RO112507B1 - Peptida cu activitate de eliberare a hormonilor de crestere si compozitie farmaceutica care o contine - Google Patents
Peptida cu activitate de eliberare a hormonilor de crestere si compozitie farmaceutica care o contine Download PDFInfo
- Publication number
- RO112507B1 RO112507B1 RO94-00256A RO9400256A RO112507B1 RO 112507 B1 RO112507 B1 RO 112507B1 RO 9400256 A RO9400256 A RO 9400256A RO 112507 B1 RO112507 B1 RO 112507B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- phe
- tyr
- ala
- daia
- gly
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 145
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 title description 11
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 title description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 85
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 10
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 5
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710198286 Growth hormone-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033365 Growth hormone-releasing hormone receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 29
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 DAIa Chemical compound 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 description 7
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 7
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 6
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N L-lysinamide Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(N)=O HKXLAGBDJVHRQG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Chemical class 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N azane;pentanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCC([O-])=O RXQNHIDQIJXKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940030611 beta-adrenergic blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N (R)-Humulone Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(O)(CC=C(C)C)C1=O VMSLCPKYRPDHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100270435 Mus musculus Arhgef12 gene Proteins 0.000 description 1
- ROUWPHMRHBMAFE-VIFPVBQESA-N N-formyl-L-tyrosine Chemical compound O=CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 ROUWPHMRHBMAFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIXKZYRCOUPII-INIZCTEOSA-N N[C@@H](Cc1cn(C(=O)OCc2ccccc2)c2ccccc12)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](Cc1cn(C(=O)OCc2ccccc2)c2ccccc12)C(O)=O PMIXKZYRCOUPII-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical class [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl D-alanine Natural products OC(=O)C(N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZDPGZAZMFNUBC-BTQNPOSSSA-N methyl (2r)-2-amino-3-naphthalen-1-ylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 ZZDPGZAZMFNUBC-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- LNLRCQQTGATDQI-WHFBIAKZSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N LNLRCQQTGATDQI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N srif Chemical compound N1C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(C)N)CSSCC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GVPUILPMTWUFRQ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl N-[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GVPUILPMTWUFRQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la o peptidă cu activitate de eliberare a hormonilor de creștere și o compoziție farmaceutică care o conține, utilizată la ridicarea nivelelor de hormoni de creștere 5 (GH) la animale, respectiv la mamifere, inclusiv oameni, la o mărire a greutății corporale și la o creștere a producției de lapte dacă se ating nivele suficient de ridicate de hormoni de creștere după 10 administrare. In plus, este cunoscut că ridicarea nivelelor de hormoni de creștere la mamifere și oameni poate fi realizată prin aplicarea unor agenți de eliberare a hormonilor de creștere cunoscuți, cum 15 ar fi hormoni care eliberează hormoni de creștere existenți de la natură.
Ridicarea nivelelor de hormoni de creștere la mamifere poate fi, de asemenea, realizată prin aplicarea de peptide care eliberează hormoni de creștere, dintre care unii au fost descriși anterior, de exemplu în brevetele US
4223619,
4224316,
4228156,
4223020,
4226857,
4228157,
4223021,
4228155,
4228158,
4410512,
4410513
Anticorpi pentru eliberare a hormonilor inhibitori de de creștere endogeni, somatostatina (SRIF) au fost, de asemenea, utilizați pentru a produce nivele ridicate de hormoni de creștere. In acest ultim exemplu, nivelele de hormoni de creștere sunt ridicate prin îndepărtarea inhibitorilor de eliberare a hormonilor de creștere endogeni (SRIF) înainte ca acesta să atingă starea pituitară, la care el inhibă eliberarea hormonilor de creștere.
Fiecare dintre aceste metode de inițiere a ridicării nivelelor de hormoni de 40 creștere implică materiale care sunt costisitoare a fi sintetizate și/sau izolate și care au o puritate suficientă pentru administrare la un animal de testat.
Polipeptide relativ simple, cu lanț scurt, 45 de greutate moleculară mică, care sunt relativ puțin costisitoare a fi preparate și au abilitatea de a iniția eliberarea de hormoni de creștere ar fi de preferat, întrucât ele pot fi preparate cu ușurință 50 și fără costuri ridicate, pot fi ușor modificate chimic și/sau fizic, precum și purificate și formulate cu ușurință; și ele trebuie să aibă proprietăți de transport excelente.
Deși anumite polipeptide cu lanț scurt, care pot iniția eliberarea și ridicarea nivelelor de hormoni de creștere, în sine sunt cunoscute, cum ar fi Ris-DTrp-Ala-TrpDPhe-Lys-NHP așa cum este indicat în brevetul US 4410512, este important de a se putea produce polipeptide pentru o varietate de scopuri, cum ar fi livrare, bioabsorbanță, timp de retenție crescut etc. Totuși, modificări ale aminoacizilor la anumite poziții pot avea efecte dramatice asupra abilității peptidelor cu lanț scurt de a iniția eliberarea de hormoni de creștere.
Ar fi de dorit ca diferite polipeptide cu lanț scurt care să poată iniția eliberarea și ridicarea nivelelor de hormoni de creștere în sângele animalelor și în special al celui uman. Ar fi, de asemenea, de mare folos de a se putea utiliza asemenea polipeptide pentru inițierea și/sau ridicarea nivelelor de hormoni de creștere în sângele animalelor și uman.
Ar fi de asemenea de dorit să se prevadă metode pentru inițierea eliberării și/sau ridicării nivelelor de hormoni de creștere în sângele animalelor, utilizând asemenea polipeptide cu lanț scurt.
Problema, pe care o rezolvă invenția, este obținerea unei peptide cu lanț scurt, în care unele poziții sunt mai tolerante la schimbări decât altele, fără ca prin aceasta să fie afectată capacitatea peptidei de a iniția eliberarea și/sau ridicarea nivelului de hormoni de creștere în sânge.
Peptidă conform invenției înlătură dezavantajele menționate, prin aceea că are formula A^Ap-Q -Q-Q -/¾ , unde /¾ este Gly, DAIa, β-Ala, His, Ser, Met, Pro, Sar, Ava, Aib, un acid alchil inferior N-amino carboxilic, un acid alchil inferior N,Naminocarboxilic, un acid azol carboxilic sau un acid alchil inferior aminocarboxilic, în care grupa alchil inferior conține o catenă neramificată cu 2 până la aproximativ 10 atomi de carbon; A2 este DTrp, DpNal, D-4Y-Phe sau 5-Y-D-Trp, în care Y este OH, CI, Br, F sau H;
RO 112507 Bl
A5 este A3-A4-A5, A3-A5, A4-A5 sau A5, în care:
(a) A3 este Ala, Gly, DAIa, Pro sau desAla;
(b) A4 este Ala, Gly, DAIa, Pro, un acid alchil inferior liniar aminocarboxilic sau desAla; și (c) Ag este Lys^A, R>)-Z, Om (δ-F^, 1¾ >Z, NH(CH2)XN(R3, (¾), iar când A| nu este His, Ag poate fi, de asemenea, Lys-Y, Orn-Y sau Arg-Z;
în care este o grupă alchil liniar inferior sau un atom de H;
R2 este o grupă alchil liniar inferior sau un atom de H;
dar când R.| este H, R2 nu este H; și când R2 este H, R1 nu este H;
R3 este o grupă alchil liniar inferior sau un atom de H și
R4 este o grupă alchil inferior sau un atom de H;
Z este NH (grupă alchil liniar inferior), N(grupă alchil liniar inferior)2, O-(grupă alchil liniar inferior), NH2 sau OH, în care grupa alchil liniar inferior este astfel definită ca o grupare alchil inferior;
x este 2 până la 15;
C.] este Ala;
C2 este Trp, Phe sau ChxAla, precum și săruri de adiție organice sau anorganice ale celor de mai sus.
Totodată, compoziția farmaceutică din această invenție este constituită din peptidă, ca ingredient activ, într-o cantitate eficientă, și un purtător sau un diluant acceptabil farmaceutic.
Astfel, peptidă este definită prin următoarea formulă:
A^Ag-C^Cg-Cg-Ag, unde:
Αη este Gly, Dala, β-Ala, His, Ser, Met, Pro, Sar, Ava, Aib, un acid N - alchil aminocarboxilic inferior, un acid Ν,Ν-bisalchilaminocarboxilic inferior, un acid azol carboxilic sau un acid alchil aminocarboxilic în care grupă alchil inferior reprezintă un lanț neramificat de 2 până la aproximativ 10 atomi de carbon. A1 este preferabil DAIa.
A2 este DTrp, DpNal, CM-Y-Phe-sau 5-Y-D-Trp, în care Y este OH, CI, Br, F sau H. Mai preferabil A2 este Dp Nai.
Ag este AgAA·. A, A , A . sau
Ag. Preferabil Ag este A. A3 este Ala, Gly,
DAIa, Pro sau desAla, A4 este Ala, Gly, DAIa, Pro, acid alchil aminocarboxilic liniar inferior sau desAla, A5. este Lys (e-E^ RJ, Z, Orn (0-R1, R2)-Z, NH (CHa)x N(R3, R4). Ag. poate fi de axemenea Lys-Z, Orn-Z sau Arg-Z atunci când A, nu este His. Rq este o grupare alchil liniar inferior sau un atom de H. R2 este o grupare alchil liniar inferior sau atom de H. Atunci când Rq este H, R2 nu este H; în mod similar atunci când R2 este H, R., nu este H. R3 este o grupă alchil liniar inferior sau un atom de H. R4 este o grupă alchil liniar inferior sau un atom de H. Grupa alchil inferior conține un lanț neramificat de 2 până la aproximativ 10 atomi de carbon. Z este NH (grupă alchil liniar inferior), N (grupă alchil liniar inferior)2, O-(grupă alchil liniar inferior), NH2 sau OH, în care gruparea alchil liniar inferior este așa cum s-a definit mai sus. X este 2 până la 15. Ct este Ala. C2 este Trp, Phe sau ChxAla. Este preferabil ca C2 să fie Trp sau Phe. Mai preferabil este ca C2 să fie Trp. C3 este DPhe, DPal sau DChxAla. Cg este preferabil să fie Dphe, precum și săruri organice sau anorganice ale oricărei dintre aceste peptide. Peptidă este preferabil să fie A1AAla-02-DPhe-Ag, în special A^Ag-Ala-TrpDPhe-A5
Peptidă cu lanț scurt care inițiază eliberarea și ridicarea nivelelor de hormoni de creștere în sângele animalelor are formula:
A^Ag-Ala-Trp-DPhe-Ag, în care A, este Gly, DAIa, β-Ala, His, Ser, Met, Pro, Sar, Ava, Aib, acid imidazol acetic, un acid N-alchil aminocarboxilic inferior, un acid Ν,Ν-alchilaminocarboxilic inferior, un acid azol carboxilic sau un acid alchil aminocarboxilic inferior, în care gruparea alchil inferior cuprinde un lanț neramificat cu 2 până la aproximativ 10 atomi de carbon. Este preferabil ca grupare alchil inferior să fie formată dintr-un lanț neramificat de 2 până la 6 atomi de carbon. Gruparea alchil inferior poate fi substituită sau nesubstituită. Substituienții preferați sunt O, N sau Si. Este preferabil ca gruparea alchil inferior să fie nesubstituită. Acidul azol carboxilic preferat este acidul N“ 4-imidazolacetic (IMA). Este de
RO 112507 Bl preferat ca A1 să fie Gly, DAIa sau His. Și mai preferabil este ca A4 să fie His sau DAIa. Cel mai preferabil este ca Aq să fie DAIa.
A2 este Dtrp, DpNal, ΟΦΥ-Ργο- sau 5 5-Y-D-Trp, în care Y este OH, CI, Br, F, sau H. Este preferabil ca A3 să fie DpNal, D-4-Y-Phe sau 5-Y-D-Trp. Mai preferabil este ca A2 să fie DpNal, Y este preferabil să fie OH sau H. io
A5 este A A A·, A, A A A . sau A5.. Este preferabil ca A Ξθ fie A A este Ala, Gly, DAIa, Pro sau DesAla. A4 este Ala, Gly, DAIa, Pro, un acid alchil aminocarboxilic liniar inferior sau desAla, 15 A5. este Lys (e-Rp R2)-Z, ΟΓηίδ-Ρη, R2)-Z, LArg (g-R5-R6), NH(0H2)xN(R3, R4).
A5. poate fi de asemenea Lys-Z, Orn-Z sau Arg-Z deci A., nu este His. Rn este o grupare alchil liniar inferior sau un atom 20 de H. R2 este o grupare alchil liniar inferior sau un atom de H. Atunci când R4 este N, R2 nu este H; în mod similar când R2 este H, Rn nu este H. R3 este o grupare alchil inferior sau un atom de H. R4 este 25 o grupare alchil liniar inferior sau un atom de H. R5 și R6 sunt grupări alchil inferior. Gruparea alchil inferior cuprinde un lanț neramificat de 2 până la aproximativ 10 atomi de carbon. Este de preferat ca gruparea alchil inferior să fie un lanț neramificat de 2 până la 6 atomi de carbon. Gruparea alchil inferior poate fi substituită sau nesubstituită. Este preferabil ca substituienții să fie O, N sau Si. Este de preferat ca gruparea alchil inferior să fie nesubstituită, g este guanidină. Z este NH (liniar alchil inferior), N [grupare alchil liniar inferior)2, O (alchil liniar inferior grupare), NHa sau OH, în care gruparea alchil liniar inferior este așa cum s-a definit mai sus. Xeste 2 până la 15, preferabil de la 2 până la 6. A5· este preferabil Lys-NH2, precum sărurile de adiție organice sau anorganice ale peptidelor.
Prescurtările utilizate pentru resturile de amino-acizi sunt în concordanță cu nomenclatura standard pentru peptide:
| Gly | Glicină | |
| Rye | L-Tirozină | |
| lle | L-lzolencină | |
| Glu | Acid L-Glutamic | |
| Thr | L-Trocaină | |
| Phe | L-Fenilalanină | |
| Ala | L-Alanină | |
| Lys | L-Lisină | |
| Asp | Acid L-Aspartic | |
| Cys | L-Cisteină | |
| Arg | L-Arginină | |
| Ava | Acid aminovaleric | |
| Aib | Acid aminoizolutiric | |
| Gin | L-Glutamină | |
| Pro | L-Prolină | |
| Leu | L-Leucină | |
| Met | L-Netionină | |
| Ser | L-Serină | |
| Asn | L-Aspargină | |
| His | L-Histidină | |
| Trp | L-Triptofan | |
| Val | L-Va lină | |
| DOPA | 3,4-Dihidroxifnilalanină | |
| Net(O) | Metionină sulfoxid | |
| Abu | acid a-Aminobutiric | |
| iLys | N£-lzopropil-L-Lisină |
RO 112507 Bl
| 4-Abu | acid 4-Aminobutiric | |
| □rn | L-Ornitină | |
| D“Nal | a-Naftil-D-Alanină | |
| DpNal | β-Naftil-D-Alanină | |
| Sar | Sarcosină | |
| LArg | Homoarginină | |
| Chx | Ciclohexil | |
| ChyAla | L-Ciclohexilalanină | |
| DchxAla | D-Ciclohexilalanină | |
| IMA | acid N“-imidazol acetic | |
| Toc | acid 1,2,3,4-tetrahidro-7-carolin-3-carboxilic | |
| Tic | acid 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-carboxilic | |
| Tip | acid 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazol[C]-6-carboxilic | |
| α, γ ABU | acid alfa, gama aminobutiric | |
| DPal | D-3-piridil alanină |
Toate cele trei litere ale prescurtă- 15 rilor pentru amino acizi precedate de “D” indică configurația D a restului de amino acid, iar glicina este considerată a fi inclusă în termenul “L-amino acizi existenți pe cale naturală”. 20
In această peptidă cu lanț scurt, anumite poziții sunt mai tolerante la schimbări decât altele, fără ca prin aceasta să se afecteze în mod negativ abilitatea peptidei de a iniția eliberarea și/sau 25 ridicarea nivelelor de hormoni de creștere în sângele animalelor. De exemplu, poziția A5. Alte poziții sunt mai puțin tolerante la asemenea schimbări. De exemplu, resturile medii ale amino acizilor Ala, Trp, DPhe 30 denumite C 2 și respectiv C 3 De exemplu, s-a crezut până acum că A1 și A2 trebuie să fie în forma L și D respectiv și că Trp și Dphe ar trebui, de asemenea, să fie în forma L și D constituind serii LD 35 LD. Totuși autorii invenției su găsit că secvența LD LD poate fi o secvență DD LD. Astfel, în mod surprinzător s-a descoperit că o peptidă având formula Ar Ag^-C^-Cj-/^ în care , A, , sunt așa 4 o cum s-a descris anterior, iar Cq este Ala, C2 este Trp, Phe și ChxAla și CȚ este DPhe, DPal sau DChxAla, va iniția eliberarea și/sau ridicarea nivelelor de hormoni de creștere la animale. 45
Este preferabil ca C2 să fie Trp sau Phe, dar mai preferabil este ca C2 să fie Trp.
C3 este preferabil să fie DPhe. Este preferabil, ca atunci când C2 este ChxAla, 50
C3 să fie DPhe. Atunci când CȚ este DPal, Z este preferabil să fie OH.
Flexibilitatea crescută asociată cu alegerea resturilor de amino acid bazic, neutru sau acid precum și formele L și D care pot fi utilizate pentru amino acizi A!, A2, A3, A4, A5, C2 și C3 asigură o parte importantă de control asupra proprietăților fizico-chimice ale peptidelor dorite.
Deși DAIa-DpNal-Ala-T rp-DPhe-LysNH2 au activitate similară de eliberare a hormonilor de creștere, substituirea Phe în locul Trp poate conduce la creșterea stabilității chimice a DAIa-DpNal-AlaPheDPhe-Lys-NH2 întrucât Trp este mai sensibil la oxidare decât Phe. De asemenea, înlocuirea Trp cu Phe conduce la o mai mare hidrofobicitate a peptidei și această proprietate fizico-chimică, așa cum se va descrie mai jos, poate fi avantajoasă în sensul că mărește absorția orală, transdermală și/sau nazală, precum și la îmbunătățirea formulării peptidei. Mai mult decât atât, ED50 (doza efectivă 50%) într-o încercare asupra histaminei în celula șobolanului cu DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-LysNH2 și DAIa-DpNal-Ala-Phe-Phe-Ly&-NH, este similară, respectiv 3D,5±O,5 și 3O,8±O,3 pg/ml și ambele prezintă o îmbunătățire dincolo de activitatea histaminei a Ala-HisDpNal-Ala Trp-DPhe-Lys-NH2 care a fost de 11 ,O±1,0 pg/ml. Peptidele cu activitate de eliberare a histaminei mai mică (valoare ED50 mai ridicată) pot fi mai eficiente din punct de vedere clinic, întrucât ele pot produce o reacție adversă locală mai slabă
RO 112507 Bl la locul de injecție a peptidei și/sau poate mai puțin probabil de a produce efecte clinice negative sistemic antigenice.
Flexibilitatea aduce de asemenea un avantaj important în ceea ce privește formularea și livrarea peptidei dorite către orice specie dată. Aceste schimbări pot, de asemenea, îmbunătăți absorbția orală, precum și metabolismul și secreția peptidelor. De exemplu, Ala-His-DpNal-AlaTrp-DPhe-Lys-NH2 (GHRP-1) este mai eficientă decât Ala-His-DTrp-Ala-Trp-PheLys-NH2 în ceea ce privește abilitatea de eliberare a hormonilor de creștere la oameni. Totuși, DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPheLys-I\IH2 (GHRP-2) este mai eficientă decât GHRP-1 atunci când este administrată oral.
Este de asemenea de așteptat că, întrucât în aceste peptide lanțurile laterale aromatice pot fi eliminate la diferite poziții unde au fost ele gândite anterior ca fiind necesare și că restul de aminoacid -D ar trebui să fie mai protejat din punct de vedere biologic decât forma -L, o mai mare protecție, precum și greutăți mai mici din unele peptide pot fi utilizate pentru a forma peptidă în faza următoare, pentru a facilita proprietăți ca absorbția nazală, orală, transdermală, stabilitatea in vivo etc.
Părțile de Rv R2, R3, R4 și Z pot fi, de asemenea variate, prevăzând în acest caz un control sporit asupra proprietăților fizio-chimice ale compusului dorit. In mod consecvent, se poate obține o livrare îmbunătățită a peptidei către un receptor particular și o specie particulară.
Compușii preferați de eliberare a hormonilor de creștere utilizați în practica prezentei invenții sunt:
A^A^AIa-Trp-DPhe-Ag., sau săruri de adiție organice sau anorganice ale unor peptide; unde Ar A2 și A3 sunt așa cum au fost definite mai sus.
Intr-o realizare preferențială, peptidă de eliberare a hormonilor de creștere utilizată în practica prezentei invenții are formula:
DAIa-A2-Ala-T rp-DPhe-A5, și săruri de adiție organice sau anorganice ale acesteia. Membrii preferați ai acestei grupe de compuși au formulele:
DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-LysNH2, DAIaDpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys (e-iPr]NH2, DAIaDTrp-DPhe-Lys(e-iPr)NH2, DAla-DTrp-AlaTrp-DPhe-Lys-NH2., DAIa-DpNal-Ala-TrpDPhe-NH(CH2)5NH2, NHJCH^CO-DPNalAla-Trp-DPhe-NH(CH2)5NH2, precum și săruri de adiție organice sau anorganice ale acestora.
Acești compuși sunt în prezent cei mai preferați, întrucât aceste peptide cu lanț mai scurt sunt mai puțin costisitoare în ceea ce privește sinteza lor și acești compuși specifici s-a arătat că au un grad ridicat de potență în ceea ce privește inițierea ridicării nivelelor de hormoni de creștere în ser.
Peptidă de eliberare a hormonilor de creștere are formula A^A^AIa-PheDPhe-A5. Membrii preferați ai acestei grupe de compuși includ pe aceia în care A, este NalMA, ayABU, DAIa, His, Ala, His sau ayABU. A2 este DpNal sau DPhe, iar A5 este LysNH2, ArgNH2, NH-Chx-NH2 (1,4 Chx diamină) sau Lys EA. De exemplu, NalMA-DpNaFAIa-Phe-DPhe-LysNH2, apABUDpNaFAIa-Phe-DPhe-LysNH2, DAIa-DPhe-AlaPhe-DPhe-l_ysNH2,DAIa-His-DpNal-Ala-PheDPhe-LysNH2. NalMA-DpNal-Ala-Phe-DPheNH-Chx-NHa,aYABU-DpNal-Ala-Phe-DPheNH-Chx-NH2,DAIa-DpNal-Ala-Phe-DPhe-Lys EA, DAIa-DpNal-Ala-Phe-DPhe-ArgNH2, precum și sărurile de adiție organice sau anorganice ale acestora.
De asemenea, este prezentată și peptidă cu formula A^A^-Cg-Cj-Ag unde Cq este Ala, CT, este Trp, Phe sau ChxAla, C3 este DPhe sau DChxAla, A1 este preferabil DAIa. A2 este preferabil DpNal. De exemplu, DAIa-DpNal-Ala-ChxAla-DPheLysNH2, DAIa-DpNal-Ala-Phe-DchxAlaLysNH2, și Dala -DpNal-Ala-ChxAla-DchxAlaLysNH2 precum și sărurile de adiție organice sau anorganice ale acestora.
Astfel, peptidă cu activitate de eliberare a hormonilor de creștere are una din următoarele formule:
DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-LysNH2,
DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys(?iPr)NH2,
DAIa-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys(£iPr]NH2,
RO 112507 Bl
DAIa-DT rp-Ala-T rp-DPhe-LysNH2,
DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPheNH2(CH2)NH2,
NH2(CH2)5CO-DpNal-Ala-Trp-DPheNH(CH2)5NH2,
NdMA-DpNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2, ayABU-DpNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2, DAIa-DPhe-Ala-Phe-DPhe-LysNH2, pAla-Hi&0P Nal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2, NalMA-DpNal-Ala-Phe-DPhe-NHCHxNH2, ayABUOpNal-Ala-Phe-DPhe-NH-CHxNH2,
DAIa-DpNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2, DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-ArgNH2, DAIa-DpNal-Ala-Phe-DPhe-ArgNH2, DAIa-DpNal-Ala-CHxAla-DPhe-LysNH2, DAIa-DpNal-Ala-Phe-ChxAla-LysNH2, sau
DAIa-DpNal-Ala-ChxAla-DChxAlaLysNH2, și săruri de adiție organice sau anorganice ale acestora.
Peptidă din prezenta invenție poate fi sintetizată în conformitate cu metodele uzuale în soluție și fază solidă ale chimiei peptidelor sau prin metode clasice cunoscute de cei care lucrează în domeniul respectiv.
Pentru amidopeptide, faza solidă de sinteză este preferabil să înceapă de la atomul de C terminal de la capătul peptidei. Un material de pornire adecvat poate fi preparat, de exemplu, prin atașarea alfaamino acidului protejat găsit necesar la o rășină clormetilată, o rășină hidroximetilată, o rășină benzhidrilamină (BHA) sau o rășină parametil-benzilhidrilamină (p-Me-BHA). Una dintre asemenea rășini clormetilate se vinde sub denumirea comercială BIOBEADS SX-1 de către Bio Rad Laboratories, Richmond, California. Prepararea rășinii hidroxil este descrisă de Bodansky si alții, Chem.lnd. [London 381597 (1966)]'. Rășina BHA a fost descrisă de Pietta și Marshall, Chem. Comm., 650 [1970] și este disponibilă comercial de la Peninsula Laboratories, Inc., Balmont, California.
După atașarea inițială, gruparea protectoare a/fa-amino poate fi îndepărtată printr-o alegere de reactanți acizi, incluzând acidul trifluoroacetic (TFA) sau acidul clorhidric (HCI) sub formă de soluții în solvenți organici la temperatura camerei. După îndepărtarea grupei a/fa-amino protectoare, amino acizii protejați care rămân, pot fi cuplați pas cu pas în succesiunea dorită. Fiecare amino acid protejat poate fi reacționat în general întrun exces de aproximativ trei ori, utilizând o grupă activatoare carboxil corespunzătoare, cum ar fi diciclohexilcarbodiimidă (DCC) sau diizopropil carbodiimindă (DIC) în soluție, de exemplu, în clorură de metilen (CH2CI2) sau dimetilformamidă (DMF) precum și amestecuri ale acestora.
După ce secvența de amino acid dorit a fost realizată, peptidă dorită poate fi despărțită de suportul rășină benzhidrilamină prin tratare cu un reactant, cum ar fi acidul fluorhidric (HF), care nu numai că desparte peptidă de rășină, ci separă totodată grupele protectoare din lanțurile laterale cele mai des utilizate. Când este folosită o rășină clormetilată sau o rășină hidroximetilată, tratamentul cu HF conduce la formarea de acid liber peptidic. Totuși, alchilamidele și esterii peptidelor pot fi preparate cu ușurință din aceste rășini peptidice prin separare cu alchilamine, dialchilamine sau diaminoalcani corespunzători sau transesterificare cu un alcool la valori ridicate ale pH-ului.
Procedura în fază solidă discutată mai sus este bine cunoscută de către Cei care lucrează în domeniu și a fost descrisă de către Stewart și Young, Solid Phase Peptide Syntesis, Ediția a 2-a (Pierse Chemical Co., Rockford, IL 1984).
Unele dintre metodele în soluție bine cunoscute, care pot fi utilizate pentru sintetizarea miezurilor de peptide din invenția de față, au fost indicate mai înainte de Bodanaky și alții în Peptide Syntesis, Ediția a 2-a, Jonh Wiley and Sons, New York, N.Y. 1976.
Se consideră că peptidele ar putea fi preferabil sintetizate în fază de soluție, metodă care reclamă reacții de condensare a cel puțin două fragmente de peptide.
RO 112507 Bl
Această metodă cuprinde condensarea fragmentelor de peptide Χ-Α-,-Υ cu fragmente de peptide U-V-W, în care toate lanțurile laterale de aminoacid, cu excepția celui de la Av sunt neutre sau protejate și în care X este Prot, unde Prot este o grupă protectoare N-terminală; Y este A2Q, Ala-A2-Q, Ag-Ala-Q, Ala-Ag-Ala-Q, Α,-AlaTrp-Q, Ala-Ap-Ala-Trp-Q, Ala-Q sau -Q, unde dacă Y este Q, U este J-A2-Ala-Trp- sau J-Ala-A2-Ala-Trp.
Când Y este Ala-Q, U este J-A2-AlaTrp. Când Y este A2-Q sau Ala-Αρ-Ο, U este J-Ala-Trp. Când Y este A2-Ala-Q sau Ala-ApA3-Q, U este J-Trp. Când Y este Ag-Ala-TrpQ sau Ala-A2-Ala-Trp-Q, U este J, V este A5 sau Z. Când V este Ag, W este Z. Când V este Z, W este absent. Av A2, Ag și Z sunt așa cum au fost definite aici.
Q este o grupare carboxil terminală a fragmentului de peptidă și este OR3 sau -M, unde M este un rest capabil de a fi deplasat de către un nucleofil conținând azot, iar R3 este H, o grupare alchil conținând unul până la aproximativ 10 atomi de carbon, o grupare arii având de la 6 până la aproximativ 12 atomi de carbon sau o grupare arilalchil având de la 7 până la aproximativ 12 atomi de carbon; J reprezintă o grupare aminică terminală a fragmentului indicat și este H sau o grupă protectoare, care nu împiedică reacția de cuplare, de exemplu, benzii.
Prin urmare, se îndepărtează grupele protectoare. Alternativ, se poate utiliza peptidă protejată astfel formată în condensările următoare pentru a prepara o peptidă mai mare.
Această metodă preferată este descrisă mai pe larg de către John C.Hubba și S.W.Parker și intitulată Procedeu pentru sintetizarea peptidelor, care este încorporat aici ca referință și publicat ca WO 9201709.
Totodată, este prevăzută o metodă pentru inițierea eliberării și/sau ridicării nivelelor de hormoni de creștere în sângele unui animal. Această metodă de inițiere a eliberării și/sau ridicării nivelelor de hormoni de creștere poate fi de asemenea, folosită pentru tratamentul terapeutic al maladiilor amintite mai sus. Aceste metode cuprind administrarea la un animal a unei doze eficiente din cel puțin una dintre peptidele descrise mai sus. In una din realizările prezentei invenții, această metodă este utilizată la animale, altele decât oameni.
Compușii din această invenție pot fi administrați pe cale orală, parenterală, intramusculară (i.m.), intraperitoneală (i.p.J, intravenoasă (i.v.J sau subcutanată (s.c.J, nazal, vaginal, rectal sau sublingual, precum și sub formă de inhalații intrapulmonare și pot fi formulați sub formă de doze corespunzătoare pentru fiecare dintre căile de administrare. Administrarea parenterală este cea preferată.
Dozele în formă solidă pentru administrare orală includ capsule, tablete, pilule, pudră sau granule. în asemenea doze de formă solidă, compusul activ este amestecat cu cel puțin un purtător inert, cum ar fi sucroza, lactoza, sau amidonul. Asemenea doze de formă solidă pot cuprinde, de asemenea, așa cum este practica normală, substanțe adiționale, altele decât diluanții inerți, ca de exemplu, agenți de lubrifiere, cum este stearatul de magneziu. In acest caz, când se utilizează capsule, tablete și pilule, dozele de formă solidă pot cuprinde, de asemenea, agenți de tamponare. Tabletele și pilulele pot fi preparate suplimentar cu învelișuri enterice.
Dozele în formă lichidă pentru administrare includ emulsii, soluții, suspensii, siropuri, elixirele respective conțin diluenți inerți, în general utilizați în acest domeniu, cum ar fi apa. Pe lângă asemenea diluenți inerți, compozițiile pot include, de asemenea, adjuvanți, cum ar fi agenți de înmuiere, agenți de emulsifiere și de suspensie, precum și agenți de îndulcire, arome și parfumuri.
Preparatele descrise în prezenta invenție pentru administrare parenterală includ soluții sterile apoase sau neapoase, suspensii sau emulsii. Exemple de solvenți neapoși sau agenți transportori sunt propilenglicol, polietilenglicol, uleiuri vegetale, cum ar fi uleiul de măsline și uleiul de porumb, gelatina și esteri organici
RO 112507 Bl injectabili, cum ar fi etil oleatul. Asemenea doze în formă lichidă pot conține de asemenea adjuvanți, cum ar fi agenți de prezervare, de umezire, de emulsifiere și de dispersare. Ele pot fi sterilizate, ca de exemplu, prin filtrare pe filtre ce rețin bacteriile, prin încorporare de agenți sterilizând la prepararea compozițiilor, prin iradierea compozițiilor sau prin încălzirea compozițiilor. Ele pot fi, de asemenea, preparate într-un mediu de apă sterilă sau într-un alt mediu steril injectabil imediat înainte de utilizare.
Noii compuși din prezenta invenție pot fi, de asemenea, utilizați prin administrare în combinație cu hormonii de eliberare a hormonilor de creștere (respectiv, hormonii de eliberare a hormonilor de creștere existenți de la natură, analogi și funcțional echivalenți cu aceștia), precum și în combinație cu alți compuși care inițiază eliberarea de hormoni de creștere, ca de exemplu, peptide eliberatoare de hormoni de creștere, de exemplu inhibitori acetilcolină esterază, agenți de blocare β-adrenergici, agenți de blocare a2-adrenergici etc. Asemenea combinații reprezintă un mijloc preferat de administrare a peptidelor care eliberează hormoni de creștere din prezenta invenție, întrucât combinația inițiază eliberarea a mult mai mulți hormoni de creștere decât este prevăzut prin însumarea răspunsurilor individuale pentru fiecare component din combinație, respectiv combinația furnizează un răspuns sinergetic referitor la componenții individuali. Asemenea compuși sinergetici sunt compuși preferați care acționează ca un agonist la receptorul de hormoni eliberatori de hormoni de creștere sau inhibă efectul somatostatinei. Sinergismul poate fi binar, respectiv prezentul compus și unul dintre compușii sinergetici, sau implică mai mult decât un compus sinergetic.
Deci, peptida din prezenta invenție se administrează împreună cu un compus cu activitate sinergistică care acționează ca un agonist la receptorul hormonului eliberator de hormoni de creștere sau care inhibă efectul somatostatinei.
Combinații eficiente ce pot produce eliberarea și ridicarea nivelelor de hormoni de creștere în sângele unui animal sau la om conțin o cantitate eficientă de peptide selectate dintre peptide revendicate în prezenta invenție și cel puțin una dintre următoarele grupe: Grupa 1 de peptide sau un compus care inițiază eliberarea de hormoni de creștere, de exemplu, Grupa 2 de peptide, în care Grupa 1 de peptide este selectată dintre oricare din hormonii care eliberează hormoni de creștere existenți pe cale naturală, precum și echivalenți funcționali ai acestora, în care pefptidele acționează ca receptori de hormoni eliberatori de hormoni de creștere la mamifere și alte vertebrate, precum și la crustacee.
Astfel, peptida din invenția de față se administrează împreună cu cel puțin unul dintre hormonii eliberatori de hormoni de creștere existenți de la natură și echivalenți funcționali ai acestora (Grupa 1) sau cu un alt compus care inițiază eliberarea hormonilor de creștere (Grupa 2).
Grupa 2 de peptide este selectată din grupul conținând agenți de blocare a2adrenergici, inhibitori acetilcolină esterază și peptide cuprinzând:
Tyr-DArg-Phe-NH2,
Tyr-DAIa-Phe-NH2, Tyr-DArg(N02)-Phe-NH2, Tyr-DMet(O)-Phe-NH2, Tyr-DAIa-Phe-Gly-NH2, Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2, Tyr-DThr-Phe-Gly-NH2, Phe-DArg-Phe-Gly-NH2, T yr-DArg-Phe-Sar-N H2, Tyr-DAIa-Gly-Phe-NH2, Ty r-D Arg-Gly-Tr p-N H2, Tyr-DArg(N02)-Phe-Gly-NH2, Tyr-DMet(0)-Phe-Gly-NH2, (NMe)T yr-D Arg-Ph e-Sa r-N H 2, T y r-D Arg-P h e-Gly-ol, Tyr-DArg-Gly-(NMe)Phe-NH2, Tyr-DArg-Phe-Sar-ol, Tyr-DAIa-Phe-Sar-ol, Tyr-DAIa-Phe-Gly-Tyr-NH2, Tyr-DAIa-(NMe)Phe-Gly-Met(O)-ol, Tyr-D Arg-( N M e) P h e-G ly-M et( O )-o I, Gly-Tyr-D Arg-P h e-Gly-N H 2
RO 112507 Bl
Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH2, Gly-Tyr-DAIa-Phe-Gly-NH21 Tyr-DAIa-Phe-Gly-ol, Tyr-DAIa-Gly-(NI\/le]Phe-Gly-ol, Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2, Tyr-D Al a-Ph e-Sa r-N H 2, Tyr-DAIa-Gly-(NMe)Phe-NH2, Sar-Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2 TyrOCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (disulfură ciclică)
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (ditiol liber)
Tyr-OCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (disulfură ciclică)
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (ditiol liber)
Tyr-DAIa-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2, Tyr-D Ala-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2, Tyr-DAIa-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH2, Tyr-DAIa-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2, Tyr-DAIa-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2, Tyr-DAIa-Phe-Sar-Phe-Hzp-Ser-NH2, Tyr-D Arg-Phe-Gly-Tyr-Hy p-Ser-N H 2, Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2, Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2, Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 și sărurile de adiție organice și anorganice ale acestora.
Alți compuși care inițiază eliberarea de hormoni de creștere sunt cunoscuți de specialiștii în domeniu și includ inhibitori acetilcolină esterază, agenți de blocare βadrenagenici și aa-adrenergic agonist.
Intr-o realizare preferată a prezentei invenții, se utilizează hormoni eliberatori de hormoni de creștere care există pe cale naturală precum și echivalenți în ceea ce privește funcția acestora, odată cu compuși care inițiază eliberarea de hormoni de creștere și respectiv cu prezentele peptide. De exemplu, Grupa 1 și Grupa 2 de compuși odată cu prezentele peptide; un alt exemplu îl reprezintă compuși din Grupa 1 sau agenți de blocare βadrenergici odată cu prezentele peptide.
Cantitatea de peptide sau combinație de peptide din prezenta invenție, ce se administrează, variază funcție de numeroși factori, de exemplu, ce animal este tratat, vârsta acestuia și sexul, efectul terapeutic dorit, calea de administrare, precum și de peptid sau combinația de peptide utilizată. în toate cazurile, totuși, este folosită o doză eficientă (cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic) pentru a iniția eliberarea și ridicarea nivelului de hormoni de creștere în sângele animalului primitor la care se folosește. în mod obișnuit, acest nivel al dozei se situează în domeniul dintre aproximativ 0,1 pg până la 1 □ mg de total peptide per kilogram greutate corp. Cantitatea preferabilă poate fi ușor determinată empiric de către specialiștii în domeniu bazat pe prezenta invenție.
De exemplu, la oameni când modul de administrare este intravenos, nivelul preferat al dozei se situează în domeniul de la aproximativ 0,1 până la 10 pg total peptide per kilogram greutate corp, mai preferabil aproximativ 0,5 până la 5 pg total peptide per kilogram greutate corp, dar încă mai preferabil aproximativ 0,7 până la aproximativ 3,0 pg per kilogram greutate corp. Când sunt utilizate combinații de peptide care eliberează hormoni de creștere, pot fi utilizate cantități mai mici din peptidele descrise în prezenta invenție.
De exemplu, prin combinarea peptidelor descrise în prezenta invenție, de exemplu cu un compus sinergetic din Grupa 1 din brevetul US 4880778, cum ar fi GHRH, domeniul preferat este de aproximativ 0,1 până la aproximativ 5 pg din compusul descris în prezenta invenție per kilogram greutate corp și aproximativ 0,5 până la aproximativ 15,0 pg de compus sinergistic (de exemplu GHRH) și mai preferabil aproximativ 0,1 până la aproximativ 3 pg din compusul descris în invenție cu aproximativ 1,0 până la aproximativ 3,0 pg din compusul sinergistic per kilogram de greutate corp.
Când modul de administrare este oral, în general sunt necesare cantități mai mari. De exemplu, la oameni pentru administrare orală, nivelul dozei este cuprins în general, de la aproximativ 30 până la aproximativ 1200 pg de peptidă per kilogram greutate corp, mai preferabil aproximativ 70 până la aproximativ 600 pg de peptidă per kilogram greutate corp, dar încă mai preferabil, aproximativ 200
RO 112507 Bl până la aproximativ 6OO pg de total polipeptide per kilogram greutate corp. Vacile și porcii reclamă nivele mai ridicate ale dozelor. Nivelul exact poate fi determinat cu ușurință în mod empiric, bazat pe datele din prezenta invenție.
In general, așa cum s-a arătat mai înainte, administrarea combinațiilor de peptide care eliberează hormoni de creștere, permite să se utilizeze doze mai mici de compuși individuali care eliberează hormoni de creștere, în comparație cu nivelul dozelor reclamate de compuși individuali de eliberare a hormonilor de creștere pentru a se obține un răspuns similar, aceasta datorită efectului sinergetic al combinației.
De asemenea, sunt incluse în prezenta invenție și compoziții care conțin, ca ingredient activ, săruri de adiție organice și anorganice ale peptidei descrise mai sus și combinațiile acesteia; în mod opțional, în asociație cu un purtător, diluant, matriță de eliberare înceată sau învelișuri.
Sărurile de adiție organice sau anorganice ale compușilor ce eliberează hormoni de creștere și combinațiile acestora considerate a fi în sfera prezentei invenții includ săruri ale acestor miezuri organice cum ar fi acetat, trifluorometan, oxalat, valerat, oleat, laurat, benzoat, lactat, tosylat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftalat, precum și altele asemănătoare; și asemenea miezuri anorganice cum ar fi Grupa I (respectiv săruri de metale alcaline), Grupa a ll-a (respectiv săruri ale metalelor alcalinopământoase), săruri de amoniu și protamine, zinc, fier și altele asemănătoare sub formă de clorură, bromuri, sulfat, fosfat și altele asemenătoare, precum și miezuri organice care au fost arătate mai sus.
Sunt preferate săruri acceptate din punct de vedere farmaceutic atunci când se ia în considerare administrarea la subiecți umani. Asemenea săruri includ metale alcaline netoxice, metale alcalinopământoase și săruri de amoniu utilizate în general în industria farmaceutică, incluzând sodiu, potasiu, litiu, calciu, magneziu, bariu, amoniu și săruri de protamine, care sunt preparate prin metode bine cunoscute de specialiștii în domeniu. Condițiile mai includ, de asemenea, săruri de adiție ale acizilor netoxici, care sunt în general preparate prin reacția dintre compușii din prezenta invneție cu acizi organici sau anorganici corespunzători. Săruri reprezentative includ bromuri, sulfați, bisulfați, acetați, oxalați, valerați, oleați, laurați, borați, benzoați, lactați, fosfați, tosylați, citrați, maleați, fumarăți, succinați, tartrați, naftilați și altele asemănătoare cu acestea.
Peptidă din prezenta invenție se folosește pentru tratarea lipsei de creștere pituitară hipotalamică, a osteoporozei sau arsurilor, pentru inițierea vindecării rănilor, inițierea recuperării după intervenții chirurgicale sau recuperării după boli de debilitate acută/cronică și prevenirea sau reducerea cașexiei la pacienții de cancer, care cuprinde administrarea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic, cantitatea eficientă din punct de vedere terapeutic variază între aproximativ 0,1 pg până la 10 mg total peptide per kilogram greutate corp.
Totodată, peptidă se utilizează și pentru inițierea anabolismului și/sau prevenirea catabolismului la oameni, într-o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, cantitatea eficientă reprezintă aproximativ 30 până la 1200 pg de peptidă per kilogram de corp greutate.
Peptidă se utilizează și la dezvoltarea mușchilor la animale și/sau scăderea grăsimii corpului, pentru îmbunătățirea modelului serului lipidic la oameni, prin descreșterea în ser a cantității de colesterol și a lipoproteinelor de densitate scăzută și creșterea cantității de lipoproteine de înaltă densitate, administrând o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din peptidă, cantitatea eficientă variind între aproximativ 0,1 pg până la 10 mg total peptide per kilogram greutate corp.
Acești compuși din prezenta invenție au o serie de avantaje: sunt în general ușor de sinterizat, sunt eficienți în inițierea ridicării nivelelor de hormoni de creștere
RO 112507 Bl în ser și sunt de dorit pentru o producție la scară comercială și utilizare. Suplimentar, acești compuși pot prezenta avantajul de a avea proprietăți fizicochimice care sunt de dorit pentru o livrare eficientă a unor asemenea peptide pentru o varietate largă de specii de animale, întrucât flexibilitatea face posibilă prin diferite substituții la numeroase poziții ale compușilor peptidici, prin selectarea naturii polare, neutre sau non-polare ale atomului de C-terminal și a porțiunii centrale a acestor compuși peptidici, să fie compatibile cu metoda dorită de administrare orală, nazală, administrarea continuă utilizând metode speciale chimico-mecanice de administrare.
Aceste peptide pot fi utilizate terapeutic pentru orice utilizare pentru care pot fi folosiți hormonii de creștere cum ar fi tratarea stării pituitare hipotalamice de împiedicare a creșterii, esteoporoză, arsuri, insuficiență renală pentru utilizare acută, neîmbinărilor osoase, precum și pentru a iniția vindecarea rănilor. Suplimentar, ea poate fi utilizată pentru a iniția recuperarea după intervenții chirurgicale, precum și boli acute / cronice de debilitate medicală. Efectele anabolice benefice se obțin la piele, mușchi și oase în legătură cu procesele de îmbătrânire ca o descreștere concomitentă a grăsimii corpului. Tratamentul pacienților de cancer cu aceste peptide este de asemenea inclus, de exemplu prevenirea și/sau reducerea cașexiei la bolnavii de cancer. Aceste utilizări terapeutice sunt realizate prin folosirea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic din peptidă respectivă. O astfel de cantitate este necesară pentru a iniția eliberarea și ridicarea nivelelor de hormoni de creștere în ser așa cum s-a discutat.
Compușii din prezenta invenție pot fi utilizați de asemenea pentru a spori nivelele de hormoni de creștere în sânge la animale; a intensifica producția de lapte a vacilor; a îmbunătăți creșterea corporală la animale cum ar fi mamiferele (de exemplu, oameni, oi, bovine și porcine], precum și la pești, păsări, alte vertebrate și crustacee; și a crește producția de lână și de blană la mamifere. Nivelul de creștere corporală este dependent de sexul și vârsta speciilor de animale, cantitatea și identitatea compusului de eliberare a hormonilor de creștere care este administrat, calea de administrare și altele asemănătoare.
De asemenea, compușii din prezenta invenție conduc la creșterea hormonilor de creștere în ser la oameni; intensifică creșterea corporală la copii de statură mică; micșorează grăsimea corporală și îmbunătățesc metabolismul proteinelor la copiii dificili; îmbunătățesc metabolismul proteinelor în piele, mușchi, oase, în timp ce se reduce grăsimea corpului la ani mai în vârstă, în mod special atunci când este prezentă o deficiență a hormonilor de creștere.
Aceste peptide sunt, de asemenea, utilizate pentru îmbunătățirea modului de ser lipidic la oameni prin scăderea în ser a cantității de ser colesterol și a lipoproternelor de densitate joasă și creșterea în ser a cantității de lipoproteine de înaltă densitate.
In continuare, se dau câteva exemple de realizare a invenției, în legătură și cu fig. 1, 2, 3, care reprezintă o serie de grafice care indică nivelele de hormoni de creștere la oameni în ser, în funcție de timp.
Exemplul 1. Sinteza peptidelor eliberatoare de hormoni de creștere. Rășina parametil benzhidrilamină hidroclorură (pMe-RHA.HCI) este plasată într-un vas de reacție, într-o instalație de sinteză a peptidei automatizată disponibilă comercial. Rășina este substituită cu amină liberă până la o încărcare de aproximativ 5 mmoli per gram. Compușii sunt preparați prin cuplarea aminoacizilor individuali, începând de la secvența carboxi terminus a peptidei, utilizând un agent de activitate corespunzător, cum ar fi N,N’-diciclohexilcarbodiimidă (DCC], Alfa amina aminoacizilor individuali este protejată, de exemplu, derivatul t-butioxicarbonil (t-Boc] și funcționalitățile lanțului lateral reactiv sunt protejate așa cum este indicat în tabelul 1.
RO 112507 Bl
Tabelul 1
| Grupe protectoare ale lanțurilor laterale corespunzătoare pentru sinteza peptidei în fază solidă | |
| Arginină: | N9 - Tosyl |
| Acid aspartic: | 0 - Benzii |
| Cisteină: | S - pare-Metilbenzil |
| Acid glutamic: | 0 - Benzii |
| Histidină: | N'm - Tosil |
| Lisină: | Ne - 2,4-Diclorbenziloxicarbonil |
| Metionină: | S - Sulfoxid |
| Sarină: | 0 - Benzii |
| Threonină: | 0 - Benzii |
| Triptofan: | N'n - Formil |
| Tirozină: | 0-2,6-Diclorbenzil |
înainte de încorporarea amino- 15 acidului inițial, rășina este agitată de trei ori (aproximativ un minut de fiecare dată) cu diclormetan (CH2CI2; aproximativ 10 mL/mg de rășină), neutralizată prin agitare de trei ori (respectiv două minute 20 de fiecare dată) cu N,N’-diizopropiletilamină (DIEA)în diclormetan (10:90); aproximativ 10 mL/mg de rășină] și agitat de trei ori (aproximativ un minut de fiecare dată] cu diclormetan (aproximativ 10 mL/mg de 25 rășină). Aminoacizii inițiali și fiecare din cei ce urmează secvențial se cuplează la rășină, utilizând o anhidridă simetrică preformată, folosind aproximativ de 6,0 ori cantitatea totală a capacității de reacție 30 a rășinii un aminoacid protejat corespunzător și aproximativ de 2,0 ori cantitatea totală a capacității de legare a rășinii DIC într-o cantitate corespunzătoare de diclormetan. Pentru aminoacizii cu o solubilitate 35 slabă în diclormetan, se adaugă N,N’dimetilformamidă (DMF) pentru a realiza o soluție omogenă. In general, anhidrida simetrică este preparată cu până la 30 min înainte de introducerea în vasul de 40 reacție la temperatura camerei sau mai coborâtă. Diciclohexilurea care se formează la prepararea anhidridei sime trice este îndepărtată prin filtrare gravitațională a soluției în vasul de reacție. Evoluția cuplării aminoacidului la rășină este în general controlată prin intermediul unui test colorimetric utilizând un reactiv cum ar fi ninhidrina (care reacționează cu aminele primare și secundare). După terminarea cuplării aminoacidului protejat la rășină (mai mare decât 99%), gruparea protectoare alfa amină este îndepărtată prin tratare cu un reactiv acid. Reactivul utilizat în mod obișnuit constă dintr-o soluție de acid trifluoroacetic (TFA) .în diclormetan (33:66).
După ce secvența de aminoacid dorită a fost terminată, peptidă dorită poate fi separată de suportul rășină prin tratare cu un reactiv cum ar fi acidul fluorhidric (HF), care nu numai că separă peptidă de rășină, ci separă, de asemenea, grupele protectoare din lanțurile laterale cele mai folosite în mod obișnuit. Când se utilizează rășina p-Me-BHA sau BHA, tratamentul cu acid fluorhidric rezultă direct în amidele peptidelor libere. Când se folosește un aminoacid - rășină Morridield, alchilamidele peptidei libere sunt separate prin tratare cu o amină corespunzătoare (în acest caz, se utilizează BocRO 112507 Bl
Ne-FMOC-Lys care permite îndepărtarea simultană a grupării FMOC).
Procedura completă privind încorporarea fiecărui rest de amino acid individual în rășină este indicat în tabelul 2.
Tabelul 2
| Procedura privind încorporarea aminoacizilor individuali în rășină | |||
| Reactiv | Agitări | Timp agitare (min) | |
| 1. | Diclormetan | 3 | 1 |
| 2. | TFA-Diclormetan (33:66) | 1 | 2 |
| 3. | TFA-Diclormetan (33:66) | 1 | 20 |
| 4. | Diclormetan | 3 | 1 |
| 5. | DIEA, DMF (10:90) | 2 | 2 |
| 6. | Diclormetan | 3 | 1 |
| 7. | B/oo aminoacid/DIC | 1 | 15...120 |
| 8. | Diclormetan | 3 | 1 |
| 9. | Evoluția monitorizată a reacției de cuplare++ | ||
| 10. | Repetă fazele 1...12 pentru fiecare amino acid individual |
Durata reacției de cuplare depinde de aminoacidul individual;
Timpul de cuplare poate fi în general monitorizat printr-un test colorimetric. Dacă cuplarea este incompletă, același aminoacid poate fi recuplat pe baza unui plan diferit, de exemplu cu ester activ HOBt. Dacă cuplarea este completă, următorul aminoacid poate fi cuplat.
Utilizând această procedură s-au 25 fabricat compușii descriși în tabelele 3, 4, 5 și 6.
Testul A. Eliberarea de hormoni de creștere in vivo la șobolani. Șobolani nematuri femele Sprague-Dawley au fost 3 o obținuți de la Charles River Laboratories (Wilmington, MA). După sosire, ei au fost cazați la temperatura de 15°C cu cicluri lumină-întuneric de 14:10 h. Apa și mâncarea de șobolani Parina erau 35 disponibile ad libitum. Puii au fost ținuți cu mamele lor până la vârsta de 21 zile.
Șobolani în vârstă de douăzeci și șase zile, câte șase șobolani per grup de tratament, au fost anesteziați inter- 40 peritoneal cu 50 mg/kg de pentobarbital 20 min înainte de tratamentul cu peptide pe cale intravenoasă. Ser fiziologic normal cu 0,1% gelatină a fost transportorul pentru injectarea intravenoasă (i.v.) a 45 peptidelor. Șobolanii anesteziați, cântărind 55..65 g au fost injectați intravenos cu cantitatea de compuși eliberatori de hormoni de creștere indicați în tabelul 3. Injectarea s-a făcut sub formă de soluție 0,1 mL în vena jugulară.
Toate animalele au fost sacrificate prin ghilotinare, 10 min după testul final de injectare (vezi tabelul 3]. După decapitare, a fost colectat sângele din arteră pentru determinarea nivelelor de hormoni de creștere din sânge. După lăsarea sângelui să coaguleze, el a fost centrifugat și serul a fost separat de cheag. Serul a fost ținut coagulat până în ziua pentru testul radicimun (RTA) de determinare a nivelelor de hormoni de creștere în conformitate cu procedura care urmează, așa cum a fost ea elaborată de Institutul Național de Artrită, Diabet, Boli digestive și de rinichi (NIADDXj. Reactanții sunt în general introduși în tuburile de analiză RIA, toți odată, la o temperatură scăzută (aproximativ 4°C) în urmnătoarea ordine:
RO 112507 Bl (a) substanța tampon;
(B) proba de ser ce urmează a fi analizată standard sau necunoscută “rece” (respectiv nereactivă);, (c) antigen radio-iodinat de creștere 5 a hormonilor, și (d) antiser de creștere a hormonilor.
Adăugarea reactantului este în general astfel efectuată încât să se atingă o diluție finală în tubul RIA de aproximativ io 1:30.000 (antiser la total volum lichid, voi: voi).
Reactanții amestecați sunt apoi incubați de manieră generală la temperatura camerei (aproximativ 25°C] timp de 15 aproximativ 24 h înainte de adăugarea celui de al doilea anticorp (de exemplu, ser gama globulină anti-maimuță de la capră sau iepure) care le leagă și produce precipitarea antiserului complex de creș- 20 tere a hormonilor. Conținutul precipitat din tuburile RIA este apoi analizat în ceea ce privește numărul de puncte într-o perioadă specificată de timp într-un contor gama cu licărire. Este elaborată o curbă standard prin trasarea numărului de puncte radio-active în funcție de nivelul de creștere a hormonilor. Nivelele de creștere a hormonilor ale celor necunoscute sunt apoi determinate prin referire la curba standard.
Serul de creștere a hormonilor a fost măsurat în RIA cu reactanții aprovizionați de Programul Național de Hormoni și Pituitar.
Nivelele de ser din tabelul 3 sunt înregistrate în pg/mL în condițiile standardului de hormoni de creștere la șobolani de 0,61 Unități Internaționale /mg (lU/mg). Datele sunt înregistrare având în vedere valorile standard +/- față de valori (SEM). Analiza statistică a fost efectuată cu testul-t Student.
I tabelul 3, rezultatele indicate reprezintă o medie a studiilor efectuate pe un număr de șase șobolani.
Tabelul 3
| Eliberarea hormonilor de creștere in vivo, stimula hormoni de creștere la șobolani anestez (Animale sacrificate 10 min după in | tă de compuși eliberatori de ați cu pentobarbital ectarea finală) | ||
| Coloana A Eliberarea GH Peptide | Total Doza3 (pg/iv) | Ser control GH ng/mL +SEM (N-6) | GH eliberat Ser GH ng/mL +SEM (N-6) |
| Ala-His-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,1 0.3 1,0 3,0 | 337±51 337±51 337±51 337±51 | 610± 90 1140±187. 2909±257 3686±436 |
| His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 b | 0,1 0,3 1,0 3,0 | 131±43 131±43 131±43 131±43 | 540±148 751± 88 1790±252 2481±209 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,1 0,3 1,0 3,0 | 337±51 337±51 337±51 337±51 | 1381±222 2831±304 2886±179 3678±287 |
| Ala-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,3 1,0 3,0 10,0 | 167±46 167±46 167±46 167±46 | 363± 73 1450±294 2072±208 2698±369 |
RO 112507 Bl
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Pys-NHp | 0.1 0,3 1,0 | 160±151 160±151 160±151 | 263±45 315±85 426±41 |
| 0,1 | 111±24 | 526± 86 | |
| DAIa-DT rp-Ala-T rp-DPhe-Lys-NH2 | 0 3 | 111+24 | 1608+204 |
| 1.0 | 111±24 | 2820±346 | |
| 3,0 | 111±24 | 2437±214 | |
| 0,1 | 167±46 | 144±20 | |
| Ala-DpNal-Ala-NMeTrp-DPhe-Pys-NH2 | 0,3 1,0 | 167+46 167+46 | 258+28 261±24 |
| 3,0 | 167±46 | 277±85 | |
| 0,1 | 16O±51 | 256±94 | |
| D-Le u-D β Na l-Ala-T rp-DPhe-Pys-N H2 | 0,3 | 160±51 | 452±49 |
| 1,0 | 160+61 | 355±94 | |
| 0.1 | 160±51 | 226±61 | |
| D-Trp-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,3 | 160±51 | 245±27 |
| 1,0 | 160±61 | 437±62 | |
| Ala-Hys-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0 3 | 160+51 | 1418+302 |
| 1,0 | 16O±51 | 2201±269 | |
| 0,1 | 140+10 | 200± 40 | |
| His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 b | 0,3 | 140±10 | 505± 50 |
| 1,0 | 140+10 | 1640±215 | |
| 0,1 | 228±23 | 122±38 | |
| DAsn-DpNal-Ala-T rp-DPhe-Lys-NH2 | 0,3 | 228±23 | 195±21 |
| 1,0 | 228+23 | 197±47 | |
| o,1 | 228+23 | 386±81 | |
| DHis-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,3 | 228±23 | 605±82 |
| 1,0 | 228+23 | 930±96 | |
| 0,1 | 228±23 | 262±31 | |
| DLys-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,3 | 228±23 | 340±86 |
| 1.0 | 228±23 | 335±56 | |
| 0,1 | 228±23 | 226+11 | |
| DSer-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,3 | 228+23 | 171±48 |
| 1,0 | 228±23 | 212±43 | |
| Ala-His-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NHa b | 0,3 1,0 | 228±23 228±23 | 1746±318 2610±176 |
| 0,3 | 160+36 | 1237±249 | |
| Gly-DpNal-Ala-Trp-DPhe-l_ys-NH2 | 1 □ | 160+36 | 2325+ 46 |
| 3.0 | 160±36 | 2694±370 | |
| 10,0 | 160±36 | 3454±159 | |
| 0,3 | 160±36 | 227± 39 | |
| Ser-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 1 0 | 160+36 | 595+112 |
| 3,0 | 160±36 | 1303±281 | |
| 10,0 | 160±36 | 2919±320 |
RO 112507 Bl
| Met-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NHg | 0,3 1,0 3,0 10,0 | 160±3B 160±36 160±36 16O±36 | 181± 48 226± 58 316± 66 1010±236 |
| 0,1 | 160±36 | 822±243 | |
| Ala-His-DȘNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 b | 0,3 | 160±36 | 1594±292 |
| 1.0 | 160±36 | 2180±284 | |
| 0,3 | 131±43 | 124± 15 | |
| 1.0 | 131+43 | 340+ 66 | |
| Gln-DpNal-Ala-T rp-DPhe-Lys-NH2 | 3,0 | 131±43 | 476±109 |
| 10,0 | 131±43 | 673±228 | |
| 0,3 | 135±32 | 264± 31 | |
| Pro-D β N a l-AI a-T r p-D Phe-Ly s-N H 2 | 1,0 | 135±32 | 513±123 |
| 3,0 | 135±32 | 1690±103 | |
| 0,3 | 215±33 | 1301±260 | |
| Gly-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 1,0 | 213±33 | 2211±146 |
| 3,0 | 213±33 | 2364±365 | |
| 0,3 | 262±53+ | 268± 2Γ | |
| NaAcetil-Gly-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 1,0 | 262±53+ | 599±219+ |
| 3,0 | 262±53+ | 626±210+ | |
| 0,3 | 2B2±53+ | 908±264+ | |
| Sar-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 1,0 | 262±53+ | 1681±262+ |
| 3,0 | 262±53+ | 2600±316+ | |
| 0,3 | 215±33 | 436± 98 | |
| DpNAI-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 1,0 | 215±33 | 660±151 |
| 3,0 | 215±33 | 776±274 | |
| 0,3 | 262±53+ | 339± 17+ | |
| NaAcetil-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH | 1,0 | 262+53+ | 430+136+ |
| 3,0 | 262±53+ | 634±118+ | |
| 0,3 | 262+53+ | 541±179+ | |
| Nalzopropil-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH | 1,0 | 262+53+ | 972+247+ |
| 3,0 | 262±53+ | 1Β36±37Γ' | |
| 0,3 | 127±32+ | 462±132+ | |
| NaDietil-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 1,0 | 127±32+ | 899±160+ |
| 3,0 | 127±32+ | 1786±373+ | |
| 0,3 | 135±32 | 531 ± 80 | |
| NaEtil-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 1,0 | 135±32 | 1156±250 |
| 3,0 | 135±32 | 2664±225 | |
| 0,3 | 135±32 | 1387±352 | |
| Gly-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 1.0 | 135±32 | 1958±353 |
| 3,0 | 135±32 | 2605± 97 | |
| 0,3 | 135±32 | 1937±343 | |
| pAla-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NHa | 1,0 | 135±32 | 3693±645 |
| 3,0 | 135±32 | 4000±500 |
RO 112507 Bl
| Ava**-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,3 1,0 3,0 | 135+32 135+32 135±32 | 2649±185 4034+680 3142±392 |
| Ala-DpNal-Ala-Trp-DPhe-NHCH2CH2NH2 | 0,3 1,0 3,0 10,0 | 208±148* 208±148* 208+148* 208±148* | 211± 27* 468±127* 877±325* 2325±477 |
| Ala-DpNal-Ala-Trp-DPhe- NHCH2CH2CH2CH2CH2NH2 | 0,3 1.0 3,0 30,0 | 208±148* 208+148* 208±148* 208+148* | 284±132* 527±166* 816±289* 1650±772* |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe- NHCH2CH2CH2CH2CH2NH2 | 0,3 1,0 3,0 10,0 | 111+24 111±24 111+24 111+24 | 180± 37 686±135 1490±179 2248± 70 |
| Ala-DpNal-Ala-Trp-DPhe-OMe | 0,3 1,0 3,0 30,0 | 208±148* 208±148* 208±148* 208±148* | 211± 48* 157± 35* 492+147* 554+127* |
| D-Ala-DT rp-Ala-T rp-DPhe-Lys-NH2 | 0,1 0,3 1,0 3,0 | 111+24 111+24 111+24 111+24 | 526± 86 1608±204 2820±346 2437±214 |
| Aib-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0.1 0,3 1,0 3,0 | 208±148* 208±148* 208±148* 208±148* | 269± 58* 331+108* 368+133* 1090±176* |
| DAI a-D pN a l-AI a-T r p-DPh e-Lys( iPr]-N H 2 | 0,1 0,3 1,0 3,0 | 215+49 215±49 215+49 215+49 | 6O8±115 1753±419 1817±297 2336±196 |
+ Dizolvat în DMSO, ++Dizolvatîn acid aminovaleric (Ava);
a Dozele astfel notate au fost administrate la șobolani femele în vârstă de 29 de zile; b Control GHRP.
In tabelul 3, compușii din cadrul invenției sunt comparați cu compușii din afara formulei generice din prezenta invenție și este arătată inițierea eliberării și ridicării nivelelor de hormoni de creștere în sângele șobolanilor la care asemenea compuși au fost administrați într-o manieră superioară. Activitatea surprinzătoare de eliberare a hormonilor de creștere a compușilor preferați este pe deplin valoroasă, întrucât peptidele de greutate moleculară scăzută, cu catenă mai scurtă cu aminoacid D-alanină relativ stabil și puțin costisitor la amino-terminus și pentadiamină în locul lui Lys la C-terminus se dovedește a fi un mijloc economic de intensificare a nivelelor de hormoni de creștere la animale și oameni.
Testul B. Eliberarea de hormoni de creștere in vivo la șobolani după administrare orală. A fost repetată procedura din Testul A, exceptând faptul că șobolanilor li s-au administrat dozele indicate de compuși prin tuburile intragastrice. Compușii administrați, nivelele dozelor utilizate, precum și rezultatele obținute sunt prezentate mai jos în tabelul 4.
RO 112507 Bl
Tabelul 4
| Eliberarea de hormoni de creștere in vivo, stimulată de compuși eliberatori hormoni de creștere la șobolani anesteziați cu pentobarbital (Șobolani sacrificați la diferite intervale după administrarea intragastrică a peptidei) | |||
| Coloana A Eliberare GH Peptide | Total Doza (mg/kg) | Ser GH ng/ml ±SEM (N-6) | Ser GH (ng/ml) ±SEM (N-6) 15' (20'J (30') |
| Ala-His-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 a | 10 30 | 247±32 247± 32 | 786±244 1914±294 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 10+ 30++ | 247± 32 247± 32 | 116±298 2038±444 |
| Ava-DpNal-Ala-T rp-DPhe-l ys-NH2 | 30 | 322±145+ | 2135±586+ |
| Gly-Dpi\lal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 30 | 247± 32 | 1072±137 |
| His-DT rp-Ala-T rp-DPhe-Lys-NH2 a | 30 | 247± 32 | 1810±437 |
| Ala-His-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 a | . 10 | 196+49(15') 147±30(20') 133± 18(30') | 1421±363 1605±621 (20') 752± 81(30') |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 10 | 196±49(15') 147±30(20') | 706±133(15'J 1062±254(20') |
| Gly-Dpi\lal-Ala-Trp-DPhe-l_ys-NH2 | 10 | 196±49(15') 147±30(20'J | 957±188(15') 1685±524(20'J |
| His-DT rp-Ala-T rp-DPhe-Lysa | 10 | 196±49(15'J 147±30(20') | 1131±189(15') 686±149(20') |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 10 | 196±49(15') 147±30(20'J | 1202±429(15') 1217+239(20') |
| Ava-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 10 | 196±49(15') 147±30(20') | 1407+204(15') 1251 ±351 (20') |
* Suspesie (ușoară* sau grea**) - acid acetat adăugat; 3 Peptide de control.
Compușii din prezenta invenție mențin nivelele utile ale activității de eliberare a hormonilor de creștere după administrarea orală la șobolani. Aceasta prezintă o valoare apreciabilă, întrucât utilizarea terapeutică a peptidelor este intensificată prin această metodă de administrare.
Testul C. Eliberarea hormonilor de creștere in vivo la șobolani. A fost repetată procedura din Testul A. Compușii administrați, nivelul dozelor folosite, precum și rezultatele obținute sunt prezentate mai departe în tabelele 5 și 6.
RO 112507 Bl
38
Tabelul 5
| Eliberarea hormonilor de creștere in vivo inițiată de peptide sintetice eliberatoare de hormoni de creștere la șobolani anesteziați cu fenobarbital (Animale sacrificate 10 min după injectarea finală) | |||
| Coloana A Eliberarea GH Peptide | Total Doza (pg/iv) | Ser de control GH ng/ml ±SEM (N-6) | Eliberarea GH Ser GH ng/ml ±SEM (N-6) |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-NH2 | 0,30 1,00 3,00 10,00 | 216±27 216±27 216±27 216+27 | 340± 38 1205+335 1703±182 2741±484 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Ala-NH2 | 0,30 1,00 3,00 10,00 | 216±27 216+27 216±27 216±27 | 611± 68 929±320 1765±32O 2644±358 |
| Ly s-D AI a-D β N a I-Al a-Tr p-D P h e-Lys-N Η 2 | 0,10 0,30 1,00 3,00 | 216+27 216±27 216±27 216±27 | 216± 40 269± 31 432±143 771+134 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-NH-Chx-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1.0 | 216±27 216±27 216±27 216±27 | 517±135 1078±174 1832±436 3120±761 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DAIa-Lys-NH2 | 0,10 0,30 1,00 3,00 10,00 | 187±36 187±36 187+36 187±36 187±36 | 220± 34 167± 48 339± 61 778+174 1676±470 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,30 0,10 0,30 1,00 | 153+27 153±27 153±27 153±27 | 409± 97 1469±152 2322±2652765+352 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-AI- NH(CH2)5NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 177±45 177±45 177±45 177±45 | 542± 98 932± 84 1121±212 2599+144 |
| NalMA-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 192+41 192±41 192±41 192±41 | 696±108 1049±198 2567±419 2001+341 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-NH-Chx-NH2 | 0,10 0,30 1,00 3,00 | 192±41 192±41 192+41 192±41 | 846+105 1886±493 2209±187 3359±433 |
RO 112507 Bl
| DAIa-T cc-Ala-DPhe-Lys-NH2 | 0,30 3,00 | 93±22 93±22 | 149± 20 142± 35 |
| DAIa-Gly-Gly-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,30 | 93±22 | 107± 14 |
| 3,00 | 93±22 | 89± 15 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 93±22 | 230± 23 |
| 0,10 | 93±22 | 1006±204 | |
| 0,30 | 93±22 | 2110±260 | |
| 1,00 | 93±22 | 1825±328 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DTic-Lys-NH2 | 0,03 | 93±22 | 141± 26 |
| 0,10 | 93±22 | 156± 62 | |
| 0,30 | 93±22 | 124± 31 | |
| 1,00 | 93±22 | 151± 24 | |
| DAIa-DpNal-Ala-T rp-DPhe-Lys-OH | 0,10 | 93±22 | 558±162 |
| 0,30 | 93±33 | 1730±306 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Tcc-DPhe-Lys-NH2 | 3,00 | 145± 17 | 537± 43 |
| 10,00 | 145±17 | 746± 92 | |
| □pNal-Gly-Gly-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 3,00 | 145±17 | 417± 37 |
| 10,00 | 145±17 | 397+114 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPal-Lys-NH2 | 0,10 | 145±17 | 365± 42 |
| 0,30 | 145±17 | 584±148 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPal-Lys-OH | 0,10 | 145±17 | 928±184 |
| 0,30 | 145+17 | 1782±241 | |
| 3Me-His-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 87±11 | 122± 11 |
| 0,10 | 87±11 | 185± 27 | |
| 0,30 | 87+11 | 101±12 | |
| 1,00 | 87+11 | 112± 13 | |
| 3Me-His-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 87±11 | 1 34± 28 |
| 0,10 | 87±11 | 159± 30 | |
| 0,30 | 87±11 | 78± 19 | |
| 1,00 | 87±11 | 134± 27 | |
| Tip-Ala-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,10 | 87±11 | 168± 27 |
| 0,30 | 87±11 | 167± 28 | |
| 1,00 | 87±11 | 152± 74 | |
| 3,00 | 87±11 | 272± 63 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 247±53 | 870±136 |
| 0,10 | 247±53 | 1440±267 | |
| 0,30 | 247+53 | 2420±456 | |
| 1,00 | 247+53 | 2855±347 | |
| 3,00 | 247±53 | 3421±377 | |
| DAIa-DT cc-Ala-T rp-DPhe-Lys-NH2 | 0,10 | 247±53 | 165± 26 |
| 0,30 | 247±53 | 183± 9 | |
| 1,00 | 247±53 | 207± 38 | |
| 3,00 | 247+53 | 153± 22 | |
| 10,00 | 247±53 | 269± 47 |
RO 112507 Bl
| Ava-T rp-DT rp-Lys-NH2 | 0,10 | 247±53 | 153± 30 |
| 0,30 | 247±53 | 144± 14 | |
| 1,00 | 247±53 | 117± 9 | |
| 3,00 | 247±53 | 205± 59 | |
| 10,00 | 247±53 | 214± 48 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPal-Lys-NH2 | 0,03 | 228±48 | 203± 20 |
| 0,10 | 228±48 | 772±142 | |
| 0,30 | 228±48 | 979+182 | |
| 1,00 | 228±48 | 1691±139 | |
| 3,00 | 228±48 | 3249±526 | |
| Tyr-DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 228±48 | 164± 52 |
| 0,10 | 228±48 | 247± 51 | |
| 0,30 | 228±48 | 196± 39 | |
| 1,00 | 228±48 | 329± 57 | |
| 3,00 | 228+48 | 878±170 | |
| Ala-His-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,10 | 228±48 | 894±112 |
| 0,30 | 228+48 | 1128±274 | |
| 1,00 | 228±48 | 1362±198 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-OH | 0,03 | 228±48 | 300+ 82 |
| 0,10 | 228±48 | 585±141 | |
| 0,30 | 228+48 | 1202+236 | |
| 1,00 | 228±48 | 2610±355 | |
| DAI a-D β N al-AI a-T rp-NM e-DPh e-Lys- | 0,03 | 167±29 | 123± 17 |
| nh2 | 0,10 | 167±29 | 132± 30 |
| 0,30 | 167±29 | 232± 49 | |
| 1,00 | 167±29 | 233± 41 | |
| His-T rp-Ala-T rp-Phe-Lys-NH2 | 1,00 | 167±29 | 125± 24 |
| 3,00 | 167+29 | 201± 19 | |
| 10,00 | 167±29 | 130± 25 | |
| 30,00 | 167±29 | 182± 36 | |
| Ava-DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 167±29 | 209± 33 |
| 0,10 | 167±29 | 144± 47 | |
| 0,30 | 167±29 | 185±47 - | |
| 1,00 | 167+29 | 499±110 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 167±29 | 489± 71 |
| 0,10 | 167+29 | 1112±194 | |
| 0,30 | 167±29 | 1993+259 | |
| 1,00 | 167±29 | 3091±238 | |
| DAIa-DpNal-Gly-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,10 | 121±14 | 226± 26 |
| 0,30 | 121±14 | 170± 31 | |
| 1,00 | 121±14 | 414+101 | |
| 3,00 | 121±14 | 713±126 | |
| DAIa-DpNal-Gly-Gly-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,10 | 121±14 | 95+ 15 |
| 0,30 | 121±14 | 82+ 16 | |
| 1,00 | 121±14 | 177± 43 | |
| 3,00 | 121±14 | 223± 58 |
RO 112507 Bl
| Aep-DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 121±14 121±14 121±14 121+14 | 210± 53 322± 48 557±181 821±173 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-NH-Chx-NH2 | 0,03 | 121±14 | 335±106 |
| 0,10 | 121±14 | 652+129 | |
| 0,30 | 121±14 | 1528±252 | |
| 1,00 | 121±14 | 2410±370 | |
| DAIa-DpNal-DAIa-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,10 | 200±45 | 166± 36 |
| 0,30 | 200±45 | 197± 33 | |
| 1,00 | 200±45 | 343+ 73 | |
| 3,00 | 200±45 | 531±121 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,10 | 200±45 | 147± 21 |
| 0,30 | 200±45 | 184+ 45 | |
| 1,00 | 200±45 | 206± 66 | |
| 3,00 | 200±45 | 143+ 9 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-NH-Chx-NH2 | 0,10 | 200±45 | 1246±189 |
| 0,30 | 200+45 | 1616±250 | |
| 1,00 | 200+45 | 2674±467 | |
| 3,00 | 200±45 | 2789±130 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 200±45 | 608±140 |
| 0,30 | 200±45 | 920±225 | |
| 1,00 | 200±45 | 1755±291 | |
| 3,00 | 200±45 | 2527±196 | |
| D Ala-D β Na l-AI a-T rp-Pro-Ly s-N H2 | 0,03 | 157±40 | 113+14 |
| 1,00 | 157±40 | 136± 40 | |
| 3,00 | 157±40 | 195± 35 | |
| 10,00 | 157±40 | 226± 42 | |
| DAIa-DpNal-Ala-T rp-Pro-Lys-NH2 | 0,30 | 157±40 | 234± 36 |
| 1,00 | 157±40 | 358± 48 | |
| 3,00 | 157±40 | 576± 77 | |
| 10,00 | 157±40 | 1624±241 | |
| D Al a-D β N a l-AI a-T r p-D Leu-Lys-N H2 | 0,30 | 157±40 | 202+ 27 |
| 1,00 | 157±40 | 165± 12 | |
| 3,00 | 157±40 | 307+ 51 | |
| 10,00 | 157±40 | 1591±568 | |
| Ava-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 157+40 | 768±191 |
| 0,10 | 157±40 | 1277+ 61 | |
| 0,30 | 157+40 | 1733±254 | |
| 1,00 | 157±40 | 2418±162 |
RO 112507 Bl
46
Tabelul 6
| Eliberarea hormonilor de creștere in vivo inițiată de peptide sintetice eliberatoare de hormoni de creștere la șobolani anesteziați cu fenobarbital (Animale sacrificate 10 minute după injectarea finală] | |||
| Coloana A Eliberare GH Peptide | Total Doza (pg/ml) | Ser control GH (ng(ml) ±SEM(N-6] | GH eliberați Ser GH (ng/ml) +SEM(N-6] |
| DAIa-Dpi\lal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 186±34 186±34 186±34 186±34 | 412± 84 630+124 1877±195 3008±417 |
| DAIa-DpNal-Ala-homo-Phe-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 93+13 93±13 93±13 93±13 | 214± 71 214± 58 406± 121 1189±120 |
| DAIa-DpNal-Ala Trp-DPhe-Ala-1,3diaminopropan | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 93±13 93±13 93±13 93±13 | 444± 60 517±1O9 2341±479 2468±276 |
| DAIa-DȘNal-Ala-T rp-DPhe-Lys-NHa | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 93±13 93±13 93±13 93+13 | 362± 64 8OO±192 2674±486 3658±610 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Ala-1,6hexildiamină | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 85+16 85+16 85±16 85±16 | 395± 91 905±113 735+166 2708±310 |
| IMA-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Ala-1,3diaminopropan | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 85±16 85±16 85±16 85±16 | 566±157 645±167 1428±271 2972±365 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Arg-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 125+12 125±12 125±12 125+12 | 252± 29 645+ 90 118O±318 2197±285 |
| Arg-DAIa-Dpi\lal-Ala-Trp-DPhe-Arg-NH2 | 0,10 0,30 1,00 | 125±12 125+12 125+12 | 155± 43 247+ 70 276± 16 |
| IMA-Dpi\lal-Ala-Trp-DPhe-Ala-1,6hexildiamină | 0,30 0,10 0,30 1,00 | 125±12 125±12 125+12 125+12 | 332± 59 609±165 1139+232 1996±372 |
RO 112507 Bl
| □Ala-DpNal-Ala-Trp-Lys-NH2 | □,3O 1,00 3,00 10,00 30,00 | 160±33 160±33 160±33 160±33 160±33 | 187± 44 257± 18 198± 31 193+ 33 236± 23 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-NH2 | 0,30 1,00 3,00 10,00 30,00 | 160±33 160±33 160±33 160±33 160±33 | 115+22 107± 23 101±13 199± 40 232± 69 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Ala- NH(CHa)5NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 160±33 160±33 160+33 160+33 | 517+ 89 1164±255 2023±242 3441±435 |
| DAIa-DpNal-Ala-T rp-Pro-Lys-NH2 | 0,30 1,00 3,00 10,00 | 157±40 157±40 157±40 157±40 | 113±14 136± 40 195± 35 226± 42 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPro-Lys-NH2 | 0,30 1,00 3,00 10,00 | 157±40 157±40 157±40 157±40 | 234± 36 353± 48 576± 77 1624±241 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DLeu-Lys-NH2 | 0,30 1,00 3,00 10,00 | 157±40 157±40 157±40 157±40 | 202± 27 165± 12 307± 51 1591±568 |
| Ava-DpNal-Ala-T rp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 157±40 157±40 157±40 157±40 | 768±191 1277± 61 1733±254 2418±162 |
| α,γ ABU-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 108+20 1O8±2O 108±20 108±20 | 621 ± 85 1230±317 2385±182 3011±380 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-His-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 108±20 108±20 108±20 1O8±2O | 246± 22 199± 34 37O± 67 1419±230 |
| DAIa-DpNal-Ala-Phe-DPhe-Lys-NHa | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 108±20 108±20 108±20 108±20 | 366± 81 1011±175 2361±233 3057±472 |
| DAIa-DpNal-Ala-Trp-NH-Chx-NH2 | 0,10 0,30 1,00 | 108±20 108±20 108±20 | 1 51 ± 35 251 ± 43 227± 72 |
RO 112507 Bl
| DAia-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Orn-NH2 | -^OOO b ω b 0 0 0 ω | 200+33 200+33 2OO±33 200+33 | 515± 92 787+ 71 1288+365 1888±615 |
| DAIa-DpNal-Ala-T rp-DHis-Lys-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 200+33 200+33 200+33 200±33 | 287± 48 131+ 37 337± 78 457±124 |
Tabelele 5 și 6 arată că compușii io cu formula din prezenta invenție inițiază eliberarea și ridicarea nivelelor de hormoni de creștere în sângele animalelor într-o măsură mai mare decât compușii care nu au această formulă. 15
Testul D. Eliberarea hormonilor de creștere in vivo la oameni. La subiecții umani normali, masculi având vârsta de aproximativ 25 ani, peptidă Ala-His-DpNalAla-TrpOPhe-Lys-NH2 (GHRP-1) sau peptidă 2 o Dala-D|!Nal-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 (GHRP-2) au fost administrate oral. Patruzeci de subiecți au primit 300 pg/1kg GHRP-1 în 20 ml de H20 urmată de 100 ml numai de H20 , 39 subiecți au primit 600pg / 25 1kg GHRP-1 în 20 ml H20 urmată de 100 ml de apă și 11 subiecți au primit 100 pg/kg de GHRP-2 în 20 ml de H20, urmată de 100 ml de H20. Sângele a fost preluat periodic la intervale așa cum este indicat 30 în fig. 1 și testat cu testul de radioimunitate privind nivelele de hormoni de creștere prin procedura descrisă la Testul A. Rezultatele sunt arătate în fig. 1. Administrarea orală a 100 pg/kg de 35
GHRP-2 a condus la nivele mai ridicate de hormoni de creștere decât administrarea orală de 300 pg/kg de GHRP-1.
In fig. 1, 2, 3, sunt prezentate nivelele de hormoni de creștere în aer la un om tânăr normal în funcție de timp după administrară a 300 pg/kg GHRP-1 la 40 de subiecți (Δ) (fig. 2) și 100 pg/kg GHRP2 la 11 subiecți (□) (fig. 3). In aceste studii, GHRP a fost administrat la început în 20 ml de apă, urmat imediat de 100 ml apă la un om tânăr normal având o vârstă de aproximativ 25 de ani. Sângele a fost luat așa cum este reprezentat în diagramă. Hormonii de creștere au fost măsurați cu ajutorul testului de radioimunitate.
Testul E. Eliberarea de hormoni de creștere in vivo la șobolani. A fost urmată procedura din Testul A, exceptând faptul că peptidele au fost injectate subcutanat și nu pe cale intravenoasă, iar durata de sacrificare a fost de +15 min în loc de +10 minute. Compușii administrați, nivelul dozelor utilizate și rezultatele obținute sunt prezentate mai departe în tabelul 7.
Tabelul 7
| Coloana A Eliberare GH Peptide | Total □oza (pg/cs) | Ser control GH ng/ml +SEM (N-6) | GH eliberați Ser GH ng/ml +SEM (N-6) |
| IMA-DpNal-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 147±21 147±21 147±21 147±21 | 181+ 36 399+ 40 808+187 2394+475 |
| α,γΑΒυ-DpNal-Ala-Phe-DPhe-Lys-NHg | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 147+21 147+21 147±21 147+21 | 192+ 29 288+ 62 461+ 90 1441+203 |
RO 112507 Bl
| IMA-DpNal-Ala-Phe-Trp-DPhe-Ala-1,5 | 0,03 0,10 0,30 1,00 | 147+21 147±21 147±21 147±21 | 475± 96 916±169 1118±243 2660±599 |
| His-DpNal-Ala-Phe-Trp-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 217±33 | 317± 55 |
| 0,10 | 217±33 | 348± 65 | |
| 0,30 | 217±33 | 1283±258 | |
| 1,00 | 217±33 | 1374±107 | |
| Ala-His-DpNal-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 217+33 | 341 ± 35 |
| 0,10 | 217±33 | 516±118 | |
| 0,30 | 217±33 | 1060±151 | |
| 1,00 | 217±33 | 1467±208 | |
| a,yABU-DpNal-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 217±33 | 197± 31 |
| 0,10 | 217+33 | 182+ 20 | |
| 0,30 | 217±33 | 524±116 | |
| 1,00 | 217±33 | 1127±110 | |
| D Ala-D β N a l-AI a-Ph e-D Ph e-Lys-N H2 | 0,03 | 217±33 | 287± 62 |
| 0,10 | 217±33 | 1084±162 | |
| 0,30 | 217±33 | 1982±345 | |
| 1,00 | 217±33 | 2887±275 | |
| DAIa-Phe-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 132±18 | 167+ 29 |
| 0,10 | 132±18 | 499± 62 | |
| 0,30 | 132±18 | 1132±145 | |
| 1,00 | 132±18 | 2147±268 | |
| DAIa-DpNal-Ala-Phe-DPhe-Lys-NH2 | 0,03 | 132±18 | 356± 77 |
| 0,10 | 132±18 | 795+132 | |
| 0,30 | 132±18 | 1564±224 | |
| 1,00 | 132±18 | 2272±406 |
Exemplul 2. Reacția de condensare 2 5 a fragmentelor de peptide pentru a forma peptide. Proceduri generale. Punctele de topire pot fi determinate folosind un aparat capilar pentru puncte de topire Thomas Hoover. Spectrul îninfraroșu (IR) poate fi 30 înregistrat pe un spectrofotometru PerkinElmer Model 137 sau Nicolet Model 5DX și măsurat în număr de unde (cm'1].
Spectrul de masă (MS) poate fi obținut utilizând un spectrometru de masă 35 VG Analytical Ltd. Model ZAB-IF în El [electron impact), FD (desorbție de câmp) sau FAB (bombardament atomic rapid) GCMS poate fi obținut utilizând un Finningan 4023 GCMS echipat cu o 4 o coloană capilară DB5 de 30 m (J and W Scientific) folosind heliu drept gaz purtător. Rotațiile optice pot fi măsurate folosind un polarimetru Autopol III fabricat de Rudolph Research. 45
Spectrul RMN1H poate fi obținut pe un instrument JEOL GX-400 operând la 400 Mhz sau un JEOL GX-270 NMR instrument operând la 270 MHz. Aceste instrumente sunt capabile de o rezoluție digitală de rutină mai mică decât 0,7 Hz. Virările chimice sunt exprimate în părți per milion în raport cu 3 - (trimetilsilil) tetradeutero sodiu propionat (TSP) intern.
O cromatogramă de mare performanță în lichid (HPLC) poate fi obținută folosind un sistem Hitachi constând dintr-un regulator de gradient 1 -5000 și o grupă 655A atașată la o coloană semipreparativă Vydac210TP1010sau218TP1010. Ca solvent de eluție poate fi folosită o combinație de apă conținând 0,2% acid trifluoroacetic și metanol. In general, compușii ce prezintă interes sunt eluați la un debit de șase mL per minut cu un gradient de creștere a componentului organic cu
RO 112507 Bl o viteză de aproximativ 1...2% per minut. Copmpușii sunt apoi detectați pe lungimi de undă corespunzătoare folosind un detector serie diodă ultra violete LKB 2140. Integrările pot fi apoi efectuate folosind solftwere Nelson Analytical (Versiunea 3.6).
Reacțiile sunt efectuate sub o atmosferă inertă de azot sau argon, dacă nu se specifică altfel. Tetrahidrofuran anhidru (THF, grad U.V.) și dimetilformamida (DMF) pot fi achiziționate de la Burdick și Jackson și utilizate direct din ambalajele de sticlă.
A: Prepararea fragmentelor de tripeptide -sHN-Trp-DPhe-Lys-Boc}-NHs ΛΓBenziloxicarbonll-flV-t-butoxicarbonil) lisin amidă, 4. La o soluție cu temperatura de 1O°C de carbonildiimidazol (CDI), 2, 88,24 g, 0,544 mol] și tetrahidrofuran uscat (THF, 1500 mL), s-a adăugat treptat N“benziloxicarbonil-fN^t-butoxicarbonilJIisină (1, 180 g, 0,474 mol). S-a observat degajarea de gaz în timpul acestei adăugări. In timp ce se formează intermediar Νξbenziloxicarbonil-(N5-t-butoxicarboxil]lisină imidazolid, 3, se prepară o soluție saturată de amoniac și THF (20D mL) (gazul amoniac anhidru este trecut prin THF la temperatura de 5...1D°C). După formarea intermediarului 3, considerată a fi completă (când degajarea de gaz a încetat, aproximativ 2 h), jumătate din soluția de THF conținând 3 se adaugă la soluția de amoniac. Restul de soluție conținând 3 se adaugă 30 min mai târziu. Se menține un flux continuu de amoniac gaz în timpul adăugărilor și încă 45 min după aceasta. După adăugarea celor două soluții conținând 3 se formează un precipitat alb. Reacția este lăsată să se încălzească la temperatura camerei și agitată timp de 15 h. Solventul este îndepărtat din șlam in vacuo. Reziduul este transformat într-un șlam în apă, iar solidul rezultat este colectat prin filtrare în vacuum.
IXh-t-Butoxicarbonil-lisin-amidă, 5. □ soluție de lisin amidă 4 (181,48 g, 0,479 mol) în metanol (MeOH, 1000 mL) se adaugă la un șlam de catalizator cu 5% Pd/C (5 g) în metanol (250 mL] sub argon. Hidrogenul barbotează prin amestecul de reacție (circa 15 min) și acesta este agitat sub atmosferă de hidrogen până când analiza HPLC arată că reacția este completă (36 h). Atmosfera de hidrogen este apoi dizlocuită cu argon. Soluția de reacție este apoi limpezită printrun strat de Celită (marcă înregistrată), iar solventul este îndepărtat în vacuum pentru a obține un solid.
Ng-Benziloxicarbonil-D-fenilalanil-(NÎ-tbutoxicarbonil) lisin amidă 8. N“Benziloxicarbonil-D-fenilalanină (6, 126,39 g, 0,423 mol) este adăugată treptat la o soluție cu temperatura de 10°C de CDI (2, 66,03 g, 0,409 mol) în THF (500 mL). Degajarea de gaz este observată în timpul adăugării. Când degajarea gazului încetează, lisin amida 5 (110,75 g, 0,452 mol) este adăugată sub formă de soluție în THF (500 mL). După aproximativ 48 h, amestecul este filtrat pentru a îndepărta solidele. Filtratul este concentrat in vacuo.
Reziduul rezultat este preluat în acetat de etil (EtOAc, 50D mL) și este apoi spălat în pâlnie separatoare după cum urmează:
1. aq Hcl (1 N, 3 x 500 mL) pH-ul soluției de spălare 1, circa 8; spălarea următoare pH 1,
2. apă (500 mL],
3. aq Na2C03 (1/2 saturată, 2 χ 500 mL), este filtrată pentru a colecta solidul cristalin format (8),
4. apă (3 χ 500 mL).
Stratul organic este uscat pe MgS04. După limpezire, solventul este îndepărtat in vacuo. Reziduul rezultat poate fi recristalizat din etil acetat fierbinte pentru a obține o a doua probă de 8.
D-Fenilalanil-fN^-t-butoxicarboniDIisinamidă, 9. O soluție metanolică (155 mL) de amidă 8 (120,53 g, 0,229 mol) este adăugată la un șlam de catalizator de 5% Pd/C (50 g) ’ în MeOH (200 mL). Atmosfera de argon este dizlocuită cu hidrogen.
Când analizele HPLC arată că reacția este completă (aproximativ 4 h), atmosfera de hidrogen este dislocată cu argon. Soluția de reacție este apoi limpezită
RO 112507 Bl printr-un strat de Celită (marcă înregistrată), iar filtratul este adus până la un reziduu in vacuo. Acest produs dipeptidic poate fi utilizat direct la prepararea tripeptidei 12.
Ng-Benziloxicarbonil-triptofil-Dfenilalanil-(N^-t-butoxi-carbonilllisin-amidă, 12. O soluție cu temperatura de 10°C de N“-benziloxicarbonil-triptofan (10, 67,60 g, 0,200 mol), THF (500 mL) și CDI (2, 33,05 g, 0,204 mol) este agitată până când încetează degajarea de gaz.
O soluție de 9 (40,8 g, 0,103 mol) în THF (aproximativ 200 mL) este apoi adăugată la amestecul de reacție. Soluția rezultată este lăsată să reacționeze timp de 15 h în timp ce se încălzește până la temperatura camerei. Solidul care se formează este apoi colectat prin filtrare în vacuum. Filtratul este adus până la reziduu prin concentrare in vacuo. Reziduul rezultat și solidul sunt recombinate și prelucrate în acetat de etil (4000 mL) cu o ușoară încălzire. După răcirea soluției până la temperatura camerei, se formează un solid. Solidul este colectat prin filtrare în vacuum. Acest solid este recristalizat din MeOH fierbinte pentru a obține tripeptida purificată 12. Filtratul de EtOAc (de la prima cristalizare) este spălat în pâlnie separatoare după cum urmează:
1. aq Hcl (1 N, 2 x 500 mL),
2. apă (1 x 500 mL),
3. aq Na2C03 (1/2 saturată, x 500 mL),
4. aq NaCI (1 x 500 mL).
Stratul organic este uscat pe MgS04 și apoi limpezit prin filtrare în vacuum. Solventul din filtrat este îndepărtat in vacuo. Reziduul rezultat este din nou prelucrat în EtOAc pentru a se obține un solid uscat. Solidul poate fi supus unei recristalizări în MeOH fierbinte pentru a se obține o a doua serie de 12 sub forma unui solid alb.
Triptofil-D-fenilalanil-i Νξ-ίbutiloxicarboniniisin-amidă, 13. O soluție metanolică (1599 mL] de tripeptidă 12 (64,59 g, 0,091 mol) este adăugată la un șlam de catalizator cu 5% Pd/C (5 g) și MeOH (250 mL] sub atmosferă de argon. Se adaugă un volum adițional de
MeOH (2250 mL). Atmosfera de argon este dizlocuită cu hidrogen și lăsat să reacționeze (aproximativ 24 h). După terminarea reacției, atmosfera de hidrogen este dizlocuită cu argon. Soluția este limpezită fiind trecută peste un strat de Celită (marcă înregistrată), iar filtratul este concentrat in vacuo pentru a se obține tripeptida 13 sub forma unui solid de culoare albă.
B. Prepararea fragmentului de tripeptidă-K-DAIa-DpNal-Ala-OMe N“benziloxicarbonil-D-Alanil-D-beta-naftilalanină metil ester, 25. O soluție de EtOAc (400 mL) și D-beta-naftilalanină metil ester clorură (22, 0,62 mol) este spălată cu o soluție de carbonat de sodiu saturată (400 mL) și 0,8 N soluție apoasă de hidroxid de sodiu (aproximativ 500 mL). Faza apoasă rezultată este îndepărtată (pH 8,5), iar faza organică este spălată secvențial cu soluție apoasă jumătate saturată de NagCOg (150 mL) și apoi cu apă (50 mL). Forma de bază liberă a lui 22 este izolată după concentrarea stratului de acetat de etil in vacuo.
Diciclohexilcarbodiimidă (DCC, circa 95 g, 0,46 mol) este adăugată la o soluție cu temperatura de -5°C (baie de etanolgheață) de N“-benziloxicarbonil-D-alanină (19,' 143,5 g 0,50 mol], Nhidroxisuccinimidă (HONSu, 23, 0,62 mol) și forma de bază liberă proaspăt preparată a lui 22 (circa 0,52 mol) în DMF (circa 3L). Soluția de reacție rezultată este lăsată sub agitare timp de 24 h în timp ce se încălzește la temperatura camerei. Trebuie să fie folosite analize HPLC pentru a vedea dacă reacția este terminată. Dacă ea nu este terminată, soluția de reacție este apoi răcită până la aproximativ -5°C și se adaugă o porție suplimentară de diciclohexilcarbodiimidă (aproximativO, 17 mol) la reacție. Amestecul de reacție este lăsat apoi sub agitare pentru un timp adițional de 24 h, timp în care se încălzește la temperatura camerei. Amestecul este apoi filtrat pentru a îndepărta diciclohexilurea (DCU). Se adaugă apă (1 L) la filtrat, iar soluția rezultată este concentrată in vacuo. Reziduul rezultat este preluat în soluție apoasă de acid clorhidric
RO 112507 Bl
N (aproximativ 1 L până când pH-ul fazei apoase ajunge la valoarea 1). Faza apoasă este apoi extrasă cu două porții de acetat de etil (de câte 1 L fiecare). Straturile de acetat de etil sunt îndepărtate. PH-ul fazei apoase este apoi ajustat prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 2N rece (500 mL) și pelete de hidroxid de sodiu. In timpul acestei neutralizări, soluția este menținută rece prin adăugare de acetat de etil rece (1L). Când pH-ul fazei apoase atinge valoarea de aproximativ 7, rezultă, în mod obișnuit, o precipitare intensă a unui solid de culoare albă sau un ulei. Acest precipitat este colectat prin filtrare în vacuum sau decantare și spălat secvențial cu o soluție jumătate saturată de carbon de sodiu (2x1500 mL), cu apă (6x 1500 mL) și acetat de etil (3x1500 mL). Materialul rezultat este uscat sub vacuum avansat până la o greutate constantă. Acest material poate fi hidrolizat direct fără o purificare prealabilă.
N'MBenziloxicarbonil-D-alanil-p-naftil-Dalanină, 26. □ soluție apoasă de hidroxid de sodiu (192 mL, 0,08 g/mL), 0,38 mol) este adăugată la o soluție de dipeptidă 25 (aproximativ 0,38 mol), apă (360 mL) și MeOH (aproximativ 6 L). Soluția este agitată la temperatura camerei până când reacția de hidroliză este terminată (aproximativ 24 h). Dispariția peptidei de pornire este stabilită prin analize HPLC. Soluția este concentrată in vacuo până la un reziduu, care este dizolvat în apă (aproximativ 1 L). Stratul apos (pH aproximativ 10) este apoi extras cu EtOAc (2 x 500 mL) într-o pâlnie separatoare. Straturile de aceatat de etil sunt îndepărtate. Soluția apoasă rezultată este ajustată până la un pH de aproximativ 5 cu acid clorhidric concentrat la care punct rezultă precipitarea unui solid de culoare albă sau a unui ulei, în mod obișnuit. Produsul este colectat și uscat in vacuo.
Ng-Benziloxicarbonil-D-alanil-D-betanaftil alanil-alanină metil ester, 20. Dipeptidă N“-benziloxicarbonil-D-alanil-Dbeta-naftil alanină (26, 0,253 mol) este adăugată la o soluție de HONSu (23, 0,505 mol) în DMF (800 mL) sub o atmosferă de argon. La această soluție, este adăugat un amestec de clorură de alanină metil ester (15, 0,303 mol), Nmetilmorfolină (16, 0,303 mol] și DMF (200 mL). Soluția rezultată este răcită până la temperatura de 10°C în care timp se adaugă diciclohexilcarbodiimidă (24, 0,265 mol) în clorură de metilen (273 mL). Reacția este controlată prin analiza HPLC, în timp ce temperatura de reacție este menținută la 10°C, până când reacția este terminată complet. Dacă după mai multe zile (aproximativ 4), reacția nu a progresat spre terminare, se adaugă o cantitate adițională de 24 (0,080 mol) și amestecul de reacție este lăsat sub agitare suplimentară încă o zi la temperatura de 10°C. Reacția este apoi controlată din nou prin analize HPLC până la terminarea ei (în mod obișnuit aproximativ 5 zile). Solidele care se formează în timpul reacției sunt colectate prin filtrare în vacuum. Filtratul este apoi concentrat până la reziduu in vacuo. Reziduul rezultat este preluat în acetat de etil și extras cu soluție jumătate saturată de Na2C03 (2 x 500 mL). Faza de acetat de etil este uscată pe MgS04. Soluția rezultată este limpezită și concentrată până la reziduu in vacuo.
O soluție de hidroxid de sodiu apoasă 2N (7,5 mL, 15 mol) este adăugată la o soluție de metanol (500 mL) și apă (200 mL) conținând N“Benziloxicarbonil-DAIa-DpNal-Ala-OMe (13,7 mol). După ce reacția este lăsată sub agitare peste noapte la temperatura camerei, analizele HPLC arată cantitatea din materialul de pornire care a rămas netransformat. Când reacția este complet terminată (aproximativ peste noapte), soluția rezultată este concentrată in vacuo până la un volum de aproximativ 200 mL. Se adaugă apă (100 mL] și se ajustează pH-ul până la o valoare de aproximativ 12 prin adăugare de hidroxid de sodiu 2N (1 mL). Soluția rezultată este extrasă cu acetat de etil (2 x 500 mL). Straturile de acetat de etil sunt îndepărtate. PH-ul fazei apoase este ajustat până la o valoare de aproximativ 5 prin adăugare de soluție apoasă de acid clorhidric, ceea ce conduce în mod obișnuit la precipitarea produsului. Este important să se minimizeze volumul
RO 112507 Bl fazei apoase pentru a iniția această precipitare. Faza apoasă separată de produs prin decantare, iar produsul este spălat cu apă (2 x 500 mL). Produsul izolat este uscat in vacuo până la o greutate constantă.
C. Reacția de condensare a fragmentelor de peptide pentru a produce hexapeptidă. Cele două peptide DAIa-DpNal· Ala-OH (33, 2,6 mmol) și Trp-D-Phe-Lys (Boc)-NH2 (13, 2,8 mmol) se dizolvă în DMF anhidru, iar soluția rezultată este concentrată in vacuo. Această concentrare preliminară este efectuată în încercarea de a îndepărta orice urmă de metanol care ar putea fi prezentată. Amestecul de peptide rezultat este redizolvatîn DMF și N-hidroxisuccinimidă (5,1 mmol) se adaugă în amestec. Soluția rezultată este apoi răcită până la o temperatură a soluției de -2°C și se adaugă apoi diciclohexilcarbodiimidă (3,4 mmol) sub forma unei soluții în clorură de metilen (3,5 mL). Amestecul de reacție rezultat este lăsat sub agitare la o temperatură a soluției de -2°C pe o perioadă de timp de trei zile. Se utilizează analize HPLC pentru a determina dacă reacția este terminată complet. După această perioadă de timp dacă reacția nu este terminată, se poate adăuga atunci o cantitate adițională de diciclohexilcarbodiimidă, iar amestecul de reacție rezultat este lăsat sub agitare încă o zi la temperatura de -2°C. Dacă în ziua următoare (la un total de patru zile) analizele HPLC indică din nou o reacție incompletă, răcirea amestecului de reacție trebuie întreruptă. Temperatura soluției care reacționează poate fi lăsată să crească treptat până la temperatura camerei (25°C) pe o perioadă de timp de ore (aproximativ 8 h). Amestecul de reacție rezultat este lăsat sub agitare peste noapte la temperatura camerei. Procedura se repetă până când reacția este terminată complet. Apoi se adaugă apă (50 mL) și amestecul rezultat este lăsat sub agitare suplimentar pentru încă o zi. Soluția de reacție este apoi filtrată pentru a îndepărta diciclohexilurea, iar filtratul rezultat este concentrat in vacuo până când se obține un ulei vâscos. La reziduul rezultat se adaugă acetat de etil și o soluție apoasă jumătate saturată de carbonat de sodiu (200 mL). Amestecul format din două faze este puternic rotit într-un evaporator rotativ timp de aproximativ o oră. Orice solid format este colectat pentru a obține produsul prin filtrare pe o pâlnie de sticlă sinterizată. Faza organică este spălată pentru a se obține produsul.
DAIa-DpNal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, 35. Hexapeptida Benziloxicarbonil-DAIaDpNal-Ala-D-Phe-Lys(Boc)-NH2 (34, 1,02 mmol) este adăugat la temperatura camerei la o soluție de acid trifluoroacetic (30 mL), dimetilsulfură (14 mL), 1,2 etandiol (7 mL) și anisol (2,2 mL)în clorură de metilen (15 mL). Amestecul omogen de reacție este lăsat sub agitare timp de 15 min. După această perioadă de timp, se adaugă eter anhidru (450 mL) pentru a provoca precipitarea produsului peptidă 35 brută, biologic activă. Acest produs este izolat prin filtrare pe o pâlnie din sticlă sinterizată sau prin decantare. Produsul rezultat este dizolvat în apă și liofilizat. Produsul liofilizat poate fi purificat în continuare prin cromatografie de medie presiune pe o coloană de sticlă de 26 x 460 mm conținând Lichroprep ™RP-18, ca material de umplutură a coloanei (C-18, 25-40 pm, dimensiuni neregulate). După injectarea peptidei sub forma unei soluții în apă, o coloană este elutată la un debit de 9 mL per minut cu un gradient limitat de O până la 25% metanol timp de 5...20 h și apoi cu un gradient de 25 până la 55% metanol timp de aproximativ 48 h. Concentrația în metanol a gradientului este apoi crescută cu o valoare de 2% per oră. In timpul eluării, ceea ce a rămas din compoziția solventului este recâștigat ca apă conținând 0,2% acid trifluoroacetic. Produsul (35) este identificat prin analize HPLC și este izolat prin concentrarea volumelor corespunzătoare de eluție.
Claims (23)
1. Peptidă cu activitate de eliberare a hormonilor de creștere, caracterizată prin aceea că are formula A^Ag-Q-Q-C^A5, unde A1 este Gly, DAIa, β-Ala, His, Ser,
RO 112507 Bl
Met, Pro, Sar, Ava, Aib, un acid alchil inferior N-amino carboxilic, un acid alchil inferior Ν,Ν-aminocarboxilic, un acid azol carboxilic sau un acid alchil inferior aminocarboxilic, în care grupa alchil inferior conține o catenă neramificată cu 2 până la aproximativ 10 atomi de carbon;
A2 este DTrp, DpNal, D-4-Y-Phe sau 5-Y-DTrp, în care Y este OH, CI, Br, F sau H;
A5 este A3-A4-A5,A3-A5, A4-A5 sau A5, în care:
(a) A3 este Ala, Gly, DAIa, Pro sau desAla;
[b] A4 este Ala, Gly, DAIa, Pro, un acid alchil inferior liniar aminocarboxilic sau desAla; și ( c ] A5 este Lys^-Fț, Fț FZ, Orn (δ-R, , F| )Z, NHiCH^NIF^, RJ, iar când A, nu este His, A5 poate fi, de asemenea, Lys-Y, Orn-Y sau Arg-Z;
în care Rn este o grupă alchil liniar inferior sau un atom de H;
R2 este o grupă alchil liniar inferior sau un atom de H;
dar când R3 este H, R2 nu este H; și când R2 este H, R., nu este H;
R3 este o grupă alchil liniar inferior sau un atom de H și
R4 este o grupă alchil inferior sau un atom de H;
Z este NH (grupă alchil liniar inferior], N (grupă alchil liniar inferior]2, 0 -(grupă alchil liniar inferior), NH2 sau OH, în care grupa alchil liniar inferior este astfel definită ca o grupare alchil inferior;
x este 2 până la 15;
Cq este Ala;
C2 este Trp, Phe sau ChxAla;
C3 este DPhe, DPal sau DChxAla, precum și săruri de adiție organice sau anorganice ale celor de mai sus.
2. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, An este Gly, DAIa sau His.
3. Peptidă conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că, Αη este DAIa.
4. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, A2 este DTrp sau DpNal.
5. Peptidă conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că, A2 este DpNal.
6. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, A5 este AgA4-A5.
7. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, A5 este A3A5·
8. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, A5 este A5.
9. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, A5 este A..
10. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, C2 este Trp sau Phe.
11. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, C., este DPhe.
12. Peptidă conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că, CL, este Trp.
13. Peptidă conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că, CL este DPhe.
14. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că are una din formulele următoare: DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-LysNH2, DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-Lys^-iPr)NH2, DAIa-DT rp-Ala-T rp-DPhe-Lys^-iPr)NH2, DAIa-DT rp-Ala-T rp-DPhe-LysNH2 DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-NH2(CH2)5NH2, NH2(CH2) pO-DpNal-Ala-Trp-DPheNH(CH2)5NH2, N<xlMA-DpNal-Ala-Phe-DPhe-l_ysNH2, α,γ ABU-DpNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2,. DAIa-DPhe-Ala-Phe-DPhe-LysNH2 pAla-His-DpNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2 NalMA-DpNal-Ala-Phe-DPhe-NH-CHxNH2, a, γ ABU-DpNal-Ala-Phe-DPhe-NH-CHx-NH2, D Ala-DpNal-Ala-Phe-DPhe-LysNH2, DAIa-DpNal-Ala-Trp-DPhe-ArgNH2 DAIa-DpNal-Ala-Phe-DPhe-ArgNHa DAIa-DpNal-Ala-ChxAla-DPhe-LysNH2 DAIa-DpNal-Ala-Phe-ChxAla-LysNH2 sau DAIa-DpNal-Ala-ChxAla-DChxAla-LysNH2 și săruri de adiție organice sau anorganice ale acestora.
15. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se utilizează pentru ridicarea nivelului hormonilor de creștere la mamifere și la om.
RO 112507 Bl
16. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se administrează împreună cu un compus cu activitate sinergetică care acționează ca un agonist la receptorul hormonului eliberator de hormoni de creștere sau care inhibă efectul somatostatinei.
17. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se administrează împreună cu cel puțin unul dintre hormonii eliberatori de hormoni de creștere existenți de la natură și echivalenți funcționali ai acestora (Grupa 1) sau cu un alt compus care inițiază eliberarea hormonilor de creștere (Grupa 2).
18. Peptidă conform revendicării 17, caracterizată prin aceea că, Grupa 2 de peptide este selectată din grupul conținând agenți de blocare a2-adrenergici, inhibitori acetilcolină esterază și peptide cuprinzând:
T yr-DArg-Phe-NH2, Tyr-DAIa-Phe-NHa, Tyr-DArg(N02]-Phe-NH2, Tyr-DMet(0)-Phe-NH2, Tyr-DAIa-Phe-Gly-NH2, Tyr-DArg-Phe-Gly-NH2, Tyr-DThr-Phe-Gly-NH2, Phe-DArg-Phe-Gly-NH2, Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2, Tyr-DAIa-Gly-Phe-NH2, Ty r-D Arg-Gly-T r p-N H2, Tyr-DArg(N02]-Phe-Gly-NH2, Tyr-DMet(O)-Phe-Gly-NH2, (N M e)Tyr-DArg-Phe-Sar-NH 2, Tyr-DArg-Phe-Gly-ol, Tyr-DArg-Gly-(NMe)Phe-NH2, Tyr-DArg-Phe-Sar-ol, T y r-D Al a-P h e-Sa r-o I, Tyr-DAIa-Phe-Gly-Tyr-NH2 Tyr-DAIa-(NMeJPhe-Gly-Met(0)-ol, Tyr-DArg-( N M e)Phe-Gly-M et(0)-ol, Gly-T yr-D Arg-Ph e-Gly-N H 2 Tyr-DThr-Gly-Phe-Thz-NH2 Gly-Tyr-DAIa-Phe-Gly-NH2 Tyr-DAIa-Phe-Gly-ol, Tyr-DAIa-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol, Tyr-DArg-Phe-Sar-NH2 Tyr-DAIa-Phe-Sar-NH2' Tyr-DAIa-Gly-(NMe)Phe-NH2 Sa r-Tyr-D Arg-P h e-Sa r-N H a Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (disulfură ciclică)
Tyr-DCys-Phe-Gly-DCys-NH2 (ditiol liber) Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (disulfură ciclică)
Tyr-DCys-Gly-Phe-DCys-NH2 (ditiol liber) Tyr-DAIa-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 Tyr-DAIa-Phe-Sar-Tyr-Pro-Ser-NH2 Tyr-DAIa-Phe-Sar-Phe-Pro-Ser-NH2 Tyr-DAIa-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2 Tyr-DAIa-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2 Tyr-DAIa-Phe-Sar-Phe-Hzp-Ser-NH2 Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Hyp-Ser-NH2 T yr-DArg-Phe-Sar-T yr-Pro-Ser-NH2 Tyr-DArg-Phe-Sar-Tyr-Hyp-Ser-NH2 Tyr-DArg-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2 și sărurile de adiție organice și anorganice ale acestora.
19. Peptidă conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se folosește pentru tratarea lipsei de creștere pituitară hipotalamică, a osteoporozei sau arsurilor, pentru inițierea vindecării rănilor, inițierea recuperării după intervenții chirurgicale sau recuperării după boli de debilitate acută/cronică și prevenirea sau reducerea cașexiei la pacienții de cancer, care cuprinde administrarea unei cantități eficiente din punct de vedere terapeutic, cantitatea eficientă din punct de vedere terapeutic variază între aproximativ 0,1 pg până la 10 mg total peptide per kilogram greutate corp.
20. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se utilizează pentru inițierea anabolismului și/sau prevenirea catabolismului la oameni, într-o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, cantitatea eficientă reprezintă aproximativ 30 până la 1200 pg de peptidă per kilogram de corp greutate.
21. Peptidă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se folosește pentru dezvoltarea mușchilor la animale și/sau scăderea grăsimii corpului, pentru îmbunătățirea modelului serului lipidic la oameni, prin descreșterea în ser a cantității de colesterol și a lipoproteinelor de densitate scăzută și creșterea a cantității de lipoproteine de înaltă densitate, administrând o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din peptidă,
RO 112507 Bl cantitatea eficientă variind între aproximativ □,1pg până la 10 mg total peptide per kilogram greutate corp.
22. (Compoziție farmaceutică pentru ridicarea nivelului de hormoni de creștere, caracterizată prin aceea că este constituită din peptidă având structura din revendicarea 1, într-o cantitate eficientă și un purtător sau un diluant acceptabil farmaceutic.
23. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că, mai poate să conțină un 5 al doilea compus activ care acționează ca un agonist la receptorul hormonului eliberator de hormoni de creștere sau care inhibă efectul somatostatinei.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/748,350 US5663146A (en) | 1991-08-22 | 1991-08-22 | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
| PCT/US1992/007026 WO1993004081A1 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | Peptides having growth hormone releasing activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO112507B1 true RO112507B1 (ro) | 1997-10-30 |
Family
ID=25009088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-00256A RO112507B1 (ro) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | Peptida cu activitate de eliberare a hormonilor de crestere si compozitie farmaceutica care o contine |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5663146A (ro) |
| EP (1) | EP0605484B1 (ro) |
| JP (1) | JP3179489B2 (ro) |
| KR (1) | KR100247212B1 (ro) |
| CN (1) | CN1035256C (ro) |
| AT (1) | ATE172742T1 (ro) |
| AU (1) | AU666673B2 (ro) |
| BG (1) | BG62655B1 (ro) |
| BR (2) | BR9206398A (ro) |
| CA (1) | CA2116120C (ro) |
| CZ (1) | CZ293281B6 (ro) |
| DE (1) | DE69227462T2 (ro) |
| DK (1) | DK0605484T3 (ro) |
| ES (1) | ES2124263T3 (ro) |
| FI (2) | FI120095B (ro) |
| HU (1) | HU223664B1 (ro) |
| IL (1) | IL102848A (ro) |
| MX (1) | MX9204861A (ro) |
| NO (1) | NO314695B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ244034A (ro) |
| PL (1) | PL169562B1 (ro) |
| RO (1) | RO112507B1 (ro) |
| RU (1) | RU2126014C1 (ro) |
| SK (1) | SK282895B6 (ro) |
| WO (1) | WO1993004081A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA926337B (ro) |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994026723A2 (en) | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Genentech, Inc. | ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS |
| AU683121B2 (en) * | 1993-12-23 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| SK281963B6 (sk) * | 1993-12-23 | 2001-09-11 | Novo Nordisk A/S | Zlúčeniny ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie |
| US20020111461A1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-08-15 | Todd C. Somers | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| PL186520B1 (pl) * | 1995-06-22 | 2004-01-30 | Novo Nordisk As | Związk o właściwościach uwalniania hormonu wzrostu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i jego zastosowanie |
| ATE231131T1 (de) * | 1996-04-24 | 2003-02-15 | Novo Nordisk As | Verbindungen mit wachtumshormon freisetzenden eigenschaften |
| US6127341A (en) * | 1997-06-20 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| WO1998058950A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US6329342B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues |
| ZA987383B (en) * | 1997-08-19 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues. |
| WO1999036431A1 (en) | 1998-01-16 | 1999-07-22 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| WO1999039730A1 (fr) * | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a administration orale contenant des peptides favorisant la secretion d'hormone de croissance |
| US6919315B1 (en) | 1998-06-30 | 2005-07-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US6682908B1 (en) | 1998-07-10 | 2004-01-27 | Merck & Co., Inc. | Mouse growth hormone secretagogue receptor |
| EP1097170A1 (en) | 1998-07-13 | 2001-05-09 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids |
| US6645726B1 (en) | 1998-08-10 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Canine growth hormone secretagogue receptor |
| WO2000009537A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Compounds having growth hormone releasing activity |
| US6639076B1 (en) | 1998-08-18 | 2003-10-28 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| US6696063B1 (en) * | 1998-12-30 | 2004-02-24 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy |
| US7022677B1 (en) | 1999-02-18 | 2006-04-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| CN1157224C (zh) * | 1999-02-18 | 2004-07-14 | 科研制药株式会社 | 用作生长激素促分泌剂的新酰胺衍生物 |
| US6828331B1 (en) | 1999-02-19 | 2004-12-07 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| EP1204321B1 (en) | 1999-07-26 | 2005-11-09 | Baylor College Of Medicine | Super-active porcine growth hormone releasing hormone analog |
| US20040192593A1 (en) | 1999-07-26 | 2004-09-30 | Baylor College Of Medicine | Protease resistant ti-growth hormone releasing hormone |
| EP1238661A1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-09-11 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| UA73530C2 (uk) | 1999-11-10 | 2005-08-15 | Ново Нордіск А/С | Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту |
| JP3498041B2 (ja) * | 2000-05-29 | 2004-02-16 | 科研製薬株式会社 | プラルモレリン含有点鼻用製剤 |
| ES2333097T3 (es) | 2000-05-31 | 2010-02-17 | Raqualia Pharma Inc | Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal. |
| US7919647B2 (en) | 2000-08-24 | 2011-04-05 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US7622503B2 (en) | 2000-08-24 | 2009-11-24 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| US7645898B2 (en) | 2000-08-24 | 2010-01-12 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators and method of use thereof |
| US7855229B2 (en) | 2000-08-24 | 2010-12-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators |
| CA2435563A1 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Conjuchem Inc. | Long lasting growth hormone releasing factor derivatives |
| US7125840B2 (en) * | 2001-10-09 | 2006-10-24 | Eli Lilly And Company | Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues |
| MXPA04003944A (es) * | 2001-10-26 | 2004-07-08 | Baylor College Medicine | Una composicion y metodo para alterar la masa corporal fina y propiedades oseas en un sujeto. |
| US8853266B2 (en) | 2001-12-06 | 2014-10-07 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| US6831102B2 (en) | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
| MY142457A (en) | 2001-12-11 | 2010-11-30 | Advisys Inc | Plasmid mediated supplementation for treating chronically ill subjects |
| US7015219B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-aryl-hydroxybenzoxazines and 3, 4-dihydro-3-aryl-hydroxybenzoxazines as selective estrogen receptor beta modulators |
| MXPA04007638A (es) * | 2002-02-07 | 2004-12-06 | Baylor College Medicine | Desarrollo modificado de la glandula pituitaria en productos de madres animales prenadas, tratadas con terapia de hormona liberadora de hormona del crecimiento. |
| US7772433B2 (en) | 2002-02-28 | 2010-08-10 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMS and method of use thereof |
| US7381730B2 (en) | 2002-03-15 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators |
| US20060167268A1 (en) * | 2002-04-09 | 2006-07-27 | Eli Lilly And Company, Patent Division, | Growth hormone secretagogues |
| EP1497317B1 (en) * | 2002-04-09 | 2006-09-06 | Eli Lilly And Company | Dipeptidic growth hormone secretagogues |
| US6747048B2 (en) | 2002-05-08 | 2004-06-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
| US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| AU2003259340A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Gestion Univalor Societe En Commandite | Growth hormone-releasing peptides in the treatment of prevention of atherosclerosis and hypercholesterolemia |
| US7632858B2 (en) | 2002-11-15 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function |
| US8309603B2 (en) | 2004-06-07 | 2012-11-13 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US8080682B2 (en) | 2006-08-24 | 2011-12-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Substituted acylanilides and methods of use thereof |
| TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| WO2004069793A2 (en) | 2003-01-28 | 2004-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators |
| WO2004067719A2 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Advisys, Inc. | Growth hormone releasing hormone (ghrh) for use in reducing culling in herd animals |
| US7205322B2 (en) | 2003-02-12 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators |
| US7557143B2 (en) | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
| TW200424214A (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-16 | Advisys Inc | Plasmid mediated GHRH supplementation for renal failures |
| US7265145B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method |
| US7459460B2 (en) | 2003-05-28 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Trisubstituted heteroaromatic compounds as calcium sensing receptor modulators |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| WO2005016964A2 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-24 | Advisys, Inc. | Canine specific growth hormone releasing hormone |
| AU2003272814A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-05-19 | Ibrahim Al-Habdan | Peptide for promoting healing of fractures |
| EP1711187B1 (en) * | 2003-12-31 | 2010-05-12 | VGX Pharmaceuticals, LLC | Reducing arthritis and lameness in subjects by growth hormone releasing hormone (ghrh) supplementation |
| US7517863B2 (en) * | 2004-01-20 | 2009-04-14 | Vgx Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced secretion/retention of growth hormone releasing hormone (GHRH) from muscle cells by species-specific signal peptide |
| US20050164952A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-28 | Vital Pharmaceuticals, Inc. | Delivery system for growth hormone releasing peptides |
| US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
| US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
| US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| US9889110B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
| US9884038B2 (en) | 2004-06-07 | 2018-02-06 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof |
| US20060025368A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Advisys, Inc. | Growth hormone releasing hormone enhances vaccination response |
| US20080261873A1 (en) | 2004-08-18 | 2008-10-23 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Growth-Hormone Secretagogues |
| WO2006116401A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | C-5 substituted quinazolinone derivatives as selective estrogen receptor beta modulators |
| DK2425715T3 (da) | 2005-08-31 | 2014-04-28 | Univ Tennessee Res Foundation | Behandling af symptomer på nyresygdom med selektive, androgenreceptor modulatorer (SARM) |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| WO2008006019A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Advisys Inc. | Growth hormone releasing hormone treatment to decrease cholesterol levels |
| MX2009000385A (es) | 2006-07-12 | 2009-04-06 | Univ Tennessee Res Foundation | Acil-anilidas sustituidas y metodos de uso de las mismas. |
| HUE026571T2 (hu) | 2006-08-02 | 2016-06-28 | Cytokinetics Inc | Adott kémiai anyagok, készítmények és imidazopiridineket magukba foglaló eljárások |
| US8299248B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
| US10010521B2 (en) | 2006-08-24 | 2018-07-03 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US9844528B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-12-19 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| US9730908B2 (en) | 2006-08-24 | 2017-08-15 | University Of Tennessee Research Foundation | SARMs and method of use thereof |
| ES2602789T3 (es) | 2007-02-09 | 2017-02-22 | Ocera Therapeutics, Inc. | Productos intermedios conectores para la síntesis de moduladores macrocíclicos del receptor de la grelina |
| US20100099640A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-04-22 | Joannes Geuns | Tissue degeneration protection |
| US7968603B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-06-28 | University Of Tennessee Research Foundation | Solid forms of selective androgen receptor modulators |
| WO2009155481A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Gtx, Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
| US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
| US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
| US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US9744149B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-08-29 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| PT2872482T (pt) | 2012-07-13 | 2020-09-22 | Oncternal Therapeutics Inc | Método de tratamento de cancro de mama com modulador seletivo do recetor de andrógeno (sarm) |
| KR20150070180A (ko) | 2012-10-24 | 2015-06-24 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 근위축성 측삭 경화증 치료제 |
| EP4140497A1 (en) | 2013-04-08 | 2023-03-01 | President and Fellows of Harvard College | Compositions for rejuvenating skeletal muscle stem cells |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| KR20160147007A (ko) | 2014-05-30 | 2016-12-21 | 화이자 인코포레이티드 | 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체 |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
| BR112021025659A2 (pt) | 2019-06-27 | 2022-02-08 | Cytokinetics Inc | Polimorfo, composição, métodos para preparar o polimorfo e para tratar uma doença associada com disfunção neuromuscular ou não neuromuscular, fraqueza muscular e/ou fadiga muscular, e, kit |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224316A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-23 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| CA1175810A (en) * | 1979-03-30 | 1984-10-09 | Frank A. Momany | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228157A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228155A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223019A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228156A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4226857A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-07 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228158A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223020A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223021A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| BR8208035A (pt) * | 1981-12-28 | 1983-11-22 | Beckman Instruments Inc | Peptideos sinteticos tendo atividade liberadora de hormonio do crescimento da pituitaria |
| US4410513A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4410512A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Combinations having synergistic pituitary growth hormone releasing activity |
| US4880778A (en) * | 1986-05-12 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Combinations having synergistic growth hormone releasing activity and methods for use thereof |
| US4839344A (en) * | 1987-06-12 | 1989-06-13 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| US4880777A (en) * | 1987-09-01 | 1989-11-14 | Eastman Kodak Company | Synthetic peptides having growth hormone releasing activity |
| ATE113607T1 (de) * | 1988-01-28 | 1994-11-15 | Polygen Holding Corp | Polypeptidverbindungen mit wachstumshormonfreisetzender aktivität. |
| WO1989007110A1 (en) * | 1988-01-28 | 1989-08-10 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| AU633003B2 (en) * | 1988-05-11 | 1993-01-21 | Polygen Holding Corporation | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| EP0540626A1 (en) | 1990-07-24 | 1993-05-12 | Eastman Chemical Company | Process for synthesizing peptides |
| US5486505A (en) * | 1990-07-24 | 1996-01-23 | Polygen Holding Corporation | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| IL98910A0 (en) * | 1990-07-24 | 1992-07-15 | Polygen Holding Corp | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity and pharmaceutical compositions containing them |
-
1991
- 1991-08-22 US US07/748,350 patent/US5663146A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-18 IL IL102848A patent/IL102848A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 PL PL92302434A patent/PL169562B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 RO RO94-00256A patent/RO112507B1/ro unknown
- 1992-08-20 HU HU9400495A patent/HU223664B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 CA CA002116120A patent/CA2116120C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 US US07/932,494 patent/US5776901A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 CZ CZ1994400A patent/CZ293281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 RU RU94016393A patent/RU2126014C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 ES ES92919262T patent/ES2124263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 NZ NZ244034A patent/NZ244034A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 BR BR9206398A patent/BR9206398A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-20 EP EP92919262A patent/EP0605484B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 WO PCT/US1992/007026 patent/WO1993004081A1/en active Application Filing
- 1992-08-20 AT AT92919262T patent/ATE172742T1/de active
- 1992-08-20 DK DK92919262T patent/DK0605484T3/da active
- 1992-08-20 JP JP50458593A patent/JP3179489B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 KR KR1019940700542A patent/KR100247212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 DE DE69227462T patent/DE69227462T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 SK SK204-94A patent/SK282895B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 AU AU25416/92A patent/AU666673B2/en not_active Ceased
- 1992-08-21 MX MX9204861A patent/MX9204861A/es unknown
- 1992-08-21 ZA ZA926337A patent/ZA926337B/xx unknown
- 1992-08-22 CN CN92110868A patent/CN1035256C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98489A patent/BG62655B1/bg unknown
- 1994-02-21 NO NO19940592A patent/NO314695B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-21 FI FI940807A patent/FI120095B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100309-0A patent/BR1100309A/pt active IP Right Grant
-
2005
- 2005-05-02 FI FI20050467A patent/FI120691B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO112507B1 (ro) | Peptida cu activitate de eliberare a hormonilor de crestere si compozitie farmaceutica care o contine | |
| US5534494A (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
| EP0398961B1 (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
| EP0434675A1 (en) | POLYPEPTIDE COMPOUNDS HAVING GROWTH HORMONE RELEASE ACTIVITY. | |
| US5486505A (en) | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity | |
| RU2335506C2 (ru) | Пептидные аналоги gh-rh с антагонистическим действием, способ снижения уровня gh, способ снижения уровня igf-i и igf-ii, применение для ингибирования роста раковых клеток, фармакологически приемлемая композиция (варианты) | |
| RO111370B1 (ro) | Peptida cu activitate de stimulare a producerii hormonului cresterii | |
| US7250399B2 (en) | Compounds having growth hormone releasing activity |