± 10% ciljane koncentracije.
[0183] Pre izvođenja toksikoloških studija, određen je efekat tri do pet dnevnih doza svakog jedinjenja na broj perifernih T-ćelija ženki pacova (videti prethodna merenja limfopenija kod pacova). U ovim studijama limfopenije, uzorci krvi su sakupljeni na EDTА u intervalima nakon finalne doze u studiji. Vreme sakupljanja nije identično za svaku studiju, međutim, sve studije su obuhvatile uzorke sakupljene 24 sata nakon finalne doze. Vrednosti limfopenije su korišćene kao biomarker za izbor iste farmakološki aktivne doze u narednoj toksikološkoj studiji. Niska doza za toksikološku studiju je doza svakog jedinjenja koja dovodi do 50% redukcije broja T-ćelija 24 h nakon finalne doze u studiji limfopenije u ondosu na pacove tretirane vehikulumom. Visoka doza u toksikološkoj studiji predstavlja ≥ 20-puta povećanje u odnosu na nisku dozu.
[0184] U toksikološkim studijama, tri mužjaka i tri ženke pacova ро grupi su podeljeni u dozne grupe ро telesnoj težini na osnovu slučajnog uzorka. Kontrolna grupa u svakoj studiji је dobijala vehikulum. Sve životinje su dozirane oralno gavažom u toku 5 ili 14 uzastopnih dana u dozi zapremine 5 mL/kg/dan. Životinje su posmatrane svakog dana na bilo kakvu manifestaciju neželjenog efekta. Dvadeset i četiri sata nakon finalne doze u studiji, pacovi su anestezirani sa izof luranom i terminalni uzorak krvi је uzet intra-kardijačnom punkturom za hematološku i kliničku hemijsku procenu (IDEXX Laboratories, Sacramento, СА). Uzmu se pluća sa traheom, izmere, а nakon toga prepariraju za histologiju perfusijom sa 10% neutralnim puferovanim formalinom preko trahee. Interno fiksirana pluća se nakon toga konzerviraju u 10% neutralnom puferovanom formalinu i podvrgnu histološkom ispitivanju (IDEXX).
[0185] Doza svakog jedinjenja koja dovodi do 10% povećanja u odnosu težine pluća i telesne težine na kraju је utvrđena za svako јedinjenjе linearnom interpolacijom.
Terapeutski indeks је utvrđen kao odnos doze koja dovodi do 10% povećanja težine pluća u odnosu na dozu koja produkuje 50% smanjenja T-ćelija.
Opis ТNBS modela Kronovog kolitisa kod pacova
[0186] Mužjaci Sprague-Dawley pacova (180-200 g) su aklimatizovani sedam dana а nakon toga podeljeni ро 8 pacova ро grupi tako da svaka grupa ima približno istu prosečnu težinu. Dvadest i četiri sata pre iniciranja bolesti, pacovi se liše hrane. Pacovi se anesteziraju i izmere а nakon toga im se 80 mg/kg TNBS rastvora (50% TNBS: 50% 200 čistog etanola) ubaci u kolon preko igle za hranjenje od 20g smeštene u anusu. Pacovi se drže u položaju spuštene glave sve dok se ne oporave od anestezijе. Dnevno oralno doziranjе se započinjе 2 h nakon ubacivanja TNBS u toku šest dana. Prednizolon služi kao pozitivna kontrola i primenjuje se oralno dnevno u količini od 10 mg/kg. Telesna težina se prati svakoga dana а 24 h nakon poslednje doze sve grupe se žrtvuju. Kolon se ukloni, ispere od fekalnog sadržaja i ispita na velike promene uključujući strikture, adhezije i ulcere. Beleži se dužina kolona, težina distalno 2 cm i debljina zida. Oralna primena 1 mg/kg Jedinjenja 85 redukuje TNBS indukovano skraćenje kolona od 31% kod obolelih pacova na 15%.
Opis modela influence АH1N1 kod miševa
[0187] Mužjaci С57В1/6 (6-8 nedelja stari) su aklimatizovani sedam dana а nakon toga su podeljeni ро 5-8 miševa ро grupi tako da svaka grupa ima približno istu prosečnu težinu. Мiševi su inficirani sa 10<4>PFUs mišjim-adaptiranim influenca А virusom (A/WSN/33) intratrahealnim putem. Мiševi se nakon toga tretiraju р.о. sa 0.2-1.5 mg/kg jedinjenja 1 h nakon infekcije. Četrdeset osam sati nakon infekcije miševi se eutaniziraju cervikalnom dislokacijom i sakupi se tečnost bronhoalveolarne lavaže. Kvantitativna analiza citokina se vrši preko ELISA. U nekim eksperimentima se izvrši perfusijа celog organizma а pluća se uzmu za celularno brojanje inflamatornih ćelija. Studije dugovečnosti su izvedene infekcijom sa 3-10х10<4>PFUs mišjim adaptiranim influenca А virusom u toku 14 dana. Intratrahealno oslobađanje 0.5 mg/kg Jedinjenja 85, 1 h nakon infekcije virusom zaustavlja ćelijski infiltrat u pluća za 40%.
Komparativni rezultati
[0188] Rezultat komparativne potencije za S1P1-S1P5је pokazan u Tabeli 4. Vrednosti agonista (EC50) su objavljeni u nM.
Tabela 4
1
[0189] Rezultat komparativne РК i limfopenije јe pokazan u Tabeli 5.
Тabela 5
[0190] Tabela 6 pokazuje terapeutski indeks (ТI) dobijen nakon 5 ili 14 dana toksikoloških studija kod pacova za izabrana jedinjenja. Doza koja dovodi do10% povećanja u odnosu težine pluća prema telesnoj težini је interpolirana od nanete doze u odnosu na težinu pluća i telesnu težinu. Odgovor limfopenije је meren 24 časa nakon finalne doze 3-5 dana višestrukog doznog režima.
Tabela 6
2

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I-R ili Formule I-S, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku lečenja inflamatornog oboljenja creva (IBD), u učestalosti i trajanju dovoljnom da se obezbedi koristan efekat za pacijanta,
    Gde je X -NHCH2CH2OH, a Y -CN.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje racemska smeša formule I-R i Formule I-S.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje obogaćeno Formulom I-R u poređenju sa Formulom I-S.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 3, naznačeno time što je jedinjenje skoro potpuno enantiomerno čist oblik Formule I-R.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, naznačeno time što je nivo obogaćenja Formulom I-R u odnosu na Formulu I-S najmanje 95%.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, naznačeno time što je nivo obogaćenja Formulom I-R u odnosu na Formulu I-S najmanje 99%.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje obogaćeno Formulom I-S u poređenju sa Formulom I-R.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, naznačeno time što je jedinjenje skoro potpuno enantiomerno čist oblik Formule I-S.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, naznačeno time što je nivo obogaćenja Formulom I-S, u odnosu na Formulu I-R najmanje 95%.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 8, naznačeno time što je nivo obogaćenja Formulom I-S, u odnosu na Formulu I-R najmanje 99%.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, naznačeno time što je IBD ulcerativni kolitis.
  12. 12.Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, naznačeno time što je IBD Kronova bolest. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 4
RS20180647A 2009-11-13 2010-11-15 Selektivni modulatori fingozin 1-fosfat receptora i postupci asimetrične sinteze RS57253B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26130109P 2009-11-13 2009-11-13
US26247409P 2009-11-18 2009-11-18
PCT/US2010/056760 WO2011060392A1 (en) 2009-11-13 2010-11-15 Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
EP10830880.0A EP2498610B2 (en) 2009-11-13 2010-11-15 Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS57253B1 RS57253B1 (sr) 2018-08-31
RS57253B2 true RS57253B2 (sr) 2024-10-31

Family

ID=43992106

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210360A RS61829B1 (sr) 2009-11-13 2010-11-15 Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
RS20180647A RS57253B2 (sr) 2009-11-13 2010-11-15 Selektivni modulatori fingozin 1-fosfat receptora i postupci asimetrične sinteze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210360A RS61829B1 (sr) 2009-11-13 2010-11-15 Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze

Country Status (32)

Country Link
US (4) US8362048B2 (sr)
EP (3) EP3406142B8 (sr)
JP (3) JP5650233B2 (sr)
KR (2) KR101752124B1 (sr)
CN (2) CN102762100B (sr)
AU (1) AU2010319983B2 (sr)
BR (2) BR112012011427B8 (sr)
CA (2) CA2780772C (sr)
CY (3) CY1120338T1 (sr)
DK (2) DK3406142T3 (sr)
EA (2) EA035768B1 (sr)
ES (2) ES2673160T5 (sr)
FI (2) FIC20200044I1 (sr)
FR (1) FR20C1059I2 (sr)
HR (2) HRP20180874T4 (sr)
HU (3) HUE037535T2 (sr)
IL (2) IL219691B (sr)
LT (3) LT3406142T (sr)
LU (1) LUC00184I2 (sr)
MX (1) MX2012005560A (sr)
MY (2) MY161854A (sr)
NO (2) NO2498610T3 (sr)
NZ (1) NZ599915A (sr)
PH (2) PH12012500939A1 (sr)
PL (2) PL3406142T3 (sr)
PT (2) PT2498610T (sr)
RS (2) RS61829B1 (sr)
SG (1) SG10201407357PA (sr)
SI (2) SI3406142T1 (sr)
SM (2) SMT201800288T1 (sr)
TR (1) TR201807912T4 (sr)
WO (1) WO2011060392A1 (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS57070B1 (sr) * 2009-11-13 2018-06-29 Celgene Int Ii Sarl Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza
RS61829B1 (sr) 2009-11-13 2021-06-30 Receptos Llc Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
US9481659B2 (en) 2011-05-13 2016-11-01 Celgene International Ii Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
DK2865663T3 (en) * 2012-06-21 2017-06-19 Eisai R&D Man Co Ltd HIS UNKNOWN INDANSULPHAMIDE DERIVATIVES
WO2014158302A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Swenson Rolf Eric Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists
WO2015066515A1 (en) * 2013-11-01 2015-05-07 Receptos, Inc. Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
AU2016246398A1 (en) 2015-04-06 2017-10-26 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxadiazoles
ES3022204T3 (en) 2016-06-14 2025-05-28 Receptos Llc Crystalline forms of ozanimod and ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
EP3492465B1 (en) * 2016-07-22 2021-03-24 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. S1p1 agonist and application thereof
WO2018033149A1 (zh) * 2016-08-19 2018-02-22 苏州科睿思制药有限公司 奥扎莫德的晶型及其制备方法
CN109640982A (zh) * 2016-09-14 2019-04-16 苏州科睿思制药有限公司 奥扎莫德盐酸盐的晶型及其制备方法
US11117875B2 (en) 2016-09-14 2021-09-14 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystalline forms, preparation methods and pharmaceutical compositions of ozanimod
EP3518922B1 (en) * 2016-09-29 2026-02-11 Receptos LLC Compounds and methods for treating lupus
US10981900B2 (en) * 2017-02-28 2021-04-20 Medshine Discovery Inc. Spiro compound and use thereof
CN110612292A (zh) * 2017-04-07 2019-12-24 杭州领业医药科技有限公司 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
CN108727292A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 一种奥扎莫德及其中间体的制备方法
CN108727291A (zh) * 2017-04-21 2018-11-02 宁波爱诺医药科技有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
WO2018208855A1 (en) * 2017-05-08 2018-11-15 Celgene International Ii Sarl Sphingosine 1 phosphate receptor agonists for neuroprotection
PT3630738T (pt) * 2017-05-22 2023-10-24 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Processo para a produção de ozanimod
US10660879B2 (en) 2017-06-23 2020-05-26 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
US10675255B2 (en) 2017-06-23 2020-06-09 Enzo Bochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
CN109280035B (zh) * 2017-07-19 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德的多晶型及其制备方法
US11117876B2 (en) 2017-08-31 2021-09-14 Receptos Llc Crystalline form of ozanimod hydrochloride, and processes for preparation thereof
WO2019058290A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Suven Life Sciences Limited IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZANIMOD A-AMINO COMPOUND
WO2019094409A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Salts and solid state forms of ozanimod
CN107857760A (zh) * 2017-11-21 2018-03-30 南京天翔医药科技有限公司 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用
JP2021511375A (ja) * 2018-01-18 2021-05-06 シージャーヂュアン・サガシティー・ニュー・ドラッグ・デヴェロップメント・カンパニー・リミテッド 三環式化合物の結晶形、塩形及びその製造方法
BR112020017835A2 (pt) 2018-03-20 2020-12-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente de tratamento de epilepsia
CN110615747A (zh) * 2018-06-20 2019-12-27 广东东阳光药业有限公司 一种二氢茚中间体的制备方法
CA3124986A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of cancers
CN112771028A (zh) 2018-09-12 2021-05-07 细胞制药有限公司 用于制备奥扎莫德及其中间体(s)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚基-4-甲腈的方法
AR116479A1 (es) 2018-09-25 2021-05-12 Quim Sintetica S A Intermediarios para la síntesis de ozanimod y procedimiento para la preparación del mencionado agonista del receptor de esfingosina-1-fosfato y de dichos intermediarios
WO2020115200A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Synthon B.V. Improved process for preparing ozanimod
KR20210150371A (ko) * 2019-03-29 2021-12-10 리셉토스 엘엘씨 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제
KR20210151067A (ko) * 2019-03-29 2021-12-13 리셉토스 엘엘씨 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제
US20220194908A1 (en) * 2019-03-29 2022-06-23 Receptos Llc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators
CN114008034A (zh) * 2019-04-26 2022-02-01 瑞塞普托斯公司 1-磷酸鞘氨醇受体调节剂
CN112062785B (zh) * 2019-06-11 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 奥扎莫德及其中间体的制备方法
US12404256B2 (en) 2019-07-16 2025-09-02 Synthon B.V. Process for preparing ozanimod
WO2021084068A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
AU2021205465A1 (en) * 2020-01-06 2022-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN115279740B (zh) * 2020-03-04 2025-02-28 南昌弘益药业有限公司 苯并2-氮杂螺[4.4]壬烷类化合物及其应用
CN115210223B (zh) * 2020-03-04 2025-03-18 南昌弘益药业有限公司 三环类化合物及其应用
EP4121025A4 (en) 2020-03-17 2024-03-27 Enzo Biochem, Inc. Sphingosine pathway modulating compounds for the treatment of coronavirus infection
WO2021195396A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Receptos Llc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators
EP4126828A1 (en) * 2020-03-27 2023-02-08 Receptos Llc Sphingosine 1 phosphate receptor modulators
EP4126826A1 (en) 2020-04-02 2023-02-08 Synthon B.V. Crystalline form of ozanimod hydrochloride
CN111620788B (zh) * 2020-04-20 2022-09-30 广东莱佛士制药技术有限公司 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
US20240182457A1 (en) * 2021-04-09 2024-06-06 Helioeast Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole-substituted spirocyclic compound and application thereof
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
WO2023152767A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of ozanimod hydrochloride
WO2024246174A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Química Sintética, S.A. Amorphous and crystalline form of ozanimod hydrochloride
US20250230251A1 (en) 2023-12-20 2025-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies targeting il-18 receptor beta (il-18rb) and related methods
US12565492B2 (en) 2024-08-09 2026-03-03 Triana Biomedicines, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) degraders and uses thereof
CN119462405B (zh) * 2025-01-10 2025-05-27 天津阿尔塔科技有限公司 一种氘标记鞘氨醇类化合物和氘标记神经酰胺类化合物的制备方法和应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479544A (en) 1974-02-07 1977-07-13 American Cyanamid Co 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use
FR2628103B1 (fr) * 1988-03-03 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux esters pyrethrinoides portant un noyau indanyle, leur procede de preparation et leur application comme pesticides
US5039802A (en) 1990-04-18 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Arylation process for preparation of chiral catalysts for ketone reduction
EP0583346A1 (en) 1991-04-12 1994-02-23 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
GB2290790A (en) 1994-06-30 1996-01-10 Merck & Co Inc Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
ATE249455T1 (de) * 1998-01-23 2003-09-15 Sankyo Co Spiropiperidin-derivate
AR035585A1 (es) † 2000-09-15 2004-06-16 Pharmacia Corp Derivados del acido 2-amino-2-alquil-4-heptenoico, composicion farmaceutica y su uso en la fabricacion de medicamentos
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
CA2509218C (en) 2002-12-20 2010-09-07 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as edg receptor agonists
EP3345895B1 (en) 2003-04-11 2019-12-04 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
AU2004277947A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as S1P receptor agonists
CN1894225A (zh) * 2003-12-17 2007-01-10 默克公司 作为鞘氨醇1－磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4－二取代)丙酸酯
US7585881B2 (en) * 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20060173183A1 (en) 2004-12-31 2006-08-03 Alantos Pharmaceuticals, Inc., Multicyclic bis-amide MMP inhibitors
JP2008531546A (ja) 2005-02-22 2008-08-14 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド エナンチオマー性インダニルアミン誘導体の合成のための改良されたプロセス
KR100667075B1 (ko) 2005-07-22 2007-01-10 삼성에스디아이 주식회사 주사 구동부 및 이를 포함하는 유기 전계발광 표시장치
ES2545076T3 (es) † 2005-08-03 2015-09-08 Novartis Ag Uso del inhibidor de HDAC panobinostat para el tratamiento de mieloma
WO2007033002A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
PE20070705A1 (es) * 2005-11-25 2007-08-23 Basf Ag Compuestos de indanil - y tetrahidronaftil-amino-azolina para combatir pestes animales
EP1963509A4 (en) 2005-12-21 2009-07-29 Joseph Gabriele CATECHOLAMINE-REGULATED PROTEIN
JP2009539762A (ja) 2006-03-13 2009-11-19 ファイザー・プロダクツ・インク Ｈ３受容体のテトラリン拮抗薬
US20080009534A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
MX2009002915A (es) * 2006-09-21 2009-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores.
JP2010510250A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸受容体アゴニスト活性を有するヒドリンダンアナログ
CN101562977A (zh) * 2006-12-15 2009-10-21 艾博特公司 新的二唑化合物
JO2701B1 (en) 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
WO2008106204A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Rib-X-Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same
GB0725104D0 (en) † 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090298894A1 (en) 2008-04-21 2009-12-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Amino acid compounds
AU2009258242B2 (en) 2008-05-14 2015-07-16 The Scripps Research Institute Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
WO2009151259A1 (ko) * 2008-06-13 2009-12-17 두원공과대학교 로터리 밸브를 구비한 왕복동 압축기
GB0910674D0 (en) 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
GB0911130D0 (en) 2009-06-26 2009-08-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2010319982B2 (en) 2009-11-13 2016-02-04 Receptos Llc Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
RS57070B1 (sr) * 2009-11-13 2018-06-29 Celgene Int Ii Sarl Modulatori sfingozin 1 fosfatnog receptora i postupci asimetričnih sinteza
RS61829B1 (sr) 2009-11-13 2021-06-30 Receptos Llc Selektivni modulatori receptora sfingozin 1 fosfata i metode hiralne sinteze
US9481659B2 (en) 2011-05-13 2016-11-01 Celgene International Ii Sàrl Selective heterocyclic sphingosine 1 phosphate receptor modulators
JP2014530821A (ja) 2011-10-12 2014-11-20 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドおよびフィンゴリモドを組み合わせた多発性硬化症の治療

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011060392A1 (en) 2011-05-19
KR20160149317A (ko) 2016-12-27
KR101721716B1 (ko) 2017-04-10
HK1213874A1 (zh) 2016-07-15
US20170320839A1 (en) 2017-11-09
AU2010319983A1 (en) 2012-05-31
HRP20180874T1 (hr) 2018-07-13
ES2858337T3 (es) 2021-09-30
SI3406142T1 (sl) 2021-08-31
RS61829B1 (sr) 2021-06-30
IL267956B (en) 2021-01-31
JP5650233B2 (ja) 2015-01-07
US10239846B2 (en) 2019-03-26
PL2498610T3 (pl) 2018-08-31
CN105061350B (zh) 2018-05-29
CY2020035I1 (el) 2021-03-12
RS57253B1 (sr) 2018-08-31
US20130231326A1 (en) 2013-09-05
LT3406142T (lt) 2021-06-10
MX2012005560A (es) 2012-10-05
BR112012011427B1 (pt) 2021-04-20
PT2498610T (pt) 2018-06-19
PH12015502708B1 (en) 2018-06-06
US20150299149A1 (en) 2015-10-22
EP2498610A1 (en) 2012-09-19
LTC2498610I2 (lt) 2022-06-10
HUE037535T2 (hu) 2018-09-28
CY1124121T1 (el) 2022-05-27
EA035768B1 (ru) 2020-08-07
EP3406142B8 (en) 2021-03-03
SI2498610T1 (en) 2018-07-31
CN102762100B (zh) 2015-07-01
LT2498610T (lt) 2018-06-11
DK3406142T3 (da) 2021-03-22
DK2498610T4 (da) 2024-09-09
PL3406142T3 (pl) 2021-08-30
BR122018077504B8 (pt) 2021-05-25
HUE054000T2 (hu) 2021-08-30
FR20C1059I1 (sr) 2020-12-25
SMT201800288T1 (it) 2018-07-17
KR101752124B1 (ko) 2017-06-28
NO2020039I1 (no) 2020-11-18
BR112012011427A2 (pt) 2015-10-06
HK1175948A1 (en) 2013-07-19
MY189750A (en) 2022-03-02
TR201807912T4 (tr) 2018-06-21
NZ599915A (en) 2014-07-25
CA2780772A1 (en) 2011-05-19
PH12012500939A1 (en) 2016-06-15
EA201290323A1 (ru) 2013-05-30
EP2498610B2 (en) 2024-06-19
PT3406142T (pt) 2021-03-26
ES2673160T3 (es) 2018-06-20
EP3406142B1 (en) 2020-12-23
EP3406142A1 (en) 2018-11-28
FIC20200044I1 (fi) 2020-11-18
EA024801B1 (ru) 2016-10-31
SG10201407357PA (en) 2014-12-30
AU2010319983A2 (en) 2013-09-12
CN105061350A (zh) 2015-11-18
NO2498610T3 (sr) 2018-08-11
EP2498610A4 (en) 2013-05-22
BR112012011427B8 (pt) 2021-05-25
EP2498610B1 (en) 2018-03-14
CA2780772C (en) 2018-01-16
PH12015502708A1 (en) 2016-10-17
CA2986521A1 (en) 2011-05-19
JP2014122208A (ja) 2014-07-03
FI2498610T4 (fi) 2024-08-29
HUS2000045I1 (hu) 2020-12-28
HRP20180874T4 (hr) 2024-09-27
CY1120338T1 (el) 2019-07-10
IL219691B (en) 2019-07-31
CA2986521C (en) 2020-06-30
FR20C1059I2 (fr) 2021-12-10
HRP20210446T1 (hr) 2021-05-14
US20110172202A1 (en) 2011-07-14
LTPA2020533I1 (lt) 2020-12-10
BR122018077504B1 (pt) 2021-05-11
ES2673160T5 (es) 2024-11-19
SI2498610T2 (sl) 2024-10-30
LUC00184I2 (sr) 2024-07-01
CN102762100A (zh) 2012-10-31
US9388147B2 (en) 2016-07-12
JP2013510885A (ja) 2013-03-28
AU2010319983B2 (en) 2015-03-12
MY161854A (en) 2017-05-15
CY2020035I2 (el) 2021-03-12
IL219691A0 (en) 2012-07-31
EP3868377A1 (en) 2021-08-25
JP5982705B2 (ja) 2016-08-31
EA201690391A1 (ru) 2016-08-31
SMT202100169T1 (it) 2021-07-12
PL2498610T5 (pl) 2024-11-04
KR20120102704A (ko) 2012-09-18
JP2015038145A (ja) 2015-02-26
IL267956A (en) 2019-09-26
DK2498610T3 (en) 2018-06-14
US8362048B2 (en) 2013-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57253B2 (sr) Selektivni modulatori fingozin 1-fosfat receptora i postupci asimetrične sinteze
JP5988379B2 (ja) スフィンゴシン−１−リン酸受容体変調因子および不斉合成方法
US20170165236A1 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
AU2015202660B2 (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis